EA026137B1 - Кристаллы конденсированного гетероциклического соединения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллам 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она, пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента при шизофрении, и тому подобное, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, имеющей характерные пики на межплоскостных расстояниях (d) 13,59±0,2 и 6,76±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках.

Description

(57) Изобретение относится к кристаллам 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента при шизофрении, и тому подобное, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, имеющей характерные пики на межплоскостных расстояниях (ά) 13,59±0,2 и 6,76±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках.

026137 Β1

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллам конденсированного гетероциклического соединения, которое имеет превосходное ингибиторное действие по отношению к фосфодиэстеразе 10А и является пригодным в качестве агента для лечения или профилактики шизофрении, и так далее, и тому подобное.

Уровень техники

Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой суперсемейство ферментов, кодируемое 21 генами и подразделенное на 11 различных семейств в соответствии со структурными и функциональными свойствами. Эти ферменты метаболически инактивируют повсеместно используемые внутриклеточные вторичные мессенджеры, циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (сСМР); ΡΌΕ селективно катализируют гидролиз З'-сложноэфирной связи с образованием неактивного 5'-монофосфата. На основе специфичности к субстрату семейства ΡΌΕ могут дополнительно классифицироваться в виде трех групп: ί) сАМР-ΡΌΕ (ΡΌΕ4, ΡΌΕ7, ΡΌΕ8), ίί) сСМР-ΡΌΕ (ΡΌΕ5, ΡΌΕ6 и ΡΌΕ9) и ίίί) ΡΌΕ для двух субстратов (ΡΌΕ1, ΡΌΕ2, ΡΌΕ3, ΡΌΕ10 и ΡΌΕ11).

сАМР и сСМΡ вовлечены в регуляцию практически любого физиологического процесса, такого как продуцирование и действие провоспалительных медиаторов, функционирование ионных каналов, мышечная релаксация, обучение и образование памяти, дифференциация, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. В частности, в нейронах эти вторичные мессенджеры играют важную роль при регуляции синаптической передачи, а также при дифференциации и выживаемости нейронов (непатентный документ 1). Регуляция этих процессов с помощью сАМР и сСМТ сопровождается активированием протеинкиназы А (РКА) и протеинкиназы С (ΡΚΟ), которые, в свою очередь, фосфорилируют разнообразные субстраты, включая факторы транскрипции, ионные каналы и рецепторы, которые регулируют разнообразные физиологические процессы. Внутриклеточные концентрации сАМВ и сСМТ, видимо, являются компартментализованными по времени, пространственно и функционально посредством регуляции аденил- и гуанилциклаз в ответ на внеклеточную передачу сигналов и их деградирование под действием ΡΌΕ (непатентный документ 2). ΡΌΕ обеспечивают единственное средство деградации циклических нуклеотидов сАМВ и сСМТ в клетках, таким образом, ΡΌΕ играют главную роль в передаче сигналов циклических нуклеотидов. По этой причине ΡΌΕ могли бы представлять собой перспективные мишени для разнообразных терапевтических лекарственных средств.

Фосфодиэстеразу 10А (ΡΌΕ10Α) открыли в 1999 году (непатентные документы 3-5). Исследования экспрессии показали, что ΡΌΕ10Α имеет наиболее ограниченное распределение среди всех известных семейств ΡΌΕ; мРНК ΡΌΕ10Α сильно экспрессируется только в головном мозге и в мужских половых железах (непатентные документы 6 и 7). В головном мозге мРНК и белок ΡΌΕ10Α присутствуют при повышенных концентрациях в срединных шипиковых нейронах (М8Ы) стриатума (непатентные документы 8 и 9). М8Ы классифицируется в виде двух групп: М8Ы, который экспрессирует рецепторы Όι допамина, ответственные за прямой (стриатонигральный) путь, и М8Ы, который экспрессирует рецепторы Ό₂ допамина, ответственные за опосредованный (стриатопаллидальный) путь. Функция прямого пути заключается в планировании и осуществлении, в то время как опосредованный путь должен действовать в качестве тормоза для бихевиорального активирования. Поскольку ΡΌΕ10Α экспрессируется в обоих М8Ы, ингибиторы ΡΌΕ10Α могли бы активировать оба этих пути. Антипсихотическая эффективность используемых в настоящее время медицинских препаратов, антагонистов Ό₂ или Ό₂/5-ΗΤ_2Α в основном связана с их активированием опосредованного пути в стриатуме. То, что ингибиторы ΡΌΕ10Α способны активировать этот путь, говорит о том, что ингибиторы ΡΌΕ10Α являются перспективными в качестве антипсихотических лекарственных средств. Избыточный антагонизм к рецептору Ό₂ в головном мозге под действием антагонистов Ό₂ вызывает проблемы экстрапирамидальных побочных воздействий и гиперпролактинемии. Однако экспрессирование ΡΌΕ10Α ограничивается только этими стриатальными путями в головном мозге, таким образом, побочные воздействия ингибиторов ΡΌΕ10Α, как ожидается, будут слабее по сравнению с современными антагонистами Ό₂. Относительно гиперпролактинемии ингибиторы ΡΌΕ10Α могли бы не вызывать повышения уровня пролактина благодаря отсутствию антагонизма к рецептору Ό₂ в гипофизе. Кроме того, присутствие ΡΌΕ10Α в прямом пути делает вероятным то, что ингибиторы ΡΌΕ10Α будут иметь некоторое преимущество по сравнению с современными антагонистами Ό₂; прямой путь, как считается, способствует желаемому действию, и активирование этого пути с помощью ингибиторов ΡΌΕ10Α может противодействовать экстрапирамидальным симптомам, вызываемым избыточным антагонизмом к рецепторам Ό₂. В дополнение к этому активирование этого пути могло бы облегчить стриатально-таламический отток, способствуя осуществлению процедурных стратегий. Кроме того, повышение уровней вторичного мессенджера без блокады рецепторов допамина и/или других нейротрансмиттеров может также предложить терапевтические преимущества с меньшими отрицательными побочными воздействиями по сравнению с современными нейролептиками (например, гиперпролактинемии и увеличения веса). Это уникальное распределение и функционирование в головном мозге показывает, что ΡΌΕ10Α представляет собой важную новую мишень для лечения неврологических и психиатрических расстройств, в частности в виде психотических расстройств, подобных шизофрении.

Патентный документ 1 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)10 соединение,

- 1 026137 представленное формулой

где каждый из символов является таким, как определено в патентном документе 1, и следующие соединения:

Патентный документ 2 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)10 соединение, представленное формулой

где каждый символ является таким, как определено в патентном документе 2, и следующие соединения:

Патентный документ 3 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)10 соединение, представленное формулой

где каждый символ является таким, как определено в патентном документе 3, и следующие соединения:

Патентный документ 4 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)10 соединение, представленное формулой

где Ζ представляет собой

- 2 026137

где каждый символ является таким, как определено в патентном документе 4.

Патентный документ 5 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 10 соединение, представленное формулой

где каждый символ является таким, как определено в патентном документе 5.

Патентный документ 6 описывает в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 10 соединение, представленное формулой

где каждый символ является таким, как определено в патентном документе 6. Список документов.

Патентные документы.

Патентный документ 1 Патентный документ 2 Патентный документ 3 Патентный документ 4 Патентный документ 5 Патентный документ 6 №02008/004117.

№02010/057121.

№02010/057126.

02006/072828.

№02008/001182.

№02010/090737.

Непатентные документы.

Непатентный документ 1: ΝηΙ. Кеу. Эгид Όίβοον. 2006, νοί. 5, ρ. 660-670.

Непатентный документ 2: Снс. Кее. 2007, νοί. 100(7), ρ. 950-966.

Непатентный документ 3: Ргос. ΝηΙί. Асаб. 8с1. И8А, 1999, νοί. 96, ρ. 8991-8996.

Непатентный документ 4: 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274, ρ. 18438-18445.

Непатентный документ 5: Оепе, 1999, νοί. 234, ρ. 109-117.

Непатентный документ 6: Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266, ρ. 1118-1127.

Непатентный документ 7: 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274, ρ. 18438-18445.

Непатентный документ 8: Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266, ρ. 1118-1127.

Непатентный документ 9: Вташ Кее. 2003, νοί. 985, ρ. 113-126.

Сущность изобретения

Проблемы, которые должны решаться с помощью изобретения.

Желательной является разработка соединения, имеющего превосходное ингибиторное действие по отношению к ΡΌΕ10Α, которое является пригодным в качестве агента для лечения или профилактики шизофрении, и так далее, и тому подобное, и имеет свойства, превосходные по стабильности.

Средства решения проблем.

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке решения рассмотренных выше проблем и успешно получили 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он в виде кристаллов, которые являются в высшей степени стабильными термодинамически, химически и физически. В дополнение к этому они обнаружили, что кристаллы имеют превосходное ингибиторное действие по отношению к ΡΌΕ10Α и являются достаточно удовлетворительными в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики шизофрении и тому подобное. 0ни завершили настоящее изобретение на основе этих открытий.

Соответственно настоящее изобретение относится к [1] кристаллу 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, показы- 3 026137 вающему порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 13,59±0,2 и 6,76±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках (ниже иногда упоминаются как кристаллы по настоящему изобретению);

[2] кристаллы из рассмотренного выше [1], которые показывают порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющие дополнительные характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 9,22±0,2, 7,88±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 и 3,75±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках;

[3] кристаллы из рассмотренного выше [2], которые показывают порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую дополнительные характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 7,48±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 3,16±0,2, 3,10±0,2, 3,06±0,2, 2,89±0,2, 2,83±0,2, 2,73±0,2 и 2,58±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках;

[4] кристаллы из рассмотренного выше [1], которые показывают начальную температуру от примерно 222 до примерно 224°С эндотермического поведения, вызываемого плавлением, при измерении ΌδΟ (скорость повышения температуры 5°С/мин);

[5] лекарственный препарат, содержащий кристаллы из рассмотренного выше [1];

[6] лекарственный препарат из рассмотренного выше [5], который представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 10А;

[7] лекарственный препарат из рассмотренного выше [5], который представляет собой профилактический или терапевтический агент против шизофрении;

[8] способ предотвращения или лечения шизофрении у млекопитающих, включающий введение эффективного количества кристаллов из рассмотренного выше [1] млекопитающему;

[9] применение кристаллов из рассмотренного выше [1] для получения профилактического или терапевтического лекарственного средства против шизофрении;

[10] кристаллы из рассмотренного выше [1] для использования для профилактики или лечения шизофрении и тому подобное.

Воздействия изобретения.

Поскольку кристаллы по настоящему изобретению показывают превосходное ингибиторное действие по отношению к ΡΌΕ10Α и являются малотоксичными и превосходными по стабильности, они является пригодными для использования в качестве фармацевтического продукта.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 11.

Фиг. 2 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 2.

Фиг. 3 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 3.

Фиг. 4 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 4.

Фиг. 5 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 5.

Фиг. 6 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 6.

Фиг. 7 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла ссылочного примера 7.

Фиг. 8 показывает порошковую дифракционную рентгенограмму кристалла примера 1(2).

Фиг. 9 показывает термоаналитические данные ΌδΟ для кристалла из примера 1(2).

Описание вариантов осуществления (Подробное описание изобретения)

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она согласно настоящему изобретению могут представлять собой сольват, такой как гидрат, и тому подобное или несольватированную форму, такую как негидратированная форма (ангидрат), и тому подобное.

Примеры гидрата включают 0,5 гидрат-5,0 гидрат. Среди них 0,5 гидрат, 1,0 гидрат, 1,5 гидрат, 2,0 гидрат и 2,5 гидрат являются предпочтительными. Особенно предпочтительными являются 0,5 гидрат, 1,0 гидрат и 1,5 гидрат. В дополнение к этому рассмотренный выше гидрат может также представлять собой гидрат переменного состава, содержащий переменное количество воды в структуре кристаллов в соответствии с влажностью окружающей среды. Содержание воды гидрата переменного состава изменяется в пределах от примерно 4,0 до примерно 14,5 мас.%.

1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он в настоящем изобретении может также представлять собой его дейтерид.

В дополнение к этому кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она в настоящем изобретении могут также представлять собой сольват иной, чем гидрат.

Примеры кристаллов сольвата 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она включают кристаллы спиртового сольвата, такие как кристаллы сольвата метанола, кристаллы сольвата этанола, и тому подобное (предпочти- 4 026137 тельно кристаллы сольвата С1_бспирта), кристаллы гидрата и сольвата органического растворителя, к которым добавляют воду и органический растворитель (например, кристаллы гидрата спирта, такие как гидрат метанола, гидрат этанола, и тому подобное, предпочтительно кристаллы гидрата С_1-6 спирта) и тому подобное.

Кристаллы по настоящему изобретению могут быть получены посредством кристаллического преобразования аморфного 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она или других кристаллов (включая кристаллы гидрата) 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она.

Кристаллическое преобразование представляет собой явление, где структура кристаллов изменяется, когда температура или давление превышает определенный уровень.

В качестве способа кристаллического преобразования может быть рассмотрен способ, известный сам по себе, например кристаллизация из раствора (например, метод концентрирования, метод медленного охлаждения, реакционный метод (метод диффузии, метод электролиза), метод гидротермического роста, флюсовый метод и тому подобное), кристаллизация сублимацией (например, метод газификации (метод герметичной трубки, метод газового потока), метод газофазной реакции, метод химического переноса), кристаллизация из расплавленной формы (например, обычный метод вымораживания (метод вытягивания, метод с градиентом температуры, метод Бриджмена), метод зонной плавки (метод с выравниванием зоны, метод всплывающей зоны), специальный метод роста (метод УЬ8 (пар-жидкостькристалл), метод эпитаксии из жидкой фазы), метод транспирации (метод, включающий растворение кристалла в растворителе, фильтрования и выпаривания растворителя при условиях окружающей среды), метод кристаллизации из суспензии (метод, включающий добавление кристаллов к растворителю таким образом, что остается избыток твердого продукта с получением суспензии, перемешивание суспензии при температуре окружающей среды или при нагреве или охлаждении и сбор твердого продукта), может быть рассмотрена сушка при пониженном давлении, измельчение, пульверизация, повышение давления и тому подобное.

Для получения кристаллов по настоящему изобретению метод с суспензией является предпочтительным среди методов, рассмотренных выше.

Для анализа полученных кристаллов обычно используют кристаллографический анализ с помощью дифракции рентгеновского излучения. В дополнение к этому, ориентация кристалла может также определяться с помощью механического метода, оптического метода (например, Рамановского спектра с преобразованием Фурье, спектра твердотельного ЯМР) и тому подобное. В дополнение к этому, можно также осуществлять термоанализ кристаллов (дифференциальную сканирующую калориметрию (ΌδΟ)), анализ спектров инфракрасного поглощения (КВг) и тому подобное в соответствии с обычными способами.

Пик спектра, полученный с помощью рассмотренного выше метода анализа, неизбежно содержит определенную ошибку измерения по самой своей природе. Кристаллы с пиком спектра в диапазоне ошибки также охватываются как кристаллы по настоящему изобретению. Например, ±0,2 или ±0,1 в межплоскостном расстоянии (б) при дифракции рентгеновского излучения на порошках означает, что такая ошибка является допустимой.

Кристаллы по настоящему изобретению, полученные с помощью рассмотренного выше способа, представляют собой новые кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,2 и 6,76±0,2 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрата).

Кристаллы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 и 3,75±0,2 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрата).

Более предпочтительно кристаллы по настоящему изобретению представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 7,48±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,64±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,79±0,2, 3,75±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 2,89±0,2, 2,73±0,2 и 2,58±0,2 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрата).

Более предпочтительно кристаллы по настоящему изобретению представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 7,48±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,64±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,79±0,2, 3,75±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 3,16±0,2, 3,10±0,2, 3,06±0,2, 2,89±0,2, 2,83±0,2, 2,73±0,2 и 2,58±0,2 Ангстрем, посредством ди- 5 026137 фракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрат).

В качестве другого варианта осуществления кристаллы по настоящему изобретению, полученные с помощью рассмотренного выше способа, представляют собой новые кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59+0,1 и 6,76+0,1 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрат).

Кристаллы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1, 5,73±0,1, 4,64±0,1, 3,79+0,1 и 3,75+0,1 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрат).

Более предпочтительно кристаллы по настоящему изобретению представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 7,48±0,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1, 5,73±0,1, 5,24±0,1, 5,13±0,1, 4,64±0,1, 4,27±0,1, 4,16±0,1, 3,99±0,1, 3,93±0,1, 3,79±0,1, 3,75±0,1, 3,60±0,1, 3,41±0,1, 2,89±0,1, 2,73+0,1 и 2,58+0,1 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках а предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрат).

Еще более предпочтительно кристаллы по настоящему изобретению представляют собой кристаллы, показывающие порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характерные пики при межплоскостных расстояниях (б) 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 7,48±0,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1, 5,73±0,1, 5,24±0,1, 5,13±0,1, 4,64±0,1, 4,27±0,1, 4,16±0,1, 4,06±0,1, 3,99±0,1, 3,93±0,1, 3,79±0,1, 3,75±0,1, 3,60±0,1, 3,41±0,1, 3,16±0,1, 3,10±0,1, 3,06±0,1, 2,89±0,1, 2,83±0,1, 2,73+0,1 и 2,58+0,1 Ангстрем, посредством дифракции рентгеновского излучения на порошках, предпочтительно представляют собой кристаллы несольватированной формы (например, ангидрат). Кристаллы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой безводные кристаллы.

Кристаллы по настоящему изобретению показывают начальную температуру от примерно 222 до примерно 224°С, предпочтительно примерно 223 °С для эндотермического поведения, вызываемого плавлением при измерении Э8С при условиях скорости повышения температуры 5°С/мин, где примерно означает здесь ±1°С.

Кристаллы по настоящему изобретению показывают температуру пика от примерно 223 до примерно 225°С, предпочтительно примерно 224°С для эндотермического поведения, вызываемого плавлением при измерении Э8С при условиях скорости повышения температуры 5°С/мин, где примерно означает здесь ±1°С. Температура пика для эндотермического поведения выше, чем начальная температура.

Кристаллы по настоящему изобретению не имеют двух или более видов эндотермического поведения между комнатной температурой и примерно 240°С (они имеют только пик эндотермического поведения, вызываемого одним плавлением) при измерении Э8С при условиях скорости повышения температуры 5°С/мин, где примерно означает здесь ±1°С.

Чистота кристаллов по настоящему изобретению составляет примерно 95-100%, предпочтительно примерно 97-100%, более предпочтительно примерно 99-100%.

Полученные таким образом кристаллы по настоящему изобретению имеют превосходное ингибиторное действие по отношению к ΡΌΕ10Ά, являются малотоксичными и являются пригодными для использования в качестве фармацевтического продукта. Кроме того, поскольку кристаллы по настоящему изобретению являются превосходными по стабильности, с ними можно легко манипулировать, и они могут перерабатываться в твердую фармацевтическую композицию с хорошей воспроизводимостью.

Кристаллы по настоящему изобретению являются пригодным для использования для профилактики и/или лечения, например, следующих заболеваний или симптомов у млекопитающих (например, людей, коров, лошадей, собак, кошек, обезьян, мышей, крыс и тому подобное, в частности людей):

психическое расстройство (например, кратковременное психическое расстройство, индуцированное психическое расстройство);

психоз, вызываемый алкоголем, амфетамином, коноплей, кокаином, галлюциногенами, тучностью, препаратами для ингаляций, опиоидами или фенциклидином;

бредовое расстройство; тревожное расстройство; нарушение движений; расстройство настроения; глубокое депрессивное расстройство;

глубокое депрессивное расстройство, накладываемое на психическое расстройство, включающее бредовое расстройство или шизофрению;

глубокое депрессивное расстройство легкого, умеренного или тяжелого типа; эпизод маниакального или смешанного расстройства настроения;

- 6 026137 эпизод гипоманиакального расстройства настроения; депрессивный эпизод с атипичными признаками; депрессивный эпизод с меланхолическими признаками; депрессивный эпизод с кататоническими признаками; послеродовой эпизод расстройства настроения; послеинсультная депрессия;

дистимическое расстройство; малое депрессивное расстройство; аутизм;

привыкание к лекарственным средствам; нейродегенеративное расстройство; нейродегенерация, связанная с травмой головного мозга; нейродегенерация, связанная с инсультом; нейродегенерация, связанная с церебральным инфарктом; нейродегенерация, вызываемая гипогликемией; нейродегенерация, связанная с приступом эпилепсии; нейродегенерация, связанная с отравлением нейротоксинами; мультисистемная атрофия; болезнь Альцгеймера;

деменция;

деменция после множества инфарктов;

алкогольная деменция или другая деменция, вызываемая лекарственными средствами; деменция, связанная с внутричерепными опухолями или церебральной травмой; деменция, связанная с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона; деменция, связанная со СПИД;

фронтотемпоральная деменция; делирий;

амнестическое расстройство; расстройство после травматического стресса; задержка психического развития;

нарушение способности к обучению (например, расстройство чтения, расстройство способности к математике или расстройство письма);

расстройство нарушения внимания/гиперактивности; возрастное снижение когнитивных способностей; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении;

биполярное расстройство, включая биполярное расстройство I и биполярное расстройство II;

циклотимическое расстройство;

болезнь Паркинсона;

болезнь Хантингтона;

параноид;

шизофрения (например, параноидная шизофрения,гебефреническая шизофрения, кататоническая шизофрения, недифференцированная шизофрения, остаточная шизофрения);

шизофреноформное расстройство;

шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа; изменение личности параноидального типа; изменение личности шизоидного типа; тучность;

метаболический синдром;

неинсулинзависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ); нарушение толерантности к глюкозе и тому подобное, в частности для профилактики и/или лечения шизофрении.

Кристаллы по настоящему изобретению имеют низкую токсичность и могут безопасно вводиться перорально или не перорально (например, местным образом, посредством ректального и внутривенного введения, и тому подобное), сами по себе или в форме фармацевтических композиций, приготовленных с помощью фармакологически приемлемого носителя, например таблеток (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), перорально разрыхляющихся таблеток, перорально разрыхляющихся пленок, жидкостей, препаратов для инъекций, суппозиториев, препаратов и пластырей с замедленным высвобождением в соответствии с повсеместно известными способами.

Содержание кристаллов по настоящему изобретению в фармацевтической композиции составляет от примерно 0,01 до 100 мас.% от композиции в целом. Хотя доза изменяется в зависимости от субъекта

- 7 026137 введения, способа введения, целевого заболевания, симптома и тому подобного, например для перорального введения пациенту с шизофренией (взрослый, масса тела примерно 60 кг), единичная доза, как правило, находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мг/кг массы тела. Такая доза предпочтительно вводится один - несколько раз (например 3 раза) в день.

Фармакологически приемлемые носители, которые могут использоваться для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретения, включают различные органические или неорганические вещества носителей, повсеместно используемые в качестве фармацевтических материалов, включая наполнители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, водорастворимые полимеры и основные неорганические соли для твердых препаратов; и растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферы и успокаивающие агенты для жидких препаратов. Другие обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие агенты, подкисляющие агенты, газирующие агенты, ароматизаторы и тому подобное, также могут использоваться по необходимости.

Такие наполнители включают, например, лактозу, сахарозу, Ό-маннитол, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту, оксид титана и тому подобное.

Такие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту.

Такие связующие вещества включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, α-крахмал, поливинилпирролидон, порошок аравийской камеди, желатин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и тому подобное.

Такие разрыхлители включают (1) кросповидон, (2) то, что называют суперразрыхлители, такие как натрий-кроскармелоза (РМС-АкаЫ Сйетюа1) и кальций кармелоза (СОТОКИ СНЕМ1САЬ СО., ЙТЭ.). (3) натрий-карбоксиметилкрахмал (например, продукт Ма18и1аш Сйетюа1), (4) гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (например, продукт §Ыи-Е18и Сйетюа1), (5) кукурузный крахмал и так далее. Указанный кросповидон может представлять собой любой поперечно сшитый полимер, имеющий химическое наименование 1-этенил-2-пирролидиноновый гомополимер, включая поливинилполипирролидоновый (РУРР) и 1-винил-2-пирролидиноновый гомополимер, и иллюстрируется с помощью СоШои СЬ (производится ВАБР), Ро1ур1а8Йои ХЬ (производится 1БР), Ро1ур1а8Йои ХЬ-10 (производится ΙδΡ), Ро1ур1а8Йои ΙΝΡ-10 (производится 1БР) и тому подобное.

Такие водорастворимые полимеры включают, например, растворимые в этаноле водорастворимые полимеры и тому подобное [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ниже упоминается также как НРС), поливинилпирролидон], и не растворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ниже также упоминается как НРМС), метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий полиакрилат, поливиниловый спирт, альгинат натрия, гуаровая камедь и тому подобное].

Такие основные неорганические соли включают, например, основные неорганические соли натрия, калия, магния и/или кальция. Предпочтительными являются основные неорганические соли магния и/или кальция. Более предпочтительными являются основные неорганические соли магния. Такие основные неорганические соли натрия включают, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, динатрий гидрофосфат и тому подобное. Такие основные неорганические соли калия включают, например, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное. Такие основные неорганические соли магния включают, например, тяжелый карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, алюмометасиликат магния, силикат магния, алюминат магния, синтетический гидротальцит [Мд₆А1₂ (ОН)₁₆-СО₃-4Н₂О] и гидроксид алюминия-магния. Среди прочих предпочтительными являются тяжелый карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния и тому подобное. Такие основные неорганические соли кальция включают, например, преципитированный карбонат кальция, гидроксид кальция и тому подобное.

Такие растворители включают, например, воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.

Такие солюбилизирующие агенты включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Όманнитол, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

Такие суспендирующие агенты включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрий лаурилсульфат, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицерол моностеарат и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и так далее, и тому подобное.

Такие изотонические агенты включают, например, глюкозу, Ό-сорбитол, хлорид натрия, глице- 8 026137 рол, Ό-маннитол и тому подобное.

Такие буферы включают, например, буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и тому подобное.

Такие успокаивающие агенты включают, например, бензиловый спирт и тому подобное.

Такие консерванты включают, например, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидрацетовую кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

Такие антиоксиданты включают, например, сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и тому подобное.

Такие красители включают, например, пищевые красители, такие как Ροοά Со1ог Уе11о\у Νο. 5, Ροοά Со1ог Кеб Νο. 2 и Ροοά Со1ог В1ие Νο. 2; и пищевые лаковые красители, красный оксид железа и тому подобное.

Такие подслащивающие агенты включают, например, сахарин натрия, дикалий глицирретинат, аспартам, стевию, тауматин и тому подобное.

Такие подкисляющие агенты включают, например, лимонную кислоту (безводную лимонную кислоту), винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное.

Такие газирующие агенты включают, например, бикарбонат натрия и тому подобное.

Такие ароматизаторы могут представлять собой синтетические вещества или природные вещества и включают, например, лимон, лайм, апельсин, ментол, клубнику и тому подобное.

Кристаллы по настоящему изобретению могут быть получены в виде препарата для перорального введения в соответствии с повсеместно известным способом с помощью, например, их формирования прессованием в присутствии наполнителя, разрыхлителя, связующего вещества, смазывающего вещества или чего-либо подобного, и впоследствии нанесения на них покрытия по потребности с помощью повсеместно известного способа с целью маскировки вкуса, энтерального растворения или замедленного высвобождения. Для энтерального препарата с помощью общеизвестного способа может быть предусмотрен промежуточный слой между энтеральным слоем и слоем, содержащим лекарственное средство, для цели разделения двух слоев.

Для получения кристаллов по настоящему изобретению в виде перорально разрыхляющейся таблетки доступные способы включают, например, способ, в котором сердцевину, содержащую кристаллическую целлюлозу и лактозу, покрывают кристаллами по настоящему изобретению и основной неорганической солью и дополнительно покрывают слоем покрытия, содержащим водорастворимый полимер, с получением композиции, которую покрывают слоем энтерального покрытия, содержащего полиэтиленгликоль, дополнительно покрывают слоем энтерального покрытия, содержащего триэтилцитрат, дополнительно покрывают слоем энтерального покрытия, содержащего полиэтиленгликоль, и дополнительно покрывают маннитолом с получением мелкодисперсных гранул, которые смешивают с добавками и формуют и тому подобное. Рассмотренный выше слой энтерального покрытия включает, например, подложки из водорастворимого энтерального полимера, такого как ацетат-фталат целлюлозы (САР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты [например, Еибгадй Ρ30Ό-55 (торговое наименование; производится Койт), С’оПсоа) ΜΑΕ30ΌΡ (торговое наименование; производится ΒΑδΡ), ΡοΙνΚίά РА30 (торговое наименование; производится §аи-уо Сйет1са1) и тому подобное], карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и тому подобное; подложки с замедленным высвобождением, такие как сополимеры метакриловой кислоты [например, Еибгадй ΝΕ30Ό (торговое наименование), Еибгадй КЬЗОИ (торговое наименование), Еибгадй Κ830Ό (торговое наименование) и так далее] и тому подобное; водорастворимые полимеры; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, триацетин, касторовое масло и тому подобное; и их смеси, и тому подобное. Рассмотренная выше добавка включает, например, водорастворимые сахарные спирты (например, сорбитол, маннитол, мальтитол, сахариды восстановленных крахмалов, ксилитол, восстановленную паратинозу, эритритол и тому подобное), кристаллическую целлюлозу [например, Сео1а8 КС 801, Ауюе1 РН 101, Ауюе1 РН 102, А\асе1 РН 301, А\асе1 РН 302, Ау1се1 КС-591 (кристаллическую натрий-целлюлозу-кармелозу) и тому подобное], гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения [например, ЬН-22, ЬН-32, ЬН-23, ЬН-33 (§Ни-Е18и Сйетюа1) и их смеси и так далее] и тому подобное; также используются связующие вещества, подкисляющие агенты, газирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизаторы, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы, наполнители, разрыхлители и тому подобное.

Кристаллы по настоящему изобретению могут вводиться как единственный активный агент или в сочетании с другими лекарственными препаратами, такими как другие агенты, используемые при лечении психоза, в частности шизофрении и биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, глубокой депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, интеллектуального расстройства и/или потери памяти [например, агонисты никотиновых рецепторов α7, частичные агонисты никотиновых рецепторов α7, положительные аллостерические модуляторы никотиновых рецепторов α7, ингибиторы РЭЕ2. ингибиторы РЭЕ4. ингибиторы РЭЕ5. ингибиторы других РОЕ, блокаторы кальцие- 9 026137 вых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов т1 и т2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, ингибиторы транспортера глицина 1, модуляторы ΝΜΌΆ-Κ, модуляторы тО1иК, модуляторы допаминовых рецепторов, модуляторы рецепторов серотонина, ингибиторы селективного повторного поглощения серотонина, ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина, ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина и допамина, тройные ингибиторы повторного поглощения, модуляторы рецепторов каннабиноидов и ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигимин и галантамин)]. В таких сочетаниях каждый активный ингредиент может вводиться либо в соответствии с их обычным диапазоном дозирования, либо при дозе ниже их обычного диапазона дозирования и может вводиться либо одновременно с другими, либо последовательно.

Лекарственные средства, пригодные для использования в сочетании с кристаллами по настоящему изобретению, включая, но, не ограничиваясь этим, другие пригодные для использования лекарственные средства против шизофрении, такие как галоперидол, клозапин, оланзапин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон, палиперидон и кветиапин фумарат; лекарственные средства против биполярного расстройства, включая, но, не ограничиваясь этим, соль лития, оланзапин, арипипразол и вальпроевую кислоту; лекарственные средства против болезни Паркинсона, включая, но, не ограничиваясь этим, леводопа, бромокриптин, перголид, прамипексол, толкапон, проциклидин, тригексифенидил и бензотропин; агенты, используемые при лечении глубокой депрессии, включая, но, не ограничиваясь этим, амитриптилин, протриптилин, дезипрамин, нортриптилин, пароксетин, флюксетин, сертралин, бупропион, эсциталопрам, миртазапин, венлафаксин, дулоксетин; агенты, используемые при лечении болезни Альцгеймера, включая, но, не ограничиваясь этим, галантамин, такрин, донепезил, ривастигмин, мемантин, неотропин, селегилин, эстроген и йодохинол; агенты, используемые при лечении деменции, включая, но, не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, такрин, донепезил и ривастигмин; агенты, используемые при лечении эпилепсии, включая, но, не ограничиваясь этим, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, этосуксимид, габапентин, фенобарбитал, солфетон и фелбатол; агенты, используемые при лечении множественного склероза, включая, но, не ограничиваясь этим, толтеродин, оксибутинин, оксикодон, интерферон β-ТЬ, интерферон β-1α, азатиоприн, метотрексат и глатирамер; агенты, используемые при лечении болезни Хантингтона, включая, но, не ограничиваясь этим, амитриптилин, протриптилин, дезипрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сетралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон; агенты, используемые при лечении диабета, включая, но, не ограничиваясь этим, лиганды РРАК (например, агонисты, антагонисты, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон), секретагоги инсулина (например, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, хлопропамид, толбутамид и глипизид и несульфонильные секретагоги), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол и воглибозу), инсулиновые сенсибилизаторы (такие как агонисты РРАК-γ, например глитазоны; бигуаниды, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы ЭРР-1У и ингибиторы 11β-ΗδΌ), соединения, понижающие выведение глюкозы из печени (такие как антагонисты глюкагона и метформин, например глюкофаг и глюкофаг ХК), инсулин и производные инсулина (такие как коротко- и долгодействующие формы и препараты инсулина); и лекарственные средства против тучности, включая, но, не ограничиваясь этим, агонисты β-3, агонисты СВ-1, ингибиторы нейропептида Υ5, цилиарный нейротрофический фактор и производные (например, аксокин), подавители аппетита (например, сибутрамин) и ингибиторы липазы (например, орлистат).

Форма введения сопутствующих лекарственных средств, вводимых одновременно с кристаллами по настоящему изобретению, не является как-либо ограниченной и является приемлемой постольку, поскольку кристаллы по настоящему изобретению объединяются с сопутствующими лекарственными средствами во время введения. Примеры таких форм введения являются следующими:

1) введение единого препарата, полученного посредством одновременного приготовления кристаллов по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством,

2) одновременное введение посредством одного и того же способа для двух видов препаратов, полученных посредством независимого приготовления кристаллов по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,

3) введение в различные моменты времени посредством одного и того же способа для двух видов препаратов, полученных посредством независимого приготовления кристаллов по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,

4) одновременное введение с помощью различных способов введения двух видов препаратов, полученных посредством независимого приготовления кристаллов по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,

5) введение в различные моменты времени с помощью различных способов введения двух видов препаратов, полученных посредством независимого приготовления кристаллов по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства (например, введение сначала кристалла по настоящему изобретению, а затем сопутствующего лекарственного средства, или введение в обратном порядке). Эти формы введения приведены ниже и сокращенно упоминаются как объединенный агент по настоящему

- 10 026137 изобретению.

При введении объединенного агента по настоящему изобретению сопутствующее лекарственное средство и кристаллы по настоящему изобретению могут вводиться в один и тот же момент времени, но кристаллы по настоящему изобретению могут вводиться после введения сопутствующего лекарственного средства, или же после кристаллов по настоящему изобретению может вводиться сопутствующее лекарственное средство. При введении в различные моменты времени разница во времени зависит от активных ингредиентов, которые должны вводиться, от форм лекарственных средств и от способов введения. Например, когда сначала вводится сопутствующее лекарственное средство, кристаллы по настоящему изобретению могут вводиться в пределах от 1 мин до 3 дней, предпочтительно в пределах от 10 мин до 1 дня, а более предпочтительно в пределах от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Однако, если кристаллы по настоящему изобретению вводятся первыми, сопутствующее лекарственное средство может вводиться в пределах от 1 мин до 1 дня, предпочтительно в пределах от 10 мин до 6 ч, а более предпочтительно в пределах от 15 мин до 1 ч после введения кристаллов по настоящему изобретению.

Если нет проблем с побочными воздействиями сопутствующих лекарственных средств, можно устанавливать любые дозировки. Ежедневная дозировка по отношению к сопутствующему лекарственному средству зависит от дозировок, субъектов введения, способов введения, целевых заболеваний, симптомов и тому подобного. Например, в случае перорального введения пациентам с шизофренией (взрослые, масса тела приблизительно 60 кг), нормальная ежедневная доза находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 10 мг/кг массы тела, а более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мг/кг массы тела. Является предпочтительным, чтобы эта дозировка вводилась от одного раза в день до нескольких раз в день (например, 3 раза).

Если кристаллы по настоящему изобретению используются в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, соответствующие дозировки могут быть уменьшены в безопасном диапазоне с учетом противоположных воздействий соответствующих лекарственных средств.

Объединенный агент по настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность. Например, кристаллы по настоящему изобретению или(и) рассмотренное выше сопутствующее лекарственное средство могут объединяться с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с известным способом получения фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), порошкообразные агенты, гранулированные агенты, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, растворы для инъекций, суппозитории, агенты с замедленным высвобождением и тому подобное. Эти композиции могут безопасно вводиться перорально или не перорально (например, включая способ местного введения, ректальный и внутривенный способы).

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться для получения объединенного агента по настоящему изобретению, могут быть такими же, как используются в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, как рассмотрено выше.

Отношение смешивания между кристаллами по настоящему изобретению и сопутствующим лекарственным средством в объединенном агенте по настоящему изобретению может выбираться соответствующим образом, основываясь на субъектах введения, способах введения и заболеваниях.

Рассмотренные выше сопутствующие лекарственные средства могут объединяться при соответствующем отношении, если объединяются два или более лекарственных средства.

Дозировка сопутствующего лекарственного средства может выбираться соответствующим образом, основываясь на дозировках, используемых клинически. В дополнение к этому, отношение смешивания между кристаллами по настоящему изобретению и сопутствующим лекарственным средством может выбираться соответствующим образом, основываясь на субъектах введения, способах введения, целевых заболеваниях, симптомах, сочетаниях и тому подобном. Например, если субъект введения представляет собой человека, сопутствующее лекарственное средство может использоваться в количестве, находящемся в пределах от 0,01 до 100 мас.ч. по отношению к 1 мас.ч. кристаллов по настоящему изобретению.

Например, содержание кристаллов по настоящему изобретению в объединенном агенте по настоящему изобретению изменяется вместе с формой препаратов. Как правило, оно присутствует в пределах от примерно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до 50 мас.%, а более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мас.% по отношению к препарату в целом.

Содержание сопутствующего лекарственного средства в объединенном агенте по настоящему изобретению изменяется вместе с формой препаратов. Как правило, оно присутствует в пределах от примерно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до 50 мас.%, а более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мас.% по отношению к препарату в целом.

Содержание добавки, такой как носители, в объединенном агенте по настоящему изобретению изменяется вместе с формой препаратов. Как правило, она присутствует в пределах от примерно 1 до 99,99 мас.%, а предпочтительно от примерно 10 до 90 мас.% по отношению к препарату в целом.

Когда кристаллы по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают независимо, можно применять такие же содержания.

Поскольку дозировки могут флуктуировать при различных условиях, как рассмотрено выше, дози- 11 026137 ровка меньшая, чем рассмотренные выше дозировки, может быть достаточной, или может возникнуть необходимость введения дозировки, превышающей этот диапазон.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется подробно со ссылками на следующие далее сравнительные примеры, примеры, примеры приготовления и экспериментальные примеры. Эти примеры представляют собой всего лишь варианты осуществления, которые не ограничивают настоящее изобретение, и могут модифицироваться в пределах, не отклоняющихся от рамок настоящего изобретения.

Комнатная температура в следующих далее сравнительных примерах и примерах, как правило, составляет от примерно 10 до примерно 35°С. % для выхода обозначает % моль/моль, % растворителя, используемого для хроматографии, обозначает об.% и %, используемый для других целей, обозначает мас.%. В спектре протонного ЯМР протоны ОН и ΝΗ и тому подобное, которые не могут быть идентифицированы, поскольку они дают широкие полосы, не регистрируются в данных. Для хроматографии на силикагеле используют силикагель 60 (230-400 меш), производимый Мегк & Со., 1пс. и связанный с аминопропилсиланом силикагель (СЬтотаФтех ΝΗ, производимый Рир δί1γ8ί;·ι Сйет1са1 ИД.) используют для хроматографии на основном силикагеле, который описывается как силикагель ΝΗ.

Другие сокращенные наименования, используемые в тексте, обозначают следующее:

- синглет,

Д - дублет,

ДД - дублет дублетов,

Д1 - дублет триплетов, ΐ - триплет, ΐΐ - триплет триплетов,

1Д - триплет дублетов, с.| - квартет,

8еρΐеΐ - септет, т - мультиплет,

Ьг - ушир., ΐ - константа связывания,

Гц - герцы,

СЭСС, - дейтерированный хлороформ,

ДМСО-Д₆ - дейтерированный диметилсульфоксид, ¹Н ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ΙΡΕ - простой изопропиловый эфир,

ΌΜΆ - Ν,Ν-диметилацетамид,

ΌΙΡΕΆ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

РД₂ (ДЬа)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0),

ЬС-Μδ - спектр жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии,

ΕδΙ - метод электрораспылительной ионизации,

ΑΡΙ - метод ионизации при атмосферном давлении.

Все реагенты и растворители имеют коммерческое качество и используются без дополнительной очистки. Соединения и/или промежуточные соединения очищают с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (преп. ВЭЖХ) с использованием высокопроизводительной системы очистки Ой8оп.

Колонки представляют собой УМС СотЫРтер Рго С18, δ-5 мкм, 19x50 мм с обращенной фазой. Используют градиентное элюирование (скорость потока 20 мл/мин), как правило, начиная с 5% ацетонитрила/95% воды и переходя к 100% ацетонитрила в течение периода 7 мин. Все растворители содержат 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА).

Масс-спектрометрический анализ осуществляют в соответствии с методами жидкой хроматографии/масс-спектроскопии (ЬСМ§). Метод использует систему ВЭЖХ ЬС-Μδ \Уа1ег8 (АдДей ΗΡ1100 и масс-спектрометр Μ^с^ота88 ΖΜΌ для инструмента ΗΜδ. для хроматографии - колонки СΑΡСΕ^^ ΡΑΚ С18, ИО120, δ-3 мкм, 1,5x35 мм) и систему растворителей, которая представляет собой 5-95% градиент ацетонитрила в воде с 0,04% ТРА (скорость потока 0,5 мл/мин; диапазон молекулярных масс 200-800; напряжение на конусе 20 В; температура колонки 40°С). Все массы регистрируются как массы протонированных исходных ионов.

Анализ с помощью дифракции рентгеновского излучения на порошках осуществляют с использованием ΚΙΝΤ иШта-Ιν (производится Ктдаки СотрогаДоп).

Дифференциальную сканирующую калориметрию (Όδί'.’) осуществляют с использованием диффе- 12 026137 ренциального сканирующего калориметра (Э8С1 (производится Μейίе^-Τοίеάο)) при скорости повышения температуры 5°С/мин в пределах от 25 до 240°С.

Нагрев осуществляют с помощью НеаФШск (производится ТА1ТЕС Οο., ЬШ.).

Сравнительный пример 1-1. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А).

а) 3-[4-(бензилокси)фенил] -7-метил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он

Смесь трет-бутил (2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (2,00 г), гидрохлорида 4(бензилокси)анилина (2,91 г), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (381 мг), трет-бутоксида натрия (1,90 г) и Рб₂(бЬа)₃ (302 мг) в 2-пропаноле (6 мл) и толуоле (24 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле, и преципитаты отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель ΝΗ, элюируют с помощью 15-50% этилацетата в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (988 мг) в виде бесцветного твердого продукта.

М8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 332,3.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 2,39 (3Н, с), 5,12 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,28-7,50 (5Н, м), 7,57 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 9,93 (1Н, ушир.с),

b) 3-[4-(бензилокси)фенил] -1 -этил-7-метил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он // ν, О\ / у /...........\ А--/ о Г _γη о I

Йодэтан (0,289 мл) добавляют к смеси 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь] пиридин-2-она (998 мг) и карбоната цезия (1,96 г) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюируют с помощью 15-30% этилацетата в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (801 мг) в виде белого твердого продукта.

М8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 360,4.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,30-7,47 (5Н, м), 7,53 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,3 Гц),

c) 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н

Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (800 мг) и 10% Рб-С (118 мг) в этаноле (20 мл) гидрируют в течение ночи с использованием давления надувного баллона при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она в виде бесцветного твердого продукта. К смеси этого твердого продукта и 3-метил-2(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (480 мг) в ΌΜΡ (10 мл) добавляют 60% гидрида натрия (58,9 мг) при 100°С. Смесь нагревают при микроволновом облучении при 180°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют метанолом и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель ΝΗ, элюируют с помощью 30-50% этилацетата в гексане и силикагеля, элюируют с помощью 15-30% этилацетата в гексане). Сырое вещество очищают с помощью ВЭЖХ (С18, элюируют с помощью смеси воды/ацетонитрила, содержащей 0,1% трифтроуксусной кислоты). К полученному раствору добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют в вакууме с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (119 мг) в виде бесцветных кристаллов (форма А).

М8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 401,3.

- 13 026137

Сравнительный пример 1-2. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А).

а) 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он

Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (21,4 г) и 10% Рй-С (3,17 г) в этаноле (400 мл) гидрируют с использованием давления надувного баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый продукт промывают ТГФ-гексаном с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (10,90 г) в виде твердого продукта.

Μδ (АР1+): [М+Н]+ 270,4,

Ь) 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н

К раствору 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (1,0 г) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,3 г) в ДМФ (10 мл) добавляют 60% гидрида натрия (0,23 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивают при микроволновом облучении при 180°С в течение 30 мин. К смеси добавляют этанол (10 мл). Образовавшиеся кристаллы собирают посредством фильтрования и промывают этанолом. Эту реакцию при микроволновом облучении повторяют еще два раза с использованием такого же количества исходных материалов. Объединенные кристаллы перекристаллизуют из этанола, содержащего 5% дистиллированной воды (270 мл), и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (3,3 г) в виде белых кристаллов (форма А).

Μδ (АР1+): [М+Н]+ 401,3.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 7,80 (1Н, дд, 1=7,9, 1,1 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).

Анал. вычисл. для С₂₂Н₂₀Ы₆О₂: С 65,99; Н 5,03; N 20,99 Найдено: С 65,76; Н 5,07; N 20,85.

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках кристаллов формы А, полученных в сравнительном примере 1-1, показаны в следующей далее табл. 1 и на фиг. 1.

Таблица 1

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма А)

- 14 026137

Сравнительный пример 2. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма В).

Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с ацетонитрилом (3 мл) и растворяют при внутренней температуре 60°С. Этот раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм и охлаждают до 0-5 °С при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 8 ч в охлажденном состоянии при 0-5°С. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (кристаллы формы В).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 2 и на фиг. 2.

Таблица 2

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма В)

- 15 026137

Сравнительный пример 3. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма Ό).

Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с трифторэтанолом (0,5 мл) и растворяют при комнатной температуре. Трифторэтанол выпаривают в потоке азота при охлаждении до 0-5°С. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (кристаллы формы Ό).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 3 и на фиг. 3.

Таблица 3

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма Ό)

Сравнительный пример 4. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма Е).

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с ацетоном (4 мл) и растворяют при внутренней температуре 50°С. Этот раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, добавляют воду (3 мл), нагретую до 50°С, и охлаждают до 0-5°С при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 8 ч в охлажденном состоянии при 05°С. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (кристаллы формы Е).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 4 и на фиг. 4.

Таблица 4

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма Е)

- 16 026137

Сравнительный пример 5. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма Р).

Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с 2-пропанолом (10 мл) и растворяют при внутренней температуре 60°С. Этот раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, добавляют н-гептан (10 мл), нагретый до 60°С, и охлаждают до 0-5°С при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 8 ч в охлажденном состоянии при 0-5°С. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением 1-этил-7-метил-3-{4[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (кристаллы формы Р).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 5 и на фиг. 5.

Таблица 5

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма Р)

Сравнительный пример 6. Кристаллы гидрата переменного состава 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма Н).

Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с ацетонитрилом/водой (9:1) (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение недели. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением гидрата переменного состава 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (содержание воды гидрата переменного состава изменяется в пределах от примерно 4 до примерно 14 мас.%) (кристаллы формы Н).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 6 и на фиг. 6.

- 17 026137

Таблица 6

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма Н)

Сравнительный пример 7. Кристаллы моногидрата 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма I).

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с этанолом/водой (9:1) (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение недели. Кристаллы собирают посредством фильтрования с получением моногидрата 1этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (кристаллы формы I).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках полученных кристаллов показаны в следующей далее табл. 7 и на фиг. 7.

Таблица 7

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма I)

Пример 1. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма С).

1) Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3- 18 026137 дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А 100 мг) растворяют в этаноле (20 мл) при 80°С, и раствору позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 350 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования с получением 1-этил7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (50 мг) в виде кристаллов (форма О).

2) Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3 дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А 40,0 г) растворяют в ДМСО (400 мл) при 95°С, и раствору позволяют охлаждаться до 85°С. К раствору медленно добавляют этанол (400 мл) при 85°С, и смеси позволяют охлаждаться до 80°С. К раствору добавляют затравочные кристаллы (форма О, 50 мг) при 80°С. Смесь перемешивают и поддерживают при 73°С в течение 20 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и промывают этанолом (500 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (19,5 г) в виде белых кристаллов (форма О).

Пример 2. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма О).

Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А 600 мг) перемешивают в этаноле (60 мл) при комнатной температуре в течение 168 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (350 мг) в виде кристаллов (форма О).

Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 401,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,25-1,38 (3Н, м), 2,61 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,04-4,18 (2Н, м), 6,967,04 (1Н, м), 7,17-7,25 (1Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м), 7,71-7,77 (2Н, м), 7,78-7,83 (1Н, м), 7,85-7,91 (1Н, м), 8,16-8,28 (1Н, м).

Анал. вычисл. для С₂₂Н₂₀Ы₆О₂: С 65,99; Н 5,03; N 20,99. Найдено: С 65,73; Н 5,12; N 20,85.

Пример 3. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[ (3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма О).

Кристаллы (3,0 г) 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, полученные в примере 7а), растворяют в ДМСО (33 мл) при 90°С. К раствору медленно добавляют этанол (30 мл) при 80-90°С. Кристаллы (форма О), полученные в примере 2, добавляют в качестве затравочных кристаллов при 80-90°С. Смесь перемешивают при 6065°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и промывают этанолом (15 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,3 г) в виде белых кристаллов (форма О).

Пример 4. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма О).

Кристаллы (3,0 г) 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, полученные в примере 7а), растворяют в ДМСО (33 мл) при 90-95°С. К раствору медленно добавляют этилацетат (30 мл) при 70-90°С. Кристаллы (форма О), полученные в примере 3, добавляют в качестве затравочных кристаллов при 80-90°С. Смесь перемешивают при 45-50°С в течение 25 мин и при 70-75°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 1 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и промывают этилацетатом (15 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,6 г) в виде кристаллов (форма О).

Пример 5. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма О).

Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (20,4 г, 96,55 ммоль) в ΌΜΑ (117 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-она (26,0 г, 96,55 ммоль) и трет-бутоксида калия (11,4 г) в ΌΜΑ (96 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 95-100°С в течение 1,5 ч. Добавляют воду (221 мл) при 80-100°С. Преципитаты собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (35,8 г) в виде сырого продукта.

Сырой 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-он (10,0 г) растворяют в ДМСО (150 мл) при 90-100°С. Раствор фильтруют через бумажный фильтр и промывают ДМСО (10 мл). Объединенный фильтрат медленно добавляют к смеси кристаллов (форма О 100 мг) (в качестве затравочных кристаллов), полученных в примере 4, в этилацетате (100 мл) при 5-30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и при 70°С в течение 1 ч. Смесь медленно охлаждают до 25°С и перемешивают в течение 2 ч. Смесь перемешивают при 0-10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые продукты соби- 19 026137 рают посредством фильтрования и сушат при пониженном давлении при 50°С с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (8,0 г) в виде белых кристаллов (форма С).

Пример 6. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма С).

Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (40,8 г, 193,09 ммоль) в ΌΜΑ (234 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (52,0 г, 193,09 ммоль) и трет-бутоксида калия (22,8 г) в ΌΜΑ (192 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90-100°С в течение 1 ч. Добавляют воду (442 мл) при 80-100°С. Преципитаты собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (72,4 г) в виде сырого продукта.

Сырой 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-он (60,0 г) растворяют в ДМСО (900 мл) при 90-100°С. Раствор фильтруют через бумажный фильтр и промывают ДМСО (60 мл). Объединенный фильтрат медленно добавляют к смеси кристаллов (форма С: 600 мг) (в качестве затравочных кристаллов), полученных в примере 5, в этилацетате (600 мл) при 0-30°С. Смесь перемешивают при 70°С в течение 0,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при 0-10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и сушат при пониженном давлении при 50°С с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (47,9 г) в виде белых кристаллов (форма С).

Μδ (ΕδΙ+): [Μ+Η]+ 401,2.

'ί I ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 1,42 (3Н, т), 2,62 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,15-4,27 (2Н, м), 6,81-6,92 (1Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,52-7,61 (2Н, м), 7,73-7,80 (1Н, м), 7,82-7,87 (2Н, м), 7,91-7,95 (1Н, м), 8,20-8,29 (1Н, м).

Пример 7. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма С).

a) Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (78,4 г, 371,33 ммоль) в ΌΜΑ (420 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (100,0 г, 371,33 ммоль) и трет-бутоксида калия (51,5 г) в ΌΜΑ (370 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90-100°С в течение 1 ч. Добавляют воду (780 мл) при 90-100°С. Преципитаты собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (127,7 г) в виде кристаллов. Полученные кристаллы (125,0 г) растворяют в ДМСО (1375 мл) при 90-95°С. К раствору медленно добавляют этанол (1250 мл) при 80-95°С, и смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Твердые продукты собирают посредством фильтрования, промывают этанолом (625 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (103,9 г) в виде кристаллов.

b) Смесь полученных кристаллов (55,0 г) в растворе ДМСО (275 мл) и этанола (275 мл) перемешивают при 70-75°С в течение 0,5 ч, и смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и промывают этанолом (165 мл) с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (52,2 г) в виде кристаллов. Полученные кристаллы (5,0 г) растворяют в ДМСО (50 мл) при 95°С. Раствор фильтруют через бумажный фильтр и промывают ДМСО (5 мл). К объединенному фильтрату медленно добавляют этанол (50 мл) при 73-95°С. К раствору добавляют кристаллы, полученные в примере 4 (форма С: 5 мг) в качестве затравочных кристаллов при 73°С. Смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при 70-75°С в течение 7 ч и позволяют ей охлаждаться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при 70-75°С в течение 8 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при 70-75°С в течение 2 ч, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при 0-10°С в течение 1 ч. Твердые продукты собирают посредством фильтрования и сушат при пониженном давлении при 50°С с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (4,5 г) в виде белых кристаллов (форма С).

Пример 8. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма С).

3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (8,62 г, 40,8 ммоль) добавляют к смеси 1этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (10,0 г, 37,1 ммоль), карбоната калия (6,15 г) и воды (4,25 мл) в ΌΜΑ (75 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80-90°С в течение 1 ч. Добавляют воду (135 мл) при 45°С. Преципитаты собирают при комнат- 20 026137 ной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (14,13 г) в виде сырого продукта.

Сырой 1 -этил-7 -метил-3 -{4-[(3-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил} -1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-он (12,0 г) растворяют в ДМСО (228 мл) при 90°С. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр. Фильтрат нагревают до 90°С и перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Добавляют этанол (72 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. После перемешивания при 60°С в течение 4,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при 10°С в течение 4,5 ч преципитаты собирают и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (10,32 г) в виде белых кристаллов (форма 5 С).

Пример 9. Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма С).

3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (258, 9 г, 1,22 ммоль) добавляют к смеси 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300,0 г, 1,11 ммоль), карбоната калия (184,7 г) и воды (127,5 мл) в ΌΜΆ (1950 мл) при комнатной температуре. Дополнительно добавляют Г)МД (300 мл), и смесь перемешивают при 86-87°С в течение 1 ч. Добавляют воду (4050 мл) при 45°С. Преципитаты собирают при 25°С и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (435,87 г) в виде сырого продукта.

Сырой 1 -этил-7 -метил-3 -{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил} -1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-она (400,0 г) растворяют в ДМСО (7600 мл) при 80-90°С. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр. Фильтрат нагревают до 80-90°С, и кристаллы (форма О 4 г), полученные в примере 8, добавляют к раствору при 50°С в качестве затравочных кристаллов. После охлаждения до 30°С добавляют этанол (2400 мл). Смесь нагревают до 60-70°С и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при охлаждении на льду преципитаты собирают и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[ (3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (344,04 г) в виде белых кристаллов (форма О).

Результаты измерений дифракции рентгеновского излучения на порошках кристаллов формы О, полученных в примере 1(2), показаны в следующей далее табл. 8 и на фиг. 8. В дополнение к этому термоаналитические данные Г)НС кристаллов показаны на фиг. 9.

Т аблица 8

Данные дифракции рентгеновского излучения на порошках (кристаллы, форма О)

- 21 026137

Пример приготовления 1.

1) Кристаллы примера 1 10,0 г

2) Лактоза 70,0 г

3) Кукурузный крахмал 50,0 г

4) Растворимый крахмал 7,0 г

5) Стеарат магния 3,0 г

После того как 10,0 г кристаллов из примера 1 и 3,0 г стеарата магния гранулируют в 70 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала), а затем сушат, полученную смесь смешивают с 70,0 г лактозы и 50,0 г кукурузного крахмала (лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния, все они представляют собой продукты, соответствующие Фармакопее Японии). Смесь прессуют с получением таблетки.

Экспериментальный пример 1. Исследование кристаллизации из различных растворителей.

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, поддерживают при 55°С, и добавляют различные растворители пока почти все количество не растворится. Этот раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм и охлаждают до 0-5°С при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 8 ч при охлаждении при 0-5 °С. Образовавшиеся кристаллы 1 -этил-7 -метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она собирают посредством фильтрования, и подтверждают кристаллическую форму кристаллических продуктов. Результаты показаны в табл. 9.

Таблица 9

Растворитель	Растворимость при 55°С (мг/мл)	Кристаллическая форма
метанол	5, 6	Форма А
этанол	2, б	Форма А
2-пропанол	<2,7	Форма А

ацетон	б, 5	Форма А
метилэтилкетон	б, δ	Форма А
этилацетат	3, 4	Форма А
ацетонитрил	Θ, 1	Форма В
толуол	5, 2	Форма С
хлороформ	>200	Форма А
терагидрофуран	26	Форма А
трифторэтанол	>200	Форма Р

Как показано выше, при кристаллизации из различных растворителей предпочтительно кристаллизуются кристаллы формы А, и кристаллы формы С кристаллизуются только при условиях толуола, где использование для получения лекарственного вещества для фармацевтических продуктов является ограниченным из-за присутствия остаточного растворителя.

Экспериментальный пример 2. Исследование суспендирования смеси кристаллических форм в растворителе.

Смеси кристаллических форм, содержащие одинаковую массу каждой из кристаллических форм 1этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она, полученных в сравнительных примерах 1-1, 3 и 4 и в примере 1, приготавливают в общем количестве 20 мг. Смеси кристаллических форм смешивают с этанолом (1 мл), и смеси перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение одной недели и после перемешивания в течение двух недель образовавшиеся кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она собирают посредством фильтрования, и подтверждают кристаллическую форму кристаллических продуктов. Результаты показаны в табл. 10.

Таблица 10

Смесь кристаллических форм	Кристаллическая форма через 1 неделю, через 2 недели
Форма А + Форма С	Форм С | Форма С

Форма А + Форма Е	Форма А + Форма С	Форма С
Форма А + Форма ϋ + Форма Е + Форма С	Форма С	Форма С

Как показано выше, смеси различных кристаллических форм преобразуются в кристаллическую форму С через 2 недели при комнатной температуре и при суспендировании в этаноле. Результаты пока- 22 026137 зывают, что кристаллы (форма О) по настоящему изобретению являются термодинамически стабильными при суспендировании в этаноле при комнатной температуре.

Экспериментальный пример 3. Исследование суспендирования в растворителе кристаллической формы А в различных растворителях.

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма А) (20 мг, 0,05 ммоль), полученные в сравнительном примере 1-1, смешивают с различными растворителями (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение одной недели и после перемешивания в течение двух недель, образовавшиеся кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она собирают посредством фильтрования, и подтверждают кристаллическую форму кристаллических продуктов. Результаты показаны в табл. 11.

Таблица 11

Растворитель	Кристаллическая форма через 1 неделю, через 2 недели
метанол	Форма С	Форма С
изопропиловый спирт	Форма А	Форма А
ацетон	Форма О	Форма С
ме тил э тилк е то н	Форма О	Форма С
этилацетат	Форма А + Форма С	Форма О
толуол	Форма О	Форма С
терагидрофуран	Форма С	Форма С
1-футанол	Форма А	Форма А

Как показано выше, кристаллическая форма А преобразуется в кристаллическую форму О, когда суспендируется во множестве растворителей. Результаты показывают, что кристаллы (форма О) по настоящему изобретению являются более стабильным термодинамически, когда суспендируются в различных растворителях при комнатной температуре, чем форма А, предпочтительно получаемая посредством кристаллизации из раствора.

Экспериментальный пример 4. Исследование стабильности при хранении.

Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (форма О, 5-10 мг), полученные в примере 1, помещают в стеклянную бутылку, герметизированную с помощью металлической крышки, и хранят при 80°С. Образец извлекают через 1 неделю и через 2 недели, растворяют в смеси растворителей вода/ацетонитрил при концентрации 0,2 мг/мл и измеряют аналоги с помощью ЛШаисе ИРЬС 2695 (\Уа1ег8 Согрогайои). Результаты показаны в табл. 12.

Таблица 12

Условия хранения	Внешний	вид	Процент площади (%) от площади пика ВЭЖХ главной формы	Крис т алличе ская форма
Предварительное хранение	Белый кристаллический порошок	99, 7	Форма С
80°С, 1 неделя	Изменений	нет	99, 7	Форма С
80°С, 2 неделя	Изменений	нет	99, б	Форма 6

Из рассмотренных выше результатов ясно, что кристаллы (форма О) по настоящему изобретению имеют очень высокую химическую и физическую стабильность.

Экспериментальный пример 5. Ингибирование фермента ΡΌΕ.

Фермент ΡΌΕ10Α человека генерируют из клеток δ£9 или СО8-7, трансфицированных полноразмерным геном. Клонированный фермент экстрагируют из гранул из гомогенизированных клеток. Фермент, экстрагированный из клеток δ£9, частично очищают с использованием аффинной колонки с Ηίδметкой. Фермент хранят при -70°С до использования. Активность ΡΌΕ измеряют с использованием δΡΑ (δαηΙί11;·ιΙίοη ΡΐΌχίιηίΙν Λδδαν) (ОЕ НеаИЬсаге). Для оценки ингибиторной активности 10 л последовательно разбавленного 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она инкубируют вместе с 20 мкм фермента ΡΌΕ в буфере для анализов (50 мМ ΗΕΡΕδ-Ν;·ιΟΗ, 8,3 мМ М§С1₂, 1,7 мМ ΕΟΤΑ, 0,1% ΒδΑ (рН 7,4)) в течение 30 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет 1%, когда соединения

- 23 026137 исследуют, по два образца каждого, в 96-луночных планшетах с половинным объемом лунок (Согтпд). Для начала реакции 10 мкл субстрата [³Н] сСМΡ (25 или 50 нМ; содержится в наборах для 8ΡΑ от СΕ НеаИЬсаге или покупается у ΡβΛίηΕ^βΓ соответственно) добавляют до конечного объема анализа 40 мкл. После 60 мин инкубирования при комнатной температуре добавляют иттриевые шарики для 8ΡΑ, содержащие сульфат цинка (6 мг/мл, 20 мкл), для завершения реакции ΡΌΕ. После стояния в течение 60 мин планшеты для анализов считывают на сцинтилляционном счетчике (Ρе^к^ηΕ1те^) и вычисляют долю ингибирования. Долю ингибирования вычисляют на основании контрольных лунок, содержащих ДМСО как 0%, и контрольных лунок без фермента как 100%. Результаты показаны в табл. 13.

Таблица 13

Доля ингибирования (%) (10	Доля ингибирования (%) (10
мкМ)	мкМ)
106	109

Промышленное применение.

Поскольку кристаллы по настоящему изобретению показывают превосходное ингибиторное действие по отношению к ΡΌΕ10Α, они могут обеспечить профилактическое или терапевтическое лекарственное средство, клинически пригодное для использования против заболевания, такого как шизофрения и тому подобное. В дополнение к этому, поскольку кристаллы по настоящему изобретению являются превосходными по эффективности, низкой токсичности, стабильности, кинетики ίη νίνο и тому подобному (особенно по стабильности), они являются пригодными для использования в качестве лекарственного препарата.

Хотя выше подробно описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, однако специалисты в данной области могут осуществить разнообразные модификации и изменения в показанных конкретных вариантах осуществления без существенного отклонения от концепции и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения соответствуют духу и рамкам настоящего изобретения, как приведено в прилагаемой формуле изобретения.

Настоящая заявка основывается на заявке на патент № 2011-138920, поданной в Японии, содержание которой включается полностью в настоящий документ посредством настоящей ссылки.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллическая форма С 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, характеризующаяся порошковой дифракционной рентгенограммой, имеющей характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 13,59±0,2 и 6,761±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках.
2. 2. Кристаллическая форма С по п.1, которая показывает порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую дополнительные характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 9,22±0,2, 7,88±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 и 3,75±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках.
3. 3. Кристаллическая форма С по п.2, которая показывает порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую дополнительные характерные пики на межплоскостных расстояниях (й) 7,48±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 3,16±0,2, 3,10±0,2, 3,06±0,2, 2,89±0,2, 2,83±0,2, 2,73±0,2 и 2,58±0,2 Ангстрем при дифракции рентгеновского излучения на порошках.
4. 4. Кристаллическая форма С по п.1, которая показывает начальную температуру от примерно 222 до примерно 224°С эндотермического поведения, вызываемого плавлением при измерении ЭЗС (скорость повышения температуры 5°С/мин).
5. 5. Лекарственный препарат, представляющий собой ингибитор фосфодиэстеразы 10А, содержащий кристаллическую форму С по п.1.
6. 6. Лекарственный препарат по п.5, который представляет собой профилактический или терапевтический агент против шизофрении.
7. 7. Способ предотвращения или лечения шизофрении у млекопитающего, включающий введение эффективного количества кристаллической формы С по п.1 млекопитающему.
8. 8. Применение кристаллической формы С по п.1 для получения профилактического или терапевтического лекарственного средства против шизофрении.
9. 9. Кристаллическая форма С по п.1 для применения с целью профилактики или лечения шизофрении.