CN103608348A - 稠合杂环化合物的晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作精神***症等的预防性或治疗性药物的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，其显示在粉末X-射线衍射中在面间距(d)为13.59±0.2和

Description

稠合杂环化合物的晶体
技术领域
本发明涉及一种稠合杂环化合物的晶体，其具有优良的磷酸二酯酶10A抑制作用，且可用作治疗或预防精神***症等的药物等。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码并根据结构和功能性质细分成11个不同家族的酶超家族。这些酶使普遍存在的胞内第二信使，环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)代谢失活；PDE选择性地催化3'-酯键的水解，形成失活的5'-单磷酸酯。在底物特异性的基础上，PDE家族可进一步被分为三组：i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDE(PDE5、PDE6和PDE9)，和iii)双重底物PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。
事实上，cAMP和cGMP涉及每个生理学过程的调节，如促炎介质的产生和作用、离子通道功能、肌肉松弛、学习和记忆形成、分化、细胞凋亡、脂肪形成、糖原分解和糖原异生。尤其地，在神经元中，这些第二信使在突触传递的调节以及神经元的分化和存活中起着重要作用(非专利文献1)。由cAMP和cGMP对这些过程的调节伴随着蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，这又磷酸化多种底物(包括转录因子、离子通道和调节多种生理学过程的受体)。响应于胞外的信号传导和它们被PDE的PDE降解，胞内的cAMP和cGMP浓度似乎经腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的调节而暂时地、空间地且功能性地划分(非专利文献2)。PDE提供细胞中降解环核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，因此PDE在环核苷酸信号转导中起着不可或缺的作用。因而，PDE可以是多种治疗药物的有希望的靶点。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)发现于1999年(非专利文件3-5)。表达研究显示PDE10A在所有已知的PDE家族中具有最有限的分布；PDE10A mRNA仅高度表达于脑和睾丸中(非专利文件6和7)。在脑中，PDE10A的mRNA和蛋白质高度富集于纹状体的中型多棘神经元(MSN)中(非专利文件8和9)。MSN被分成两组：表达负责直接(纹状体黑质)通路的D1多巴胺受体的MSN和表达负责间接(纹状体苍白球)通路的D2多巴胺受体的MSN。直接通路的功能是计划和执行，而间接通路则担当行为激活的闸。由于PDE10A表达于两种MSN中，因此PDE10A抑制剂可激活上述两种通路。现在的药物(D2或D2/5-HT2A拮抗剂)的抗精神病效力，主要来自其对纹状体中的间接通路的活化。由于PDE10A抑制剂能活化该通路，这意味着PDE10A抑制剂作为抗精神病药是有希望的。D2拮抗剂在脑中过度的拮抗D2受体引起了锥体外系副作用和高泌乳素血症的问题。然而PDE10A的表达限于脑中的这些纹状体通路，因此预计PDE10A抑制剂的副作用比现在的D2拮抗剂弱。关于高泌乳素血症，由于缺乏D2受体在垂体中拮抗作用，PDE10A抑制剂不会引起催乳素的升高。此外、直接通路中PDE10A的存在使得PDE10A抑制剂相比现在的D2拮抗剂很可能具有一些优势；直接通路被认为可促进所需的作用，而PDE10A抑制剂活化此通路可抵消由过度的D2受体拮抗作用引起的锥体外系症状。另外、此通路的活化可以促进纹状体-丘脑的流出，从而促进程序策略的执行。此外，没有多巴胺及/或其他的神经递质受体阻断的第二信使水平的增强也可能提供治疗优势的同时具有与现在的抗精神病药相比更少的不良的副作用(例如、高泌乳素血症和体重增加)。在脑中这种独特地分布和功能表明PDE10A代表一种用于治疗神经病学的病症和精神病学的病症尤其是精神病症如精神***症的重要的新靶点。
专利文献1描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
Figure BDA0000440533390000021
其中各符号如专利文献1中所定义。
及以下化合物：
专利文献2描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
Figure BDA0000440533390000032
其中各符号如专利文献2中所定义。
及以下化合物：
Figure BDA0000440533390000033
专利文献3描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
其中各符号如专利文献3中所定义。
及以下化合物：
专利文献4描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
Figure BDA0000440533390000041
其中Z为
Figure BDA0000440533390000042
其中各符号如专利文献4中所定义。
专利文献5描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
Figure BDA0000440533390000043
其中各符号如专利文献5中所定义。
专利文献6描述了由下式表示的一种作为磷酸二酯酶(PDE)10的抑制剂的化合物：
Figure BDA0000440533390000044
其中各符号如专利文献6中所定义。
文献列表
[专利文献]
专利文献1：WO2008/004117
专利文献2：WO2010/057121
专利文献3：WO2010/057126
专利文献4：WO2006/072828
专利文献5：WO2008/001182
专利文献6：WO2010/090737
[非专利文献]
非专利文献1：Nat.Rev.Drug Discov.2006,vol.5,p.660-670
非专利文献2：Circ.Res.2007,vol.100(7),p.950-966
非专利文献3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1999,vol.96,p.8991-8996
非专利文献4：J.Biol.Chem.1999,vol.274,p.18438-18445
非专利文献5：Gene,1999,vol.234,p.109-117
非专利文献6：Eur.J.Biochem.1999,vol.266,p.1118-1127
非专利文献7：J.Biol.Chem.1999,vol.274,p.18438-18445
非专利文献8：Eur.J.Biochem.1999,vol.266,p.1118-1127
非专利文献9：Brain Res.2003,vol.985,p.113–126
发明内容
发明所解决的问题
需要研发一种具有优良的PDE10A抑制作用的化合物，其可用作治疗或预防精神***症等的药物等，并具有优良的稳定性。
解决问题的手段
本发明为尝试解决上述问题进行了深入研究并成功地获得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，所述晶体是热力学、化学和物理学上高度稳定的。另外，已经发现该晶体具有优良的PDE10A抑制作用，并且作为治疗或预防精神***症等的药物是非常令人满意的。他们基于这些发现完成本发明。
因此，本发明涉及
[1]1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，其显示在粉末X射线衍射中在面间距(interplaner spacing)(d)为13.59±0.2和6.76±0.2埃时具有特征峰的X射线粉末衍射图(下文有时称为本发明的晶体)；
[2]上述[1]的晶体，其显示在粉末X射线衍射中在面间距(d)为9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2和3.75±0.2埃时进一步具有特征峰的X射线粉末衍射图；
[3]上述[2]的晶体，其显示在粉末X射线衍射中在面间距(d)为7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2和2.58±0.2埃时进一步具有特征峰的X射线粉末衍射图；
[4]上述[1]的晶体，其显示由在DSC测量中的熔化所引起的吸热行为的起始温度为约222-约224℃(温度升高速率5℃/min)；
[5]一种包含上述[1]的晶体的药物；
[6]上述[5]的药物，其为磷酸二酯酶10A抑制剂；
[7]上述[5]的药物，其为精神***症的预防性或治疗性药物；
[8]在哺乳动物中预防或治疗精神***症的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量的上述[1]的晶体。
[9]上述[1]的晶体在制备用于精神***症的预防性或治疗性药物中的用途；
[10]上述[1]的晶体，其用于预防或治疗精神***症；
等等。
发明的效果
因为本发明的晶体显示出优良的PDE10A抑制作用、是低毒性的且有优良的稳定性，其可用作药品。
附图简述
图1显示参照实施例1-1的晶体的粉末X射线衍射图。
图2显示参照实施例2的晶体的粉末X射线衍射图。
图3显示参照实施例3的晶体的粉末X射线衍射图。
图4显示参照实施例4的晶体的粉末X射线衍射图。
图5显示参照实施例5的晶体的粉末X射线衍射图。
图6显示参照实施例6的晶体的粉末X射线衍射图。
图7显示参照实施例7的晶体的粉末X射线衍射图。
图8显示实施例1(2)的晶体的粉末X射线衍射图。
图9显示实施例1(2)的晶体的DSC热分析数据。
实施方案的描述
(发明详述)
本发明的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体可为溶剂合物，如水合物等，或非溶剂合物如非水合物(无水物)等。
“水合物”的实例包括0.5水合物至5.0水合物。在这些之中，优选0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物和2.5水合物。尤其优选0.5水合物、1.0水合物和1.5水合物。另外，前述的“水合物”还可是“可变水合物”，其根据湿度环境在晶体结构中含有可变量的水。可变水合物的水含量在约4.0-约14.5重量%范围内变化。
本发明的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮还可是其氘化物。
另外，本发明的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体还可是除水合物外的溶剂合物。
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮溶剂合物晶体的实例包括醇溶剂合物晶体如甲醇溶剂合物晶体、乙醇溶剂合物晶体等(优选C1-6醇溶剂合物晶体)，添加了水和有机溶剂的有机溶剂水合物晶体(例如，醇水合物晶体如甲醇水合物、乙醇水合物等，优选C1-6醇水合物晶体)等。
本发明的晶体可通过无定形1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的其它晶体(包括水合物晶体)的晶型转化而生成。
所述晶型转化为当温度或压力超过特定水平后晶体结构变化的一种现象。
作为“晶体转化方法”，可以提及本身已知的方法，例如从溶液中结晶(例如，浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、助熔剂法等)，从上方结晶(crystallization from the above)(例如，气化法(封管法、气流法)、气相反应法、化学迁移法)，从熔融形式结晶(例如，常规冷冻法(提拉法(pulling-up method)、温度梯度法、布里奇曼法)、区域熔融法(区域均化法、浮区法)，特别生长方法(VLS法、液相外延生长法)、蒸腾法(transpirationmethod)(包括将晶体溶解在溶剂中，过滤和在环境条件下蒸发溶剂的方法)、淤浆法(包括将晶体添加至溶剂中从而使过量固体剩余以生成混悬液，在环境温度或加热或冷却下搅拌该混悬液，并收集固体的方法)、减压干燥法、碾磨法、粉碎法、加压法等。
为了获得本发明的晶体，优选上述方法中的淤浆法。
为分析所获得的晶体，通常使用X射线衍射结晶学分析。另外，晶体取向还可由机械方法、光学方法(例如，FT-Raman光谱法、固态NMR光谱法)等确定。另外，还可根据常规方法进行晶体热分析(差示扫描量热法(DSC))、红外吸收光谱分析(KBr)等。
上述分析方法所获得的光谱峰本质上不可避免地含有某些测量误差。具有误差范围内的光谱峰的晶体也涵盖于本发明的晶体中。例如，粉末X射线衍射的面间距(d)中的“±0.2”或“±0.1”意味着该误差是可容忍的。
由前述方法产生的本发明的晶体是一种新的晶体，其通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.2和
Figure BDA0000440533390000081
时具有特征峰的X射线粉末衍射图，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明的晶体优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2和
Figure BDA0000440533390000082
时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明的晶体更优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、7.48±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.64±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.79±0.2、3.75±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、2.89±0.2、2.73±0.2和
Figure BDA0000440533390000083
时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明的晶体还更优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、7.48±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.64±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.79±0.2、3.75±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2和
Figure BDA0000440533390000091
时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
作为另一实施方案，由前述方法产生的本发明的晶体为一种新的晶体，其通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.1和
Figure BDA0000440533390000095
时具有特征峰的X射线粉末衍射图，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明晶体优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、4.64±0.1、3.79±0.1和
Figure BDA0000440533390000092
时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明晶体更优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、7.48±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、5.24±0.1、5.13±0.1、4.64±0.1、4.27±0.1、4.16±0.1、3.99±0.1、3.93±0.1、3.79±0.1、3.75±0.1、3.60±0.1、3.41±0.1、2.89±0.1、2.73±0.1和
Figure BDA0000440533390000093
时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。
本发明晶体还更优选为通过粉末X射线衍射显示在面间距(d)为13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、7.48±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、5.24±0.1、5.13±0.1、4.64±0.1、4.27±0.1、4.16±0.1、4.06±0.1、3.99±0.1、3.93±0.1、3.79±0.1、3.75±0.1、3.60±0.1、3.41±0.1、3.16±0.1、3.10±0.1、3.06±0.1、2.89±0.1、2.83±0.1、2.73±0.1和时具有特征峰的X射线粉末衍射图的晶体，且优选为非溶剂合物的晶体(例如，无水物)。本发明的晶体优选为无水晶体。
本发明的晶体显示在温度升高速率为5℃/分钟条件下DSC测量中的熔化所引起的吸热行为的起始温度为约222-约224℃，优选约223℃，其中此处的“约”是指±1℃。
本发明的晶体显示在温度升高速率为5℃/分钟条件下DSC测量中的熔化所引起的吸热行为的峰温度为约223-约225℃，优选约224℃，其中此处的“约”是指±1℃。吸热行为的峰温度高于起始温度。
本发明的晶体在温度升高速率为5℃/分钟条件下的DSC测量中在室温和约240℃之间不具有两个或更多个吸热行为(其仅具有由一个熔化引起的吸热行为的峰)；其中此处的“约”是指±1℃。
本发明的晶体的纯度为约95%-100%、优选约97%-100%、更优选约99%-100%。
因此本发明所获得的晶体具有优良的PDE10A抑制作用、是低毒性的且可用作药品。此外，因为本发明的晶体有优良的稳定性，其可被容易地处理(handled)并可被加工成具有良好再现性的固体药物组合物。
本发明的晶体可用于在哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠等，尤其是人)中预防和/或治疗例如以下疾病或症状：
精神病性障碍(例如、短时精神障碍、分享型精神障碍)；
由醇、安非他明、***、***、致幻剂、肥胖、吸入剂、阿片类或苯环利定诱发的精神病；
妄想症；
焦虑症；
运动障碍；
心境障碍；
重度抑郁症；
附加于精神障碍(包括妄想症或精神***症)的重度抑郁症；
轻型、中型或重型的重度抑郁发作；
躁狂或混合的情绪发作；
轻度躁狂的情绪发作；
具有非典型特征的抑郁发作；
具有忧郁特征的抑郁发作；
具有紧张症特征的抑郁发作；
分娩后开始的情绪发作；
中风后抑郁；
心境恶劣障碍；
轻度抑郁症；
孤独症；
药瘾；
神经变性病症；
脑创伤相关的神经变性；
中风相关的神经变性；
脑梗塞相关的神经变性；
低血糖诱发的神经变性；
癫痫发作相关的神经变性；
神经毒素中毒相关的神经变性；
多***萎缩；
阿尔茨海默氏病；
痴呆；
多发梗塞痴呆；
酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆；
颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆；
亨廷顿氏病和帕金森氏病相关的痴呆；
AIDS相关的痴呆；
额颞痴呆；
谵妄；
健忘症；
创伤后应激障碍；
智力迟钝；
学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍)；
注意力缺陷/多动症；
年龄相关的认知衰退；
经前躁狂症；
精神***症的精神病后抑郁症；
双相型障碍包括双相I型障碍和双相II型障碍；
循环性心境障碍；
帕金森氏病；
亨廷顿氏病；
偏执狂；
精神***症(例如，类偏狂型精神***症、错乱型精神***症、紧张型精神***症、未分型精神***症、残余型精神***症)；
精神***症样的病症；
妄想型或抑郁型情感***障碍；
偏执狂型人格障碍；
精神***型人格障碍；
肥胖；
代谢综合症；
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；
葡萄糖不耐受；
等，尤其是用于预防和/或治疗精神***症。
本发明的晶体具有低毒性且可以本身或与药理学可接受的载体调配的药物组合物的形式例如片剂(包括糖衣片和薄膜衣片)、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、口服崩解片剂、口服崩解薄膜、液体、可注射制剂、栓剂、缓释制剂和贴剂，根据通常已知的方法被安全地口服或非口服给药(例如、局部给药、直肠给药和静脉给药等)。
药物组合物中本发明的晶体的含量为全部组合物重量的约0.01至100%。尽管剂量根据给药的患者、给药途径、目标疾病、症状等而变化，例如向患有精神***症的患者(成人，约60kg体重)口服给药，单一剂量通常在每千克体重约0.1-约20mg范围内，优选每千克体重约0.2-约10mg，更优选每千克体重约0.5-约10mg。优选每日给予这样的剂量一至数次(例如，3次)。
可用于生产本发明的药物组合物的药理学可接受的载体包括常用作药物材料的多种有机或无机载体物质，其包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物和碱性无机盐；以及用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂(soothing agents)。根据需要，还可使用其他普通的药物添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸化剂、起泡剂、调味剂等。
这样的“赋形剂”包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、二氧化钛等。
这样的“润滑剂”包括，例如硬脂酸镁、脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇、滑石粉和硬脂酸。
这样的“粘合剂”包括，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、***胶粉末、明胶、支链淀粉、低取代羟丙基纤维素等。
这样的“崩解剂”包括(1)交联聚维酮，(2)所谓的超崩解剂如羧甲基纤维素钠(FMC-Asahi Chemical)和羧甲基纤维素钙(GOTOKU CHEMICALCO.,LTD.)，(3)羧甲基淀粉钠(例如，Matsutani Chemical的产品)，(4)低取代羟丙基纤维素(例如，Shin-Etsu Chemical的产品)，(5)玉米淀粉等等。所述“交联聚维酮”可为具有化学名1-乙烯基2-吡咯烷酮均聚物的任何交联聚合物，包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，并且实例为Colidon CL(由BASF生产)、Polyplasdon XL(由ISP生产)、Polyplasdon XL-10(由ISP生产)、Polyplasdon INF-10(由ISP生产)。
这样的“水溶性聚合物”包括，例如乙醇可溶的水溶性聚合物等[例如，纤维素衍生物如羟丙基纤维素(以下也称为HPC)、聚乙烯吡咯烷酮]和乙醇-不可溶的水溶性聚合物[例如，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(以下也称为HPMC)、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、古尔胶等]。
这样的“碱性无机盐”包括，例如钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。优选镁和/或钙的碱性无机盐。更优选镁的碱性无机盐。这样的钠的碱性无机盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等。这样的钾的碱性无机盐包括，例如碳酸钾、碳酸氢钾等。这样的镁的碱性无机盐包括，例如重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、硅酸镁、铝酸镁、合成的水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]和氢氧化铝镁。其中，优选重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。这样的钙的碱性无机盐包括，例如沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
这样的“溶剂”包括，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
这样的“增溶剂”包括，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
这样的“悬浮剂”包括，例如表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
这样的“等渗剂”包括，例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
这样的“缓冲剂”包括，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲溶液等。
这样的“安抚剂”包括，例如苯甲醇等。
这样的“防腐剂”包括，例如对羟基苯甲酸酯(p-oxybenzoic acid ester)、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
这样的“抗氧化剂”包括，例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
这样的“着色剂”包括，例如食品色素如食品色素黄色5号、食品色素红色2号和食品色素蓝色2号；和食物色淀染料、红氧化铁等。
这样的“甜味剂”包括，例如糖精钠、甘草亭酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖、索马汀等。
这样的“酸化剂”包括，例如柠檬酸(无水柠檬酸)、酒石酸、苹果酸等。
这样的“起泡剂”包括，例如碳酸氢钠等。
这样的“调味剂”可为合成物质或天然存在的物质，并包括例如柠檬、白柠檬、橙、薄荷醇、草莓等。
本发明的晶体可根据通常已知的方法制备成用于口服给药的制剂，例如通过在赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的存在下使其压缩成型，然后根据需要通过通常已知的方法将其包衣以达到掩饰味道、肠道溶出或缓释的目的。对于肠溶制剂，可由通常已知的方法在肠溶层和含药层之间提供一个中间层以达到分离前述两层的目的。
为将本发明的晶体制备成口服崩解片剂，可用的方法包括，例如以下方法：其中含有结晶纤维素和乳糖的核芯被本发明的晶体和碱性无机盐包被，且进一步被含有水溶性聚合物的包衣层包被以得到组合物，所述组合物被含有聚乙二醇的肠溶衣层包被，并进一步被含有柠檬酸三乙酯的肠溶衣层包被，更进一步被包含聚乙二醇的肠溶衣层包被，而且再进一步被甘露醇包被以生成细颗粒，所述颗粒与添加剂混合并成型等。上述“肠溶衣层”包括，例如含水肠溶聚合体底物如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物[例如、EudragitL30D-55(商品名；由Rohm生产)、Colicoat MAE30DP(商品名；由BASF生产)、Polykid PA30(商品名；由San-yo Chemical生产)等]、羧甲基乙基纤维素、虫胶等；缓释底物比如甲基丙烯酸共聚物[例如Eudragit NE30D(商品名)、EudragitRL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)等]等；水溶性聚合物；增塑剂如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化单甘油酸酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油等；和其混合物等。上述“添加剂”包括，例如水溶性糖醇(例如山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖(reduced starch saccharide)、木糖醇、还原帕拉金糖(reduced paratinose)、赤藓醇等)、结晶纤维素[例如、Ceolas KG801、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel RC-591(结晶纤维素羧甲基纤维素钠)等]、低取代羟丙基纤维素[例如LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-Etsu Chemical)和其混合物等]]等；还使用粘合剂、酸化剂、起泡剂、甜味剂、调味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、赋形剂、崩解剂等。
本发明的晶体可作为单独的活性药物或与其他药物组合给药，如其他用于治疗精神病，尤其是精神***症和双相性精神障碍、强迫症、重度抑郁症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知损伤和/或记忆丧失的药物[例如、烟碱α7激动剂、烟碱α7部分激动剂、烟碱α7正向别构调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、其他PDE抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、甘氨酸转运体1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、5-羟色胺调节剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、三重再摄取抑制剂、***素调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)]。在这样的组合中，各活性成分可根据其通常的剂量范围或低于其通常剂量范围的剂量给药，而且可同时或依序给药。
适合与本发明的晶体组合的药物包括但不限于其它适合的精神***症药物，如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、帕潘立酮和延胡索酸喹硫平；双相性精神障碍药物，包括但不限于锂、奥氮平、阿立哌唑和丙戊酸；帕金森氏病药物，包括但不限于左旋多巴、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、托卡朋、丙环定、苯海索和苯扎托品；用于治疗重度抑郁症的药物，包括但不限于阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁氨苯丙酮、依他普仑、米氮平、文拉法辛、度洛西汀；用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，包括但不限于加兰他敏、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、新托平、司来吉兰、***和双碘喹啉；用于治疗痴呆的药物，包括但不限于甲硫哒嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐、和利伐斯的明；用于治疗癫痫的药物，包括但不限于苯妥英、***、卡马西平、丙戊酸、乙琥胺、加巴喷丁、***、Solfeton和非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化的药物，包括但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟考酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和格拉默；用于治疗亨廷顿氏病的药物，包括但不限于阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮；用于治疗糖尿病的药物，包括但不限于PPAR配体(例如、激动剂、拮抗剂，如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促泌剂(例如、磺酰脲药物，如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪以及非磺酰促分泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇以及伏格列波糖、胰岛素敏化剂(如PPAR-γ激动剂、例如格列酮类；双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂以及11β-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(如胰高血糖素拮抗剂以及二甲双胍，例如格华止和格华止XR)、胰岛素以及胰岛素衍生物(长或短作用形式以及胰岛素制剂)；以及抗肥胖药物，包括但不限于β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养性因子和衍生物(例如阿索开(Axokine))、食欲抑制剂(例如***)和脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)。
与本发明的晶体联用药的给药形式并未特别限制，只要本发明的晶体在给药时与联用药物组合即可接受。这样的给药形式的实例如下：
(1)给药由本发明的晶体和联用药物同时调配获得的单一制剂，
(2)经相同给药途径同时给药由本发明的晶体和联用药物独立调配所获得的两种制剂，
(3)在不同的时间经相同给药途径给药由本发明的晶体和联用药物独立调配所获得的两种制剂，
(4)经不同给药途径同时给药由本发明的晶体和联用药物独立调配所获得的两种制剂，
(5)在不同的时间经不同给药途径给药由本发明的晶体和联用药物独立调配所获得的两种制剂(例如以先本发明的晶体然后联用药物的顺序或相反的顺序给药)。这些给药形式在下文中总结并简写为本发明的联用药物。
当给予本发明的联用药物时，联用药物和本发明的晶体可同时给予，但本发明的晶体可在给予联用药物之后给予或在在给予本发明的晶体之后，给予联用药物。当在不同时间给药时时，时差取决于所要给予的活性成分、药物形式或给药方法。例如，当先给予联用药物时，本发明的晶体可在1分钟至3天内给予，优选在10分钟至1天内且更优选在给予联用药物后15分钟至1小时内。然而，如果先给予本发明的晶体时，联用药物可在1分钟至1天内给予，优选在10分钟至6小时内且更优选在给予本发明的晶体后15分钟至1小时内。
如果联用药物的副作用没有问题，则可设置任何剂量。作为联用药物，其日剂量取决于单次剂量、给药患者、给药途径、目标疾病、症状等。例如，就患有精神***症的患者(成人，体重约为60kg)的口服给药而言，正常日剂量范围为从每千克体重约0.1mg至每千克体重约20mg，优选从每千克体重约0.2mg至每千克体重约10mg且更优选从每千克体重约0.5mg至每千克体重约10mg。优选每日给予该剂量一至数次(例如，3次)。
如果本发明的晶体用于与联用药物组合，考虑到各自药物相反的作用，可在安全范围内减少各自剂量。
本发明的联用药物呈现低毒性。例如，本发明的晶体或(和)前述联用药物可根据已知的方法与药学可接受的载体组合以制备药物组合物，如片剂(包括糖衣片和薄膜衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体、注射溶液、栓剂、缓释剂等。这些组合物可安全的口服或非口服(例如，包括局部、直肠和静脉途径)给药。
可用于制造本发明的联用药物的药学可接受的载体可与上述那些用于本发明的药物组合物的载体相同。
本发明的合并剂中本发明的晶体和联用药物的混合比值可基于给药患者、给药途径和疾病适当的选择。
如果两种或两种以上药物组合，则前述联用药物可以适当的比例组合。
联用药物的剂量可基于临床使用的剂量适当的选择。另外，本发明的晶体和联用药物之间的混合比可基于给药患者、给药途径、目标疾病、症状、组合等适当地选择。例如，如果给药患者是人，相对于1份重量的本发明的晶体，联用药物可使用的量的范围为0.01至100份重量。
例如在本发明的合并剂中本发明的晶体的含量随制剂的形式而变化。通常，相对于整个制剂，其以从约0.01至99.9重量%的范围存在，优选从约0.1至50重量%且更优选从约0.5到20重量%。在本发明的合并剂中，联用药物的含量随制剂的形式而变化。通常，相对于整个制剂，其以从约0.01至99.9重量%的范围存在，优选从约0.1至50重量%且更优选从约0.5到20重量%。
在本发明的合并剂中，添加剂如载体的含量随制剂的形式而变化。通常，相对于整个制剂，其以从约1至99.99重量%的范围存在，优选从约10至90重量%。
当本发明的晶体和联用药物独立调配时，可应用相同的含量。
因为剂量可在上述各种条件下波动，小于前述剂量的剂量可能是足够的或可能需要给予超过以上范围的剂量。
实施例
通过提及以下参照实施例、实施例、制剂实施例和实验实施例详细地解释本发明。这些实施例仅是实施方案，其并不限制本发明，且可在不偏离本发明范围的范围内进行变更。
以下参照实施例和实施例中的“室温”通常为约10℃至约35℃。产率中的%是指mol/mol%，用于色谱法的溶剂的%是指体积%，而用于其它情况的%是指重量%。在质子核磁共振谱中，OH和NH质子等不能被识别因为他们是未记录在数据中的宽带。在硅胶色谱法中，使用由Merk&Co.,Inc.制造的硅胶60(230-400目)，并且氨基丙基硅烷键合的硅胶(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex NH)用于碱性硅胶色谱法，被描述为“NH硅胶”。
文中使用的其它缩写是指以下含义。
s:单峰
d:双重峰
dd:双二重峰
dt:双三重峰
t:三重峰
tt:三三重峰
td:三二重峰
q:四重峰
septet:七重峰
M:多重峰
br:宽峰
J:耦合常数
Hz:赫兹
CDCl3:氘代氯仿
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
1H NMR:质子核磁共振
HPLC:高效液相色谱
THF:四氢呋喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
IPE:异丙醚
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
LC-MS:液相色谱-质谱分析法光谱
ESI:电喷雾离子化法
API：大气压离子化法
全部的试剂和溶剂为商品品质且未经进一步纯化即行使用。化合物和/或中间体经制备型高效液相色谱(prep.HPLC)使用Gilson高通量纯化***纯化。
色谱柱为反相YMC CombiPrep Pro C18,S-5μm,19×50mm。使用梯度洗脱(流速为20mL/分钟)，通常从5%乙腈/95%水开始并在7分钟内进行至100%乙腈。全部的溶剂含有0.1%三氟乙酸(TFA)。
根据液相色谱/质谱(LCMS)法进行质谱分析。该方法使用Waters LC-MS***(LCMS仪器为Agilent HP1100HPLC和Micromass ZMD质谱仪；色谱柱为CAPCELL PAK C18,UG120,S-3μm,1.5×35mm)，和含有0.04%TFA的5-95%梯度的乙腈水溶液的溶剂***(流速0.5mL/分钟;分子量范围200-800；锥电压20V；柱温40℃)。所有质量均以质子化的母离子的那些报告。
使用RINT Ultima-IV(由Rigaku公司制造)测量粉末X-射线衍射分析。
使用差示扫描量热计(DSC1(由Mettler-Toledo制造))在温度升高速率为5℃/分钟在25℃至240℃的范围内进行差示扫描量热法(DSC)测量。
加热通过Heatblock(由TAITEC Co.,Ltd制造)进行。
参照实施例1-1
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)
a)3-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0000440533390000201
在氮气氛下在100℃搅拌(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g)、4-(苄氧基)苯胺盐酸盐(2.91g)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(381mg)、叔丁醇钠(1.90g)和Pd2(dba)3(302mg)于2-丙醇(6mL)和甲苯(24mL)中的混合物24小时。该反应混合物在减压下浓缩。残留物溶解于甲醇中并滤除沉淀。浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，用15%-50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化残留物以生成无色固体的3-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(988mg)。
MS(API+):[M+H]+332.3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，5.12(2H，s)，6.87(1H，d，J=5.3Hz)，7.12(2H，d，J=9.0Hz)，7.28-7.50(5H，m)，7.57(2H，d，J=8.7Hz)，7.96(1H，d，J=5.3Hz)，9.93(1H，brs)。
b)3-[4-(苄氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0000440533390000202
在室温向3-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(998mg)和碳酸铯(1.96g)于DMF(10mL)中的混合物中加入碘乙烷(0.289mL)。在50℃搅拌该混合物4小时。室温下用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱(NH硅胶，用15%-50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化残留物以生成白色固体的3-[4-(苄氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(801mg)。
MS(API+):[M+H]+360.4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J=7.2Hz)，2.61(3H，s)，4.19(2H，q，J=7.2Hz)，5.11(2H，s)，6.81(1H，d，J=5.3Hz)，7.10(2H，d，J=8.7Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.53(2H，d，J=9.1Hz)，7.91(1H，d，J=5.3Hz)。
c)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0000440533390000211
在室温在气囊压力(balloon pressure)下过夜氢化3-[4-(苄氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(800mg)和10%Pd-C(118mg)于乙醇(20mL)中的混合物。滤除催化剂，并真空下浓缩滤液以生成无色固体的1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在100℃向该固体和3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(480mg)于DMF(10mL)中的混合物中添加60%氢化钠(58.9mg)。在180℃在微波辐射下加热该混合物30分钟。用甲醇稀释该反应混合物并在真空中浓缩。通过柱色谱(NH硅胶，用30%-50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，和硅胶，用15%-30%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化残留物。通过HPLC(C18，用含有0.1%三氟乙酸的水/乙腈洗脱)纯化粗物质。向所获得的溶液中添加饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩以生成无色晶体的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(119mg)(A型)。
MS(API+):[M+H]+401.3。
参照实施例1-2
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)
a)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在室温在气囊压力下氢化3-[4-(苄氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(21.4g)和10%Pd-C(3.17g)于乙醇(400mL)中的混合物2小时。滤除催化剂，并在真空下浓缩滤液。用THF-己烷洗涤固体以生成固体的1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.90g)。
MS(API+):[M+H]+270.4。
b)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0000440533390000221
在室温向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)于DMF(10mL)中的溶液中添加60%氢化钠(0.23g)，并在180℃在微波辐射下搅拌该混合物30分钟。向该混合物中添加乙醇(10mL)。通过过滤收集形成的晶体并用乙醇洗涤。使用相同量的起始物料额外重复该微波反应两次。从含有5%蒸馏水的乙醇(270mL)中重结晶混合的晶体并在减压下干燥以生成白色晶体的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.3g)(A型)。
MS(API+):[M+H]+401.3。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J=7.2Hz)，2.61(3H，s)，3.77(3H，s)，4.12(2H，q，J=7.2Hz)，7.00(1H，d，J=5.7Hz)，7.20(1H，dd，J=7.9，4.9Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.71-7.78(2H，m)，7.80(1H，dd，J=7.9，1.1Hz)，7.87(1H，d，J=4.9Hz)，8.22(1H，dd，J=4.9，1.5Hz)。
C22H20N6O2的分析计算值：C，65.99；H，5.03；N，20.99。实测值：C，65.76；H，5.07；N，20.85。
参照实施例1-1中所获得的A型晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如以下表1和图1所示。
[表1]
粉末X-射线衍射数据(A型晶体)
Figure BDA0000440533390000231
参照实施例2
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(B型)
将参照实施例1-1所获的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与乙腈(3mL)混合，并在内部温度为60℃下溶解。通过孔径为0.22μm的过滤器过滤该溶液，并在搅拌下冷却至0-5℃。在0-5℃在冷却状态下搅拌该混合物8小时。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(B型的晶体).
所获得的晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如以下表2和图2所示。
[表2]
粉末X-射线衍射数据(B型晶体)
Figure BDA0000440533390000251
参照实施例3
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(D型)
将参照实施例1-1获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与三氟乙醇(0.5mL)混合并在室温下溶解。在氮气流下蒸发三氟乙醇，同时冷却至0-5℃。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(D型晶体).
所获得的晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如以下表3和图3所示。
[表3]
粉末X-射线衍射数据(D型晶体)
Figure BDA0000440533390000261
参照实施例4
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(E型)
将参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与丙酮(4mL)混合并在内部温度为50℃下溶解。通过孔径为0.22μm的过滤器过滤该溶液，添加已加热到50℃的水，并在搅拌下冷却至0-5℃。在0-5℃在冷却状态下搅拌该混合物8小时。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(E型晶体)。
所获得晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如表4和图4所示。
[表4]
粉末X-射线衍射数据(E型晶体)
Figure BDA0000440533390000271
参照实施例5
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(F型)
将参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与2-丙醇(10mL)混合，并在内部温度为60℃下溶解。通过孔径为0.22μm的过滤器过滤该溶液，添加已加热到60℃的正庚烷，并在搅拌下冷却至0-5℃。在0-5℃在冷却状态下搅拌该混合物8小时。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(F型晶体)。
所获得晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如表5和图5所示。
[表5]
粉末X-射线衍射数据(F型晶体)
Figure BDA0000440533390000281
参照实施例6
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮可变水合物的晶体(H型)
将参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与乙腈/水(9:1)(1mL)混合，并且在室温搅拌该混合物一周。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮可变水合物(该可变水合物的水含量在约4-约14重量%的范围变化)(H型晶体)。
所获得晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如下表6和图6所示。
[表6]
粉末X-射线衍射数据(H型晶体)
参照实施例7
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮单水合物的晶体(I型)
将参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与乙醇/水(9:1)(1mL)混合，并且在室温将该混合物搅拌一周。通过过滤收集晶体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的单水合物(I型晶体)。
所获得晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如下表7和图7所示。
[表7]
粉末X-射线衍射数据(I型晶体)
Figure BDA0000440533390000301
实施例1
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
(1)在80℃将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型:100mg)溶解于乙醇(20mL)中，并允许该溶液冷却至室温。在室温搅拌该混合物350小时。通过过滤收集固体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮晶体(50mg)(G型)。
(2)在95℃将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型:40.0g)溶解于DMSO(400mL)中，并允许该溶液冷却至85℃。在85℃向溶液中缓慢加入乙醇(400mL)，并允许该混合物冷却至80℃。在80℃向溶液中加入晶种(G型，50mg)。在73℃搅拌并维持该混合物20小时。通过过滤收集该固体并用乙醇(500mL)洗涤以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的白色晶体(19.5g)(G型)。
实施例2
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在室温在乙醇(60mL)中搅拌1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型:600mg)168小时。通过过滤收集固体以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(350mg)(G型)。
MS(API+):[M+H]+401.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.38(3H，m)，2.61(3H，s)，3.78(3H，s)，4.04-4.18(2H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.71-7.77(2H，m)，7.78-7.83(1H，m)，7.85-7.91(1H，m)，8.16-8.28(1H，m)。
C22H20N6O2的分析计算值：C，65.99；H，5.03；N，20.99。实测值:C，65.73；H，5.12；N，20.85。
实施例3
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在90℃将实施例7a)所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(3.0g)溶解于DMSO(33mL)。在80-90℃向溶液中缓慢添加乙醇(30mL)。在80-90℃加入实施例2所获得的晶体(G型)作为晶种。在60-65℃搅拌该混合物6小时并在室温搅拌18小时。通过过滤收集固体并用乙醇(15mL)洗涤以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)的白色晶体(G型)。
实施例4
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在90-95℃将实施例7a)所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(3.0g)溶解于DMSO(33mL)。在70-90℃向该溶液中缓慢加入乙酸乙酯(30mL)。在80-90℃加入实施例3所获得晶体(G型)作为晶种。在45-50℃搅拌该混合物25分钟并在70-75℃搅拌3小时。将该混合物冷却至0-5℃，并搅拌1小时。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯(15mL)洗涤以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(2.6g)(G型)。
实施例5
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在室温将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20.4g,96.55mmol)于DMA(117mL)中的溶液加入至1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(26.0g,96.55mmol)和叔丁醇钾(11.4g)于DMA(96mL)中的溶液中。在95-100℃搅拌该混合物1.5小时。在80-100℃加入水(221mL)。在室温下收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(35.8g)的粗产物。
在90-100℃将粗1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g)溶解于DMSO(150mL)。通过滤纸过滤该溶液，并用DMSO(10mL)洗涤。在5-30℃将合并的滤液缓慢添加至实施例4所获得的晶体(G型：100mg)(作为晶种)于乙酸乙酯(100mL)中的混合物中。在室温搅拌该混合物17小时，并在70℃搅拌1小时。缓慢将该混合物冷却至25℃并搅拌2小时。在0-10℃搅拌该混合物1小时，并且在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，并在50℃在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(8.0g)的白色晶体(G型)。
实施例6
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在室温将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40.8g,193.09mmol)于DMA(234mL)中的溶液添加至1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.0g,193.09mmol)和叔丁醇钾(22.8g)于DMA(192mL)中的溶液中。在90-100℃搅拌该混合物1小时。在80-100℃添加水(442mL)。在室温下收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的粗产物(72.4g)。
在90-100℃将粗1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(60.0g)溶解于DMSO(900mL)中。通过滤纸过滤该溶液，并用DMSO(60mL)洗涤。在0-30℃将合并的滤液缓慢加入实施例5所获得的晶体(G型：600mg)(作为晶种)于乙酸乙酯(600mL)中的混合物中。在70℃搅拌该混合物0.5小时并冷却至室温。在室温下搅拌该混合物1小时，在0-10℃搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。通过过滤收集该固体，并在50℃在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(47.9g)的白色晶体(G型)。
MS(ESI+):[M+H]+401.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.62(3H，s)，3.84(3H，s)，4.15-4.27(2H，m)，6.81-6.92(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.52-7.61(2H，m)，7.73-7.80(1H，m)，7.82-7.87(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.20-8.29(1H，m)。
实施例7
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
a)在室温将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(78.4g,371.33mmol)于DMA(420mL)中的溶液添加至1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100.0g,371.33mmol)和叔丁醇钾(51.5g)于DMA(370mL)中的溶液中。在90-100℃搅拌该混合物1小时。在90-100℃添加水(780mL)。在室温收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127.7g)的晶体。在90-95℃将所获得的晶体(125.0g)溶解于DMSO(1375mL)中。在80-95℃下向溶液中缓慢加入乙醇(1250mL)，并允许该混合物冷却至室温。通过过滤收集该固体，并用乙醇(625mL)洗涤以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(103.9g)的晶体。
b)在70-75℃搅拌所获得的晶体(55.0g)于DMSO(275mL)和乙醇(275mL)的溶液中的混合物0.5小时，并允许该混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙醇(165mL)洗涤以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.2g)的晶体。在95℃将所获得的晶体(5.0g)溶解于DMSO(50mL)中。通过滤纸过滤该溶液并用DMSO(5mL)洗涤。在73-95℃向合并的滤液中缓慢添加乙醇(50mL)。在73℃向该溶液中添加实施例4所获得的晶体(G型：5mg)作为晶种。允许该混合物冷却至室温。在70-75℃搅拌该混合物约7小时，并允许冷却至室温。在70-75℃搅拌该混合物8小时并冷却至室温。在70-75℃搅拌该混合物2小时，并在室温搅拌该混合物1小时，且在0-10℃搅拌1小时。通过过滤收集固体，并在50℃在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.5g)的白色晶体(G型).
实施例8
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在室温将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(8.62g,40.8mmol)添加至1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g,37.1mmol)、碳酸钾(6.15g)和水(4.25mL)于DMA(75mL)中的混合物中。在80-90℃搅拌该混合物1小时。在45℃添加水(135mL)。在室温收集沉淀，并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(14.13g)的粗产物。
在90℃将粗1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12.0g)溶解于DMSO(228mL)。通过玻璃滤器过滤该溶液。将滤液加热至90℃并在30℃搅拌1小时。添加乙醇(72mL)并搅拌该混合物1小时。在60℃搅拌4.5小时之后，将该混合物冷却至室温。在10℃搅拌4.5小时后，收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.32g)的白色晶体(G型).
实施例9
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(G型)
在室温将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(258.9g,1.22mmol)添加至1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300.0g,1.11mmol)、碳酸钾(184.7g)和水(127.5mL)于DMA(1950mL)中的混合物中。再添加DMA(300mL)并在86-87℃搅拌该混合物1小时。在45℃添加水(4050mL)。在25℃收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(435.87g)的粗产物。
在80-90℃将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(400.0g)溶解于DMSO(7600mL)中。通过玻璃滤器过滤该溶液。将滤液加热至80-90℃，并在50℃将实施例8中所获得的晶体(G型:4g)添加至溶液中作为晶种。在冷却至30℃后，添加乙醇(2400mL)。将该混合物加热至60-70℃并冷却至室温。在冰冷却下搅拌后，收集沉淀并在减压下干燥以得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(344.04g)的白色晶体(G型)。
实施例1(2)中所获得的G型晶体的粉末X-射线衍射的测量结果如以下表8和图8所示。另外，这些晶体的DSC热分析数据如图9所示。
[表8]
粉末X-射线衍射数据(G型晶体)
Figure BDA0000440533390000361
制剂实施例1
Figure BDA0000440533390000362
Figure BDA0000440533390000371
10.0g实施例1的晶体和3.0g硬脂酸镁在70mL的可溶性淀粉的水溶液(可溶性淀粉为7.0g)中造粒，然后干燥，将所得的混合物与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁均为符合日本药典的产品)。压缩该混合物以得到片剂。
实验实施例1从各种溶剂中结晶的研究
维持参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A型)(20mg,0.05mmol)于55℃，添加各种溶剂直至几乎全部量溶解。通过孔径为0.22μm的滤器过滤该溶液，并在搅拌下冷却至0-5℃。在0-5℃在冷却下搅拌该混合物8小时。通过过滤收集所形成的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，并确认结晶产物的晶型。结果如表9所示。
[表9]
溶剂 在55℃的溶解度(mg/mL) 晶型
甲醇 5.6 A型
乙醇 2.6 A型
2-丙醇 <2.7 A型
丙酮 6.5 A型
甲基乙基酮 6.8 A型
乙酸乙酯 3.4 A型
乙腈 8.1 B型
甲苯 5.2 G型
氯仿 >200 A型
四氢呋喃 26 A型
三氟乙醇 >200 D型
如上所示，在从各种溶剂的结晶中优先结晶成A型晶体，而仅在甲苯条件下结晶成G型晶体，其中从残余溶剂的方面来看限制了其在生产用于药物产品的药物物质中的用途。
实验实施例2晶型混合物的溶剂悬浮测试
制备总量为20mg的含有相同重量的参照实施例1-1、3和4以及实施例1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的各晶型的晶型混合物。将该晶型混合物与乙醇(1mL)混合，且在室温搅拌该混合物。在搅拌一周之后和在搅拌2周之后，通过过滤收集形成的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，并确认结晶产物的晶型。结果如表10所示。
[表10]
Figure BDA0000440533390000381
如上所示，2周后在室温且悬浮于乙醇中的条件下，各种晶型的混合物转化成G型晶体。该结果阐明本发明的晶体(G型)在室温在悬浮于乙醇的条件下是热力学稳定的。
实验实施例3在各种溶剂中A型晶体的溶剂悬浮测试
将参照实施例1-1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(A型)(20mg,0.05mmol)与各种溶剂(1mL)混合，并在室温搅拌该混合物。在搅拌一周后和搅拌2周后，通过过滤收集形成的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，并确认结晶产物的晶型。结果如表11所示。
[表11]
Figure BDA0000440533390000382
Figure BDA0000440533390000391
如上所示，当悬浮于多种溶剂时，A型晶体转化成G型晶体。该结果揭示当在室温悬浮于各种溶剂时本发明的晶体(G型)比通过从溶液中结晶优先获得的A型热力学更稳定。
实验实施例4保存稳定性测试
将实施例1所获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型,5-10mg)的晶体放置于玻璃瓶中，用金属盖密封并在80℃保存。在1周和2周后将样品取出，以浓度为0.2mg/mL溶解于水/乙腈混合溶液中并通过Alliance HPLC2695(Waters公司)测量类似物。结果如表12所示。
[表12]
Figure BDA0000440533390000392
由上述结果可知，已阐明本发明的晶体(G)型具有非常高的化学和物理稳定性。
实验实施例5PDE酶抑制
人PDE10A酶生成自用全长基因转染的Sf9或COS-7细胞。从匀质处理的细胞团中提取克隆酶。使用His-标记亲和层析柱部分纯化从Sf9细胞中提取的酶。该酶储存于-70℃直至使用。使用SPA(闪烁迫近分析)(GE Healthcare)测量PDE活性。为提高抑制活性，在室温在分析缓冲液(50mM HEPES-NaOH、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.1%BSA(pH7.4))中用20μL PDE酶培养10μL的连续稀释的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮30分钟。当化合物在96孔半区板(Corning)进行双份测试时，分析中DMSO的终浓度为1%。为启动反应，添加10μL底物[3H]cGMP(25或50nM；分别封装于来自GE Healthcare或购买自PerkinElmer的SPA试剂盒中)至最终分析体积为40μL。在室温培养60分钟后，添加含有硫酸锌的钇SPA珠(yttrium SPA beads)(6mg/mL,20μL)以终止PDE反应。在静置60分钟后，在闪烁计数器(PerkinElmer)上计数分析板并计算抑制率。基于含有DMSO的对照孔为0%和不含酶的对照孔为100%来计算抑制率。结果如表13所示。
[表13]
抑制率(%)(10μM) 抑制率(%)(1μM)
106 109
工业应用性
因为本发明的晶体显示出优良的PDE10A抑制作用，其可提供临床用于如精神***症等疾病的预防性或治疗性药物。此外，由于本发明的晶体在疗效、低毒性、稳定性和体内动力学等(尤其是稳定性)方面具有优良的性质，其可用作药物。
尽管上文中详细的描述了本发明的一些实施方案，然而，本领域的技术人员可能在基本上不偏离本发明的教导和优点的情况下对所示的特定实施方案作出各种修改和改变。这种修改和改变包含在如权利要求所述的本发明的精神和范围之中。
该申请基于日本提交的专利申请2011-138920，其全部内容在此引入作为参考。

Claims (10)

1.1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在面间距(d)为13.59±0.2和6.76±0.2埃时具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在面间距(d)为9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2和3.75±0.2埃时进一步具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
3.根据权利要求2的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在面间距(d)为7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2和2.58±0.2埃时进一步具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1的晶体，其显示由在DSC测量中熔化(温度升高速率为5℃/分钟)引起的吸热行为的起始温度为约222-约224℃。
5.药物，其包含根据权利要求1的晶体。
6.根据权利要求5的药物，其为磷酸二酯酶10A抑制剂。
7.根据权利要求5的药物，其为用于精神***症的预防性或治疗性药物。
8.在哺乳动物中预防或治疗精神***症的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的晶体。
9.根据权利要求1的晶体在制备用于精神***症的预防性或治疗性药物中的用途。
10.根据权利要求1的晶体，其用于预防或治疗精神***症。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029388B2 (en) * 2011-03-16 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US10960322B2 (en) 2018-07-02 2021-03-30 Pratt Bethers Apparatus for purifying crystals using solvent vapors
US10851076B2 (en) 2017-08-10 2020-12-01 Pratt Bethers Method for purifying crystals using solvent vapors
US10308626B1 (en) 2018-07-02 2019-06-04 Pratt Bethers Crystal purification in a glass or metal container

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701819A2 (en) * 1994-09-14 1996-03-20 Pfizer Inc. Novel compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2007093364A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
CN103153995A (zh) * 2010-06-24 2013-06-12 武田药品工业株式会社 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0614974A2 (pt) 2005-08-30 2010-12-14 Asahi Kasei Pharma Corp composto, medicamento, inibidor da fosforilaÇço da cadeia leve regulatària da miosina, inibidor da via rho/rho quinase, e, mÉtodo para tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de glaucoma
FI20055498A0 (fi) 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
US8217069B2 (en) 2007-04-18 2012-07-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
TW201030001A (en) 2008-11-14 2010-08-16 Amgen Inc Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
WO2012018909A1 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US9150588B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors
US9029388B2 (en) 2011-03-16 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701819A2 (en) * 1994-09-14 1996-03-20 Pfizer Inc. Novel compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2007093364A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
CN103153995A (zh) * 2010-06-24 2013-06-12 武田药品工业株式会社 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物

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UY34150A (es) 2013-01-31
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