EA022186B1

EA022186B1 - СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА

Info

Publication number: EA022186B1
Application number: EA201270153A
Authority: EA
Inventors: Томас Йоахим Ландевальд Раммелоо; Рубен Де Кейсер; Густаф Йозеф Петрус Схилдерманс
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2009-07-10
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2015-11-30
Also published as: EA201270153A1; JP2012532845A; CN102482250A; CY1114404T1; CN102482250B; KR20120046213A; EP2451797A1; ES2416459T3; CA2767258C; DK2451797T3; KR101532412B1; US8772512B2; US20120108824A1; AU2010270202B2; PL2451797T3; WO2011003976A1; CA2767258A1; JP5658751B2; AU2010270202A1; PT2451797E

Abstract

Изобретение касается технологического процесса кристаллизации с получением кристаллов полугидрата l-(β-D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола, имеющих узкое гранулометрическое распределение и улучшенные свойства текучести, насыпной плотности и плотность утряски.

Description

Данное изобретение относится к способу кристаллизации полугидрата 1-(3-Э-глюкопиранозил)-4метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола, имеющего узкое гранулометрическое распределение и улучшенные свойства текучести, насыпной плотности и плотности утряски.

Соединение 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол является ингибитором натрийзависимого транспортера глюкозы (§ОЬТ) и по этой причине находит терапевтическое применение для лечения диабета, ожирения, диабетических осложнений и тому подобного. Указанное соединение описано в №0-2005/012326 как соединение (84), имеющее следующую структуру:

Кристаллическая форма указанного соединения описана в №0-2008/069327.

Вообще, для коммерческого применения важно, чтобы активные фармацевтические ингредиенты (ΑΡΙ'δ) обладали хорошими технологическими свойствами. Кроме того, необходимо получать ΑΡΙ с чистотой и в кристаллической форме, обеспечивающей составы, отвечающие специфическим фармацевтическим требованиям.

Кристаллоинженерия имеет важное значение в производстве ΑΡΙ'δ. В процессе кристаллизации определяются многие физико-химические характеристики ΑΡΙ или лекарственного средства, включающие полиморфизм кристаллов, форму, размер, гранулометрическое распределение, химическую чистоту и стабильность. Указанные характеристики влияют на перемешиваемость, уровень остаточного растворителя, длительность сушки, агломерацию, фрагментацию и истирание в процессе способа выделения, что в свою очередь влияет на производство фармацевтического продукта, определяя поток частиц, прессуемость, растворимость, скорость растворения и биодоступность. Технические требования к физическим свойствам ΑΡΙ, обусловленным производством фармацевтического продукта, являются очень строгими в отношении гранулометрического распределения, насыпной плотности, электростатического заряда и текучести.

Установлено, что кристаллический полугидрат 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфенил)-2-тиенилметил]бензола (называемый соединение (I) в описании патента), полученный с использованием классических технических приемов кристаллизации, включающих охлаждение и антирастворитель, имеет широкое гранулометрическое распределение с большим числом тонкодисперсных частиц и крупнодисперсных частиц, что негативно влияет на производство фармацевтического продукта. Примеры такого гранулометрического распределения соединения (I) приведены на фиг. 3.

В настоящее время установлено, что кристаллический полугидрат 1-ф-О-глюкопиранозил)-4метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола (т.е. соединение (I)) может быть получен с узким гранулометрическим распределением, когда способ кристаллизации включает по меньшей мере один эпизод колебания температуры и по меньшей мере один эпизод механического измельчения. Обнаружено, что кристаллическое соединение (I), полученное таким образом, имеет узкое гранулометрическое распределение и обладает улучшенными свойствами текучести, насыпной плотности и плотности утряски.

На фиг. 1 представлено графическое изображение способа кристаллизации по данному изобретению, включающего четыре эпизода колебания температуры и четыре эпизода механического измельчения.

Методы кристаллизации с использованием колебания температуры и/или механического измельчения описаны в №0-99/67236 и №0-2004/064806.

Эпизод колебания температуры, также называемый оствальдовское созревание, осуществляют нагревая и охлаждая суспензию, включающую кристаллическое соединение (I), до заданной температуры, обычно при перемешивании. Следующими параметрами эпизода колебания температуры можно регулировать:

начальную температуру перед нагреванием;

длительность нагревания, скорость нагревания и температурно/временной профиль; максимальную температуру и продолжительность максимальной температуры (стадия выдерживания температуры);

длительность охлаждения, скорость охлаждения и температурно/временной профиль; конечную температуру после охлаждения.

Указанные параметры колебания температуры зависят от природы растворителя или смеси растворителей, характера кристаллов, требуемого размера частиц и гранулометрического распределения и могут быть оптимизированы с использованием стандартных испытаний.

Амплитуда температур, т.е. разность между начальной температурой и максимальной температурой эпизода колебания температуры, может быть выбрана так, чтобы приводила к значительному количеству соединения (I) в растворе, например от 10 до 60%. Амплитуда может изменяться согласно заданному различию в растворимости в пределах от 5 до 20°С. Амплитуда может быть той же самой или различной

- 1 022186 для каждого эпизода колебания температуры.

Кривая колебания температуры может иметь форму приближенно синусоидальной кривой со стадией выдерживания температуры или приближенно зигзагообразной кривой, т.е. кривой, включающей линейную стадию нагревания и линейную стадию охлаждения. Альтернативно на стадии охлаждения может также использоваться кубический профиль охлаждения.

Во избежание общей длительности способа в несколько дней длительность нагревания и длительность охлаждения в эпизоде колебания температуры каждая может быть, например, примерно от 10 до 120 мин. Между нагреванием и охлаждением может быть стадия выдерживания температуры, например, продолжительностью примерно от 5 до 10 мин. Предпочтительно длительность нагревания может быть короче длительности охлаждения, например длительность нагревания примерно от 10 до 15 мин и длительность охлаждения примерно от 60 до 120 мин.

В целом, чем больше число эпизодов колебания температуры, тем уже становится гранулометрическое распределение. На практике число эпизодов может составлять примерно от 1 до 6.

Каждый эпизод колебания температуры чередуют с эпизодом механического измельчения. Механическое измельчение кристаллов соединения (I) в суспензии может быть выполнено размалыванием или микронизацией с использованием ультразвука.

Механическое измельчение ультразвуком можно осуществлять, подвергая суспензию кристаллов разрушающей ультразвуковой энергии, частота которой выше частоты, обнаруживаемой человеческим ухом: т.е. выше 16-20 кГц. Ультразвуковая обработка может применяться либо периодически, либо полунепрерывно, или в ультразвуковой ванне, или в емкости, оборудованной подводным ультразвуковым генератором, либо в качестве непрерывного производственного процесса с использованием или ультразвуковой ванны в качестве генератора, или поточной ультразвуковой ячейки. Продолжительность ультразвуковой обработки и частота и интенсивность облучения могут быть выбраны квалифицированным специалистом так, чтобы достигнуть желаемого конечного результата. Процесс механического измельчения ультразвуком может сопровождаться анализом размера частиц образцов, периодически отбираемых из системы.

Механическое измельчение кристаллов соединения (I) в суспензии можно также осуществлять мокрым размолом или мокрым размельчением с использованием стригальной машины, такой как высокоскоростное роторно-статорное устройство или мельница высокого сдвига. Мокрый размол может быть осуществлен либо размещением стригальной машины в реакторе, содержащем суспензию кристаллов соединения (I), либо непрерывным пропусканием указанной суспензии кристаллов в стригальную машину. Подходящими стригальными машинами являются, например типа Тштах®, тадю ЬЛВ® или типа П18рах-Кеас1от®, выпускаемые П<А®-\Уегке ОтЬН & Со. КС в Германии. Такие размольные машины высокого сдвига могут использовать различные типы размольных дисков, такие как 2С, 4М и 6Р генераторы в зависимости от требуемого размера частиц и/или длительности размола. Некоторые из таких машин пригодны для обработки промышленных количеств, доходящих до уровня, допускающего скорость потока 100 м³/ч.

Механическое измельчение с использованием мокрого размола является предпочтительным для переработки промышленных количеств активных фармацевтических ингредиентов (ΑΡΙ'δ). Измельчение ультразвуком связано с проблемами, когда требуется обработать большие объемы, поскольку эффективность источника ультразвука снижается за пределами в несколько сантиметров от указанного источника. Кроме того, ультразвук высокой мощности может быть причиной преждевременного изнашивания металлов и сварных швов используемого аппарата, поскольку ультразвук вызывает кавитацию вблизи стенок источника ультразвука, возможно приводящую к выщелачиванию металлов. Указанное выщелачивание металлов может загрязнить ΑΡΙ.

Анализ размера частиц кристаллов соединения (I) в суспензии в ходе процесса кристаллизации может быть выполнен с помощью системы измерения коэффициента отражения с фокусированным лучом (РВКМ) Ьакейес.

В варианте осуществления данное изобретение касается способа получения кристаллического соединения (I), включающего последовательные стадии:

a) получение раствора соединения (I) в системе растворителей при концентрации и в температурных условиях, обеспечивающих полную растворимость соединения (I);

b) охлаждение указанного раствора до температуры такой, чтобы раствор был в метастабильной зоне;

c) затравливание раствора соединения (I) кристаллами соединения (I);

б) охлаждение раствора соединения (I) с получением суспензии кристаллов соединения (I); е) механическое измельчение полученной таким образом суспензии кристаллов с использованием стригальной машины;

ί) нагревание суспензии кристаллов соединения (I) для растворения тонкодисперсных частиц; д) повторение стадий б), е) и ί) от 1 до 6 раз;

к) охлаждение суспензии кристаллов соединения (I) до комнатной температуры или ниже;

- 2 022186

ί) фильтрование полученных такими образом кристаллов соединения (I).

Растворителем, смесью растворителей или системой растворителей, используемой в способе кристаллизации по данному изобретению, может быть любой органический растворитель или смесь органических растворителей, для которых существует большое различие в растворимости соединения (I) между минимальной и максимальной температурой эпизода колебания температуры. Растворитель или смесь растворителей может содержать до 20% воды, что может приводить к двухфазной смеси растворителей.

На практике обнаружено, что растворители типа сложных эфиров, такие как, например, этилацетат или 1-метилэтилацетат, пригодны для процесса кристаллизации по данному изобретению. Такие растворители типа сложных эфиров, необязательно, могут содержать воду.

Условия процесса кристаллизации по данному изобретению зависят от используемой системы растворителей. Например, когда система растворителей является смесью 1-метилэтилацетата и воды, где вода присутствует в количестве от 0,1 до 1,8% об./об., применимы следующие условия:

стадия Ь): температура изменяется в пределах от 52 до 56°С, в частности составляет около 54°С; стадия с): осуществление затравки микродисперсными кристаллами соединения (I) в количестве около 0,5%;

стадия ά): охлаждение по кубическому температурному профилю до температуры в диапазоне от 36 до 40°С, в частности примерно до 38°С;

стадия е): мокрый размол с использованием машины высокого сдвига;

стадия ί): суспензию кристаллического соединения (I) нагревают до температуры в диапазоне от 52 до 56°С, в частности примерно до 55°С;

стадия 1ι): суспензию кристаллов соединения (I) охлаждают до комнатной температуры или ниже, в частности до 0°С.

Для полугидрата 1-(3-Э-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола (т.е. соединения (I)) установлено, что заданное узкое гранулометрическое распределение может быть получено использованием первого эпизода колебания температуры с последующим первым эпизодом механического измельчения, второго эпизода колебания температуры, второго эпизода механического измельчения и третьего эпизода колебания температуры. После чего суспензию охлаждают для снижения растворимости кристаллов соединения (I) в растворителе, и затем кристаллы выделяют фильтрованием и сушат. Гранулометрическое распределение соединения (I), полученное использованием процедуры, представлено фиг. 4 и является узким гранулометрическим распределением при отсутствии двойного распределения и тонкодисперсных или крупнодисперсных частиц кристаллического соединения (I), полученного использованием классических технических приемов кристаллизации, включающих охлаждение и антирастворитель (см. фиг. 3).

Пример 1.

Раствор полугидрата 1-(3-Э-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола (т.е. соединения (I)) (317,5 г) в 1-метилэтилацетате (1400 мл) и воде (15,6 мл) нагревают до 72,5°С до получения прозрачного раствора и фильтруют. Фильтрат споласкивают 1-метилэтилацетатом (175 мл) и реакционной смеси дают охладиться до температуры 54°С. Реакционную смесь затравливают соединением (I) (1,59 г) и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Реакционную смесь охлаждают по кубическому падению температуры, описанному ниже: до 52,4°С за 20 мин, до 49,0°С за 20 мин, до 44,4°С за 20 мин, до 38°С за 20 мин.

Суспензию кристаллов подвергают мокрому размолу, используя мельницу высокого сдвига, в течение 25 мин (Э18рах-Кеас1ог® типа ЭК 2000/20 от П<А(К.)-\Усгкс СшЬН & Со. КС ίη Сегшаиу, с помощью размольного диска 2Р или 4М.

Затем реакционную смесь нагревают до температуры 55°С и последовательно охлаждают по кубическому падению температуры, описанному ниже:

до 54,0°С за 25 мин, до 52,4°С за 25 мин, до 47,1°С за 25 мин, до 38°С за 25 мин.

Суспензию кристаллов подвергают мокрому размолу, используя мельницу высокого сдвига, в течение 25 мин, используя те же условия, что указаны выше.

до 54,0°С за 25 мин, до 52,4°С за 25 мин, до 41,4°С за 30 мин, до 0°С за 105 мин.

- 3 022186

Суспензию перемешивают 4 ч при температуре 0°С. Осадок фильтруют и промывают 1метилэтилацетатом (175 мл) и сушат в вакууме.

Пример 2.

Размер частиц исходного соединения (I) и кристаллизованного по методике примера 1 соединения (I) определяют лазерной дифракцией (ЬЭ). С указанной целью используют лазерный дифрактометр Ма1уети Ма51сг51/сг 2000 (Макет, и.К.), оборудованный модулем мокрого диспергирования Нубго 20008. Перед анализом продукт в количестве около 200 мг диспергируют в 1% (мас./об) полисорбате 20 в воде путем энергичного взбалтывания в течение 30 с. Репрезентативную часть данной дисперсии добавляют затем в резервуар модуля мокрого диспергирования, который для данной цели заполнен водой. Жидкая среда циркулирует через измерительную ячейку инструмента, позволяя измерение специфической диаграммы рассеяния продукта. Исходя из интенсивностей рассеяния, измеренных под различными углами относительно падающего коллимированного лазерного луча, для соединения (I) гранулометрическое распределение (Ρ8Ό) по объему рассчитывают на основе оптической модели Фраунгофера. Для Ρ8Ό кумулятивный нижний продукт грохочения с 610, 650 и 690 приводится в качестве релевантных статистических дескрипторов.

Таблица 1. Гранулометрическое распределение

Как видно из табл. 1, кристаллы соединения (I), полученные по данному изобретению, имеют узкое и четко определенное гранулометрическое распределение при отсутствии тонкодисперсных и крупнодисперсных процентилей (см. улучшенные Ό10 и Ό90 значения).

Графическое представление гранулометрического распределения соединения (I), полученного классической кристаллизацией с охлаждением или антирастворителем, приводится на фиг. 3. Гранулометрическое распределение соединения (I), полученного с использованием колебания температуры и мокрого размола с помощью машины высокого сдвига, как описано в примере 1, приводится на фиг. 4. Как видно из сравнения приведенных серий графиков гранулометрического распределения, гранулометрическое распределение кристаллического соединения (I), полученного с использованием колебания температуры и мокрого размола с помощью машины высокого сдвига, не обнаруживает присутствия двойного распределения, и отсутствуют тонкодисперсные или крупнодисперсные частицы.

Пример 3.

Измеряют насыпную плотность и плотность утряски кристаллизованного полугидрата 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола. Насыпную плотность 25 г соединения (I) измеряют, регистрируя объем указанного соединения в 100-мл мерном цилиндре. Объемную плотность утряски измеряют после 500 встряхиваний.

Таблица 2. Насыпная плотность и плотность утряски

	Насыпная плотность (г/мл)	ПЛОТНОСТЬ утряски (г/мл)
Исходное соединение {I)	0,28	0,48
Кристаллизованное соединение (1}	0,35	0,54

Вообще более высокая насыпная плотность и более низкая разница между плотностью утряски и насыпной плотностью обеспечивает лучшую текучесть порошка и технологичность.

Насыпная плотность кристаллизованного соединения (I) по примеру 1 на 20% выше, чем исходного соединения (I).

Описание чертежей

Фиг. 1 - графическое изображение четырех эпизодов колебания температуры и четырех эпизодов механического измельчения.

Фиг. 2 - графическое изображение колебания температуры и мокрого размола.

Фиг. 3 - гранулометрическое распределение соединения (I), полученного классической кристаллизацией с охлаждением или антирастворителем.

Фиг. 4 - гранулометрическое распределение соединения (I), полученного с использованием колебания температуры и мокрого размола с помощью машины высокого сдвига, как описано в примере 1.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения кристаллов полугидрата 1-(в-Э-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)2-тиенилметил]бензола (I), согласно которому суспензию кристаллов полугидрата 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола в системе растворителей подвер- 4 022186 гают по меньшей мере одному циклу нагревания и охлаждения и по меньшей мере одному циклу механического измельчения, которое осуществляют мокрым размолом, и где систему растворителей выбирают из группы, включающей этилацетат, 1-метилэтилацетат или смесь указанных растворителей, и указанная система растворителей содержит до 20% воды.
2. Способ по п.1, согласно которому цикл нагревания и охлаждения включает фазу нагревания и соответствующую фазу охлаждения.
3. Способ по п.2, согласно которому фаза нагревания предшествует фазе охлаждения.
4. Способ по п.3, согласно которому цикл нагревания и охлаждения предшествует циклу механического измельчения, которое осуществляют мокрым размолом.
5. Способ по п.3, согласно которому цикл нагревания и охлаждения и цикл механического измельчения, которое осуществляют мокрым размолом, повторяются независимо друг от друга.
6. Способ по п.1, включающий последовательные стадии:

a) получение раствора соединения (I) в системе растворителей при концентрации и в температурных условиях, обеспечивающих полную растворимость соединения (I);

b) охлаждение указанного раствора до температуры такой, чтобы раствор был в метастабильной зоне;

c) затравливание раствора соединения (I) кристаллами соединения (I);

ά) охлаждение раствора соединения (I) с получением суспензии кристаллов соединения (I); е) механическое измельчение полученной таким образом суспензии кристаллов с использованием стригальной машины;

ί) нагревание суспензии кристаллов соединения (I) для растворения тонкодисперсных частиц; д) повторение стадий ά), е) и ί) от 1 до 5 раз;

й) охлаждение суспензии кристаллов соединения (I) до комнатной температуры или ниже; ΐ) фильтрование полученных такими образом кристаллов соединения (I).
7. Способ по п.6, по которому системой растворителей на стадии а) является этилацетат, содержащий до 20% воды.
8. Способ по п.6, по которому системой растворителей на стадии а) является смесь 1метилэтилацетата и воды.
9. Способ по п.8, по которому температура на стадии Ь) равна 54°С.
10. Способ по п.9, по которому охлаждение раствора соединения (I) на стадии ά) соответствует кубическому падению температуры.
11. Способ по п. 10, по которому суспензию кристаллов соединения (I) на стадии ί) нагревают до

55°С.
12. Способ по п.11, по которому стадии ά), е) и ί) повторяют 1 раз.
13. Способ по п.12, по которому суспензию кристаллов соединения (I) на стадии й) охлаждают до

0°С.