EA029412B1 - Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf - Google Patents

Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf Download PDF

Info

Publication number
EA029412B1
EA029412B1 EA201690098A EA201690098A EA029412B1 EA 029412 B1 EA029412 B1 EA 029412B1 EA 201690098 A EA201690098 A EA 201690098A EA 201690098 A EA201690098 A EA 201690098A EA 029412 B1 EA029412 B1 EA 029412B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
ring
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
EA201690098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690098A1 (ru
Inventor
Чаню Чжоу
Голян Чжан
Original Assignee
Бейджин, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бейджин, Лтд. filed Critical Бейджин, Лтд.
Publication of EA201690098A1 publication Critical patent/EA201690098A1/ru
Publication of EA029412B1 publication Critical patent/EA029412B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены определенные конденсированные трициклические соединения мочевины формулы (I)и их соли, их композиции и способы их применения.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.03.30
(21) Номер заявки 201690098
(22) Дата подачи заявки 2014.06.27
(51) Ιηί. С1. С07Б 213/60 (2006.01) А61К31/4427 (2006.01) А61К31/506 (2006.01) А61К31/519 (2006.01) А61Р35/00 (2006.01) С07Б 401/04 (2006.01) С07Б 401/12 (2006.01) С07Б 405/12 (2006.01) С07Б 413/12 (2006.01) С07Б 471/04 (2006.01) С07Б 471/12 (2006.01) С07Б 487/04 (2006.01) А61К31/4353 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ КАР И/ИЛИ ДИМЕРА КИНАЗЫ КАР
(31) РСТ/СЦ2013/078338
(32) 2013.06.28
(33) СЦ
(43) 2016.06.30
(86) РСТ/СЦ2014/080983 (δϊ) \\'() 2014/206343 2014.12.31 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
БЕЙДЖИН, ЛТД. (СВ)
(56) ΧΥΟ-Α1-2007067444 №Θ-Α2-2007136572 ΑΟ-Α2-02070516
(72) Изобретатель:
Чжоу Чаню (ϋδ), Чжан Голян (СЦ)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н. (ки)
029412 В1
(57) Предложены определенные конденсированные трициклические соединения мочевины формулы (I)
029412 Β1
и их соли, их композиции и способы их применения.
029412
В данном документе описаны конденсированные трициклические соединения мочевины, фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно такое конденсированное трициклическое соединение мочевины, способы их получения и их применения в терапии. В данном документе описаны определенные трициклические соединения мочевины, которые могут быть полезны для ингибирования киназы КАР и/или димера киназы КАР и для лечения опосредованных ими расстройств.
Путь КаР/МЕК/ЕКК представляет интерес в отношении выживания, роста, пролиферации клеток и образования опухолей ^еЫксЬ е! а1., Сигг Мей СЬет. 14(5): 601-623, 2007; КоЪейк аий Эег, Опсодепе 26 (22): 3291-3310, 2007; Моп!ади! апй 8ей1етап, Сапсег Ье!!. 283(2): 125-134, 2009). Стимуляция пути трансдукции сигнала КаР/МЕК/ЕКК может происходить после связывания лиганда с мембраносвязанной рецепторной тирозинкиназой. Могут активироваться ГТФ (гуанозинтрифосфат)-связанные КА§, которые могут впоследствии стимулировать активацию белков семейства КаР (А-КаР, В-КаР и КаР1, изначально известный как С-КаР) (^е11Ъгоск е! а1., Νη! Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 5: 875-885, 2004). Сообщалось, что мутации в разных КА§ ГТФазах и киназе В-КаР в сигнальном пути конститутивно активируют МАРК-путь, приводя к повышенному уровню деления и выживания клеток (Вок, Сапсег Кек. 49: 4682-4689, 1989; НокЫпо е! а1., Опсодепе. 18(3): 813-822, 1999). Например, В-КаР мутации, как сообщают, обнаружены в большинстве меланом человека и раковых заболеваний щитовидной железы (Пау1ек е! а1., №!ите 417: 949-954, 2002) (СоЬеп е! а1., ί. Νη!. Сапсег 1пк!. 95(8): 625-627, 2003; Кшита е! а1., Сапсег Кек. 63(7): 14541457, 2003; Ро11оск апй МеЬ/ег. Сапсег Се112: 5-7, 2002). Кроме того, сообщалось о более низкой, но все еще значительной частоте В-КаР мутаций при аденокарциноме Барре (Сатпей е! а1., Сапсег Се116:313-319, 2004; §оттетет е! а1., Опсодепе 23(2): 554-558, 2004), раке молочной железы (Пау1ек е! а1., №!ите 417: 949-954, 2002), раке шейки матки (Могепо-Виепо е! а1., С1ш. Сапсег Кек. 12(12): 365-3866, 2006), холангиокарциноме (ТаппарРе1 е! а1., Си!. 52(5): 706-712, 2003), глиобластоме (КпоЪЪе е! а1., Ас!а №итора1Ьо1. (Вег1.). 108(6): 467-470, 2004), раке толстой и прямой кишки (Уиеп е! а1., Сапсег Кек. 62(22): 6451-6455, 2002; Пау1ек е! а1., №!ите417: 949-954, 2002), раке желудка (Бее е! а1., Опсодепе22(44): 6942-6945), раке легкого (Вгоке е! а1., Сапсег Кек. 62(23): 6997-7000, 2002), раке яичника (Кикке11 апй МсС1иддаде, 1. Ра!Ьо1. 203(2): 617-619, 2004;Пау1ек е! а1., №!ите417: 949-954, 2002), раке поджелудочной железы (Ыйтига е! а1., Сапсег Ьей. 199(2): 169-173, 2003), раке предстательной железы (СЬо е! а1., 1п!. 1. Сапсег. 119(8): 18581862, 2006) и гемобластозах (Сатпей апй Мата1к, Сапсег Се116: 313-319, 2004). Данные сообщения указывают на то, что В-КаР является одним из наиболее часто мутированных генов при раковых заболеваниях человека. Киназа В-КаР может представлять прекрасную мишень для противораковой терапии на основе доклинической валидации цели, эпидемиологии и доступности лекарственного средства. Недавнее одобрение ингибиторов В-КаР, вемурафениба и дабрафениба, признало действительной полезность ингибиторов В-КаР в лечении меланомы при мутации В-КаР.
Помимо мутации В-КаР, которая активирует путь КаР/МЕК/ЕКК, мутации в КА§ ГТФазе или повреждения рецепторов фактора роста, которые работают выше в сигнализации КаР/МЕК/ЕКК, также приводят к постоянной активации пути, что приводит к возникновению рака. Приблизительно 30% опухолей человека содержат мутации в одном из трех генов Как (По^птатй, Νη! Кеу Сапсег. 2003 йап;3(1):11-22); К-Как, Ν-Как и Н-Как, которые ассоциированы с повышенным уровнем Как-СКР и, таким образом, конститутивной активацией находящихся ниже сигнальных путей. Мутациями К-гак или Ν-гак объясняется 59% рака поджелудочной железы, 39% рака толстой и прямой кишки, 30% рака жёлчных протоков, 17% немелкоклеточного рака легкого, 15% рака яичника, 15% рака эндометрия и 23% рака крови (§аидет 1пк!йи!, Соктю Эа1аЪаке Рапитату 2013, сапсет.капдет.ас.ик). Несмотря на захватывающий успех ингибитора В-КАР первого поколения, такого как вемурафениб и дебрафениб, в лечении меланомы В-КАР У600Е, он является неэффективным в отношении опухолей с активирующими мутациями КА§, и в некоторых случаях он даже может стимулировать рост опухоли (№шЬ е! а1., 1 Се11 Вю1. 2009 Μν 2; 187(3): 335-42). Данные доклинических исследований продемонстрировали, что это могло быть вызвано парадоксальным повышением в сигнализации МАРК посредством ингибиторов КАР через индукцию гетеродимера В-КАР/С-КАР в контексте мутированных активированных КА§, что то, что ингибиторы КАР связываются с одним протомером КАР в димере, трансактивирует другой протомер (На!/1уаккПюи е! а1., №йиге. 2010 Маг 18; 464 (7287): 431-5; РоиЬкакок е! а1., №!ите. 2010 Маг 18;464 (7287):427-30; НеПоти е! а1., Се11. 2010 1аи 22; 140 (2): 209-21). Также было показано, что экспрессия сплайс-варианта В-КАР У600Е (р61) с повышенным потенциалом димеризации способствует устойчивости к ингибиторам КАР (РоиЬкакок е! а1., №й.1ге. 2011 Μν 23; 480 (7377): 387-90). Также сообщается, что димеры С-КАР/В-КАР являются гораздо лучшими МЕК киназами, чем соответствующие мономеры или гомодимеры (КикЬетойЬ е! а1., Мо1 Се11 Вю1. 2006 Маг; 26(6): 2262-72). Данные открытия свидетельствуют о том, что димер КАР играет важную роль в связи с заболеванием. Вследствие этого ингибирование активности димера КАР представляет новый отдельный подход к блокированию нарушенной сигнализации КАР, вызванной не только мутацией У600Е, но также онкогенными мутациями КА§ и повреждениями рецепторов факторов роста.
Как упоминается ранее, наличие конститутивно димеризованного р61 способствует устойчивости к вемурафенибу, и данный сплайс-вариант идентифицировали у 6 из 9 пациентов с меланомой с приобретенной устойчивостью к вемурафенибу (РоиЬкакок е! а1., №йиге. 2011 Μν 23; 480 (7377): 387-90). Неэф- 1 029412
фективность вемурафениба в клетках, экспрессирующих р61, и парадоксальная активация МАРК пути посредством вемурафениба в клетках В-КАР дикого типа предсказывает, что любая клетка, которая может индуцировать димерный КАР, будет способна вызывать устойчивость к ингибиторам В-КАР первого поколения. В действительности, сообщали о ряде разных механизмов, включая повышающую регуляцию рецепторных тирозинкиназ и приобретение дополнительных генетических мутаций, таких как сопутствующие В-КАР и Ν-ΚΑ8 мутации (Ναζαπαη е! а1., Ыа1иге. 2010 Эес 16;468(7326):973-7; Тар е! а1., №ор1а81а 2010 Аид; 12(8):637-49). Таким образом, ингибиторы димеров КАР также потенциально могли бы быть эффективными в лечении опухолей, которые являются устойчивыми к ингибиторам В-КАР первого поколения, таким как вемурафениб и дабрафениб.
Для оценки ингибиторного эффекта соединений на димеры КАР важно сначала индуцировать образование димеров белков КАР. Экспрессия сплайс-варианта В-КАР р61 стимулирует активацию МАРК пути через его способность образовывать конститутивный гомодимер р61 (Роийкако8 е! а1., №Циге. 2011 Νον 23;480(7377):387-90), по этой причине клетки А375, стабильно экспрессирующие р61 (А375-р61), также использовали для оценки эффекта соединений, оказываемого на димер КАР, посредством измерения 1С50 (концентрация полумаксимального ингибирования) фосфорилирования ЕКК (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами). Так как клетки А375-р61 зависят от р61, с данной целью также использовали измерение концентрации полумаксимального эффекта (ЕС50) на пролиферацию клеток. Наконец, также сообщают, что мутант Ка8 индуцирует образование димеров КАР (Ьио е! а1., №Циге. 1996 8ер 12; 383(6596): 181-5; \ еЬег е! а1., Сапсег Ке8. 2001 Мау 1; 61(9):3595-8; СагпеК е! а1., Мо1 Се11. 2005 Эес 22;20(6): 963-9). Способность соединений ингибировать фосфорилирование ЕКК в клетке с мутацией КА8, например, Са1и-6, служит другим путем оценивания способности соединений ингибировать активности димеров КАР.
Ингибиторы киназ КаР обсуждались в отношении использования в нарушении роста опухолевых клеток и, следовательно, в лечении раковых заболеваний, например меланомы, рака толстой и прямой кишки, включая карциному толстой кишки, гистиоцитарной лимфомы, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого и карциномы поджелудочной железы и молочной железы (Сгишр, Сиггеп! Рйагшасеийса1 Ое81дп 8: 2243-2248, 2002; 8еЬа8Йеп е! а1., Сиггеп! РЬагшасеийса1 Ое81дп 8: 2249-2253, 2002), и/или в лечении или профилактике расстройств, связанных с дегенерацией нейронов, происходящей в результате ишемических событий, включая церебральную ишемию после остановки сердца, инсульта и мультиинфарктной деменции. Ингибиторы киназ КаР также обсуждались в отношении использования после церебральных ишемических событий, таких как события, происходящие в результате травмы головы, хирургической операции и/или во время родов (Уогк е! а1., Мо1. апй Се11. Вю1. 20(21): 8069-8083, 2000; С’1йп е! а1., №игосйет. 90: 595-608, 2004), а также при поликистозном заболевании почек (№щао е! а1., Кйпеу 1п!. 63(2): 427-437, 2003).
Кроме того, определенные гиперпролиферативные расстройства могут отличаться сверхактивацией КАР киназных функций, например, мутациями или сверхэкспрессией белка. Соответственно, ингибиторы киназ КаР могут быть полезными в лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.
Для противораковой терапии разрабатывают низкомолекулярные ингибиторы киназ В-КаР. №.\;·ιν;·ΐΓ® (сорафениба тозилат) представляет собой мультикиназный ингибитор, который включает ингибирование киназ В-КаР, и одобрен для лечения пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой и неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Вемурафениб и дебрафениб недавно были одобрены для лечения метастатической меланомы с мутацией ВгаР-У600Е. Другие ингибиторы КаР также описаны или поданы на проведение клинических испытаний, например, 8В-590885, КАР-265 и ХЬ-281. Также известны другие ингибиторы В-КаР. См., например, опубликованную заявку на патент США 2006/0189627, опубликованную заявку на патент США 2006/0281751, опубликованную заявку на патент США 2007/0049603, международную опубликованную заявку на патент \О 2007/002325, международную опубликованную заявку на патент \О 2007/002433, международную опубликованную заявку на патент \О 03/068773, международную опубликованную заявку на патент \О 2007/013896, международную опубликованную заявку на патент \О 2011/097526, международную опубликованную заявку на патент \О 2011/117382 и международную опубликованную заявку на патент \О 2012/118492.
Определенные азот-содержащие гетероарил-замещенные арильные бициклические соединения идентифицировали в качестве ингибиторов КаР. См., например, международную опубликованную заявку на патент \О 2007/067444 и опубликованную заявку на патент США 2010/0197924.
Также были идентифицированы определенные ингибиторы киназ КаР. См., например, международную опубликованную заявку на патент \О 2005/062795, международную опубликованную заявку на патент \О 2008/079906, международную опубликованную заявку на патент \О 2008/079909, международную опубликованную заявку на патент \О 2006/066913, международную опубликованную заявку на патент \О 2008/028617, международную опубликованную заявку на патент \О 2009/012283, международную опубликованную заявку на патент \О 2010/064722 и международную опубликованную заявку на патент \О 2011/092088.
В данном документе описаны способы оценки ингибирования активности димера КАР в клетках и соединения, которые могут ингибировать киназы КаР, включая В-КАР дикого типа и мутант У600Е В- 2 029412
КАР, и активность димера Ка£ в клетках.
Предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы I
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где
С) выбран из С и Ν;
Каждый из К1, К2, К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ, -№К6К7, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -ΟΟΝ^^7, -Ο^ΝΕ^ΝΕ^8, -КК6СОК7, -Ж6СОЖ7К8, -\1СС( Μ/', -ЗО2К6,
-NК6ЗΟ2NК7К8, -NК6ЗΟ2К7 и -ИК^О^ила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) и/или (К3 и К4) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных колец, каждое из которых возможно замещено по меньшей мере одним заместителем К9;
Каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (К6 и К7) и /или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо-, -алкил-NК'К", -СЧ -ОК', -КК'К", -СОК', -СО2К', -СΟNК'К", -С(=NК')NК"К'", нитро, -NК'СΟК", -NК'СΟNК'К", -NК'СΟ2К", -ЗО2К', -ЗО2арила, -Ж^О^К"^", NК'ЗΟ2К" и -КК'ЗО2арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и /или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложен способ лечения рака, отвечающего на ингибирование киназы Ка£, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении такого рака, количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, эффективного для лечения рака.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства для ингибирования киназ Ка£.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства для ингибирования димеров киназ Ка£.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства для ингибирования киназ Ка£ и/или димеров киназ Ка£
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства для лечения опухолей, которые устойчивы к ингибиторам В-КАР первого поколения.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
Обычно подразумевается, что следующие слова, фразы и символы, в том виде, как они используются в данном документе, имеют значения, как установлено ниже, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения на протяжении всего текста:
Термин "алкил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 18, например, от 1 до 12, еще, например, от 1 до 10, еще, например, от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть
- 3 029412
выбраны из следующих групп: метил, этил, 1-пропил или н-пропил ("η-Рг"), 2-пропил или изопропил ("ί-Ρτ"),
1- бутил или н-бутил ("η-Ви"), 2-метил-1-пропил или изобутил ("ί-Ви"), 1-метилпропил или втор-бутил ("8Ви"), и 1,1-диметилэтил или трет-бутил ("ΐ-Ви"). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из следующих групп: 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3.
Термин "алкенил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну двойную связь С=С и от 2 до 18, например, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп могут быть выбраны из следующих групп: этенил или винил (-СН=СН2), проп-1-енил (-СН=СНСН3), проп-2-енил (-СН2СН=СН2),
2- метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диенил, гекс1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
Термин "алкинил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну тройную связь С=С и от 2 до18, например, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают следующие группы: этинил (-СЧСН). 1-пропинил (-С^ССН3), 2-пропинил (пропаргил, -СН2САСН). 1-бутинил, 2бутинил и 3-бутинил.
Термин "циклоалкил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, содержащих моноциклические или полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоалкильная группы может содержать от 3 до 12, например, от 3 до 8, еще, например, от 3 до 6, от 3 до 5 или от 3 до 4 атомов углерода. Кроме того, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, содержащей от 3 до 12, например от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают следующие группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, имеющие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем или в виде бициклического кольца с внутренним мостиком, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Дополнительные примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, расположенные в
виде бициклического кольца, выбранного из [5,6] и [6,6] кольцевых систем, таких как^^^и ЧА-7 где волнистые линии указывают на точки присоединения. Кольцо может быть насыщенным или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть частично ненасыщенным), но не является полностью сопряженным и не является ароматическим, в том виде, как термин "ароматический" определен в данном документе.
Термин "арил" в данном документе относится к группе, выбранной из
5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, например фенила;
бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членные бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранных, например, из нафталина, индана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и
трициклических кольцевых систем, таких как 10-15-членные трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорена.
Например, арильная группа выбрана из 5 и 6-членных карбоциклических ароматических колец, конденсированных с 5- - 7-членным циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, возможно содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 3, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце, при сочленении карбоциклического ароматического кольца с гетероциклическим кольцом, и точка присоединения может находиться на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе при сочленении карбоциклического ароматического кольца с циклоалкильной группой. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности на атомах кольца, называют замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы, происходящие от одновалентных полициклических углеводородных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", в результате удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления к названию соответствующего одновалентного радикала окончания "-иден", например нафтиловую группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Арил, однако, не охватывает и не перекрывается каким- 4 029412
либо образом с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или более чем одно карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся система колец представляет собой гетероарил, не арил, как определено в данном документе.
Термин "галоген" или "гало" в данном документе относится к Р, С1, Вг или I.
Термин "гетероарил" в данном документе относится к группе, выбранной из
5- - 7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод;
8- - 12-членных бициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3 или в некоторых воплощениях 1 или 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце; и
11- - 14-членных трициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3 или в некоторых воплощениях 1 или 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце.
Например, гетероарильная группа включает 5- - 7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5- - 7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких конденсированных бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
В случае, когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, данные гетероатомы не находятся рядом один с другим. В некоторых воплощениях общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых воплощениях общее число атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1.
Примеры гетероарильной группы включают (при нумерации от положения связи, которому присвоен приоритет 1) пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (например, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил), бензоксазолил (например, бензо[й]оксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (например, бензо[й]тиазол-6-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, но не ограничиваются ими.
Термин "гетероциклический" или "гетероцикл" или "гетероциклил" в данном документе относится к кольцу, выбранному из 4- - 12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо по меньшей мере одного гетероатома, например, от 1 до 4 гетероатомов, еще, например, от 1 до 3 или еще, например, 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" в данном документе также относится к 5- - 7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, конденсированному с 5-, 6- и/или 7-членным циклоалкильным карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце при конденсации гетероциклического кольца с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может находиться на циклоалкильном или гетероциклическом кольце при конденсации гетероциклического кольца с циклоалкилом. "Гетероцикл" в данном документе также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, при условии что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть частично ненасыщенными).
Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может являться углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, как определено в данном документе.
Примеры гетероцикла включают, но не ограничиваются (при нумерации от положения связи, которому присвоен приоритет 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, пиранил, 2морфолинил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, трииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2- 5 029412
дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепан 1,4дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиримидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Замещенный гетероцикл также включает кольцевую систему, замещенную одной или более чем одной функциональной оксогруппой, такой как пиперидинил-Ы-оксид, морфолинил-Ы-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил, но не ограничиваются ими.
Термин "конденсированное кольцо" в данном документе относится к полициклической кольцевой системе, например бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой два кольца имеют только два общих кольцевых атома и одну общую связь. Примеры конденсированных колец могут включать конденсированное бициклическое циклоалкильное кольцо, такое как кольца, имеющие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, как упомянуто выше; конденсированное бициклическое арильное кольцо, такое как 7- - 12-членные бициклические арильные кольцевые системы, как упомянуто выше, конденсированное трициклическое арильное кольцо, такое как 10- - 15-членные трициклические арильные кольцевые системы, упомянутые выше; конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, такое как 8- - 12членные бициклические гетероарильные кольца, как упомянуто выше, конденсированное трициклическое гетероарильное кольцо, такое как 11- - 14-членные трициклические гетероарильные кольца, как упомянуто выше; и конденсированное бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, как упомянуто выше.
Соединения, описанные в данном документе, могут содержать центр асимметрии и могут таким образом существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в данном документе, обладают двумя или более чем двумя центрами асимметрии, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры попадают в более широкий класс стереоизомеров. Подразумевается, что включены все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых растворенных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Подразумевается, что включены все стереоизомеры соединении, описанных в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если особым образом не указано иное, ссылка на один изомер относится к любому из возможных изомеров. Во всех случаях, когда состав изомеров точно не указан, включены все возможные изомеры.
Термин "по существу чистый", в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что целевой стереоизомер содержит не больше чем 35 мас.%, например не больше чем 30 мас.%, еще например, не больше чем 25 мас.%, еще например, не больше чем 20 мас.% любого(ых) другого(их) стереоизомера(ов). В некоторых воплощениях термин "по существу чистый" означает, что целевой стереоизомер содержит не больше чем 10 мас.%, например, не больше чем 5 мас.%, например, не больше чем 1 мас.% любого(ых) другого(их) стереоизомера(ов).
Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи, если не указано иное, подразумевается, что такие двойные связи включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать с разными точками присоединения водорода, называемые таутомерами. Например, соединения, включающие карбонильные -СН2С(О)-группы (кето-формы), могут подвергаться таутомерии с образованием гидроксильных -СН=С(ОН)-групп (енольные формы). Также подразумевается, что как кето-, так и енольные формы по отдельности, а также их смеси, также включены, где это применимо.
Может быть полезным отделять продукты реакции один от другого и/или от исходных веществ. Желательные продукты каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (ниже в данном документе разделяют) до желательной степени однородности посредством методик, традиционных в данной области. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число методов, включая, например, следующие: обращенно-фазная и нормально фазная хроматография; эксклюзионная хроматография; ионообменная хроматография; методы и оборудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабная аналитическая хроматография; хроматография с псевдодвижущимся слоем ("§МВ") и препаративная тонко- или толстослойная хроматография, а также методики мелкомасштабной тонкослойной или флэш хроматографии. Специалист в данной области будет применять методики для наиболее вероятного достижения желаемого разделения.
Диастереомерные смеси можно разделять на их отдельные диастереомеры на основе их физикохимических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять посредством превраще- 6 029412
ния смеси энантиомеров в смесь диастереомеров посредством реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральный вспомогательный реагент, такой как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, подвергая гидролизу) отдельные диастереоизомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделять, используя хиральную колонку для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Отдельный стереоизомер, например, по существу чистый энантиомер, можно получать посредством разделения рацемической смеси, используя способ, такой как образование диастереомеров, используя оптически активные разделяющие агенты (ЕНе1 Е. апб ШПеп, 8. З1егеосйет181гу о£ Огдашс Сотроипбз. Νο\ν Уогк: 1оИп Шйеу & Зопз, 1пс., 1994; Ьосйтийег С. Н., е! а1., "Сйгота1одгарЙ1с гезоФбоп о£ епапПотегз: Зе1есйуе гехзем." 1. СЬгота1одг, 113(3) (1975): рр. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению можно разделять и выделять посредством любого подходящего способа, включая: (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение посредством фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Шатег 1гуш§ Ш., Еб. Эгид З1егеосйет151гу: Апа1уйса1 МеФобз апб Рйагтасо1оду. Ν'\ν Уогк: Магсе1 Эеккег, 1пс., 1993.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоратов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, п-толуолсульфонатов, 2гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН2)п-СООН, где п выбран из 0-4, но не ограничиваются ими. Аналогично, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний, но не ограничиваются ими.
Кроме того, если соединение, описанное в данном документе, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание можно получать посредством повышения основности раствора кислой соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, такую как фармацевтически приемлемая соль присоединения, можно получать посредством растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными способами получения солей присоединения кислоты из основных соединений.
Специалистам в данной области будут известны разные методики синтеза, которые можно использовать без неоправданного проведения экспериментов для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Как определено в данном документе, "их фармацевтически приемлемые соли" включают соли по меньшей мере одного соединения формул I, II и/или III и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формул I, II и/или III, такие как соли энантиомеров и/или соли диастереомеров.
Термин "проведение лечения", "лечить" или "лечение" или "облегчение" относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере его одного стереоизомера и/или по меньшей мере его одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту, у которого, например, рак.
Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере его одного стереоизомера и/или по меньшей мере его одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, эффективному для того, чтобы "лечить", как определено выше, у субъекта заболевание или расстройство.
Термин "по меньшей мере один заместитель", описанный в данном документе, включает, например, от 1 до 4, например от 1 до 3, еще, например, 1 или 2 заместителя, при условии, что валентность позволяет. Например, "по меньшей мере один заместитель К9", описанный в данном документе, включает от 1 до 4, например от 1 до 3, еще, например, 1 или 2 заместителя, выбранных из списка К9, как описано в данном документе.
Предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы I
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где
О выбран из С и Ν;
Каждый из К1, К2, К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -С^ -ΝΕΉ7, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -СОКК6К7, -С( МКАИК8. -Ж6СОК7, -Ж6СОХК7К8, -КК6СО2К7, -ЗО2К6,
^К6ЗО^К7К8, ^К6ЗО2К7 и ^К6ЗО2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и
- 7 029412
гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) и/или (К3 и К4) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных колец, каждое из которых возможно замещено по меньшей мере одним заместителем К9;
Каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (К6 и К7) и/или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо-, -алкил-Ж'К", -ΟΝ, -ОК', -Ж'К", -СОК', -СО2К', -СОЖ'К", -С(=:Ж"№К"К'", нитро, -Ж'СОК", ^К'СО]^^", ^'СО2К", -8О2К', -8О2арила, -19К'8О^К"К'", (МК'БО^" и -Ж'8О2арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и/или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (I) О представляет собой С.
В некоторых воплощениях формулы (I) О представляет собой N и К1 отсутствует.
В некоторых воплощениях формулы (I) каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем К9 (таким как незамещенный алкил или галоалкил).
В некоторых воплощениях формулы (I) каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях формулы (I) каждый из К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем К9 (таким как незамещенный алкил или галоалкил), -Ν^Β7 и -СОNК6К7, где каждый из К6 и К7 выбран из водорода или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 представляет собой галоген и алкил, возможно замещенный по меньше мере одним заместителем К9 (таким как незамещенный алкил или галоалкил), -Ν^Β7 и -СОNΒ6К7, и К4 представляет собой водород, где каждый из К6 и К7 выбран из водорода или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 представляет собой -Ж6К7 и -^ΝΕ^7, и К4 представляет собой водород, где каждый из К6 и К7 выбран из водорода или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцикла или гетероарильного кольца, такого как нафтиридинил (например, дигидронафтиридинил, еще, например, дигидронафтиридин-4-ил), пиридооксазинил (например, пиридооксазинил, еще, например, дигидро-1Н-пиридо[2,3-й][1,3]оксазин-5-ил), пиридопиримидинил (например, пиридо[2,3-й]пиримидинил, еще, например, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3й]пиримидин-5-ил) и пуринил (например, 9Н-пурин-6-ил), причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем К9, например, оксо.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно
замещенных по меньшей мере одним заместителем К9, который представлен где К1, К2 и К9 определены, как в формуле (I), и X выбран из -О-, -ΝΗ'- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно
замещенных по меньшей мере одним заместителем К, который представлен ° где К1 и К2 определены, как в формуле (I), и X выбран из -О-, -Ж'- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (I) К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, которое
- 8 029412
представлено
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, октил, нонил или децил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой арил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ИК'К", -ΟΝ, -ОК', -ИК'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ΝΒ'Β". -ΟΝ, -ОК', -ΝΒ'Β" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой гетероциклил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-NК'К", -ΟΝ, -ОК', -ΝΒ'Β" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
В некоторых воплощениях формулы (I) К5 представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила; или бициклическую циклоалкильную группу, выбранную из групп, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из кольцевых систем [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] (например, таких
как
9
), каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-NК'К", -ΟΝ, -ОК', -ΝΒ'Β" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном или алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (I) соединение находится в одной из следующих конфигураций:
- 9 029412
Ρ3 Ρ3
1а 16.
В некоторых воплощениях формулы (I) соединения формулы (I) представлены формулой (II)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
О выбран из С и Ν;
каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ, -ΝΚ6Κ7, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -СОКК6К7, ^(=ΝΚ6)ΝΚ7Κ8, -КК6СОК7, -КК6СОКК7К8, ^К6СО2К7, -ЗО2К6, -ΝΚ6δΟ2ΝΚ7Κ8, -ΝΚ6δΟ2Κ7 и ^К6$О2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
X выбран из -О-, -ΝΗ’- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила; каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных
колец, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем К9;
каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (К6 и К7) и/или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -алкил^К'К", -ΟΝ, -ОК', -\К'К", -СОК', -СО2К', -СОХК'К", -С^К'^’К'", нитро, -КК'СОК", -NК'СΟNК'К", -^’СОгК", -8О2К', -Дарила, -^'^^"К”’, ^’^К" и ^К'^арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и /или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (II) О представляет собой С.
В некоторых воплощениях формулы (II) О представляет собой Ν, и К1 отсутствует.
В некоторых воплощениях формулы (II) каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем К9 (таким как незамещенный алкил или галоалкил).
В некоторых воплощениях формулы (II) каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях формулы (II) X представляет собой -О-.
В некоторых воплощениях формулы (II) X представляет собой -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (II) X представляет собой -КК'-, где К' выбран из Н, галоалкила или алкила.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (II), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, октил, нонил или децил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой арил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (II), например, замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из га- 10 029412
логена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ΝΚ'Κ", -ΟΝ, -ОК', -№К'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (II), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-№К'К", -ΟΝ, -ОК', -№К'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой гетероциклил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (II), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-№К'К", -ΟΝ, -ОК', -М^'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (II), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (II).
В некоторых воплощениях формулы (II) К5 представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила; или бициклическую циклоалкильную группу, выбранную из групп, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из кольцевых систем [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] (таких как, наприιν±νρ, ), каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями
К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-М^'К", -ΟΝ, -ОК', -№К'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (II) соединение находится в одной из следующих конфигураций:
В некоторых воплощениях формулы (II) соединения формулы (I) представлены формулой (III)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ, -ΝΕ6^, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -СОНК6К7, ^^ΝΕ^ΝΕ7^, -ПЕ6СОЕ7, -Н^СОН^К8, -\к6СО4С, -8О2К6, -НК6ЗО2НК7К8, -№К6ЗО2К7 и -NК68О2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил
- 11 029412
независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных колец, каждое из которых возможно замещено по меньшей мере одним заместителем К9;
каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (К6 и К7) и/или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -алкил-Ж'К", -ΟΝ, -ОК', -1МК'К", -СОК', -СО2К', -СО1МК'К", -С(=:Ж')1ЧК"К'", нитро, -Ж'СОК", -ЫК'СОМК'К", -Ж'СО2К", -8О2К', -8О2арила, ^К'8О^К"К'", 1МК'8О2К" и -1МК'8О2арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и/или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем К9 (например, незамещенным алкилом или галоалкилом).
В некоторых воплощениях формулы (III) каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (III), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, октил, нонил или децил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя галогенами.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой арил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (III), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой фенил или нафтил или инданил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ΝΒ'Β". -0Ν, -ОК', -ΝΒ'Β" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ИК'К", -0Ν, -ОК', -ΝΒΚ" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (III), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкила-Ж'К", -0Ν, -ОК', -ΝΒΚ" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой гетероциклил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (III), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
- 12 029412
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой тетрапиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ΝΚ'Κ", -ΟΝ, -ОК', -ΝΚ'Κ" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (III), например, возможно замещенный одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями К9, как определено в формуле (III).
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила; или бициклическую циклоалкильную группу, выбранную из групп, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из кольцевых систем [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] (таких как, на-
пример, и ), каждая из которых возможно замещена одним или двумя или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкила-МК'К", -ΟΝ,
-ОК', -МК'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или (К' и К") вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
В некоторых воплощениях формулы (III) К5 представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.
Также в данном документе предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующий соединений, их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей:
13 029412
Соединение 1.13
Соединение 1.15
Соединение 1.17
Соединение 1.19
Соединение 1.21
Соединение 1.22
14 029412
Соединение 1.24
Соединение 1.25
Соединение 1.26
Соединение 1.27
Соединение 1.28
Соединение 1.29
Соединение 1.30
Соединение 1.31
Соединение 1.32
15 029412
16 029412
17
029412
18 029412
19 029412
Соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать из имеющихся в продаже исходных веществ, в своей совокупности с описанием в данном
- 20 029412
документе. На следующей схеме проиллюстрированы способы получения некоторых соединений, описанных в данном документе.
Схема I
к3 Формула I
Рг= защитная группа; РгО=защищенная
гидроксигруппа;
А1к=алкильная группа;
На данной схеме имеющийся в продаже 4-метоксифенол 1 взаимодействует с 2-бром-1,1диэтоксиэтаном с образованием формулы 2, затем кольцо замыкается в кислых условиях с получением 5метоксибензофурана 3. Затем метильную группу удаляют и гидроксигруппу формулы 4 защищают группой, защищающей гидроксигруппу (такой как метил, этил, изопропил, бензил, п-метоксибензил, тритил, метоксиметил, тетрагидропиранил ацетил, бензоат, триметилсилил, триэтилсилил, три-изопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, еще, такой как бензил от бензилбромида и третбутилдифенилсилил от ТВ8С1), с получением защищенного гидроксибензофурана формулы 5. Соединение формулы 5 взаимодействует с алкилдиазоацетатом (например, этилдиазоацетатом) в присутствии Кй или Си катализатора с получением производного циклопропана формулы 6. Хиральное производное формулы 6 можно получать посредством использования хирального катализатора, образованного на месте из Си(ООССР3)2 и хирального аминоспирта или посредством использования имеющегося в продаже хирального Кй катализатора. С соединения формулы 6 снимают защиту, как описано выше, с получением производного фенола (например, ТМ8 (триметилсилильная) защитную группу можно снимать посредством обработки НС1/ЕЮН). Формулу 7 можно получать, используя простую рекристаллизацию. Полученное производное фенола формулы 7 взаимодействует с галогетероарильным производным (таким как производное фторзамещенного гетероарила) с получением соединения формулы 8, которое впоследствии гидролизуют до свободной кислоты формулы 9 посредством использования основания, такого как гидроксид натрия. Соединение формулы 9 взаимодействует с ΌΡΡΆ (дифенилфосфорилазид) с образованием формулы 10, которая перегруппировывается с получением соединения формулы I в присутствии анилина.
Также предложен способ лечения или предупреждения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, такому как млекопитающее или человек, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложен способ лечения или предупреждения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, посредством ингибирования киназ Ка£ и/или димеров киназ Ка£, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, такому как млекопитающее или человек, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложен способ лечения или предупреждения рака, включающего, например, меланомы и рак щитовидной железы, аденокарциному Барре, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой и прямой кишки, рак желудка, рак легкого, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, гематобластозы, рак жёлчных протоков, немелкоклеточный рак легкого, рак эндометрия, рак крови, карциному толстой кишки, гистиоцитарную лимфому, аденокарциному легкого, но не ограничивающегося ими, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, такому как млекопитающее или человек, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложен способ лечения или предупреждения расстройств, связанных с дегенерацией нейронов, являющейся следствием ишемических событий, включая церебральную ишемию после остановки
- 21 029412
сердца, инсульта и мультиинфарктной деменции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, такому как млекопитающее или человек, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложен способ лечения или предупреждения расстройств, связанных с расстройствами после событий церебральной ишемии, таких как события, являющиеся следствием травмы головы, хирургической операции и/или во время родов, а также при поликистозе почек, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту, такому как млекопитающее или человек, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или адъюванты.
Также в данном документе предложен способ лечения рака, отвечающего на ингибирование киназы КаГ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении данного рака, такому как млекопитающее или человек, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом для лечения. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом. По меньшей мере один дополнительный терапевтический агент может быть выбран, например, из противогиперпролиферативных, противораковых и химиотерапевтических агентов. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанную в данном документе, можно вводить по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом в единичной лекарственной форме или в виде разделенной лекарственной формы. При введении в виде разделенной лекарственной формы по меньшей мере один другой терапевтический агент можно вводить перед, одновременно с или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанной в данном документе. "Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, полезное в лечении рака, несмотря на механизм действия. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в "таргетной терапии" и общепринятой химиотерапии. Подходящие химиотерапевтические агенты могут быть, например, выбраны из следующих агентов: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологических реакций (например, интерфероны. такие как !ΝΡ-α, и интерлейкины, такие как ГВ-2); агенты адоптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); реагенты генной терапии; реагенты и нуклеотиды антисмысловой терапии; опухолевые вакцины; и ингибиторы ангиогенеза.
Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (ТАКСЕУА®, ОеиеШесЬ/ОМ РЬагт.); ботрезомиб (УЕЬСАЭЕ®, МШеишиш РЬагт.); фульвестрант (РА8ЬООЕХ®, А81та2еиеса); сунитиниб (δυΤΕΝΤ®, РП/ег); летрозоль (РЕМАКА®, ΝονηΠίδ); иматиниба мезилат (ОЬЕЕУЕС®, ΝονηΠίδ); ΡΤΚ787/ΖΚ 222584 (ΝονηΠίδ); оксалиплатин (ЕЬОХАТШ®, 8аиой); 5-Ри (5-фторурацил); лейковорин; рапамицин (§1тоЬти8, КАРАМиМЕ®, ^уе!Ь); лапатиниб (ТУКЕКВ®, О8К572016, О1ахо 8шйЬ К1ше); лонафарниб (8СН 66336); сорафениб (МЕХАУАК®, Вауег); иринотекан (САМРТО8АК®, РП/ег) и гефитиниб (ШЕ88А®, АЛпйепеса); АО1478, АО1571 (δυ 5271; 8идеи); траметиниб (О8К1120212); селуметиниб (ΑΖΌ6244); биниметиниб (МЕК162); пимасертиб; алкилирующие агенты, такие как тиотепа и СУТОХАЖ® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбокон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, такие как альтретамин, триэтиленемеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатицинон); камптотецин (например, синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (такие как крисптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как К^-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлормафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифостамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фене- 22 029412
стерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, такой как калихеамицин гамма II и калихеамицин омега II (Апдете СЬет. Ιηΐΐ. Еб. Епд1. (1994) 33: 183-186); динемицин, такой как динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеиновых энедииновых антибиотиков, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, АЭРЛАМУСШ® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пиромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антагонисты гормонов надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен, эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльформитин; ацетат эллиптина; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; комплекс полисахаридов Р8К® (ΙΗδ Ыа1ига1 Ргобис15, Еидепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (такие как токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ага-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например ТАХОЬ® (паклитаксел; Вг151о1-Муегк 5>с.|шЬЬ Опсо1оду, Ргшсе!оп, Ν.Τ), ΑΒΚΑΧΕΝΕ® (не содержит кремофор); стабилизированные альбумином композиции наночастиц паклитаксела (Атепсап РЬагтасеи11са1 Райпегк, 8сЬаитЬегд, III.), и ТАХОТЕКЕ® (доксетаксель; КЬопе-Рои1епс Когег, Ап1опу, Ргапсе); хлоранмбуцил; СЕМ2АК® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NΑVΕ^ΒINΕ® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (ХЕЬОЭА®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КР§ 2000; дифторметилорнитин (ОМРО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше соединений.
"Химиотерапевтический агент" также может быть выбран, например, из следующих агентов: (I), (II) или (III) противогормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ), включая, например, тамоксифен (включая NО^VΑ^ΕX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и РΑКΕδТОN® (торемифина цитрат); (тт) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечных железах, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, МЕСА8Е® (ацетат мегестрола), АКОМА§Ш® (эксеместан; РП/ег), форместанин, фадрозол, ЫУКОК® (ворозол), РЕМАКА® (летрозол; ЖуагЩ) и АКШГОЕХ® (анастрозол; Ак!га2епеса); (ίίί) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); (νί) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК1/2, например, траметиниб, селуметиниб, пимасертиб и СЭС-0973; (ν) ингибиторы липидкиназы; (νί) антисмысловые олигонуклеотиды, такие как антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в нарушенной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, Ка1£ и Η-Как; (νίί) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии УЕСР (например, ΑNСIОΖΥМΕ®) и ингибиторы экспрессии НЕК2; (νίίί) вакцины, такие как геннотерапевтические вакцины, например, АЕЬОУЕСТШ®, ЬЕИУЕСТГО® и УАХГО®; РКОЬЕИКШ® г1Ь-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как ЬиКТОТЕСАЖ® АВАКЕЫХ® гтКН; (ίχ) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (АУА8ТГО®, Сепеп1есЬ) и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых упомянутых выше соединений.
"Химиотерапевтический агент" может также быть выбран, например, из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (Сатра1Ь), бевацизумаб (АУА8ТШ®, СепейесЬ); цетуксимаб (ЕКВ^ИХ®, ПиСоне); панитумумаб (УЕСПВРХ®, Атдеп), ритуксимаб (КIТυXΑN®, СепейесЬ/Вюдеп Иес), пертузумаб (ОМ№ТАКС®, 2С4, СепейесЬ), трастузумаб (НЕКСЕРТГО®, СепейесЬ), тозитумомаб (Веххаг,
- 23 029412
Сог1Х1а) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (МУЪОТЛРС®, \Уус1Н).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемой соли, могут, например, быть выбраны из следующих: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаба мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтизумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, висилизумаб, ниволумаб и пембролузимаб.
Также в данном документе предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить разными известными способами, например перорально, местно, ректально, парентерально, посредством спрея для ингаляции или через имплантируемый резервуар, хотя наиболее подходящий путь в том или ином случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести условий, для которых вводят активный ингредиент. Термин "парентеральный", в том виде, в котором он используется в данном документе, включает методики подкожного, внутрикожного, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, внутриартериального, внутрисуставного, внутригрудинного, интратекального, внутриочагового и внутричерепного инъецирования или вливания. Композиции, описанные в данном документе, могут быть в целях удобства представлены в стандартной лекарственной дозе и получены любым из способов, известных в данной области.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить перорально в твердых лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки, или в жидких лекарственных формах, таких как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По меньшей мере одно соединение, выбранное из формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, также можно вводить парентерально, в стерильных жидких лекарственных формах, таких как дисперсии, суспензии или растворы. Другие лекарственные формы, которые также можно использовать для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в виде мази, крема, капель, трансдермального пластыря или порошка для местного введения, в виде офтальмологического раствора или суспензионного образования, то есть глазных капель, для глазного введения, в виде аэрозольного спрея или композиции на основе порошка для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема, мази, спрея или суппозитория для ректального или вагинального введения.
Можно также использовать желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанную в данном документе, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Можно использовать похожие разбавители для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов с замедленным высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства на протяжении периода времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или покрыты пленкой для маскировки какого-либо неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферного воздействия, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного распада в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут дополнительно содержать по меньшей мере один агент, выбранный из красителей и корригентов для увеличения приемлемости среди пациентов.
В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и родственные растворы Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, могут являться примерами подходящих носителей для растворов для парентерального введения. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, по меньшей мере один подходящий стабилизирующий агент и, при необходимости, по меньшей мере одно буферное вещество. Противоокислительные агенты, такие как бисульфит натрия,
- 24 029412
сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в комбинации, могут являться примерами подходящих стабилизирующих агентов. Лимонную кислоту и ее соли и натрий-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) также можно использовать в качестве примеров подходящих стабилизирующих агентов. Кроме того, растворы для парентерального введения могут дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалкония хлорида, метил- и пропилпарабена и хлорбутанола.
Фармацевтически приемлемый носитель, например, выбран из носителей, которые совместимы с активными ингредиентами композиции (и в некоторых воплощениях способны стабилизировать активные ингредиенты) и не являются вредными для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы по меньшей мере с одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанной в данном документе), можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как Ό&Ο Уе11о\у #10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в Кетш§1оп'8 РйатшасеиОса1 Заепсеь А. Οδοί, стандартном тексте для ссылки в данной области.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, могут быть дополнительно исследованы в отношении эффективности при лечении рака посредством анализов ίη νίνο. Например, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну из его фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, можно вводить животному (например, мышиная модель), имеющему рак, и можно достигать его терапевтических эффектов. Положительные результаты в одном или более чем одном таком испытании являются достаточными для увеличения сокровищницы научного знания и, следовательно, достаточными для того, чтобы продемонстрировать практическую ценность тестируемых соединений и/или солей. На основе данных результатов можно также определять соответствующий диапазон доз и путь введения в отношении животных, таких как человек.
Для введения посредством ингаляции по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, можно с удобством доставлять в форме аэрозольного спрея из упаковок под давлением и небулайзеров. По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, можно также доставлять в виде порошков, которые могут быть приготовлены, и порошковую композицию можно вдыхать с помощью инсуффляционного устройства - порошкового ингалятора. Одной иллюстративной системой доставки для ингаляции может быть аэрозоль в дозирующем ингаляторе (МОД который может быть приготовлен в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, по меньшей мере в одном подходящем пропелленте, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для глазного введения офтальмологическая композиция может быть приготовлена с соответствующим массовым процентным содержанием раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, в соответствующем офтальмологическом носителе, так что поддерживается контакт по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, с поверхностью глаза в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить соединению проникнуть в область роговицы и внутреннюю область глаза.
Полезные фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, включают, жесткие и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, лекарственные средства для парентеральных инъекций и пероральные суспензии, но не ограничиваются ими.
Вводимая дозировка будет зависеть от таких факторов, как возраст, здоровье и масса реципиента, степень заболевания, тип сопутствующего лечения, при наличии, частота лечения и природа желательного эффекта. В общем, суточная дозировка активного ингредиента может варьировать, например, от 0,1 до 2000 мг в сутки. Например, дозировка 10-500 мг один раз или многократно в сутки может быть эффективной для получения желаемых результатов.
В некоторых воплощениях большое число стандартных капсул может быть получено посредством наполнения стандартных жестких желатиновых капсул, состоящих из двух частей, каждая, например, со 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, в порошке, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
В некоторых воплощениях смесь по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений
- 25 029412
формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, легкоусваиваемого масла, такого как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, можно получать и инъецировать посредством поршневого насоса прямого вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.
В некоторых воплощениях большое число таблеток можно получать посредством традиционных способов так, что единица дозирования содержит, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующие покрытия можно применять для повышения вкусовой привлекательности или замедления абсорбции.
В некоторых воплощениях парентеральная композиция, подходящая для введения посредством инъекции, может быть получена посредством перемешивания 1,5 мас.% по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере энантиомера, диастереомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, в 10 об.% пропиленгликоле. Раствор доводят до ожидаемого объема водой для инъекций и стерилизуют.
В некоторых воплощениях для перорального введения можно получать водную суспензию. Например, можно использовать каждые 5 мл водной суспензии, содержащих 100 мг тонкодисперсного по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 100 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола, И.8.Р. (Фармакопея США) и 0,025 мл ванилина.
Такие же лекарственные формы обычно можно использовать, когда по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, вводят поэтапно или в сочетании по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом. При введении лекарственных средств в физической комбинации лекарственная форма и путь введения должны быть выбраны, в зависимости от совместимости объединенных лекарственных средств. Таким образом, подразумевается, что термин "совместное введение" включает введение по меньшей мере двух агентов одновременно или последовательно или в качестве альтернативы в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами по меньшей мере двух активных компонентов.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), (II) или (III), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, можно вводить в виде одного активного ингредиента или в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других активных ингредиентов, как известно, полезных для лечения у пациента раковых заболеваний.
Подразумевается, что примеры, приведенные ниже, являются исключительно иллюстративными, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие. Были сделаны попытки по обеспечению точности в отношении используемых числовых показателей (например, количества, температура и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура выражена в градусах Цельсия. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как §1§та-Л1йг1сЬ, А11а Лекаг или ТС1, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, реакции, изложенные ниже, проводили под положительным давлением азота или аргона или с сушильной трубой в безводных растворителях; реакционные колбы были оборудованы резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц; и стеклянную лабораторную посуду сушили в печи и/или подвергали горячей сушке.
Если не указано иное, очистку посредством колоночной хроматографии проводили в системе Βίο1аде (Производитель: Эуах Согрогайоп), имеющей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния 8ерРак (^а1ег8), или проводили в системе очистки Те1ейупе Есо СошЫйакБ с использованием предварительно заполненных картриджей с силикагелем.
'Н-ЯМР (ядерный-магнитный резонанс)-спектры записывали на приборе Уайап, работающем при 400 МГц. 1Н-ЯМР-спектры получали, используя СПСЬ. СЭ2С12. СП3ОП, Э2О. ά6-ΌΜ§0 (диметилсульфоксид), й6-ацетон или (СЭ3)2СО в качестве растворителя и тетраметилсилан (0,00 млн-1) или остаточный растворитель (СОС13: 7,25 млн-1; СШОЭ: 3,31 млн-1; Ό20: 4,79 млн-1; ά6-ΌΜ80: 2,50 млн-1; й6-ацетон: 2,05; (СЭ3)2СО: 2,05) в качестве эталонного стандарта. При записи многообразия пиков, использовали следующие сокращения: 8 (синглет), й (дублет), 1 (триплет), с.] (квадруплет), с.]п (квинтуплет), 8х (секступлет), т (мультиплет), Ьг (расширенный), йй (дублет дублетов), й1 (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если даны, записаны в Герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, были разработаны СНетЭгам уегеюп 12.0.
В следующих примерах использованы приведенные ниже сокращения:
- 26 029412
АсОН
Вод.
Солевой раствор
Вп
ВпВг
СН2С12
ϋΜΡ
ϋρρί
ϋΒΙΙ
ϋΙΕΑ или ϋΙΡΕΑ
ϋΜΑΡ
ϋΜΡ
ϋΜδΟ
ЕЮАс
ЕЮН
Ε12Ο или простой
эфир
Г
ч
идти
НС1
ВЭЖХ
ΙΡΑ
ΐ-РЮН
мг
мл
ммоль
МеСЫ
МеОН
Мин
мс или МС
Ыа2ЗО4
РЕ
РРА
Κί
КТ или кт
ТВАР
ТВ8С1
ТРА
ТНР
ТСХ
мкл
Уксусная кислота
Водный
Насыщенный водный раствор хлорида натрия Бензил
Бензилбромид
Дихлорметан
Ν,Ν-Диметилформамид
1,1 "-бис(дифенилфосфино)ферроцен
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Ν,Ν-диизопропилэтиламин
44Ч,Н-диметиламинопиридин
Ν,Ν-диметилформамид
Диметилсульфоксид
Этилацетат
Этанол
Диэтиловый эфир
граммы
час
Ο-(7-Α336βΗ3θτρΗ33θπ-1-Ηπ)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуроний гексафторфосфат Соляная кислота
Высокоэффективная жидкостная хроматография
2-пропанол
Изопропиловый спирт
миллиграммы
миллилитры
миллимоль
Ацетонитрил
Метанол
минуты
Масс-спектр
Сульфат натрия
Петролейный эфир
Полифосфорная кислота
Время удерживания
Комнатная температура
Фторид тетрабутиламмония
Трет-бутилдиметилсилил хлорид
Трифторуксусная кислота
тетрагидрофуран
тонкослойная хроматография
микролитры
Пример 1. Синтез соединений 1.1-1.87
Соединение 1.1: 1-((18,1 а8,6Ь8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- 1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ьдигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -ил)-3 -(3 -(трифторметил)фенил)мочевина
- 27 029412
Стадия А: 1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол
ОЕ1
К перемешанному раствору 4-метоксифенола (500 г, 4 моль) в ΌΜ8Θ (500 мл) при комнатной температуре добавляли КОН (400 г, 7,1 моль, 1,78 экв.). После перемешивания в течение 20 мин полученную смесь нагревали до 120°С. 2-Бром-1,1-диэтоксиэтан (850 г, 4,3 моль) добавляли по каплям в течение 2 ч при данной температуре и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь обрабатывали водой (1000 мл) и РЕ (1000 мл), фильтровали через целитовую прокладку. Жидкую фазу экстрагировали РЕ (500 млх2). Объединенные органические соединения промывали водным ΝαΟΙ I (2 н., 300 млх2), солевым раствором (500 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (850 г, 88%) в виде светло-желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 6.98-6.78 (т, 4Н), 4.76 (I, I = 5,2 Гц, 1Н), 3.88 (ά, I = 5,2 Гц, 2Н), 3.71-3.68 (т, 3Н), 3.69-3.61 (т, 2Н), 3.60-3.50 (т, 2Н), 1.17-1.10 (т, 6Н) млн-1.
Стадия Б: 5-метоксибензофуран
Смесь продукта стадии А (420 г, 1,87 ммоль) и амберлиста 15 (42 г) в толуоле (2 л) перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч с сопутствующим удалением азеотропа ЕЮН, образованного в реакции (содержание растворителя больше чем 1,5 л). Полученную реакционную смесь фильтровали и смолу промывали избытком толуола. Объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перегоняли при 100°С при пониженном давлении через лабораторный масляный насос с получением (фракции 105 г, 74°С). Твердое вещество разводили 1000 мл РЕ и промывали ΝαΟΙ I (3 М, 200 млх2), солевым раствором (500 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений (85 г, 33%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС1;) δ 7.59 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1 = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6.73-6.68 (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н) млн-1.
Стадия В: бензофуран-5-ол
К раствору продукта стадии Б (50 г, 0,34 моль) в СН2С12 (1200 мл) добавляли ВВг3 (32,5 мл, 0,34 моль) по каплям при -20°С в атмосфере Ν2. После добавления смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли в раствор NН3/ΜеΟН (3 моль/л, 500 мл), используя канюлю при -20°С на протяжении периода 15 мин. Смесь концентрировали и к остатку добавляли ЕА (500 мл). Твердое вещество отфильтровывали через прокладку из диоксида кремния и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (неочищенный продукт, 48 г) в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц, Ι)\Ι8Ο-<1,.) δ 9.14(5, 1Н), 7.86 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6.79 (άά, 1=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 6.74 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н) млн-1. МС: М/е 135(М+1)+.
- 28 029412
Стадия Г: (бензофуран-5-илокси)триметилсилан
тмзо
ΌΟ
К перемешанному раствору продукта стадии В (350 г, 2,6 моль) и Εΐ3Ν (400 г, 3,9 моль) в БСМ (2000 мл) добавляли раствор ТМ8С1 (290 г, 2,6 моль) в БСМ (300 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Большое количество белого твердого вещества осаждали и его фильтровали с помощью прокладки из силикагеля, и осадок на фильтре промывали РЕ. Объединенные фильтраты концентрировали, и полученное масло перегоняли при высоком вакууме с получением продукта (290 г, выход: 62% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (400 МГц, I )218()-11.,) δ 7.69 (ά, .1 2,0 Гц, 1Н), 7.21 (ά, .1=8,8 Гц, 1Н), 6.84 (ά, .1=2,5 Гц, 1Н), 6.61 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.56 (άά, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 0.00 (δ, 9Н) млн-1.
Стадия Д: этил-5-((триметилсилил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
Трифлат меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 600 мг, 0,5%) и (8,8)-2,2'-изопропилиден-бис(4-фенил2-оксазолин) (760 мг, 1%) перемешивали в дихлорметане (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Добавляли продукт стадии Г (47,2 г, 0,23 моль) с последующим медленным добавлением этилдиазоэтаноата (78 г, 0,69 моль) в ОСМ (400 мл) в течение периода 12 ч, используя шприцевой насос. К реакционной смеси добавляли раствор динатрия ЭДТА (0,05 моль/л, 100 млх2) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу концентрировали, и осадок перегоняли при пониженном давлении (лабораторный масляный насос). Фракцию указанного в заголовке соединения (43,5 г, 65%, светло-желтое масло) собирали при 125-140°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЧ) δ 6.79 (ά, .1=2,4 Гц, 1Н), 6.59 (ά, .ι 8,4 Гц, 1Н), 6.42 (άά, .1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 4.95 (άά, 1=5,4, 1,0 Гц, 1Н), 3.08 (άά, 1=5,4, 3,2 Гц, 1Н), 1.02 (άά, 1=3,1, 1,2 Гц, 1Н), 0.00 (δ, 9Н) млн-1.
Стадия Е: этил-5 -гидрокси-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
В раствор продукта стадии Д (35 г, 0,12 моль) в МеОН (100 мл) добавляли раствор НС1/ЕЮН (1 М, 0,1 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, и полученное масло разбавляли 100 мл РЕ/ЕА (3:1) и снова концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г, выход: >99%, э.и. (энантиомерный избыток) %: 85%) в виде светложелтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, СЮСЬ) δ 7.01 (δ, 1Н), 6.89 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6.68 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6.63 (άά, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 5.02 (άά, 1=5,6, 1,2 Гц, 1Н), 4.15 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.19 (άά, 1=5,4, 3,0 Гц, 1Н), 1.26 (άά, 1=3,0, 1,2 Гц, 1Н), 1.26-1.23 (т, 3Н) млн-1.
Стадия Ж: (18,1 а8,6ЬК)-этил-5-гидрокси-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Фенольный продукт стадии Е (46,0 г, чистота: 100%; э.и.: 85,1%) в смеси н-гексан/этилацетат (12/1, всего 1400 мл) перемешивали с обратным холодильником. После этого все твердые вещества растворяли и получали гомогенный раствор, раствор перемешивали с обратным холодильником в течение еще 0,5 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и фенольное соединение выкристаллизовывалось в виде кристаллов игольчатой формы на протяжении периода времени 2 ч. Смесь фильтровали и собирали кристаллы (26,5 г, э.и.: 98,0%). 26 г 98,0% э.и. соединения подвергали второму циклу рекристаллизации (н-гексан/этилацетат 11/1, всего 1000 мл) с получением 18,3 г кристаллов (указанное в заголовке соединение) с 99,9% э.и. после фильтрации и сушки.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ 9.06 (δ, 1Н), 6.89 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.55 (άά,
1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5.12 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.09 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.27 (άά, 1=5,6, 2,8 Гц, 1Н), 1.25-1.15 (т,
4Н). МС: М/е 221 (М+1)+.
Стадия 3: (18,1 а8,6ЬК)-этил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- 1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь] бензофуран-1 -карбоксилат
- 29 029412
В смесь продукта стадии Ж (66,3 г, 0,3 моль) и 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (50 г, 0,3 моль) в ΌΜΡ (850 мл) добавляли трет-бутоксид калия (35,4 г, 0,32 моль), и смесь перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитовую прокладку, и из фильтрата удаляли половину растворителя. Остаток по каплям добавляли в перемешанные 2 л воды. Твердое вещество выделяли из раствора осаждением. Твердый осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе. Высушенное указанное в заголовке соединение (108,2 г, 98%) в виде серого твердого вещества непосредственно использовали на следующей стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц, ИМ8О^) δ 10.43 (δ, 1Н), 7.92 (ά, .1=5,8 Гц, 1Н), 7.30 (ά, .1=2,4 Гц, 1Н), 6.98 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.94 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6.21 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 5.26 (άά, 1=5,4, 1,0 Гц, 1Н), 4.08 (ς, 1=7,0 Гц, 2Н), 3.34 (άά, 1=5,4, 3,2 Гц, 1Н), 2.89 (I, 1=7,8 Гц, 2Н), 2.51 (I, 1=7,8 Гц, 2Н), 1.34 (άά, 1=3,2, 1,0 Гц, 1Н), 1.18 (I, 1=7,0 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е 367 (М+1)+.
Стадия И: (18,1а8,6ЬК)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (450 мл, 2 М, 0,9 моль) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии 3 (216,4 г, 0,59 моль) в этаноле (1 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (1,2 л). Раствор нейтрализовали НС1 (1 моль/л) до рН = 7, и белое твердое вещество выделяли из раствора осаждением. Белое твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (164 г, 82%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 12.59 (з, 1Н), 10.43 (δ, 1Н), 7.92 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6.97 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6.21 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 5.21 (άά, 1=5,4, 1,0 Гц, 1Н),
3.27-3.25 (т, 1Н), 2.89 (I, 1=7,8 Гц, 2Н), 2.51 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 1.19 (άά, 1=3,0, 1,0 Гц, 1Н) млн’1. МС: М/е 339 (М+1)+.
Стадия К: (18,1а8,6ЬК)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбонилазид (Промежуточное соединение I)
К 0°С раствору продукта стадии И (6,0 г, 17,7 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл) добавляли Εί3Ν (4,5 г, 45 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΑ (5,9 г, 21,5 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 5 ч. Добавляли 150 мл Н2О и смесь экстрагировали ЕА (100 млх3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 млх3), сушили над Nа28Ο4, концентрировали под вакуумом до тех пор, пока не оставалось примерно 30 мл ЕА. Добавляли 150 мл РЕ и смесь перемешивали в течение 30 мин. Белое твердое вещество фильтровали и промывали РЕ/ЕА (5:1, 100 мл), сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (6,17 г, выход: 95%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 8.80 (з, 1Н), 8.02 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.00-6.85 (т, 2Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.22 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 3.43 (άά, 1=5,2, 2,8 Гц, 1Н), 3.07 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.71 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 1.36 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МС: М/е 364 (М+1)+.
Стадия Л: 1 -((18,1 а8,6Ь8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- 1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина (соединение 1.1)
Смесь продукта стадии К (1 г, 2,75 ммоль) и 3-(трифторметил)анилина (500 мг, 3,11 ммоль) в 15 мл безводного 1,4-диоксана перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением неочищенного соединения. Твердое вещество осаждали в растворе гексан/ЕА (1:1, 50 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, выход: 73%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.95 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.52 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7.42 (ί, .1=8,0
- 30 029412
Гц, 1Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 6.94-6.82 (т, 2Н), 6.40 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.90 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.09 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.96 (άά, 1=6,0, 2,0 Гц, 1Н), 2.68 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МС: М/е 497 (М+1)+.
Соединения 1.2-1.69 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 1.1, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
Соединение 1.2.
1Н ΝΜΚ (400 МГц, СП3ОП) δ 8.34 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7.52 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 6.89-6.80 (т, 2Н), 6.44 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.92 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.05 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.96 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.65 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МС: М/е 498 (М+1)+.
Соединение 1.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.55 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.24-7.14 (т, 3Н), 6.94-6.81 (т, 4Н), 6.55-6.35 (т, 2Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.89 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.14 (δ, 2Н), 3.72 (δ, 3Н), 2.93 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.86 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.58-2.52 (т,2Н), 2.18 (δ, 1Н). МС: М/е 473(М+1)+
Соединение 1.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.48 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7.89-7.84 (т, 2Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 7.15-7.12 (т, 1Н), 7.02 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6.93-6.85 (т, 3Н), 6.25 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.73 (δ, 3Н), 2.98-2.90 (т, 3Н), 2.56-2.50 (т, 2Н), 2.27-2.25 (т, 1Н). МС: М/е 493 (М+1)+
Соединение 1.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.47 (δ, 1Н), 8.08-7.92 (т, 2Н), 7.87 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7.49-7.45 (т, 1Н), 7.30 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 6.94-6.91 (т, 2Н), 6.57 (άά, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 6.25 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.72 (δ, 3Н), 3.00-2.88 (т, 3Н), 2.63-2.50 (т, 2Н), 2.29-2.26 (т, 1Н). МС: М/е 493 (М+1)+.
Соединение 1.6.
'Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 10.48 (δ, 1Н), 8.07-7.90 (т, 2Н), 7.81-7.77 (т, 1Н), 7.45-7.41 (т, 1Н), 7.26-7.17 (т, 2Н), 6.94-6.91 (т, 2Н), 6.79-6.74 (т, 1Н), 6.25 (ά, 3 5.6 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 3 5,6 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 2.99-2.91 (т, 3Н), 2.57-2.52 (т, 2Н), 2.29-2.27 (т, 1Н). МС: М/е 493 (М+1)+.
Соединение 1.7.
'Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 10.47 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 3=5,6 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.24-7.21 (т, 2Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.00-6.98 (т, 1Н), 6.93-6.90 (т, 2Н), 6.25 (ά, 3=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (ά, .1=5,6 Гц, 1Н), 2.98-2.90 (т, 3Н), 2.56-2.51 (т, 2Н), 2.28-2.26 (т, 1Н), 2.18 (δ, 3Н). МС: М/е 477 (М+1)+.
- 31 029412
Соединение 1.8.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ 10.48 (8, 1Н), 8.43 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.54-7.50 (т, 1Н), 7.39 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 7.17 (бб, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6.93-6.91 (т, 2Н), 6.25 (б, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 5.00 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02-2.86 (т, 3Н), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.29-2.26 (т, 1Н). МС: М/е 543 (М+1)+
Соединение 1.9.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 10.48 (8, 1Н), 8.04-8.00 (т, 1Н), 7.97-7.84 (т, 2Н), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 7.24-7.21 (т, 1Н), 6.93-6.91 (т, 2Н), 6.24 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 3.042.84 (т, 3Н), 2.59-2.51 (т, 2Н), 2.30-2.27 (т, 1Н). МС: М/е 531 (М+1)+
Соединение 1.10.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘΛ) δ 10.47 (8, 1Н), 8.15-8.10 (т, 2Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 2Н), 7.25-7.22 (т, 1Н), 6.93-6.91 (т, 2Н), 6.25 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.03-2.87 (т, 3Н), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.29-2.26 (т, 1Н). МС: М/е 543 (М+1)+.
Соединение 1.11.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ 10.49 (8, 1Н), 9.20 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.60 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.17 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6.99-6.88 (т, 3Н), 6.26 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.00 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.03-2.89 (т, 3Н), 2.54 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.12.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 10.49 (8, 1Н), 8.65 (8, 1Н), 8.46-8.32 (т, 1Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.37-7.28 (т, 2Н), 7.24 (8, 1Н), 7.08 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 6.98-6.88 (т, 2Н), 6.26 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.00 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02-2.89 (т, 3Н), 2.55 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.28 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.13.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 10.51 (8, 1Н), 9.19 (8, 1Н), 8.53 (ί, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.97 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.78 (бб, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7.71 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7.52 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.976.86 (т, 3Н), 6.26 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.00 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99 (бб, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.94 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.29 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 474 (М+1)+.
Соединение 1.14.
- 32 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)МЗО-с16) δ 10.50 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.38 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 7.03 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6.92 (8, 2Н), 6.70 (8, 1Н), 6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.13 (8, 1Н), 3.00-2.87 (т, 3Н), 2.54 (I, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.26 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 453 (М+1)+.
Соединение 1.15.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОЧ) δ 10.52 (8, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.25-7.15 (т, 2Н), 6.92 (8, 2Н), 6.82 (8, 2Н), 6.51 (8, 1Н), 6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 3.68 (8, 3Н), 3.00-2.88 (т, 3Н), 2.60-2.50 (т, 2Н), 2.24 (8, 1Н). МС: М/е 489 (М+1)+
Соединение 1.16.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 10.56 (8, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 7.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.32 (8, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.14-7.02 (т, 2Н), 6.97-6.85 (т, 2Н), 6.55 (8, 1Н), 6.27 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.002.90 (т, 3Н), 2.84-2.71 (т, 4Н), 2.60-2.51 (т, 2Н), 2.24 (8, 1Н), 2.06-1.89 (т, 2Н). МС: М/е 469 (М+1)+
Соединение 1.17.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО^) δ 10.53 (8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 6.966.87 (т, 2Н), 6.65 (ά, 1=2,0 Гц, 2Н), 6.58 (8, 1Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6.09 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 4.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.68 (8, 6Н), 3.01-2.88 (т, 3Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.24 (8, 1Н). МС: М/е 489(М+1)+.
Соединение 1.18.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО^6) δ 10.56 (8, 1Н), 8.46 (8, 1Н), 7.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (т, 2Н),
7.27-7.20 (т, 3Н), 6.96-6.86 (8, 2Н), 6.56 (8, 1Н), 6.27 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.98-2.90 (т, 3Н), 2.55 (I, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.25 (8, 1Н), 1.24 (8, 9Н). МС: М/е 485 (М+1)+.
Соединение 1.19.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО^6) δ 10.48 (8, 1Н), 7.95 (ά, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7.88 (8, 1Н), 7.31 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7.23 - 7.12 (т, 3Н), 6.95 - 6.87 (т, 2Н), 6.76 (8, 1Н), 6.24 (ά, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 4.95 (ά, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 2.97 - 2.87 (т, 3Н), 2.58 -2.52 (т, 2Н), 2.26 (8, 1Н), 2.21 (8, 3Н). МС: М/е 477 (М+1)+.
Соединение 1.20.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-<!6) δ 10.54 (8, 1Н), 8.75 (8, 1Н), 8.39 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 7.16 (8, 1Н), 6.97-6.89 (т, 2Н), 6.27 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.01 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.94 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.29 (8, 1Н). МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.21.
- 33 029412
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 10.50 (8, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 8.12-8.06 (т, 1Н), 7.96 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.25-7.06 (т, 3Н), 6.99-6.91 (т, 4Н), 6.25 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 2.99-2.88 (т, 3Н), 2.54 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.28-2.25 (т, 1Н). МС: М/е 447(М+1)+.
Соединение 1.22.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й(,) δ 10.50 (8, 1Н), 8.81 (8, 1Н), 7.96 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.48-7.43 (т, 1Н),
7.28-7.22 (т, 2Н), 7.10-7.06 (т, 1Н), 6.95-6.90(т, 2Н), 6.76-6.69 (т, 2Н), 6.26 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.97-2.90 (т, 3Н), 2.57-2.51 т, 2Н), 2.27-2.24 (т, 1н). МС: М/е 447 (М+1)+.
Соединение 1.23.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-4,) δ 10.48 (8, 1Н), 9.01 (8, 1Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 7.18-7.14 (т, 2Н), 6.93-6.91 (т, 2Н), 6.86-6.82 (т, 1Н), 6.77-6.70 (т, 1Н), 6.25 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 2.98-2.90 (т, 3Н), 2.57-2.52 (т, 2Н), 2.27-2.24 (т, 1Н). МС: М/е 465 (м+1)+.
Соединение 1.24.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 10.48 (8, 1Н), 8.50 (8, 1Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 6.99 (1, 1=9,2 Гц, 1Н), 6.91 (й, 1=2,0 Гц, 2н), 6.60 (8, 1Н), 6.25 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.96 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.98-2.88 (т, 3Н), 2.54 (!, 1=7,8 Гц, 2Н), 2.24 (8, 1Н), 2.18 (8, 3Н) млн-1. МС: М/е 461 (М+1)+.
Соединение 1.25.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 10.48 (8, 1Н), 9.10 (8, 1Н), 8.09 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.63 (йй, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7.57 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.23 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.94-6.85 (т, 3Н), 6.25 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02-2.88 (т, 3Н), 2.55 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 2.27 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 531 (М+1)+.
Соединение 1.26.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 10.50 (8, 1Н), 8.88 (8, 1Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.34 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.23 (8, 1Н), 7.00-6.79 (т, 3Н), 6.26 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.97 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.17 (й, 1=5,2 Гц, 2Н), 3.00-2.85 (т, 3Н), 2.71 (8, 3Н), 2.69 (8, 3Н), 2.54 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 486(М+1)+.
Соединение 1.27.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 10.47 (8, 1Н), 8.12 (й, 1=2,4 Гц, 2Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.61-7.45 (т, 2Н), 7.25 (8, 1Н), 6.93 (й, 1=1,6 Гц, 2Н), 6.24 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.00 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 2.98 (йй, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 2.93 (!, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.53 (!, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.28 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 527 (М+1)+.
Соединение 1.28.
- 34 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.49 (8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.47 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.31 (бб, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.95-6.89 (т, 2Н), 6.83 (8, 1Н), 6.27 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00-2.89 (т, 3Н), 2.54 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 497 (М+1)+.
Соединение 1.29.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 10.48 (8, 1Н), 9.02 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.66-7.55 (т, 4Н),
7.23 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.95-6.89 (т, 2Н), 6.80 (8, 1Н), 6.25 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00-2.89 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.28 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 497 (М+1)+.
Соединение 1.30.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 10.49 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 7.82 (8, 1Н), 7.67-7.55 (т, 2Н), 7.39 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.29-7.17 (т, 2Н), 6.97-6.88 (т, 2Н), 6.26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.00-2.89 (т, 3Н), 2.55 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.29 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 497 (М+1)+.
Соединение 1.31.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.52 (8, 1Н), 8.84 (8, 1Н), 7.97 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.90 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.51-7.45 (т, 1Н), 7.28 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.23 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 6.97-6.87 (т, 2Н), 6.73 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.27 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99-2.90 (т, 3Н), 2.55 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.34 (б, 1=1,6 Гц, 3н), 2.26 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 511 (М+1)+.
Соединение 1.32.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.48 (8, 1Н), 8.97 (8, 1Н), 8.02-7.94 (т, 2Н), 7.67-7.57 (т, 1Н), 7.39 (1, 1=9,6 Гц, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 6.92 (8, 2Н), 6.82 (8, 1Н), 6.26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.002.89 (т, 3Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.33.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.48 (8, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 8.58 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 1Н), 7.35 (8, 1Н), 7.25 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.12 (8, 1Н), 6.97-6.89 (т, 2Н), 6.25 (б, 1=6,0 Гц, 1н), 5.01 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.04-2.89 (т, 3Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2н), 2.27 (8, 1Н) млн’1. МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.34.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.56 (8, 1Н), 8.70 (8, 1Н), 7.97 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.55 (бб, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7.24 (8, 1Н), 7.17 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 6.92 (8, 2Н), 6.70 (8, 1Н), 6.28 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 2.99-2.90 (т, 3Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (8, 1Н). МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.35.
- 35 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 10.53 (δ, 1Н), 8.32 (δ, 1Н), 8.07-7.90 (т, 2Н), 7.33-7.16 (т, 2Н), 7.01 (I, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.96-6.89 (т, 3Н), 6.27 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.97-2.90 (т, 3Н), 2.55 (I, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.26 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.36.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й(,) δ 10.47 (δ, 1Н), 9.70 (δ, 1Н), 8.73 (δ, 1Н), 8.50 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.96 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.57 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.24 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.93 (й, 1=2,4 Гц, 2Н), 6.25 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.05 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.04 (йй, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.93 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.32 (δ, 1Н) млн-1. МС: М/е 431 (М+1)+.
Соединение 1.37.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 10.52 (δ, 1Н), 9.47 (δ, 1Н), 8.19 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.25 (δ, 1Н), 7.09 (йй, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 6.97-6.87 (т, 2Н), 6.27 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.04 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02 (йй, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.94 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.30 (δ, 1н). МС: М/е 464 (М+1)+
Соединение 1.38.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 10.47 (δ, 1Н), 9.72 (δ, 1Н), 8.58 (δ, 1Н), 8.12-8.04 (т, 1Н), 7.98-7.93 (т, 2Н), 7.73 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.24 (δ, 1Н), 6.95-6.88 (т, 2Н), 6.26 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.05 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.05-3.01 (т, 1Н), 2.94 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.33 (δ, 1Н) млн'1. МС: М/е 498 (М+1)+.
Соединение 1.39.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й(,) δ 10.51 (δ, 1Н), 9.34 (δ, 1Н), 8.62 (δ, 1Н), 8.44 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.87 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.49 (δ, 1Н), 7.25 (δ, 1Н), 7.00-6.88 (т, 2Н), 6.26 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.03 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02 (йй, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.94 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.55 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.32 (δ, 1Н) млн-1. МС: М/е 444 (М+1)+.
Соединение 1.40.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОЧ) δ 10.51 (δ, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 7.95 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.23-7.20 (т, 3Н), 6.94-6.91 (т, 3Н), 6.24 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.95 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.95-2.90 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.25-2.24 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.41.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОЧ) δ 10.59 (δ, 1Н), 8.71 (δ, 1Н), 7.98 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.47-7.37 (т, 2Н),
7.24 (δ, 1Н), 7.11-7.02 (т, 2Н), 6.97-6.87 (т, 2Н), 6.70 (δ, 1Н), 6.29 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.97 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.01-2.89 (т, 3Н), 2.56 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.25 (δ, 1Н) млн’1. МС: М/е 447 (М+1)+.
Соединение 1.42.
- 36 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 10.49 (з, 1Н), 8.55 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.95-7.85(т, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 7.15-6.90 (т, 5Н), 6.25 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99-2.90 (т, 3Н), 2.57-2.51 (т, 2Н), 2.282.25 (т, 1Н). МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.43.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.52 (з, 1Н), 8.58 (з, 1Н), 8.05-7.93 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 2Н), 7.09 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.93 (з, 2Н), 6.84-6.72 (т, 1Н), 6.26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.01-2.89 (т, 3Н), 2.55 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27 (з, 1Н) млн’1. МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.44.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б(,) δ 10.53 (з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.31-7.19 (т, 2Н), 7.14-7.07 (т, 2Н), 6.95-6.87 (т, 3Н), 6.26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00-2.88 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.45.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б(,) δ 10.50 (з, 1Н), 8.81 (з, 1Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.67-7.60 (т, 1Н), 7.35-7.20 (т, 2Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 6.95-6.86 (т, 2Н), 6.75-6.71 (з, 1Н), 6.26 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.97 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.97-2.90 (т, 3Н), 2.57-2.51 (т, 2Н), 2.26-2.24 (т, 1Н). МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.46.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б(,) δ 10.48 (з, 1Н), 8.53 (з, 1Н), 7.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.85-7.75 (т, 1Н), 7.31-7.15 (т, 2Н), 7.00 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.96-6.86 (т, 2Н), 6.24 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00-2.88 (т, 3Н), 2.54 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (з, 1Н) млн’1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.47.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОЧ) δ 10.52 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.40-7.30 (т, 2Н), 7.23 (з, 1Н), 7.05-6.83 (т, 3Н), 6.26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.10-2.84 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.25 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 483(М+1)+.
Соединение 1.48.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.50 (з, 1Н), 8.28 (з, 1Н), 7.95 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.40-7.30 (т, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 7.19-7.11 (т, 1Н), 6.99 (з, 1Н), 6.97-6.85 (т, 2Н), 6.25 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.97 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.01-2.87 (т, 3Н), 2.55 (!, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.27 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.49.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б(,) δ 10.48 (з, 1Н), 8.55 (з, 1Н), 8.24-8.12 (т, 1Н), 7.96 (б, 1=5,6 Гц, 1Н),
- 37 029412
7.64-7.52 (т, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.02 (з, 1Н), 6.98-6.86 (т, 2Н), 6.24 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02-2.86 (т, 3н), 2.55 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.26 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.50.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 10.50 (з, 1Н), 8.34 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.32-7.28 (т, 2Н), 7.23-7.21 (т, 1Н), 6.93-6.90 (т, 2Н), 6.84-6.80 (т, 2Н), 6.51-6.48 (т, 1Н), 6.25 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.67 (з, 3Н), 2.96-2.90 (т, 3Н), 2.62-2.51 (т, 2Н), 2.25-2.22 (т, 1Н). МС: М/е 459 (М+1)+
Соединение 1.51.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 10.55 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.19 (з, 1Н), 6.95-6.84 (т, 2Н),
6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 5.97 (з, 1Н), 4.87 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.96-3.76 (т, 1Н), 2.93 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.82 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.54 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.19-2.12 (т, 1Н), 1.84-1.70 (т, 2Н), 1.66-1.54 (т,2Н), 1.53-1.41 (т, 2Н), 1.37-1.22 (т, 2Н) млн-1. МС: М/е 421 (М+1)+.
Соединение 1.52.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 10.51 (з, 1Н), 7.95 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.18 (з, 1Н), 6.97-6.82 (т, 2Н), 6.25 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.86 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.68-3.47 (т, 1Н), 2.93 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.82 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.55 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.17-2.11 (т, 1Н), 1.81-1.68 (т, 2Н), 1.60-1.43 (т, 6Н), 1.43-1.30 (т, 4Н) млн-1. МС: М/е 449 (М+1)+.
Соединение 1.53.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 10.50 (з, 1Н), 8.81 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.91-7.78 (т, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 7.10-6.99 (т, 1Н), 6.98-6.87 (т, 2Н), 6.25 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.00 (ά, 1=6,0 Гц, 1н), 3.02-2.87 (т, 3Н), 2.55 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.28-2.25 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.54.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О^) δ 10.55 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.64-7.52 (т, 4Н), 7.20 (з, 1Н), 6.90 (з, 2Н), 6.84-6.72 (т, 1Н), 6.60 (з, 1Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.90 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.31 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 2.93 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.88 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.21 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 511 (М+1)+.
Соединение 1.55.
1Н-ЯМР (400 МГц, 11М8О-Г,) δ 10.49 (з, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.73-7.61 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.45 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.00-6.82 (т, 2Н), 6.73-6.58 (т, 2Н), 6.24 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.92 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.42 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 3.00-2.82 (т, 3Н), 2.54 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.28-2.13 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 511 (М+1)+.
- 38 029412
Соединение 1.56.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.44 (δ, 1Н), 7.92 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7.44 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7.16 (5, 1Н), 6.90-6.82 (т, 2Н), 6.69 (δ, 1Н), 6.52 (δ, 1Н), 6.21 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.27 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 2.89 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.85 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.51 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.20-2.13 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 511 (М+1)+.
Соединение 1.57.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟΛ) δ 10.45 (δ, 1Н), 7.92 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.33-7.20 (т, 2Н), 7.18-7.05 (т, 3Н), 6.89-6.82 (т, 2Н), 6.54 (δ, 1Н), 6.47 (δ, 1Н), 6.21 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.86 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.23 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 2.89 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.83 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.51 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.18-2.13 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 461 (М+1)+.
Соединение 1.58.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.48 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.38-7.31(т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 7.13-7.00 (т, 3Н), 6.90-6.88 (т, 2Н), 6.68-6.63(т, 1Н), 6.54-6.50 (т, 1Н), 6.24 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.90 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.23 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 3.95-2.85 (т, 3Н), 2.56-2.52 (т, 2Н), 2.21-2.19 (т, 1Н). МС: М/е 461 (М+1)+
Соединение 1.59.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.50 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.32-7.26 (т, 2Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 7.16-7.09 (т, 2Н), 6.91-6.88 (т, 2Н), 6.64-6.56 (т, 1Н), 6.49-6.45 (т, 1Н), 6.26-6.22 (т, 1Н), 4.89 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.19 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 2.96-2.90 (т, 2Н), 2.88-2.85 (т, 1Н), 2.56-2.52 (т, 2Н), 2.20-2.17 (т, 1Н). МС: М/е 461(М+1)+
Соединение 1.60.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.51 (δ, 1Н), 8.92 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.67 (δ, 1Н), 7.35 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.28-7.20 (т, 2Н), 6.95-6.85 (т, 3Н), 6.76 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.01-2.88 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27-2.25 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 1.61.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.50 (δ, 1Н), 8.79 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 7.24-7.22 (т, 3Н), 7.00-6.83 (т, 2Н), 6.70 (δ, 1Н), 6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.002.85 (т, 3Н), 2.54 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.27-2.26 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 513 (М+1)+.
- 39 029412
Соединение 1.62.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.50 (5, 1Н), 8.26-8.19 (т, 2Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.37-7.21 (т, 4Н), 7.09-6.99 (т, 1Н), 6.97-6.89 (т, 2Н), 6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.02-2.88 (т, 3Н), 2.54 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.30-2.25 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 1.63.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.51 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 7.93 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7.19 (5, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 6.92-6.81 (т, 2Н), 6.23 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.92 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.08 (5, 2Н), 3.65-2.85 (т, 11Н), 2.80 (5, 3Н), 2.51 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26-2.19 (т, 1Н) млн'1 Μ& Μ/е 541 (Μ+1)+.
Соединение 1.64.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.53 (5, 1Н), 9.29 (5, 1Н), 7.97 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.74-7.64 (т, 1Н), 7.64 (ί, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.24-7.21 (т, 1Н), 7.00-6.91 (т, 3Н), 6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.00 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.98 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.94 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.30-2.25 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 515 (М+1)+.
Соединение 1.65.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (5, 1Н), 9.36 (5, 1Н), 8.14 (5, 2Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.25-7.23 (т, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 7.01-6.85 (т, 2Н), 6.26 (ά, 1=5,6 Гц, 1н), 5.01 (ά, 1=5,6 Гц, 1н), 3.00 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 2.94 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.28 (5, 1Н) млн-1. МС: М/е 565(М+1)+.
Соединение 1.66.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.86 (5, 2Н), 6.21 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.83 (5, 1Н), 4.83 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.32 (5, 1Н), 2.90 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.79 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.52 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.11 (5, 1Н), 1.70-1.68 (т, 2Н), 1.61-1.58 (т, 2Н), 1.50-1.47 (т, 1Н), 1.25-1.76 (т,2Н), 1.15-0.97 (т, 3Н) млн-1. Μ& М/е 435 (М+1)+.
Соединение 1.67.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.54 (5, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 6.96-6.82 (т, 2Н),
6.26 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 6.04 (5, 1Н), 4.87 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.79 (ά, 1=11,2 Гц, 2Н), 3.57 (5, 1Н), 3.38-3.27 (т, 2Н), 2.94 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.84 (άά, 1=5,6, 16,8 Гц, 1Н), 2.55 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.24-2.11 (т, 1Н), 1.70 (ά, 1=12,0 Гц, 2Н), 1.42-1.22 (т, 2Н) млн’1. МС: М/е 437 (М+1)+.
Соединение 1.68.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.44 (5, 1Н), 7.91 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 7.00-6.72 (т, 2Н), 6.20 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 5.96 (5, 1Н), 4.83 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 3.42-3.33 (т, 1Н), 2.89 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.84-2.66
- 40 029412
(т, 3Н), 2.51 (ΐ, >7,6 Гц, 2Н), 2.22 (δ, 3Н), 2.18-2.05 (т, 3Н), 1.81-1.62 (т, 2Н), 1.45-1.24 (т, 2Н) млн-1. МС: М/е 450 (М+1)+.
Соединение 1.69.
1Н-ЯМР (400 МГц, Ι')\"1δΟ-ά6) δ 10.52 (ά, 1=19,2 Гц, 1Н), 7.96 (ά, I 6,0 Гц, 1Н), 7.19 (δ, 1Н), 6.96-6.81 (т, 2Н), 6.32-6.23 (т, 3Н), 4.89 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.93 (ΐ, 1 7,6 Гц, 2Н), 2.85 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.55 (ΐ, 1 7,6 Гц, 2Н), 2.45 -2.36 (т, 1Н), 2.21-2.10 (т, 1Н), 0.62-0.50 (т, 2Н), 0.40-0.29 (т, 2Н) млн'1. МС: М/е 393 (М+1)+.
Соединение 1.70: 1-(3-(2-аминопропан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-((18,1аБ,6Ъ8)-5-((7-оксо5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1ил)мочевина
Стадия А: трет-бутил (2-(3-(3-((18,1а8,6Ь8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)уреидо)-5-(трифторметил)фенил)пропан-2ил)карбамат
Смесь промежуточного соединения I (азидное соединение) (50 мг, 0,14 ммоль) и трет-бутил (2-(3амино-5-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (43,8 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ) с получением указанного в заголовке соединения (42,31 мг, выход: 46,2%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.51 (8, 1Н), 8.96 (δ, 1Н), 7.96 (ά, 4 6,0 Гц, 1Н), 7.81 (расшир. 8, 1Н), 7.52 (δ, 1Н), 7.36 (расшир. 8, 1Н), 7.23 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.16 (δ, 1Н), 6.97-6.88 (т, 2Н), 6.74 (δ, 1Н), 6.26 (ά, 1 6,0 Гц, 1Н), 5.00 (ά, 1 5,6 Гц, 1Н), 3.00 - 2.89 (т, 3Н), 2.54 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26 (δ, 1Н), 1.48 (δ, 6Н), 1.40 -1.21 (т, 9Н) млн-1. МС: М/е 654 (М+1)+.
Стадия Б: 1-(3-(2-аминопропан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-((1δ,1аδ,6Ьδ)-5-((7-оксо-5,6,7,8тетрагидро- 1 ,8-нафтиридин-4-ил)окси)- 1 а,6Ь-дигидро- 1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран- 1 -ил)мочевина (соединение 1.70)
Продукт стадии А (20 мг, 0,04 ммоль) растворяли в НС1/ЕА (6 М, 2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17,01 мг, выход: 83,3%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.50 (δ, 1Н), 9.22 (расшир. δ, 1Н), 8.48 (δ, 3Н), 7.96 (ά, >6,0 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.82 (δ, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.23 (δ, 1Н), 7.04 (расшир. δ, 1Н), 6.97-6.88 (т, 2Н), 6.25 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.99 (ά, >5,6 Гц, 1Н), 2.97 (ά, >5,6 Гц, 1Н), 2.93 (ΐ, >7,6 Гц, 2Н), 2.54 (ΐ, >7,6 Гц, 2Н), 2.28 (δ, 1Н), 1.62 (δ, 6Н) млн-1. МС: М/е 554 (М+1)+.
- 41 029412
Соединение 1.71: 1-((1К,1аК,6ЪК)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъдигидро-1 Н-циклопропа[Ъ] бензофуран-1 -ил)-3 -(3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия А: (1К,1аК,6Ъ8)-этил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1 Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь (1К,1 аК,6Ъ8)-этил-5-гидрокси-1 а,6Ъ-дигидро-1 Н-циклопропа[Ъ] бензофуран-1 -карбоксилата (2,2 г, 0,01 моль), который представлял собой продукт, выделенный на стадии Е в синтезе соединения 1.1 посредством хиральной СФХ (сверхкритическая флюидная хроматография) (колонка: СЫга1рак АО-Н), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,67 г, 0,01 моль) и трет-ВиОК (1,45 г, 0,013 моль) в ОМЕ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитовую прокладку. Фильтрат концентрировали до половины исходного объема. По каплям добавляли воду (30 мл) и твердое вещество выделяли осаждением из раствора. Твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе. Указанное в заголовке соединение (3,5 г, неочищенное) получали в виде черного твердого вещества. МС: М/е 367 (М+1)+.
Стадия Б: (1К,1аК,6Ъ8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ] бензофуран-1 -карбоновая кислота
о
Водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 2 моль/л, 20 ммоль) добавляли к перемешанному раствору неочищенного продукта стадии А (2,8 г, 7,7 ммоль) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Водный слой собирали и нейтрализовали НС1 (2 моль/л) до рН, равного примерно 3, и белый твердый осадок выделяли из раствора осаждением. Белое твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 66% за две стадии).
‘Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-й6) δ 12.60 (расшир. к 1Н), 10.49 (к, 1Н), 7.95 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.02-6.95 (т, 2Н), 6.24 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.27-5.23 (т, 1Н), 3.34-3.29 (т, 1Н), 2.93 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.53(!, 1=7,6 Гц, 2Н), 1.24-1.21 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 339 (М+1)+.
Стадия В: (1К,1аК,6Ъ8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ] бунзофуран-1 -карбонилазид
К 0°С раствору продукта стадии Б (0,5 г, 1,48 ммоль) в ОМР (1 мл) добавляли Е!3К (0,3 мл) с последующим добавлением ОРРА (0,5 г, 1,82 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли 10 мл Н2О, и смесь экстрагировали ЕА (10 млх3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (10 млх3), сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом до тех пор, пока не оставалось примерно 2 мл ЕА. Добавляли 10 мл РЕ, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Белое твердое вещество фильтровали и промывали РЕ/ЕА (5:1, 100 мл), сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход: 93,1%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-й6) δ 10.49 (к, 1Н), 7.95 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.34 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.10-6.96
- 42 029412
(т, 2Н), 6.25 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.42 (άά, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 3.56 (άά, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 2.92 (ί, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.54 (ί, 1=8,0 Гц, 2Н), 1.51 (άά, 1=3,2, 0,8 Гц, 1Н) млн'1. МС: М/е 364 (М+1)+.
Стадия Г: 1-((1К,1аК,6ЪК)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина (соединение 1.71)
о
Смесь продукта стадии В (40 мг, 0,11 ммоль) и 3-(трифторметил)анилина (18,6 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (24,7 мг, выход: 45,2%).
‘Н-ЯМР (400 МГц, 1)Μ8Ο-ά6) δ 10.50 (5, 1Н), 8.97 (δ, 1Н), 8.05-7.91 (т, 2Н), 7.60-7.41 (т, 2Н), 7.297.20 (т, 2Н), 6.99-6.87 (т, 2Н), 6.80 (δ, 1Н), 6.26 (δ, 1Н), 5.00 (δ, 1Н), 3.02-2.88 (т, 3Н), 2.54 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.27 (δ, 1Н) млн-1. МС: М/е 497 (М+1)+
Соединение 1.72 получали в соответствии со способами, описанными в отношении соединения 1.71, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
Соединение 1.72.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (δ, 1Н), 9.63 (δ, 1Н), 8.47 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8.03-7.92 (т, 2Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.31 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.98-6.88 (т, 2Н), 6.25 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.06-3.00 (т, 1Н), 2.94 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.55 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.30 (δ, 1Н) млн’1. МС: М/е 498 (М+1)+.
Соединение 1.73: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)-3-((18,1а8,6Ъ8)-5((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1ил)мочевина
Стадия А: 1-(бромметил)-4-нитро-2-(трифторметил)бензол
К раствору 1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)бензола (500 мг, 2,44 ммоль) и бензоилпероксида (58 мг, 0,24 ммоль) в СС14 (15 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (434 мг, 2,44 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80°С в течение 4 ч. ТСХ (РЕ/ЕА = 5/1) показывала завершение реакции. Полученный раствор концентрировали, и остаток экстрагировали ОСМ (20 млх2) и промывали водой (20 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О( и концентрировали с получением неочищенного продукта (690 мг, выход: 99%) в виде желтого масла, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия Б: 1-этил-4-(4-нитро-2-(трифторметил)бензил)пиперазин
К раствору продукта стадии А (690 мг, 2,44 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли 1-этилпиперазин (279 мг, 2,44 ммоль) с последующим добавлением Εί3Ν (247 мг, 2,44 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ТСХ (РЕ/ЕА = 5/1) показывала, что реакция завершена. Полученный раствор концентрировали, и остаток (770 мг, выход: 99%) непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 318 (М+1)+.
- 43 029412
Стадия В: 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилин
К раствору продукта стадии Б (770 мг, 2,43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Рб/С (70 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (4 атм.) в течение 2 ч. ТСХ (^СΜ/ΜеΟН = 20/1) показывала, что реакция завершена. Полученный раствор фильтровали через прокладку из диоксида кремния, фильтрат концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (масса диоксида кремния: 10 г, элюирование: ^СΜ/ΜеΟН = 20/1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход: 71%) в виде желтого масла. МС: М/е 288(М+1)+.
Стадия Г: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-((18,1а8,6Ь8)-5-((7-оксо5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)мочевина (соединение 1.73)
Смесь продукта стадии В (49 мг, 0,17 ммоль) и промежуточного соединения I (50 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч (контролировали посредством ЖХМС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией)). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 10.44 (8, 1Н), 8.86 (8, 1Н), 7.92 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.90 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.59-7.44 (т, 2Н), 7.20 (8, 1Н), 6.97-6.82 (т, 2Н), 6.70 (8, 1Н), 6.21 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.47 (8, 2Н), 2.99-2.82 (т, 3Н), 2.54-2.48 (т, 4Н), 2.43-2.20 (т, 9Н), 0.94 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е 623 (М+1)+.
Соединение 1.74 получали в соответствии со способами, описанными в отношении соединения 1.73, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18( )-б.) δ 10.48 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 7.96 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.42 (бб, 1=12,8, 1,6 Гц, 1Н), 7.27-7.14 (т, 2Н), 7.05 (бб, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6.97-6.86 (т, 2Н), 6.71 (8, 1Н), 6.25 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.97 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.42 (8, 2Н), 2.99-2.88 (т, 3Н), 2.56-2.50 (т, 4Н), 2.48-2.26 (т, 8Н), 2.27-2.21 (т, 1Н), 0.98 (I, 1=7,2 Гц, 3Н) млн’1. МС: М/е 573 (М+1)+.
Соединение 1.75: 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-3-((18,1а8,6Ь8)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -ил)мочевина
Смесь промежуточного соединения I (азидное соединение) (50 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 30 мин. К перемешанной смеси добавляли 2метоксипиридин-4-амин (17 мг, 0,14 ммоль) с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильнике в течение еще 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход: 39,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б,,) δ 10.63 (8, 1Н), 10.14 (8, 1Н), 8.07 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 7.99 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.38 (8, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 7.14 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 6.98-6.90 (т, 2Н), 6.29 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.01 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.96 (8, 3Н), 3.01 (бб, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.95 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.56 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.31 (8, 1Н) млн-1. МС: М/е 460 (М+1)+.
Соединения 1.76-1.85 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 1.1, в со- 44 029412
ответствующих условиях, которые может знать специалист в данной области. Соединение 1.76.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.65-7.48 (т, 3Н), 7.20 (δ, 1Н), 6.95-6.85 (т, 2Н), 6.70 (т, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 6.24 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.91 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.38 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 2.97-2.85 (т, 3Н), 2.54 (1, 3 7.6Гц. 2Н), 2.24-2.17 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 529 (М+1)+.
Соединение 1.77.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.51 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.20 (δ, 1Н), 6.97-6.83 (т, 2Н), 6.23 (ά, 6=5,6 Гц, 1Н), 6.08 (δ, 1Н), 5.69 (δ, 1Н), 4.84 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.93 (1, 3=7,6 Гц, 2Н), 2.80 (άά, 3=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.54 (1, 1=7,6Гц,2Н), 2.14-2.08 (т, 1Н), 1.22 (δ, 9Н) млн'1. МС: М/е 409 (М+1)+.
Соединение 1.78.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.18 (δ, 1Н), 6.92-6.86 (т, 2Н),
6.27 (δ, 1Н), 6.24 (ά, 3=6,0 Гц, 1Н), 5.99 (δ, 1Н), 4.87 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 3.02-2.88 (т, 4Н), 2.82 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.54 (1, 3=8,0 Гц, 2Н), 2.17-2.11 (т, 1Н), 1.41-1.31 (т, 2Н), 1.31-1.18 (т, 6Н), 0.86 (I, 1=7,2 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е 437 (М+1)+.
Соединение 1.79.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10.47 (δ, 1Н), 8.31 (δ, 1Н, НСООН), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.19 (δ, 1Н), 7.17-7.10 (т, 2Н), 7.10-7.03 (т, 1Н), 6.93-6.85 (т, 2Н), 6.40 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.276.22 (т, 2Н), 4.91 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.83-4.73 (т, 1Н), 2.93 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.88 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.80-2.62 (т, 2Н), 2.54 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.26-2.19 (т, 1Н), 1.93-1.62 (т, 4Н) млн’1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.80.
‘Н-ЯМР(400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10.48 (δ, 1Н), 8.30 (δ, 1Н-НСΟΟН), 7.95 (ά, 3=5,6 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (т, 1Н), 7.15 (δ, 1Н), 7.13-7.09 (т, 2Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 6.94-6.85 (т, 2Н), 6.39 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.26 (δ, 1Н), 6.40 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.92 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.83-4.72 (т, 1Н), 2.92 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.87 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.81-2.61 (т, 2Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.25-2.20 (т, 1Н), 1.92-1.61 (т, 4Н) млн-1. МС: М/е 483 (М+1)+.
Соединение 1.81.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10.50 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.29-7.13 (т, 5Н), 6.97-6.84 (т, 2Н), 6.41 (ά, 3=8,8 Гц, 1Н), 6.31 (δ, 1Н), 6.25 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.18-5.05 (т, 1Н), 4.92 (ά, 3=5,6 Гц, 1Н), 2.97-2.83 (т, 4Н), 2.83-2.70 (т, 1Н), 2.55 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.44-2.31 (т, 1Н), 2.26-2.19 (т, 1Н), 1.80-1.66 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 469 (М+1)+.
Соединение 1.82.
- 45 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.49 (8, 1Н), 7.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.23-7.12 (т, 5Н), 6.94-6.86 (т, 2Н), 6.40 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.31 (8, 1Н), 6.25 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 5.10 (ц, 1=8,0 Гц, 1Н), 4.93 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.96-2.83 (т, 4Н), 2.82-2.71 (т, 1Н), 2.54 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.44-2.31 (т, 1Н), 2.25- .20 (т, 1Н), 1.79-1.64 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 469 (М+1)+.
Соединение 1.83.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.49 (8, 1Н), 7.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 6.95-6.84 (т, 2Н), 6.25-6.23 (т, 2Н), 5.97 (1, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.87 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.93 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.87-2.77 (т, 3Н), 2.55 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 0.82 (8,9Н) млн-1. МС: М/е 423 (М+1)+.
Соединение 1.84.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.49 (8, 1Н), 7.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 6.94-6.84 (т, 2Н),
6.27 (8, 1Н), 6.24 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 4.86 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.03-2.88 (т, 4Н), 2.82 (бб, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.18-2.11 (т, 1Н), 1.41-1.31 (т, 2Н), 1.30-1.18 (т, 10Н), 0.85 (1, 1=6,8 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е 465 (М+1)+.
Соединение 1.85.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.48 (8, 1Н), 7.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 6.94-6.84 (т, 2Н),
6.27 (8, 1Н), 6.24 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 4.85 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.01-2.88 (т, 4Н), 2.82 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.54 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.16-2.12 (т, 1Н), 1.41-1.31 (т, 2Н), 1.30-1.15 (т, 14Н), 0.85 (1, 1=6,4 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е 493 (М+1)+.
Соединение 1.86: 1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-((18,1а8,6Ъ8)-5-((7-оксо5,6,7,8-тетрагидро- 1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1 -ил)мочевина
Стадия А: 1-метил-4-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пиперазин
Раствор 1-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензола (500 мг, 2,39 ммоль), 1-метилпиперазина (286 мг, 2,86 ммоль) и С82СО3 (1,16 г, 3,58 ммоль) в ОМР (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали, остаток разбавляли этилацетатом (10 мл), раствор фильтровали с удалением С82СО3, фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (670 мг, выход: 97%) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей
- 46 029412
стадии.
Стадия Б: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)анилин
Ρά/С (67 мг) добавляли к раствору продукта стадии А (670 мг, 2,32 ммоль) в МеОН (10 мл). Раствор перемешивали при 4 атм Н2 при комнатной температуре всю ночь. Полученный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (600 мг, выход: 100%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 260 (М+1)+.
Стадия В: 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -((18,1 а8,6Ь8)-5-((7-оксо-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -ил)мочевина (соединение 1.86)
Смесь Промежуточного соединения I (60 мг, 0,16 ммоль) и продукта стадии Б (51 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, выход: 30%) в виде белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, 1).\18О-Г,) δ 10.49 (8, 1Н), 9.67 (з, 1Н-СР3СООН), 9.03 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.62 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.23 (з, 1Н), 6.96-6.79 (т, 3Н), 6.25 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.49 (ά, 1=11,6 Гц, 2Н), 3.17-2.98 (т, 6Н), 2.96 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.93 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.89 (ά, 1=4,0 Гц, 3Н), 2.54 (I, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.30-2.23 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 595 (М+1)+.
Соединение 1.87 получали в соответствии со способами, описанными в отношении соединения 1.86, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.49 (з, 1Н), 9.46 (з, 1Н-СР3СООН), 9.02 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1Н), 7.63 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.23 (з, 1Н), 6.98-6.81 (т, 3Н), 6.25 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.56-3.55 (т, 2Н), 3.30-3.18 (т, 2Н), 3.13-2.99 (т, 6Н), 2.96 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.93 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.54 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.33-2.20 (т, 1Н), 1.24 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н) млн-1. МС: М/е
609 (М+1)+
Пример 2.Синтез соединений 2.1-2.16
Соединение 2.1: 1 -(2,4-дифторфенил)-3-((18,1 а8,6Ь8)-5-(пиримидин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1 -ил)мочевина
Стадия А: (18,1а8,6ЬК)-5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Смесь (18,1 а8,6ЬК)-этил-5-гидрокси-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилата (продукт стадии Ж в синтезе соединения 1.1, 4,4 г, 20 ммоль) в №ОН (2 н., 20 мл) в ТНР (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде. рН водной фазы доводили до 3-4 посредством НС1 (2 моль/л). Белое твердое вещество собирали и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 99%).
- 47 029412
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 12.51 (δ, 1Н), 9.03 (δ, 1Н), 6.88 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6.71 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.54 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5.07 (άά, 1=5,6, 1,2 Гц, 1Н), 3.21 (άά, 1=5,6, 3,2 Гц, 1Н), 1.06 (άά, 1=3,2, 1,2 Гц, 1Н) млн-1.
Стадия Б: (18,1 а8,6ЬК)-5-(пиримидин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 карбоновая кислота
о
Смесь продукта стадии А (576 мг, 3 ммоль), 4-хлорпиримидин гидрохлорида (344 мг, 3 ммоль) и карбоната цезия (2,9 г, 9 ммоль) в ЭМР (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали Н2О (20 мл). рН водной фазы доводили до примерно 5-6 посредством НС1 (2 моль/л). Смесь фильтровали, фильтрат лиофилизировали и суспендировали ЭСМ:МеОН (5:1, 100 мл). Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход: 12%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 8.76 (δ, 1Н), 8.66 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1=6,0, 1,0 Гц, 1Н), 7.02-6.99 (ш, 2Н), 5.25 (άά, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 3.32 (άά, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 1.22 (άά, 1=3,2, 0,8 Гц, 1Н) млн-1.
Стадия В: 1 -(2,4-дифторфенил)-3-((1δ,1 а8,6Ь8)-5-(пиримидин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)мочевина (соединение 2.1)
К раствору продукта стадии Б (50 мг, 0,19 ммоль) и Ηΐ3Ν (48 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли ЭРРА (63 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2,4-дифторанилин (25 мг, 0,19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили ЕА (40 мл), промывали солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8.77 (δ, 1Н), 8.66 (ά, >6,0 Гц, 1Н), 8.33 (δ, 1Н), 8.05-7.97 (ш, 1Н), 7.33-7.20 (ш, 2Н), 7.12-7.09 (ш, 1Н), 7.04-6.90 (ш, 4Н), 4.99 (ά, >6,0 Гц, 1Н), 2.96 (άά, 1=6,0, 1,6 Гц, 1Н), 2.27-2.25 (ш, 1Н) млн-1. МС: М/е 397 (М+1)+.
Соединение 2.2 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.1, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
‘и ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Й6) δ 8.83 (δ, 1Н), 8.77 (δ, 1Н), 8.66 (ά, Ί=6,0 Гц, 1Н), 7.68-7.60 (ш, 1Н), 7.35-7.25 (ш, 2Н), 7.15-7.06 (ш, 2Н), 6.99-6.89 (ш, 2Н), 6.77-6.73 (ш, 1Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.95 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.28-2.23 (ш, 1Н) млн’1. МС: М/е 397 (М+1)+.
Соединение 2.3: 1-((18,1а5,6Ь8)-5-((2-оксо-2,4-дигидро-1Н-пиридо[2,3^][1,3]оксазин-5-ил)окси)1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)мочевина
- 48 029412
Стадия А: трет-бутил-4-фтор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамат
К раствору трет-бутил(4-фтор-3-формилпиридин-2-ил)карбамата (480 мг, 2 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли №ВН4 (76 мг, 2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным Ν^Ο (1 мл) и водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 95%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
’И-ЯМР (600 МГц, ОМ8О-И6) δ 9.20 (δ, 1Н), 8.31-8.28 (т, 1Н), 7.11-7.09 (т, 1Н), 5.26 (I, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 1.45 (δ, 9Н) млн-1. МС: М/е 243 (М+1)+.
Стадия Б: трет-бутил 3-(бромметил)-4-фторпиридин-2-илкарбамат
СВг4 (531 мг, 1,6 ммоль) добавляли к раствору продукта стадии А (242 мг, 1 ммоль) в ТНР (3 мл). Затем по каплям добавляли раствор трифенилфосфина в ТНР (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь загружали в колонку с силикагелем. Элюировали (ЕЮЛс:РЕ = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.38-8.35 (т, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 4.61 (δ, 2Н), 1.54 (δ, 9Н) млн’1 МС: М/е 305 (М+1)+.
Стадия В: 5-фтор-1Н-пиридо[2,3-ά][1,3]оксазин-2(4Н)-он р
|Г Υ °
Н
Раствор продукта стадии Б (120 мг, 0,4 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Затем добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х 15 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп-ТСХ (ЕЮЛс:РЕ = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 30%) в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, ПМ8ОЧ) δ 10.95 (δ, 1Н), 8.21-8.18 (т, 1Н), 6.97-6.94 (т, 1Н), 5.37 (δ, 2Н) млн-1. МС: М/е 169 (М+1)+.
Стадия Г: (18,1 а8,6ЬК)-5 -((2-оксо-2,4-дигидро-1 Н-пиридо [2,3-ά][1,3]оксазин-5-ил)окси)-1 а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Смесь продукта стадии А в синтезе соединения 2.1 (103 мг, 0,536 ммоль), продукта стадии В (90 мг, 0,536 ммоль) и Сδ2СОз (528 мг, 1,61 ммоль) в ЭМР (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Большую часть ЭМР удаляли с получением остатка, который обрабатывали Н2О (10 мл), подкисляли до рН=3~4 вод.НС1 (2,0 М), экстрагировали ЕЮЛс (30 млх4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над \а:8(),, концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (30 мг, 16,5%) в виде белого твердого вещества. МС: М/е 341 (М+1)+.
Стадия Д: (18,1 а8,6ЬК)-5 -((2-оксо-2,4-дигидро-1 Н-пиридо [2,3-ά][1,3]оксазин-5-ил)окси)-1 а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбонилазид
Продукт стадии Г (30 мг, 0,088 ммоль) и Е1^ (8,9 мг, 0,088 ммоль) растворяли в 1)МР (2 мл), затем добавляли ЭРРЛ (24 мг, 0,088 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакцию перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (15 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (100%), который непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 366 (М+1)+.
Стадия Е: 1-((18,1 а8,6Ь8)-5 -((2-оксо-2,4-дигидро-1 Н-пиридо [2,3-ά][1,3]оксазин-5-ил)окси)-1 а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)мочевина (соединение 2.3)
- 49 029412
ΗΝ___О
Смесь продукта стадии Д (неочищенный, 0,088 ммоль) и 2,4,5-трифторанилина (13 мг, 0,088 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 80°С в течение часа. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (12 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 10.73(8, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.15-8.12 (т, 1Н), 8.03 (ά, 1=6,0Гц, 1Н), 7.59-7.56 (т, 1Н), 7.28 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 7.04 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 6.95 (8, 2Н), 6.27 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.42 (8, 2Н), 4.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99-2.97 (т, 1Н), 2.25-2.27 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 485 (М+1)+.
Соединение 2.4: 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-((1З,1аЗ,6ЬЗ)-5-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-0]пиримидин-5-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)мочевина
Стадия А: трет-бутил (4-фтор-3-формилпиридин-2-ил)карбамат
р
К раствору трет-бутил (4-фторпиридин-2-ил)карбамата (20,0 г, 94,24 ммоль) в 200 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям 98 мл н-бутиллития (2,4 М, 235,60 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем по каплям добавляли ЭМТ (13,7 г, 188,48 ммоль) при -78°С через 0,5 ч. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч (контролировали посредством ТСХ) и гасили НОАс (25,44 г, 424,08 ммоль) при -60°С. Убеждались в том, чтобы рН раствора смеси был ниже 6. Затем раствор нагревали до кт, промывали водой (200 мл), экстрагировали Е1ОАс (100 млх3). Объединенные органические фазы сушили над Να23()4. концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование РЕ:ЕА = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,2, выход: 14%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.54(8, 1Н), 10.37 (8, 1Н), 8.62 (άά, 1=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 6.80 (άά, 1=10,0, 5,6 Гц, 1Н), 1.55 (8, 9Н).
Стадия Б: трет-бутил (4-фтор-3-(((4-метоксибензил)амино)метил)пиридин-2-ил)карбамат
р
К раствору продукта стадии А (2,67 г, 11,11 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (1,83 г, 13,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли уксусную кислоту (666 мг, 11,11 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К данному раствору добавляли NаΒН(ОАс)з (11,77 г, 55,55 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. ТСХ (РЕ/ЕА = 1/1) показывала завершение реакции. Полученный раствор гасили водным раствором Ναΐ 1СО3. экстрагировали ЕА (100 млх3). Объединенные органические слои сушили над Να23()4. концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование РЕ:ЕА =1:1) с получением указанного в
- 50 029412
заголовке соединения (2 г, выход: 50%) в виде желтого масла. МС: М/е 362 (М+1)+. Стадия В: 4-фтор-3-(((4-метоксибензил)амино)метил)пиридин-2-амин
К раствору продукта стадии Б (2 г, 5,53 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТРА (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. ТСХ (ЭСМ/МеОН = 20/1) показывала завершение реакции. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток нейтрализовали водным раствором №НСО3 до рН = 7-8, затем экстрагировали ЭСМ (50 млх3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (масса диоксида кремния: 10 г, элюирование ЭСМ/МеОН = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, выход = 64%) в виде желтого масла. МС: М/е 262 (М+1)+.
Стадия Г: 5-фтор-3-(4-метоксибензил)-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2(1Н)-он
Смесь продукта стадии В (880 мг, 3,36 ммоль), СЭ! (1,64 г, 10,10 ммоль) в СН3СН (10 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. ТСХ (РЕ/ЕА = 1/1) показывала завершение реакции. Полученный раствор фильтровали, твердое вещество промывали водой (10 мл) с последующей промывкой метанолом (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход: 31%) в виде белого твердого вещества. МС: М/е 288 (М+1)+.
Стадия Д: 5-фтор-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2(1Н)-он
Продукт стадии Г (300 мг, 1,04 ммоль) растворяли в ТРА (3 мл) в запаянной пробирке. Раствор перемешивали при 85°С всю ночь. Полученный раствор охлаждали, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (170 мг, выход: 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии. МС: М/е 168 (М+1)+.
Стадия Е: (18,1а8,6ЬК)-этил-5-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-5-ил)окси)1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь продукта стадии Д (100 мг, 0,60 ммоль), (18,1а8,6ЬК)-этил-5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт стадии Ж в синтезе соединения 1.1, 131 мг, 0,60 ммоль) и трет-бутоксида калия (71 мг, 0,63 ммоль) в ЭМР (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч (контролировали посредством ЖХ-МС). Раствор концентрировали при пониженном давлении с удалением избыточного растворителя, остаток промывали водой (2 мл), получали черное твердое вещество и фильтровали с получением неочищенного продукта (120 мг, выход: 55%), который непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 368 (М+1)+.
Стадия Ж: (18,1а8,6ЬК)-5-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-5-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоновая кислота
Продукт стадии Е (120 мг, 0,33 ммоль) разбавляли в этаноле (3 мл), по каплям добавляли №О11 (26 мг, 0,66 ммоль) в Н2О (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли водный раствор НС1 (2 моль/л) до рН=5-6. Полученный раствор концентрировали и остаток промывали водой (5 мл). Образовывался твердый осадок, и его фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, выход: 79%) в виде черного твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 340 (М+1)+.
Стадия 3: (18,1а8,6ЬК)-5-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-5-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбонилазид
К 0°С раствору продукта стадии Ж (60 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Εΐ3Ν (45 мг,
- 51 029412
0,44 ммоль) с последующим добавлением ЭРРА (59 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч. Полученный раствор непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия И: 1 -(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3 -((18,1 а8,6Ь8)-5-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -ил)мочевина (соединение 2.4)
К раствору Стадии 3 в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4-фтор-3-(трифторметил)анилин (35 мг, 0,2 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч (контролировали посредством ЖХ-МС). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 9.46 (з, 1Н), 9.03 (з, 1Н), 7.95 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 7.88 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.58 (з, 1Н), 7.35 (I, 1=10,0 Гц, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 6.97 (з, 1Н), 6.93-6.82 (т, 3Н), 6.10 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.36 (з, 2Н), 2.93 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.27-2.17 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 516 (М+1)+.
Соединение 2.5 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.4, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 9.45 (з, 1Н), 8.52 (з, 1Н), 8.17-8.04 (т, 1Н), 7.87 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (т, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 6.99 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.89 (б, 1=1,6 Гц, 2Н), 6.10 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.95 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.36 (з, 2Н), 2.93 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 2.24-2.18 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 484 (М+1)+.
Соединение 2.6: №метил-4-(((18,1а8,6Ь8)-1-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь] бензофуран-5 -ил)окси)пиколинамид
Стадия А: метил-4-хлорпиколинат
С1
А
N СООМе
Безводный ЭМБ (1 мл) медленно добавляли к дихлориду серы (30 мл) при 45°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли пиколиновую кислоту (10 г, 81 ммоль) в течение 30 мин. Полученный раствор нагревали при 72°С в течение 16 ч с получением желтого твердого вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом (50 мл) и концентрировали до 20 мл. Процедуру добавления толуола/концентрирования повторяли дважды. Полученный раствор и твердое вещество на ледяной бане добавляли в 20 мл метанола для поддержания внутренней температуры ниже 55°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, охлаждали
- 52 029412
до 5°С и по каплям обрабатывали простым этиловым эфиром (20 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали простым этиловым эфиром (20 мл) и сушили при 35°С с получением беложелтого твердого вещества. После того, как твердое вещество сольватировали в горячей воде (50 мл, 45°С), для доведения рН до 8-9 добавляли водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х30 мл) и органическую фазу концентрировали с получением желаемого соединения (5,5 г, выход: 39,6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия Б: 4-хлор-N-метилпиколинамид
К раствору продукта стадии А (5,5 г, 32,2 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли метиламин в метаноле (2,2 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при 0~5°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при 4050°С с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, выход: 90%) в виде желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 8.85 (расшир., 1Н), 8.63 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8.05-8.02 (т, 1Н), 7.76 (άά, 1=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 2.85 (ά, Л 4,8 Гц, 3Н). МС: М/е 171 (М+1)+.
Стадия В: (18,1а8,6ЬК)-этил 5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь] бензофуран-1 -карбоксилат
о
Смесь продукта стадии Б (1,5 г, 8,82 ммоль), промежуточного соединения I (1,94 г, 8,82 ммоль) и карбоната цезия (3,45 г, 10,6 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Воду (20 мл) добавляли для гашения реакционной смеси, которую экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (масса силикагеля: 30 г, элюирование: ЕА/РЕ: 1/3) с получением указанного в заголовке продукта (1,4 г, выход: 44,9%) в виде желтого твердого вещества. МС: М/е 355 (М+1)+.
Стадия Г: (18,1а8,6ЬК)-5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь] бензофуран-1 -карбоновая кислота
К перемешанному раствору продукта стадии В (1,4 г, 4,0 ммоль) в ТНР/Н2О (8 мл/2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 2 моль/л). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали, и остаток растворяли в 20 мл воды. Соляную кислоту (2 моль/л) добавляли для доведения рН до 7. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (800 мг, выход: 61,5%) в качестве желтого твердого вещества, который непосредственно использовали на следующей стадии. МС: М/е 327 (М+1)+.
Стадия Д: (18,1 а8,6ЬК)-5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь] бензофуран-1 -карбонилазид
К раствору продукта стадии Г (400 мг, 1,23 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли Εί3Ν с последующим добавлением ΌΡΡΑ при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную экстрагированную фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (300 мг, выход: 69,8 %) в виде желтого масла использовали непосредственно на следующей стадии. МС: М/е 352 (М+1)+.
Стадия Е: N-метил-4-((( 18,1а8,6Ь8)-1 -(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)-1 а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)пиколинамид (соединение 2.6)
- 53 029412
Смесь продукта стадии Д (100 мг, 0,28 ммоль) и 3-(трифторметил)анилина (45,9 мг, 0,28 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40,09 мг, выход: 29%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8.97 (8, 1Н), 8.84-8.72 (т, 1Н), 8.50 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.56 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.26 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.12 (йй, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 7.02-6.94 (т, 2Н), 6.80 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 5.02 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00 (йй, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.79 (й, 1=4,8 Гц, 3Н), 2.36-2.25 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 485 (М+1)+.
Соединения 2.7-2.8 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.6, в соответствующих условиях, которые может знать специалист в данной области.
Соединение 2.7.
1Н-ЯМР (400МГц, БМ8О-й6) δ 8.98 (8, 1Н), 8.82-8.74 (т, 1Н), 8.50 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.98 (йй, 1=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 7.69-7.59 (т, 1Н), 7.44-7.35 (т, 2Н), 7.31 (8, 1Н), 7.12 (йй, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 7.01-6.95 (т, 2Н), 6.84 (8, 1Н), 5.01 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99 (йй, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.79 (й, 1=4,8 Гц, 3Н), 2.33-2.27 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 503 (М+1)+.
Соединение 2.8.
1Н-ЯМР(400МГц, ОМ8О-й6) δ 8.84-8.70 (т, 1Н), 8.56 (8, 1Н), 8.50 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8.24-8.07 (т, 1Н), 7.65-7.50 (т, 1Н), 7.37 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.12 (йй, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 7.03 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 6.98 (8, 2Н), 5.02 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99 (йй, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.79 (й, 1=4,8 Гц, 3Н), 2.33-2.26 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 471 (М+1)+.
Соединение 2.9: 1-((18,1 а8,6Ь8)-5 -((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина
Стадия А: (18,1 а8,6ЬК)-этил-5-(пиридин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-цикопропа[Ь]бензофуран-1 карбоксилат
о
Смесь (18,1а8,6ЬК)-этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа [Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт стадии Ж в синтезе соединения 1.1, 2,2 г, 10 ммоль), 4-бромпиридингидрохлорида (1,95 г, 10 ммоль), карбоната цезия (9,8 г, 30 ммоль) и иодида меди (I) (кат.) в 1)МГ" (30 мл) перемешивали при 130°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку. Фильтрат концентрировали, разбавляли ЕА (400 мл), промывали солевым раствором (100 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс 2:3) с получением целевого соединения (0,41 г, 15%) в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8.47 (8, 2Н), 7.36 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.11-6.96 (т, 2Н), 6.89 (расшир., 2Н), 5.30 (йй, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 4.11 (ц, 1=7,2, 12 Гц, 2Н), 3.37 (йй, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 1.39 (йй, 1=3,2, 1,2
- 54 029412
Гц, 1Н), 1.21 (1, σ=7,2 Гц, 3Н). млн-1.
Стадия Б: (1δ,1 а8,6ЬК)-5-(пиридин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 карбоновая кислота
о
Смесь продукта стадии А (400 мг, 1,3 ммоль) в NаΟН (2 н., 2 мл, 4 ммоль) и ТНГ (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Удаляя ТНГ, остаток разбавляли IΓΟ (10 мл) и доводили до рН = 6 посредством 2 н. НС1. Твердое вещество собирали и сушили с получением продукта (270 мг, 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 12.65 (расшир. δ, 1Н), 8.43 (расшир. δ, 2Н), 7.36 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.11-6.95 (т, 2Н), 6.89 (δ, 2Н), 5.24 (ά, Д=5,2 Гц, 1Н), 3.32-3.30 (т, 1Н), 1.20-1.16 (т, 1Н). млн-1.
Стадия В: (1δ,1 αδ.66Κ)-5 -(пиридин-4-илокси)-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 карбонилазид
о
К раствору продукта стадии Б (270 мг, 1 ммоль) и Εΐ3Ν (303 мг, 3 ммоль) в ΌΜΓ (5 мл) добавляли ΌΡΡΆ (330 мг, 1,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли ЕА (150 мл), промывали солевым раствором (30 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта (280 мг, 92%) в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия Г: 1-((1δ,1аδ,6Ьδ)-5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина (соединение 2.9)
Смесь продукта стадии В (90 мг, 0,25 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина (50 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Концентрировали, остаток непосредственно очищали посредством преп-ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАе 1:3) и дополнительно очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 9.03 (δ, 1Н), 8.45-8.40 (т, 2Н), 7.98 (άά, 1=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (т, 1Н), 7.39 (1, 1=10,0 Гц, 1Н), 7.27-7.25 (т, 1Н), 6.97-6.93(т, 2Н), 6.90-6.85 (т, 3Н), 4.99 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.98 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.29-2.27(т, 1Н). МС: М/е 446 (М+1)+
Соединения 2.10-2.11 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.9, в соответствующих условиях, которые может знать специалист в данной области.
Соединение 2.10.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8.73-8.68 (т, 2Н), 8.60-8.55 (т, 1Н), 8.19-8.09 (т, 1Н), 7.64-7.55 (т, 1Н), 7.40-7.38 (т, 1Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.08-7.00 (т, 3Н), 5.05 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.01 (άά, .1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.31-2.90 (т, 1Н). МС: М/е 414 (М+1)+
Соединение 2.11.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΩΜδΟ-ά6) δ 9.32-9.25 (т, 1Н), 8.65-8.55 (т, 2Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.57-8.53 т, 1Н), 7.46 (1, 4=8,0 Гц, 1Н), 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.27-7.23 (т, 1Н), 7.20-7.09 (т, 3Н), 7.03-6.98 (т, 2Н), 5.02 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.99 (άά, .1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.31-2.28 (т, 1Н). МС: М/е 428 (М+1)+
Соединение 2.12: 1-((18,1а8,6Ь8)-5-((9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 55 029412
Стадия А: 6-хлор-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин
5ΕΜΝК раствору 6-хлор-9Н-пурина (2 г, 13 ммоль) и карбоната калия (3,6 г, 26 ммоль) в ЭМЕ (30 мл) добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (3,3 г, 19,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Для гашения реакции добавляли воду (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: ЕА/РЕ: 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход: 65,6%) в виде бесцветной жидкости.
'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.81 (δ, 1Н), 8.35 (δ, 1Н), 5.73 (δ, 2Н), 3.67 (1, 1=2,4 Гц, 2Н), 0.98 (1, 1=2,4 Гц, 2Н), 0.00 (δ, 9Н) млн-1. МС: М/е 285 (М+1)+
Стадия Б: (18,1 а8,6ЪК)-этил-5-((9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1 а,6Ъдигидро-1 Н-циклопропа[Ъ] бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь продукта со Стадии А (1,5 г, 8,3 ммоль), (18,1а8,6ЪК)этил 5-гидрокси-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксилата (продукт стадии Ж в синтезе соединения 1.1, 1,9 г, 8,6 ммоль), Рй2(йЪа)3 (700 мг, 0,76 ммоль), Χ-ΡΕοδ (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) (500 мг, 1,05 ммоль) и К2СО3 (2,8 г, 20,3 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. К смеси добавляли 50 мл ЕА, ее фильтровали через целитовую прокладку, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: РЕ/ЕА: 5/1 ~ 2/1) с получением указанного в заголовке продукта (0,92 г, 24%) в виде коричневого масла. МС: М/е 469 (М+1)+.
Стадия В: (18,1а8,6ЪК)-5-((9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1 Н-циклопропа[Ъ] бензофуран-1 -карбоновая кислота
К раствору продукта со стадии Б (800 мг, 1,71 ммоль) в ТНЕ (15 мл) добавляли водный раствор №О11 (2 М, 5 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали при данной температуре в течение 16 ч. НС1 (1 М) добавляли по каплям для доведения рН до 3. ЕА (15 млх3) добавляли для экстрагирования продукта. Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 млх2), сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (720 мг, 96%) в виде коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЦМ5О-й6) δ 12.59 (δ, 1Н), 8.66 (δ, 1Н), 8.49 (δ, 1Н), 7.45 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.09 (йй, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7.00 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 5.65 (δ, 2Н), 5.26 (йй, 1=5,6, 1,2 Гц, 1Н), 3.65-3.56 (т, 2Н), 3.363.30 (т, 1Н), 1.23 (йй, 1=3,2, 1,2 Гц, 1Н), 0.90-0.82 (т, 2Н), 0.07 (δ, 9Н). МС: М/е 441 (М+1)+.
- 56 029412
Стадия Г: (18,1а8,6ЬК)-5-((9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1 Н-циколопропа[Ь] бензофуран-1 -карбонилазид
К раствору продукта стадии В (1,0 г, 2,3 ммоль) и Εί3Ν (586 мг, 5,8 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли ΌΡΡΆ (770 мг, 2,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли ЕА (200 мл) и промывали солевым раствором (50 млх3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (масса диоксида кремния: 10 г, петролейный эфир/ЕА: 3/2, 500 мл) с получением целевого соединения (1,0 г, 93%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.63 (5, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 7.43 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.15-7.08 (т, 1Н), 7.08-6.97 (т, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 5.41 (άά, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 3.62-3.49 (т, 3Н), 1.49 (άά, 1=3,2, 0,8 Гц, 1Н), 0.86-0.80 (т, 2Н), -0.11 (5, 9Н) млн’1.
Стадия Д: 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-((18,1а8,6Ь8)-5-((9-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)мочевина
Смесь продукта стадии Г (230 мг, 0,5 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина (107 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток непосредственно очищали посредством хроматографии на силикагеле (масса диоксида кремния 5 г, петролейный эфир/ЕА: 1/2, 500 мл) с получением целевого соединения (200 мг, 65%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6) δ 8.94 (5, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 7.95 (άά, 1=6,6, 2,6 Гц, 1Н), 7.64-7.56 (т, 1Н), 7.43-7.28 (т, 2Н), 7.01-6.97(т, 1Н), 6.92-6.88 (т, 1Н), 6.79 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 4.98 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.58 (ί, 1=8,0 Гц, 2Н), 2.95 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.27-2.24 (т, 1Н), 0.84 (ί, 1=8,4 Гц, 2Н), -0.10 (5, 9Н) млн’1.
Стадия Е: 1-((18,1 а8,6Ь8)-5-((9Н-пурин-6-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина (соединение 2.12)
Раствор продукта стадии Б (50 мг, 0,08 ммоль) в НС1 (г)/ЕЮН (5 М, 8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь вливали в ΝΙ13 (г)/МеОН (10,0 М, 10 мл) при -20°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли ^СΜ (30 мл). Органическую фазу промывали Н2О (15 млх2). Водную фазу концентрировали при пониженном давлении и добавляли ^СΜ (30 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 9.01-8.98 (т, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 7.99 (άά, 1=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (т, 1Н), 7.42-7.34 (т, 2Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 6.95-6.91 (т, 1Н), 6.87-6.83 (т, 1Н), 5.00 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.98 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.30-2.28 (т, 1Н) млн’1. МС: М/е 487 (М+1)+.
Соединение 2.13 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.12, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.49 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.03-7.93 (т, 1Н), 7.32 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.27-7.19 (т, 1Н), 7.02-6.87 (т, 4Н), 4.96 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.94 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 2.25 (5, 1Н). МС: М/е 437 (М+1)+.
Соединение 2.14: 1-((18,1 а8,6Ь8)-5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь] бензофуран-1 -ил)-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина
- 57 029412
Стадия А: (18,1 а8,6ЬК)-этил5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
о
νη2
Смесь (18,1 а8,6ЬК)-этил 5-гидрокси-1 а,6Ь-дигидро-1 Н-циклопропа[Ь] бензофуран-1 -карбоксилата (продукт стадии Ж в синтезе соединения 1.1, 2,2 г, 10 ммоль), трет-бутил (4-фторпиридин-2ил)карбамата (2,1 г, 10 ммоль) и карбоната цезия (6,5 г, 20 ммоль) в ЭМР (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕА (300 мл), промывали солевым раствором (100 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (масса диоксида кремния: 20 г, петролейный эфир/ЕА: 2/3, 1500 мл) с получением целевого соединения (1,0 г, 30%) в виде коричневого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.83 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.08-6.96 (т, 2Н), 6.16 (бб, 1=6,0, 2,4 Гц, 1Н), 5.95 (δ, 2Н), 5.81 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 5.35 (бб, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 4.17 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.44 (бб, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 1.39 (бб, 1=3,2, 1,2 Гц, 1Н), 1.27 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н) млн-1.
Стадия Б: (18,1а8,6ЬК)-5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
νη2
Смесь продукта стадии А (600 мг, 2 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (2 моль/л, 2 мл, 4 ммоль) и ТНР (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли Н2О (8 мл) и рН доводили посредством НС1 (2 моль/л) до примерно 6. Твердое вещество собирали и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход: 88%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.73 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6.97-6.88 (т, 2Н), 6.09 (бб, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 5.90 (δ, 2Н), 5.71 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 5.19 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 3.27 (бб, 1=5,2, 2,8 Гц, 1Н), 1.15-1.13 (т, 1Н) млн-1.
Стадия В: (18,1 а8,6ЬК)-5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1 а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбонилазид
К раствору продукта стадии Б (100 мг, 0,35 ммоль) и Е^ (89 мг, 0,88 ммоль) в ЭМР (5 мл) при комнатной температуре добавляли ЭРРА (116 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (60 мл) и промывали солевым раствором (20 млх3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (100 мг, 93%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.95 (δ, 1Н), 7.78 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.35-7.31 (т, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 7.01-6.97 (т, 1Н), 6.14 (бб, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 6.03 (δ, 2Н), 5.78 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 5.43 (бб, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 3.58 (бб, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 1.45 (бб, 1=3,2, 1,2 Гц, 1Н) млн-1.
- 58 029412
Стадия Г: 1-((18,1а8,6Ь8)-5-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина (соединение 2.14)
Смесь продукта стадии В (50 мг, 0,16 ммоль) и 2,4-дифторанилина (25 мг, 0,19 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток непосредственно очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ИМ8О^6) δ 8.34 (з, 1Н), 8.04-7.96 (т, 1Н), 7.93 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7.72 (з, 2Н), 7.35 (з, 1Н), 7.31-7.19(т, 2Н), 7.05-6.95 (т, 4Н), 6.65 (άά, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 6.04 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 5.04 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00 (άά, 1=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 2.27-2.26 (т, 1Н) млн-1.
Соединение 2.15 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.14, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О^6) δ 8.59 (з, 1Н), 8.28-8.08 (т, 1Н, НООН), 7.77 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7.637.53 (т, 1Н), 7.20 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.00-6.85 (т, 2Н), 6.11 (άά, 1=6,0, 2,0 Гц, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 5.77 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4.97 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 2.97 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 2.24 (з, 1Н) млн-1. МС: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.16 получали в соответствии со способами, описанными для соединения 2.6, в соответствующих условиях, которые могут быть известны специалисту в данной области.
Ή-ЯМР (400МГц, ИМ8О^6) δ 9.12(з, 1Н), 8.82-8.74 (т, 1Н), 8.50 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.64 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.33-7.28 (т, 1Н), 7.12 (άά, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 7.02-6.96 (т, 2Н), 6.90 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 5.02 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.00 (άά, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 2.79 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н), 2.34-2.26 (т, 1Н) млн-1. МС: М/е 519 (М+1)+
Протокол анализа 1С50 в отношении КаГ
Соединения, описанные в данном документе, испытывали в отношении В-КаГ (У600Е) (РУ3849, из НтуИгоцеп) или С-КаГ (Υ340Ώ/Υ341Ώ) (РУ3805, из ФуИгоцеп) в анализе резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением во времени. Анализ проводили в реакционных смесях (10 мкл), содержащих 0,0625 нМ В-КаГ или 0,5 нМ С-КаГ, 25 мМ Тпз (трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,5 мМ ЕОТА (этиленгликоль тетрауксусная кислота), 0,5 мМ ^зУО^ 5 мМ бета-глицерофосфат, 0,01% ТгРоп Х-100, 2,5 мМ ЭТТ (дитиотреитол), 0,1% В8А (бычий сывороточный альбумин), 0,1 мМ АТФ, 13,7 нМ О8Т (глутатион-з-трансфераза)-меченную МЕК1 (полноразмерный белок с мутацией К97К, рекомбинантный белок, очищенный из бактериальной экспрессирующей системы) и 0-5 мкМ соединения, описанные в данном документе (конечная концентрация 1% ИМ8О). Фермент инкубировали с соединениями при комнатной температуре в течение 60 мин и реакции инициировали посредством добавления АТФ и О8Т-МЕК1. После реакции при комнатной температуре в течение 60 мин равный объем останавливающего раствора/раствора для выявления добавляли в соответствии с инструкцией от изготовителя (С1зВю Вюаззауз). Останавливающий раствор/раствор для выявления содержал кроличье поликлональное антитело против фосфо-МЕК1/2 (8ег217/221), конъюгированное с криптатом Еи3+, и мышиное моноклональное антитело против О8Т, конъюгированное с ά2, в буфере, содержащем 25 мМ Тпз рН 7,4, 400 мМ КР, 50 мМ ЕИТА, 0,01% В8А и 0,01% ТгРоп Х-100. Планшеты плотно закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч, и сигналы ТК-РКЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением во времени) (отношение испускания флуоресценции при 665 нм к испусканию при 620 нм с возбуждением при длине волны 337 нм) записывали на планшет-ридере РНЕКАз1аг Р8 (ВМО 1.аЬ1есИ). Фосфорилирование МЕК1 приводило к связыванию антитела против фосфо-МЕК1/2 с белком О8Т-МЕК1, что располагает донор флуоресценции (криптат Еи3+) в непосредственной близости от акцептора ά2 на антителе против О8Т, приводя, таким образом, к высокой степени резонансного переноса энергии флуоресценции от донорного флуорофора (при 620 нм) к акцепторному флуорофору (при 665 нм). Ингибирование активности киназы КАР приводило к ослаблению сигнала ТК-РКЕТ. Ю50 для каждого соединения получали в результате аппроксимации данных по дозозависимому ингибированию,
- 59 029412
%, с использованием четырехпараметрической логистической модели с помощью программного обеспечения СгарЕраб Ρπδΐη.
Протокол анализа 1С50 в отношении В-КаР ^'Т (дикий тип)
Соединения, описанные в данном документе, испытывали в отношении В-РаГ дикого типа (РУ3848, из 1иу11го§еи) в анализе резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением во времени. Анализ проводили в реакционных смесях (10 мкл), содержащих 0,5 нМ В-РаГ. 25 мМ Τήδ рН 7,4, 10 мМ Μ§α2, 0,5 мМ ΕΟΤΑ, 0,5 мМ ΝιΛΌ. 5 мМ бета-глицерофосфат, 0,01% Τηίοιι Х-100, 2,5 мМ ΌΤΤ, 0,1% В8А, 2,9 мкМ или 2,5 мМ АТФ, 10 нМ С8Τ-меченную ΜΕΚ1 (полноразмерный белок с мутацией К97Р, рекомбинантный белок, очищенный из бактериальной экспрессирующей системы) и 0-10 мкМ соединения, описанные в данном документе (конечная концентрация 1% ΌΜ8Ο). Фермент инкубировали с соединениями при комнатной температуре в течение 120 мин и реакции инициировали посредством добавления АТФ и Ο8Τ-ΜΕΚ1. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин равный объем останавливающего буфера, содержащего 25 мМ Τήδ рН 7,4, 400 мМ КР, 50 мМ ΕΌΤΑ, 0,1% В8А, 0,01% Τή1οη Х-100, 1 пробу кроличьего поликлонального антитела против фосфо-ΜΕΚ1/2 (8ег217/221), конъюгированного с криптатом Ευ3+, и 1 пробу мышиного моноклонального антитела против глутатионδ-трансферазы, конъюгированного с 62, добавляли для остановки реакций. Планшеты плотно закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем считывали сигналы ΤΚ-ΡΡΕΤ на приборе ВΜС ΡΒΕΚΑδΡίΓ Р8. 1С50 для каждого соединения рассчитывали с помощью нелинейной регрессии посредством программного обеспечения Сгарйраб Ρπδΐη.
Экспрессия в клетках Р61-А375
Для экспрессии р61 в клетках млекопитающих кДНК, кодирующую р61 (Ροιι1ί1<;·ι1<θδ е1 а1., Ыа1иге. 2011 Νον 23; 480(7377):387-90), синтезировали посредством Сещспр! и клонировали в вектор рЬУХΙΚΕ8-Ρηγο (С1оп1есй). кДНК представляла собой модифицированную форму р61, в которой последовательность, кодирующую РЬАС-эпитоп, вставляли в С-конец, что приводило к экспрессии РЬАСмеченных форм белка. Клетки А375 стабильно трансфицировали Р1ад-р61-экспрессирующей плазмидой и проводили селекцию с помощью ΌΜΕΜ (среда Игла модифицированная по Дульбекко), содержащей 0,3 нг/мл пуромицина ОпуНгодеп). Клетки клонировали методом предельного разведения в 96-луночном планшете, и скрининг клонов проводили посредством вестерн-блоттинга, используя моноклональное антитело против РЬАС-эпитопа.
Протокол анализа 1С50 в отношении ингибирования фосфорилирования ЕКК
Для определения ингибирования фосфорилирования ΕΡΚ клетки А375, р61-А375, Са1и-6 и НеЬа высевали в количестве 3х104 на лунку 96-луночного планшета и оставляли для прикрепления на 16 ч. Затем среду для роста заменяли 100 мкл ΌΜΕΜ, не содержащей сыворотки, затем клетки обрабатывали 10-точечным титрованием описанных в данном документе соединений. Спустя 1 ч обработки соединениями, 50 мкл лизирующего буфера (Οδόίο) добавляли в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 мин. Всего 16 мкл клеточного лизата из каждой лунки 96луночного планшета переносили в 384-луночный белый планшет малого объема. Лизат из каждой лунки инкубировали с 2 мкл антитела против ΕΡΚ, меченного Εи3+-криптатом (донор) (С^δЬ^ο). и 2 мкл антитела против фосфо-ΕΡΚ, меченного Ό2 (акцептор) (С^δЬ^ο). в течение 2 ч при комнатной температуре. Когда донор и акцептор находятся в непосредственной близости, возбуждение донора посредством лазера стимулирует Резонансный перенос энергии флуоресценции (ΡΡΕΤ) к акцептору, который, в свою очередь, флуоресцирует при длине волны 655 нм. Значения флуоресценции измеряли, используя ридер ВМС.
Значения 1С50 в отношении ингибирования ΕΡΚ рассчитывали посредством аппроксимации данных по зависимости доза-ответ с использованием четырехпараметрической логистической модели посредством программного обеспечения СгарНРабР1%т.
Протокол анализа ЕС50 в отношении антипролиферативной активности
Рост-ингибирующую активность соединений в А375 и р61-А375 определяли, используя люминесцентный анализ жизнеспособности клеток ^11Τΐ&Γ-Ο1ο (Рготеда). Высевали 2000 клеток на лунку 96луночного планшета для обеспечения того, чтобы мог осуществляться логарифмический рост на протяжении 3-х суточного периода обработки. Клетки оставляли на 16 ч для того, чтобы дать возможность прикрепиться, клетки обрабатывали в двухкратной повторности 10-точечной серией разведений. После 3-суточного воздействия соединений, описанных в данном документе, добавляли объем реагента СеЩкек-О^, равный объему среды для культивирования клеток, находящемуся в каждой лунке. Смесь перемешивали на орбитальном шейкере в течение 2 мин для обеспечения лизиса клеток с последующей 10-минутной инкубацией при комнатной температуре для обеспечения стабилизации люминесцентного сигнала, который соответствовал количественному определению АТФ и, таким образом, количественному определению метаболически активных клеток. Люминесцентный сигнал измеряли, используя ридер РНепъШг Р8 (ΡΜΟ ЬаЫесй).
Значения ΕС50 в отношении жизнеспособности клеток рассчитывали с помощью программного обеспечения СгарЬРаб ΡΟδίη, и они представляют собой среднее значение 3 независимых анализов. Значения ΕС50 в отношении ингибирования роста рассчитывали посредством аппроксимации данных по за- 60 029412
висимости доза-ответ с использованием четырехпараметрической логистической модели, используя программное обеспечение Ο^аρЬРаάР^^δт.
Соединения 1.1-1.87 и 2.1-2.16 ингибировали В-Ка£ (дикий тип, У600Е)/С-Ка£ со значениями !С50, варьирующими от 0,1 нМ до 10 мкМ.
Соединения 1.1-1.87 и 2.1-2.16 ингибировали фосфорилирование ЕКК, р61-А375, Са1и-6 и НеЬа со значениями !С50, варьирующими от 0,1 нМ до 10 мкМ.
Соединения 1.1-1.87 и 2.1-2.16 ингибировали пролиферацию клеток в А375 и р61-А375 со значениями ЕС50, варьирующими от 0,1 нМ до 10 мкМ.
Таблица 1. Значения !С50 и ЕС50
Соединен ие, № 1С50 (нМ) 1С50 (нМ) Пролиферация клеток, ЕС50 (нМ)
вΚ3ίν6θθΕ СВа1 В-Ка^Кт АТФ Вка^г.б мМ АТФ р61А375 рЕЕК А375 р61А375
1.1 8,3 1,6 13 43 109
1.2 4 0,77 6,3 18 122
1.3 40 0,54 56% при 100 нМ
1.4 1,8 99% при 100 нМ
1.5 2,2 102% при 100 нМ
1.6 1,9 0,33 4,5 11 229
1.7 1,1 0,35 2,6
1.8 8,7 95 % при 100 нМ
1.9 9,5 1,6 21
1.10 6,3 95% при 100 нМ
1.11 5,5 1,8 30 110 147
1.12 4,7 1,1 23 86 106
1.13 1,8 102% приЮО нМ
1.14 1,9 2,8 8,5 127
1.15 2,3 98% при 100 нМ
1.16 2,6 100% при 100 нМ
1.17 1,5 100% при 100 нМ
1.18 16 77% при 100 нМ
1.19 5,1 99% при 100 нМ 503
1.20 13 2,7 23
- 61 029412
1.21 1,1 0,06 6 0,87 2,5 128
1.22 1,3 0,18 1,7 4,2 87
1.23 1,8 0,3 3,7 12 253 109 479
1.24 1,5 0,37 2,7 7,7 25
1.25 27 2,3 33 25
1.26 2675 7% при 100 нМ
1.27 11 85% при 100 нМ
1.28 5,5 0,77 16 49 40
1.29 6,9 101% приЮО нМ 222
1.30 3 101% при 100 нМ 583
1.31 17 1,4 26
1.32 7,7 1,2 17 58 433 55 527
1.33 9,5 19 75 137
1.34 12,6 87% при 100 нМ
1.35 0,59 0,25 1 4,1 314 143 1134
1.36 1,3 93% при 100 нМ
1.37 0,85 100% при 100 нМ
1.38 4 95% при 100 нМ
1.39 2,6 99% приЮО нМ
1.40 1,6 0,2 2
1.41 0,8 0,15 0,57 65
1.42 0,94 0,24 1,5 178
1.43 1,2 0,26 2,1 5,9 96
1.44 1,3 0,21 1,9 702
1.45 1,1 0,30 2,7 6,7 325 32 645
- 62 029412
1.46 0,78 0,22 1,7 6 109
1.47 4,1 0,53 6,4 23 140
1.48 0,74 2,5 7,9 686
1.49 1,2 0,19 2,5 7,9 153 17 639
1.50 0,8 97% при 100 нМ
1.51 0,59 273
1.52 1,4 0,25 1,7 173 47,7
1.53 2,9 96% при 100 нМ 77 1315
1.54 1,9 91% при 100 нМ 2700
1.55 1,7 0,34 2,2 178
1.56 158
1.57 0,71 840
1.58 0,77 96% при 100 нМ 534
1.59 0,84 101% при 100 нМ 891
1.60 8,6 193
1.61 7,4 975
1.62 6,3 302
1.63 >5000
1.64 27
1.65 116
1.66 2,3 0,25 2,3 101
1.67 4,2 4174
1.68 20
1.69 30
1.70 7,4 0,81 15
1.71 3 0,34 91% при 100 нМ
1.72 1,9 83% при 100 нМ
1.73 13 0,84 13 1331
- 63 029412
1.74 1.75 821 2,2 0,27 2,4 405
1.76 3,4 1310
1.77 4,5 4535
1.78 0,72 1897
1.79 3,2 0,39 222
1.80 4 0,50 132
1.81 2,7 159
1.82 2,4 867
1.83 3 291
1.84 12 4326
1.85 129
1.86 183
1.87 227
2.1 1098
2.2 111
2.3 2,6 190
2.4 11 374
2.5 2,3 769
2.6 26 77% при 100 нМ 624
2.7 33 70% при 100 нМ 464
2.8 13 3 17
2.9 24 65% при 100 нМ
2.10 50 58% при 100 нМ
2.11 58 36% при 100 нМ
2.12 10
2.13 24
2.14 36
2.15 18 10000
2.16 88
Вемурафе ниб 33 31 58 3700 >10000 178 >10000
Таблица 2. Значения 1С50
Соединение, № 1С50 (нМ)
Са1и-6 (рЕКК) Не1_а (рЕКК)
1.23 101 189
1.32 301 536
1.35 75 610
1.45 84 265
1.49 112 498
1.52 411 5428
Вемурафениб >10000 5818
- 64 029412
1. Соединение формулы (I)

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где О выбран из С и Ν;
    каждый из К1, К2, К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -СН -ЫК^К7, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -СОКК6К7, -С(=МК6)КК7К8, -МК6СОК7, -КК6СОМК7К8, -КК6СО2К7, -8О2К6,
    -МК68О2КК7К8, -МК68О2К7 и -КК68О2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) и/или (К3 и К4) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
    каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных групп, каждая из которых возможно замещена по меньшей мере одним заместителем К9;
    каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила или каждый из (К6 и К7) и/или (К7 и
    К8) вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образует кольцо, выбранное из гетероциклиль9
    ных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К ;
    К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо-, -алкил-КК'К", -СН -ОК', -Ν^Κ', -СОК', -СО2К', -СОКК'К", -^Ν^Ν^Κ", нитро, -МКСОК", -МК'СОКК'К", -\К'С(УК", -8О2К', -8О2арила, -NК'8Ο2NК"Κ", \К'8ОТ и -МК'8О2арила, где каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила или галоалкила, где К', К", и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и/или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом;
    где термин "алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода;
    термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "алкинил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "циклоалкил" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 38 атомов углерода;
    термин "арил" относится к 5-6-членному карбоциклическому ароматическому кольцу или 7-12членным бициклическим кольцевым системам, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим;
    термин "гетероарил" относится к группе, выбранной из
    5-7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и
    8-12-членных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце;
    термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо 1 -4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.
  2. 2. Соединение по п.1, где О представляет собой С.
  3. 3. Соединение по п.1, где О представляет собой Ν и отсутствует К1.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем К9.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый из К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена и алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним замес- 65 029412
    67
    тителем К9, -ΝΕΕ и -СОИК^К7, где каждый из К6 и К7 выбран из галогена или алкила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой галоген и алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, -ΝΈΈ и СОИК6К7, и К4 представляет собой водород, где каждый из К6 и К7 выбран из водорода или алкила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой -ИК6К7 и -СОИК6К7 и К4 представляет собой водород, где каждый из К6 и К7 выбран из водорода или алкила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцикла или гетероарильного кольца, причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем К9.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из нафтиридинила, пиридооксазинила, пиридопиримидинила и пуринила, причем указанное кольцо возможно замещено оксо.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно
    замещенных по меньшей мере одним заместителем К , который представлен
    где К1, К2 и К9 определены, как в формуле (I) и X выбран из -О-, -ИК'- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9, который представлен
    где К1 и К2 определены, как в формуле (I) и X выбран из -О-, -ИК'- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 и К4 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, которое представлено
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, октил, нонил или децил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя галогенами.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой арил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой фенил, или нафтил, или инданил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I) по п. 1.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой фенил, или нафтил, или инданил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-ИК'К", -СИ, -ОК', -ИК'К" и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или К' и К" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, ка- 66 029412
    ждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-NК'К", -ΟΝ, -ОК', -ΝΕΕ' и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или К' и К" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой гетероциклил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой тетрагидропиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой тетрагидропиранил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-№К'К", -ΟΝ, -ОК', -ΝΕΕ' и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или К' и К" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном и алкилом.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем К9, как определено в формуле (I) по п.1.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, каждая из которых возможно замещена одним, или двумя, или тремя заместителями К9, как определено в формуле (I).
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила; или бициклическую циклоалкильную группу, выбранную из групп, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из кольцевых систем [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6], каждая из которых возможно замещена одним, или двумя, или тремя заместителями К9, выбранными из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, -алкил-№К'К", -ΟΝ, -ОК', -ΝΕΕ' и нитро, где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила и алкила, или К' и К" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила, возможно замещенного галогеном или алкилом.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-27, соединение находится в одной из следующих конфигураций:
  29. 29. Соединение формулы II
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где 0 выбран из С и Ν;
    каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ, -ΝΕ6^, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -ίΏΝΕ^7, -Ο^ΝΕ^ΝΕ^8, -\К СОК, -^^^^, -\КСО-И. -ЗО2К6, -NК6ЗО2NК7К8, -NК6ЗО2К7 и -ИК^О^ила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9; при условии, что К1 отсутствует, когда 0 представляет собой Ν;
    X выбран из -О-, -ΝΕ- и -СК'К", где К' и К" независимо выбраны из Н, галоалкила или алкила;
    - 67 029412
    каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных групп, каждая из которых возможно замещена по меньшей мере одним заместителем К9;
    каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или каждый из (К6 и К7) и/или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
    К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -алкил-МК'К", -СМ, -ОК', -МК'К", -СОК', -СО2К', -СОМК'К", -С(=МК')МК"К"', нитро, -МК'СОК", -МК'СОМК'К", -МК'СО2К", -8О2К', -8О2арила, -МК'8О2КК"К'", МК'ЗО2К" и -КК'ЗО2арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и/или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом,
    где термин "алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода;
    термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "алкинил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "циклоалкил" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 38 атомов углерода;
    термин "арил" относится к 5-6-членному карбоциклическому ароматическому кольцу или 7-12членным бициклическим кольцевым системам, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим;
    термин "гетероарил" относится к группе, выбранной из
    5-7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и
    8-12-членных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце;
    термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических, насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.
  30. 30. Соединение по п.29, где соединение находится в одной из следующих конфигураций:
  31. 31. Соединение формулы III
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
    где каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -СМ, -МК6К7, -ОК6, -СОК6, -СО2К6, -СОМПГ, -С(=МК6)МК7К8, -МК6СОК7, -МК6СОМК7К8, -МК6СО2К7, -δΟΓ,
    -МК^О2МК7К8, -МК^О2К7 и -МК^О2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил независимо возможно замещены по меньшей мере одним заместителем К9, или (К1 и К2) вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из ге- 68 029412
    тероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем
    К9;
    каждый К5 выбран из алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных, гетероарильных групп, каждая из которых возможно замещена по меньшей мере одним заместителем К9;
    каждый из К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или каждый из (К6 и К7) и/или (К7 и К8) вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует кольцо, выбранное из гетероциклильных и гетероарильных колец, возможно замещенных по меньшей мере одним заместителем К9;
    К9 выбран из галогена, галоалкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -алкил-ЧК'К", -СЧ, -ОК', -ЧК'К", -СОК', -СО2К', -СОЧК'К", -С(=ЧК')ЧК"К"', нитро, -ЧК'СОК", -ЧК'СОЧК'К", -ЧК'СО2К", -ЗО2К', -ЗО2 арила, -ЧК'ЗО2ЧК"К'", ЧК'ЗО2К" и -ЧК'ЗО2арила, где каждая из циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп независимо возможно замещена одной, двумя или тремя заместителями, выбранными из гало, алкила и галоалкила, где К', К" и К'" независимо выбраны из Н, галоалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К") и/или (К" и К'") вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из гетероциклильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом, и гетероарильных колец, возможно замещенных галогеном и алкилом;
    где термин "алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1 -6 атомов углерода;
    термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "алкинил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь С=С и 2-6 атомов углерода;
    термин "циклоалкил" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 38 атомов углерода;
    термин "арил" относится к 5-6-членному карбоциклическому ароматическому кольцу или 7-12членным бициклическим кольцевым системам, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим;
    термин "гетероарил" относится к группе, выбранной из
    5-7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, и 8-12-членных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце;
    термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.
  32. 32. Соединение, выбранное из
    - 69 029412
    - 70 029412
    71 029412
    72
    029412
    Соединения 1.44
    Р
    73 029412
    74 029412
    75 029412
    76 029412
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  33. 33. Фармацевтическая композиция для лечения рака, отвечающего на ингибирование киназы Ка£ и/или димера киназы Ка£, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-32 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
  34. 34. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование киназы Ка£ и/или димера киназы Ка£, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-32 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной киназы Ка£ и/или димера киназы Ка£.
  35. 35. Способ по п.34, где рак выбран из группы, состоящей из меланом или рака щитовидной железы, аденокарциномы Баррета, рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой и прямой кишки, рака желудка, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, гематобластозов, рака жёлчных протоков, немелкоклеточного рака легкого, рака эндометрия, рака крови, карциномы толстой кишки, гистиоцитарной лимфомы или аденокарциномы легкого.
EA201690098A 2013-06-28 2014-06-27 Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf EA029412B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013078338 2013-06-28
PCT/CN2014/080983 WO2014206343A1 (en) 2013-06-28 2014-06-27 Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690098A1 EA201690098A1 (ru) 2016-06-30
EA029412B1 true EA029412B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=52141106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690098A EA029412B1 (ru) 2013-06-28 2014-06-27 Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9670203B2 (ru)
EP (1) EP3013798B1 (ru)
JP (4) JP6380861B2 (ru)
KR (1) KR102272606B1 (ru)
CN (2) CN109369671B (ru)
AU (1) AU2014301816B2 (ru)
BR (1) BR112015032539B1 (ru)
CA (1) CA2916543C (ru)
DK (1) DK3013798T3 (ru)
EA (1) EA029412B1 (ru)
ES (1) ES2686821T3 (ru)
HK (1) HK1217485A1 (ru)
IL (1) IL242973A0 (ru)
MX (1) MX362582B (ru)
NZ (1) NZ716392A (ru)
PT (1) PT3013798T (ru)
SG (1) SG11201600147TA (ru)
WO (1) WO2014206343A1 (ru)
ZA (1) ZA201600513B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
PT3013798T (pt) 2013-06-28 2018-11-12 Beigene Ltd Compostos de ureia tricíclicos fusionados como inibidores de raf quinase e/ou dímeros de raf quinase
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EP4219507A3 (en) 2015-12-09 2023-08-16 Novartis AG Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
PT3386591T (pt) 2015-12-09 2020-10-01 Cadent Therapeutics Inc Moduladores de recetores nmda heteroaromáticos e suas utilizações
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
KR20210039432A (ko) 2018-08-03 2021-04-09 카덴트 테라퓨틱스, 인크. 헤테로방향족 nmda 수용체 조절제 및 이의 용도
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CN111484490A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 百济神州有限公司 适合大规模生产b-raf激酶二聚体抑制剂的方法
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
CN111484489B (zh) * 2019-01-25 2023-05-23 百济神州(北京)生物科技有限公司 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂
CN111484488A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 百济神州(北京)生物科技有限公司 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240076272A1 (en) * 2019-10-08 2024-03-07 The Brigham And Women`S Hospital, Inc. Activators of Heme Regulated Inhibitor Kinase (HRI)
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022015410A (es) 2020-06-05 2023-03-13 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos.
CA3214042A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2022226182A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023240178A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Mapkure, Llc Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2024073364A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Beigene, Ltd. Combinations of a b-raf inhibitor, and an anti-egfr antibody for the treatment of cancer
WO2024081948A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Springworks Therapeutics, Inc. Combination for use in treating cancers

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002070516A2 (en) * 2001-03-05 2002-09-12 Medivir Ab Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1694700A (zh) * 2002-09-05 2005-11-09 美迪维尔公司 非核苷逆转录酶抑制剂
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7618964B2 (en) 2004-12-23 2009-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Benzamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101511828A (zh) 2006-09-06 2009-08-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0807609D0 (en) * 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
US20100197924A1 (en) 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
BR112012017705B1 (pt) 2010-01-27 2020-03-24 Nerviano Medical Science S.R.L. Derivados de sulfonamidas de 3,4-diarilpirazóis como inibidores da proteína cinase
BR112014013108B1 (pt) 2011-12-31 2020-11-24 Beigene, Ltd. compostos, composição farmacêutica, uso do composto e método
PT3013798T (pt) 2013-06-28 2018-11-12 Beigene Ltd Compostos de ureia tricíclicos fusionados como inibidores de raf quinase e/ou dímeros de raf quinase
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002070516A2 (en) * 2001-03-05 2002-09-12 Medivir Ab Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014301816B2 (en) 2017-06-01
US20190144446A1 (en) 2019-05-16
WO2014206343A1 (en) 2014-12-31
JP2021120411A (ja) 2021-08-19
EP3013798B1 (en) 2018-06-27
CN109369671A (zh) 2019-02-22
EP3013798A1 (en) 2016-05-04
BR112015032539B1 (pt) 2022-07-12
KR102272606B1 (ko) 2021-07-05
CN105452223A (zh) 2016-03-30
US10562899B2 (en) 2020-02-18
ES2686821T3 (es) 2018-10-22
ZA201600513B (en) 2018-07-25
AU2014301816A1 (en) 2016-02-18
PT3013798T (pt) 2018-11-12
NZ716392A (en) 2017-03-31
JP6889311B2 (ja) 2021-06-18
JP2016523269A (ja) 2016-08-08
KR20160039187A (ko) 2016-04-08
JP7207629B2 (ja) 2023-01-18
BR112015032539A2 (pt) 2017-07-25
DK3013798T3 (en) 2018-10-15
CA2916543C (en) 2023-03-14
US20180282326A1 (en) 2018-10-04
JP2020143120A (ja) 2020-09-10
US9670203B2 (en) 2017-06-06
EP3013798A4 (en) 2017-02-08
JP2018184438A (ja) 2018-11-22
US20170233391A1 (en) 2017-08-17
IL242973A0 (en) 2016-02-29
CN105452223B (zh) 2018-10-02
MX362582B (es) 2019-01-24
US10208038B2 (en) 2019-02-19
US9920055B2 (en) 2018-03-20
JP6707584B2 (ja) 2020-06-10
CA2916543A1 (en) 2014-12-31
HK1217485A1 (zh) 2017-01-13
MX2016000143A (es) 2016-06-15
JP6380861B2 (ja) 2018-08-29
SG11201600147TA (en) 2016-02-26
US20160368914A1 (en) 2016-12-22
CN109369671B (zh) 2021-07-27
EA201690098A1 (ru) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7207629B2 (ja) Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
JP6380862B2 (ja) 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
US9895376B2 (en) Fused tricyclic compounds as Raf kinase inhibitors
KR20160040182A (ko) 다중 키나제억제제인 융합된 트리사이클릭 아미드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM