CN111484488A - 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a - Google Patents
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Abstract
本发明涉及B‑RAF激酶二聚体抑制剂1‑((1S,1aS,6bS)‑5‑((7‑氧代‑5,6,7,8‑四氢‑1,8‑二氮杂萘‑4‑基)氧基)‑1a,6b‑二氢‑1H‑环丙并[b]苯并呋喃‑1‑基)‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)脲(以下有时称为化合物1)的一种稳定结晶形式A，所述结晶形式A的制备方法和所述结晶形式A的治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及B-RAF激酶二聚体抑制剂1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢- 1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲(以 下有时称为化合物1)的一种稳定结晶形式A，所述结晶形式A的制备方法和所述结晶形 式A的治疗用途。
背景技术
PCT专利申请WO 2014/206343 A1中公开了第二代B-RAF抑制剂，其中包括1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯 并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲。化合物1的结构如下所示:
作为第二代B-RAF抑制剂，化合物1对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族，特别 是BRAF/CRAF二聚体具有强效抑制作用。该化合物对MAK通道上有突变(包括B-RAF 突变和K-RAS/N-RAS突变)的癌症具有靶向治疗作用，是分子靶向治疗剂。相比于第一 代B-RAF抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)，化合物1得到了 改进。
因此，需要一种具有优越物理化学性能(特别是储存稳定性)的化合物1，其可有利地用于药物加工或药物配制。
本发明的发明人发现了一种化合物1的稳定结晶形式，其是化学稳定的并且可 以储存超过12个月而没有明显的分解。
发明内容
本发明提供一种化合物1的稳定结晶形式，其具有高达12个月的储存稳定性， 即在25℃/60％RH储存长达12个月时，未观察到光学纯度变化。这表明，本发明的结晶 形式具有药物加工或配制的用途。
第一方面，本发明提供化合物1的结晶形式A。
在一个实施方案中，所述结晶形式A的特征在于包含至少三个、四个、五个或 六个具有独立选自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.4±0.2、 13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2和15.6±0.2°。优选地，所述结晶形式A的特征在于包含至 少三个、四个、五个或六个具有独立选自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图： 4.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、21.2±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2和29.1±0.2°。更优选地，所述结晶形式A的特征在于包含具有独立选 自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.4±0.2、10.2±0.2、13.6±0.2、 14.0±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、17.2±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.8±0.2、27.4±0.2、 27.8±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.2±0.2、31.8±0.2、32.0±0.2、33.1±0.2、34.1±0.2和 34.6±0.2°。
在一个优选的实施方案中，所述结晶形式A的特征在于基本上如图1中所示的 X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，结晶形式A在DSC的起始温度为168.7℃。
在一个实施方案中，结晶形式A的粒度D90在约50至约70μm之间，优选为约 62μm。
在一个实施方案中，结晶形式A具有基本上如图9所示的DVS。
一方面，本发明涉及单晶，即形式A**，其具有如图6所示的实验XPRD或计 算XRPD。
在一个实施方案中，所述单晶形式A**的晶胞参数
在一个实施方案中，所述单晶形式A**的空间群为单斜(晶系)P21。
第二方面，本申请公开了制备结晶形式A的方法。制备结晶形式A的方法包括 结晶(包括冷却结晶、蒸发结晶、真空结晶、反应和盐析结晶)、重结晶、分级结晶等。在 有一个实施方案中，本发明采用浆化法生成结晶形式A，所述方法包括将化合物1于溶 剂中浆化。所述方法还包括在浆化过程进行搅拌，例如搅拌1-4小时，或者更长时间； 优选搅拌至少4小时，例如5小时等。所述方法还包括对所述含有化合物1的析出物的 浆化物质进行分离。在一个实施方案中，所述溶剂为极性溶剂，例如醚类、羧酸酯类、 腈类、酮类、酰胺类、砜类、亚砜类或卤代烃类；更优选地，所述极性溶剂包括但并不 限于，乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六 环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰 胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、 硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物 等等。
第三方面，本申请公开了治疗或预防对受试者中Raf激酶的抑制有响应的疾病 或病症的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的化合物1，其中化合物1呈本申请公开 的结晶形式A。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是选自下组的癌症：脑癌、肺癌、肾癌、 骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、宫颈 癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤及其并发症。
在另一个实施方案中，所述疾病是选自下组的BRAF(V600E或非V600E)或 NRAS或KRAS突变癌症：脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈 癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤或甲状腺肿瘤及其并发症。
在另一个实施方案中，化合物1的给药剂量为1-200mg/天，并且给药频率为每 天一至三次。
在另一个实施方案中，化合物1的给药剂量为2.5-100mg/天，并且给药频率为 每天一至三次。
在另一个实施方案中，化合物1的给药剂量为5-50mg/天，并且给药频率为每 天一次。
在一个实施方案中，受试者是大鼠、犬或人。
第四方面，本申请公开了药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1，所述化 合物1呈本申请公开的结晶形式A。其中，活性化合物，即化合物1可占药物组合物的 1-99％(重量)，优选1-50％(重量)，更优选1-30％(重量)，或最优先1-20％(重量)。
药物组合物可以如下形式给药：以诸如胶囊、片剂、丸剂、粉末形式口服给 药，持续释放注射剂(诸如无菌溶液、悬浮液或乳液)形式给药；通过局部治疗形式，诸如 糊剂、乳霜或软膏；或通过栓剂诸如栓剂形式。药物组合物可以是适合于精确剂量应用 的单位剂型。
合适的药物载体包括水、各种有机溶剂和各种惰性稀释剂或填充剂。如果需 要，药物组合物可含有各种添加剂，诸如香料、粘合剂和赋形剂。对于口服给药，片剂 和胶囊可含有各种赋形剂，诸如柠檬酸；各种崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和一些硅酸 盐；以及各种粘合剂，诸如蔗糖、明胶和***胶。此外，包括硬脂酸镁和滑石填料的 润滑剂通常用于片剂的生产。相同类型的固体组分也可用于配制软和硬明胶胶囊。当口 服给药需要含水悬浮液时，活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、颜料或染料组合混 合。如果需要，可以使用各种乳化剂或产生悬浮液；可以使用稀释剂诸如水、乙醇、丙 二醇、甘油或它们的组合。
上述药物组合物优选口服给药。
上述药物组合物优选呈胶囊或片剂形式。
附图说明
图1显示化合物1的一种结晶形式(形式A)的X射线衍射图(从异丙醇/水中结 晶)。
图2显示化合物1的另一种结晶形式(形式A*)的X射线衍射图。
图3显示化合物1的单晶(形式A**)(通过从乙酸乙酯/庚烷中结晶获得的单晶)的绝对结构。
图4显示化合物1的单晶(形式A**)的晶体堆积。
图5说明了化合物1的单晶(形式A**)的氢键。
图6显示使用MERCURY软件计算的化合物1的单晶(形式A**)的理论XRPD 图。
图7显示化合物1的结晶形式(形式A)的1H-NMR谱图。
图8显示化合物1的结晶形式(形式A)的l3C-NMR谱图。
图9显示化合物的结晶形式A的DVS吸湿性(即水分吸收)。
具体实施方式
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限 于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共 晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的多种方法得 到。这些方法包括但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶， 例如在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如在聚合物上，在添加剂如共 结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩 散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
晶型可以通过多种技术手段进行确定，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收 光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光 谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速 度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别 晶型的常用手段。XRPD图的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感， 而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施例 中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提 供的XRPD图所示。同时，XRPD图的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样 品之间，XRPD图的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。 根据本发明试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是通过程序控制，不断加热或降温，以测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制 备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实 施例中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图 中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值 不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质 异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化 时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电 学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量 热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放 热峰，且同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
热重分析(TGA)是通过程序控制，测定物质的质量随温度变化的技术，适用于 检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的 情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同 样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本发明试验所用的仪器状况，质量变化 存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图至少50％，或至少 60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其 图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不 会归属于背景噪音的一个特征。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“约”表示数量(例如，温度、pH、体积 等)可在±10％内变化，优选在±5％内变化。
在一个实施方案中，本发明结晶形式根据下述方案1合成。值得注意的是，本 申请公开的方法特别适用于以高质量、高产率可再现的、商业规模的制造化合物1或其 结晶形式A。
方案1
以下合成方法、具体实施例和功效测试进一步描述了本发明，但是它们不应被 解释成以任何方式限定或限制本发明的范围。
实施例
以下实施例旨在是示例性的。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温 度为摄氏度。试剂购自商业供应商，诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，除非另有说 明，否则无需进一步纯化即可使用。
除非另有说明，否则下述反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；将玻璃器皿烘箱干 燥和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage***(制造商：DyaxCorporation)上或在二氧化硅SepPak柱(Waters)上进行，或者在使用预填充硅胶管柱的Teledyne Isco Combiflash纯化***上进行。
在400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱和13C NMR谱。
使用Bruker APEX-II CCD衍射仪(Cu Kα辐射,
)在173(2)K测量来 自无色板状晶体的X射线强度数据。在室温捕获偏振光显微镜照片。
在以下实施例中，可以使用以下缩写：
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
API 活性药物成分
Aq 水性或水溶液
Brine 饱和氯化钠水溶液
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
CH2Cl2 二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O或ether ***
g 克
H或hr 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
HPMCAS 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素
IPA或i-PrOH 2-丙醇或异丙醇
mg 毫克
mL 毫升
Mmol 毫摩尔
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分钟
Ms或MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
PE 石油醚
PPA 多聚磷酸
Rt 保留时间
Rt或rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA 三乙醇胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMSCl 三甲基氯硅烷
μL 微升
XRPD X-射线粉末衍射
实施例1
化合物1结晶形式A的制备
步骤1：INTQ-1的合成
将1,4-二噁烷(1.5体积)添加至2L的4颈圆底烧瓶中，将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次。然后将Pd(OAc)2(2wt％,0.50kg)和XantPhos(9wt％,2.25kg)添加至烧瓶中，将烧 瓶抽空并用氮气冲洗三次。在氮气气氛下将混合物在室温搅拌0.5～1小时。将NaOH(12.25kg,1.6当量)、H2O(1体积,25L)和1,4-二噁烷(8体积,200L)添加至20L反应器 中。搅拌混合物直至澄清，然后将SM3(26.75kg,1.2当量)添加至混合物中。在氮气气氛 下将催化剂溶液转移到上述反应器中。然后将SM1(25.00kg,1.0当量)逐滴添加至反应器 中。将体系加热至65±5℃并保持在65±5℃至少5小时。HPLC用于监测反应直至SM1 的含量不超过1.0％。将反应混合物冷却至30±5℃，然后过滤，滤饼用1,4-二噁烷(1.0体 积)洗涤。将H2O(4体积)添加至滤液中并浓缩至5体积。然后将H2O(2体积)添加至残余 物中并浓缩至5体积。将残余物冷却至室温并过滤。将滤饼用H2O(2体积)洗涤。然后将 滤饼用IPA(2体积)在25±5℃浆化3小时。过滤混合物，滤饼用IPA(0.5体积)洗涤。将 固体在减压下在烘箱中干燥。
步骤2和3：INTQ-3的合成
将THF(25体积)和INTQ-1(16.00kg,1.0当量)添加至反应器中。搅拌混合物并 冷却至-80～-70℃。然后在-80～-70℃向混合物中逐滴添加n-BuLi(正己烷溶液,2.5M,51.20kg,2.5当量)。在-80～-70℃反应1-2小时后，通过TLC监测反应。然后在-80～-70℃将 DMF(9.92kg,1.8当量)的THF(1.4体积)溶液逐滴添加至反应体系中。在-80～-70℃反应 1-2小时后，通过TLC监测反应。在-80～-70℃将AcOH于THF(1.4体积)中的溶液逐滴添 加至混合物中，以将PH值调节至6～7。然后在-80～-70℃将TEA(8.00kg,1.05当量)添加 至反应中。向反应混合物中逐滴添加甲基三苯基亚正膦基乙酸酯(26.4kg,1.05当量)在 DCM(19体积)中的溶液。将混合物在-80～-70℃搅拌10小时，然后通过TLC监测反应。 将H2O(10.5体积)和柠檬酸(32.00kg,2.1当量)加入另一反应器中。搅拌混合物使其溶解 并冷却至0～5℃。将温度冷却至-20℃并将溶液转移到上述3L的4颈圆底烧瓶中。然后 将混合物在20℃以下搅拌1小时，确认pH值在4～7之间。分离有机层并用25％NaCl (17体积)洗涤。然后将有机相浓缩至5体积并将EtOAc(17体积)加入混合物中并浓缩至5 体积。将EtOAc(17体积)加入混合物中并浓缩至5体积。该溶液直接用于下一步骤。
步骤4：INTQ-4的合成
将INTQ-3于EtOAc的溶液加入反应器中。搅拌溶液并冷却至-5～5℃。在- 5～5℃将HCl加入混合物中保持2小时。然后将混合物加热至20～30℃。在反应5小时 后，每2小时使用HPLC监测反应，直至INTQ-3的含量小于0.5％。将反应混合物浓缩 至10体积并冷却至0～5℃。将残余物在0～5℃搅拌1小时。过滤混合物，将滤饼加入 H2O(15体积)中。将混合物在20～30℃搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用H2O(3体积)洗 涤。然后将滤液转移到另一个反应器中并将Na2CO3加入混合物中以将PH值调节至 8～9。然后过滤混合物，滤饼用H2O(4体积)洗涤。在真空烘箱中干燥后，得到20.73kg (产率：69.0％，纯度：95.0％)的INTQ-4。
步骤5：INTQ-5的合成
将INTQ-4(10.40kg,1.0当量)、Pd/C(15％wt,1.25kg)和THF(11体积)加入反 应器中。搅拌混合物并加热至30～35℃。加入氢气至10atm的压力。在反应15小时后， 每2小时使用HPLC监测反应，直至INTQ-4的含量小于0.5％。将反应混合物冷却至20- 30℃并通过硅藻土(0.2wt)过滤。将滤饼用THF(2体积)洗涤。将滤液浓缩至3体积并将 EtOH(6体积)添加至混合物中。将溶液浓缩至3体积并将EtOH(6体积)加入混合物中。 将混合物浓缩至3体积并直接用于下一步骤。
步骤6：BGB-INTQ-6的合成
将INTQ-5(来自前一步骤)于EtOH(3体积)中的溶液、EtOH(7体积)和Et3N (22％wt,2.29kg)加入反应器中。将溶液加热至70～80℃。反应15小时后，每隔2小时用 HPLC监测反应，直至INTQ-5的含量小于1.0％。将反应混合物冷却至30～40℃并浓缩至 5体积。将混合物冷却至-5～0℃并搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用EtOH(1体积)洗涤。 在45±5℃的烘箱中干燥后，得到7.58kg(产率：87.1％，纯度：99.5％)的INTQ-6。
步骤7：INTQ-7的合成
将氢氧化钾(49.9Kg,1.7当量)添加至4-甲氧基苯酚(65Kg,1.0当量)于DMSO(65L,1体积)中的溶液中。将***加热至120℃。逐滴添加溴乙醛二乙缩醛(123.8Kg,1.2当量)，同时保持温度在120～140℃。通过HPLC监测反应完成后将反应混合物冷却至 20～40℃。将正庚烷(2体积)和水(2体积)加入到反应混合物中。将混合物通过硅藻土(0.2 wt)过滤，并将滤饼用正庚烷(0.5体积)洗涤。将滤液静置至少30分钟。分离有机层，水 层用正庚烷(2体积)萃取。将合并的有机层用2N NaOH水溶液(2体积)洗涤。将有机层用 15％NaCl水溶液(2体积)洗涤两次。将有机层浓缩至3体积。添加甲苯(3体积)并继续浓 缩至3体积。INTQ-7的甲苯溶液直接用于下一步骤。
步骤8：INTQ-8的合成
将Amberlyst-15(3.8Kg,0.1wt)添加至甲苯(760L,20体积)中。在N2保护下将***加热至110℃。逐滴添加INTQ-7(38Kg/批,3批,1.0当量)于甲苯中的溶液，同时保持 温度在105～110℃。反应1小时后，将反应体系在105～110℃的恒定压力下浓缩至17体 积。将甲苯(3倍体积)加入***中。通过HPLC监测反应完成后将反应混合物冷却至 20～40℃。将混合物通过硅藻土(0.1wt)过滤，滤饼用甲苯(0.5体积)洗涤。滤液用2N NaOH水溶液(2体积)洗涤。有机层用20％NaCl水溶液(2体积)洗涤两次。将有机层浓缩 至2体积。将粗产物在110℃以下蒸馏，得到INTQ-8，其为灰白色固体(43Kg,收率＝ 61.2％,纯度≥98.0％)。
步骤9：INTQ-9的合成
将1-十二烷硫醇(147.0Kg,3.5当量)添加至INTQ-8(43Kg,1.0当量)于NMP (260L,6体积)中的溶液中。将体系加热至75±5℃。分批加入乙醇钠(69.0Kg,3.5当量)， 同时保持温度低于120℃。将反应混合物加热至130±5℃。每小时对混合物取样用于 HPLC，直至在130±5℃反应16小时后PH-BEI-BGB-3289-INTQ-8的含量≤3.0％。将反应 混合物冷却至60±5℃，然后向混合物中加入8体积水。将反应混合物冷却至25±5℃，然 后向混合物中加入3体积石油醚。将混合物搅拌至少30分钟并静置至少30分钟，分 离。有机相是临时存储的。用6N HCl将水相调节至pH＝1～2。分别用5体积和3体积 乙酸乙酯萃取水相。将残余物水溶液与临时有机相合并，然后加入4体积乙醇和4体积 石油醚。将混合物搅拌至少30分钟并静置至少30分钟，然后分离。用6N HCl将水相调 节至pH＝1～2。用5倍体积乙酸乙酯萃取水相。合并乙酸乙酯的有机相，并在低于50℃ 的压力下浓缩至3体积。向残余物中加入5体积正庚烷，并用5％NaOH将混合物调节至 PH＝9～10。将混合物搅拌至少30分钟并静置至少30分钟，分离。用6N HCl将水相调 节至pH＝1～2。分别用5体积和3体积乙酸乙酯萃取水相。然后合并乙酸乙酯的有机 相，用6体积10％H2O2和浓HCl(0.15wt)洗涤。然后用6体积5％H2O2和浓HCl(0.15 wt)洗涤有机相。用4体积5％Na2SO3洗涤有机层。用3体积盐水洗涤有机层三次。将有 机层浓缩至3体积。添加二氯甲烷(5体积)并继续浓缩至无明显级分(fraction)。INTQ-9的 粗产物直接用于下一步骤。
步骤10：INTQ-10的合成
将Et3N(48.2Kg,2.0当量)添加至低于40℃的INTQ-9(32Kg,1.0当量)于二氯甲 烷(10体积)中的溶液中。将混合物冷却至-5±5℃。逐滴添加于二氯甲烷(1体积)中的 TMSCl(1.3当量)，同时保持温度在-5±5℃。每小时对混合物取样用于气相色谱，直至在- 5±5℃反应1小时后INTQ-9的含量≤2.0％。将混合物在低于40℃的压力下浓缩至3体 积。向残余物中加入15体积的正己烷，并将混合物搅拌至少30分钟。过滤混合物，在 低于40℃的压力下浓缩滤液至没有明显的级分。将粗产物在120℃以下蒸馏，得到 INTQ-10，其为浅黄色油状物(40Kg,收率＝81.4％,纯度≥97.5％)。
步骤11：INTQ-11的合成
将于二氯甲烷(5体积)中的INTQ-10(20Kg/批,2批,1.0当量)与CuI(0.1wt)在 25±5℃浆化2～3小时。在N2气氛下，在20～30℃，将三氟甲磺酸亚铜(I)(与甲苯的2:1络 合物，0.11％wt)和(S,S)-2,2-双(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)丙烷(0.15％wt)于二氯甲烷(4体积) 中搅拌2～3小时。通过小孔过滤器加入INTQ-10于二氯甲烷中的溶液，在20～30℃在15～25小时内缓慢逐滴添加重氮乙酸乙酯(2.0当量)于二氯甲烷(10体积)中的溶液。将混合 物在20～30℃搅拌30～60分钟，在20～30℃用4体积0.05N乙二胺四乙酸二钠二水合物洗 涤混合物三次。用3体积25％NaCl水溶液洗涤有机部分两次。将有机部分在低于35℃的真空下浓缩，直至***不超过3体积。INTQ-11的粗产物直接用于下一步骤。
步骤12和13：INTQ-13的合成
步骤12：将INTQ-11的粗产物溶于甲醇(3体积)中，将38％HCl/EtOH(0.1体 积)添加至混合物中并在20～30℃搅拌2～3小时。向混合物中逐滴添加Et3N以调节PH＝ 7。将混合物在压力下浓缩至2体积。加入乙酸乙酯(2体积)并继续在压力下浓缩至2体 积。加入正庚烷(2体积)并继续在压力下浓缩至2体积。加入二氯甲烷(2体积)使该物质完 全溶解。通过硅胶色谱法纯化残余物(用EtOAc:PE＝1:5洗脱，总共约100体积)，得到 INTQ-12，其为黄色固体。
步骤13：将INTQ-12加入EtOAc(1.5体积)和正庚烷(20体积)中，将混合物加 热至75～85℃直至澄清。将澄清溶液在75～85℃搅拌1小时，然后逐渐冷却至15～20℃。 过滤混合物并用正庚烷(2体积)洗涤，得到产物。将湿产物在55±5℃干燥至少16小时， 得到INTQ-13，其为浅黄色至灰白色固体。
步骤14和15：INTQ-15的合成
步骤14：将INTQ-13(16Kg,1.0当量)和INTQ-6(12.7Kg,1.05当量)添加至 DMF(5体积)中。将体系加热至55±5℃。添加碳酸铯(29.6Kg,1.25当量)。将反应混合物 加热至110±5℃。每小时对混合物取样用于HPLC，直至在110±5℃反应2小时后INTQ- 13的含量≤0.5％。将反应混合物冷却至30±5℃，然后用乙酸(5wt)在30±5℃调节至pH＝ 6。在25±5℃将水(30体积)添加至混合物中。将混合物搅拌1～2小时并过滤，得到湿产 物。将湿产物与水(5体积)再浆化。滤饼直接用于下一步骤。
步骤15：将INTQ-14的湿产物添加至1N NaOH(10体积)和THF(20体积)的混 合物中。将体系在25±5℃搅拌。每小时取样用于HPLC，直至在25±5℃反应4小时后 INTQ-14的含量≤0.5％。用4N HCl在25±5℃将体系调节至pH＝4～5并搅拌1小时。在 低于50℃的压力下将体系浓缩至8体积，然后过滤，得到湿产物。将湿产物与THF(10 体积)再浆化。将混合物搅拌1～2小时并过滤，得到湿产物。将湿产物在55±5℃干燥至少 30小时，得到INTQ-15，其为浅棕色至灰白色固体。
步骤16和17和18：INTQ-18的合成
将反应器抽真空至≤-0.08MPa，然后充入惰性氮气。将1,4-二噁烷(10.0体积)，INTQ-15(3.6Kg,1.0当量)添加至反应器中。将混合物在低于50℃浓缩至6.0～6.5体积， 并对混合物取样以获得水的含量。将Et3N(1.1当量)加入反应器中。将混合物加热至 30±5℃，并将DPPA(1.1当量)逐滴添加至反应器中。在30±5℃反应2小时后，将混合物 取样用于HPLC分析，直至INTQ-15的含量≤1.0％。获得了INTQ-16的溶液。
将反应器抽真空至≤-0.08MPa，然后充入惰性氮气。将t-BuOH(20.0体积)、
(Boc)2O(0.5当量)和DMAP(0.02当量)加入反应器中。将混合物加热至85±5℃，搅拌2～3 小时，并对混合物中的水含量进行取样。标准是KF≤0.01％。将INTQ-16的溶液在 85±5℃滴加到上述t-BuOH体系的反应器中(持续至少3小时)。在85±5℃反应2小时后， 将混合物取样用于HPLC分析，直至INTQ-16的含量≤1.0％。然后将混合物冷却至低于 50℃，并在50℃以下浓缩至3.0～4.0体积。
将DCM(10.0体积×2)加入到残余物中，并将混合物在50℃以下浓缩至3.0～4.0体积。将DCM(10.0体积)加入到残余物中。然后将1wt％NaOH水溶液(20.0体积)加入 反应器中并在25±5℃搅拌至少1小时。将混合物通过硅藻土过滤，然后分离。用水(5.0 体积)洗涤有机相并分离。用25wt％盐水(5.0体积)进一步洗涤有机相，用硅胶垫过滤分 离以除去部分杂质。将有机相在40℃以下浓缩至6.0～7.0体积。加入DCM至7.0体积。 然后将混合物冷却至不超过15℃，并在不高于15℃的温度将盐酸(1.2体积)逐滴添加至反 应器中。在15±5℃反应3小时后，将混合物取样用于HPLC分析，直至INTQ-17的含量 ≤4.0％。将混合物加热至25±5℃，向反应器中添加水(3.0体积)。
INTQ-16:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H), 7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(d,J＝5.2Hz,1H),3.56(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝8.0Hz,2H),1.51(d,J＝3.2Hz,1H).MS:M/e 364(M+1)+.
INTQ-17:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H), 7.34(s,1H),7.18(s,1H),6.96–6.83(m,2H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.86(d,J＝5.6Hz, 1H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,1H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.12(s,1H), 1.39(s,9H).MS:M/e 410(M+1)+.
pH调节过程：将4wt％NaOH水溶液逐滴添加至反应器中以将pH值调节至 2.7～3.1。如果pH>3.1，则加入盐酸(0.2体积)，然后将4wt％NaOH水溶液逐滴添加至反 应器中，以将pH值调节到2.7～3.1(精密pH试纸，范围2.7～4.7)；分离混合物，收集乳液 相作为水相。将混合物通过硅藻土过滤，并将所得水相用DCM(2.0体积)洗涤一次。向 反应器中的剩余水相中加入DCM(6.0体积)和EtOH(5.0体积)。将10.0wt％Na2CO3溶液 逐滴添加至反应中，以在25±5℃将pH值调节至8～9。将混合物搅拌10～15分钟并静置 10～15分钟。分离混合物，水相用DCM(4.0体积)萃取2次。合并有机相，用水(2.0体积) 洗涤，分离，有机相用25wt％盐水(5.0体积)洗涤一次。将有机相在45℃以下浓缩至 3.0～4.0体积，然后将正庚烷(4.0体积)加入到残余物中。将混合物在45℃以下浓缩至 3.0～4.0体积，然后将正庚烷(4.0体积)加入到残余物中。将混合物在45℃以下浓缩至 3.0～4.0体积。将残余物冷却至25±5℃，然后离心，用正庚烷(2.0体积)洗涤固体。将滤饼 转移到真空烘箱中，在45±5℃(箱温)干燥4小时后，将混合物取样用于干燥失重(LOD)， 直至LOD≤1.0％。报道了INTQ-18(2.25kg)的纯度。将产品包装在双LDPE塑料袋中并在 2～30℃储存。
INTQ-18:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.87(s,3H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(t,J＝1.2Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.24(d,J＝6.0Hz,1H),3.32(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,1H).MS:M/e 310(M+1)+.
步骤19：INTQ-19的合成
将反应器抽真空至≤-0.08MPa，然后充入惰性氮气。将THF(6.0体积)、H2O (3.0体积)、2,4,5-三氟苯胺(1.0当量)、NaHCO3(1.2当量)加入反应器中。将混合物冷却至 0℃，在0±5℃缓慢添加氯甲酸苯酯。将混合物搅拌至少2小时。对混合物取样用于 LCMS，直至2,4,5-三氟苯胺≤0.2％。然后添加EA(15.0体积)。用H2O(5.0体积)洗涤有 机相，然后用5wt％HCl水溶液(5.0体积)洗涤2次，用饱和NaCl(5.0体积)洗涤2次。将 有机相在低于45℃浓缩至10.0体积。将正庚烷(10.0体积)加入残余物中。将混合物浓缩 至10.0体积，然后将正庚烷(10.0体积)加入到残余物中。将混合物浓缩至10.0体积并离 心，用正庚烷(2.0体积)洗涤固体。将滤饼取样用于LCMS分析，其中INTQ-19的标准> 99％。然后将滤饼转移到真空烘箱中并在35±5℃(箱温)干燥10小时后取样LOD，直至 LOD≤2.0％。报道了INTQ-19的纯度。将产品包装在双LDPE塑料袋中并在2-30℃储 存。
INTQ-19:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.82(dt,J＝12.0,8.0Hz,1H),7.66(td,J＝10.8,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.20(m,3H).
步骤20：化合物1的结晶形式(形式A)的合成
将反应器抽真空至≤-0.08MPa，然后充入惰性氮气。将DMSO(9.0体积)、 INTQ-18(1.63Kg,1.0当量)和N-甲基吗啉(NMM,1.0当量)加入反应器中。将混合物在 20±5℃搅拌至少0.5小时。将INTQ-19(1.27Kg,0.9当量)在20±5℃加入反应器中。在 20±5℃反应3小时后，将混合物取样用于HPLC分析，直至INTQ-19的含量≤0.3％。反 应完成后，将化合物1的混合物通过微量过滤器逐滴添加至0.5％盐酸溶液中，该溶液也 在20±5℃通过微米过滤器(30.0体积)缓慢过滤。将混合物搅拌至少4小时并离心。滤饼 用纯净水(5.0体积×2)洗涤。
浆化操作：将DMSO(9.0体积)和0.5％盐酸通过微米过滤器(30.0体积)加入反应器中，并将滤饼加入反应器中，并将混合物在20±5℃搅拌至少4小时，然后离心。将滤 饼用纯净水(5.0体积×2)洗涤。将滤饼取样用于HPLC分析，化合物1的标准≥98.0％。 如果化合物1<98.0％，则重复“浆化操作”。将纯净水(40.0体积)和滤饼加入反应器 中，并将混合物在20±5℃搅拌至少4小时，然后离心。将滤饼用纯净水(5.0体积×2)洗 涤。然后将滤饼在45±5℃真空干燥至少8小时，直至LOD≤3.0％。如果溶剂残留物不符 合标准，则通过浆化除去残余溶剂：将纯净水(40.0体积)和产物加入反应器中，并将混合 物在20±5℃搅拌至少4小时，然后离心。将滤饼用纯净水(5.0体积×2)洗涤。将滤饼在 45±5℃真空干燥至少8小时，直至LOD≤3.0％。对滤饼取样以获得溶剂残余物。如果溶 剂残留物不符合标准，则重复“通过浆化除去残余溶剂”的操作，直到溶剂残留物符合 标准。取样物质进行HPLC分析，化合物1的标准≥98.0％(2.02kg)。将产品包装在带有 干燥剂的双LDPE袋中，在室温储存。
化合物1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.54(s,1H),8.23–8.07 (m,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.65–7.51(m,1H),7.23(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H), 6.96–6.87(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(d,J＝6.0Hz,1H),2.97(dd,J＝5.6,1.6Hz, 1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,1H).
通过X射线粉末衍射图技术评价实施例1中制备的所得粉末的无定形或结晶性质。如图1中XRPD曲线中的结晶峰所证明，实施例1中制备的所得粉末被确定为结晶 (在整个申请中有时称为“形式A”)。所得粉末也通过1H-NMR谱和13C-NMR谱表征， 分别如图7和图8所示。
化合物1(形式A)的结晶形式的X射线粉末衍射图具有以下特征峰值衍射角(其 中“间距”在图1中显示为“d值”)：
表1：化合物1(形式A)的结晶形式的X射线粉末衍射图
形式A的长期稳定性
形式A的长期稳定性研究表明，在25℃/60％RH储存长达12个月(总杂质：T0 ＝1.0％，T12＝1.0％)和在40℃/75％RH条件下储存长达6个月(总杂质：T0＝1.0％，T12 ＝1.0％)时，没有发生明显的化学纯度变化。此外，当在25℃/60％RH储存长达12个月和 在40℃/75％RH条件下储存长达6个月时，未观察到光学纯度变化。测试样品的XRPD 数据显示，形式A在40℃/75％RH条件下在6个月时是稳定的，并且形式A在25℃ /60％RH条件下在6个月时也是稳定的，但是在12个月时变为结晶形式(有时被称为“形 式A*”)。
形式A*的XRPD如图2所示。化合物1的另一种晶形(形式A*)的X射线粉末 衍射图具有以下特征峰衍射角(其中“间距”在图2中显示为“d值”)：
表2：化合物1的另一种结晶形式(形式A*)的X射线粉末衍射图
| 峰编号 | 衍射角(2-θ) | 间距 | 相对强度 |
| 1 | 9.21 | 9.59050 | 76.3％ |
| 2 | 10.76 | 8.21514 | 2.4％ |
| 3 | 12.26 | 7.21638 | 1.3％ |
| 4 | 13.95 | 6.34232 | 100.0％ |
| 5 | 15.37 | 5.75948 | 41.0％ |
| 6 | 16.46 | 5.38091 | 3.2％ |
| 7 | 18.14 | 4.88565 | 6.1％ |
| 8 | 18.72 | 4.73555 | 17.7％ |
| 9 | 19.29 | 4.59811 | 8.6％ |
| 10 | 19.79 | 4.48301 | 9.9％ |
| 11 | 20.53 | 4.32170 | 41.1％ |
| 12 | 21.64 | 4.10256 | 5.7％ |
| 13 | 22.31 | 3.98220 | 5.8％ |
| 14 | 23.17 | 3.83593 | 1.8％ |
| 15 | 23.97 | 3.70913 | 30.0％ |
| 16 | 24.93 | 3.56837 | 30.0％ |
| 17 | 26.69 | 3.33777 | 3.9％ |
| 18 | 27.80 | 3.20666 | 2.7％ |
| 19 | 28.72 | 3.10596 | 14.7％ |
| 20 | 29.37 | 3.03820 | 14.9％ |
| 21 | 30.92 | 2.88941 | 2.2％ |
| 22 | 33.23 | 2.69417 | 1.9％ |
| 23 | 37.87 | 2.37384 | 1.1％ |
| 24 | 38.15 | 2.35726 | 1.1％ |
稳定性研究表明，形式A是化学稳定的并且可以储存超过12个月而没有明显的 分解。
如图9所示，还通过动态蒸汽吸附(DVS)评估形式A的吸湿性。图9显示形式 A是适度吸湿的，在80％RH重量增量为4.96％。
实施例1中制备的形式A的物理化学性质总结于表3中。
表3：形式A的主要物理化学性质
实施例2
化合物1(形式A**)的单晶
用于单晶X-射线衍射表征的化合物1EtOAc溶剂化物的板状单晶通过缓慢蒸发 从EtOAc溶剂中结晶。实验细节详述如下。首先，将1.8mg化合物1称入3mL玻璃小 瓶中，添加0.5mL EtOAc溶剂。在涡旋振荡并超声摇动以加速溶解后，将悬浮液通过 PTFE过滤膜(0.45μM)过滤，将滤液转移至干净的4mL壳瓶(44.6mm x 14.65mm)中。随 后，将壳瓶用其上有一个针孔的PE-Plug密封，并放置在通风橱中，以在环境温度和湿 度下缓慢蒸发。六天后，获得板状晶体样品。
使用从在EtOAc中缓慢冷却生长的单晶收集的一组衍射数据确定板状晶体的结构，并将其称为化合物1或形式A**的单晶。图3-6中列出了形式A**的晶体数据和结构 精整。
表4：形式A**的单晶数据和结构精整
如图3所示，单一结构的不对称单元由两个独立的化合物1分子和两个EtOAc 溶剂分子组成，表明晶体是化合物1的EtOAc溶剂化物。单晶结构测定证实，当以化合 物1分子作为实例时，化合物1绝对构型为{C15(S),C16(S),C17(S)}。单晶的晶胞由四个 化合物1分子和四个EtOAc溶剂分子组成，如图4所示。单晶结构中潜在的经典H键如 图5所示。使用MERCURY软件计算的化合物1的单晶形式(即形式A**)的理论XRPD 图的结果如图6所示。
以上对结晶形式A的长期稳定性研究表明，结晶形式A在25℃/60％RH储存长 达12个月时，没有发生明显的化学纯度变化、也未观察到光学纯度变化。这表明了结晶 形式A具有长期的储存稳定性，是用于纯化API的良好候选物，并且可用作药物配制供 临床使用。尽管在上述条件下12个月时观察到结晶形式的变化(即从形式A到形式 A*)，但长期储存(即12个月)对后期的药物配制没有影响，因为化合物1无论如何在共沉 淀发生之前溶解于溶剂，例如DMA中。
以上实施例和实施方案的描述是示例性的，而非限制由权利要求书所限定的本发明。在不脱离如权利要求中所阐述的本发明的情况时，可以使用上述特征的多种变化 和组合。所有这些变化都包括在本发明的范围内。引用的所有参考文献都通过引用整体 并入本申请。
Claims (9)
1.化合物1的结晶形式A，其中化合物1为1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲。
2.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A包含至少三个、四个、五个或六个具有独立选自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2和15.6±0.2°。
3.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A包含至少三个、四个、五个或六个具有独立选自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、21.2±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2和29.1±0.2°。
4.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A包含具有独立选自下组2θ°值的衍射峰的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.4±0.2、10.2±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、17.2±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.8±0.2、27.4±0.2、27.8±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.2±0.2、31.8±0.2、32.0±0.2、33.1±0.2、34.1±0.2和34.6±0.2°。
5.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图。
6.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A在DSC的起始温度为168.7℃。
7.权利要求1的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A的粒度D90在约50至约70μm之间。
8.一种治疗或预防对受试者中Raf激酶的抑制有响应的疾病或病症的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的化合物1，其中化合物1为权利要求1-7中任一项的结晶形式A。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病或病症是选自下组的癌症：脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、***、淋巴瘤或甲状腺肿瘤及其并发症。
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