MX2013015354A - Cristal de compuesto heterociclico fusionado. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un cristal de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]f enil}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona útil como un agente profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia y similares, que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2 y 6,76±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X.

Description

CRISTAL DE COMPUESTO HETEROCÍCLICO FUSIONADO Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto heterocíclico fusionado, que tiene una acción inhibidora de la fosfodiesterasa 1 0A superior, y es útil como un agente para el tratamiento o profilaxis de esquizofrenia etc. , y similares.

Antecedentes de la invención Las fosfodiesterasas (PDEs) son una superfamilia de enzimas codificadas por 21 genes y subdivididas en 1 1 familias diferentes en conformidad con propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivan metabólicamente los segundos mensajeros intracelulares omnipresentes, monofosfato de adenoina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP); las PDEs selectivamente cataliza la hidrólisis del enlace de éster en 3', formando el monofosfato 5' inactivo. En base a la especificidad del sustrato, las familias de PDE además pueden clasificarse en tres grupos: i) las PDEs de cAMP (PDE4, PDE7, PDE8), ii) las PDEs de cGMP (PDE5, PDE6 y PDE9), y iii) las PDEs de sustrato dual (PDE 1 , PDE2, PDE3, PDE 10 y PDE 1 1 ) .

El cAMP y cGMP están involucrados en la regulación de cada proceso virtualmente fisiológico tal como producción y acción del mediador proinflamatorio, función de canal iónico, relajación muscular, aprendizaje y formación de memoria, diferenciación, apóptosis, lipogénesis, glicogenólisis y gluconeogénesis. Especialmente, en neuronas, estos segundos mensajeros tienen importante papel en la regulación de la transmisión sináptica así como en la diferenciación y supervivencia neuronal (documento no de patente 1 ). La regulación de estos procesos por cAMP y cGMP está acompañado por la activación de la proteína quinasa A (P A) y proteína quinasa G (PKG), que a su vez fosforilan una variedad de sustratos, incluyendo factores de trascripción , canales iónicos y receptores que regulan una variedad de procesos fisiológicos. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP parecen estar temporalmente, espacialmente, y funcionalmente compartimentalizadas por la regulación de ciclasas de adenilo y guanilo en respuesta a la señalización extracelular y su degradación por las PDEs (documento no de patente 2) . La degradación de PDEs proporciona solamente medios que degradan los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, de ese modo PDEs juega un papel esencial en la transducción de señal de nucleótidos cíclicos. De ese modo, PDEs podrían ser blancos prometedores para diversos fármacos terapéuticos.

La Fosfodiesterasa 10A (PDE 10A) se descubrió en 1 999 (documentos no patente 3-5). Los estudios de la expresión han demostrado que PDE 10A tiene la distribución más restringida dentro de todas las familias conocidas de PDE; el mRNA de PDE 1 0A está altamente expresado solamente en el cerebro y testículos (documentos no patente 6 y 7). En el cerebro, el m RNA y proteína de PDE 1 0A están altamente enriquecidos en las neuronas medianas espinosas (MSNs) del cuerpo estriado (documentos no patente 8 y 9). Las MSNs se clasifican en dos grupos: las MSN que expresan los receptores de dopamina D-¡ responsables de un mecanismo directo (estriatonigral) y las MSN que expresan los receptores de dopamina D2 responsables de un mecanismo indirecto (estriatopalidal). La función del mecanismo directo es la planificación y ejecución, mientras que el mecanismo indirecto es actuar como un freno en la activación del comportamiento. Como PDE 1 0A está expresada en ambas MSNs, los inhibidores de PDE 10A podrían activar ambos de estos mecanismos. La eficacia antipsicótica de los medicamentos actuales, antagonistas de D2 o D2/5-HT2A, principalmente se obtiene de su activación del mecanismo indirecto en el cuerpo estriado. Como los inhibidores de PDE10A son capaces de activar este mecanismo, esto sugiere que los inhibidores de PDE 1 0A son prometedores como fármacos antipsicóticos. El antagonismo del receptor D2 en exceso en el cerebro por antagonistas D2 provoca problemas de efectos colaterales extrapiramidales e hiperprolactinaemia. No obstante, la expresión de PDE 10A está limitada a estos mecanismos estriatales en el cerebro, de ese modo se esperaba que los efectos colaterales por inhibidores de PDE 1 0A sean más débiles en comparación con los antagonistas actuales de D2. Con respecto a la hiperprolactinaemia, los inhibidores de PDE1 0A producirían ninguna elevación de la prolactina debido a la falta del antagonismo del receptor de D2 en la pituitaria. Además, la presencia de PDE 10A en un mecanismo directo hace posible que los inhibidores de PDE1 0A tendrán alguna ventaja sobre los antagonistas actuales de D2; se piensa que el mecanismo directo promueve la acción deseada, y la activación de este mecanismo por los inhibidores de PDE1 0A puede contrarrestar los síntomas extrapiramidales inducidos pro el antagonismo del recetor de D2 en exceso. Además, la activación de este mecanismo podría simplificar la secreción estriatal-talámica, promoviendo la ejecución de estrategias de procedimientos. Además, la mejora de los niveles del segundo mensajero sin el bloqueo de dopamina y/o otros receptores neurotransmisores también puede proporcionar ventajas terapéuticas con menos efectos colaterales adversos en comparación con los antipsicóticos actuales (por ejemplo, hiperprolactinaemia y ganancia de peso). Esta única distribución y función en el cerebro indica que la PDE 10A representa un nuevo blanco importante para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, en particular trastornos psicóticos como esquizofrenia.

El documento de patente 1 describe, como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 10, un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 1 , y los siguientes compuestos: El documento de patente 2 describe, como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 10, un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 2, y los siguientes compuestos: El documento de patente 3 describe, como inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 1 0, un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 3, y los siguientes compuestos: El documento de patente 4 describe, como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 10, un compuesto representado por la fórmula: En donde Z es en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 4.

El documento de patente 5 describe, como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 10, un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 5.

El documento de patente 6 describe, como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 10, un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es según lo definido en el documento de patente 6.

Lista de documentos Documentos patentes Documento de patente 1: WO2008/004117 Documento de patente 2: WO2010/057121 Documento de patente 3: WO2010/057126 Documento de patente 4: WO2006/072828 Documento de patente 5: WO2008/001182 Documento de patente 6: WO2010/090737 Documentos no de patente Documento no de patente 1: Nat. Rev. Drug Discov. 2006, volumen 5, páginas 660-670 Documento no de patente 2: Circ. Res. 2007, volumen 100(7), páginas 950-966 Documento no de patente 3: Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1999, volumen 96, páginas 8991-8996 Documento no de patente 4: J. Blol. Chem. 1999, volumen 274, páginas 18438-18445 Documento no de patente 5: Gene, 1999, volumen 234, páginas 109-117 Documento no de patente 6: Eur. J. Biochem. 1999, volumen 266, páginas 1118-1127 Documento no de patente 7: J. Biol. Chem. 1999, volumen 274, páginas 18438-18445 Documento no de patente 8: Eur. J. Biochem. 1999, volumen 266, páginas 1118-1127 Documento no de patente 9: Brain Res. 2003, volumen 985, páginas 113-126 Breve descripción de la invención Problemas a ser solucionados por la invención Se ha deseado el desarrollo de un compuesto con una acción inhibidora de PDE 10A superior, que es útil como un agente para el tratamiento o profilaxis de esquizofrenia etc. y similares, y tiene propiedades superiores en la estabilidad .

Medios para solucionar los problemas Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento por solucionar los problemas antes mencionados y obtuvieron de manera exitosa 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metíl-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona como un cristal que es altamente estable a nivel termodinámico, químico y físico. Además, han descubierto que el cristal tiene una acción inhibidora de PDE 1 0A superior, y es suficientemente satisfactorio como medicamento para el tratamiento o profilaxis de esquizofrenia y similares. Ellos han completado la presente invención en base a estos hallazgos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1 ] un cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]píridin-2-ona que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 1 3,59±0,2 y 6,76±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X (de aquí en adelante a veces denominado el cristal de la presente invención); [2] el cristal del punto [1 ] mencionado más arriba, que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con otros picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 9,22±0,2, 7,88±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 y 3,75±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X; [3] el cristal del punto [2] mencionado más arriba, que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con otros picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 7,48±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 3,16±0,2, 3,10±0,2, 3,06±0,2, 2,89±0,2, 2,83±0,2, 2,73±0,2 y 2,58±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X; [4] el cristal del punto [1] mencionado más arriba, que muestra una temperatura inicial de aproximadamente 222 - aproximadamente 224°C de un comportamiento endotérmico provocado por la fusión en la medición DSC (relación de aumento de temperatura 5°C/minuto); [5] un medicamento que comprende el cristal del punto [1] mencionado más arriba; [6] el medicamento del punto [5] mencionado más arriba, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa 10A; [7] el medicamento del punto [5] mencionado más arriba, que es un agente profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia; [8] un método para prevenir o tratar esquizofrenia en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del cristal del punto [1] mencionado más arriba al mamífero; [9] el uso del cristal del punto [1] mencionado más arriba para la producción de un fármaco profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia; [10] el cristal del punto [1 ] mencionado más arriba para su uso para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia; y similares.

Efecto de la invención Debido a que el cristal de la presente invención muestra una acción inhibidora de PDE10A superior, tiene baja toxicidad y es superior en estabilidad, es útil como producto farmacéutico.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 1 -1 .

La Fig. 2 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 2.

La Fig . 3 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 3.

La Fig . 4 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 4.

La Fig . 5 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 5.

La Fig . 6 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 6.

La Fig. 7 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo de Referencia 7.

La Fig . 8 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal del Ejemplo 1 (2) .

La Fig . 9 muestra Datos termoanalíticos de DSC del cristal del Ejemplo 1 (2).

Descripción de las modalidades Descripción detallada de la invención El cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona en la presente invención puede ser un solvato tal como hidrato y similares, o un no solvato tal como no hidrato (anhidrato) y similares.

Los ejemplos del "hidrato" incluyen 0, 5 hidrato a 5,0 hidrato. Entre estos, son preferentes 0, 5 hidrato, 1 ,0 hidrato, 1 , 5 hidrato, 2, 0 hidrato y 2, 5 hidrato. Son particularmente preferentes 0,5 hidrato, 1 ,0 hidrato y 1 , 5 hidrato. Además, el "hidrato" ante mencionado también puede ser un "hidrato variable" que contiene una cantidad variable de agua en la estructura del cristal en conformidad con la humedad del medio ambiente. El contenido de agua del hidrato variable varía dentro del rango de aproximadamente 4,0 - aproximadamente 14,5 % en peso. 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona en la presente invención también puede ser un deuteruro del mismo.

Además, el cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona en la presente invención también puede ser un solvato distinto de un hidrato.

Los ejemplos del cristal de solvato de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona incluyen cristales de solvato de alcohol tales como cristal de solvato de metanol, cristal de solvato de etanol y similares (preferentemente cristal de solvato de alcohol C^), cristal de hidrato de solvato orgánico al que se añaden agua y disolvente orgánico (por ejemplo, cristales de hidrato de alcohol tales como hidrato de metanol, hidrato de etanol, etc., preferentemente cristal de hidrato de alcohol Ci_ 6) y similares.

El cristal de la presente invención puede producirse por la transformación del cristal de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona amorfo u otros cristales (incluyendo cristal de hidrato) de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.

La transformación del cristal es un fenómeno en el que una estructura de cristal cambia cuando la temperatura o presión supera un cierto nivel.

Como "método de transformación de cristales", puede mencionarse un método conocido per se y, por ejemplo, pueden mencionarse la cristalización a partir de una solución (por ejemplo, método de concentración, método de enfriamiento lento, método de reacción (método de difusión, método de electrólisis, método de crecimiento hidrotérmico, método de flujo y similares), cristalización a partir de lo anterior (por ejemplo, un método de gasificación (método de tubo sellado, método de corriente de gas) , un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico) , cristalización a partir de una forma fundida (por ejemplo, un método de congelamiento normal (método de empuje, método de gradiente de temperatura, método Bridgman), un método de fusión de zona (método de nivelación de zona, método de zona de flotación) , un método de crecimiento especial (método VLS, método de epitaxia en fase líquida) , un método de transpiración (un método que incluye disolver un cristal en un disolvente, filtrar y evaporar el disolvente en condiciones ambientales), un método de suspensión (un método que incluye añadir un cristal a un disolvente de manera tal que un sólido en exceso queda para dar una suspensión, agitar la suspensión a temperatura ambiente o bajo calentamiento o enfriamiento, y recolectar el sólido), secado bajo presión reducida, molienda, pulverización , presurización y similares.

Para obtener el cristal de la presente invención, entre los anteriores es preferente un método de suspensión.

Para analizar el cristal obtenido, comúnmente se utiliza análisis cristalográfico por difracción de rayos X. Además, la orientación del cristal también puede determinarse mediante un método mecánico, un método óptico (por ejemplo, espectro FT-Raman, espectro de N R en estado sólido) , etc. Además, también puede llevarse a cabo el termoanálisis del cristal (Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC)) , análisis de espectro de absorción infrarroja (KBr) y similares en conformidad con los métodos convencionales.

El pico del espectro obtenido por el método de análisis mencionado más arriba inevitablemente contiene un cierto error de medición por su naturaleza. Un cristal con un pico de espectro dentro del rango de error también está abarcado en el cristal de la presente invención. Por ejemplo, "±0,2" o "±0,1" en el espaciamiento interplanar (d) de difracción de polvo por rayos X significa que el error es tolerable.

El cristal de la presente invención producido mediante el método antes mencionado es un cristal nuevo que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2 y 6,76±0,2 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención es preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 y 3,75±0,2 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención es más preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 7,48±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,64±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,79±0,2, 3,75±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 2,89±0,2, 2,73±0,2 y 2,58±0,2 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención además es más preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2, 9,22±0,2, 7,88±0,2, 7,48±0,2, 6,76±0,2, 6,21±0,2, 6,13±0,2, 5,73±0,2, 5,24±0,2, 5,13±0,2, 4,64±0,2, 4,27±0,2, 4,16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0,2, 3,93±0,2, 3,79±0,2, 3,75±0,2, 3,60±0,2, 3,41±0,2, 3,16±0,2, 3,10±0,2, 3,06±0,2, 2,89±0,2, 2,83±0,2, 2,73±0,2 y 2,58±0,2 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

Como otra modalidad, el cristal de la presente invención producido mediante el método antes mencionado es un nuevo cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,1 y 6,76±0,1 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención es preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1 , 5,73±0,1, 4,64±0,1, 3,79±0,1 y 3,75±0,1 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención es más preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 7,48±0,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1, 5,73±0,1, 5,24±0,1 , 5,13±0,1, 4,64±0,1, 4,27±0,1, 4,16±0,1, 3,99±0,1, 3,93±0,1, 3,79±0,1, 3,75±0,1, 3,60±0,1, 3,41±0,1, 2,89±0,1, 2,73±0,1 y 2,58±0,1 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato).

El cristal de la presente invención además es más preferentemente un cristal que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,1, 9,22±0,1, 7,88±0,1, 7,4810,1, 6,76±0,1, 6,21±0,1, 6,13±0,1, 5,73±0,1, 5,24±0,1, 5,13±0,1, 4,64±0,1, 4,27±0,1, 4,16±0,1, 4,06±0,1, 3,99±0,1, 3,93±0,1, 3,79±0,1, 3,75±0,1, 3,60±0,1, 3,41±0,1, 3,16±0,1, 3,10±0,1, 3,06±0,1, 2,89±0,1, 2,83±0,1, 2,73±0,1 y 2,58±0,1 Angstroms, por difracción de polvo por rayos X, y es preferentemente un cristal de no solvato (por ejemplo, anhidrato). El cristal de la presente invención es preferentemente cristal anhidro.

El cristal de la presente invención muestra una temperatura inicial de aproximadamente 222 - aproximadamente 224°C, preferentemente aproximadamente 223°C, de un comportamiento endotérmico provocado por la fusión en la medición DSC en las condiciones de relación de aumento de temperatura 5°C/minuto, en donde "aproximadamente" en la presente significa ±1°C.

El cristal de la presente invención muestra una temperatura pico de aproximadamente 223°C - aproximadamente 225°C, preferentemente aproximadamente 224°C, de un comportamiento endotérmico provocado por la fusión en la medición DSC en condiciones de relación de aumento de temperatura 5°C/minuto, en donde "aproximadamente" en la presente significa ±1 °C. La temperatura pico de un comportamiento endotérmico es mayor que la temperatura inicial.

El cristal de la presente invención no tiene dos o más comportamientos endotérmicos entre temperatura ambiente y aproximadamente 240°C (solo tiene un pico de un comportamiento endotérmico provocado por una fusión) en la medición DSC en condiciones de relación de aumento de temperatura 5°C/minuto, en donde "aproximadamente" en la presente significa ±1 °C.

La pureza del cristal de la presente invención es aproximadamente 95% - 100% , preferentemente aproximadamente 97% -100%, más preferentemente aproximadamente 99% - 1 00%.

El cristal de la presente invención obtenido de ese modo tiene una acción inhibidora de PDE 1 0A superior, tiene baja toxicidad y es útil como un producto farmacéutico. Además, debido a que el cristal de la presente invención es superior en estabilidad, el mismo puede manipularse fácilmente y puede procesarse generando una composición farmacéutica sólida con buena reproducibilidad.

[0055] El cristal de la presente invención es útil para la profilaxis y/o tratamiento de, por ejemplo, las siguientes enfermedades o síntomas, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, caballos, perros, gatos, monos, ratones, ratas, etc. particularmente seres humanos): trastorno psicótico (por ejemplo, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido); psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno delusional; trastorno de ansiedad; trastorno del movimiento; trastorno de estado de ánimo; trastorno depresivo mayor; un trastorno depresivo mayor superpuesto en un trastorno psicótico que comprende un trastorno delusional o esquizofrenia; episodio depresivo mayor del tipo suave, moderad o grave; episodio de estado de ánimo m ixto o maníaco; episodio de estado de ánimo hipoman íaco; episodio depresivo con características atípicas; episodio depresivo con características melancólicas; episodio depresivo con características catatónicas; episodio de estado de ánimo con aparición posparto; depresión post-apoplejía; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; autismo; adicción a fármacos; trastorno neurodegenerativo; neurodegeneración asociada al trauma cerebral; neurodegeneración asociada a la apoplejía; neurodegeneracion asociada al infarto cerebral; neurodegeneracion inducida por hipoglucemia; neurodegeneracion asociada al ataque epiléptico; neurodegeneracion asociada al envenenamiento con neurotoxinas; atrofia de múltiples sistemas; enfermedad de Alzheimer; demencia; demencia por múltiples infartos; demencia alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos; demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral ; demencia asociada a la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson; demencia relacionada con AI DS; demencia frontotemporal; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental ; trastorno del aprendizaje (por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de matemáticas, un trastorno de expresión escrita) ; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; reducción cognitiva relacionada con la edad; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; trastornos bipolares que comprendes trastorno bipolar I y trastorno bipolar II; trastorno ciclotímico; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; paranoia; esquizofrenia (por ejemplo, esquizofrenia paranoica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual); trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo del tipo delusional o el tipo depresivo; trastorno de personalidad del tipo paranoico; trastorno de personalidad del tipo esquizoide; obesidad; síndrome metabólico; diabetes melitus no insulina dependiente (NIDDM); intolerancia a la glucosa; y similares, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de esquizofrenia.

El cristal de la presente invención tiene baja toxicidad y puede administrarse en forma segura por vía oral o no oral (por ejemplo, administración tópica, rectal e intravenosa, etc.), como tal o en forma de composiciones farmacéuticas formuladas con un vehículo aceptable para uso farmacológico, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar y comprimidos recubiertos con película), polvos, granulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas), comprimidos de disgregación por vía oral, películas de disgregación por vía oral, líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación sostenida y parches, en conformidad con un método comúnmente conocido.

El contenido del cristal de la presente invención en la composición farmacéutica es aproximadamente 0,01 a 100% en peso de la composición completa. Si bien la dosis varía dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad blanco, síntoma y similares, por ejemplo, para la administración oral a un paciente con esquizofrenia (adulto, aproximadamente 60 kg de peso corporal), una única dosis está en general dentro del rango de aproximadamente 0,1 -aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0,2 - aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente aproximadamente 0,5 - aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Dicha dosis preferentemente se administra una -varias veces (por ejemplo, 3 veces) por día.

Los vehículos aceptables para uso farmacológico que pueden utilizarse para producir la composición farmacéutica de la presente invención incluyen diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas en uso común como materiales farmacéuticos, incluyendo excipientes, lubricantes, ligantes, disgregantes, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas para preparaciones sólidas; y disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, amortiguadores y agentes calmantes para preparaciones líquidas. También pueden utilizarse según sea necesario otros aditivos farmacéuticos ordinarios, tales como conservadores, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agente acidificante, agentes burbujeantes, saborizantes y similares.

Dichos "excipientes" incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano, óxido de titanio y similares.

Dichos "lubricantes" incluyen , por ejemplo, estearato de magnesio, éster de sacarosa de ácidos grasos, polietilenglicol, talco y ácido esteárico.

Dichos "ligantes" incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, a-almidón, poli inilpi rrolidona , goma arábiga en polvo, gelatina, pululano, hidroxipropil celulosa sustituida inferior y similares.

Dichos "disgregantes" incluyen ( 1 ) crospovidona, (2) lo que se denomina superdisgregantes tales como croscarmelosa sódica (FMC-Asahi Chemical) y carmelosa cálcica (GOTOKU CH EMI CAL CO. , LTD. ), (3) almidón de carboximetil de sodio (por ejemplo, producto de Matsutani Chemical) , (4) hidroxipropil celulosa sustituida inferior (por ejemplo, producto de Shin-Etsu Chemical), (5) almidón de maíz, etcétera. Dicha "crospovidona" puede ser cualquier polímero reticulado con el nombre quím ico homopolímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona, incluyendo polivinilpolipirrolidona (PVPP) y homopol ímero de 1 -vini I-2-pirrolidinona, y está ejemplificado por Colidon CL (producido por BASF), Polyplasdon XL (producido por ISP), Polyplasdon XL-10 (producido por ISP), Polyplasdon I NF-1 0 (producido por ISP) y similares.

Dichos "polímeros solubles en agua" incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en agua solubles en etanol y similares [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa (de aquí en adelante también denominada HPC), polivinilpirrolidona] y polímeros solubles en agua insolubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxípropilmetilcelulosa (de aquí en adelante también denominada HPMC), metilcelulosa y carboximetil celulosa sódica, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma agar y similares].

Dichas "sales inorgánicas básicas" incluyen , por ejemplo, sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Son preferentes sales inorgánicas básicas de magnesio y/o calcio. Son más preferentes sales inorgánicas básicas de magnesio. Dichas sales inorgánicas básicas de sodio incluyen , por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, hidrogenfosfato de disodio, etc. Dichas sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de potasio, etc. Dichas sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminometasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [Mg6Al2(OH)16 C03-4H20] y hidróxido de aluminio y magnesio. Entre otros, es preferente carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, etc. Dichas sales inorgánicas básicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc.

Dichos "disolventes" incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.

Dichos "agentes solubilizantes" incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol , D-manitol, bencilbenzoato, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.

Dichos "agentes de suspensión" incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como estearil trietanolamina, sulfato lauril de sodio, ácido lauril aminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, glicerol monoestearato y similares; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxi propi I celulosa, etc. y similares.

Dichos "agentes isotonizantes" incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol , cloruro de sodio, glicerol, D-manitol y similares.

Dichos "amortiguadores" incluyen, por ejemplo, soluciones amortiguador de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.

Dichos "agentes calmantes" incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico y similares.

Dichos "conservadores" incluyen, por ejemplo, éteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.

Dichos "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.

Dichos "colorantes" incluyen, por ejemplo, clores para alimentos tales como Color amarillo para alimentos Núm. 5, Color rojo para alimentos Núm . 2 y Color azul para alimentos Núm. 2; y colores laca para alimentos, óxido férrico rojo y similares.

Dichos "agentes edulcorantes" incluyen, por ejemplo, sacarina sódica, glicirretinato de dipotasio, aspartame, estevia, taumatina y similares.

Dichos "agente acidificante" incluyen, por ejemplo, ácido cítrico (ácido cítrico anhidro), ácido tartárico, ácido málico y similares.

Dichos "agentes burbujeantes" incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio y similares.

Dichos "saborizantes" pueden ser sustancias sintéticas o sustancias de origen natural, e incluyen, por ejemplo, limón , lima, naranja, mentol, fresa y similares.

[0078] El cristal de la presente invención puede prepararse como una preparación para la administración oral en conformidad con un método comúnmente conocido, por ejemplo, formando por compresión el mismo en presencia de un excipiente, un disgregante, un ligante, un lubricante, o similares, y posteriormente recubriéndolo según sea necesario mediante un método comúnmente conocido para los fines de enmascaramiento de sabor, disolución entérica o liberación sostenida. Para una preparación entérica, puede proporcionarse una capa intermediaria mediante un método comúnmente conocido entre la capa entérica y la capa que contiene el fármaco para los fines de separación de las dos capas.

Para preparar el cristal de la presente invención como un comprimido oralmente disgregante, los métodos disponibles incluyen, por ejemplo, un método en el que un núcleo que contiene celulosa cristalina y lactosa e recubierto con el cristal de la presente invención y una sal inorgánica básica, y además es recubierto con una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua para dar una composición , que e recubierta con una capa de recubrimiento entérica que contiene polietilenglicol, además recubierta con una capa de recubrimiento entérica que contiene citrato de trietilo, aún además recubierta con una capa de recubrimiento entérica que contiene polietilenglicol, y aún además recubierta con manitol para dar gránulos finos, que son mezclados con aditivos y moldeados, y similares. La "capa de recubrimiento entérica" mencionada más arriba incluye, por ejemplo, sustratos poliméricos entéricos acuosos tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroximetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit L30D-55 (nombre comercial; producido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nombre comercial; producido por BASF) , Polykid PA30 (nombre comercial; producido por San-yo Chemical) y similares], carboximetiletilcelulosa, laca y similares; sustratos de liberación sostenida tal como copolímeros de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre comercial) , Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial) , etc.] y similares; polímeros solubles en agua; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol , monoglicéridos acetilados, triacetina, aceite de castor y similares; y mezclas de los mismos, y similares. El "aditivo" mencionado más arriba incluye, por ejemplo, alcoholes de azúcar solubles en agua (por ejemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacárido de almidón reducido, xilitol, palatinosa reducida, eritritol, etc.), celulosa cristalina [por ejemplo, Ceolas KG 801 , Avicel PH 1 01 , Avicel PH 1 02, Avicel PH 301 , Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa cristalina carmelosa sódica) y similares], hidroxipropilcelulosa sustituida inferior [por ejemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) y mezcla de los mismos y similares] y similares; también se utilizan ligantes, agentes acidificantes, agentes burbujeantes, agentes edulcorantes, saborizantes, lubricantes, colorantes, estabilizantes, excipientes, disgregantes etc.

El cristal de la presente invención puede administrarse como agente activo solo o en combinación con otros medicamentos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión mayor, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria [por ejemplo, agonistas a7 nicotínicos, agonistas parciales a7 nicotínicos, moduladores alostéricos positivo a7 nicotínicos, inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, otros inhibidores de PDE, bloqueadores del canal de calcio, moduladores muscarínicos m 1 y m2, moduladores del receptor adenosina, ampaquinas, inhibidores del transportador 1 Glicina, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina selectiva, inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de recaptación de norepinefrina y dopamina, inhibidores de recaptación triple, moduladores de cannabinoide, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil , rivastigmina, y galanthamina)] . En dichas combinaciones, cada ingrediente activo puede administrarse en conformidad con su rango de dosificación habitual o una dosis debajo de su rango de dosificación habitual , y puede administrarse simultáneamente secuencialmente.

Los fármacos apropiados en combinación con el cristal de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos apropiados para la esquizofrenia tales como Haloperidol , Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Aripiprazol, Ziprasidona, Paliperidona, y fuarato de quetiapina; fármacos para el trastorno bipolar, incluyendo, pero sin limitarse a, Litio, Olanzapina, Aripiprazol , y ácido valproico; fármacos para la enfermedad de Parkinson , incluyendo, pero sin limitarse a, Levodopa, Bromocriptina, Pergolida, Pramipexol, Tolcapona, Prociclidina, Trihexifenidil , y Benztropina; agentes utilizados en el tratamiento de depresión mayor, incluyendo, pero sin limitarse a, Amitriptilina, Protriptilina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Sertralina, Bupropion, Escitalopram, Mirtazapina, Venlafaxina, Duloxetina; agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo, pero sin limitarse a, Galantamina, Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Memantina, Neotropina, Selegilina, Estrogen y lodoquinol; agentes utilizados en el tratamiento de demencia, incluyendo, pero sin limitarse a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Tacrina, Donepezil , y Rivastigmina; agentes utilizados en el tratamiento de epilepsia, incluyendo, pero sin limitarse a, Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, ácido valproic, Etosuximida, Gabapentina, Fenobarbital, Solfeton y Felbatol; agentes utilizados en el tratamiento de esclerosis múltiple, incluyendo, pero sin limitarse a, Tolterodina, Oxibutinina, Oxicodona, I nterferón ß-1 b, Interferón ß-l a, Azatioprina, Metotrexato y Glatiramer; agentes utilizados en el tratamiento de enfermedad de Huntington , incluyendo, pero sin limitarse a, Amitriptilina, Protriptilina, Desipram ina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Sertralina, Tetrabenazina, Haloperidol, Chlorpromazina, Tioridazina, Sulpirida, Quetiapina, Clozapina, y Risperidona; agentes utilizados en el tratamiento de diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, ligandos de PPAR (por ejemplo, agonistas, antagonistas, tal como Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona), secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sulfonilurea, tales como Gliburida, Glimepirida, Clorpropamida, Tolbutamida, y Glipizida, y secretagogues de no sulfonilo) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, Acarbosa, Miglitol, y Voglibosa) , sensitizadore de insulina (tales como los agnistas de PPAR-?, por ejemplo, glltazonas; biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV, e inhibidores de ??ß-HSD), compuestos de reducción de producción de glucosa hepática (tales como antagonistas glucagon y metformina, por ejemplo, Glucofago y Glucofago XR), insulina y derivados de insulina (ambas formas de acción larga y corta y formulaciones de insulina); y fármacos antiobesidad, incluyendo, pero sin limitarse a, agonistas ß-3, agonistas CB-1, inhibidores del neuropeptido Y5, Factor Neirotrófico Ciliar y derivados (por ejemplo, Axoquina), supresores del apetito (por ejemplo, Sibutramina), e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat).

La forma de administración de los fármacos concomitantes con el cristal de la presente invención no es particularmente limitada y es aceptable siempre que el cristal de la presente invención se combine con los fármacos concomitantes en el momento de la administración. Los ejemplos de dichas formas de administración son los siguientes: (1) administración de una fórmula simple obtenida por la formulación simultánea del cristal de la presente invención con un fármaco concomitante, (2) administración simultánea a través de la misma vía de administración para dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, (3) administraciones en diferentes horarios a través de la misma vía de administración para dos clases de fórmulas obtenida por formulaciones independientes del cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, (4) administración simultánea a través de diferentes vías de administración para dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, (5) administraciones en diferentes horarios a través de diferentes vías de administración para dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del cristal de la presente invención y un fármaco concomitante (por ejemplo, administración en el orden del cristal de la presente invención y después un fármaco concomitante, o administración en el orden inverso) . Estas formas de administración se resumen más abajo y se abrevian como un agente concomitante de la presente invención.

Cuando se administra el agente concomitante de la presente invención , pueden administrarse un fármaco concomitante y el cristal de la presente invención al mismo tiempo, pero el cristal de la presente invención puede administrarse después de que se administra un fármaco concomitante después de que se administra el cristal de la presente invención, puede administrarse un fármaco concomitante. Cuando se administra en diferentes horarios, la diferencia de hora depende de los ingredientes activos que se deben administrar, formas de fármaco y métodos de administración. Por ejemplo, cuando un fármaco concomitante se administra primero, el cristal de la presente invención puede administrarse dentro de 1 minuto a 3 días, preferentemente dentro de 1 0 minutos a 1 día y más preferentemente dentro de 1 5 minutos a 1 hora después de que se administra el fármaco concomitante. Sin embargo, si el cristal de la presente invención se administra primero, un fármaco concomitante puede adm inistrarse dentro de 1 minuto a 1 día, preferentemente dentro de 10 minutos a 6 horas y más preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora después de que se administra el cristal de la presente invención.

Si no hay problemas con los efectos colaterales de los fármacos concomitantes, puede fijarse cualquier dosificación. Una dosificación diaria como fármaco concomitante depende de las dosificaciones, sujetos de administración , vías de administración, enfermedades blanco, síntomas, etc. Por ejemplo, en el caso de la administración oral en pacientes con esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), una dosificación diaria normal varía de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal , preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Es preferente que esta dosificación sea administrada una vez por día a varias veces por día (por ejemplo, 3 veces).

Si el cristal de la presente invención se utiliza en combinación con un fármaco concomitante, las respectivas dosificaciones pueden reducirse dentro de un rango seguro con consideración de los efectos opuestos de los respectivos fármacos.

El agente concomitante de la presente invención exhibe baja toxicidad. Por ejemplo, el cristal de la presente invención o(y) en fármaco concomitante antes mencionado pueden combinarse con un vehículo aceptable para uso farmacéutico en conformidad con el método conocido para preparar una composición farmacéutica tal como comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar y comprimidos recubiertos con película) , agente en polvo , agente granulares, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas), líquidos, soluciones de inyección , supositorios, agentes de liberación sostenida, etc. Estas composiciones pueden administrarse oralmente en forma segura o no oralmente (por ejemplo, incluyendo vías tópica, rectal e intravenosa) .

Los veh ículos aceptables para uso farmacéutico que pueden utilizarse para fabricar el agente concomitante de la presente invención pueden ser iguales a aquellos utilizados en la composición farmacéutica de la presente invención según lo que se menciona más arriba.

Una relación de mezclado entre el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención puede seleccionare apropiadamente en base a los sujetos de administración, vías de administración y enfermedades.

Los fármacos concomitantes antes mencionados pueden combinarse en una relación apropiada si se combinan dos o más fármacos.

Una dosificación del fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente en base a las dosificaciones utilizadas cl ínicamente. Además, una relación de mezclado entre el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente en base a los sujetos de administración, vías de administración, enfermedades blanco, síntomas, combinaciones, etc. Por ejemplo, si el sujeto de administración es ser humano, puede utilizarse un fármaco concomitante en una cantidad que varía de 0,01 a 100 partes en peso respecto de 1 parte en peso del cristal de la presente invención.

Por ejemplo, el contenido del cristal de la presente invención en el agente concomitante de la presente invención varía con la forma de formulaciones. En general, está presente en un rango de aproximadamente 0,01 a 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso con respecto a la fórmula completa.

El contenido de un fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención varía con la forma de formulaciones. En general está presente en un rango de aproximadamente 0,01 a 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso con respecto a la fórmula completa.

El contenido de un aditivo tal como vehículos en el agente concomitante de la presente invención varía con la forma de las formulaciones. En general está presente en un rango de aproximadamente 1 a 99,99 % en peso y preferentemente de aproximadamente 10 a 90 % en peso con respecto a la fórmula completa.

Cuando el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante se formulan independientemente, pueden aplicare los mimos contenidos.

Debido a que las dosificaciones pueden fluctuar en diversas condiciones según lo mencionado más arriba, una dosificación menor que las dosificaciones mencionadas más arriba pueden ser suficientes o puede ser necesario administrar en una dosificación que exceda el rango.

Ejemplos La presente invención se explica en detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación, y Ejemplos Experimentales. Estos ejemplos son simples modalidades, que no limitan la presente invención, y pueden modificarse dentro del rango sin apartarse del alcance de la presente invención.

La "temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos de Referencias y Ejemplos en general es aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. El % en el rendimiento significa mol/% en mol, el % de disolvente utilizado para cromatografía significa % en volumen, y el % utilizado para otros significa % en peso. En el espectro por N R de protones, los protones OH y N H y similares que no pueden identificarse ya que son basadas anchas no están registrados en los datos. En la cromatografía en gel de sílice, se utilizó el gel de sílice 60 (malla 230-400) fabricado por Merk & Co. , Inc. , y se utilizó gel de sílice unido a aminopropilsilano (Chromatorex NH fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. ) para la cromatografía en gel de sílice básica descrita como "gel de sílice N H" .

Otras abreviaturas utilizadas en el texto significan lo siguiente. s: singlete d: doblete dd: doblete de dobletes dt: doblete de tripletes t: triplete tt: triplete de tripletes td: triplete de dobletes q : cuarteto septet: septeto m: multiplete br: ancho J : constante de acoplamiento Hz: Hertz CDCI3: cloroformo deuteratado DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo cloroformo deuteratado 1H NMR: resonancia magnética nuclear de protones HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño THF: tetrahidrofurano DMF: N , N-dimetilformamida DIVISO: sulfóxido de dimetilo IPE: éter ¡sopropílico DMA: N,N-dimetilacetam¡da DIPEA: ?,?-diisopropiletilamina Pd2(dba)3: tris(dibencil¡deneacetona)dipaladio(0) LC-MS: cromatografía liquida-espectro de espectrometría en masa ESI: método de electropulverización-ionización API: método de ionización en presión atmosférica Todas los reactivos y disolventes eran de calidad comercial y se utilizaron sin purificación adicional. Los compuestos y/o intermediarios fueron purificados por cromatografía líquida de alto desempeño preparativa (HPLC preparativa) utilizando un sistema de purificación de alta transferencia de Gilson.

Las columnas eran YMC CombiPrep Pro C18 de fase invertida, S-5 µ??, 19 x 50 mm. Se utilizó una elusión de un gradiente (velocidad de flujo 20 ml/min), típicamente comenzando con 5% de acetonitrilo/95% de agua y avanzando hasta 100% de acetonitrilo durante un período de 7 minutos. Todos los disolventes contenían ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA).

El análisis espectrométrico de masa se llevó a cabo en conformidad con los métodos de cromatografía líquida/epectroscopía en masa (LCMS). El método empleó un sistema LC-MS de Waters (Agilent HP1100 HPLC y un espectrómetro de masa Micromass ZMD para el instrumento de LCMS, un CAPCELL PAK C18, UG120, S-3 µp?, 1,5 x 35 mm para la columna de la cromatografía), y un sistema de disolventes que era un gradiente 5-95% de acetonitrilo en agua con 0,04% TFA (velocidad de flujo 0,5 ml/min; rango de peso molecular 200-800; cone Voltaje 20 V; temperatura de columna 40°C). Todas las masas se informaron como aquellas de los iones progenitores protonados.

Se midió el análisis de difracción de polvo por rayos X utilizando RINT Ultima-IV (fabricado por Rigaku Corporation).

Se midió ia Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) utilizando un calorímetro de barrido diferencial (DSC1 (fabricado por Mettler-Toledo)) a una relación de incremento de temperatura de 5°C/min dentro del rango de 25°C a 240°C.

Se llevó a cabo el calentamiento mediante Heatblock (fabricado por TAITEC Co., Ltd.).

Ejemplo de Referencia 1-1 Cristal de 1-etil-7-metíl-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2 il)oxi]feníl}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) a)3-[4-(benciloxi)fenil]-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin 2-ona Una mezcla de (2-cloro-4-metilpiridin-3-il)carbamato de ter-butilo (2,00 g), hidrocloruro de 4-(benciloxi)anilina (2,91 g), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (381 mg), ter-butóxido de sodio (1,90 g) y Pd2(dba)3 (302 mg) en 2-propanol (6 mi) y tolueno (24 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 24 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y los precipitados se filtraron. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con 15% - 50% acetato de etilo en hexano) para dar 3-[4-(benciloxi)fenil]-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (988 mg) como un sólido incoloro.

MS (API + ): [M + H]+ 332,3, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,39 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,50 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,93 (1H, brs). b) 3-[4-(benciloxi)fenil]-1-etil-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Se añadió yodoetano (0,289 mi) a una mezcla de 3-[4-(benciloxi)fenil]-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (998 mg) y carbonato de cesio (1,96 g) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con 15% - 30% acetato de etilo en hexano) para dar 3-[4-(benciloxi)fenil]-1-etil-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona(801 mg) como un sólido blanco.

MS (API+): [?+?G 360,4. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30-7,47 (5H, m), 7,53 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,3 Hz). c) 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Una mezcla de 3-[4-(benciloxi)fenil]-1-etil-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (800 mg) y Pd-C al 10% (118 mg) en etanol (20 mi) se hidrogenó durante toda la noche bajo una presión de globo a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar 1-etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona como un sólido incoloro. A una mezcla de este sólido y 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (480 mg) en DMF (10 mi) se añadió hidruro de sodio al 60% (58,9 mg) a 100°C. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 180°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, eluido con 30% - 50% acetato de etilo en hexano, y gel de sílice, eluido con 15% - 30% acetato de etilo en hexano). La sustancia cruda se purificó por HPLC (C18, eluido con agua/acetonítrilo que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%). A la solución obtenida se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró al vacío para dar 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (119 mg) como cristales incoloros (Forma A).

MS (API+): [M + H]+ 401,3.

Ejemplo de Referencia 1-2 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2 il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) a) 1-etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5 b]piridin-2-ona Una mezcla de 3-[4-(benciloxi)fenil]-1-etil-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (21,4 g) y Pd-C al 10% (3,17 g) en etanol (400 mi) se hidrogenó bajo una presión de globo a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El sólido se lavó con THF-hexano para dar 1-etil-3- (4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-im idazo[4, 5-b]piridin-2-ona ( 1 0,90 g) como un sólido.

MS (API+): [M + H]+ 270,4. b) 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona A una solución de 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-im idazo[4,5-bjpiridina ( 1 ,0 g) y 1 -etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (1 , 3 g) en DMF (1 0 mi) se añadió hidruro de sodio al 60% (0,23 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 1 80°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió etanol (1 0 mi). Los cristales formados se recolectaron por filtración , y se lavaron con etanol . Esta reacción por microondas se repitió dos veces adicionales utilizando la mima cantidad de materiales iniciales. Los cristales combinados se recristalizaron a partir de etanol que contenía agua destilada al 5% (270 mi) y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (3,3 g) como cristales blancos (Forma A).

MS (API+): [M + H]+ 401 ,3. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 , 32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (3H, s), 3, 77 (3H, s), 4, 12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,00 (1 H , d, J = 5,7 Hz) , 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,58-7,66 (2H, m), 7,71-7,78 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).

Análisis calculado para C22H20 6O2: C, 65,99; H, 5,03; N, 20,99, Experimental: C, 65,76; H, 5,07; N, 20,85.

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales de Forma A obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1-1 se muestran en la siguiente Tabla 1 y Fig. 1.

Tabla 1 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma A) Ejemplo de Referencia 2 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma B) Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg, 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1-1 se mezclaron con acetonitrilo (3 mi), y se disolvieron en una temperatura interna de 60°C. Esta solución se filtró a través de un filtro con tamaño de poros de 0,22 µ?t?, y se enfrió hasta 0 - 5°C con agitación. La mezcla se agitó durante 8 horas en un estado frío a 0 - 5°C. Los cristales se recolectaron por filtración para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-2-ona (cristales de Forma B).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 2 y Fig . 2.

Tabla 2 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma B) Ejemplo de Referencia 3 Cristal de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma D) Los cristales de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg, 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1-1 se mezclaron con trifluoroetanol (0,5 mi) y se disolvieron a temperatura ambiente. Se evaporó trifluoroetanol bajo una corriente de nitrógeno mientras se enfriaba hasta 0 - 5°C. Los cristales se recolectaron por filtración para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-¡midazo[4,5-b]p¡rid¡n-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (cristales de Forma D).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 3 y Fig. 3.

Tabla 3 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma D) Ejemplo de Referencia 4 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma E) Los cristales de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg, 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1-1 se mezclaron con acetona (4 mi) y se disolvieron a 50°C de temperatura interna. Esta solución se filtró a través de un filtro con tamaño de poros de 0,22 µ??, se añadió agua (3 mi) calentada hasta 50°C, y se enfrió hasta 0 - 5°C con agitación. La mezcla se agitó durante 8 horas en un estado frío a 0 - 5°C. Los cristales se recolectaron por filtración para dar 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}- 1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (cristales de Forma E).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 4 y Fig. 4.

Tabla 4 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma E) Ejemplo de Referencia 5 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma F) Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metM-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg , 0, 05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 -1 se mezclaron con 2-propanol ( 10 mi) y se disolvieron a 60°C de temperatura interna. Esta solución se filtró a través de un filtro con tamaño de poros de 0,22 µ?? , se añadió n-heptano (10 mi) calentado hasta 60°C, y se enfrió hasta 0 - 5°C con agitación. La mezcla se agitó durante 8 horas en un estado frío a 0 - 5°C. Los cristales se recolectaron por filtración para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (cristales de Forma F).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 5 y Fig . 5.

Tabla 5 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma F) Ejemplo de Referencia 6 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona hidrato variable (Forma H) Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg, 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1-1 se mezclaron con acetonitrilo/agua (9:1) (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una semana. Los cristales se recolectaron por filtración para dar hidrato variable de 1 -et¡l-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (el contenido de agua del hidrato variable varió dentro del rango de aproximadamente 4 - aproximadamente 14 % en peso) (cristales de Forma H).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 6 y Fig. 6.

Tabla 6 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma H) Ejemplo de Referencia 7 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-d¡hidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona monohidrato (Forma I) Los cristales de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-¡l)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg , 0, 05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 -1 se mezclaron con etanol/agua (9: 1 ) (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una semana. Los cristales se recolectaron por filtración para dar monohidrato de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (cristales de Forma I).

Los resultados de medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 7 y Fig . 7.

Tabla 7 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma I) Ejemplo 1 Cristal de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡d¡n-2-¡l)oxi]fenil}-1 ,3-dih¡dro-2H-imidazo[4,5-b]pirid¡n-2-ona (Forma G) (1) Los cristales de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A: 100 mg) se disolvieron en etanol (20 mi) a 80°C, y se permitió que la solución se enfríe hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 350 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (50 mg) como cristales (Forma G). (2) Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A: 40,0 g) se disolvieron en DMSO (400 mi) a 95°C, y se permitió que la solución se enfríe hasta 85°C. A la solución se añadió lentamente etanol (400 mi) a 85°C, y se permitió que la mezcla se enfríe hasta 80°C. A la solución se añadió un cristal simiente (Forma G, 50 mg) a 80°C. La mezcla se agitó y se mantuvo a 73°C durante 20 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración, y se lavaron con etanol (500 mi) para dar 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-¡l)oxi]fen¡l}-1 ,3-dih¡dro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (19.5 g) como cristales blancos (Forma G).

Ejemplo 2 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) oxi]f en i I}- ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) Los cristales de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A: 600 mg) se agitaron en etanol (60 mi) a temperatura ambiente durante 168 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración para dar 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (350 mg) como cristales (Forma G).

MS (API+): [M + H]+ 401,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,25-1,38 (3H, m), 2,61 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,04-4,18 (2H, m), 6,96-7,04 (1H, m), 7,17-7,25 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,71-7,77 (2H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 7,85-7,91 (1H, m), 8,16-8,28 (1H, m).

Análisis calculado para CzzHzoNeOz: C, 65,99; H, 5,03; N, 20,99, Experimental: C, 65,73; H, 5,12; N, 20,85.

Ejemplo 3 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) Los cristales (3.0 g) de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona obtenidos en el Ejemplo 7 a) se disolvieron en DMSO (33 mi) a 90°C. A la solución se añadió lentamente etanol (30 mi) a 80 - 90°C. El cristal (Forma G) obtenido en el Ejemplo 2 se añadió como un cristal simiente a 80 - 90°C. La mezcla se agitó a 60 - 65°C durante 6 horas, y a temperatura ambiente durante 18 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración, y se lavaron con etanol ( 1 5 mi) para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-im idazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]píridin-2-ona (1 .3 g) como cristales blancos (Forma G).

Ejemplo 4 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (Forma G) Los cristales (3, 0 g) de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona obtenidos en el Ejemplo 7 a) se disolvieron en DMSO (33 mi) a 90 -95°C. A la solución se añadió lentamente acetato de etilo (30 mi) a 70 -90°C. El cristal (Forma G) obtenido en el Ejemplo 3 se añadió como un cristal simiente a 80 - 90°C. La mezcla se agitó a 45 - 50°C durante 25 minutos y a 70 - 75°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 -5°C, y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo (1 5 mi) para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (2,6 g) como cristales (Forma G) .

Ejem plo 5 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (Forma G) Una solución de 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (20,4 g, 96,55 mmol) en DMA ( 1 1 7 mi) se añadió a una solución de 1 -etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (26,0 g , 96, 55 mmol) y ter-butóxido de potasio (1 1 ,4 g) en DMA (96 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 95 -100°C durante 1 ,5 horas. Se añadió Agua (221 mi) a 80 - 1 00°C. Los precipitados se recolectaron a temperatura ambiente y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (35,8 g) como un producto crudo.

La 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona cruda ( 1 0,0 g) se disolvió en DMSO ( 1 50 mi) a 90 - 100°C. La solución se filtró a través de un filtro de papel , y se lavó con DMSO ( 10 mi) . El filtrado combinado se añadió lentamente a una mezcla de los cristales (Forma G : 100 mg) (como un cristal simiente) obtenidos en el Ejemplo 4 en acetato de etilo (1 00 mi) a 5 - 30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió lentamente hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se agitó a 0 - 1 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se recolectaron por filtración , y se secaron bajo presión reducida a 50°C para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡n-2- i I) oxi]fen i I}- 1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (8,0 g) como cristales blancos (Forma G).

Ejemplo 6 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) Una solución de 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4, 5-bjpiridina (40,8 g , 1 93,09 mmol) en DMA (234 mi) se añadió a una solución de 1 -etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (52,0 g, 1 93, 09 mmol) y ter-butóxido de potasio (22,8 g) en DMA (1 92 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 -100°C durante 1 hora. Se añadió agua (442 mi) a 80 - 1 00°C. Los precipitados se recolectaron a temperatura ambiente y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridín-2-ona (72,4 g) como un producto crudo.

La 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona cruda (60, 0 g) se disolvió en DMSO (900 mi) a 90 - 1 00°C. La solución se filtró a través de un filtro de papel, y se lavó con DMSO (60 mi). El filtrado combinado se añadió lentamente a una mezcla de los cristales (Forma G: 600 mg) (como un cristal simiente) obtenidos en el Ejemplo 5 en acetato de etilo (600 mi) a 0 - 30°C. La mezcla se agitó a 70°C durante 0, 5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a 0 - 1 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se recolectaron por filtración, y se secaron bajo presión reducida a 50°C para dar 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (47,9 g) como cristales blancos (Forma G).

MS (ESI+): [M + H]+ 401,2. 1H N R (500 MHz, CDCI3) d 1,42 (3H, t), 2,62 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,15-4,27 (2H, m), 6,81-6,92 (1H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,52-7,61 (2H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 7,91-7,95 (1H, m), 8,20-8,29 (1H, m).

Ejemplo 7 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) a) Una solución de 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (78,4 g, 371,33 mmol) en DMA (420 mi) se añadió a una solución de 1-etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (100,0 g, 371,33 mmol) y ter-butóxido de potasio (51,5 g) en DMA (370 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 -100°C durante 1 hora. Se añadió agua (780 mi) a 90 - 100°C. Los precipitados se recolectaron a temperatura ambiente y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (127,7 g) como cristales. Los cristales obtenidos (125,0 g) se disolvieron en DMSO (1375 mi) a 90 - 95°C. A la solución se añadió lentamente etanol (1250 mi) a 80 - 95°C, y se permitió que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con etanol (625 mi) para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (1 03,9 g) como cristales. b) Una mezcla de los cristales obtenidos (55,0 g) en una solución de DMSO (275 mi) y etanol (275 mi) se agitó a 70 - 75°C durante 0,5 horas, y se perm itió que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración , y se lavaron con etanol ( 165 mi) para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (52,2 g) como cristales. Los cristales obtenidos (5,0 g) se disolvieron en DMSO (50 mi) a 95°C. La solución se filtró a través de un filtro de papel y se lavó con DMSO (5 mi). Al filtrado combinado se añadió lentamente etanol (50 m i) a 73 - 95°C. A la solución se añadieron los cristales obtenidos en el Ejemplo 4 (Forma G: 5 mg) como un cristal simiente a 73°C. Se permitió que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 - 75°C durante 7 horas, y se permitió que se enfríe hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 - 75°C durante 8 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 - 75°C durante 2 horas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y 0 - 10°C durante 1 hora. Los sólidos se recolectaron por filtración, y se secaron bajo presión reducida a 50°C para dar 1 -etil-7-metíl-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (4,5 g) como cristales blancos (Forma G).

Ejemplo 8 Cristal de 1 -et¡l-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) Se añadió 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (8,62 g , 40,8 mmol) a una mezcla de 1 -etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (10,0 g , 37, 1 mmol), carbonato de potasio (6, 1 5 g) y agua (4,25 mi) en DMA (75 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 - 90°C durante 1 hora. Se añadió agua (1 35 mi) a 45°C. Los precipitados se recolectaron a temperatura ambiente, y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (14, 1 3 g) como un producto crudo.

La 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona cruda ( 12,0 g) se disolvió en DMSO (228 mi) a 90°C. La solución se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado se calentó hasta 90°C y se agitó a 30°C durante 1 hora. Se añadió etanol (72 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de agitar a 60°C durante 4, 5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de agitar a 10°C durante 4,5 horas, los precipitados se recolectaron y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (1 0,32 g) como cristales blancos (Forma G).

Ejemplo 9 Cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma G) Se añadió 3-metil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (258,9 g , 1 ,22 mmol) a una mezcla de 1 -etil-3-(4-hidroxifenil)-7-metil-1 , 3-dihidro-2H-im idazo[4,5-b]piridin-2-ona (300, 0 g , 1 , 1 1 mmol), carbonato de potasio (184,7 g) y agua (127, 5 mi) en DMA (1 950 mi) a temperatura ambiente. Además se añadió DMA (300 mi) y la mezcla se agitó a 86 - 87°C durante 1 hora. Se añadió agua (4050 mi) a 45°C. Los precipitados se recolectaron a 25°C, y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-im idazo[4,5-b]piridin-2-ona (435,87 g) como un producto crudo.

La 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona cruda (400,0 g) se disolvió en DMSO (7600 mi) a 80 - 90°C. La solución se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado se calentó hasta 80 - 90°C, y los cristales (Forma G: 4 g) obtenidos en el Ejemplo 8 se añadieron a la solución a 50°C como un cristal simiente. Después de enfriar hasta 30°C, se añadió etanol (2400 mi). La mezcla se calentó hasta 60 - 70°C y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo, los precipitados se recolectaron y se secaron bajo presión reducida para dar 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (344,04 g) como cristales blancos (Forma G).

Los resultados de la medición de difracción de polvo por rayos X de los cristales de Forma G obtenidos en el Ejemplo 1 (2) se muestran en la siguiente Tabla 8 y Fig . 8. Además, los datos termoanalíticos de DSC de los cristales se muestran en la Fig. 9.

Tabla 8 Datos de difracción de polvo por rayos X (cristales de Forma G) Ejemplo de Formulación 1 (1 ) Cristal del Ejemplo (2) Lactosa (3) Almidón de maíz (4) Almidón soluble (5) Estearato de magnesio Después de que se granulan 10,0 g del cristal del Ejemplo 1 y 3, 0 g de estearato de magnesio en 70 mi de solución acuosa de almidón soluble (7,0 g como almidón soluble) y después se secan, la mezcla resultante se mezcla con 70,0 g de lactosa y 50,0 g de almidón de maíz (lactosa, almidón de maíz, almidón soluble y estearato de magnesio son todos productos que cumplen con la Farmacopea de Japón). La mezcla se comprime para obtener un comprimido.

Ejemplo Experimental 1 : Estudio de cristalización a partir de diversos disolventes Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg , 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 -1 se mantuvieron a 55°C, y se añadieron diversos disolventes hasta que casi se disolvió la cantidad total. Esta solución se filtró a través de un filtro con tamaño de poros de 0,22 µ??, y se enfrió hasta 0 - 5°C con agitación. La mezcla se agitó durante 8 horas bajo enfriamiento a 0 -5°C. Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona formados se recolectaron por filtración, y se confirmó la forma de cristal de los productos cristalinos. Los resultados se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9 Según lo que se muestra más arriba, en la cristalización de diversos disolventes, los cristales de Forma A se cristalizaron preferentemente, y los cristales de Forma G se cristalizaron solamente en la condición de tolueno cuando el uso para la producción de una sustancia farmacológica para productos farmacéuticos es limitada desde el aspecto del disolvente residual.

Ejemplo Experimental 2: Ensayo de suspensión en disolvente de la mezcla de formas de cristal Las mezclas de formas de cristal que contenían el mismo peso de cada forma de cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona obtenidas en los Ejemplos de Referencias 1 - 1 , 3 y 4, y Ejemplo 1 se prepararon hasta la cantidad total de 20 mg. Las mezclas de formas de cristal se mezclaron con etanol ( 1 mi), y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente. Después de agitar durante una semana, después de agitar durante dos semanas, los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona formados se recolectaron por filtración, y se confirmó la forma de cristal de los productos cristalinos. Los resultados se muestran en la Tabla 1 0.

Tabla 10 Según lo que se muestra más arriba, las mezclas de diversas formas de cristal se transformaron en cristal de Forma G 2 semanas después a temperatura ambiente y bajo la suspensión en etanol . Los resultados han explicado que el cristal (Forma G) de la presente invención es estable termodinámicamente bajo la suspensión en etanol a temperatura ambiente.

Ejemplo Experimental 3: Ensayo de suspensión en disolvente del cristal de Forma A en diversos disolventes Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (Forma A) (20 mg , 0,05 mmol) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 -1 se mezclaron con diversos disolventes ( 1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante una semana, después de agitar durante dos semanas, los cristales de 1 -et¡l-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ox¡]fenil}- 1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona formados se recolectaron por filtración, y se confirmó la forma de cristal de los productos cristalinos. Los resultados se muestran en la Tabla 1 1 .

Tabla 1 1 Según lo que se muestra más arriba, el cristal de Forma A se transformó en cristal de Forma G cuando se suspendió en muchos de los disolventes. Los resultados han revelado que el cristal (Forma G) de la presente invención es más estable termodinámicamente cuando se suspende en diversos disolventes a temperatura ambiente que la Forma A preferentemente obtenida por la cristalización a partir de una solución.

Ejemplo Experimental 4: Ensayo de estabilidad en conservación Los cristales de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona (Forma G, 5 - 1 0 mg) obtenidos en el Ejemplo 1 se colocaron en una botella de vidrio, sellada con una tapa de metal y e conservaron a 80°C. La muestra se sacó 1 semana y 2 semanas después, se disolvió en una solución mixta de agua/acetonitrilo en una concentración de 0,2 mg/ml y se midieron análogos mediante Alliance HPLC 2695 (Waters Corporation). Los resultados se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12 A partir de los resultados mencionados más arriba, se ha explicado que el cristal (Forma G) de la presente invención tiene estabilidad química y física muy alta.

Ejemplo Experimental 5: Inhibición de la enzima PDE Se generó la enzima humana PDE10A de células Sf9 o COS-7 transfectada con el gene de longitud completa. La enzima clonada se extrajo de pellas celulares homogeneizadas. La enzima extraída de las células Sf9 se purificó parcialmente utilizando columna de afinidad His-tag. La enzima se almacenó a -70°C hasta su uso. La actividad de PDE se midió utilizando un SPA (Ensayo de Proximidad por Centelleo) (GE Healthcare). Para evaluar la actividad inhibidora, se incubaron 10 µ? de 1-etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona diluida en serie con 20 µ? de la enzima PDE en un amortiguador de ensayo (50 mM HEPES-NaOH, 8,3 mM MgCI2, 1,7 mM EGTA, 0,1% BSA (pH 7,4)) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La concentración final de DMSO en el ensayo fue 1 por ciento a medida que lo compuesto eran ensayados por duplicado en placas de media área de 96 pozos(Corning). Para comenzar la reacción, se añadieron 10 µ? de sustrato [3H] cGMP (25 o 50 nM; encerrado en kits SPA de GE Healthcare o comprados en PerkinElmer, respectivamente) a un volumen de ensayo final de 40 µ?. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadieron perlas SPA de itrio que contenían sulfato de zinc (6 mg/ml, 20 µ?) para terminar la reacción PDE. Después de reposar aún durante 60 minutos, las placas de ensayo se contaron en un contador de centelleo (PerkinElmer) y se calculó la relación de inhibición. La relación de inhibición se calculó en base a los pozos de control que contenían DMSO como 0% y pozos de control sin enzima como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 13.

Tabla 1 3 Aplicabilidad industrial Debido a que el cristal de la presente invención muestra una acción inhibidora de PDE 10A superior, el mismo puede proporcionar un fármaco profiláctico o terapéutico clínicamente útil para una enfermedad tal como esquizofrenia y similares. Además, debido a que el cristal de la presente invención es superior en la eficacia, baja toxicidad, estabilidad, cinética in vivo, etc. (particularmente, estabilidad), el mismo es útil como un medicamento.

Si bien alguna de las modalidades de la presente invención se han descrito en detalle en lo anterior, sin embargo, es posible para aquellos con experiencia común en el arte hacer varias modificaciones y cambios a las modalidades particulares que se muestran sin apartare sustancialmente de la enseñanza y ventajas de la presente invención. Dichas modificaciones y cambio están contemplados en el espíritu y alcance de la presente invención según se expone en las reivindicaciones adjuntas.

La presente solicitud se basa en la solicitud de patente Núm. 201 1 -1 38920 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente por completo por la presente referencia.

Claims (10)

REIVI NDICACIONES

1 . Un cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 , 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 1 3, 59±0,2 y 6, 76±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X.

2. El cristal en conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con otros picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 9,22±0,2, 7, 88±0,2, 6, 21 ±0,2, 6, 1 3±0,2, 5,73±0,2, 4,64±0,2, 3,79±0,2 y 3,75±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X.

3. El cristal en conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con otros picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 7,48±0,2, 5,24±0,2, 5, 1 3±0,2, 4,27±0,2, 4, 16±0,2, 4,06±0,2, 3,99±0, 2, 3,93±0,2, 3,60±0,2, 3,41 ±0,2, 3, 1 6±0,2, 3, 10±0,2, 3,06±0, 2, 2,89±0, 2, 2,83±0,2, 2, 73±0,2 y 2,58±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X.

4. El cristal en conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque muestra una temperatura inicial de aproximadamente 222 -aproximadamente 224°C de un comportamiento endotérmico provocado por la fusión en la medición DSC (relación de aumento de temperatura 5°C/min).

5. Un medicamento caracterizado porque comprende el cristal en conformidad con la reivindicación 1 .

6. El medicamento en conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un inhibidor de la fosfodiesterasa 10A.

7. El medicamento en conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia.

8. Un método para prevenir o tratar esquizofrenia en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del cristal en conformidad con la reivindicación 1 al mamífero.

9. Uso del cristal en conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un fármaco profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia.

10. El cristal en conformidad con la reivindicación 1 para su uso para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia. RESUMEN La presente invención se refiere a un cristal de 1 -etil-7-metil-3-{4-[(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona útil como un agente profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia y similares, que muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 13,59±0,2 y 6,76±0,2 Angstroms en la difracción de polvo por rayos X. 1/5 FIG. 1 intensidad (cps) inte 2T C ) 2/5 FIG. 3 Intensidad (cps) FIG. 4 Intensidad (CP3) 2TG) 3/5 FIG. 5 Intensidad · (cps) Int 4/5 FIG. 7 Intensidad (cps) Inten 5/5 FIG. 9