PL183210B1 - Sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy, zwlaszcza lewobupi- wakainy, polegajacy na reakcji bupiwakainy z kwasem winowym jako czynnikiem roz- dzielajacym w srodowisku mieszalnego z woda rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze stosuje sie srodowisko mieszalnego z woda rozpuszczalnika organicznego zawie- rajacego 1 do 20% wody. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy, a zwłaszcza lewobupiwakainy.

Bupiwakaina jest pochodną N-butylową 2,6-dimetyloanilidu kwasu pipekolinowego, przedstawioną wzorem I, w którym R oznacza n-butyl.

Bupiwakaina i jej analogi takie jak ropiwakaina są użyteczne jako środki znieczulające o miejscowym działaniu. Ich enancjomery (S) cieszą się rosnącym zainteresowaniem jako środki przeciwbólowe o wyższym indeksie terapeutycznym niż odpowiadające racematy. Znane syntezy tych enancjomerów posiadają różne wady.

Tullar i współpr. opisują w J. Med. Chem. 14(9):891-2 (1971) i opisie patentowym GB-A-1180712 zastosowanie naturalnego kwasu (R,R)-winowego jako czynnika rozdzielającego do rozdziału lewobupiwakainy i jej antypody optycznej. Stosuje się 2 równoważniki molowe zasady na równoważnik molowy kwasowego czynnika rozdzielającego. Sposób ten nie jest praktyczny przy wytwarzaniu lewobupiwakainy w skali przemysłowej, ponieważ sól (R,R)-winian (R)-bupiwakainy krystalizuje pierwsza, co stwarza konieczność prowadzenia dodatkowej obróbki i obniża całkowitą efektywność procesu.

Ponadto w przypadku rozdziału lewobupiwakainy od jej antypody sposób znany ze stanu techniki nie daje powtarzalnych wydajności soli winianowej, a nadmiar enancjomeryczny jest zmienny.

W stanie techniki nie jest znany sposób dający spójne, powtarzalne wyniki. Niekiedy przy zastosowaniu znanych warunków eksperymenty nie udają się.

Federsel i współpr. w Acta Chem. Scand. B41:757-761 (1987) ujawniają zastosowanie 0,52 równoważników czynnika rozdzielającego winianu dibenzoilu do otrzymywania enancjomeru (S) związku o wzorze I, w którym R=H. Obecna jest tylko woda krystalizacyjna. Czynnik rozdzielający jest drogi.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy, polegający na reakcji bupiwakainy z kwasem winowym jako czynnikiem rozdzielającym

183 210 próżnią, otrzymując (S,S)-winian lewobupiwakainy (430 g, 80% wydajności pożądanego diastereomeru przy 98% e.e.).

Przykład 2 (S,S)-winian lewobupiwakainy (50 g, 0,069 moli) zawieszono w izopropanolu (150 ml) i ogrzewano do 50°C. Wprowadzono gazowy chlorowodór (5 g, 0,14 moli). Temperatura wzrosła do 65°C i substancja stała uległa rozpuszczeniu. Mieszaninę ogrzewano do 80°C dla zapewnienia całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę ochłodzono do 5°C, w wyniku czego wykrystalizował osad. Osad odsączono i przemyto izopropanolem (2 x 50 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując chlorowodorek lewobupiwakainy (21,9 g, 40%).

Przykłady 3-14 i przykład porównawczy A

W celu zbadania, czy obecność wody oraz względne ilości związków o wzorze (I) oraz czynnika rozdzielającego mają znaczenie krytyczne dla sposobu, przeprowadzono różne testy porównawcze. W każdym z testów do racemicznej wolnej zasady bupiwakainy (20 g) dodano EPA (izopropanol; 5 obj.) i podaną ilość wody. Zawiesinę ogrzewano, mieszając. Przy około 75°C dodano podaną ilość kwasu winowego. Zawiesinę doprowadzono do wrzenia. Po rozpuszczeniu całego osadu roztwór pozostawiono do powolnego ostygnięcia do temperatury pokojowej. Zawiesinę odsączono, a otrzymany placek podzielono na próbki. Próbki zadano wodnym roztworem NaOH i zmierzono ee uwolnionej wolnej zasady za pomocą chiralnej HPLC. Placek przemyto IPA (20 ml). Osad wysuszono do stałej wagi w suszarce próżniowej w 40-50°C.

Wyniki zestawiono w poniższej tabeli, w grupach odpowiednio po 5 i 4 testy (każdy przedstawiający efekt zmieniającej się ilości wody), oraz 4 i 3 testy (każdy przedstawiający efekt zmieniającej się ilości czynnika rozdzielającego).

Tabela

Przykład	Liczba równoważników kwasu winowego	% wody	% ee po filtracji	% ee po przemyciu	Wydajność (g)
A	0,5	0	8,5	38	18,9
3	0,5	1	38	47	16,4
4	0,5	2	82	98	12
5	0,5	3	92	98	11
6	0,5	5	95	99	10,2
7	0,4	0	31	46	17,9
8	0,4	1	48	58	15,4
9	0,4	2	76	88	12,4
10	0,4	3	85	95	11,4
A	0,5	0	8,5	38	18,9
11	0,4	0	31	46	17,9
12	0,3	0	72	84	12,9
13	0,2	0	66	85	9,9
3	0,5	1	38	47	16,4
8	0,4	1	48	58	15,4
14	0,3	1	86	96	11,6

183 210 w środowisku mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego, zgodnie z wynalazkiem charakteryzujący się tym, że stosuje się środowisko mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego zawierającego 1 do 20% wody.

Sposób znajduje zastosowanie zwłaszcza do wytwarzania lewobupiwakainy.

Zgodnie z wynalazkiem wzbogaconą optycznie bupiwakainę przekształcą się ewentualnie następnie w sól chlorowodorkową.

Korzystne jest stosowanie mniej niż 0,5 równoważników kwasu winowego jako czynnika rozdzielającego na równoważnik molowy bupiwakainy, zwłaszcza od 0,2 do 0,5 równoważników molowych czynnika rozdzielającego na równoważnik molowy bupiwakainy.

Korzystnie jako czynnik rozdzielający stosuje się kwas (S,S)-winowy.

Jako mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny stosuje się zwłaszcza alkanol C_₆. Korzystnie stosuje się izopropanol.

Korzystnie stosuje się środowisko mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego zawierającego 1 do 5% wody.

Wynalazek niniejszy oparty jest na zaskakujących odkryciach, że:

1. Dodanie niskiego stężenia wody, w zakresie 1-20%, do alkoholowego roztworu rozdzielającego, daje znacznie bardziej powtarzalny rozdział, pozwala na prowadzenie procesu w wyższych stężeniach (zwykle 20% w/v) i daje (S,S)-winian lewobupiwakainy lub jego antypodę o znacznie wyższej czystości optycznej (zwykle nadmiar diastereomeryczny >98%).

2. Zastosowanie mniej niż 0,5 równoważników molowych czynnika rozdzielającego, korzystnie 0/25 równoważników, daje (S,S)-winian lewobupiwakainy lub jego antypodę o wyższej czystości optycznej (zwykle nadmiar diastereomeryczny >98%) i umożliwia efektywniejsze wykorzystanie czynnika rozdzielającego.

Ponadto:

3. Zastosowanie kwasu (S,S)-winowego do krystalizacji najpierw soli (S,S) winianu lewobupiwakainy jest bardziej efektywną procedurą wytwarzania lewobupiwakainy.

4. (S,S)-Winian lewobupiwakainy lub jego antypoda mogą być przekształcone bezpośrednio w sól chlorowodorkową, przeciwnie do sposobu znanego ze stanu techniki, który obejmuje mniej efektywną procedurę wytwarzania żądanego chlorowodorku z wolnej zasady.

Nowy sposób korzystnie prowadzi się zgodnie ze wszystkimi podanymi wyżej parametrami. Może być zastosowana typowa technologia krystalizacji. Reakcję korzystnie prowadzi się stosując jako podstawowy rozpuszczalnik reakcji alkanol C_6, taki jak izopropanol, ale może być zastosowany dowolny odpowiedni rozpuszczalnik organiczny mieszalny z wodą.

Sposób według wynalazku w korzystnej postaci prowadzi się w połączeniu z procesem racemizacji. Lewobupiwakaina i jej antypoda w postaci wolnej zasady lub w postaci soli mogą być poddane racemizacji, w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym Nr PCT/GB95/02247, jako części efektywnej procedury recyklizacji.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1

Monowodzian chlorowodorku bupiwakainy (1 kg, 2,916 moli) załadowano do separatora z wodą (5 1) i TBME (eter t-butylowo i metylowy) (5 1). Następnie dodano roztwór wodorotlenku sodu (10N, 300 ml, 3 mole) i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 5 minut aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Mieszadło zatrzymano i pozostawiono do rozdzielenia się warstw na 0,5 h. Warstwę wodna oddzielono, a warstwę organiczną przemyto wodą (2 1). Warstwę organiczną załadowano do naczynia przygotowanego do destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. Oddestylowano TBME (2,5 1). Dodano izopropanol i kontynuowano destylację aż do usunięcia całości TBME. Objętość pozostałego izopropanolu powinna wynosić 4200 ml (1 część bupiwakainy zasady: 5 części izopropanolu). Dodano wodę (105 ml) a następnie kwas (S,S)-(-)-winowy (109 g, 0,73 mole, 0,25 równoważników) w 80°C i mieszano mieszaninę w 80°C aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych.

Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do 20°C przy powolnym mieszaniu. Jeśli krystalizacja nie rozpoczynała się po osiągnięciu temperatury 65°C, roztwór zaszczepiano. Kryształy odsączano i przemywano dwa razy izopropanolem (2 x 500 ml) i suszono pod

183 210

183 210

Wzór (I)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy, zwłaszcza lewobupiwakainy, polegający na reakcji bupiwakainy z kwasem winowym jako czynnikiem rozdzielającym w środowisku mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, że stosuje się środowisko mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego zawierającego 1 do 20% wody.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wzbogaconą optycznie bupiwakainę przekształca się następnie w sól chlorowodorkową.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako czynnik rozdzielający stosuje się kwas (S,S)-winowy.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności mniej niż 0,5 równoważników czynnika rozdzielającego na równoważnik molowy bupiwakainy.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się od 0,2 do 0,5 równoważników molowych czynnika rozdzielającego na równoważnik molowy bupiwakainy.
6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako czynnik rozdzielający stosuje się kwas (S,S)-winowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkanol C,_₆.
8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się środowisko mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego zawierającego 1 do 5% wody.