CN103073484B - 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备甲哌卡因及甲哌卡因光学对映体的新方法。该方法以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，在碱性催化下，维持温度在30℃~80℃搅拌反应1-10小时，得到甲哌卡因或其光学对映体。本发明所用原料均市售且来源广泛、充足、价格便宜；该方法反应条件温和，工艺简单，避免使用危险试剂硫酸二甲酯、氰基硼氢化钠等及避免了需无水反应条件的弊端。

Description

一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备甲哌卡因及其光学对映体的方法，本发明尤其涉及一种以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，反应得到甲哌卡因或其光学对映体的方法。
背景技术
盐酸甲哌卡因(Mepivaeaine Hydrochloride)，又称盐酸卡波卡因，化学名为1-甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，为酰胺类局部***，化学结构与利多卡因类似，但其起效速度快，麻醉效果强，性质稳定，毒性及副作用较小，达到一定浓度时可降低阳离子如钠离子和钾离子对神经细胞膜的穿透能力，从而阻止神经冲动的传导。是近年来口腔科临床使用的新局部***，主要用于深龋治疗和牙髓治疗。关于甲哌卡因的制备，《中南药学》第6卷第1期第21~23页以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料，用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备甲哌卡因的报道。下图1所示：
图1
该方法所使用的原料硫酸二甲酯是一种毒性较大的试剂，在生产上有一定的安全隐患。
R-甲哌卡因是甲哌卡因的R-对映体。其中世界专利WO-A-85/00599描述，在制备甲哌卡因的S-对映体时，有甲哌卡因的R-对映体产生的报道。
S-甲哌卡因是甲哌卡因的S-对映体。目前，关于S-甲哌卡因的合成主要有如下方法：在世界专利WO2009089841中，以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料通过甲基化试剂碘甲烷反应生成S-甲哌卡因。下图2所示：
图2
该方法可以制备高纯度的手性目标物，手性纯度达到99.7%。收率较低32%，由于碘甲烷试剂昂贵，制造成本较高；不足之处还会产生季铵盐副产物。
在BR2003002250及Tetrahedron Letters , Volume 49(1980), issue 34, pages 5098-5100，罗哌卡因的对映体选择性全合成及其类似物中描述了以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料与甲醛反应制得(S)-1-亚甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原制备得到S-甲哌卡因。如下图3所示：
图3 
该方法可以制备收率达到84%~85%，由于氰基硼氢化钠在使用过程中需要避免过热及接触火源、水、潮湿空气、强酸或强氧化剂，遇强酸会立即生成氰化氢，与空气中的水分接触也会逐渐分解生成氰化物，使用时必须小心，远离酸、氧化剂，使用条件苛刻。
    针对以上缺点，我们的合成方法操作简单，所用试剂便宜易得，并且不需要特殊设备，有利于工业化生产。
发明内容
本发明中甲哌卡因及其对映体的合成方法，以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体或(R)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体为起始原料（制备方法参见WO-A-96/12699）与碳酸二甲酯在碱的催化下，制备得到甲哌卡因及其S-甲哌卡因对映体或其R-甲哌卡因对映体。该方法反应得到产品纯度高，操作简单，反应步骤少，生产成本低。
实现本发明的技术方案如下图4：
图4
反应机理如下图5表示，
图5
①N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺与碱性物质（B）反应得到氮负离子物及B酸化物；②氮负离子物与碳酸二甲酯反应得到甲氧基甲酰化物及甲氧根负离子物；③B酸化物与甲氧基负离子物中和得到甲醇及B；④甲氧基甲酰化物与B作用得到甲氧基甲酰物与B的盐；⑤该盐与碳酸二甲酯反应得到N-甲基-N-氧基甲酰化物的B季铵盐物及放出二氧化碳及甲氧根离子；⑥该季铵盐与甲氧根离子反应得到目标化合物甲哌卡因及碳酸二甲酯和B。 
具体实施方式
实施例1
向1升的反应瓶中加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），甲醇200ml，控制温度在20 ℃~25 ℃搅拌溶解，约10分钟内，滴加加入100ml 10%的氢氧化钠溶液（0.25mol）加热到40 ℃~45 ℃，滴加19.8g（0.22mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应4小时，于1小时内升温到65 ℃，回流反应3小时。停止反应，降温到0℃~5 ℃，加入浓盐酸60ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40 ℃真空干燥得到甲哌卡因47.2g。收率96.0%。mp 149 ℃–151 ℃，MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.1。
实施例2
向1升的反应瓶中加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），乙醇200ml，控制温度在20 ℃~25 ℃搅拌溶解，约10分钟内，滴加加入 165ml 10%的碳酸钾溶液（0.12mol）加热到40 ℃~45 ℃，滴加19.8g（0.22mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应4小时，于1小时内升温到80 ℃，回流反应5小时。停止反应，降温到0 ℃~5 ℃，加入浓盐酸60ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40 ℃真空干燥得到甲哌卡因35.2g。收率71.4%。
实施例3
向1升的反应瓶中加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），乙醇200ml，控制温度在20 ℃~25 ℃搅拌溶解，约10分钟内，滴加加入 140ml 10%的氢氧化钾溶液（0.25mol）加热到40 ℃~45 ℃，滴加19.8g（0.22mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应4小时，于1小时内升温到80 ℃，回流反应5小时。停止反应，降温到0 ℃~5 ℃，加入浓盐酸60ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40 ℃真空干燥得到甲哌卡因45.5g。收率92.3%。
实施例4
向1升的反应瓶中加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），异丙醇200ml，控制温度在20 ℃~25 ℃搅拌溶解，加入碱性沸石（NaY型）50g，加热到30 ℃~35 ℃，滴加19.8g（0.22mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应5小时，于0.5小时内升温到83 ℃，回流反应3.5小时。停止反应，降温到0 ℃~5 ℃，过滤除去固体不溶物。加入浓盐酸40ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40 ℃真空干燥得到甲哌卡因43.6g。收率88.5%。
实施例5
向1升的反应瓶中加入（S）-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），甲醇200ml，控制温度在20~25℃搅拌溶解，约10分钟内，滴加加入100ml 10%的氢氧化钠溶液（0.25mol）加热到40~45℃，滴加22.5g（0.25mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应4小时，于1小时内升温到65 ℃，回流反应3小时。停止反应，降温到0 ℃~5 ℃，加入浓盐酸60ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40℃真空干燥得到甲哌卡因46.1g。收率93.6%。mp 149 ℃–151 ℃，MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.1 。mp 149 ℃–151 ℃. [a]D-62.1°(c 5,MeOH), 99.7% ee. 。
实施例6
向1升的反应瓶中加入（R）-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.5g（0.2mol），甲醇200ml，控制温度在20 ℃~25 ℃搅拌溶解，约10分钟内，滴加加入100ml 10%的氢氧化钠溶液（0.25mol）加热到40 ℃~45 ℃，滴加22.5g（0.25mol）碳酸二甲酯，滴加完毕保温反应4小时，于1小时内升温到65 ℃，回流反应3小时。停止反应，降温到0 ℃~5 ℃，加入浓盐酸60ml，减压40 ℃蒸出溶剂，残余物加入100ml水溶解，在0 ℃~5 ℃用10%的氢氧化钠调节pH为13，过滤，40 ℃真空干燥得到甲哌卡因43.8g。收率88.9%。mp 149 ℃–151 ℃，MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.1 。mp 149 ℃–151 ℃. [a]D62.1°(c 5,MeOH), 99.0% ee. 。

Claims (3)

1.一种甲哌卡因光学对映体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺光学对映体为起始原料，向醇溶液中加入碳酸二甲酯和碱性催化剂，控制反应温度，搅拌反应1-10小时，一步制备得到甲哌卡因光学对映体，反应方程式如下：
；
碳酸二甲酯与N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺摩尔比为1～3：1；
所述的反应温度为30℃～90℃；
所述的碱性催化剂为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碱性沸石；
所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：碳酸二甲酯与N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺摩尔比为1～1.5：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为65℃～90℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117118A (zh) * 2016-07-11 2016-11-16 江苏天和制药有限公司 一种盐酸布比卡因的制备工艺
CN111116457A (zh) * 2019-12-26 2020-05-08 宿迁联盛科技股份有限公司 一种1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮的绿色合成方法
CN113717094B (zh) * 2021-08-11 2023-05-05 山东辰龙药业有限公司 一种制备甲哌卡因的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB800565A (en) * 1956-01-23 1958-08-27 Bofors Ab Method of producing n-alkyl-piperidine-ª‡-monocarboxylic acid amides and n-alkyl-pyrrolidine-ª‡-monocarboxylic acid amides
WO1985000599A1 (en) * 1983-08-01 1985-02-14 A/S Apothekernes Laboratorium For Specialpraeparat L-N-n-PROPYLPIPECOLIC ACID-2,6-XYLIDIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
WO1995009166A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Glaxo Group Limited Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-14-indole-5-ethanesulphonamide
WO1996012699A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Chiroscience Limited Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof
BR0302250A (pt) * 2003-06-27 2005-04-19 Unicamp Processo de obtenção dos anestésicos levobupivacaìna e (s)-l-mepivacaìna
CN101260045A (zh) * 2007-03-07 2008-09-10 抚顺市化工研究设计院 一种胺类化合物单甲基化的方法
WO2009089841A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Pharmathen S.A. Process for the preparation of (s)-1-alkyl-2',6'-pipecoloxylidide compound

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB800565A (en) * 1956-01-23 1958-08-27 Bofors Ab Method of producing n-alkyl-piperidine-ª‡-monocarboxylic acid amides and n-alkyl-pyrrolidine-ª‡-monocarboxylic acid amides
WO1985000599A1 (en) * 1983-08-01 1985-02-14 A/S Apothekernes Laboratorium For Specialpraeparat L-N-n-PROPYLPIPECOLIC ACID-2,6-XYLIDIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
WO1995009166A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Glaxo Group Limited Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-14-indole-5-ethanesulphonamide
WO1996012699A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Chiroscience Limited Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof
BR0302250A (pt) * 2003-06-27 2005-04-19 Unicamp Processo de obtenção dos anestésicos levobupivacaìna e (s)-l-mepivacaìna
CN101260045A (zh) * 2007-03-07 2008-09-10 抚顺市化工研究设计院 一种胺类化合物单甲基化的方法
WO2009089841A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Pharmathen S.A. Process for the preparation of (s)-1-alkyl-2',6'-pipecoloxylidide compound

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进;郭家斌 等;《中南药学》;20080229;第6卷(第1期);第21-23页 *
姚颖 等.金刚烷胺季铵盐的合成.《化学世界》.2010,第424-425、434页.
郭家斌 等.三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进.《中南药学》.2008,第6卷(第1期),第21-23页.
金刚烷胺季铵盐的合成;姚颖 等;《化学世界》;20101231;第424-425、434页 *

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