BR112019013192A2 - composto e composição farmacêutica - Google Patents

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

composto e composição farmacêutica a invenção se refere aos compostos ou seus polimorfos, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros e hidratos destes farmaceuticamente aceitáveis. as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, fórmula vii, fórmula viii, fórmula ix, fórmula x, fórmula xi, fórmula xii, fórmula xiii, fórmula xiv e fórmula xv e os métodos para o tratamento de dor crônica podem ser formuladas administração oral, bocal, retal, tópica, transdérmica, transmucosal, por pastilha, spray, intravenosa, solução oral, comprimido de camada mucosal oral, administração parenteral, xarope ou injeção. estas composições podem ser usadas para o tratamento de dor crônica.

Description

COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
PRIORIDADE [001] O presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisório Indiano N2 201641044329, depositado em 26 de dezembro de 2016, em cuja totalidade da revelação baseia-se para todos os fins e é incorporado neste pedido por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] Esta revelação geralmente se refere a compostos e composições para o tratamento de dor crônica. Mais particularmente, esta invenção se refere ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos, ou misturas destes.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO [003] A dor crônica é uma condição clínica comum que aflige até 35% da população adulta (40% são do sexo feminino). Os pacientes com dor crônica coexistente são propensos a exacerbação de sua condição de dor subjacente após cirurgia. A dor preexistente e exigências elevadas de analgésicos continuam a ser prognosticadores significativos de desenvolvimento de dor pós-operatória grave. As abordagens específicas para a gerenciamento perioperatória de pacientes com dor crônica coexistente não são adequadamente descritas no escopo de diretrizes mundiais atuais de gerenciamento de dor crônica e aguda.
[004] A analgesia epidural provê benefícios significativos à dor aguda no período perioperatório inicial, especialmente para cirurgia abdominal e torácica importante, e diversos grandes estudos demonstraram estes benefícios. No
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2/179 entanto, a capacidade de prevenir a progressão à cronicidade foi menos eficaz, com resultados mistos entre diversos estudos.
[005] A boa analgesia perioperatória e a minimização de lesão cirúrgica tecidual permanecerão importantes objetivos para o anestesiologista e cirurgião no periodo perioperatório. O uso mais amplo e mais consistente de técnicas analgésicas multimodais permanece o método atual mais simples pelo qual os anestesiologistas poderíam ter um importante impacto sobre o desenvolvimento de dor crônica póscirúrgica.
[006] Os mecanismos da dor crônica pósoperatória são complexos e não totalmente compreendidos. Diferentes mecanismos são responsáveis por diferentes sindromes de dor, mesmo em um tipo de cirurgia. O estimulo cirúrgico e trauma tecidual que resultam da incisão causam reação inflamatória pós-operatória, que só cessa com o processo de cicatrização final; portanto, facilitando o processo de neuroplasticidade e consequentes alterações da excitabilidade da membrana neuronal.
[007] Além disso, há uma possível redução dos mecanismos inibitórios centrais e aumento da eficácia da sinapse excitatória. A neuroplasticidade pode ser dividida em dois tipos interconectados: periférica e central. A neuroplasticidade periférica ocorre a partir da liberação de mediadores inflamatórios (citocinas, prostaglandinas, bradicinina, histamina, serotonina, ions de H+) pelos tecidos danificados ou células inflamatórias, com ativação de cascatas intracelulares que culminam na redução do limiar excitatório e podem causar a percepção da dor com uma redução do estímulo
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3/179 (alodinia) ou aumento da resposta ao estímulo agressivo (hiperalgesia).
[008] A dor crônica pós-operatória persistente é uma entidade complexa cuja etiologia não está totalmente esclarecida, que afeta a qualidade de vida dos indivíduos. A dor neuropática que resulta do trauma cirúrgico ainda é a expressão mais comum desta entidade. Para a sua prevenção, é essencial a analgesia perioperatória adequada, e técnicas que evitem danos ao nervo são recomendadas e devem ser usadas sempre que possível.
[009] O gerenciamento da patologia aguda geralmente depende do tratamento da patologia subjacente e dos sintomas da doença. Atualmente, há a necessidade na técnica de novas composições para o tratamento ou retardo do início da dor crônica e da progressão de suas complicações associadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [010] A presente invenção provê compostos, composições contendo estes compostos e métodos de seu uso para tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos das condições como dor crônica.
[011] A invenção provê aqui composições que compreendem a Fórmula I ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de Fórmula I ou intermediários desta e um ou mais de excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser usadas no tratamento de dor crônica e suas complicações associadas.
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[012] Fórmula I [013] e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;
[014] em que [015] RH representa independentemente [016] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico,
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5/179 ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
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6/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
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[018] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
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OH
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Ο
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composições formas de hidratos são normalmente compostos nas ou solvatos de cinchocaína/dibucaína e uma meação ácida [RH] contendo o composto selecionado [RH] nos quais cinchocaína/dibucaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de cinchocaína/dibucaína e componentes ácidos [RH]. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula II:
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[022] Fórmula II [023] e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;
[024] em que [025] RH representa independentemente [026] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
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10/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
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11/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
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[028] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
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OH
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Ο
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nas formas de hidratos composições são normalmente compostos ou solvatos de articaína e meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a articaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente entanto, ambiente, está pelo menos na forma parcialmente
No em alguns casos, por exemplo, dependendo do pH composição pode estar na forma de uma mistura do de componentes ácidos [RH]. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula
II e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[030] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula III:
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14/179 [031] [032] [033]
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e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[034] em que [035] RH representa independentemente [036] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
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15/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
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16/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
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[038] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0020
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Figure BR112019013192A2_D0023
Figure BR112019013192A2_D0024
OH
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Ο
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ο .
[039] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de etidocaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a etidocaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de etidocaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula III e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[040] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula IV:
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19/179 [041] [042] [043]
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hidratos solvatos pró-fármacos enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[044] em que [045] RH representa independentemente [046] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido
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20/179 isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de
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21/179 piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico ácido folínico ácido levomefólico adenosilcobalamina cianocobalamina hidroxocobalamina me tilcobalamina colina ácido ascórbico ácido dehidroascórbico
1-docosanol ou [047]
Ri---O
Figure BR112019013192A2_D0032
O---R2
O----R3 · [048] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0033
OH
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Figure BR112019013192A2_D0039
Figure BR112019013192A2_D0040
Figure BR112019013192A2_D0041
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Ο
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Figure BR112019013192A2_D0044
Ο
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[049] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de levobupivacaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a levobupivacaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de levobupivacaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula IV e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[050] Em determinadas realizações, são descritos os compostos de Fórmula V:
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24/179 [051] [052] [053]
RH
Figure BR112019013192A2_D0046
Fórmula V e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[054] em que [055] RH representa independentemente [056] fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
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25/179
Ri---Ο [057]
Co—r2
O----R3 · r
[058] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0047
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26/179
Figure BR112019013192A2_D0048
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27/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0049
Figure BR112019013192A2_D0050
Ο
Figure BR112019013192A2_D0051
[059] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de lidocaína e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a lidocaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de lidocaína e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula V e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[060] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula VI:
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28/179
Figure BR112019013192A2_D0052
[061] [062] Fórmula VI [063] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[064] em que [065] RH representa independentemente [066] fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico,
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29/179 adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0053
[068] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0054
Figure BR112019013192A2_D0055
Figure BR112019013192A2_D0056
Figure BR112019013192A2_D0057
O
Figure BR112019013192A2_D0058
Figure BR112019013192A2_D0059
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30/179
Figure BR112019013192A2_D0060
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31/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0061
Figure BR112019013192A2_D0062
Ο
Figure BR112019013192A2_D0063
ο .
[069] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de bupivacaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH] , nos quais a bupivacaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de bupivacaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula VI e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[070] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula VII:
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32/179 [071] [072] [073]
Figure BR112019013192A2_D0064
e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[074] em que [075] RH representa independentemente [076] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 35/192
33/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 36/192
34/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0065
[078] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0066
Figure BR112019013192A2_D0067
Figure BR112019013192A2_D0068
Figure BR112019013192A2_D0069
Figure BR112019013192A2_D0070
OH
Figure BR112019013192A2_D0071
Figure BR112019013192A2_D0072
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 37/192
35/179
Figure BR112019013192A2_D0073
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 38/192
36/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0074
Figure BR112019013192A2_D0075
Ο
Figure BR112019013192A2_D0076
ο .
[079] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de mepivacaína e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH] , nos quais a mepivacaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de mepivacaína e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula VII e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[080] Na Fórmula VII, mepivacaína pode consistir em R(-)-mepivacaína e S(+)-mepivacaína em proporções iguais e um dos enantiômeros podería ser selecionado para o processo de preparação de sal, ou a mistura racêmica contendo proposições iguais de R e S enantiômeros pode ser selecionada para o processo de preparação de sal.
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37/179 [081] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula VIII:
Figure BR112019013192A2_D0077
[084] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[085] em que [086] RH representa independentemente [087] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico,
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38/179 ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 41/192
39/179 adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0078
[089] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0079
Figure BR112019013192A2_D0080
Figure BR112019013192A2_D0081
Figure BR112019013192A2_D0082
O
Figure BR112019013192A2_D0083
Figure BR112019013192A2_D0084
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40/179
Figure BR112019013192A2_D0085
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 43/192
41/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0086
Figure BR112019013192A2_D0087
Ο
Figure BR112019013192A2_D0088
ο .
[090] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de ropivacaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a ropivacaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de ropivacaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula VIII e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[091] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula IX:
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 44/192
42/179
Figure BR112019013192A2_D0089
[093] Fórmula IX [094] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[095] em que [096] RH representa independentemente [097] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 45/192
43/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 46/192
44/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0090
[099] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0091
OH
Figure BR112019013192A2_D0092
Figure BR112019013192A2_D0093
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 47/192
45/179
Figure BR112019013192A2_D0094
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 48/192
46/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0095
Figure BR112019013192A2_D0096
Ο
Figure BR112019013192A2_D0097
ο .
[100] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de tetracaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a tetracaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de tetracaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula IX e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[101] Em determinadas realizações, são descritos os compostos de Fórmula X:
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 49/192
47/179
Figure BR112019013192A2_D0098
[103] Fórmula X [104] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[105] em que [106] RH representa independentemente [107] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 50/192
48/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 51/192
49/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0099
[109] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0100
Figure BR112019013192A2_D0101
Figure BR112019013192A2_D0102
Figure BR112019013192A2_D0103
Figure BR112019013192A2_D0104
OH
Figure BR112019013192A2_D0105
Figure BR112019013192A2_D0106
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50/179
Figure BR112019013192A2_D0107
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51/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0108
Figure BR112019013192A2_D0109
Figure BR112019013192A2_D0110
Ο ο .
[110] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de cloroprocaína e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais cloroprocaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de cloroprocaína e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula X e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[111] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula XI:
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52/179
Figure BR112019013192A2_D0111
[113] Fórmula XI [114] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[115] em que [116] RH representa independentemente [117] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 55/192
53/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 56/192
54/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0112
[119] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0113
Figure BR112019013192A2_D0114
Figure BR112019013192A2_D0115
Figure BR112019013192A2_D0116
Figure BR112019013192A2_D0117
OH
Figure BR112019013192A2_D0118
Figure BR112019013192A2_D0119
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55/179
Figure BR112019013192A2_D0120
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56/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0121
Figure BR112019013192A2_D0122
Ο
Figure BR112019013192A2_D0123
ο .
[120] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de procaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a procaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de procaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula XI e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[121] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula XII:
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 59/192
57/179
Figure BR112019013192A2_D0124
[123] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[124] em que [125] RH representa independentemente [126] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 60/192
58/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 61/192
59/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0125
[128] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0126
Figure BR112019013192A2_D0127
Figure BR112019013192A2_D0128
Figure BR112019013192A2_D0129
Figure BR112019013192A2_D0130
OH
Figure BR112019013192A2_D0131
Figure BR112019013192A2_D0132
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 62/192
60/179
Figure BR112019013192A2_D0133
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 63/192
61/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0134
Figure BR112019013192A2_D0135
Ο
Figure BR112019013192A2_D0136
ο .
[129] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de proparacaína e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a proparacaína é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de proparacaína e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula XII e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[130] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula XIII:
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 64/192
62/179
Figure BR112019013192A2_D0137
[132] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[133] em que [134] RH representa independentemente [135] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 65/192
63/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 66/192
64/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0138
[137] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0139
Figure BR112019013192A2_D0140
Figure BR112019013192A2_D0141
Figure BR112019013192A2_D0142
Figure BR112019013192A2_D0143
OH
Figure BR112019013192A2_D0144
Figure BR112019013192A2_D0145
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 67/192
65/179
Figure BR112019013192A2_D0146
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 68/192
66/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0147
Figure BR112019013192A2_D0148
Ο
Figure BR112019013192A2_D0149
ο .
[138] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de pramocaina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH] , nos quais pramocaina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de pramocaina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula XIII e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[139] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula XIV:
[140] [141]
Fórmula XIV
Co—r2
O---R3
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 69/192
67/179 [142] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[143] em que [144] R1, R2, R3 representam independentemente
Figure BR112019013192A2_D0150
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 70/192
68/179
Figure BR112019013192A2_D0151
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 71/192
69/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0152
Figure BR112019013192A2_D0153
[145] RH representa independentemente
[146] oxitetraciclina, tetraciclina, anfenicol,
cloranfenicol, neomicina, gentamicina, amicacina,
nadifloxacina, virginiamicina, rifaximina, ácido fusidico,
bacitracina, tirotricina, mupirocina, sulfonamidas, prata,
sulfadiazina, sulfatiazol, mafenida, sulfametizol,
sulfanilamida, sulfamerazina, aciclovir, penciclovir,
idoxuridina, edoxudina, imiquimode, resiquimode,
podofilotoxina, docosanol, tromantadina, inosina, lisozima,
ibacitabina, lisina, mebutato de ingenol, metronidazol, aciclovir, fenol, valaciclovir, valaciclovir, fanciclovir, prata, zinco, iodo, benzalcônio, benzetônio, cetilpiridinio, clioquinol, triclosana, clorexidina, cloranfenicol, mentol, neomicina, gentamicina, amicacina, cetamina, escetamina, arcetamina, ceftriaxona ou cefepima.
[147] As composições são normalmente compostos
nas formas de hidratos ou solvatos de conjugado de ácido graxo
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 72/192
70/179 de glicerol e uma meação representada por [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais o conjugado de ácido graxo de glicerol é uma meação ácida iônica carregada e a meação base representada por [RH] em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de conjugado de ácido graxo de glicerol e componentes base [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de Fórmula XIV e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[148] Em certas realizações, são descritos os compostos de Fórmula XV:
Figure BR112019013192A2_D0154
[149] [150] [151] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[152] em que [153] RH representa independentemente [154] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido
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71/179 benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 74/192
72/179 hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Co—r2
L±ooj 0 R3 ;
[156] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
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Ο
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Figure BR112019013192A2_D0162
Ο r ο [157] As composições são normalmente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de cetamina e uma meação ácida [RH] contendo composto selecionado [RH], nos quais a cetamina é protonada e a meação ácida [RH] do sal farmaceuticamente aceitável está pelo menos na forma parcialmente iônica. No entanto, em alguns casos, por exemplo dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de cetamina e componentes ácidos [RH] . A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo
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75/179 composições de Fórmula XV e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[158] Na Fórmula XV, a cetamina pode existir no enantiômero R e enantiômero S ou em proporções iguais e um dos enantiômeros podería ser selecionado para o processo de preparação de sal ou a mistura racêmica contendo proposições de enantiômeros R e S enantiômeros pode ser selecionada para o processo de preparação de sal. 0 enantiômero R- também é mencionado como arcetamina e o enantiômero S- também é mencionado como escetamina.
[159] Aqui, o pedido também provê um kit compreendendo quaisquer das composições farmacêuticas reveladas pelo presente. 0 kit pode compreender instruções para uso no tratamento de dor crônica ou suas complicações relacionadas.
[160] O pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e quaisquer das composições do presente documento. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para solução oral, solução de enxaguante bucais, solução antisséptica bucal, administração sistêmica, administração oral, liberação continua, administração parenteral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica.
[161] Aqui, o pedido provê adicionalmente kits que compreendem as composições farmacêuticas descritas no presente documento. Os kits podem compreender ainda instruções para uso no tratamento de dor crônica ou suas complicações relacionadas.
[162] As composições aqui descritas possuem diversos usos. O presente pedido provê, por exemplo, métodos
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76/179 de tratamento de um paciente que sofre de dor crônica ou suas complicações relacionadas manifestadas a partir de condições ou distúrbios metabólicos ou genéticos, doenças metabólicas, doenças ou distúrbios crônicos; distúrbios neurodegenerativos, condição metabólica, complicações decorrentes de hepatologia, câncer, respiratórias, hematológicas, ortopédicas, cardiovasculares, renais, cutâneas, vasculares ou oculares.
[163] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [164] DEFINIÇÕES [165] Conforme aqui usado, os termos e frases a seguir devem ter os significados estabelecidos abaixo. Exceto definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado comumente compreendido pelo técnico no assunto.
[166] Compostos que possuem a mesma fórmula molecular, mas diferente na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço são denominados isômeros. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados estereoisômeros. Diasterômeros são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Estereoisômeros que suportam um ou mais centros assimétricos que sejam imagens espelhadas não sobreponiveis entre si são denominados enantiômeros. Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a guatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu(s) centro(s) assimétrico(s) e é descrito pelas regras de sequenciamento de R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela forma na qual a molécula gira o plano
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77/179 de luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (ou seja, como ( + ) ou (-)-isômeros, respectivamente) . Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura destes. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é denominada uma mistura racêmica.
[167] Conforme aqui utilizado, o termo condição metabólica se refere a um erro congênito do metabolismo (ou condições metabólicas genéticas) e são distúrbios genéticos que resultam de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; de forma especifica, a função de uma enzima é afetada e está deficiente ou completamente ausente.
[168] 0 termo polimorfo, como aqui usado, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura de cristal de um determinado composto.
[169] As frases administração parenteral e administrado via parenteral, como aqui usadas, referem-se a modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, como injeções, e incluem, entre outros, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaraquinoide, intraespinhal e intrastemal.
[170] Um paciente, indivíduo, ou hospedeiro a ser tratado pelo método da presente invenção pode significar tanto um animal humano ou não humano, como primatas, mamíferos e vertebrados.
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78/179 [171] A frase farmaceuticamente aceitável é reconhecida na técnica. Em determinadas realizações, o termo inclui composições, polímeros e demais materiais e/ou formas de dosagem que são, no âmbito de julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, compatível com uma proporção de risco e benefício razoável.
[172] A frase excipiente farmaceuticamente aceitável é reconhecida na técnica e inclui, por exemplo, materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento envolvidos no carregamento ou transporte de qualquer composição tema, de um órgão ou parte do corpo para outro órgão ou parte do corpo. Cada excipiente deve ser aceitável no sentido de ser compatível com outros ingredientes de uma composição da presente invenção e não prejudicial ao paciente. Em determinadas realizações, um excipiente farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) goma adragante em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras supositórias; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e
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79/179 polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato e (21) demais substâncias atóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[173] O termo pró-fármaco pretende abranger compostos gue, em condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para fabricação de um pró-fármaco é incluir meações selecionadas que são hidrolisadas em condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras realizações, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[174] O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui a administração de uma ou mais composições da presente invenção ao hospedeiro. Caso seja administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático, ou seja, ele protege o hospedeiro do desenvolvimento da condição indesejada, ao passo que se é administrado após a administração da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (ou seja, pretendido para diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais desta).
[175] O termo prevendo, como aqui usado, refere-se à avaliação da probabilidade relacionada às doenças que os pacientes sofrerão de anormalidades ou complicação e/ou
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80/179 agregação plaquetária terminal ou insuficiência e/ou morte (ou seja, mortalidade) em um intervalor definido (intervalo previsto) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou complicação. O intervalo previsão é um intervalo no qual o indivíduo desenvolverá um ou mais das ditas complicações de acordo com a probabilidade prevista. O intervalo previsto pode ser todo o tempo de vida restante do indivíduo mediante análise pelo método da presente invenção.
[176] O termo tratando é reconhecido na técnica e inclui evitar a ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição em um animal que pode ser predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foi diagnosticado por tê-lo; inibição da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, impedindo seu progresso; e alívio da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, causando a regressão da doença, distúrbio e/ou condição. O tratamento da doença ou condição inclui a melhora de pelo menos um sintoma da doença ou condição em particular, mesmo se a patofisiologia subjacente não for afetada, como o tratamento da dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente de ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico e demais doenças relacionadas ou qualquer outra condição médica, é bem compreendido na técnica e inclui a administração de uma composição que reduz a frequência ou retarda o início de sintomas de uma condição médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe uma composição.
[177] A frase quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em certas realizações, o termo refere-se a uma quantidade de um solvato
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81/179 ou hidrato ou composição aqui revelados que produzam algum efeito desejado com uma relação risco/benef1cio razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em certas realizações, o termo se refere àquela quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas clínicos por um período. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores como a doença ou condição em tratamento, os construtos pretendidos em particular sendo administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou condição. Um técnico no assunto pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição em particular sem precisar de experimentação indevida.
[178] Em determinadas realizações, as composições farmacêuticas aqui descritas são formuladas de modo que as ditas composições sejam fornecidas a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada de uma composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção da droga, bem como a taxa de fornecimento dos hidratos ou solvatos e composições a partir das composições tema. Deve ser observado que os valores de dosagem também podem variar de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer indivíduo em particular, regimes posológicos específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada utilizando técnicas conhecidas dos técnicos no assunto.
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82/179 [179] Além disso, a concentração ideal e/ou quantidades ou porções de qualquer solvato ou hidrato em particular ou composição podem ser ajustadas para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Esses parâmetros de tratamento incluem o uso clinico em que a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou condição.
[180] Em determinadas realizações, a dosagem das composições da presente invenção aqui providas pode ser determinada por referência às concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o infinito podem ser utilizadas.
[181] Quando usado em relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo liberação continua é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição da presente invenção que libera uma substância ao longo do tempo pode apresentar características de liberação contínua, em contraste a uma administração tipo bolus na qual toda a quantidade da substância é biologicamente disponibilizada de uma vez. Por exemplo, em realizações particulares, mediante contato com os fluidos corporais, inclusive sangue, líquido cefalorraquidiano, secreções de muco, linfa ou similares, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser submetidos a degradação gradual ou retardada (por exemplo, através de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material a eles incorporados, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutico e/ou biologicamente ativo,
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por um período contínuo ou prolongado (em comparação à
liberação de um bolus). Esta liberação pode resultar no
fornecimento prolongado de quantidades terapeuticamente
eficazes de quaisquer agentes terapêuticos aqui revelados.
[182] As frases administração sistêmica, sistemicamente administrado, administração periférica e perifericamente administrado são reconhecidas na técnica e incluem a administração de uma composição tema, terapêutica ou outro material em um local distante da doença sendo tratada. A administração de um agente para a doença sendo tratada, mesmo se o agente for distribuído de forma subsequentemente sistemática, pode ser denominada administração local ou tópica ou regional, além de diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, assim, seja submetida a metabolismo e outros processos similares.
[183] A frase quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em certas realizações, o termo refere-se a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição aqui revelados que produzam algum efeito desejado com uma relação risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em certas realizações, o termo se refere àquela quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas clínicos por um período. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores como a doença ou condição em tratamento, os construtos pretendidos em particular sendo administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou condição. Um técnico no assunto pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição em particular sem precisar de experimentação indevida.
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84/179 [184] A presente revelação também contempla prófármacos das composições aqui reveladas, bem como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[185] Este pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma composição de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV que pode ser formulada para administração sistêmica ou tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um entre um estabilizador, diluente, tensoativo, carga, ligante e lubrificante farmaceuticamente aceitáveis.
[186] Em muitas realizações, as composições farmacêuticas aqui descritas incorporarão os compostos e composições revelados (Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV) a serem fornecidos em uma quantidade suficiente para fornecer a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV ou composição como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII,
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Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV ou seus hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção da droga, bem como a taxa de fornecimento dos hidratos ou solvatos e composições das composições da matéria da presente invenção. Deve ser observado que os valores de dosagem também podem variar de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer indivíduo em particular, regimes posológicos específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada utilizando técnicas conhecidas dos técnicos no assunto.
[187] Além disso, a concentração ideal e/ou quantidades ou porções de qualquer composto particular de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV podem ser ajustadas para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Esses parâmetros de tratamento incluem o uso clínico em que a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou condição.
[188] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV pode ser facilmente identificada por exames de rotina em animais, por exemplo, ratos, ao testar uma faixa de
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86/179 concentração e/ou quantidades do material em questão usando ensaios apropriados. Os métodos conhecidos também estão disponíveis para avaliar as concentrações teciduais locais, taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições, e fluxo sanguíneo local antes e após a administração de formulações terapêuticas aqui reveladas. Tal método é a microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al. , 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, de forma breve, da seguinte forma. Um ciclo de microdiálise é colocado no local em um animal de teste. 0
fluido de diálise é bombeado através do ciclo. Quando os
compostos com Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV,
Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX,
Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV
ou Fórmula XV, como aqueles aqui revelados, são injetados
adjacentes ao ciclo, as drogas liberadas são coletadas no dialisato em proporção às suas concentrações teciduais locais. 0 progresso da difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser assim determinado com procedimentos de calibração adequados usando concentrações conhecidas de hidratos ou solvatos ou composições.
[189] Em determinadas realizações, a dosagem dos
compostos da presente invenção de Fórmula I, Fórmula II,
Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII,
Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII,
Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV aqui provida pode ser
determinada por referência às concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob
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87/179 a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o infinito podem ser utilizadas.
[190] De modo geral, ao realizar os métodos detalhados nesse pedido, uma dosagem eficaz para os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV está na faixa de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas, por exemplo, 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Os compostos de Fórmulas I podem ser administrados a uma dose de, por exemplo, menos de 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia ou 40 mg/kg/dia. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV também podem ser administrados a um paciente humano a uma dose, por exemplo, entre 0,1 mg e 1000 mg, entre
5 mg e 80 mg, ou menos de 1,0; 9,0; 12,0; 20,0; 50,0; 75,0;
100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg ao dia. Em
determinadas realizações, as composições aqui são
administradas a uma quantidade inferior a 95%, 90- %, 80%, 70%,
60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto de Fórmula I,
Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI,
Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI,
Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV necessária para o mesmo efeito terapêutico.
[191] Uma quantidade eficaz dos compostos de
Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V,
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Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV aqui descrita refere-se à quantidade dos ditos hidratos ou solvatos ou composições, a qual é capaz de inibir ou prevenir uma doença.
[192] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para impedir, tratar, aliviar, melhorar, deter, refrear, retardar ou reverter a progressão, ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante do dano ao nervo ou desmielização e/ou elevação de espécies nitrosativas oxidativas reativas e/ou anormalidades na homeostase do neurotransmissor em pacientes que estão em risco de tais complicações. Desta forma, estes métodos incluem administração terapêutica clinica (aguda) e/ou profilática (prevenção) conforme apropriado. A quantidade e momento de administração das composições, obviamente, serão dependentes do indivíduo sendo tratado, da gravidade do sofrimento, da forma de administração e do julgamento do médico que prescreve. Portanto, devido à variabilidade de paciente para paciente, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz e o médico pode titular as doses da droga para atingir o tratamento que o médico considera apropriado para o paciente. Considerando o grau de tratamento desejado, o médico deve equilibrar uma variedade de fatores, como idade do paciente, presença de doença preexistente, bem como presença de outras doenças.
[193] As composições providas por este pedido podem ser administradas a um indivíduo em necessidade de tratamento por uma variedade de vias de administração convencionais, inclusive via oral, tópica, parenteral, por exemplo, via intravenosa, subcutânea ou intramedular. Além
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89/179 disso, as composições podem ser administradas via intranasal, como um supositório retal, ou usando uma formulação instantânea, ou seja, que permite à medicação se dissolver na boca sem a necessidade de uso de água. Ademais, as composições podem ser administradas a um indivíduo em
necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação
controlada, fornecimento de droga específico ao local,
fornecimento transdérmico da droga, fornecimento de droga
mediado por adesivo (ativo/passivo), por inj eção
estereostática ou em nanoparticulas.
[194] As composições podem ser administradas isoladamente ou em combinação com excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Os excipientes, veículos e diluentes farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aguosas estéreis e diversos solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação de composições e dos excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são, assim, prontamente administradas em uma variedade de formas de dosagem como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e similares. Estas composições farmacêuticas, se desejado, podem conter ingredientes adicionais como aromatizantes, ligantes, excipientes e similares. Portanto, para fins de administração oral, comprimidos contendo diversos excipientes como Larginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto a diversos desintegrantes como amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos, junto a agentes de ligação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes
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90/179 lubrificantes, como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, geralmente são úteis para fins de preparo de comprimidos. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e rígidas. Os materiais apropriados para isto incluem lactose, ou açúcar do leite, e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para a administração oral, o princípio ativo essencial nisto pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão junto a diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações destes. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV também podem compreender diversos excipientes entericamente revestidos, como é bem sabido na técnica farmacêutica.
[195] Para a administração parenteral, as soluções das composições podem ser preparadas em (por exemplo) óleo de gergelim ou amendoim, propilenoglicol aquoso, ou podem ser empregadas em soluções aquosas estéreis. Estas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente liquido primeiramente tornado isotônico com solução salina suficiente ou glicose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empregados são todos prontamente disponibilizados por técnicas padrão conhecidas pelos técnicos no assunto.
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91/179 [196] As formulações, por exemplo, comprimidos, podem conter, por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula
XIV ou Fórmula XV aqui revelados, por exemplo, compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula
XV ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um dos compostos de Fórmula I.
[197] De modo geral, uma composição como aqui descrita pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, quando o paciente está sofrendo de distúrbio gastrointestinal para evitar administração oral, ou sempre que a medicação é melhor aplicada à superfície de um tecido ou órgão, como determinado pelo médico atendente. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando se deseja uma alta dose no tecido ou órgão alvo. Para a administração oral, a composição ativa pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional.
[198] A dosagem administrada será dependente da identidade da doença neurológica; o tipo de hospedeiro envolvido, inclusive sua idade, saúde e peso; o tipo de tratamento concomitante, caso haja; a frequência de tratamento e a taxa terapêutica.
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92/179 [199] De forma ilustrativa, os níveis de dosagem dos princípios ativos administrados são: intravenosa, 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, 1 a aproximadamente 500 mg/kg; via oral, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; e aerossol, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[200] Expresso em termos de concentração, um princípio ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado sobre a pele, via intranasal, faringolaríngea, via brônquica, intravaginal, retal ou ocular em uma concentração de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50% em peso de uma composição; preferencialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 2 0% em peso de uma composição; e para uso parenteral e uma concentração de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50% de p/v de uma composição e preferencialmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de p/v.
[201] As composições da presente invenção são apresentadas preferencialmente para a administração a humanos e animais em formas de dosagem unitárias, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções ou suspensões não parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais, e similares, contendo quantidade adequadas de um princípio ativo. Para a administração oral, podem ser preparadas formas de dosagem unitárias sólidas ou fluidas.
[202] Como discutido acima, o núcleo do comprimido contém um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, entre outros, derivados de celulose expansível em água,
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93/179 polialquilenoglicóis, óxidos de polialquileno termoplástico, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados de dilatação, e misturas destes. Os exemplos de derivados de celulose expansível em água adequados incluem, entre outros, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose, e misturas destes. Os exemplos de polialquilenoglicóis adequados incluem, entre outros, polietilenoglicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, entre outros, óxido de poli(etileno) . Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, entre outros, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolímeros e copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular, como aqueles comercialmente disponibilizados pela Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOL™. Os exemplos de hidrocoloides adequados incluem, entre outros, alginatos, ágar, goma guar, farinha de semente de alfarroba, kapa carragenina, iota carragenina, tara, goma arábica, goma adragante, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, welana, ransana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, e misturas destes. Os exemplos de argilas adequadas incluem, entre outros, esmectitas como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de magnésio e
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94/179 alumínio; e misturas destes. Os exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, entre outros, amidos de ácido hidrolisado, amidos de dilatação como glicolato de amido de sódio e derivados destes, e misturas destes. Os exemplos de polímeros reticulados de dilatação adequados incluem, entre outros, polivinilpirrolidona reticulada, ágar reticulado e carboximetilcelulose de sódio de reticulada, e misturas destes.
[203] O veículo pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de comprimidos. Os excipientes adequados incluem, entre outros, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, excipientes modificadores de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes, e misturas destes.
[204] Os ligantes adequados incluem, entre outros, ligantes secos como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes úmidos como polímeros hidrossolúveis, inclusive hidrocoloides, como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, goma adragante, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, inulina, welana, ransana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinilpirrolidona, celulósicos, sacarose e amidos; e misturas destes. Os desintegrantes adequados incluem, entre outros, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina, e misturas destes.
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95/179 [205] Os lubrificantes adequados incluem, entre outros, ácidos graxos de cadeia longa e seus hidratos ou solvatos, como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos, e misturas destes. Os glidantes adequados incluem, entre outros, dióxido de silício coloidal. Os excipientes modificadores de liberação adequados incluem, entre outros, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH, e misturas destes.
[206] Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificadores de liberação incluem, entre outros, polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolímeros destes, e misturas destes. Os exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem, entre outros, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros destes, e misturas destes. Os materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão adequados incluem, entre outros, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídios, ceras, e misturas destes. Os exemplos de gorduras adequadas incluem, entre outros, óleos vegetais hidrogenados como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e seus hidratos ou solvatos, e misturas destes. Os exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, entre outros, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila,
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GlycoWax-932, glicerideos de lauroil macrogol-32, glicerideos de estearoil macrogol-32, e misturas destes. Os exemplos de fosfolipídios adequados incluem fosfatidilcolina, fosfatidil sereno, fosfatidil enositol, ácido fosfotidico, e misturas destes. Os exemplos de ceras adequadas incluem, entre outros, cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelhas, cera de candelilha, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, como chocolate, e misturas destes. Os exemplos de superdesintegrantes incluem, entre outros, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma realização, o núcleo do comprimido contém até aproximadamente 5% em peso de tal superdesintegrante.
[207] Os exemplos de antioxidantes incluem, entre outros, tocoferóis, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, butil hidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato, e misturas destes. Os exemplos de conservantes incluem, entre outros, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico, e misturas destes.
[208] Em uma realização, o revestimento de liberação imediata possui uma espessura média de pelo menos 50 microns, como de aproximadamente 50 microns a aproximadamente 2500 microns; por exemplo, de aproximadamente 250 microns a aproximadamente 1000 microns. Na realização, o revestimento de liberação imediata normalmente é comprimido a uma densidade de mais de aproximadamente 0,9 g/cc, conforme medido pelo peso e volume daquela camada especifica.
[209] Em uma realização, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda
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97/179 porção, em que pelo menos uma das porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, as porções entram em contato entre si em um eixo central do comprimido. Em uma realização, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[210] Em uma realização, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, uma das porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, uma das porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente
farmaceuticamente ativo daquele contido no núcleo do
comprimido.
[211] Em uma realização, a porção de
revestimento externo é preparada na forma de uma mistura seca
de materiais antes da adição ao núcleo do comprimido revestido. Em outra realização, a porção de revestimento externo consiste em uma granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
[212] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de droga descritas acima poderíam ser combinadas em uma forma de dosagem final contendo unidades única ou múltiplas. Os exemplos de unidades múltiplas incluem comprimidos multicamada, cápsulas contendo comprimidos, esferas ou grânulos em uma forma sólida ou líquida. As formulações de liberação imediata típica incluem comprimidos compactados, géis, películas, revestimentos, líquidos e partículas que possam ser encapsulados, por exemplo, em uma cápsula de gelatina. Muitos métodos para preparo de
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98/179 revestimentos, coberturas ou incorporação de drogas são conhecidos na técnica.
[213] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, ou seja, um comprimido, uma pluralidade de esferas, grânulos ou partículas contendo a droga, ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida e pode ou não ser misturada com unidade (s) de dosagem de liberação retardada (como em uma mistura encapsulada de grânulos, partículas ou esferas contendo droga de liberação imediata e grânulos ou esferas contendo droga de liberação retardada).
[214] As formulações de liberação prolongada geralmente são preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, como descrito em Remington — The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Um Sistema de difusão normalmente consiste em um de dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos e descritos na técnica. Os dispositivos-matriz geralmente são preparados ao comprimir a droga com um excipiente polimérico de dissolução lenta em uma forma de comprimido.
[215] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao Sistema de liberação prolongada por meio de aplicação de uma camada de liberação imediata sobre o núcleo de liberação prolongada; uso de processos de revestimento ou compressão ou em um sistema de unidade múltipla, como uma cápsula contendo esferas de liberação imediata e prolongada.
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99/179 [216] As formulações de dosagem de liberação retardada são criadas ao revestir uma forma de dosagem sólida com uma película de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido estomacal, mas solúvel no ambiente neutro do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação retardada podem ser preparadas, por exemplo, ao revestir uma droga ou composição contendo a droga com um material de revestimento selecionado. A composição contendo a droga pode ser um comprimido para incorporação em uma cápsula, um comprimido para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de núcleo revestido, ou uma pluralidade de esferas, partículas ou grânulos contendo a droga para incorporação tanto em um comprimido quanto cápsula.
[217] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é aquela que imita um perfil de dosagem múltipla sem dosagem repetida e normalmente permite pelo menos uma redução dupla na frequência de dosagem em comparação à droga apresentada como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma solução ou forma de dosagem sólida convencional de liberação rápida da droga). Um perfil de liberação pulsada é caracterizado por um período de tempo sem liberação (defasagem) ou liberação reduzida seguido pela liberação rápida da droga.
[218] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo. Em uma realização de formas de dosagem que imitam um perfil de dosagem de duas vezes ao dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, preferencialmente 40% em peso a 60% em peso, da quantidade total do agente ativo na forma de dosagem são liberados no pulso inicial e, proporcionalmente, aproximadamente 70% em peso a 3,0% em peso, preferencialmente
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60% em peso a 40% em peso, da quantidade total de agente ativo na forma de dosagem são liberados no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem de duas vezes ao dia, o segundo pulso é liberado preferencialmente de aproximadamente 3 horas a menos de 14 horas, e mais preferencialmente de aproximadamente 5 horas a 12 horas, seguindo administração.
[219] Outra forma de dosagem contém um comprimido compactado ou uma cápsula que possui uma unidade de dosagem de liberação imediata contendo a droga, uma unidade de dosagem de liberação retardada e uma segunda unidade de dosagem de liberação retardada opcional. Nesta forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de esferas, grânulos ou partículas revestidas que liberam a droga de forma substancialmente imediata após a administração oral para prover uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação retardada contém uma pluralidade de esferas ou grânulos revestidos, que liberam a droga de aproximadamente 3 horas a 14 horas após a administração oral para prover uma segunda dose.
[220] Para fins de administração transdérmica (por exemplo, tópica), podem ser preparadas soluções diluídas, aquosas ou parcialmente aquosas estéreis (geralmente em concentração de aproximadamente 0,1% a 5%), de outra forma similar às soluções parenterais acima.
[221] Os métodos de preparação de diversas composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um
ou mais compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III,
Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII,
Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII,
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Fórmula XIV ou Fórmula XV ou outros agentes ativos são conhecidos, ou ficarão evidentes em vista desta revelação, aos técnicos neste assunto. Para exemplos de métodos de preparação de composições farmacêuticas, consulte Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995).
[222] Além disso, em determinadas realizações, as composições da matéria da presente invenção do presente pedido podem ser liofilizadas ou submetidas a outra técnica de secagem apropriada, como secagem por pulverizador. As composições da matéria da presente invenção podem ser administradas uma vez, ou podem ser divididas em diversas doses menores a serem administradas a intervalos de tempo variáveis, dependendo, em parte, da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[223] As formulações úteis nos métodos aqui providos incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (inclusive oral e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. A quantidade de uma composição da matéria da presente invenção que pode ser combinada com um material excipiente para produzir uma única dose pode variar, dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo particular de administração.
[224] Os métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de provocar a associação de composições da matéria da presente invenção com o excipiente e, opcionalmente, um ou mais ingredientes
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102/179 suplementares. Em geral, as formulações são preparadas por provocar de forma uniforme e profunda a associação de uma composição da matéria da presente invenção com excipientes líquidos, ou excipientes sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, modelagem do produto.
[225] Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, Fórmula X, Fórmula XI, Fórmula XII, Fórmula XIII, Fórmula XIV ou Fórmula XV aqui descritos podem ser administrados em formulações inalantes ou aerossóis. As formulações inalantes ou aerossóis podem compreender um ou mais agentes, como adjuvantes, agentes diagnósticos, agentes de imagem ou agentes terapêuticos úteis na terapia de inalação. A formulação aerossol final pode conter, por exemplo, 0,005% a 90% em peso, por exemplo, 0,005% a 50%, 0,005% a 5% em peso ou 0,01% a 1,0% em peso, de medicamento em relação ao peso total da formulação.
[226] Nas formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição da matéria da presente invenção é misturada a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou quaisquer dos seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinila pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, como parafina; (6)
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103/179 aceleradores de absorção, como compostos quaternários de amônio; (7) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetilico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e rígidas usando lactose, ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[227] As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além das composições da matéria da presente invenção, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou demais solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de algodão, milho, amendoim, girassol, soja, azeite de oliva, de rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitana, e misturas destes.
[228] Suspensões, em adição às composições da matéria da presente invenção, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbitana, celulose
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104/179 microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágarágar e goma adragante, e misturas destes.
[229] As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como supositórios, os quais podem ser preparados ao misturar uma composição da matéria da presente invenção com um ou mais excipientes não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera supositória ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá na cavidade corporal apropriada e liberará os composto(s) e composição(ções) encapsulados. As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo estes excipientes, conforme conhecido na técnica como apropriados.
[230] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Uma composição da matéria da presente invenção pode ser misturada em condições estéreis a um excipiente farmaceuticamente aceitável, e a quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser exigidos. Para a administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos e hidrofílicos para atingir a hidrossolubilidade e propriedades de transporte desejadas.
[231] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além das composições da matéria da presente invenção, outros excipientes, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, goma adragante, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido
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105/179 silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes. Os pós e sprays podem conter, além de uma composição da matéria da presente invenção, excipientes como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem conter ainda propelentes habituais, como clorofluorhidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, como butano e propano.
[232] Os métodos de fornecimento de uma composição ou composições via adesivo transdérmico são conhecidos na técnica. Os adesivos exemplares e métodos de fornecimento por adesivo estão descritos nas Patentes norteamericanas nos 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454, 6.267.983, 6.239.180 e 6.103.275.
[233] Em outra realização, um adesivo transdérmico pode compreender: uma folha de substrato compreendendo uma película de compósito formada de uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um compósito de cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolímero de estireno-etileno-butilenoestireno, uma primeira camada adesiva em um lado da película de compósito, e uma película de tereftalato de polialquileno aderida ao um lado da película de compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada de primer que compreende uma resina de poliéster saturado e é formada sobre a superfície da película de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno contendo um agente farmacêutico estratifiçado na camada de primer. Um método para a fabricação da folha de substrato mencionada acima compreende a preparação
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106/179 da composição de resina acima moldando a composição de resina em uma película de composite por um processo de cronograma, e então aderindo uma película de tereftalato de polialquileno em um lado da película de composite por meio de uma camada adesiva, formando assim a folha de substrato, e formando uma camada de primer que compreende uma resina de poliéster saturado sobre a superfície externa da película de tereftalato de polialquileno.
[234] Outro tipo de adesivo compreende a incorporação da droga em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminação do adesivo contendo a droga em um membro de apoio adequado, por exemplo, uma membrana de apoio de poliéster. A droga deve estar presente a uma concentração que não afete as propriedades adesivas, e ao mesmo tempo forneça a dose clínica exigida.
[235] Os adesivos transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de fornecimento transdérmico passivo de droga atualmente disponíveis, como os adesivos de nicotina, estrógeno e nitroglicerina, fornecem drogas em moléculas pequenas. Muitas das proteínas e fármacos peptídeos recentemente desenvolvidos são muito grandes para serem fornecidos através de adesivos transdérmicos passivos e podem ser fornecidos usando tecnologia como a assistência elétrica (iontoforese) para drogas de moléculas grandes.
[236] A iontoforese é uma técnica empregada para potencializar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas pela aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de membrana iontoforética é fornecido na patente norte-americana No. 5.080.646 para Theeuwes. Os principais mecanismos pelos quais a iontoforese potencializa o transporte molecular
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107/179 através da pele são (a) repulsão de um ion carregado de um eletrodo da mesma carga, (b) eletro-osmose, o movimento convectivo de solvente que ocorre através de um poro carregado em resposta à passagem preferencial de contraíons quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumento da permeabilidade cutânea devido à aplicação de corrente elétrica.
[237] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outros, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e Fórmula I a um paciente em necessidade deste.
Figure BR112019013192A2_D0163
Figure BR112019013192A2_D0164
Figure BR112019013192A2_D0165
[238] Fórmula I [239] e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;
[240] em que [241] RH representa independentemente [242] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido
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108/179 canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25—
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109/179 diidroxicolecalciferol) , ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0166
[244] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0167
Figure BR112019013192A2_D0168
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110/179
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Figure BR112019013192A2_D0170
Figure BR112019013192A2_D0171
Figure BR112019013192A2_D0172
Figure BR112019013192A2_D0173
Figure BR112019013192A2_D0174
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111/179
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112/179
Figure BR112019013192A2_D0176
[245] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula II:
Figure BR112019013192A2_D0177
Fórmula II [248] e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes;
[249] em que [250] RH representa independentemente [251] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2- naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2 hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4 acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido
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113/179 etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol) , ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol,
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114/179 naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfoflamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico ácido folínico ácido levomefólico adenosilcobalamina c1anocobalamina hidroxocobalamina me tilcobalamina colina ácido ascórbico ácido dehidroascórbico
1-docosanol ou [252] [253] em independentemente
Figure BR112019013192A2_D0178
Figure BR112019013192A2_D0179
Ri---O
Figure BR112019013192A2_D0180
o—r2
R3 · que, contanto que R1, R2, R3 representem
Figure BR112019013192A2_D0181
Figure BR112019013192A2_D0182
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115/179
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116/179
Figure BR112019013192A2_D0184
[254] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula III:
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117/179 [255] [256] [257]
Figure BR112019013192A2_D0185
e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[258] em que [259] RH representa independentemente [260] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico,
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118/179 ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
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119/179 metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0186
[262] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0187
Figure BR112019013192A2_D0188
Figure BR112019013192A2_D0189
Figure BR112019013192A2_D0190
O
Figure BR112019013192A2_D0191
Figure BR112019013192A2_D0192
Figure BR112019013192A2_D0193
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120/179
Figure BR112019013192A2_D0194
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121/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0195
Figure BR112019013192A2_D0196
Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula IV:
[264] [265]
Figure BR112019013192A2_D0197
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122/179 [266] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[267] em que [268] RH representa independentemente [269] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido
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123/179 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0198
[271] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
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124/179
Figure BR112019013192A2_D0199
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125/179
Figure BR112019013192A2_D0200
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126/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0201
[272] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula V:
RH
Figure BR112019013192A2_D0202
Fórmula V [273] [274] [275] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[276] em que [277] RH representa independentemente [278] fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina,
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127/179 benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Co—r2
LZ/yj 0 R3;
[280] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0203
OH
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128/179
Figure BR112019013192A2_D0204
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129/179
Figure BR112019013192A2_D0205
Figure BR112019013192A2_D0206
Ο
Figure BR112019013192A2_D0207
Ο .
[281] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula VI:
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130/179
Figure BR112019013192A2_D0208
[282] [283] Fórmula VI [284] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[285] em que [286] RH representa independentemente [287] fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico,
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131/179 adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0209
[289] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0210
Figure BR112019013192A2_D0211
Figure BR112019013192A2_D0212
Figure BR112019013192A2_D0213
O
Figure BR112019013192A2_D0214
Figure BR112019013192A2_D0215
Figure BR112019013192A2_D0216
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 134/192
132/179
Figure BR112019013192A2_D0217
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 135/192
133/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0218
Ο
Figure BR112019013192A2_D0219
[290] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula VII:
[291] [292]
Figure BR112019013192A2_D0220
solvatos e hidratos [293] pró-fármacos enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[294] em que [295] RH representa independentemente
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 136/192
134/179 [296] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 137/192
135/179 vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Co—r2
L/y/j 0 R3;
[298] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 138/192
136/179
Figure BR112019013192A2_D0221
Figure BR112019013192A2_D0222
Figure BR112019013192A2_D0223
Figure BR112019013192A2_D0224
Figure BR112019013192A2_D0225
Figure BR112019013192A2_D0226
Figure BR112019013192A2_D0227
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 139/192
137/179
Figure BR112019013192A2_D0228
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 140/192
138/179
Figure BR112019013192A2_D0229
[299] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula VIII:
[300] [301] [302]
Figure BR112019013192A2_D0230
e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[303] em que [304] RH representa independentemente [305] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 141/192
139/179 etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol) , ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 142/192
140/179 naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfoflamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0231
[307] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0232
OH
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 143/192
141/179
Figure BR112019013192A2_D0233
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 144/192
142/179
Figure BR112019013192A2_D0234
Figure BR112019013192A2_D0235
Figure BR112019013192A2_D0236
Ο
Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula IX:
Figure BR112019013192A2_D0237
Fórmula IX
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 145/192
143/179 [310] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[311] em que [312] RH representa independentemente [313] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 146/192
144/179 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
CO-R2 [_J±4J 0 R3;
[315] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 147/192
145/179
Figure BR112019013192A2_D0238
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 148/192
146/179
Figure BR112019013192A2_D0239
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 149/192
147/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0240
[316] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula X:
Figure BR112019013192A2_D0241
[318] Fórmula X [319] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[320] em que [321] RH representa independentemente [322] ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico,
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 150/192
148/179 ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 151/192
149/179 (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0242
[324] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0243
Figure BR112019013192A2_D0244
Figure BR112019013192A2_D0245
Figure BR112019013192A2_D0246
OH
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 152/192
150/179
Figure BR112019013192A2_D0247
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 153/192
151/179
Figure BR112019013192A2_D0248
Figure BR112019013192A2_D0249
Ο
Figure BR112019013192A2_D0250
[325] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula XI:
[326] [327]
Figure BR112019013192A2_D0251
Fórmula XI
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 154/192
152/179 [328] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[329] em que [330] RH representa independentemente [331] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 155/192
153/179 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
CO-R2
LJJZJ 0 R3;
[333] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 156/192
154/179
Figure BR112019013192A2_D0252
Figure BR112019013192A2_D0253
Figure BR112019013192A2_D0254
Figure BR112019013192A2_D0255
Figure BR112019013192A2_D0256
Figure BR112019013192A2_D0257
Figure BR112019013192A2_D0258
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 157/192
155/179
Figure BR112019013192A2_D0259
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 158/192
156/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0260
[334] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula XII:
Figure BR112019013192A2_D0261
[336] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[337] em que [338] RH representa independentemente [339] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico,
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157/179 ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona
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158/179 (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
Figure BR112019013192A2_D0262
[341] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
Figure BR112019013192A2_D0263
Figure BR112019013192A2_D0264
Figure BR112019013192A2_D0265
Figure BR112019013192A2_D0266
OH
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159/179
Figure BR112019013192A2_D0267
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160/179
Figure BR112019013192A2_D0268
Ο
Figure BR112019013192A2_D0269
[342] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula XIII:
Figure BR112019013192A2_D0270
[343] Fórmula XIII
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161/179 [344] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[345] em que [346] RH representa independentemente [347] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido
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162/179 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou [348]
Ri---O
Figure BR112019013192A2_D0271
O---R2 [349] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
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163/179
Figure BR112019013192A2_D0272
Figure BR112019013192A2_D0273
Figure BR112019013192A2_D0274
Figure BR112019013192A2_D0275
Figure BR112019013192A2_D0276
Figure BR112019013192A2_D0277
Figure BR112019013192A2_D0278
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164/179
Figure BR112019013192A2_D0279
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165/179
Ο
Figure BR112019013192A2_D0280
[350] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula XIV:
CO-R2
LJD±J 0 R3 [352] Fórmula XIV [353] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[354] em que [355] R1, R2, R3 representam independentemente
Figure BR112019013192A2_D0281
Figure BR112019013192A2_D0282
Figure BR112019013192A2_D0283
Figure BR112019013192A2_D0284
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166/179
Figure BR112019013192A2_D0285
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167/179
Figure BR112019013192A2_D0286
Ο
Figure BR112019013192A2_D0287
Ο
Figure BR112019013192A2_D0288
[356] RH representa independentemente [357] oxitetraciclina, tetraciclina, anfenicol cloranfenicol, neomicina, gentamicina, amicacina nadifloxacina, virginiamicina, rifaximina, ácido fusídico bacitracina, tirotricina, mupirocina, sulfonamidas, prata sulfadiazina, sulfatiazol, mafenida, sulfametizol sulfanilamida, sulfamerazina, aciclovir, penciclovir idoxuridina, edoxudina, imiquimode, resiquimode podofilotoxina, docosanol, tromantadina, inosina, lisozima ibacitabina, lisina, mebutato de ingenol, metronidazol
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168/179 aciclovir, fenol, valaciclovir, valaciclovir, fanciclovir, prata, zinco, iodo, benzalcônio, benzetônio, cetilpiridinio, clioquinol, triclosana, clorexidina, cloranfenicol, mentol, neomicina, gentamicina, amicacina, cetamina, escetamina, arcetamina, ceftriaxona ou cefepima.
[358] Métodos e composições para o tratamento de inflamação. Entre outras coisas, é aqui provido um método de tratamento de inflamação e sua dor associada, compreendendo a administração, a um paciente que necessita deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula XV:
Figure BR112019013192A2_D0289
[359] [360]
Γ 3 61 ] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes;
[362] em que [363] RH representa independentemente [364] ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido
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169/179 caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4
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170/179 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4) , tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou [365] em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
O,
O o
o
OH
O
O
OH
O
O
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171/179
Figure BR112019013192A2_D0290
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172/179
Figure BR112019013192A2_D0291
Ο
Figure BR112019013192A2_D0292
Figure BR112019013192A2_D0293
Ο
Figure BR112019013192A2_D0294
[367] MÉTODOS DE FABRICAÇÃO [368] Os exemplos de vias sintéticas para fabricação de compostos de fórmulas estão estabelecidos no exemplo abaixo:
[369] Exemplo 1:
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173/179
HO
Figure BR112019013192A2_D0295
Etapa 1 [370]
DCM, Piridina, DMAP temp, amb., 16 h
Figure BR112019013192A2_D0296
Figure BR112019013192A2_D0297
e de dioctanoato de 2-oxopropano:ão gelada de 1,3-dihidroxipropan-2ona (1, 25,0 g, 0,277 mol) em diclorometano (500 mL) adicionouse 4-dimetilaminopiridina (10,17 g, 0,083 mol) e piridina (49,2 mL, 0,610 mol) e agitou-se pelos próximos 5 min. À mistura acima, adicionou-se cloreto de octanoila (2, 105,4 mL, 0,610 mol) gota a gota a 0 °C e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão, a mistura da reação foi filtrada; o sólido foi enxaguado com diclorometano (100 mL) , o filtrado foi enxaguado com salmoura (200 mL) , solução saturada de bicarbonate de sódio (200 mL) e solução de HC1 0,1 N (100 mL). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão
1,3-diila (3): A
Sinte uma so reduzida para obter-se a matéria bruta. A matéria bruta foi purificada por cromatografia em coluna com silica em gel (100 a 200 mesh) eluindo com acetato de etila a 10% em hexanos para fornecer o produto desejado na forma de sólido branco.
Rendimento: 70,0 g, 73 % ;
[371] MS (ESI ) m/z 343,19[M+l]+;
[372] !H NMR ( A 00 MHz, DMSO-d6) ; δ 4,84 (s, 4H)
2,37 (t, J = 7, 2 Hz, 4H) , 1,45-1, 62 (m, 4H) , 1,15-1,35 (m
16H), 0,78-0,92 (m, 6H ) .
[373] Síntese de dioctanoato de 2hidroxipropano-1,3-diila (4) : A uma solução gelada de dioctanoato de 2-oxopropano-l,3-diila (3, 70,0 g, 0,204 mol)
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174/179 em THE (1000 mL) , adicionou-se gota a gota ácido acético (15 mL) , seguido da adição recomendável da porção de cianoborohidreto de sódio (15,43 g, 0,245 mol) . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão, a mistura da reação foi diluída com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A matéria bruta então obtida foi purificada por cromatografia de coluna por silica em gel (100 a 200 mesh), eluindo com acetato de etila a 12% a 15% em hexanos para fornecer o produto desejado 4 na forma de líquido amarelo. Rendimento: 50,0 g, 71%;
[374] MS (ESI) m/z 345, 9[M+1]+;
[375] 2Η NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 5,25 (d, J =
5,2 Hz, 1H) , 3, 92-4,03 (m, 4H) , 3,81-3,90 (m, 1H) , 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,12-1,35 (m, 16H), 0,85 (t, J = 6, 8 Hz, 6H) .
[376] Síntese de ácido 4-((1,3bis(octanoiloxi)propan-2-il) oxi)-4-oxobutanoico (6): A uma solução de 2-hidroxipropano-l,3-diil dioctanoato (4, 50,0 g, 0,145 mol) em clorofórmio (200 mL), adicionaram-se dihidrofuran-2,5-diona (5, 17,44 g, 0,174 mol) e trietilamina (30,0 mL, 0,218 mol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 120 °C por 3 h. Após conclusão, a mistura da reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com 1,2 diclorometano (3 χ 200 mL) . A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A matéria bruta então obtida foi purificada por cromatografia em coluna por silica em gel (100 a 200 mesh) , eluindo com acetato de etila a 10% a 15% em hexanos para
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175/179 fornecer o produto desejado 6 na forma de sólido branco.
Rendimento: 47,0 g, 72%;
[377] MS (ESI) m/z 443,2[M-l];
[378] Ã NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 12,22 (s, 1H),
5,12-5,22 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 2,42
2,50 (m, 4H) , 2,29 (t, J= 7,24 Hz, 4H) , 1,44-1,55 (m, 4H) ,
1,15-1,31 (m, 16H), 0,79-0,90 (m, 6H).
[379] [380]
Exemplo 2:
Síntese de
4-((1,3bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoato de l-butil-2 ((2,6-dimetilfenil)carbamoil)piperidin-l-io 8 (CLX-SYN-G161C01) :
Figure BR112019013192A2_D0298
Figure BR112019013192A2_D0299
ACN, 50 SC, 6 h
Figure BR112019013192A2_D0300
Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (6, 7,0 g, 0, 01583 mol) em acetonitrila (150 mL) , adicionou-se 1-butilN-(2,6-dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida (7, 4,60 g, 0,01583 mol) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas 6 horas seguintes, seguido de evaporação do solvente sob pressão reduzida para se obter o produto desejado 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2il)oxi)-4-oxobutanoato de l-butil-2-((2,6 dimetilfenil)carbamoil)piperidin-l-io 8 (CLX-SYN-G161-C01) na
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176/179 forma de semissólido quase branco (hiqroscópico). Rendimento:
11,60 q, quant.
[382] Exemplo 3:
[383] Síntese de 4- ( (1,3-
bis (octanoiloxi) ipropan-2-il) oxi) )-4-oxobutanoato de 2- ( (2, 6-
dimetilfenil) amino)-N,N-dietil-2- oxoetan-l-amínio 10 (CLX-
SYN-G161-C02):
Figure BR112019013192A2_D0301
7,86 q, 0,01768 mol) em acetonitrila (150 mL), adicionou-se 2(dietilamina)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (9, 4,14 q, 0,01768 mol) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas 6 horas sequintes, sequido de evaporação de solvente sob pressão reduzida para se obter o produto desejado 4-( (1,3-bis(octanoiloxi)propan-211) oxi)-4-oxobutanoato de 2-((2,6-dimetilfenil) amino)-N,Ndietil-2-oxoetan-l-amínio 10 (CLX-SYN-G161-C02) na forma de liquido amarelo. Rendimento: 12,0 q, quant.
[385] Exemplo 3:
[386] Síntese de dodecanoato de [(2S)—1— butilpiperidina-2-carbonil]-(2,6-dimetilfenil)amônio 10 (CLXSYN-G161-C03):
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177/179
Figure BR112019013192A2_D0302
[387] Procedimento: A uma solução de (S)—l— butil-N-(2,6-dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida (11, 6,79 g, 0, 02353 mol) em acetonitrila (150 mL) , adicionou-se ácido dodecanoico (12, 4,71 g, 0,02353 mol) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas 6 horas seguintes, seguido de evaporação de solvente sob pressão reduzida para se obter o produto desejado dodecanoato de [(2S)— l-butilpiperidina-2-carbonil]-(2,6-dimetilfenil)amônio 13 (CLX-SYN-G161-C03) na forma de semissólido quase branco. Rendimento: 11,50 g (quantitativo).
[388] PROPRIEDADES ANTIMICROBIANAS DOS ÁCIDOS GRAXOS :
[389] O modo de ação antibacteriana dos Ácidos Graxos Livres (FFA) ainda é mal compreendido, o principal alvo de ação dos FFA é a membrana celular, onde os FFAs interrompem a cadeia de transporte de elétron e a fosforilação oxidativa; eles também podem interferir na produção de energia celular, geração de peroxidação e produtos da degradação da autooxidação ou lise direta das células bacterianas. Os ácidos graxos saturados de cadeia média que não possuem uma estrutura torcida podem ser compactados mais firmemente e podem reduzir a fluidez da membrana e interromper o transporte de elétron, talvez por restringir o momento dos excipientes dentro da membrana. 0 efeito antibacteriano de ácidos graxos insaturados
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 180/192
178/179 de cadeia longa foi devido à sua inibição da biossíntese do ácido graxo.
[390] Propriedade antimicrobiana do ácido linoleico: O ácido linoleico é o ácido graxo de cadeia longa listado como GRAS. Entre os ácidos graxos de cadeia longa, o ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido γ-linoleico, ácido palmitoleico e ácido palmitico apresentam a maior atividade antimicrobiana. O ácido linoleico foi bactericida a uma concentração de 25 pg/mL; a inibição percentual média foi entre 80 e 100% para S. mutans; A. actínomycetemcomítans; P. gingivalis ; S. gordoníí; S. sanguis. Sua atividade contra C. albicans foi <40%, MIC [concentração inibitória mínima] para ácido linoleico contra as espécies de Candida foi de 0,45 pmols/mL (o que corresponde a 130 ng/mL). A concentração inibitória mínima para o ácido linoleico contra Porphyromonas gingivalis foi de 9 a 78 mcg/mL.
[391] Os estudos in vitro sugeriram que o ácido gama-linoleico (GLA) possui atividade antimicrobiana significativa contra os diversos microorganismos patogênicos orais.
[392] Os ácidos graxos n-6 GLA foram bactericidas a uma concentração de 25 pg/mL. Estes ácidos graxos e seus ésteres também demonstraram atividade antimicrobiana contra os periodontopatógenos, A. actínomycetemcomítans e P. gingivalis, embora geralmente fossem mais ativos contra os estreptococos orais. Descobriuse que GLA e seus ésteres de metila e etila apresentam atividade antimicrobianas contra diversos microorganismos orais, inclusive S. mutans, A. actínomycetemcomítansr C. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum e S. gordoníí.
Petição 870190073552, de 31/07/2019, pág. 181/192
179/179 [393] EQUIVALENTES [394] A presente revelação provê, entre outros, composições e métodos para o tratamento de doenças neurológicas e suas complicações. Apesar de as realizações especificas da presente revelação terem sido discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações dos sistemas e métodos aqui apresentados ficarão evidentes aos técnicos no assunto mediante revisão desta especificação. 0 escopo total dos sistemas e métodos reivindicados deve ser determinado por referência às reivindicações, junto ao seu escopo total de equivalentes, e à especificação, junto a tais variações.
[395] INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [396] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas, inclusive aqueles itens listados acima, são pelo presente incorporados por referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual tenha sido especifica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, prevalecerá o presente pedido, inclusive quaisquer definições aqui apresentadas.

Claims (75)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO DE FÓRMULA I:
    Figure BR112019013192A2_C0001
    fórmula i e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
  2. 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 6/96
    2/75 ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 7/96
  3. 3/75 metí1cobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0002
    Figure BR112019013192A2_C0003
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 8/96
  4. 4/75
    Figure BR112019013192A2_C0004
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 9/96
  5. 5/75
    Figure BR112019013192A2_C0005
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0006
    Figure BR112019013192A2_C0007
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0008
    ο
    Figure BR112019013192A2_C0009
    ο #
    2. COMPOSTO DE FÓRMULA II:
    Figure BR112019013192A2_C0010
    fórmula ii e hidratos, solvatos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, 2,2ácido dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 10/96
  6. 6/75
    2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 11/96
  7. 7/75 ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno, β-caroteno, retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0011
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 12/96
  8. 8/75
    Figure BR112019013192A2_C0012
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 13/96
  9. 9/75
    Figure BR112019013192A2_C0013
    Figure BR112019013192A2_C0014
    Figure BR112019013192A2_C0015
    Figure BR112019013192A2_C0016
    Figure BR112019013192A2_C0017
    Figure BR112019013192A2_C0018
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 14/96
  10. 10/75
    Figure BR112019013192A2_C0019
    Figure BR112019013192A2_C0020
    FÓRMULA III e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 15/96
  11. 11/75 glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 16/96
  12. 12/75 sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, pir idoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0021
    R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0022
    Figure BR112019013192A2_C0023
    OH
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 17/96
  13. 13/75
    Figure BR112019013192A2_C0024
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 18/96
  14. 14/75
    Figure BR112019013192A2_C0025
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0026
    Figure BR112019013192A2_C0027
    Figure BR112019013192A2_C0028
    Ο
    4. COMPOSTO DE FÓRMULA TV:
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 19/96
  15. 15/75
    Figure BR112019013192A2_C0029
    e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enatiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 20/96
  16. 16/75 ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico ácido, fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 21/96
  17. 17/75 adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Co—r2
    O----R3 · em que, contanto que R1, R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0030
    Figure BR112019013192A2_C0031
    Figure BR112019013192A2_C0032
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 22/96
  18. 18/75
    Figure BR112019013192A2_C0033
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 23/96
  19. 19/75
    Figure BR112019013192A2_C0034
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0035
    Figure BR112019013192A2_C0036
    Figure BR112019013192A2_C0037
    ο
    Figure BR112019013192A2_C0038
    5. COMPOSTO DE FÓRMULA V:
    RH
    Figure BR112019013192A2_C0039
    FÓRMULA V e hidratos, solvato, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 24/96
  20. 20/75 curcumina, tretinoina, α-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl) , menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0040
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 25/96
  21. 21/75
    Figure BR112019013192A2_C0041
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 26/96
  22. 22/75
    Figure BR112019013192A2_C0042
    Figure BR112019013192A2_C0043
    Figure BR112019013192A2_C0044
    Figure BR112019013192A2_C0045
    Figure BR112019013192A2_C0046
    Figure BR112019013192A2_C0047
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 27/96
  23. 23/75
    Figure BR112019013192A2_C0048
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0049
    6. COMPOSTO DE FÓRMULA VI:
    Figure BR112019013192A2_C0050
    FÓRMULA VI e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros DESTES, caracterizado por RH representar independentemente:
    fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 28/96
  24. 24/75 benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Ri---O em que,
    CO-R2
    O----R3 · contanto que
    R1
    R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0051
    Figure BR112019013192A2_C0052
    OH
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 29/96
  25. 25/75
    Figure BR112019013192A2_C0053
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 30/96
  26. 26/75
    Figure BR112019013192A2_C0054
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0055
    Figure BR112019013192A2_C0056
    Figure BR112019013192A2_C0057
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0058
    Ο
    7. COMPOSTO DE FÓRMULA VII:
    Figure BR112019013192A2_C0059
    solvatos, pró-fármacos
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 31/96
  27. 27/75 enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 32/96
  28. 28/75 palm!toleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 erqosterol, erqocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroerqocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Ri---O
    Figure BR112019013192A2_C0060
    em que, contanto que R1,
    R2, R3 representem independentemente
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 33/96
  29. 29/75
    Figure BR112019013192A2_C0061
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 34/96
  30. 30/75
    Figure BR112019013192A2_C0062
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 35/96
  31. 31/75
    Figure BR112019013192A2_C0063
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0064
    Ο .
    Figure BR112019013192A2_C0065
    enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 36/96
  32. 32/75 glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 37/96
  33. 33/75 sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, pir idoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0066
    Figure BR112019013192A2_C0067
    OH
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 38/96
  34. 34/75
    Figure BR112019013192A2_C0068
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 39/96
  35. 35/75
    Figure BR112019013192A2_C0069
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0070
    Figure BR112019013192A2_C0071
    Figure BR112019013192A2_C0072
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 40/96
  36. 36/75 enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 41/96
  37. 37/75 palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Ri---O
    Figure BR112019013192A2_C0073
    em que, contanto que R1,
    R2, R3 representem independentemente:
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 42/96
  38. 38/75
    Figure BR112019013192A2_C0074
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 43/96
  39. 39/75
    Figure BR112019013192A2_C0075
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 44/96
  40. 40/75
    Figure BR112019013192A2_C0076
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0077
    10. COMPOSTO DE FÓRMULA X:
    Figure BR112019013192A2_C0078
    FÓRMULA X e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprílico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 45/96
  41. 41/75 glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 46/96
  42. 42/75 sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0079
    R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0080
    Figure BR112019013192A2_C0081
    OH
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 47/96
  43. 43/75
    Figure BR112019013192A2_C0082
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 48/96
  44. 44/75
    Figure BR112019013192A2_C0083
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 49/96
  45. 45/75
    FÓRMULA XI e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido
    2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 50/96
  46. 46/75 ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, aifacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0084
    R2, R3 representem independentemente
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 51/96
  47. 47/75
    Figure BR112019013192A2_C0085
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 52/96
  48. 48/75
    Figure BR112019013192A2_C0086
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 53/96
  49. 49/75
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0087
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0088
    12. COMPOSTO DE FÓRMULA XII:
    Figure BR112019013192A2_C0089
    Figure BR112019013192A2_C0090
    enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 54/96
  50. 50/75 glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácido graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaidico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 55/96
  51. 51/75 sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0091
    R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0092
    Figure BR112019013192A2_C0093
    OH
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 56/96
  52. 52/75
    Figure BR112019013192A2_C0094
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 57/96
  53. 53/75
    Figure BR112019013192A2_C0095
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0096
    Figure BR112019013192A2_C0097
    Figure BR112019013192A2_C0098
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 58/96
  54. 54/75
    FÓRMULA XIII e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 59/96
  55. 55/75 ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0099
    R2, R3 representem independentemente
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 60/96
  56. 56/75
    Figure BR112019013192A2_C0100
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 61/96
  57. 57/75
    Figure BR112019013192A2_C0101
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 62/96
  58. 58/75
    Figure BR112019013192A2_C0102
    Figure BR112019013192A2_C0103
    RH R.j---ο-----<
    ---Ο---R3
    FÓRMULA XIV e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes; caracterizado por R1, R2, R3 representarem independentemente:
    Figure BR112019013192A2_C0104
    Figure BR112019013192A2_C0105
    Figure BR112019013192A2_C0106
    Figure BR112019013192A2_C0107
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 63/96
  59. 59/75
    Figure BR112019013192A2_C0108
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 64/96
  60. 60/75
    Figure BR112019013192A2_C0109
    Figure BR112019013192A2_C0110
    Figure BR112019013192A2_C0111
    RH representa independentemente oxitetraciclina, tetraciclina, anfenicol, cloranfenicol, neomicina, gentamicina, amicacina,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 65/96
  61. 61/75 nadifloxacina, virginiamicina, rifaximina, ácido fusidico, bacitracina, tirotricina, mupirocina, sulfonamidas, prata, sulfadiazina, sulfatiazol, mafenida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfamerazina, aciclovir, penciclovir, idoxuridina, edoxudina, imiquimode, resiquimode, podofilotoxina, docosanol, tromantadina, inosina, lisosina, ibacitabina, lisina, mebutato de ingenol, metronidazol, aciclovir, fenol, valaciclovir, valaciclovir, fanciclovir, prata, zinco, iodo, benzalcônio, benzetônio, cetilpiridinio, clioquinol, triclosana, clorexidina, cloranfenicol, mentol, neomicina, gentamicina, amicacina, cetamina, escetamina, arcetamina, ceftriaxona ou cefepima.
    15. COMPOSTO DE FÓRMULA XV:
    Figure BR112019013192A2_C0112
    solvatos, pró-fármacos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, e estereoisômeros destes, caracterizado por RH representar independentemente:
    ácido caprilico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico),
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 66/96
  62. 62/75 ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteina (nac), furoato, metil furoato, etil furoato, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, fosfolipidios, fosfatidilcolina, mentol, ácido retinoico, vitamina a, retinol, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, a-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25— diidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 67/96
  63. 63/75 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (kl) , menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtlamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folinico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, 1-docosanol ou
    Figure BR112019013192A2_C0113
    R2, R3 representem independentemente
    Figure BR112019013192A2_C0114
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 68/96
  64. 64/75
    Figure BR112019013192A2_C0115
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 69/96
  65. 65/75
    Figure BR112019013192A2_C0116
    Figure BR112019013192A2_C0117
    Ο
    Figure BR112019013192A2_C0118
    Figure BR112019013192A2_C0119
    Figure BR112019013192A2_C0120
    Ο r ο
    16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 70/96
  66. 66/75
    17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    2, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    3, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    4, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    5, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    6, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    7, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    8, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    10, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    11, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 71/96
  67. 67/75
    27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    13, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    29. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    14, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    30. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    31. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz administrada ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz administrada ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por ser formulada para tratar
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 72/96
  68. 68/75 a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    35. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    36. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 73/96
  69. 69/75
    37. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    38. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    39. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    40. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral,
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 74/96
  70. 70/75 injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    41. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    42. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    43. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    44. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 75/96
  71. 71/75 oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosal, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    45. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz de administração ao paciente em necessidade via administração oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosa, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    46. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 31, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    47. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 32, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    48. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 33, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 76/96
  72. 72/75
    49. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 34, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    50. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 35, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    51. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 36, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    52. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 37, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    53. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 38, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 77/96
  73. 73/75
    54. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 39, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    55. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 40, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    56. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 41, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    57. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 42, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    58. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 43, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 78/96
  74. 74/75
    59. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 44, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    60. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 45, caracterizados por serem formulados para o tratamento de dor crônica, dor decorrente de cirurgia, dor decorrente da ferida, dor decorrente de úlcera, dor neuropática, dor decorrente de dano ao nervo central e periférico.
    61. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4,
    Figure BR112019013192A2_C0121
    62. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender a fórmula VI:
    Petição 870190058776, de 25/06/2019, pág. 79/96
  75. 75/75
    Figure BR112019013192A2_C0122
    63. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por compreender a fórmula V:
    Figure BR112019013192A2_C0123
    64. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por compreender a fórmula XIV:
    Figure BR112019013192A2_C0124
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