JP2014516918A - 縮合複素環化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、21個の遺伝子によってコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造および機能特性により、独立した11ファミリーに細分される。PDEは、3’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒して、不活性な5’−モノリン酸塩を形成するため、これらの酵素は、普遍的な細胞内二次メッセンジャーである、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)を代謝的に不活性化する。PDEファミリーは、基質特異性に基づき、さらに3つの群:i)cAMP−PDE(PDE4、PDE7、PDE8)、ii)cGMP−PDE(PDE5、PDE6およびPDE9)、並びにiii)二重基質PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10およびPDE11)に分類することができる。
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
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[1]粉末X線回折の格子面間隔(d)が13.59±0.2および6.76±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する1−エチル−7−メチル−3−{4−[(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンの結晶(以下、本発明の結晶と称する場合がある。);
[2]粉末X線回折の格子面間隔(d)が9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2および3.75±0.2オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末X線回折パターンを有する、上記[1]記載の結晶;
[3]粉末X線回折の格子面間隔(d)が7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2および2.58±0.2オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末X線回折パターンを有する、上記[2]記載の結晶;
[4]DSC測定(温度上昇率5℃/分)での融解に起因する吸熱挙動の開始温度が約222〜約224℃を示す、上記[1]記載の結晶;
[5]上記[1]記載の結晶を含有してなる医薬;
[6]ホスホジエステラーゼ10Aの阻害剤である、上記[5]記載の医薬;
[7]統合失調症の予防または治療剤である、上記[5]記載の医薬;
[8]上記[1]記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法;
[9]統合失調症の予防または治療薬の製造のための、上記[1]記載の結晶の使用;
[10]統合失調症の予防または治療における使用のための、上記[1]記載の結晶;
等に関する。
本発明における1−エチル−7−メチル−3−{4−[(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンの結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
「結晶転移法」としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化(例えば、濃縮法、徐冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法など)、上記からの結晶化(例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法)、溶融体からの結晶化(例えば、ノルマルフリージング法(引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法))、蒸散法(結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる方法)、スラリー法(過剰の固体が残るように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱あるいは冷却下で攪拌後、固体を濾集する方法)、減圧乾燥、すり潰し、粉砕、加圧などが挙げられる。
本発明の結晶を得るには、上記した中でも、スラリー法が好ましい。
精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害);
アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病;
妄想性障害;
不安障害;
運動障害;
気分障害;
大うつ病性障害;
精神病(妄想性障害および統合失調症を含む)に併発する大うつ病性障害;
軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード;
躁病または混合気分エピソード;
軽躁気分エピソード;
非定型な特徴を伴ううつ病エピソード;
憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード;
緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード;
産後発症の気分エピソード;
脳卒中後のうつ;
気分変調性障害;
小うつ病性障害;
自閉症;
薬物依存;
神経変性疾患;
脳外傷に付随する神経変性;
脳卒中に付随する神経変性;
脳梗塞に付随する神経変性;
低血糖誘発性神経変性;
てんかん発作に付随する神経変性;
神経毒中毒症に付随する神経変性;
多系統萎縮症;
アルツハイマー病;
認知症;
多発脳梗塞性認知症;
アルコール性認知症または他の薬物関連認知症;
頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症;
ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症;
エイズ関連認知症;
前頭側頭型認知症;
せん妄;
健忘障害;
外傷後ストレス障害;
精神遅滞;
学習障害(例、読字障害、算数障害、書字表出障害);
注意欠陥障害/多動性障害;
加齢性認知機能低下;
月経前不快気分障害;
統合失調症の精神病後うつ病性障害;
双極性傷害(I型双極性障害およびII型双極性障害を含む);
気分循環性障害;
パーキンソン病;
ハンチントン病;
偏執傾向;
統合失調症(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症);
統合失調症様障害;
妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害;
妄想型の人格障害;
統合失調型の人格障害;
肥満症;
メタボリック症候群;
インスリン非依存性糖尿病(NIDDM);
耐糖能障害;
等の予防および/または治療、特に、統合失調症の予防および/または治療に有用である。
本発明の結晶との併用に好適な薬物としては、これらに限定されないが、他の好適な統合失調症薬(例、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、およびクエチアピンフマル酸塩);双極性障害薬(非限定的に、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、およびバルプロ酸を含む);パーキンソン病薬(非限定的に、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、およびベンズトロピン);大うつ病の治療に使用される薬剤(非限定的に、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチンを含む);アルツハイマー病の治療に使用される薬剤(非限定的に、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、およびヨードキノールを含む);認知症の治療に使用される薬剤(非限定的に、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、およびリバスチグミンを含む);てんかんの治療に使用される薬剤(非限定的に、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトン、およびフェルバトールを含む);多発性硬化症の治療に使用される薬剤(非限定的に、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−1b、インターフェロンβ−1a、アザチオプリン、メトトレキサート、およびガラティラメルを含む);ハンチントン病の治療に使用される薬剤(非限定的に、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含む);糖尿病の治療に使用される薬剤[非限定的に、PPARリガンド(例、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト)、インスリン分泌促進剤(例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドのようなスルホニルウレア剤;非スルホニル分泌促進剤)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース)、インスリン増感剤(例、グリタゾンのようなPPAR−γアゴニスト;ビグアニド、PTP−1B阻害剤、DPP−IV阻害剤、および11β−HSD阻害剤)、肝臓でのグルコース生産低下化合物(例、グルカゴンアンタゴニスト;並びに、グルコファージ、およびグルコファージXRのようなメトホルミン)、インスリンおよびインスリン誘導体(長時間作用型および短時間作用型のインスリンおよびインスリン製剤)を含む]、および抗肥満薬[非限定的に、β−3アゴニスト、CB−1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体(例、アキソキン)、食欲抑制剤(例、シブトラミン)、およびリパーゼ阻害剤(例、オルリスタット)を含む]が挙げられる。
(1)本発明の結晶と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明の結晶、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与)が挙げられる。これらの投与形態は、以下まとめて、本発明の併用剤と称する。
本発明の併用剤を投与する場合、併用薬および本発明の結晶を同時に投与してもよいが、併用薬の投与後に本発明の結晶を投与してもよく、あるいは、本本発明の結晶の投与後に併用薬を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、かかる時間差は、投与する活性成分、剤形および投与方法により異なる。例えば、併用薬物を先に投与する場合、本発明の結晶を、併用薬物の投与後1分〜3日、好ましくは、10分〜1日、より好ましくは、15分〜1時間以内に投与することができる。しかし、本発明の結晶を先に投与する場合は、併用薬物は、本発明の結晶の投与後1分〜1日、好ましくは、10分〜6時間、より好ましくは、15分〜1時間以内に投与することができる。
本発明の結晶を併用薬物と組み合わせて用いる場合、それぞれの投与量は、各薬物の逆効果を考慮して安全な範囲内で軽減することができる。
上記併用薬物は、2種以上を組み合わせて用いる場合、適宜の割合で組み合わせることができる。
併用薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づき、適宜選択することができる。また、本発明の結晶と併用薬物との混合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、併用薬物は、本発明の結晶1重量部あたり、0.01〜100重量部の範囲内で使用することができる。
以下の参考例および実施例中の「室温」は、通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OH、NHプロトン等、ブロードバンドであるため確認できないものについては、データに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製シリカゲル60(230-400メッシュ)を用い、「NHシリカゲル」と記載した塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、アミノプロピルシラン結合シリカゲル(富士シリシア化学株式会社製Chromatorex NH)を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt:ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t:トリプレット(triplet)
tt:トリプレット オブ トリプレッツ(triplet of triplets)
td:トリプレット オブ ダブレッツ(triplet of doublets)
q:カルテット(quartet)
septet:セプテット
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
IPE:イソプロピルエーテル
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
LC-MS:液体クロマトグラフィー-質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
API:大気圧イオン化法
カラムは、逆相YMC CombiPrep Pro C18, S-5μm, 19 x 50 mmであった。グラジエント溶出(流速20 mL/分)は、通常、5% アセトニトリル/95% 水で開始し、7分間かけて100% アセトニトリルまで進行させて行った。全ての溶媒は、0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)を含んだ。
質量分光分析は、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)法に従って行った。該方法は、ウォーターズ社製LC-MSシステム(LCMS装置用のAgilent HP1100 HPLCおよびMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラム用のCAPCELL PAK C18, UG120, S-3μm, 1.5 x 35 mm)、および0.04% TFA含有水中5-95%グラジエントのアセトニトリルである溶媒系(流速0.5 mL/分、分子量範囲200-800;コーン電圧20 V;カラム温度40℃)を採用した。全ての質量は、プロトン化された親イオンのものとして報告した。
粉末X線回折分析は、RINT Ultima-IV(株式会社リガク製)を用いて測定した。
示差走査熱量分析(DSC)は、示差走査熱量計(DSC1(メトラートレド製))を用いて、昇温速度毎分5℃で25℃から240℃の範囲を測定した。
加熱は、ヒートブロック(タイテック製)を用いて行った。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)
MS (API+): [M+H]+332.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.50 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.93 (1H, brs).
MS (API+): [M+H]+360.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+401.3.
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)
MS (API+): [M+H]+270.4.
MS (API+): [M+H]+401.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
Anal. Calcd for C22H20N6O2: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. Found: C, 65.76; H, 5.07; N, 20.85.
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(B型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に混合し、内温60℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(B型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表2および図2に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(D型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)をトリフルオロエタノール(0.5 mL)に混合し、室温で溶解した。0〜5℃で冷却しながら窒素気流下でトリフルオロエタノールを留去した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(D型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表3および図3に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(E型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)をアセトン(4 mL)に混合し、内温50℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、50℃に加温した水(3 mL)を加え、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(E型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表4および図4に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(F型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)を2-プロパノール(10 mL)に混合し、内温60℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、60℃に加温したn-ヘプタン(10 mL)を加え、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(F型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表5および図5に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・可変水和物の結晶(H型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)をアセトニトリル/水(9:1)(1 mL)に混合し、室温で一週間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・可変水和物(該可変水和物の水含量は、約4〜約14重量%の範囲で変化した)(H型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表6および図6に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・一水和物の結晶(I型)
参考例1−1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)をエタノール/水(9:1)(1 mL)に混合し、室温で一週間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・一水和物(I型結晶)を得た。
得られた結晶の粉末X線回折の測定結果を以下の表7および図7に示す。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
(1)1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型:100 mg)をエタノール(20 mL)に80℃で溶解し、溶液を室温まで放冷した、混合物を室温で350時間攪拌した。固体をろ取し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(50 mg)を結晶(G型)として得た。
(2)1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型:40.0 g)をDMSO(400 mL)に95℃で溶解し、溶液を85℃まで放冷した。溶液にエタノール(400 mL)を85℃でゆっくりと加え、続いて混合物を80℃まで放冷した。溶液に種結晶(G型、50 mg)を80℃で加えた。混合物を攪拌し、73℃で20時間保持した。固体をろ取し、エタノール(500 mL)で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(19.5 g)を白色結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型:600 mg)をエタノール(60 mL)中、室温で168時間攪拌した。固体をろ取し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(350 mg)を結晶(G型)として得た。
MS (API+): [M+H]+401.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.38 (3H, m), 2.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04-4.18 (2H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 8.16-8.28 (1H, m).
Anal. Calcd for C22H20N6O2: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. Found: C, 65.73; H, 5.12; N, 20.85.
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
実施例7のa)で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(3.0 g)をDMSO(33 mL)に90℃で溶解した。溶液にエタノール(30 mL)を80〜90℃でゆっくりと加えた。実施例2で得られた結晶(G型)を種結晶として80〜90℃で加えた。混合物を60〜65℃で6時間、および室温で18時間撹拌した。固体をろ取し、エタノール(15 mL)で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(1.3 g)を白色結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
実施例7のa)で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(3.0 g)をDMSO(33 mL)に90〜95℃で溶解した。溶液に酢酸エチル(30 mL)を70〜90℃でゆっくりと加えた。溶液に、実施例3で得られた結晶(G型)を種結晶として80〜90℃で加えた。混合物を45〜50℃で25分間、および70〜75℃で3時間撹拌した。混合物を0〜5℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチル(15 mL)で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(2.6 g)を結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(20.4 g, 96.55 mmol)のDMA(117 mL)溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(26.0 g, 96.55 mmol)およびカリウム tert-ブトキシド(11.4 g)のDMA(96 mL)溶液に室温で加えた。混合物を95〜100℃で1.5時間攪拌した。水(221 mL)を80〜100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(35.8 g)を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(10.0 g)をDMSO(150 mL)に90〜100℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO(10 mL)で洗浄した。合わせたろ液を、実施例4で得られた結晶(G型:100 mg)(種結晶として)の酢酸エチル(100 mL)中の混合物に5〜30℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で17時間撹拌後、70℃で1時間攪拌した。混合物を25℃まで徐冷し、2時間撹拌した。混合物を0〜10℃で1時間、および室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(8.0 g)を白色結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(40.8 g, 193.09 mmol)のDMA(234 mL)溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(52.0 g, 193.09 mmol)およびカリウム tert-ブトキシド(22.8 g)のDMA(192 mL)溶液に室温で加えた。混合物を90〜100℃で1時間攪拌した。水(442 mL)を80〜100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(72.4 g)を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(60.0 g)をDMSO(900 mL)に90〜100℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO(60 mL)で洗浄した。合わせたろ液を、実施例5で得られた結晶(G型:600 mg)(種結晶として)の酢酸エチル(600 mL)中の混合物に0〜30℃でゆっくりと加えた。混合物を70℃で0.5時間攪拌し、室温まで冷却した。室温で1時間攪拌後、混合物を0〜10℃で1時間、および室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(47.9 g)を白色結晶(G型)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+401.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 2.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.15-4.27 (2H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.20-8.29 (1H, m).
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
a)3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(78.4 g, 371.33 mmol)のDMA(420 mL)溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(100.0 g, 371.33 mmol)およびカリウム tert-ブトキシド(51.5 g)のDMA(370 mL)溶液に室温で加えた。混合物を90〜100℃で1時間攪拌した。水(780 mL)を90-100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(127.7 g)を結晶として得た。得られた結晶(125.0 g)をDMSO(1375 mL)に90〜95℃で溶解した。溶液に、エタノール(1250 mL)を80〜95℃でゆっくりと加え、続いて、混合物を室温まで放冷した。固体をろ取し、エタノール(625 mL)で洗浄して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(103.9 g)を結晶として得た。
b)得られた結晶(55.0 g)のDMSO(275 mL)およびエタノール(275 mL)の溶液中の混合物を70〜75℃で0.5時間攪拌し、続いて、混合物を室温まで放冷した。固体をろ取し、エタノール(165 mL)で洗浄して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(52.2 g)を結晶として得た。得られた結晶(5.0 g)をDMSO(50 mL)に95℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO(5 mL)で洗浄した。合わせたろ液に、エタノール(50 mL)を73〜95℃でゆっくりと加えた。溶液に実施例4で得られた結晶(G型:5 mg)を種結晶として73℃で加えた。混合物を室温まで放冷した。70〜75℃で7時間攪拌後、混合物を室温まで放冷した。70〜75℃で8時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。70〜75℃で2時間攪拌後、混合物を室温で1時間、および0〜10℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(4.5 g)を白色結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(8.62 g, 40.8 mmol)を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(10.0 g, 37.1 mmol)、炭酸カリウム(6.15 g)および水(4.25 mL)のDMA(75 mL)混合液に室温で加えた。混合物を80〜90℃で1時間撹拌した。水(135 mL)を45℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(14.13 g)を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(12.0 g)をDMSO(228 mL)に90℃で溶解した。溶液をグラスフィルターに通してろ過した。ろ液を90℃に昇温後、30℃で1時間撹拌した。エタノール(72 mL)を加えて1時間撹拌した。60℃で4.5時間撹拌後、室温に冷却した。10℃で4.5時間撹拌後、沈殿物を回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(10.32 g)を白色結晶(G型)として得た。
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型)
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(258.9 g, 1.22 mol)を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(300.0 g, 1.11mol)、炭酸カリウム(184.7 g)および水(127.5 mL)のDMA(1950 mL)混合液に室温で加えた。さらにDMA (300 mL)を加えた後に86〜87℃で1時間撹拌した。水(4050 mL)を45℃で加えた。沈殿物を25℃で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(435.87 g)を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(400.0 g)をDMSO(7600 mL)に80〜90℃で溶解した。溶液をグラスフィルターに通してろ過した。ろ液を80〜90℃に昇温後、溶液に実施例8で得られた結晶(G型:4 g)を種結晶として50℃で加えた。30℃に冷却後、エタノール(2400 mL)を添加した。60〜70℃に昇温後、室温に冷却した。氷冷下で撹拌後、沈殿物を回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(344.04 g)を白色結晶(G型)として得た。
(1)実施例1の結晶 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の結晶(10.0g)及びステアリン酸マグネシウム(3.0g)を可溶性デンプンの水溶液(70mL)(可溶性デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖(70.0g)及びコーンスターチ(50.0g)と混合する(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考例1−1で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)を55℃に保ちながら、ほぼ全量が溶解するまで各種溶媒を加えた。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、晶出物の結晶形を確認した。結果を表9に示す。
参考例1−1、3および4、並びに実施例1で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの各結晶形を同重量ずつ混合した結晶形混合物を調製し、総量を20mgとした。結晶形混合物をエタノール(1 mL)と混合し、室温で撹拌した。1週間攪拌後、および2週間攪拌後に、形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、結晶形を確認した。結果を表10に示す。
参考例1−1で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(A型)(20 mg, 0.05 mmol)を各種溶媒(1 mL)と混合し、室温で撹拌した。1週間攪拌後、および2週間攪拌後に、形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、結晶形を確認した。結果を表11に示す。
実施例1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶(G型、5〜10 mg)をガラス瓶に入れ、金属キャップで密栓して80℃に保存した。1週間および2週間後に試料を取り出し、0.2 mg/mLの濃度で水/アセトニトリル混液に溶解してHPLC 2695アライアンス(ウォーターズ社)にて類縁物質測定を行った。結果を表12に示す。
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子でトランスフェクトしたSf9またはCOS-7細胞から作成した。細胞破壊後の沈殿物からクローン酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグ(His-Tag)アフィニティカラムを用いて部分的に精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA(シンチレーション近接アッセイ:Scintillation Proximity Assay)(GEヘルスケア社)を用いて測定した。阻害活性を測定するため、10μLの段階希釈した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを20μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1% BSA(pH 7.4))中、室温で30分間インキュベートした。アッセイ中のDMSOの終濃度は1 %であった。該試験は、96ウェルハーフエリアプレート(コーニング社)中で2回ずつ行った。反応を開始するため、10μLの基質[3H] cGMP(25または50 nM;それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに包含、またはPerkinElmer社から購入)を加え、最終アッセイ量を40μLとした。室温で60分間インキュベーション後、硫酸亜鉛を含むイットリウムSPAビーズ(6 mg/mL、20μL)を加え、PDE反応を終結した。60分間の静置後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター(PerkinElmer社)を用いて測定し、阻害率を計算した。阻害率は、DMSOを含むコントロールウェルの値を0%、酵素未添加時のコントロールウェルの値を100%として計算した。結果を表13に示す。
Claims (10)
- 粉末X線回折の格子面間隔(d)が13.59±0.2および6.76±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する1−エチル−7−メチル−3−{4−[(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンの結晶。
- 粉末X線回折の格子面間隔(d)が9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2および3.75±0.2オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶。
- 粉末X線回折の格子面間隔(d)が7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2および2.58±0.2オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末X線回折パターンを有する、請求項2記載の結晶。
- DSC測定(温度上昇率5℃/分)での融解に起因する吸熱挙動の開始温度が約222〜約224℃を示す、請求項1記載の結晶。
- 請求項1記載の結晶を含有してなる医薬。
- ホスホジエステラーゼ10Aの阻害剤である、請求項5記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療剤である、請求項5記載の医薬。
- 請求項1記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法。
- 統合失調症の予防または治療薬の製造のための、請求項1記載の結晶の使用。
- 統合失調症の予防または治療における使用のための、請求項1記載の結晶。
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