ES2202375T3 - Cristalizacion de levobupivacaina y sus analogos. - Google Patents
Cristalizacion de levobupivacaina y sus analogos.Info
- Publication number
- ES2202375T3 ES2202375T3 ES95934738T ES95934738T ES2202375T3 ES 2202375 T3 ES2202375 T3 ES 2202375T3 ES 95934738 T ES95934738 T ES 95934738T ES 95934738 T ES95934738 T ES 95934738T ES 2202375 T3 ES2202375 T3 ES 2202375T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bupivacaine
- water
- levobupivacaine
- resolution agent
- previous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Abstract
SE PREPARA LEVOBUPIVACAINA, O UN ANALOGO DE LA MISMA, CON UN AGENTE DE RESOLUCION DE ACIDO TARTARICO EN UN DISOLVENTE, EN PRESENCIA DE AGUA Y/O MENOS DE 0''5 EQUIVALENTES DEL AGENTE DE RESOLUCION.
Description
Cristalización de levobupivacaína y sus
análogos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de bupivacaína ópticamente
enriquecida, tal como levobupivacaína, es decir, como enantiómeros
sustancialmente simples.
La levobupivacaína y sus análogos, tal como la
ropivacaína son útiles como anestésicos locales. Estos
(S)-enantiómeros son de interés creciente como
analgésicos con un índice terapéutico mayor que los correspondientes
racematos. Las síntesis conocidas presentan varios
inconvenientes.
Tullar et al., J. Med. Chem.
14(9):891-2 (1971) y el documento
US-A-4.180.712, describen la
utilización del ácido (R,R)-tartárico como agente de
resolución para la separación de levobupivacaína y su antípoda. Se
utilizan 2 equivalentes molares de la base por equivalente molar de
agente de resolución del ácido. Para la preparación de
levobupivacaína a escala industrial, esto no resulta práctico, ya
que la sal del (R,R)-tartrato de (R)-bupivacaína
cristaliza en primer lugar, necesitando tratamiento adicional y por
lo tanto reduciendo la eficacia general de la operación.
Además, durante la separación de levobupivacaína
de su antípoda, el procedimiento descrito en la técnica anterior no
proporciona rendimientos reproducibles de la sal tartrato y el
exceso de diastereoisómero es variable.
Consecuentemente, esta técnica anterior no
describe un procedimiento reproducible. Los experimentos fracasaron
en ocasiones, utilizando las condiciones conocidas.
Federsel et al., Acta Chem. Scand.
B41:757-761 (1987), dan a conocer la utilización
de 0,52 equivalentes del agente de resolución tartrato de
dibenzoilo, en vía hacia el enantiómero (S) de fórmula I cuando R =
H. Solamente está presente agua de cristalización. El agente de
resolución es costoso.
La presente invención se basa en los
sorprendentes descubrimientos siguientes:
1. La adición de agua a baja concentración, p.
ej: en el intervalo de 0,1 a 20%, a un medio de resolución
alcohólico, da una resolución mucho más reproducible que permite
realizar el procedimiento a mayores concentraciones (típicamente al
20% p/v) y proporciona (S,S)-tartrato de
levobupivacaína o su antípoda con mayor pureza óptica (típicamente
> de 98% de exceso de diastereoisómero).
2. La utilización de menos de 0,5 equivalentes
molares de agente de resolución, preferentemente 0,25 equivalentes
molares, proporciona (S,S)-tartrato de
levobupivacaína o su antípoda con mayor pureza óptica (típicamente
> de 98% de exceso de diastereoisómero) y hace más eficaz la
utilización del agente de resolución.
Además:
3. La utilización de (S, S)-ácido tartárico, para
cristalizar en primer lugar la sal (S,S)-tartrato
de levobupivacaína, es un procedimiento más eficaz para la
preparación de levobupivacaína.
4. El (S,S)-tartrato de
levobupivacaína o su antípoda se pueden transformar directamente en
la sal de hidrocarburo. Esto está en contraste con la técnica
anterior, que prevé el procedimiento menos eficaz de formación del
hidrocloruro deseado a partir de la base libre.
Estos descubrimientos se pueden utilizar en
relación con la 2,6-dimetilanilida o un derivado de
N-alquilo del ácido pipecólico. Estos incluyen la
bupivacaína ópticamente enriquecida, especialmente levobupivacaína y
ropivacaína.
El nuevo procedimiento se realiza preferentemente
de acuerdo con todos los parámetros dados anteriormente. Por otra
parte, se puede utilizar la tecnología de cristalización
convencional. La reacción se realiza preferentemente utilizando un
alcanol C_{1-6}, tal como isopropanol, como
disolvente de reacción primaria, pero se puede utilizar cualquier
disolvente orgánico miscible en agua.
La presente invención se lleva a cabo
convenientemente conjuntamente con un procedimiento de
racemización. La levobupivacaína y su antípoda, y sus análogos, en
forma de base libre o como sus sales, se puede racemizar, tal como
se describe en la solicitud de patente internacional nº
PCT/GB95/02247, como parte de un procedimiento de reciclo
eficaz.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Se cargó monohidrato de hidrocloruro de
bupivacaína (1 kg, 2,916 mol) en un separador con agua (5 l) y TBME
(5 l). Se añadió a continuación solución de hidróxido de sodio (10
N, 300 ml, 3 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min
hasta que se hubieron disuelto todos los sólidos. Se paró el
agitador y se dejaron separar las capas durante 0,5 h. Se separó la
capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (2 l). Se cargó la
capa orgánica en un recipiente configurado para destilación
atmosférica. Se destiló TBME (2,5 l). Se añadió isopropanol y se
continuó la destilación hasta que todo el TBME había sido
eliminado. El volumen total de isopropanol restante debería ser
de 4.200 ml (una parte de bupivacaína base:5 partes de
isopropanol). Se añadió a 80ºC agua (105 ml) y a continuación
(S,S)-(-)-ácido tartárico (109 g, 0,73 mol, 0,25 eq) y se
agitó la mezcla a 80ºC hasta que se disolvieron todos los
sólidos.
Se dejó enfriar la solución a 20ºC, con agitación
lenta. Si la cristalización no había comenzado cuando la
temperatura había alcanzado 65ºC, entonces se sembraba la solución.
Se filtraron los cristales y se lavaron dos veces con isopropanol
(2 \times 500 ml) y a continuación se secaron al vacío para dar
(S,S)-tartrato de levobupivacaína (430 g, 80% rendimiento
del diastereoisómero al 98% e.e.).
Se puso en suspensión (S,S)-tartrato de
levobupivacaína (50 g, 0,069 mol) en isopropanol (150 ml) y se
calentó a 50ºC. Se introdujo en cloruro de hidrógeno gas (5 g, 0,14
mol). La temperatura subió hasta 65ºC y se disolvieron los sólidos.
Se calentó la mezcla a 80ºC para asegurar la disolución completa.
Se enfrió la mezcla a 5ºC y cristalizó un sólido. Se filtró el
sólido y se lavó con isopropanol (2 \times 50 ml) y se secó al
vacío para dar hicloruro de levobupivacaína (21,9 g, 40%).
Ejemplos 3 a 14 y Ejemplo comparativo
A
Para investigar la criticidad de la presencia de
agua y las cantidades relativas de los compuestos de fórmula (I) y
del agente de disolución, se realizaron varias pruebas
comparativas. En cada una de las pruebas, se añadió IPA
(isopropanol; 5 vol) y una cantidad dada de agua, a la base libre de
bupivacaína racémica (20 g). Se calentó la suspensión con
agitación. Se añadió la cantidad dada de ácido tartárico a
aproximadamente 75ºC. Se llevó la suspensión a reflujo. Una vez se
hubieron disuelto todos los sólidos, se dejó enfriar lentamente la
solución a temperatura ambiente. Se filtró la solución y se tomaron
muestras de la pasta obtenida; se trató la mezcla con NaOH acuoso y
se midieron los ee de base libre liberada mediante HPLC quiral. Se
lavó la pasta con IPA (20 ml). Se secó el sólido hasta peso
constante en una estufa de vacío a 40-50ºC.
Los resultados se tabulan a continuación, en
grupos respectivos de 5 y 4 pruebas (mostrando cada una el efecto
de la variación de la cantidad de agua) y de 4 y 3 pruebas
(mostrando cada una el efecto de la variación de la cantidad de
agente de resolución).
| Ejemplo | Nº de equiv. | Agua % | ee después de | ee después de | Rendimiento (g) |
| ácido tartárico | filtración, % | lavado, % | |||
| A | 0,5 | 0 | 8,5 | 38 | 18,9 |
| 3 | 0,5 | 1 | 38 | 47 | 16,4 |
| 4 | 0,5 | 2 | 82 | 98 | 12 |
| 5 | 0,5 | 3 | 92 | 98 | 11 |
| 6 | 0,5 | 5 | 95 | 99 | 10,2 |
| 7 | 0,4 | 0 | 31 | 46 | 17,9 |
| 8 | 0,4 | 1 | 48 | 58 | 15,4 |
| 9 | 0,4 | 2 | 76 | 88 | 12,4 |
TABLA
(continuación)
| Ejemplo | Nº de equiv. | Agua % | ee después de | ee después de | Rendimiento (g) |
| ácido tartárico | filtración, % | lavado, % | |||
| 10 | 0,4 | 3 | 85 | 95 | 11,4 |
| A | 0,5 | 0 | 8,5 | 38 | 18,9 |
| 11 | 0,4 | 0 | 31 | 46 | 17,9 |
| 12 | 0,3 | 0 | 72 | 84 | 12,9 |
| 13 | 0,2 | 0 | 66 | 85 | 9,9 |
| 3 | 0,5 | 1 | 38 | 47 | 16,4 |
| 8 | 0,4 | 1 | 48 | 58 | 15,4 |
| 14 | 0,3 | 1 | 86 | 96 | 11,6 |
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
bupivacaína ópticamente enriquecida, que comprende la reacción de
bupivacaína con un agente de resolución de ácido tartárico en un
medio de disolvente orgánico miscible en agua, caracterizado
porque el medio comprende 1 a 20% de agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende la utilización de menos de 0,5 equivalentes por
equivalente molar de bupivacaína del agente de resolución.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende la utilización de entre 0,2 y 0,5 equivalentes molares
del agente de resolución, por equivalente molar de bupivacaína.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el agente de resolución es
ácido (S,S)-tartárico.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente comprende
alcanol C_{1-6}.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medio comprende 1 a 5% de
agua.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende la
transformación de bupivacaína ópticamente enriquecida en sal
hidrocloruro.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para la preparación de
levobupivacaína.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9421476A GB9421476D0 (en) | 1994-10-25 | 1994-10-25 | Process and salt |
| GB9421476 | 1994-10-25 | ||
| GB9504926 | 1995-03-10 | ||
| GBGB9504926.8A GB9504926D0 (en) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | Crystallisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2202375T3 true ES2202375T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=26305863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95934738T Expired - Lifetime ES2202375T3 (es) | 1994-10-25 | 1995-10-23 | Cristalizacion de levobupivacaina y sus analogos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994548A (es) |
| EP (1) | EP0788480B1 (es) |
| JP (1) | JP3911545B2 (es) |
| AT (1) | ATE245629T1 (es) |
| AU (1) | AU698637B2 (es) |
| CA (1) | CA2200355C (es) |
| DE (1) | DE69531356T2 (es) |
| DK (1) | DK0788480T3 (es) |
| ES (1) | ES2202375T3 (es) |
| FI (1) | FI117438B (es) |
| HU (1) | HU227420B1 (es) |
| MX (1) | MX9703024A (es) |
| NO (1) | NO309266B1 (es) |
| PL (1) | PL183210B1 (es) |
| PT (1) | PT788480E (es) |
| WO (1) | WO1996012699A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0002246A (pt) * | 2000-04-06 | 2003-04-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| EP1575569B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-09-29 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
| US7094812B2 (en) * | 2003-04-24 | 2006-08-22 | Xerox Corporations | Colorant compositions |
| US6790267B1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-09-14 | Xerox Corporation | Colorant compositions |
| SI2767292T1 (sl) | 2004-09-17 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| WO2007123405A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | Ropivacaine hydrochloride anhydrate and the preparation thereof |
| DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
| US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| DK2234974T3 (da) * | 2008-01-15 | 2012-06-25 | Pharmathen Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-1-alkyl-2',6'-pipecoloxylidid-forbindelse |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
| CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
| BR112019013192A2 (pt) * | 2016-12-26 | 2019-12-10 | Cellix Bio Private Ltd | composto e composição farmacêutica |
| KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (es) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| US4695576A (en) * | 1984-07-09 | 1987-09-22 | Astra Lake Medel Aktiebolag | L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide |
-
1995
- 1995-10-23 US US08/849,418 patent/US5994548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 MX MX9703024A patent/MX9703024A/es unknown
- 1995-10-23 JP JP51373896A patent/JP3911545B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 PT PT95934738T patent/PT788480E/pt unknown
- 1995-10-23 AT AT95934738T patent/ATE245629T1/de active
- 1995-10-23 DE DE69531356T patent/DE69531356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 AU AU37048/95A patent/AU698637B2/en not_active Expired
- 1995-10-23 EP EP95934738A patent/EP0788480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 HU HU9702372A patent/HU227420B1/hu unknown
- 1995-10-23 DK DK95934738T patent/DK0788480T3/da active
- 1995-10-23 WO PCT/GB1995/002513 patent/WO1996012699A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-23 PL PL95319829A patent/PL183210B1/pl unknown
- 1995-10-23 ES ES95934738T patent/ES2202375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 CA CA002200355A patent/CA2200355C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-22 FI FI971711A patent/FI117438B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 NO NO971903A patent/NO309266B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL183210B1 (pl) | 2002-06-28 |
| JPH10507464A (ja) | 1998-07-21 |
| CA2200355C (en) | 2007-03-06 |
| AU698637B2 (en) | 1998-11-05 |
| NO309266B1 (no) | 2001-01-08 |
| EP0788480B1 (en) | 2003-07-23 |
| FI117438B (fi) | 2006-10-13 |
| WO1996012699A1 (en) | 1996-05-02 |
| PL319829A1 (en) | 1997-09-01 |
| FI971711A (fi) | 1997-04-22 |
| US5994548A (en) | 1999-11-30 |
| NO971903D0 (no) | 1997-04-24 |
| NO971903L (no) | 1997-04-24 |
| DE69531356T2 (de) | 2004-05-27 |
| MX9703024A (es) | 1997-10-31 |
| EP0788480A1 (en) | 1997-08-13 |
| ATE245629T1 (de) | 2003-08-15 |
| PT788480E (pt) | 2003-12-31 |
| HUT77631A (hu) | 1998-06-29 |
| DK0788480T3 (da) | 2003-09-29 |
| CA2200355A1 (en) | 1996-05-02 |
| FI971711A0 (fi) | 1997-04-22 |
| HU227420B1 (en) | 2011-05-30 |
| JP3911545B2 (ja) | 2007-05-09 |
| DE69531356D1 (de) | 2003-08-28 |
| AU3704895A (en) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2202375T3 (es) | Cristalizacion de levobupivacaina y sus analogos. | |
| JP4163748B2 (ja) | Ｏ，ｏ’―ビスアロイル酒石酸類によるメチルフェニデートの光学分割 | |
| PL183204B1 (pl) | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconej bupiwakainy | |
| JP4015696B2 (ja) | レボブピバカインと同類のピペリジンカルボキサニリド麻酔剤の製造に用いるラセミ化法 | |
| US6384227B2 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| RU2337096C2 (ru) | Способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации | |
| US5959112A (en) | Process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| EP2010491A1 (en) | Ropivacaine hydrochloride anhydrate and the preparation thereof | |
| US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| KR100472609B1 (ko) | 레보부피바카인과그의유사체의결정화벙법 | |
| CS262681B2 (en) | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine | |
| HU217550B (hu) | N-(Metil-ciklopropil)-piperidinkarbonsavanilid-származékok, eljárás előállításukra, valamint alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0570443B1 (en) | Aminoalcohols useful as optical resolving agents | |
| WO2010057515A1 (en) | Levocetirizine by menthyl intermediate | |
| JPS6363639A (ja) | シクロプロパンカルボン酸エステルのジアステレオマ−の分離方法 | |
| CZ335595A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |