EA020777B1 - 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-n-pyrazolylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-pyridylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors - Google Patents

4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-n-pyrazolylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-pyridylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
EA020777B1
EA020777B1 EA201070618A EA201070618A EA020777B1 EA 020777 B1 EA020777 B1 EA 020777B1 EA 201070618 A EA201070618 A EA 201070618A EA 201070618 A EA201070618 A EA 201070618A EA 020777 B1 EA020777 B1 EA 020777B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
pyrimidin
phenylamino
cyano
propannitrile
Prior art date
Application number
EA201070618A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201070618A1 (en
Inventor
Юнь-Лун Ли
Вэньцин Яо
Джеймс Д. Роджерс
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40380038&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020777(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201070618A1 publication Critical patent/EA201070618A1/en
Publication of EA020777B1 publication Critical patent/EA020777B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Abstract

The present invention provides substituted bicyclic heteroaryl compounds of formulae IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf and IIg, including, for example, 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-N-pyrazorylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-pyridylpyrimidin-2-amines that modulate the activity of kinases and are useful in the treatment of diseases related to activity of kinases including, for example, immune-related diseases, skin disorders, myeloid proliferative disorders, cancer, and other diseases.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим гетероарильным соединениям, включая, например, 4-пиразолил-И-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-И-гетероарилпиримидин-2амины, которые модулируют активность киназ и применимы при лечении заболеваний, связанных с активностью киназ, в том числе, например, заболеваний, связанных с иммунитетом, кожных расстройств, миелоидных пролиферативных расстройств, рака, и других заболеваний.The present invention relates to substituted bicyclic heteroaryl compounds, including, for example, 4-pyrazolyl-I-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-I-heteroarylpyrimidin-2amines that modulate kinase activity and are useful in the treatment of diseases associated with kinase activity, including, for example, immunity-related diseases, skin disorders, myeloid proliferative disorders, cancer, and other diseases.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют смешанные важные биологические процессы, в том числе, среди прочего, рост, продолжительность существования и дифференцировку клеток, формирование и морфогенез органов, образование новых сосудов, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов) и модулирование, посредством этого, клеточной активности субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в здоровых тканях/органах многие протеинкиназы также играют более специализированные роли в организме-носителе болезней человека, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами) при разрегулировании может вызывать образование и рост опухоли и также вносит вклад в поддержание и развитие опухоли (В1ите-1еп8еи Р. е! а1., Иа!иге, 2001, 411(6835): 355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и привлекающих внимание групп белков-мишеней для вмешательства при раке и разработке лекарственных средств.Protein kinases (PK) are a group of enzymes that regulate mixed important biological processes, including, among other things, growth, duration of life and differentiation of cells, the formation and morphogenesis of organs, the formation of new blood vessels, tissue repair and regeneration. Protein kinases exhibit their physiological functions through the catalysis of the phosphorylation of proteins (or substrates) and the modulation, through this, of the cellular activity of substrates in various biological contexts. In addition to functions in healthy tissues / organs, many protein kinases also play more specialized roles in the host organism of human diseases, including cancer. A subgroup of protein kinases (also called oncogenous protein kinases), when deregulated, can cause the formation and growth of a tumor and also contributes to the maintenance and development of the tumor (B1ite-1ep8ei P. e! A1., IA! Ige, 2001, 411 (6835): 355-365 ) Oncogenous protein kinases are still one of the largest and most attractive groups of target proteins for intervention in cancer and drug development.

Протеинкиназы можно классифицировать как рецепторного типа и нерецепторного типа, и они могут показывать специфичность в отношении фосфорилирования или остатков 8ег/Тйг или остатка Туг. Таким образом, киназу можно описать как 8ег/Тйг-киназу (например, рецепторную 8ег/Тйг-киназу или нерецепторную 8ег/Тйг-киназу) или Туг-киназу (например, рецепторную Туг-киназу или нерецепторную Туг-киназу). Рецепторы, которые связываются с лигандами из семейства ТОРв факторов роста, представляют собой 8ег/Тйг-киназы и называются ТОРвК. Примеры нерепторных 8ег/Тйг-киназ включают РКА, РКС, РКС, СаМ-киназу, киназу фосфорилазы, МАРК (ЕКК), МЕКК, Ак1 и тТОК.Protein kinases can be classified as receptor type and non-receptor type, and they may show specificity for phosphorylation or 8g / Tyg residues or Tug residue. Thus, a kinase can be described as an 8eg / tyg kinase (e.g., a receptor 8g / tyg kinase or a non-receptor 8g / tyg kinase) or a tight kinase (e.g., a receptor tight kinase or non-receptor tight kinase). Receptors that bind to ligands from the TORb family of growth factors are 8eg / Tyg kinases and are called TORvK. Examples of nonreptor 8g / Tyg kinases include PKA, PKC, PKC, CaM kinase, phosphorylase kinase, MAPK (EKK), MEKK, Ak1 and tTOC.

Рецепторные Туг-киназы (КТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Опосредуемая КТК сигнальная трансдукция типично инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), с последующими, типично, димеризацией рецептора, стимуляцией присущей протеинтирозинкиназе активности и трансфосфорилированием. Посредством этого созадаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, что приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических молекул, передающих сигналы, что облегчает соответствующую клеточную реакцию, такую как деление клеток, дифференцировка, метаболические действия, и изменения во внеклеточной микросреде.Receptor Tug kinases (CTKs) have an extracellular part, a transmembrane domain and an intracellular part, while non-receptor tyrosine kinases are completely intracellular. CPC-mediated signal transduction is typically initiated by extracellular interaction with a specific growth factor (ligand), followed by, typically, receptor dimerization, stimulation of the inherent protein tyrosine kinase activity and transphosphorylation. Through this, binding sites are created for the molecules of intracellular signal transduction, which leads to the formation of complexes with a number of cytoplasmic molecules that transmit signals, which facilitates the corresponding cellular response, such as cell division, differentiation, metabolic effects, and changes in the extracellular microenvironment.

В настоящее время идентифицированы по меньшей мере девятнадцать (19) различных подсемейств КТК. Одно подсемейство КТК, названное подсемейством НЕК, включает ЕСРК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4. Второе семейство КТК, названное инсулиновым подсемейством, включает ΙΝ8-Κ ЮР-1К и 1К-К. Третье семейство - подсемейство ΡΌΟΡ - включает альфа- и бета-рецепторы ΡΌΟΡ, С8Р1К, с-кй и РЬК-Н Еще одно подсемейство КТК, названное подсемейством РЬК, охватывает киназу 1 Ктаке шкей ΌοιηαίηКесер!ог Ге!а1 Пуег (КОК/РЬКН), киназу 4 печени плода (РЬК-4) и Гтк-подобную тирозинкиназу 1 (й!-1). Другие семейства КТК называются семейством рецептора РОЕ (РСРК1, РСРК2, РСРК3 и РСРК4) и подсемейством Ме! (с-Ме!, Кои и 8еа). Другие КТК представляют собой УЕОРК/РЙ2, РЬТ4, семейство КТК Ерй (А1, А2, А3, В2, В4) и Т1е2. Подробное обсуждение протеинкиназ см., например, в В1ите-1еикеи Р. е! а1., Иа!иге, 2001, 411(6835): 355-365), и Маитид О. е! а1., 8с1еисе, 2002, 298(5600): 1912-1934. Обзор по семейству киназ ТКК можно найти в статье в Саисег Ьейет, 169 (2001), 107-114, включенной в данное описание в качестве ссылки. Обзор по семейству киназ Ерй можно найти в статье в Оеиек & Оеуе1ортеи!, 17: 1429-1450, включенной в данное описание в качестве ссылки. Сведения о киназе Т1е2 можно найти в К.О. Ре!егк е! а1., Риис!юи81 81дшйсаисе оГ Т1е2 81диа1тд ш !йе Аби1! Уакси1а!иге, 2004, © Тйе Еибосйие 8оше1у.Currently, at least nineteen (19) different subfamilies of CPC have been identified. One CPC subfamily, called the HEK subfamily, includes ESKK, HEK2, HEK3 and HEK4. The second CPC family, called the insulin subfamily, includes ΙΝ8-Κ YuR-1K and 1K-K. The third family - the subfamily ΡΌΟΡ - includes the alpha and beta receptors ΡΌΟΡ, С8Р1К, с-кй and РКК-Н. Another subfamily of the CPC, called the subfamily РКК, covers kinase 1. , fetal liver kinase 4 (RKK-4) and an Htk-like tyrosine kinase 1 (d! -1). Other CPC families are called the POE receptor family (PCPK1, PCPK2, PCPK3 and PCPK4) and the Me! (s-Me !, Koi and 8еа). Other CPCs are UEORK / PY2, PbT4, the CPC family Ep (A1, A2, A3, B2, B4) and T1e2. For a detailed discussion of protein kinases, see, for example, B1ite-1eikei P. e! A1., Ya! Ige, 2001, 411 (6835): 355-365), and Maitid O. e! A1., 8c1eise, 2002, 298 (5600): 1912-1934. An overview of the TKA kinase family can be found in the article in Saiseg Leyet, 169 (2001), 107-114, incorporated herein by reference. An overview of the Yery kinase family can be found in the article in Oeyek & Oeyeorte !, !, 17: 1429-1450, incorporated herein by reference. Information on T1e2 kinase can be found in K.O. Re! Eg e! A1., Riis! yui 81 81dysaisais oG T1e2 81dia1td sh! ye Abi1! Waxee! Ige, 2004, © Thieu Eibosie 8oshe1u.

Нерецепторные Туг-киназы можно разделить на ряд подсемейств, в том числе, 8гс, В1к, АВЬ, Рак и 1АК. Каждое из таких подсемейств можно дополнительно подразделить на несколько членов, которых часто связывают с онкогенезом. Семейство АВЬ включает АВЬ1 и АКО (АВЬ2). Семейство 1АК включает 1АК1, 1АК2, 1АК3 и 1АК4. Семейство 8гс является самым большим и включает, среди прочих, 8гс, Руи, Ьск и Рдг. Подробное обсуждение таких киназ см. в Во1еи ТВ., Иоигесер!ог 1уто8ше рто!еш книжек, Оисодеие, 1993, 8(8): 2025-31.Non-receptor Tug kinases can be divided into a number of subfamilies, including 8gs, B1k, ABB, Cancer and 1AK. Each of these subfamilies can be further divided into several members, which are often associated with oncogenesis. The ABB family includes AB1 and AKO (AB2). The 1AK family includes 1AK1, 1AK2, 1AK3 and 1AK4. The 8gs family is the largest and includes, among others, 8gs, Rui, Lsk and Rdg. A detailed discussion of such kinases can be found in Voelie TV., Joigeser, one or more books, Isodede, 1993, 8 (8): 2025-31.

Несоответствующая регуляция киназной активности может вносить вклад в болезненные состояния. Известно, что разрегулированная киназная активность имеет место в результате мутаций (т.е., слияний генов в результате хромосомных транслокаций, точечных мутаций, которые влияют на киназную активность) или изменений экспрессии гена киназы (т.е., повышенной экспрессии через амплификацию гена). Более 40 хромосомных транслокаций, ведущих к слияниям генов и дерегуляции 12 различных Туг- 1 020777 киназ, ассоциируются с различными гематологическими злокачественностями. Протеинтирозинкиназы, вовлеченные в гематологические злокачественности, включают АВЬ (АВБ1), АКО (АВБ2), ΡΌΟΡβΚ, ΡΌΟΡαΚ, 1ЛК2. §УК, ТРКС, РОРК1, РОРК3, РЬТ3 и РРК. Ряд заболеваний, ассоциированных с мутациями в таких киназах, включает миелопролиферативное расстройство ΜΡΌ; хронический миелоидный лейкоз СМЬ; острый миелоидный лейкоз ЛМЬ; острый лимфобластный лейкоз ЛЬЬ; хронический миеломоноцитарный лейкоз ОММЬ/миелопролиферативный синдром 8р13 ЕМЗ; анапластическую крупноклеточную лимфому ЛЕСЬ; воспалительную миелофибробластную опухоль 1МР; периферическую Тклеточную лимфому РТЬ; истинную полицитемию РУ и эссенциальную тромбоцитемию ЕТ (Υ. СЬа1апбоп апб 1. ЗсЬтаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949-968). Низкомолекулярные ингибиторы различных киназ успешно используют для лечения болезненных состояний. Низкомолекулярные ингибиторы протеинтирозинкиназ АБЬ, ЛЬК, ΡΌΟΡαΚ, ΡΌΟΡβΚ, К1Т, РЬТ3, РОРК1 и РОРК3 используют для лечения гематологических злокачественностей (Υ. СЬа1апбоп апб 1. ЗсЬетаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949968).Inappropriate regulation of kinase activity can contribute to disease states. Regulated kinase activity is known to occur as a result of mutations (i.e., gene fusions as a result of chromosomal translocations, point mutations that affect kinase activity), or changes in kinase gene expression (i.e., increased expression through gene amplification) . More than 40 chromosomal translocations leading to gene fusion and deregulation of 12 different Tug-1 020777 kinases are associated with various hematological malignancies. Protein tyrosine kinases involved in hematologic malignancies include ABB (ABB1), AKO (ABB2), ΡΌΟΡβΚ, ΡΌΟΡαΚ, 1LK2. §UK, TRKS, RORK1, RORK3, РТТ3 and РРК. A number of diseases associated with mutations in such kinases include myeloproliferative disorder ΜΡΌ; chronic myeloid leukemia; acute myeloid leukemia LM; acute lymphoblastic leukemia Lb; chronic myelomonocytic leukemia OMM / myeloproliferative syndrome 8p13 EMZ; anaplastic large cell lymphoma LES; inflammatory myelofibroblast tumor 1MP; Peripheral Cellular Lymphoma PTB; true polycythemia of RU and essential thrombocythemia of ET (Υ. CABAAPBOP APB 1. CAPTABE, NAETAZO1ODYUA 2005, 90 (7): 949-968). Small molecule inhibitors of various kinases have been successfully used to treat painful conditions. The small molecule inhibitors of protein tyrosine kinases ABb, LBK, αα, ββ, K1T, PT3, POPK1 and POPK3 are used to treat hematologic malignancies (Pb1bb1bb apb 1bbbbb, NaetaBlodia, 2005, 90, 90) (2005, 90).

Конкретно, несоответствующая активность нерецепторных Туг-киназ АБЬ и 1АК влечет за собой заболевание человека. Несоответствующая активность киназы АБЬ является признаком рака и может вносить вклад в миелопролиферативные расстройства и фиброзные состояния, такие как фиброз легких (Башек С.Е. е1 а1., 1. СПп. 1пуек1., 2004, Ыоу. 114(9): 1308-16). Несоответствующая активность киназы .ТАК вносит вклад в рак, миелоидные пролиферативные расстройства и расстройства иммунной системы.Specifically, the inappropriate activity of the non-receptor Tug kinases AB and 1AK entails a human disease. Inappropriate ABA kinase activity is a sign of cancer and may contribute to myeloproliferative disorders and fibrotic conditions, such as pulmonary fibrosis (Basek S.E. e1 a1., 1. SPp. sixteen). Inappropriate kinase activity .TAK contributes to cancer, myeloid proliferative disorders, and immune system disorders.

Семейство АБЬ нерецепторных Туг-киназ включает АБЫ и АКО (АВЬ2) (КгиЬ О. Ό. е1 а1., ΡNЛЗ, 1990, Аид, 87(15), 5802-6). С этого времени семейство АВЬ будет называться просто АВЬ. Исследования АВЬ1 показали вовлечение в несколько сигнальных путей, в том числе, в Как-зависимый, Касзависимый, ΙΝΚ-зависимый, Р13К-зависимый, РКС-зависимый, тТΟΡ и ЗАК/ЗТАТ. Такие сигнальные пути регулируют процессы, включающие развитие клеточного цикла, остановку клеточного цикла, рост клеток, дифференцировку клеток и апоптоз (М.О. КЬагак апб ΌΑ. Ргитап, Сапсег КекеагсЬ, 65: 20472053; X. 2ои апб К. Са1ате, Е Вю1. СЬет., 274(26): 18141-18144).The ABI family of non-receptor Tug kinases includes ABA and AKO (ABB2) (KGL O. Ό. E1 a1., NNLZ, 1990, Hades 87 (15), 5802-6). From now on, the ABB family will be called simply AB. ABB1 studies have shown involvement in several signaling pathways, including K-dependent, Cas-dependent, завис-dependent, P13K-dependent, PKC-dependent, tTΟΡ and ZAK / ZTAT. Such signaling pathways regulate processes, including cell cycle development, cell cycle arrest, cell growth, cell differentiation, and apoptosis (M.O. Sb. 274 (26): 18141-18144).

Дерегуляция активности киназы АВЬ связана с заболеванием и может иметь место благодаря амплификациям и мутациям генов. Например, слияния генов киназ АВЬ связаны с онкозаболеваниями крови, слияния АВЬ1 с ТЕЬ, ΝυΡ214, ЕМ8 и 8РЦ коррелируют с СМЬ и АБЬ, и слияния АКО (АВЬ2) с ВСК и ТЕЬ коррелируют с СМЬ (Υ. СЬа1апбоп апб Е ЗсЬтаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949-968). Повсеместно считается, что слитый ген ВСК/АВБ1, который является результатом хромосомной транслокации, образующей филадельфийскую хромосому (ΡΗ), является причинным фактором при лейкозе: филадельфийская хромосома ассоциируется с 95% случаев СМЬ и 10% случаев АБЬ (X. 2ои апб К. Са1ате, Е Вю1. СЬет., 274 (26) : 18141-18144).Deregulation of ABB kinase activity is associated with the disease and can occur due to amplifications and mutations of genes. For example, ABB kinase gene fusions are associated with blood cancer, ABB1 fusions with TEB, ТЕυЬ214, EM8 and 8РЦ correlate with СМЬ and АБЬ, and AKO (ABB2) fusions with ВСК and ТЬ correlate with СМЬ (Υ. 2005, 90 (7): 949-968). It is widely believed that the BCC / ABB1 fusion gene, which is the result of a chromosomal translocation that forms the Philadelphia chromosome (ΡΗ), is a causative factor in leukemia: the Philadelphia chromosome is associated with 95% of cases of CMB and 10% of cases of ABL (X. 2nd ap. K. Ca1ate , E. Vu 1. Sb., 274 (26): 18141-18144).

Низкомолекулярный ингибитор иматиниба мезилат (О1ееуес™) - низкомолекулярный ингибитор активности киназы АВБ1 широко используется для лечения СМЬ. Однако клиническая устойчивость к иматинибу является все возрастающей проблемой. Устойчивость имеет место в большинстве случаев благодаря клональной экспансии мутантов в киназном домене ВСК/АВЫ (Согге М.Е. е1 а1., Заепсе, 293(5531): 876-80). Многочисленные мутации картированы из клинических изолятов, включая Т315О, Ρ359Ό, Б276О, Е255К, М351Т, О250Е, Н396К, Ц252Н, Υ253Η, Е355О, Р317Б, О250Е, Υ253Ρ, Р359У, Ц252К, Б387М, М244У, М343Т/Р382Б и У3791 (8Ьап Ν. Ρ. еЗ а1., Сапсег Се11., 2: 117-25). Таким образом, необходимы низкомолекулярные ингибиторы для нацеливания на устойчивых к иматинибу мутантов АВБ1. Кроме того, ожидается, что комбинированная терапия с несколькими низкомолекулярными ингибиторами, имеющими мишенью АВБ1, уменьшит вероятность устойчивости, возникающей в одной клетке благодаря мутации АВЫ, и последующую клональную экспансию.A low molecular weight inhibitor of imatinib mesylate (O1eeues ™), a low molecular weight inhibitor of kinase activity of ABB1, is widely used to treat CMB. However, clinical resistance to imatinib is an increasing problem. Stability occurs in most cases due to the clonal expansion of mutants in the BSC / ABA kinase domain (Sogge M.E. e1 a1., Zaepse, 293 (5531): 876-80). Numerous mutations are mapped from clinical isolates, including T315O, Ρ359Ό, B276O, E255K, M351T, O250E, H396K, Ts252N, Υ253Η, E355O, P317B, O250E, Υ253Ρ, P359U, Ts252K, B38ΝU, M383B38B2B2M Ρ. EZ a1., Sapseg Ce11., 2: 117-25). Thus, low molecular weight inhibitors are needed to target imatinib-resistant ABB1 mutants. In addition, combination therapy with several low molecular weight inhibitors targeting ABB1 is expected to reduce the likelihood of resistance arising in a single cell due to an ABA mutation and subsequent clonal expansion.

Путь вовлечения протеинтирозинкиназ семейства киназ Запик (.ТАК) и клеток-трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции (8ТАТ) включается при передаче сигнала широким рядом цитокинов и факторов роста. Цитокины представляют собой низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины, которые стимулируют биологические реакции фактически во всех типах клеток. Например, цитокины регулируют множество путей, вовлеченных в воспалительную реакцию организма-хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференцировку, пролиферацию и активацию клеток, и они могут модулировать как провоспалительные, так и противовоспалительные реакции, что позволяет организму соответственно реагировать на патогены. Как правило, цитокиновые рецепторы не имеют собственной тирозинкиназной активности, и, таким образом, требуются рецепторассоциированные киназы для распространения каскада фосфорилирования. .ТАК выполняют такую функцию. Цитокины связываются со своими рецепторами, вызывая димеризацию рецепторов, и это позволяет .ТАК фосфорилировать друг друга, а также специфические тирозиновые мотивы в цитокиновых рецепторах. 8ТАТ, которые распознают такие фосфотирозиновые мотивы, собираются у рецептора и затем сами активируются событием .ТАК-зависимого фосфорилирования тирозина. После активации ЗТАТ диссоциируются от рецепторов, димеризуются и перемещаются к ядрам для связывания со специфическими сайтами ДНК и изменения транскрипции (8соЗЗ М. Е, С. I ОобкЬа11 еЗ а1. (2002), 'ДАКк, ЗТАТк, СуЗокшек, апб 8еркк, СЬп. 01адп. БаЬ. 1ттипо1., 9(6): 11539).The involvement of protein tyrosine kinases of the Zapik kinase family (.TAK) and signal transducer cells and transcription activators (8TAT) is involved in signal transmission with a wide range of cytokines and growth factors. Cytokines are low molecular weight polypeptides or glycoproteins that stimulate biological reactions in virtually all types of cells. For example, cytokines regulate many of the pathways involved in the inflammatory response of the host to sepsis. Cytokines affect the differentiation, proliferation and activation of cells, and they can modulate both pro-inflammatory and anti-inflammatory reactions, which allows the body to respond accordingly to pathogens. Typically, cytokine receptors do not have their own tyrosine kinase activity, and thus, receptor-associated kinases are required to propagate the phosphorylation cascade. .TAK perform such a function. Cytokines bind to their receptors, causing receptor dimerization, and this allows .TAK to phosphorylate each other, as well as specific tyrosine motifs in cytokine receptors. 8TATs that recognize such phosphotyrosine motifs are assembled at the receptor and then themselves activated by the event of .TAK-dependent tyrosine phosphorylation. After activation, CTAT dissociate from receptors, dimerize, and move to the nuclei to bind to specific DNA sites and change transcription (8COP3 M.E., C. I OtkLa11 eZ a1. (2002), DACC, ZTATK, SuZokshek, Ap 8Kerk, Cbn. 01adp. BaL. 1ttypo1., 9 (6): 11539).

- 2 020777- 2,020,777

Семейство 1АК играет некую роль в цитокинзависимой регуляции пролиферации и функции клеток, вовлеченных в иммунную реакцию. В настоящее время известны четыре члена семейства 1АК млекопитающих: 1АК1 (также известная как киназа-1 1апик), 1ЛК2 (также известная как киназа-2 1апик), 1ЛК3 (также известная как киназа 1апик, лейкоцит; 1АКЬ, ПАК и киназа-3 1апик) и ТУК2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). Белки 1ЛК по размеру колеблются от 120 до 140 кД и включают семь консервативных доменов гомологии 1ЛК (кН); один из них является функциональным каталитическим доменом киназы, и другой представляет собой домен псевдокиназы, обслуживающий, возможно, регуляторную функцию, и/или служащий в качестве сайта причаливания для 8ТАТ (8со!!, Ообкйай е! а1., 2002, цит. выше). В то время как 1ЛК1, 1ЛК2 и ТУК2 экспрессируются повсеместно, сообщается, что 1ЛК3 экспрессируется преимущественно в лимфоцитах.The 1AK family plays a role in the cytokine-dependent regulation of proliferation and function of cells involved in the immune response. Currently, four members of the mammalian 1AK family are known: 1AK1 (also known as 1apik kinase-1), 1LK2 (also known as 1apik kinase-2), 1LK3 (also known as 1apik kinase-2, white blood cell; 1AK, PAK, and 1apik kinase-3 ) and TUK2 (also known as protein tyrosine kinase 2). Proteins 1LK in size range from 120 to 140 kD and include seven conserved domains of homology 1LK (kN); one of them is a functional catalytic domain of the kinase, and the other is a pseudokinase domain that serves, possibly, a regulatory function and / or serves as a mooring site for 8TAT (8co !!, Oobkyay e! a1., 2002, cit. above) . While 1LK1, 1LK2 and TUK2 are expressed everywhere, it is reported that 1LK3 is expressed mainly in lymphocytes.

Цитокинстимулированные иммунные и воспалительные реакции не только вносят вклад в нормальную защиту организма, но они также играют роль в патогенезе заболеваний: патологии, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО), появляются из гипоактивности и подавления иммунной системы, и гиперактивная или несоответствующая иммунная/воспалительная реакция вносит вклад в патологию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный и псориатический артрит, астма и системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеяний склероз, сахарный диабет типа 1, тяжелая псевдопаралитическая миастения, тиреоидит, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, а также такие болезни, как склеродерма и остеоартрит (Ойтаип К. А., Т. Сйепд е! а1. (2000), 1апик ктакек апб к1дпа1 1гапкбисегк апб асйуа!огк οί йапксйрйоп: Шей го1ек ΐη су!окШе ыдпайпд, беуе1ортеп! апб 1ттипогеди1айоп, АгШпйк Кек., 2(1): 16-32). Более того, синдромы смешанной презентазии аутоиммунного заболевания и иммунодефицита являются вполне обычными (СапбоШ Р., Ь. Мо1агапде1о е! а1. (2002), Мо1еси1аг акрес!к оГ рптагу шшипобейшепаек: 1еккопк йот су!окШе аиб о!йег ыдпайпд ра!йтеаук, 1. С1ш. 1пуек!., 109(10): 1261-9). Таким образом, терапевтические средства типично нацелены на усиление или подавление иммунных и воспалительных путей соответственно.Cytokine-stimulated immune and inflammatory reactions not only contribute to the normal defense of the body, but they also play a role in the pathogenesis of diseases: pathologies such as severe combined immunodeficiency (8CGO) arise from hypoactivity and suppression of the immune system, and a hyperactive or inappropriate immune / inflammatory response contributes to the pathology of autoimmune diseases such as rheumatoid and psoriatic arthritis, asthma and systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, disseminated early sclerosis, type 1 diabetes mellitus, severe pseudoparalytic myasthenia gravis, thyroiditis, immunoglobulin nephropathies, myocarditis, as well as diseases such as scleroderma and osteoarthritis (Oytayp K.A., T. Syepd e! a1. (2000), 1apik ktakek apb k1d 1gapkbisegk apb asyua! Ogk οί yapksyryop: Shay go1ek ΐη su! OkShe idypd, beu1ortep! Moreover, syndromes of mixed presentation of autoimmune disease and immunodeficiency are quite common (Sapbosh R., L. M1agapde1o e! A1. (2002), Moksi1ag acres! To OG rptagu eschisheibeyspeak: 1kopkot yot so! , 1. С1ш. 1пук!., 109 (10): 1261-9). Thus, therapeutic agents are typically aimed at enhancing or suppressing the immune and inflammatory pathways, respectively.

Недостаточность экспрессии членов семейства 1ЛК ассоциируется с болезненными состояниями. Мыши 1АК1-/-, мелкие от рождения, не способны кормиться и погибают перинатально (Коб1д 8. 1., М. А. Мега/ е! а1. (1998), Ойгирйоп оГ !йе 1АК1 депе бешои8!га!ек оЪйда!огу апб поигебипбап! го1ек оГ !йе 1АКк ш су!окШе-тбисеб Ъю1одю гекропкек, Се11, 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей 1АК2-/- анемичны и погибают примерно на 12,5 день после коитуса из-за отсутствия доказательного эритропоэза. Фибробласты с дефицитом 1АК2 не реагируют на ΙΡΝ-гамма, хотя реакции на ΙΡΝ-альфа/бета и Ш-6 естественные. 1АК2 функционирует в сигнальной трансдукции специфической группы цитокиновых рецепторов, требуемых в доказательном эритропоэзе (№иЪаиег Н., А. Ситапо е! а1. (1998), Се11, 93(3): 397-409; Рагдапак Е., Ό. \Уапд е! а1. (1998), Се11, 93(3): 385-95). Оказывается, что 1АК3 играет роль в нормальном развитии и функционировании В- и Т-лимфоцитов. Сообщается, что мутации 1АК3 ответственны за аутосомнорецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО) у людей (Сапбо!й Р., 8.А. Оакек е! а1. (1997), 8!гис!ига1 апб Гипсйопа1 Ъакй Гог 1АК3-бейс1еп! кеуеге сотЫпеб 1ттипобейс1епсу, В1ооб, 90(10): 3996-4003).Insufficiency of expression of members of the 1LK family is associated with painful conditions. Mice 1AK1 - / -, small from birth, are not able to feed and die perinatally (Kob1d 8. 1., M.A. Mega / e! A1. (1998), Oygiryop oG! E 1AK1 depe beshoi8! Ha! Ek oyda! ogu apb poigebipbap! go1ek oG! ye 1AKk sh su! okShe-tbiseb Uyuodyu hekropkek, Ce11, 93 (3): 373-83). The embryos of 1AK2 - / - mice are anemic and die about 12.5 days after coitus due to the lack of evidence of erythropoiesis. Fibroblasts with a deficiency of 1AK2 do not respond to ма-gamma, although reactions to ΙΡΝ-alpha / beta and Ш-6 are natural. 1AK2 functions in the signal transduction of a specific group of cytokine receptors required in evidence-based erythropoiesis (N. and L. A., Sitapo e! A1. (1998), Ce11, 93 (3): 397-409; Ragdapak E., Ό. \ Wapd e! a1. (1998), Ce11, 93 (3): 385-95). It turns out that 1AK3 plays a role in the normal development and functioning of B and T lymphocytes. It is reported that 1AK3 mutations are responsible for autosomal recessive severe combined immunodeficiency (8SGO) in humans (Sapbo! R., 8.A. Oakek e! A1. (1997), 8! Comp. 1TypeBase1epsu, B1oob, 90 (10): 3996-4003).

Полагают, что путь 1АК/8ТАТ, и в частности, все четыре члена семейства 1АК, играют роль в патогенезе астматической реакции, хронической обструктивной болезни легких, бронхите и других реакциях, связанных с воспалением заболеваний нижних дыхательных путей. Например, несоответствующие иммунные реакции, которые характеризуют астму, сопровождаются субпопуляцией хелперных Т-клеток СЭ4+ , называемых Т-хелперными 2 клетками (ТЬ2). Передача сигнала через цитокиновый рецептор Ш-4 стимулирует 1АК1 и 1АК3 к активации 8ТАТ6, и передача сигнала через Ш-12 стимулирует активацию 1АК2 и ТУК2 и последующее фосфорилирование 8ТАТ4. 8ТАТ4 и 8ТАТ6 регулируют несколько аспектов дифференцировки хелперных Т-клеток СЭ4+ (Регшк А.В. апб Р.В. КоШтап (2002), 1АК-8ТАТ ыдпайпд ш ак!та, 1. С1ш. 1пуек!., 109(10): 1279-83). Более того, обнаружено, что ТУК2-дефицитные мыши имеют усиленное опосредуемое клетками ТЬ2 аллергическое воспаление дыхательных путей (8е!о Υ., Н. Nака^^та е! а1. (2003), Еийапсеб ТЬ2 се11-теб1а!еб айегдю шйаттайоп ш ТΥК2-бейс^еп! тюе, 1. 1ттипо1., 170(2): 1077-83). Более того, многие цитокины, которые передают сигналы через киназы 1АК, связаны с вопалительными заболеваниями или состояниями верхних дыхательных путей, такими как заболевания, поражающие нос и синус (т.е., ринит, синусит), классическими или неклассическими аллергическими реакциями.It is believed that the 1AK / 8TAT pathway, and in particular, all four members of the 1AK family, play a role in the pathogenesis of the asthmatic reaction, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, and other reactions associated with inflammation of lower respiratory tract diseases. For example, inappropriate immune responses that characterize asthma are accompanied by a subpopulation of helper CE4 + T cells, called T helper 2 cells (TB2). Signal transmission through the Sh-4 cytokine receptor stimulates 1АК1 and 1АК3 to activate 8ТАТ6, and signal transmission through Ш-12 stimulates the activation of 1АК2 and ТУК2 and subsequent phosphorylation of 8ТАТ4. 8TAT4 and 8TAT6 regulate several aspects of the differentiation of helper T-cells of CE4 + (Regshk A.V. apb R.V. KoShtap (2002), 1AK-8TAT, one-pipe, 1. C1. 1279-83). Moreover, it was found that TUK2-deficient mice have an intensified allergic inflammation of the airways mediated by T2 cells (8е! О Υ., N. Naka ^^ ta! TΥK2-base ep! Ue, 1.1 ttypo1., 170 (2): 1077-83). Moreover, many cytokines that transmit signals through 1AK kinases are associated with inflammatory diseases or conditions of the upper respiratory tract, such as diseases affecting the nose and sinus (i.e., rhinitis, sinusitis), classic or nonclassical allergic reactions.

Также подразумевается, что путь 1АК/8ТАТ играет роль в воспалительных заболеваниях/состояниях глаз, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронические аллергические реакции. Следовательно, ингибирование киназ 1АК может сыграть благоприятную роль в лекарственном лечении таких заболеваний.It is also understood that the 1AK / 8TAT pathway plays a role in inflammatory eye diseases / conditions, including, but not limited to, iritis, uveitis, scleritis, conjunctivitis, as well as chronic allergic reactions. Therefore, inhibition of 1AK kinases can play a beneficial role in the drug treatment of such diseases.

Путь 1АК/8ТАТ также вовлекается в онкозаболевания.The 1AK / 8TAT pathway is also involved in cancer.

Сообщается об активации 8ТАТ3 в случае эндометриальных и цервикальных онкозаболеваний (С. Ь. Сйеп е! а1. (2007), Впйкй 1оигпа1 оГ Сапсег, 96: 591-599). Кроме того, компоненты пути 1АК/8ТАТ, в частности, 1АК3, играют роль в онкозаболеваниях иммунной системы. При Т-клеточном лейкозе/лимфоме взрослых (АТЬЬ) Т-клетки СЭ4+ приобретают трансформированный фенотип - событие, которое коллерирует с обнаружением конститутивного фосфорилирования 1АК и 8ТАТ. Более того, ас- 3 020777 социация между 1ЛК3 и δΤΑΤ-1, δΤΑΤ-3 и активация δΤΑΤ-5 и развитие клеточного цикла показаны как окрашиванием иодидом пропидия, так и внедрением бромдезоксиуридина в клетки четырех проверенных больных ΑΤΕΕ Такие результаты предполагают, что активация ΙΑΚ/δΤΑΤ ассоциируется с репликацией лейкозных клеток, и что терапевтические подходы, намеченные для ингибирования 1ΑΚ/8ΤΑΤ, можно рассматривать как останавливающие рост неоплазмы (Лакетой δ., 1. С. Ми11оу с1 а1. (1997), РгокГегакоп оГ айи1к Τ се11 1еикет1а/1утркота се11в 1в аввошакей текк кке еоивШикуе аейуайои оГ ΙΑΚ/δΤΑΤ ргокешв, Ргос. ЫаЙ. Αсай. δοΐ. υδΑ, 94(25): 13897-902).Activation of 8TAT3 has been reported in the case of endometrial and cervical oncological diseases (S. b. Syep e! A1. (2007), Vpiky 1oigpa1 oG Sapseg, 96: 591-599). In addition, the components of the 1AK / 8TAT pathway, in particular, 1AK3, play a role in the oncological diseases of the immune system. In adult T-cell leukemia / lymphoma (ATL), CE4 + T cells acquire a transformed phenotype, an event that collects with the detection of constitutive phosphorylation of 1AK and 8TAT. Moreover, the association between 1LK3 and δΤΑΤ-1, δΤΑΤ-3 and activation of δΤΑΤ-5 and the development of the cell cycle are shown both by staining with propidium iodide and the incorporation of bromodeoxyuridine into the cells of four tested patients ΑΤΕΕ Such results suggest that activation ΙΑΚ / δΤΑΤ is associated with the replication of leukemia cells, and that therapeutic approaches intended to inhibit 1ΑΚ / 8ΤΑΤ can be considered as stopping the growth of neoplasm (Laketa δ., 1. S. Mi11ou s1 a1. (1997), Proc. 1utrkot se11v 1v avoshakey tech to kke eoivShikue aeyuayoi oG ΙΑΚ / δΤΑΤ rgokeshv, Proc.

Блокада сигнальной трансдукции на уровне киназ 1ΑΚ считается преспективной для разработки способов лечения онкозаболеваний человека. Цитокины семейства интерлейкина 6 (1Ь-6), которые активируют клетку-трансдуктор др130, являются основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы (ММ) человека. Полагают, что сигнальная трансдукция др130 вовлекает 1ΑΚ1, 1АК2 и Τук2 и последующие эффекторы δΤΑΤ-3 и митогенактивированные пути протеинкиназ (МАРК). В клеточных линиях 1Ь-6-зависимой ММ, обработанных ингибитором 1ΑΚ2 тирфостином ΑΟ490, ингибируются активность киназы 1ΑΚ2 и фосфорилирование ΕΚΚ2 и δΤΑΤ3. Более того, подавляется пролиферация клеток и индуцируется апоптоз (Це Уов 1., М. 1оигйаи е1 а1. (2000), 1ΑΚ2 куговше Ипаве 1пк1Ьког кугрковк1п ΑΟ490 йотепгедн1а1е5 1ке ткодеп-асйуа!ей ргокеш Ипаве (МАРК) апй в1дпа1 кгапвйисег апй аскуаког оГ кгапвсйркоп (δΤΑΤ) ракктеаув апй шйисев арорков1в ш туе1ота се11в, Вг. 1. НаетаЮк, 109(4): 823-8). Однако в некоторых случаях ΑΟ490 может индуцировать состояние покоя у опухолевых клеток и затем фактически защищать их от гибели.The blockade of signal transduction at the level of 1ΑΚ kinases is considered promising for the development of methods for the treatment of human oncological diseases. The cytokines of the interleukin 6 family (1L-6), which activate the dr130 transducer cell, are the main survival and growth factors for human multiple myeloma (MM) cells. It is believed that signal transduction of dr130 involves 1ΑΚ1, 1AK, and Τuk2 and subsequent δΤΑΤ-3 effectors and mitogen-activated pathways of protein kinases (MAPK). In cell lines of a 1-6-dependent MM treated with a 1–2 inhibitor of tyrphostin ΑΟ490, kinase 1ΑΚ2 activity and phosphorylation of ΕΚΚ2 and δΤΑΤ3 are inhibited. Moreover, cell proliferation is suppressed and apoptosis is induced (Tse Wow 1., M. aliens et al. (δΤΑΤ) Rakkteauv apy syisev arorkov 1v shu1ota ce11v, Dg. 1. NaytaYuk, 109 (4): 823-8). However, in some cases, ΑΟ490 can induce dormancy in tumor cells and then actually protect them from death.

Активация ΙΑΚ/δΤΑΤ при онкозаболеваниях может происходить по нескольким механизмам, включая стимуляцию цитокинами (например, 1Ь-6 или ОМ-ΟδΡ), или путем уменьшения в эндогенных супрессорах передачи сигнала 1ΑΚ, таких как δΟΟδ (супрессор или передача сигнала цитокинами) или ΡΙΑδ (белковый ингибитор активированного δΤΑΤ) (Воийпу V. апй 1<оуапк 1., №ор1авт., 49: 349-355, 2002). Важно, что активация передачи сигналов δΤΑΤ, а также другие пути после 1ΑΚ (например, ΑΠ), коррелируют с плохим прогнозом при онкозаболеваниях многих типов (Вотетап Т. ек а1., Опсодепе, 19: 2474-2488, 2000). Более того, повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигналы через ΙΑΚ/δΤΑΤ, могут оказать вредное воздействие на здоровье пациента, так как полагают, что они играют причинную роль в кахексии и/или хронической усталости. Как таковое, ингибирование 1ΑΚ может представлять терапевтическую ценность при лечении больных раком по причинам, которые распространяются за пределы противоопухолевой активности. Показание кахексии может получить дополнительную механистическую поддержку с пониманием, что фактор насыщения лептин передает сигналы через 1ΑΚ.Activation of ΙΑΚ / δΤΑΤ in oncological diseases can occur by several mechanisms, including stimulation with cytokines (for example, 1L-6 or OM-ΟδΡ), or by decreasing 1ΑΚ signal transmission in endogenous suppressors, such as δΟΟδ (suppressor or signal transmission by cytokines) or ΡΙΑδ ( Activated δΤΑΤ Protein Inhibitor) (Voypu V. apy 1 <uapk 1., noor1avt., 49: 349-355, 2002). It is important that the activation of δΤΑΤ signaling, as well as other pathways after 1ΑΚ (for example, ΑΠ), correlate with a poor prognosis for cancer of many types (Votetap T. ek a1., Osodepe, 19: 2474-2488, 2000). Moreover, elevated levels of circulating cytokines that transmit signals through ΙΑΚ / δΤΑΤ can have a detrimental effect on the patient's health, as they are thought to play a causative role in cachexia and / or chronic fatigue. As such, 1ΑΚ inhibition may be of therapeutic value in the treatment of cancer patients for reasons that extend beyond the antitumor activity. Indication of cachexia may receive additional mechanistic support with the understanding that the saturation factor leptin transmits signals through 1ΑΚ.

Фармакологическую нацеленность киназы Запив 3 (1ΑΚ3) успешно используют для регулирования отторжения аллотрансплантата и болезни трансплантат против хозяина (СУНЦ). Кроме вовлечения в передачу сигналов цитокиновых рецепторов 1ΑΚ3 также участвует в пути передачи сигналов СЭ40 моноцитов периферической крови. Во время индуцируемого ί'.Ό40 созревания миелоидных дендритных клеток (ЭС) индуцируется активность 1ΑΚ3, и наблюдают усиление экспрессии молекул костимуляторов, выработки 1Ь-12 и возможной аллогенной стимулирующей способности. Рационально созданный ингибитор 1ΑΚ3 ХУН1-Р-154 предупреждает такие эффекты, останавливая ЭС на уровне незрелости, причем предполагается, что иммуносупрессорная терапия, имеющая целью тирозинкиназу 1ΑΚ3, также может поражать функцию миелоидных клеток ®аетапп М. Ό., С. Э|аков ек а1. (2003), РгеуеШюп оГ СЭ40кгддегей йепйгкк се11 такигайоп апй шйисйоп оГ Τ-сек курегасйуку Ьу кагдейпд оГ Запив Ипаве 3, Αт. 3. ^апврИй., 3(11): 1341-9). В системе на мышиной модели также показано, что 3ΑΚ3 является важной молекулярной мишенью для лечения аутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета (типа 1). Рационально созданный ингибитор 3ΑΚ3 3ΑΝΕΧ-1 обнаруживает сильную иммуномодулирующую активность и задерживает появление диабета у мышей ΝΟΌ как модели аутоиммунного диабета типа 1 (Се1ко\тс-С.’уг1)е МЬ., Α.Ε Цгадк ек а1. (2003), Τа^дек^ηд 1ΑΚ3 текк 1ΑΝΕΧ-1 Гог ргеуепйоп оГ аикокттипе куре 1 ФаЬекев ш ΝΟΌ тке, Скп. 1ттипо1., 106(3): 213-25).The pharmacological focus of Zapiv 3 (1–3) kinase has been successfully used to control allograft rejection and graft versus host disease (SSC). In addition to involving cytokine receptors in signaling, 1–3 also participates in peripheral blood monocyte CE40 signaling pathways. During S-40 induction of maturation of myeloid dendritic cells (ES), 1–3 activity is induced, and increased expression of costimulatory molecules, production of 1–12 and possible allogeneic stimulating ability are observed. A rationally designed inhibitor 1ΑΚ3 HUN1-R-154 prevents such effects by stopping ES at the level of immaturity, and it is assumed that immunosuppressive therapy with the aim of tyrosine kinase 1ΑΚ3 can also affect the function of myeloid cells ®appet M. Ό., S. Ekakov ek a1. (2003). 3. ^ Apr. 3 (11): 1341-9). The mouse model also showed that 3–3 is an important molecular target for the treatment of autoimmune insulin-dependent diabetes mellitus (type 1). A rationally designed 3ΑΚ3 3ΑΝΕΧ-1 inhibitor detects strong immunomodulatory activity and delays the onset of diabetes in mice ΝΟΌ as a model of autoimmune type 1 diabetes (Ce1co \ tc-C.’ug1) e M., Α.Ε Tsgadk ek a1. (2003), Τa ^ dec ^ ηd 1ΑΚ3 tekk 1ΑΝΕΧ-1 Gog rgeuepyop oG aikokttype kure 1 Faekev shΝΟΌtke, St. 1ttypo1., 106 (3): 213-25).

Предполагается, что ингибирование тирозинкиназы 1ΑΚ2 может быть благоприятным для пациентов с миелопролиферативным расстройством (Беуте ек а1., Сапсег Се11, Уо1.7, 2005: 387-397). Миелопролиферативное расстройство (МРЦ) включает истинную полицитемию (РУ), эссенциальную тромбоцитемию (ΕΤ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (ΗΕδ) и системный мастоцитоз ®МСО). Хотя полагают, что миелопролиферативное расстройство (такое как РУ, ЕТ и МММ) вызывается приобретенной соматической мутацией в гемопоэтических предшественниках, генетическая основа таких заболеваний неизвестна. Однако сообщается, что кроветворные клетки большинства больных РУ и значительного числа больных ЕТ и МММ обладают повторной соматической активирующей мутацией в тирозинкиназе 1ΑΚ2. Также сообщается, что ингибирование киназы ^ΑΚ2V617Ρ низкомолекулярным ингибитором ведет к ингибированию пролиферации кроветворных клеток, что наводит на мысль, что тирозинкиназа 1ΑΚ2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у больных РУ, ЕТ и МММ.It is suggested that inhibition of tyrosine kinase 1–2 may be beneficial for patients with myeloproliferative disorder (Beute ek a1., Sapseg Ce11, Uo1.7, 2005: 387-397). Myeloproliferative disorder (MRC) includes true polycythemia (RU), essential thrombocythemia (ΕΤ), myeloid metaplasia with myelofibrosis (MMM), chronic myeloid leukemia (CMM), chronic myelomonocytic leukemia (CEMΗΕ) ) Although it is believed that myeloproliferative disorder (such as RU, ET, and MMM) is caused by an acquired somatic mutation in hematopoietic precursors, the genetic basis of such diseases is unknown. However, it is reported that hematopoietic cells of most patients with RU and a significant number of patients with ET and MMM have a repeated somatic activating mutation in tyrosine kinase 1–2. It is also reported that inhibition of ^ ΑΚ2V617Ρ kinase by a low molecular weight inhibitor leads to inhibition of hematopoietic cell proliferation, suggesting that tyrosine kinase 1ΑΚ2 is a potential target for pharmacological inhibition in patients with RU, ET, and MMM.

Также представляется, что ингибирование киназ 1ΑΚ имеет терапевтическое благоприятное дейст- 4 020777 вие у пациентов, страдающих от кожных иммунных расстройств, таких как псориаз, и кожной сенсибилизации. Как правило, признают, что при обыкновенном псориазе - наиболее обычной форме псориаза для поддержания заболевания и ассоциированных с ним псориатических бляшек важны активированные Т-лимфоциты (ОоййеЬ А. В. с1 а1., ΝηΙ. Ксу. Эгид Όίδε, 4: 19-34). Псориатические бляшки содержат значительный иммунный инфильтрат, включающий лейкоциты и моноциты, а также несколько слоев эпидермиса с усиленной пролиферацией кератиноцитов. Хотя начальная активация иммуноцитов при псориазе происходит путем установленного механизма заболевания, полагают, что поддержание зависит от ряда цитокинов зоны воспаления в дополнение к различным цитокинам и факторам роста (Ю, 113: 16641675). Многие из них, в том числе, интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ОМ-С8Р и ΙΡΝ§ передают сигналы через киназы 1аии8 (1АК) (Αάν. РЬатшасо1., 2000, 47: 113-74). Как таковая, блокада сигнальной трансдукции на уровне киназ 1АК может привести к благоприятным терапевтическим эффектам у пациентов, страдающих от псориаза или других иммунных расстройств кожи.It also appears that inhibition of 1ΑΚ kinases has a therapeutic beneficial effect in patients suffering from cutaneous immune disorders such as psoriasis and cutaneous sensitization. As a rule, it is recognized that with ordinary psoriasis, the most common form of psoriasis, activated T-lymphocytes are important for maintaining the disease and the associated psoriatic plaques (Oojell A. B. c1 a1., ΝηΙ. Xu. Aegis Όίδε, 4: 19-34 ) Psoriatic plaques contain significant immune infiltrate, including leukocytes and monocytes, as well as several layers of the epidermis with enhanced proliferation of keratinocytes. Although the initial activation of immunocytes in psoriasis occurs through the established mechanism of the disease, it is believed that maintenance depends on a number of cytokines of the inflammation zone in addition to various cytokines and growth factors (Yu, 113: 16641675). Many of them, including interleukins -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 and -23, as well as ОМ-С8Р and ΙΡΝ§ transmit signals through kinases 1aii8 (1AK) ( Αάν. Pbshaso1., 2000, 47: 113-74). As such, blockade of signal transduction at the level of 1AK kinases can lead to beneficial therapeutic effects in patients suffering from psoriasis or other immune skin disorders.

Известно, что некоторые терапевтические средства могут вызывать у некоторых пациентов иммунные реакции, такие как накожное высыпание или диарея. Например, введение некоторых новых нацеленных противораковых средств, таких как иресса, эрбитукс и тарцева, вызывает у некоторых пациентов высыпание в форме акне. Другим примером является то, что некоторые терапевтические средства, применяемые местно, вызывают раздражение кожи, кожное высыпание, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию. Некоторых пациентов такие иммунные реакции могут беспокоить, но у других иммунные реакции, такие как сыпь или диарея, могут привести к невозможности продолжать лечение. Хотя движущая сила таких иммунных реакций в настоящее время полностью не выяснена, такие иммунные реакции вероятно связаны с иммунным инфильтратом.It is known that certain therapeutic agents may induce immune responses in some patients, such as skin rash or diarrhea. For example, the introduction of some new targeted anti-cancer agents, such as irressa, erbitux and tarceva, causes an acne-like rash in some patients. Another example is that some topical therapeutic agents cause skin irritation, skin rash, contact dermatitis, or allergic contact sensitization. Some patients may be disturbed by such immune responses, but in others, immune responses, such as rash or diarrhea, may result in the inability to continue treatment. Although the driving force behind such immune responses has not yet been fully elucidated, such immune responses are likely to be associated with immune infiltrate.

Ведется широкий поиск ингибиторов киназ 1аии8 или родственных киназ, и в некоторых публикациях сообщается об эффективных классах соединений. Например, о некоторых ингибиторах сообщается в ЧО 99/65909, И8 2004/0198737, 4Θ 2004/099204, 4Θ 2004/099205 и 4Θ 01/42246. В 4Θ 2004/72063 и 4О 99/62908 сообщается о гетероарилзамещенных пирролах и других соединениях.There is a wide search for kinase 1a8 or kinase inhibitors, and some publications report effective classes of compounds. For example, some inhibitors are reported in PR 99/65909, I8 2004/0198737, 4Θ 2004/099204, 4Θ 2004/099205 and 4Θ 01/42246. 4O 2004/72063 and 4O 99/62908 reported heteroaryl substituted pyrroles and other compounds.

Таким образом, новые или улучшенные средства, которые ингибируют киназы, снова и снова необходимы, в частности, для того, чтобы справиться с мутантами. Комбинированная терапия (с использованием вновь идентифицированных средств) может снизить случайности развития устойчивых к лекарственным средствам мутантов киназ, и необходимы новые средства для лечения существующих устойчивых к лекарственным средствам мутантов киназ (т.е., мутантов АВЬ1, которые устойчивы к иматинибу). Все время необходимы средства, которые ингибируют киназы 1АК, которые действуют как иммунодепрессанты, для трансплантатов органов, а также средства для предупреждения и лечения аутоиммунных заболеваний (например, рассеяного склероза, ревматоидного артрита, астмы, диабета типа 1, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, болезни Альцгеймера), заболеваний, включающих гиперактивную воспалительную реакцию (например, экземы), аллергий, рака (например, рака предстательной железы, лейкоза, множественной миеломы) и некоторых иммунных реакций (например, высыпания акне или контактного дерматита или диареи), вызываемых другими терапевтическими средствами, немногие из которых названы. Соединения, композиции и способы, описанные в данном описании, относятся к таким потребностям и другим целям.Thus, new or improved agents that inhibit kinases are needed again and again, in particular in order to cope with mutants. Combination therapy (using newly identified agents) can reduce the chances of developing drug-resistant kinase mutants, and new drugs are needed to treat existing drug-resistant kinase mutants (i.e., AB1 mutants that are resistant to imatinib). All the time, you need tools that inhibit 1AK kinases, which act as immunosuppressants, for organ transplants, as well as tools for the prevention and treatment of autoimmune diseases (for example, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, asthma, type 1 diabetes, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, autoimmune disorders of the thyroid gland, Alzheimer's disease), diseases including a hyperactive inflammatory reaction (e.g. eczema), allergies, cancer (e.g. prostate cancer, leukemia , Multiple myeloma), and some immune reactions (e.g., acne eruptions or contact dermatitis or diarrhea) caused by other therapeutics, a few of which are named. The compounds, compositions and methods described herein relate to such needs and other purposes.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 11а, 11Ь, 11с, ΙΙά, Не, ΙΙΤ или 11дThe present invention relates to compounds of the formula 11a, 11b, 11c, ΙΙά, He, ΙΙΤ or 11e

или их фармацевтически приемлемым солям, где в указанных формулах составляющие имеют значения, указанные ниже.or their pharmaceutically acceptable salts, where in these formulas the components have the meanings indicated below.

Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим соединение формулы 11а, 11Ь, 11с, ΙΙά, Не, ΙΙΤ или 11д или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фарма- 5 020777 цевтически приемлемый носитель.The present invention also relates to compositions comprising a compound of formula 11a, 11b, 11c, ΙΙά, He, ΙΙΤ or 11d or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение также относится к способам модуляции активности одной или нескольких ίΛΚ киназ, включающим контактирование киназы с соединением формулы На, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, НГ или Нд или его фармацевтически приемлемой солью.The present invention also relates to methods for modulating the activity of one or more ίΛΚ kinases, comprising contacting the kinase with a compound of the formula Na, Hb, 11c, ΙΙ4, He, NG or Nd or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания у пациента, где указанное заболевание ассоциируется с анормальной активностью ΙΑΚ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы 11а, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, ΙΙΓ или 11д или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention also relates to methods for treating a disease in a patient, wherein said disease is associated with abnormal activity ΙΑΚ, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula 11a, Hb, 11c, ΙΙ4, He, ΙΙΓ or 11e or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Подробное описаниеDetailed description

Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, модулирующим активность одной или нескольких киназ ΙΛΚ, и применимым, например, при лечении различных заболеваний, таких, какие ассоциируются с экспрессией или активностью ίΛΚ.The present invention relates, inter alia, to compounds modulating the activity of one or more ΙΛΚ kinases, and applicable, for example, in the treatment of various diseases, such as those associated with the expression or activity of ίΛΚ.

Соединения по изобретению имеют формулу 11а, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, ΙΙΓ или 11дThe compounds of the invention have the formula 11a, Hb, 11c, ΙΙ4, He, ΙΙΓ or 11e

или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой С6-10арил, пиразолил или пиридил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein cycle A is C 6-10 aryl, pyrazolyl or pyridyl;

О представляет собой Н, Су1, СЫ, С(О)КЬ1 или §(О)2КЬ1;O represents H, Cy 1 , CI, C (O) K b1 or § (O) 2 K b1 ;

X представляет собой Н;X represents H;

Υ представляет собой Н, Су2, ЫО2, ОКа1, С(О)КЬ1, ООМ К4, С(О)ОКа1, ЫК К4, ЫКСОК 1 ЫКс1С(О)ОКа1, §(О)2КЬ1 или ЫКс1§(О)2КЬ1;Υ represents H, Cy 2 , L0 2 , OK a1 , C (O) K b1 , OOM K 4 , C (O) OK a1 , LK K 4 , LEXO 1 LK c1 C (O) OK a1 , § (O) 2K b1 or c1 NK § (O) 2 K L1;

К1, К2, К3 и К4 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, ОКа и С(О)КЬ;K 1 , K 2 , K 3 and K 4 are independently selected from H, C 1-6 alkyl, OK a and C (O) K b ;

Су1 и Су2 выбирают независимо из С6-10арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила и С35гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила и ОКа1;Su 1 and Su 2 are independently selected from C 6-10 aryl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-10 heteroaryl and C 35 heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halogen, C 1-6 - alkyl and OK a1 ;

Ка и КЬ выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-10гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-10гетероарил и С3-5гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из ОН, С1-6-алкила и С1-6-алкокси;K a and K b are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl and C 3-5 heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 3-10 heteroaryl and C 3-5 heterocycloalkyl are optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from OH, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;

Ка1, КЬ1, Кс1 и К41 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила, С3-5гетероциклоалкила, С3-10гетероарил-С1-4алкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила и С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-7циклоалкил, С3-10гетероарил, С3-5гетероциклоалкил, С3-10гетероарил-С1-4алкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил или С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогена, ОКа2, С(О)ЫКс2К42, ЫКс2К42 и §(О)2КЬ2;K a1 , K b1 , K c1 and K 41 are independently selected from H, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-7 cycloalkyl, C3-10 heteroaryl, C3-5 heterocycloalkyl, C3-10 heteroaryl C1-4 alkyl, C3-7 cycloalkyl C1-4 alkyl and C3-5 heterocycloalkyl-C1-4 alkyl, wherein said C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-7 cycloalkyl, C3-10 heteroaryl, C3-5 heterocycloalkyl, C3-10 heteroaryl-C1-4 alkyl, C3-7 cycloalkyl-C1- 4alkyl or C3-5heterocycloalkyl-C1-4alkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C1-6alkyl, halogen, OK a2 , C (O) LK c2 K 42 , LK c2 K 42 and § (O) 2K L2 ;

или Кс1 и К41 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, СЫ, ОКа2, С(О)КЬ2, ЫКс2К42 и ЫКс2С(О)КЬ2;or K c1 and K 41, together with the atom Ν to which they are attached, form a 4-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl group, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C 1-6 -alkyl, CH, OK a2 , C (O) K b2, c2 K NK 42 and NK c2 C (O) L2 K;

Ка2, КЬ2, Кс2 и К42 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С3-7циклоалкила и С3-10гетероарила и т равен 1.K a2 , K b2 , K c2 and K 42 are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-10 heteroaryl and m is 1.

В некоторых воплощениях А представляет собой С6-10арил.In some embodiments, A is C 6-10 aryl.

В некоторых воплощениях А представляет собой фенил.In some embodiments, A is phenyl.

В некоторых воплощениях А представляет собой пиразолил.In some embodiments, A is pyrazolyl.

В некоторых воплощениях А представляет собой пиридил.In some embodiments, A is pyridyl.

В некоторых воплощениях О представляет собой Н, Су1 или СЫ.In some embodiments, O is H, Cy 1, or CH.

В некоторых воплощениях О представляет собой Су1, С(О)КЬ1, §(О)2КЬ1 или ОКа1.In some embodiments, O is Cy 1 , C (O) K b1 , § (O) 2 K b1 or OK a1 .

В некоторых воплощениях Су1 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.In some embodiments, Cy 1 is C 6-10 aryl or C 3-7 cycloalkyl.

В некоторых воплощениях Су1 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.In some embodiments, Su 1 is C 3-10 heteroaryl or C 3-5 heterocycloalkyl.

- 6 020777- 6,020,777

В некоторых воплощениях Κ1 представляет собой Н.In some embodiments, Κ 1 represents N.

В некоторых воплощениях К2 представляет собой Н.In some embodiments, K 2 represents N.

В некоторых воплощениях К2 представляет собой С1_6-алкил.In some embodiments, K 2 represents S1_ 6 alkyl.

В некоторых воплощениях К2 представляет собой метил.In some embodiments, K 2 is methyl.

В некоторых воплощениях К2 представляет собой С1-6-алкокси.In some embodiments, K 2 is C 1-6 alkoxy.

В некоторых воплощениях К2 представляет собой метокси.In some embodiments, K 2 is methoxy.

В некоторых воплощениях К3 представляет собой Н.In some embodiments, K 3 represents N.

В некоторых воплощениях К4 представляет собой Н.In some embodiments, K 4 represents N.

В некоторых воплощениях X представляет собой Н.In some embodiments, X is H.

В некоторых воплощениях Υ представляет собой Н, Су2, ΝΟ2 In some embodiments, Υ represents H, Su 2 , ΝΟ 2

С(О)ОКа1, ΝΙΚΚ'2. Ν^ΟΟ/Β131, ΝΚ^ΟΟ/ΟΚ^, 8(О)2КЫ или МКУОНКХC (O) OK a1 , ΝΙΚΚ ' 2 . Ν ^ ΟΟ / Β 131, ΝΚ ^ ΟΟ / ΟΚ ^, 8 (OH) 2 or K N MKUONKH

ОКа1, С(О)КС(О)МКК'',OK a1 , C (O) KS (O) MKK '',

В некоторых воплощениях Υ представляет собой Н.In some embodiments, Υ represents N.

В некоторых воплощениях Су2 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.In some embodiments, Cy 2 is a C 6-10 aryl or C 3- 7tsikloalkil.

В некоторых воплощениях Су2 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.In some embodiments, Cy 2 is a C 3-10 heteroaryl or C 3- 5geterotsikloalkil.

В различных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению раскрываются в группах или в интервалах. Конкретно имеется в виду, что изобретение включает каждую и любую комбинацию членов таких групп и интервалов. Например, конкретно имеется в виду, что термин С1-6-алкил раскрывает по отдельности метил, этил, С3-алкил, С4-алкил, С5-алкил и С6-алкил.In various places in the present description, substituents of the compounds of the invention are disclosed in groups or in intervals. Specifically, the invention includes each and any combination of members of such groups and ranges. For example, it is specifically intended that the term C 1-6 -alkyl discloses individually methyl, ethyl, C 3 -alkyl, C 4 -alkyl, C 5 -alkyl and C 6 -alkyl.

Также следует иметь в виду, что некоторые особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных воплощений, также могут быть представлены в комбинации в едином воплощении. Напротив, различные особенности изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте единого воплощения, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей комбинации.It should also be borne in mind that some features of the invention, which for clarity are described in the context of individual embodiments, can also be presented in combination in a single embodiment. On the contrary, various features of the invention, which, for brevity, are described in the context of a single embodiment, can also be presented individually or in any suitable combination.

В различных местах настоящего описания описаны связующие заместители. Конкретно имеется в виду, что каждый связующий заместитель включает как прямую, так и обратную формы связующего заместителя. Например, -ΝΚ(ΡΚ'Κ)η- включает как -ΝΚ(ΘΚ'Κ)η-, так и - (СК'К),^^-. Когда структура ясно требует связующей группы, следует иметь в виду, что связующими группами являются переменные Маркуша, перечисленные для такой группы. Например, если структура требует связующей группы, и определение группы Маркуша для такой группы указывает алкил или арил, тогда подразумевается, что алкил или арил представляет собой связущую алкиленовую группу или ариленовую группу соответственно.Binding substituents are described in various places throughout the specification. Specifically, it is understood that each linking substituent includes both the direct and reverse forms of the linking substituent. For example, -ΝΚ (ΡΚ'Κ) η - includes both -ΝΚ (ΘΚ'Κ) η - and - (SK'K), ^^ -. When a structure clearly requires a linking group, it should be borne in mind that the linking groups are the Markush variables listed for such a group. For example, if the structure requires a linking group, and the definition of the Markush group for such a group indicates alkyl or aryl, then it is understood that alkyl or aryl is a linking alkylene group or an arylene group, respectively.

Термин «η-членный», где η равен целому числу, типично описывает число образующих цикл атомов в группе, где число образующих цикл атомов равно η. Например, пиперидинил является примером 6членного гетероциклоалкильного цикла, и 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.The term "η-membered", where η is an integer, typically describes the number of atoms forming a cycle in a group, where the number of atoms forming a cycle is η. For example, piperidinyl is an example of a 6 membered heterocycloalkyl ring, and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is an example of a 10 membered cycloalkyl group.

Используемый в данном описании термин алкил предназначен для обозначения насыщенной углеводородной группы, которая является линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εί), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкильная группа в данном описании называется алкилен.As used herein, the term alkyl is intended to mean a saturated hydrocarbon group that is linear or branched. Examples of alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Εί), propyl (e.g. n-propyl and isopropyl), butyl (e.g. n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), pentyl (e.g. n- pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl) and the like. An alkyl group may contain from 1 to about 20, from 2 to about 20, from 1 to about 10, from 1 to about 8, from 1 to about 6, from 1 to about 4, or from 1 to about 3 carbon atoms. A binder alkyl group is referred to herein as alkylene.

Используемый в данном описании термин алкенил относится к алкильной группе с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п. Алкенильная группа может содержать от 2 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 2 до примерно 10, от 2 до примерно 8, от 2 до примерно 6, от 2 до примерно 4 или от 2 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкенильная группа в данном описании называется алкенилен.As used herein, the term alkenyl refers to an alkyl group with one or more carbon-carbon double bonds. Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, cyclohexenyl and the like. An alkenyl group may contain from 2 to about 20, from 3 to about 15, from 2 to about 10, from 2 to about 8, from 2 to about 6, from 2 to about 4, or from 2 to about 3 carbon atoms. A linking alkenyl group is referred to herein as alkenylene.

Используемый в данном описании термин алкинил относится к алкильной группе с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п. Алкинильная группа может содержать от 2 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 2 до примерно 10, от 2 до примерно 8, от 2 до примерно 6, от 2 до примерно 4 или от 2 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкинильная группа в данном описании называется алкинилен.As used herein, the term alkynyl refers to an alkyl group with one or more carbon-carbon triple bonds. Examples of alkynyl groups include ethynyl, propynyl, and the like. An alkynyl group may contain from 2 to about 20, from 3 to about 15, from 2 to about 10, from 2 to about 8, from 2 to about 6, from 2 to about 4, or from 2 to about 3 carbon atoms. A linking alkynyl group is referred to herein as alkynylene.

Используемый в данном описании термин галогеналкил относится к алкильной группе с одним или несколькими галогеновыми заместителями. Примеры галогеналкильной группы включают СР3, С2Р2, СНР2, СС13, СНС12, С2С15 и т.п.As used herein, the term haloalkyl refers to an alkyl group with one or more halogen substituents. Examples of the haloalkyl group include CP 3 , C 2 P 2 , CHP2, CC1 3 , CHC12, C2C15, and the like.

Используемый в данном описании термин галогенсульфанил относится к сульфогруппе с одним или несколькими галогеновыми заместителями. Примеры галогенсульфанильной группы включают пентагалогенсульфанильные группы, такие как §Р5.As used herein, the term halosulfanyl refers to a sulfo group with one or more halogen substituents. Examples of the halosulfanyl group include pentahalogenosulfanyl groups such as §P 5 .

Используемый в данном описании термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных цикла) ароматическим углеводородным группам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некото- 7 020777 рых воплощениях арильные группы содержат от 6 до примерно 20 атомов углерода, от 6 до примерно 15 атомов углерода или от 6 до примерно 10 атомов углерода. Связующая арильная группа в данном описании называется арилен.As used herein, the term aryl refers to monocyclic or polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) aromatic hydrocarbon groups, such as, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, and the like. In some 720,777 embodiments, aryl groups contain from 6 to about 20 carbon atoms, from 6 to about 15 carbon atoms, or from 6 to about 10 carbon atoms. A linking aryl group is referred to herein as arylene.

Используемый в данном описании термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородным группам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) группы и спироциклы. Образующие цикл атомы углерода циклоалкильной группы могут быть, необязательно, замещены оксо или сульфидо. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и подобные группы. В определение циклоалкила также включены группы, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным циклом, например, бензо- или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексена и т.п. Циклоалкильная группа, содержащая конденсированный ароматический цикл, может присоединяться через любой образующий цикл атом, включая образующий цикл атом конденсированного ароматического цикла. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 3 до примерно 10, от 3 до примерно 8, от 3 до примерно 7, от 3 до примерно 6 или от 4 до примерно 7 атомов углерода. Связующая циклоалкильная группа в данном описании называется циклоалкилен.As used herein, the term cycloalkyl refers to non-aromatic cyclic hydrocarbon groups, including cyclized alkyl, alkenyl and alkynyl groups. Cycloalkyl groups may include mono- or polycyclic (for example, having 2, 3 or 4 fused rings) groups and spirocycles. The ring-forming carbon atoms of the cycloalkyl group may optionally be substituted with oxo or sulfido. Cycloalkyl groups also include cycloalkylidenes. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl and the like. Also included in the definition of cycloalkyl are groups that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a common bond) with the cycloalkyl ring, for example, benzo or thienyl derivatives of cyclopentane, cyclopentene, cyclohexene and the like. A cycloalkyl group containing a condensed aromatic ring may be attached via any ring-forming atom, including a ring-forming atom of a condensed aromatic ring. The cycloalkyl group may contain from 3 to about 20, from 3 to about 15, from 3 to about 10, from 3 to about 8, from 3 to about 7, from 3 to about 6, or from 4 to about 7 carbon atoms. A binder cycloalkyl group is referred to herein as cycloalkylene.

Используемый в данном описании термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу по меньшей мере с одним гетероатомом членом цикла, таким как атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и подобные группы. В некоторых воплощениях любой образующий цикл N в гетероарильной группе может быть замещен оксо. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в других воплощениях от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода, от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, от примерно 3 до примерно 5 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или 5-6 атомов, образующих цикл. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Связующая гетероарильная группа в данном описании называется гетероарилен.As used herein, the term heteroaryl refers to an aromatic heterocycle with at least one heteroatom in a ring member, such as a sulfur, oxygen or nitrogen atom. Heteroaryl groups include monocyclic and polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) systems. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolylazolezolezolezolazolezolezolezolezolazole, isazolezole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, isazole, iso-azole, iso-azole, isazole, iso-azole, isazole, iso-azole, isazole, iso-azole, isazole, iso-azole, isazole, iso-azole, iso-azole, iso-azole, isoxyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl and the like. In some embodiments, any ring forming N in the heteroaryl group may be substituted with oxo. In some embodiments, the heteroaryl group contains from 1 to about 20 carbon atoms, and in other embodiments from about 3 to about 20 carbon atoms, from about 3 to about 10 carbon atoms, from about 3 to about 5 carbon atoms. In some embodiments, the heteroaryl group contains from 3 to about 14, from 4 to about 14, from 3 to about 7, or 5-6 atoms forming a cycle. In some embodiments, the heteroaryl group contains from 1 to about 4, from 1 to about 3, or 1-2 heteroatoms. A binding heteroaryl group is referred to herein as heteroarylene.

Используемый в данном описании термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам с одним или несколькими образующими цикл гетероатомами, такими как атом О, N или 8. Гетероциклоалкильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы, а также спироциклы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и подобные группы. Циклообразующие атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть, необязательно, замещены оксо или сульфидо. В определение гетероциклоалкила также включены группы, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим циклом, например фталаимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов. Гетероциклоалкильная группа может присоединяться через образующий цикл атом углерода или образующий цикл гетероатом. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированный ароматический цикл, может присоединяться через любой образующий цикл атом, включая образующий цикл атом конденсированного ароматического цикла. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа может содержать от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в других воплощениях от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от примерно 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 4 до примерно 7 или 5-6 атомов, образующих цикл. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Гетероциклоалкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 1 до примерно 15, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 7, от 1 до примерно 6 или от 1 до примерно 5 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных или тройных связей. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 двойных или тройных связей. Связующая гетероциклоалкильная группа в данном описании называется гетероциклоалкилен.As used herein, the term heterocycloalkyl refers to non-aromatic heterocycles with one or more ring forming heteroatoms, such as an O, N, or 8. Heterocycloalkyl groups include monocyclic and polycyclic (for example, having 2, 3, or 4 fused rings) systems, as well as spirocycles . Examples of heterocycloalkyl groups include morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioxole, benzo-1,4-dioxane, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinedinyl, pyridazolidazolidinyl, . Cyclic carbon atoms and heteroatoms of the heterocycloalkyl group may optionally be substituted with oxo or sulfido. Also included in the definition of heterocycloalkyl are groups that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a common bond) with a non-aromatic heterocyclic ring, for example phthalaimidyl, naphthalimidyl and benzene heterocycles. A heterocycloalkyl group may be attached via a carbon atom forming a ring or a heteroatom forming a ring. A heterocycloalkyl group containing a condensed aromatic ring may be attached through any atom forming a ring, including a ring forming atom of a condensed aromatic ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl group may contain from 1 to about 20 carbon atoms, and in other embodiments from about 3 to about 20 carbon atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains from about 3 to about 14, from 4 to about 14, from 4 to about 7, or 5-6 atoms forming a cycle. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains from 1 to about 4, from 1 to about 3, or 1-2 heteroatoms. A heterocycloalkyl group may contain from 1 to about 20, from 1 to about 15, from 1 to about 10, from 1 to about 8, from 1 to about 7, from 1 to about 6, or from 1 to about 5 carbon atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains from 0 to 3 double or triple bonds. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains from 0 to 2 double or triple bonds. A binding heterocycloalkyl group is referred to herein as heterocycloalkylene.

Используемый в данном описании термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.Used in this description, the term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Используемый в данном описании термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группыAs used herein, the term arylalkyl refers to alkyl substituted by aryl, and cycloalkylalkyl refers to alkyl substituted by cycloalkyl. An example of an arylalkyl group

- 8 020777 является бензил.- 8,020,777 is benzyl.

Используемый в данном описании термин гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.As used herein, the term heteroarylalkyl refers to alkyl substituted with heteroaryl, and heterocycloalkylalkyl refers to alkyl substituted with heterocycloalkyl.

Используемый в данном описании термин амино относится к ΝΗ2.As used herein, the term amino refers to ΝΗ 2 .

Используемый в данном описании термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.As used herein, the term alkoxy refers to an —O-alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy), tert-butoxy and the like.

Используемый в данном описании термин галогеналкокси относится к -О-(галоген)алкильной группе.As used herein, the term haloalkoxy refers to an —O- (halogen) alkyl group.

Соединения, описанные в данном описании, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных веществ известны в технике, как, например, расщепление рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей С=N и т.п. также могут присутствовать в соединениях, описанных в данном описании, и все такие устойчивые изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.The compounds described herein may be asymmetric (for example, having one or more stereo centers). All stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are meant, unless otherwise indicated. Compounds of the present invention containing asymmetrically substituted carbon atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods for preparing optically active forms from optically inactive starting materials are known in the art, such as, for example, the resolution of racemic mixtures or stereoselective synthesis. Many geometric isomers of olefins, double bonds C = N, etc. may also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated in the present invention. The geometric cis and trans isomers of the compounds of the present invention are described and can be isolated as a mixture of isomers or as individual isomeric forms.

Расщепление рацемических смесей соединений можно осуществить многими способами, известными в технике. Примеры способов включают фракционную кристаллизацию с использованием хиральной расщепляющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими расщепляющими агентами для способов фракционной кристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие расщепляющие агенты, подходящие для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и К-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицина, норэфедрина, эфедрина, Ν-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2диаминоциклогексана и т.п.The cleavage of racemic mixtures of compounds can be carried out in many ways known in the art. Examples of methods include fractional crystallization using a chiral resolving acid, which is an optically active salt-forming organic acid. Suitable disintegrating agents for fractional crystallization methods are, for example, optically active acids, such as the t- and b-forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, or various optically active camphorsulfonic acids, such as β-camphorsulfonic acid. Other cleaving agents suitable for fractional crystallization methods include stereoisomerically pure forms of α-methylbenzylamine (e.g., 8- and K-forms or diastereomerically pure forms), 2-phenylglycine, norephedrine, ephedrine, Ν-methylephedrine, cyclohexylethylamine, 1,2 diaminocyclohexane and etc.

Расщепление рацемических смесей также можно осуществить элюированием на колонке, заполненной оптически активным расщепляющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники.The cleavage of racemic mixtures can also be carried out by elution on a column filled with an optically active cleavage agent (e.g. dinitrobenzoylphenylglycine). Suitable elution solvent composition may be determined by one of ordinary skill in the art.

Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом обмена простой связи с соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры проторопных таутомеров включают пары кетон - енол, пары амид - имидокислота, пары лактам - лактим, пары амид - амидиолокислота, пары енамин - имин и кольцеобразные формы, где протон может занимать две или больше позиций гетероциклической системы, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть пространственно блокированы в одну форму посредством соответствующего замещения.The compounds of the invention also include tautomeric forms. Tautomeric forms are the result of the exchange of a simple bond with an adjacent double bond, together with the accompanying proton migration. Tautomeric forms include prototropic tautomers, which are isomeric protonation states having the same empirical formula and total charge. Examples of protorop tautomers include ketone-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, amide-amidioacid pairs, enamine-imine pairs and ring-shaped forms, where a proton can occupy two or more positions of the heterocyclic system, for example, 1H- and 3H- imidazole, 1H-, 2H- and 4H-1,2,4triazole, 1H- and 2H-isoindole and 1H- and 2H-pyrazole. Tautomeric forms can be in equilibrium or spatially blocked into one form by appropriate substitution.

Соединения по изобретению также включают гидраты и сольваты, а также безводные и несольватированные формы.The compounds of the invention also include hydrates and solvates, as well as anhydrous and unsolvated forms.

Соединения по изобретению также могут включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.The compounds of the invention may also include all isotopes of atoms found in the intermediate or final compounds. Isotopes include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, hydrogen isotopes include tritium and deuterium.

Термин соединение, используемый в данном описании, предназначен для включения всех стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и изотопов изображенных структур.The term compound used in this description is intended to include all stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes of the structures depicted.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (т.е., как гидраты и сольваты), или могут быть выделены.All compounds and their pharmaceutically acceptable salts may be present together with other substances, such as water and solvents (i.e., hydrates and solvates), or may be isolated.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению и их соли, по существу, являются выделенными. Под по существу, выделенное подразумевается, что соединение, по меньшей мере, частично, или существенно отделено от среды, в которой оно образовалось или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Существенное отделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50 мас.%, по меньшей мере примерно 60 мас.%, по меньшей мере примерно 70 мас.%, по меньшей мере примерно 80 мас.%, по меньшей мере примерно 90 мас.%, по меньшей мере примерно 95 мас.%, по меньшей мере примерно 97 мас.% или по меньшей мере примерно 99 мас.% соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются обычными в технике.In some embodiments, the compounds of the invention and their salts are substantially isolated. By substantially isolated, it is meant that the compound is at least partially or substantially separated from the medium in which it is formed or found. Partial separation may include, for example, a composition enriched in a compound of the invention. A substantial separation may include compositions containing at least about 50 wt.%, At least about 60 wt.%, At least about 70 wt.%, At least about 80 wt.%, At least about 90 wt. %, at least about 95 wt.%, at least about 97 wt.% or at least about 99 wt.% of the compounds of the invention or its salt. Methods for isolating compounds and their salts are common in the art.

- 9 020777- 9,020,777

Выражение фармацевтически приемлемый используется в данном описании как относящееся к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в объеме кажущегося здравого смысла в медицине подходят для применения в контакте с тканями человеческого организма и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.A pharmaceutically acceptable expression is used herein to refer to those compounds, materials, compositions and / or dosage forms that, in the scope of the apparent common sense in medicine, are suitable for use in contact with the tissues of the human body and animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в данном описании, известны в технике и относятся вообще к температуре, например, температуре реакционной смеси, которая примерно равна температуре помещения, в котором осуществляют реакцию, например температуре от примерно 20 до примерно 30°С.The expressions ambient temperature and room temperature used in this description are known in the art and generally refer to the temperature, for example, the temperature of the reaction mixture, which is approximately equal to the temperature of the room in which the reaction is carried out, for example, a temperature of from about 20 to about 30 ° C.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном описании. Используемое в данном описании определение «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, когда исходные соединения модифицируют посредством превращения имеющейся кислотной или основной группы в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли щелочей или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить обычными химическими методами из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием форм свободных кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси указанных растворителей; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АСЫ). Перечни подходящих солей можно найти в работах Кеттдоп'к РЬаттасеийса1 Зс1спсс5. 17'1' ей. Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, Еайоп. Ра., 1985, р.1418, и в 1оитпа1 о£ РЬаттасеийса1 8с1епсе8, 66, 2 (1977), включенных в данное описание в качестве ссылок.The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the disclosed compounds when the starting compounds are modified by converting an existing acidic or basic group to its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids of basic residues such as amines; alkali salts or organic salts of acid residues such as carboxylic acids and the like. Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include the conventional non-toxic salts of the parent compound formed, for example, with non-toxic inorganic or organic acids. Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be obtained by conventional chemical methods from the parent compound, which contains a basic or acidic group. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of these solvents; non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile (ACS) are generally preferred. Lists of suitable salts can be found in Kettdop'k Pbattaseijs1 Zc1spss5. 17 ' 1 ' to her. Majek Rybikpd Sotrapu, Eyop. Ra., 1985, p. 1418, and in Chapter 1, о Ь Ь ат се се се се се 1 с с с с еп еп 8 8, 66, 2 (1977), incorporated herein by reference.

СинтезSynthesis

Соединения по изобретению, включая их соли, можно получить с использованием известных методов органического синтеза и можно синтезировать согласно любому из возможных путей синтеза.The compounds of the invention, including their salts, can be prepared using known methods of organic synthesis and can be synthesized according to any of the possible synthetic routes.

Реакции получения соединений по изобретению можно осуществлять в подходящих растворителях, которые специалист в области органического синтеза легко выберет. Подходящие растворители могут быть, по существу, нереакционноспособны в отношении исходных материалов (реагентов), промежуточных соединений или продуктов реакции при температурах, при которых осуществляют взаимодействия, например, температурах, которые колеблются от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данное взаимодействие может быть осуществлено в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от определенной стадии реакции, подходящие растворители для определенной стадии реакции могут быть выбраны специалистом.The reactions for preparing the compounds of the invention can be carried out in suitable solvents, which one skilled in the art of organic synthesis will easily select. Suitable solvents may be substantially non-reactive with the starting materials (reagents), intermediates or reaction products at temperatures at which interactions occur, for example, temperatures that range from the freezing point of the solvent to the boiling point of the solvent. This interaction can be carried out in one solvent or in a mixture of several solvents. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for the specific reaction step may be selected by one skilled in the art.

Получение соединений по изобретению может включать введение и удаление защитных групп для различных химических групп. Необходимость в введении и удалении защитных групп и выбор соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области техники. С химией защитных групп можно ознакомиться, например, в труде Т. Стеепе апб Р. С. М. ^и18, Рто1есОуе Сгоирк ίη Отдашс ЗуткекА 3гб Еб., \УПеу & §оп8, 1пс., Ые\у Уотк (1999), включенном в данное описание в качестве ссылки.The preparation of compounds of the invention may include the introduction and removal of protecting groups for various chemical groups. The need for the introduction and removal of protective groups and the selection of appropriate protective groups can be easily determined by a person skilled in the art. With the chemistry of protecting groups can be found, e.g., in the work by R. T. Steepe APB SM ^ and 18, Rto1esOue Sgoirk ίη Otdashs ZutkekA 3 GB Eb., \ UPeu & §op8, 1 ps., Ne \ y Whatcom (1999) included in this description by reference.

Реакции можно контролировать согласно любому подходящему способу, известному в технике. Например, образование продукта можно контролировать средствами спектроскопии, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия, или хроматографическими способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).The reactions can be controlled according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be controlled by spectroscopy methods such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1 H or 13 ° C), infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible), mass spectrometry, or chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC).

Примеры способов синтеза для получения соединений по изобретению приводятся на схемах ниже. Например, соединения по изобретению можно получить общей синтетической процедурой, показанной на схеме 1. Эфиры пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты формулы 1 вводят во взаимодействие с 5замещенным 2,4-дихлорпиримидином в условиях сочетания по Судзуки, и получают 4пиразолзамещенные 2-хлорпиримидины формулы 2. Последние можно подвергнуть катализируемой кислотой реакции замещения хлора с анилином формулы ЫН2-А-Э-Е-С с образованием соединений формулы 3. Когда ΝΗ2-Α-ϋ-Ε-0 представляет собой амин, реакции замещения можно добиться непосредственно путем нагревания смеси 2 и амина в отсутствие катализатора.Examples of synthetic methods for preparing compounds of the invention are provided in the schemes below. For example, the compounds of the invention can be prepared by the general synthetic procedure shown in Scheme 1. Pinacone and pyrazole-4-boronic acid esters of formula 1 are reacted with 5-substituted 2,4-dichloropyrimidine under Suzuki coupling conditions to give 4-pyrazole-substituted 2-chloropyrimidines of the formula 2. The latter can be subjected to acid-catalyzed chlorine substitution reactions with aniline of the formula ON 2- A-E-E-C to form compounds of formula 3. When ΝΗ 2- Α-ϋ-Ε-0 is an amine, substitution reactions can be achieved directly but by heating a mixture of 2 and an amine in the absence of a catalyst.

- 10 020777- 10,020,777

Как видно на схеме 2, эфиры пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты 1 можно получить взаимодействием коммерчески доступных эфиров пиразол-4-бороновой кислоты с Ε-(Υ)η-Ζ, где Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, трифлатная или подобная группа, в щелочной среде.As can be seen in Scheme 2, pinacone and pyrazole-4-boronic acid esters 1 can be prepared by reacting commercially available pyrazole-4-boronic acid esters with Ε- (Υ) η -Ζ, where b represents a leaving group such as a halogen triflate or a similar group, in an alkaline environment.

Ν-Арилпиразол формулы 1 (где Υ представляет собой ароматическую группу) можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенной арилбороновой кислотой в растворителе, таком как дихлорметан (ЭСМ), в присутствии ацетата меди и пиридина. С другой стороны, Ν-арилпиразол формулы 1 (где Υ представляет собой ароматическую группу) можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенным арилфторидом в растворителе, таком как ДМФА, при повышенной температуре.Ν-Arylpyrazole of formula 1 (where Υ is an aromatic group) can be prepared by reacting pinacone and pyrazole-4-boronic acid esters with a suitably substituted arylboronic acid in a solvent such as dichloromethane (ESM) in the presence of copper acetate and pyridine. On the other hand, Ν-arylpyrazole of formula 1 (where Υ is an aromatic group) can be prepared by reacting pinacone and pyrazole-4-boronic acid esters with a suitably substituted aryl fluoride in a solvent such as DMF at elevated temperature.

Замещенные пиразолы формулы 1 (где Ζ представляет собой такую группу, как нитрильная или сложноэфирная, и Υ представляет собой по меньшей мере два атома углерода) также можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенным акрилатом, акрилонитрилом или другими акцепторами, подобными акцепторам по Михаэлю, в растворителе, таком как ацетнонитрил (ΑΟΝ), в присутствии основания, такого как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или триэтиламин (ТЕА), и при температуре ниже температуры кипения растворителя.Substituted pyrazoles of formula 1 (where Ζ represents a group such as nitrile or ester and Υ represents at least two carbon atoms) can also be obtained by reacting pinacone esters and pyrazole-4-boronic acid with a suitably substituted acrylate, acrylonitrile or other Michael-like acceptors in a solvent such as acetonitrile (ΑΟΝ), in the presence of a base such as 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (ΌΒυ) or triethylamine (TEM), and at a temperature below the temperature bale solvent Ia.

Схема 2Scheme 2

ΗΥ)η-Ζ, ЫаК, ДМФА; или СзСО3, АсСЫΗΥ) η -Ζ, NaK, DMF; or SzSO 3 , ACSY

Ν-ΝΗΝ-ΝΗ

VV

О' О Аг-Р, ДМФА, нагревание _O 'O Ag-R, DMF, heating _

Акцептор, подобный акцептору по Михаэлю, 1 1 ови, АссыMichael-like acceptor, 1 1 ovi, Assy

Аг-В(ОН)2, Си(ОАс)г, ОСМ, пир.Ar-B (OH) 2 , Cu (OAc) g, OSM, feast.

Ζ (Υ)ηΖ (Υ) η

Ν-ΝΝ-Ν

V ,ВЧ о о льV, H

Следует отметить, что на всех схемах, описанных в данном описании, если в заместителе, таком как Υ, Ζ, К, К1, К5 и т.д., присутствуют функциональные группы, можно осуществлять дальнейшую модификацию, если это соответствует ситуации и желательно. Например, группу СN можно гидролизовать и получить амидную группу; карбоксильную группу можно превратить в эфирную, которую, в свою очередь, можно восстановить до спиртовой, которую, в свою очередь, можно модифицировать далее. В другом примере группу ОН можно превратить в группу, которая удаляется лучше, такую как мезилатная, которая, в свою очередь, подходит для нуклеофильного замещения, например, ΟΝ. Более того, группу ОН можно подвергнуть реакции с фенолом или гетероарильным спиртом в условиях по Мицунобу и получить ариловые или гетероариловые простые эфиры. Специалист в данной области техники будет представлять дальнейшие модификации.It should be noted that in all the schemes described in this description, if in the substituent, such as Υ, Ζ, K, K 1 , K 5 , etc., functional groups are present, further modification can be carried out if this corresponds to the situation and desirable. For example, the CN group can be hydrolyzed to give an amide group; a carboxyl group can be converted into an ether group, which, in turn, can be reduced to an alcohol group, which, in turn, can be further modified. In another example, the OH group can be turned into a group that is removed better, such as the mesylate group, which, in turn, is suitable for nucleophilic substitution, for example, ΟΝ. Moreover, the OH group can be reacted with phenol or heteroaryl alcohol under Mitsunob conditions to obtain aryl or heteroaryl ethers. A person skilled in the art will present further modifications.

Также следует отметить, что последовательности реакций, описанные выше, можно изменять в соответствии с различными молекулами-мишенями. Например, эфиры пинакона и 4-пиразолбороновой кислоты можно ввести во взаимодействие с замещенным 1,4-дихлорпиримидином с образованием первого продукта реакции по Судзуки. Затем группу ΝΗ пиразола продукта реакции по Судзуки можно функционализировать далее, как описано на схеме 2.It should also be noted that the reaction sequences described above can be changed in accordance with various target molecules. For example, pinacone and 4-pyrazolboronic acid esters can be reacted with substituted 1,4-dichloropyrimidine to form the first Suzuki reaction product. Then, the ΝΗ pyrazole group of the Suzuki reaction product can be further functionalized as described in Scheme 2.

СпособыWays

Соединения по изобретению могут модулировать активность одной или нескольких различных киназ, включая, например, киназы 1аш8 (.ГАК). Термин модулировать обозначает способность повышать или понижать активность киназы. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать в способах модуляции киназ, таких как киназа 1АК, посредством контактирования киназы с любым одним или несколькими соединениями или композициями, описанными в данном описании. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или нескольких киназ. В других воплощениях соединения по изобретению можно использовать для модуляции активности киназы у индивидуума, нуждающегося в модуляции рецептора, посредством введения модулирующего количества соединения по изобретению.The compounds of the invention can modulate the activity of one or more different kinases, including, for example, lash8 kinases (.HA). The term modulate means the ability to increase or decrease kinase activity. Accordingly, the compounds of the invention can be used in modulating kinase methods, such as 1AK kinase, by contacting the kinase with any one or more of the compounds or compositions described herein. In some embodiments, the compounds of the present invention can act as inhibitors of one or more kinases. In other embodiments, the compounds of the invention can be used to modulate kinase activity in an individual in need of modulation of a receptor by administering a modulating amount of a compound of the invention.

Исходя из того, что на рост и выживание раковых клеток могут оказать воздействие многие путиBased on the fact that many ways can influence the growth and survival of cancer cells

- 11 020777 передачи сигналов, настоящее изобретение можно применить для лечения болезненных состояний, характеризующихся устойчивыми к лекарственным средствам мутантами киназ. Кроме того, можно использовать в сочетании различные ингибиторы киназ, проявляющие различные предпочтения к киназам, активность которых они модулируют. Такой подход мог бы обеспечить высокую эффективность при лечении болезненных состояний за счет нацеливания на многие пути передачи сигналов, уменьшения вероятности устойчивости к лекарственным средствам, возникающей в клетке, и уменьшения токсичности лечения заболевания.- 11,020,777 signal transmissions, the present invention can be used to treat disease states characterized by drug-resistant kinase mutants. In addition, you can use in combination various kinase inhibitors, showing different preferences for kinases, the activity of which they modulate. Such an approach could provide high efficiency in the treatment of painful conditions by targeting many ways of signal transmission, reducing the likelihood of drug resistance that occurs in the cell, and reducing the toxicity of treatment of the disease.

Киназы, с которыми связываются и/или которые модулируют соединения по настоящему изобретению, включают рецепторные и нерецепторные 8ет/ТЬт киназы, такие как ΤΟΡ-βΚ, РКА, РКС, СаМкиназа, киназа фосфорилазы, МЕКК, ЕКК, МАРК, Ак1 и тТОК; рецепторные Туг-киназы, такие как ЕОРК, НЕК2, НЕК3, НЕК4, ΙΝ8-Κ, ΙΟΡ-1Κ, ΙΚ-Κ, ΡΌΟΡαΚ, ΡΌΟΡβΚ, С8ИК, К1Т, РЬК-ΙΙ, КВК/РЬК-1, РЬК-4, Й1-1, РОРК1, РОРК2, РОРК2, РОРК4, с-Ме1, Коп, 8еа, ТККА, ТККВ, ТККС, РЬТЗ, УЕОРК/РИ2, ЕрйА1, ЕрйА2, ЕрйАЗ, ЕрЬВ2, ЕрЬВ4, Т1е2; и нерецепторные Туг-киназы, такие как 8гс, Руп, Ьек, Рдг, В1к, Рак, 8УК, РКК, 1АК или АВЬ. Некоторые 1АК включают 1АК1.1АК2.1АК3 или ТУК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1 или 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой мутант. В некоторых воплощениях мутантная 1АК содержит У617Р, Р537-К539Дейп5Ь, Н538ЦК539Ь, К539Ь или Ш542-Е543Де1 в мутациях 1АК2. В некоторых воплощениях нерецепторная Туг-киназа представляет собой АВЬ, такую как АВЬ1 или АКО (АВЬ2). В некоторых воплощениях АВЬ является мутантом. В некоторых воплощениях мутантная АВЬ содержит мутацию Е315Н В некоторых воплощениях мутантная АВЬ содержит мутацию Т315О, Ρ359Ό, Ό276Ο, Е255К, М351Т, О250Е, Н396К, Ц252Н, У253Н, Е355О, Р317Ь, О250Е, Υ253Ρ, Р259У, Д252К Ь387М, М244У, М343Т/Р382Ь или У3791. В некоторых воплощениях модулируют киназные активности как 1АК, так и АВЬ. В некоторых воплощениях киназа является результатом слияния нескольких генов, таких как, когда слияние происходит между двумя генами следующим образом: ВСК/АВЫ, ТЕЬ/АВЫ, ^Р214/АВЬ1, ЕМ8/АВЫ, 8РЦ/АВЫ, ВСК/АКО, ТЕЬ/АКО, ТЕЬ/ΡΌΟΡβΚ, ШР1/РНОРвК, КАВ5/РНОРвК, I Η/ΡυΟΡβΙΑ миомегалин/РНОРвК, СЕУ14/РНОРвК, №М/РНОРвК, НСМООТ/РООРвК КIАА1509/Ρ^ΟΡβΚ, ΤΡ53ВΡ1/Ρ^ΟΡβΚ, РПР1Ь1/РНОРаК, ВСР/РЭОРаК ВСКЯАК2, ТЕЬ/1АК2, РСМ1/1АК2, ΤΕ^/8ΥК, ТЕЬ/ТККС, 2№198/РОРК1, РОР/РОРК1, СЕР110/РОРК1, НЕКУК/РОРК1, ВСК/РОРК1, РОРК10Р2/РОРК1, ТШ1/РОРК1, ТЕЬ/РОРК3, ТЕЬ/РЬТ3, ТЕЬ/РКК, №М/АЬК, ТРМ3/АЬК, ТОР/АЬК, АТШ/АЬК, СЬСТ/АЬК, М8ШАЬК, ТРМ4/АЬК, АЕО17/АЬК, КА^Р2/АЬК, \ЫН9/А1 .К, САК8/АЬК.The kinases that bind to and / or which modulate the compounds of the present invention include receptor and non-receptor 8et / Tb kinases such as β-β, PKA, PKC, CaMkinase, phosphorylase kinase, MEKK, EKK, MAPK, Ak1 and tTok; receptor Tug kinases, such as EORK, HEK2, HEK3, HEK4, ΙΝ8-Κ, ΙΟΡ-1Κ, ΙΚ-Κ, ΡΌΟΡαΚ, ΡΌΟΡβΚ, C8IK, K1T, PKK-ΙΙ, KVK / PKK-1, PKK-4, Y1 -1, RORK1, RORK2, RORK2, RORK4, s-Me1, Kop, 8ea, TKKA, TKKV, TKKS, RTZ, UEORK / RI2, EpA1, EpA2, EpYAZ, EpB2, EpB4, T1e2; and non-receptor Tug kinases, such as 8gs, Rup, Lek, Rdg, B1k, Cancer, 8UK, RKK, 1AK or ABB. Some 1AKs include 1AK1.1AK2.1AK3 or TUK2. In some embodiments, 1AK is 1AK1 or 1AK2. In some embodiments, 1AK is 1AK2. In some embodiments, 1AK is a mutant. In some embodiments, the mutant 1AK contains Y617P, P537-K539Deip5b, H538TsK539b, K539b or Sh542-E543De1 in 1AK2 mutations. In some embodiments, the non-receptor Tug kinase is ABB, such as ABB1 or AKO (ABB2). In some embodiments, ABB is a mutant. In some embodiments, the mutant ABB contains the E315H mutation. In some embodiments, the mutant ABB contains the mutation T315O, Ό359Ό, Ό276Ο, E255K, M351T, O250E, H396K, Ts252N, U253N, E355O, P317B, O250E, 34253, 383M3, T3M3, T3M3, T3M3, T3M3, 383M3, 253, 383 P382b or Y3791. In some embodiments, the kinase activities of both 1AA and ABB are modulated. In some embodiments, the kinase is the result of a fusion of several genes, such as when a fusion occurs between two genes as follows: BSC / ABY, TE / ABY, ^ P214 / ABB1, EM8 / ABY, 8RC / ABY, VSK / AKO, TE / AKO , TEU / ΡΌΟΡβΚ, SHR1 / RNORvK, KAV5 / RNORvK, I Η / ΡυΟΡβΙΑ myomegaline / RNORvK, CEU14 / RNORvK, No. M / RNORvK, NSMOOT / ROORvK KIAA1509 / Ρ ^ ΤΡРПаЬ, Ρ ^ РΤΡРΟΡΚ, / REORAK VSKIAAK, TE / 1AK2, RSM1 / 1AK2, ΤΕ ^ / 8ΥК, TE / TKS, 2№198 / РАРК1, РОР / РАРК1, SER110 / РАРК1, НЕКУК / РАРК1, ВСК / РАРК1, РОРК / РРК10РР1102, , TE / PORK3, TE / P3, TE / RKK, No. M / ALK, TPM3 / ALK, TOP / ALK, ATL / ALK, CBC / AK, M8SHAK, TRM4 / AK, AEO17 / AK, CA ^ P2 / AK \ YN9 / A1 .K, SAK8 / AK.

Киназы, с которыми связываются и/или которые модулируют соединения по настоящему изобретению, включают любой член семейства 1АК. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ΤΥК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1 или 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК3.The kinases that bind to and / or which modulate the compounds of the present invention include any member of the 1AK family. In some embodiments, 1AK is 1AK1, 1AK2, 1AK3 or ΤΥK2. In some embodiments, 1AK is 1AK1 or 1AK2. In some embodiments, 1AK is 1AK3.

В некоторых воплощениях для ингибирования активности одной киназы (например, 1АК2) можно использовать более одного соединения по изобретению.In some embodiments, more than one compound of the invention may be used to inhibit the activity of a single kinase (e.g., 1AK2).

В некоторых воплощениях для ингибирования активности более одной киназы (например, 1АК2), например по меньшей мере двух киназ (АВЬ1 и 1АК2), можно использовать более одного соединения по изобретению.In some embodiments, to inhibit the activity of more than one kinase (e.g., 1AK2), for example at least two kinases (AB1 and 1AK2), more than one compound of the invention may be used.

В некоторых воплощениях для ингибирования активности одной киназы (например, 1АК2) соединение можно использовать в комбинации с другим ингибитором киназ.In some embodiments, to inhibit the activity of one kinase (e.g., 1AK2), the compound can be used in combination with another kinase inhibitor.

В некоторых воплощениях для ингибирования активности более одной киназы (например, 1АК2), например, по меньшей мере двух киназ, соединение можно использовать в комбинации с другим ингибитором киназ.In some embodiments, to inhibit the activity of more than one kinase (e.g., 1AK2), e.g., at least two kinases, the compound can be used in combination with another kinase inhibitor.

Соединение по изобретению может быть селективным. Под селективным подразумевается, что соединение связывается с или ингибирует киназу с большей аффинностью или силой, соответственно, в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой. В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1АК1 или 1АК2 по сравнению с 1АК3 и/или ΤΥК2. В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1АК2 (например, по сравнению с 1АК1, 1АК3 и ΤΥК2). Без связи к теорией, поскольку ингибиторы 1АК3 могут привести к иммуносупрессивным эффектам, соединение, которое является селективным для 1АК2 по сравнению с 1АК3, и которое применимо при лечении рака (такого как множественная миелома, например), может предоставить дополнительное преимущество меньшего побочного иммуносупрессивного действия. Селективность может быть, по меньшей мере, примерно 5-кратной, по меньшей мере, примерно 10кратной, по меньшей мере, примерно 20-кратной, по меньшей мере, примерно 50-кратной, по меньшей мере, примерно 100-кратной, по меньшей мере, примерно 200-кратной, по меньшей мере, примерно 500кратной или, по меньшей мере, примерно 1000-кратной. Селективность можно измерить способами, обычными в технике. В некоторых воплощениях селективность можно проверить по Кт концентрации АТФ каждого фермента. В некоторых воплощениях селективность соединений по изобретению в отношении 1АК2 по сравнению с 1АК3 можно определить клеточными анализами, ассоциированными с ак- 12 020777 тивностью определенной киназы 1ЛК.The compound of the invention may be selective. By selective is meant that the compound binds to or inhibits the kinase with greater affinity or potency, respectively, in comparison with at least one other kinase. In some embodiments, the compounds of the invention are selective 1AK1 or 1AK2 inhibitors compared to 1AK3 and / or ΤΥK2. In some embodiments, the compounds of the invention are selective 1AK2 inhibitors (for example, compared to 1AK1, 1AK3 and ΤΥK2). Without being bound by theory, since 1AK3 inhibitors can lead to immunosuppressive effects, a compound that is selective for 1AK3 compared to 1AK3, and which is useful in treating cancer (such as multiple myeloma, for example), may provide the added benefit of less side immunosuppressive effects. Selectivity can be at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, at least about 50-fold, at least about 100-fold, at least about 200-fold, at least about 500-fold, or at least about 1000-fold. Selectivity can be measured by methods conventional in the art. In some embodiments, selectivity can be verified by K t ATP concentration of each enzyme. In some embodiments, the selectivity of the compounds of the invention for 1AK2 versus 1AK3 can be determined by cell assays associated with the activity of a particular 1KA kinase.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения киназоассоциированного заболевания или расстройства у индивидуума (например, пациента) посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.Another aspect of the present invention relates to methods for treating a kinase-associated disease or disorder in an individual (eg, a patient) by administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount or dose of a compound of the present invention or its pharmaceutical composition.

Киназоассоциированное заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью киназы, в том числе, сверхэксперссией и/или анормальными уровнями активности. Анормальные уровни активности можно определить путем сравнения уровня активности в нормальной здоровой ткани или клетках с уровнем активности в больных клетках. Киназоассоциированное заболевание также может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое можно предупредить, облегчить или излечить посредством модулирования киназной активности. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется анормальной активностью 1АК, АВЬ или тех и других. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется мутантной 1АК2, такой как с мутацией в псевдокиназном домене. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется мутантной АВЬ, такой как с мутацией в киназном домене.A kinase-associated disease can include any disease, disorder or condition that is directly or indirectly associated with kinase expression or activity, including overexpression and / or abnormal activity levels. Abnormal activity levels can be determined by comparing activity levels in normal healthy tissue or cells with activity levels in diseased cells. A kinase-associated disease can also include any disease, disorder, or condition that can be prevented, ameliorated, or treated by modulating kinase activity. In some embodiments, the disease is characterized by abnormal activity of 1AK, ABB or both. In some embodiments, the disease is characterized by mutant 1AK2, such as with a mutation in the pseudokinase domain. In some embodiments, the disease is characterized by a mutant ABI, such as with a mutation in the kinase domain.

Примеры киназоассоциированных заболеваний включают заболевания с участием иммунной системы, например, отторжение трансплантата органа (например, отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантат против хозяина).Examples of kinase-associated diseases include diseases involving the immune system, for example organ transplant rejection (for example, allograft rejection and transplant versus host disease).

Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как кожные расстройства, рассеяный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа 1, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, тяжелая псевдопаралитическая миастения, иммуноглобулиновые нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы и т.п. В некоторых воплощениях аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство, такое как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).Other examples of kinase-associated diseases include autoimmune diseases such as skin disorders, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, type 1 diabetes, lupus, psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, severe pseudoparalytic myasthenia nephropathy, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulins, immunoglobulin, thyroid gland, etc. In some embodiments, the autoimmune disease is a bullous skin disorder, such as ordinary pemphigus (RU) or bullous pemphigoid (BP).

Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как из-за вируса Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, НТЬУ 1, из-за вируса ветряной оспы (У2У) и вируса папилломы человека (НРУ).Other examples of kinase-associated diseases include allergic conditions such as asthma, food allergies, atopic dermatitis, and rhinitis. Other examples of kinase-associated diseases include viral diseases, such as Epstein-Barr virus (EBU), hepatitis B, hepatitis C, HIV, NTLU 1, chickenpox virus (U2U) and human papillomavirus (NRU).

Другие примеры киназоассоциированных заболеваний или состояний включают кожные рсстройства, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожное высыпание, раздражение кожи, сенсибилизация кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, в том числе, фармацевтические препараты, при местном применении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых воплощениях совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора киназ по изобретению вместе со средством, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным при лечении такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых воплощениях кожное расстройство можно лечить местным введением по меньшей мере одного ингибитора киназ по изобретению.Other examples of kinase-associated diseases or conditions include skin disorders such as psoriasis (e.g., psoriasis vulgaris), atopic dermatitis, skin rashes, skin irritation, skin sensitization (e.g. contact dermatitis or allergic contact dermatitis). For example, some substances, including pharmaceuticals, when applied topically can cause skin sensitization. In some embodiments, co-administration or sequential administration of at least one kinase inhibitor according to the invention, together with an agent that causes unwanted sensitization, may be useful in the treatment of such undesirable sensitization or dermatitis. In some embodiments, a skin disorder can be treated by topical administration of at least one kinase inhibitor of the invention.

В других воплощениях киназоассоциированное заболевание представляет собой рак, в том числе, характеризующийся солидными опухолями (например, рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, онкозаболевания головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, меланома и т.д.), онкозаболевания кроветворной системы (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (СТСЬ) и кожная В-клеточная лимфома. Примеры кожной Т-клеточной лимфомы включают синдром Сезари и грибовидный микоз. В других воплощениях киназоассоциированное заболевание представляет собой эндометриальный и цервикальный рак.In other embodiments, the kinase-associated disease is cancer, including one characterized by solid tumors (e.g., prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, breast cancer, lung cancer, head and neck cancer, thyroid cancer glands, glioblastoma, Kaposi’s sarcoma, Castleman’s disease, melanoma, etc.), cancer of the hematopoietic system (eg, lymphoma, leukemia, such as acute lymphoblastic leukemia or multiple myeloma), and skin cancer, such as cutaneous T-cell accurate lymphoma (CTC) and cutaneous B-cell lymphoma. Examples of cutaneous T-cell lymphoma include Cesari's syndrome and fungal mycosis. In other embodiments, the kinase-associated disease is endometrial and cervical cancer.

Киназоассоциированные заболевания также могут включать заболевания, характеризующиеся наличием мутации (генетической или эпигенетической), проявляющейся в усиленной передаче сигналов от киназ 1АК. Такие заболевания включают заболевания с мутированными цитокином и рецепторами фактора роста (например, с мутантом ЕроК или МРЬ). Далее, мутации после 1АК. которые могут привести к общему повышению пути активации 1АК (например, белков 8ОС8 и Р1А8), также следует рассматривать как киназоассоциированные.Kinase-associated diseases can also include diseases characterized by the presence of a mutation (genetic or epigenetic), which is manifested in enhanced signaling from 1AK kinases. Such diseases include diseases with mutated cytokines and growth factor receptors (for example, with the EPOK or MPB mutant). Next, mutations after 1AK. which can lead to a general increase in the pathway of activation of 1AA (for example, 8OC8 and P1A8 proteins), should also be considered as kinase-associated.

Киназоассоциированные заболевания также могут включать заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной киназы. Такие заболевания включают заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной 1АК2, такие как заболевания с наличием по меньшей мере одной мутации в псевдокиназном домене (например, 1АК2У617Р) или вблизи псевдокиназного домена (экзон 12) (ΝΕ1Μ, 356: 459-468; 2007), и заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной АВЬ1 (например, ВСК-АВЬ или АВЫТ3151).Kinase-associated diseases may also include diseases characterized by expression of a mutant kinase. Such diseases include diseases characterized by the expression of mutant 1AK2, such as diseases with at least one mutation in the pseudokinase domain (e.g., 1AK2U617P) or near the pseudokinase domain (exon 12) ()1Μ, 356: 459-468; 2007), and diseases characterized by the expression of the mutant AB1 (e.g., BCC-ABB or ABT3151).

Киназоассоциированные заболевания также могут включать миелопролиферативные расстройства (МРБ), такие как истинная полицитемия (РУ), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитар- 13 020777 ный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и т.п.Kinase-associated diseases may also include myeloproliferative disorders (MRI), such as true polycythemia (RU), essential thrombocythemia (ET), myeloid metaplasia with myelofibrosis (MMM), chronic myeloid leukemia (CMM), chronic myelocytosis , hypereosinophilia syndrome (HE8), systemic mastocytosis (8MSE), etc.

Другие киназоассоциированные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, в том числе, носа и синуса, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, в том числе, бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких и т.п.), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания.Other kinase-associated diseases include inflammation and inflammatory diseases. Examples of inflammatory diseases include inflammatory eye diseases (e.g., iritis, uveitis, scleritis, conjunctivitis or related diseases), inflammatory diseases of the respiratory tract (e.g., upper respiratory tract, including the nose and sinus, such as rhinitis or sinusitis, or lower respiratory tract pathways, including bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, etc.), inflammatory myopathy, such as myocarditis, and other inflammatory diseases.

Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения ишемических реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, родственного воспалительному ишемическому событию, такого как удар или остановка сердца. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения анорексии, кахексии или усталости, такой, какая является результатом или связана с раком. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения рестеноза, склеродермии или фиброза. Примерами фиброза являются почечный фиброгенез и фиброз легких. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения состояний, ассоциированных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, ЭиЫеу А.С. е! а1., ВюсЬет. 1., 2005, 390 (Р! 2): 427-36; и 8г1гат К. е! а1., 1. Вю1. СЬет., 2004, 279 (19): 19936-47, ЕриЬ 2004 Маг 2.The kinase inhibitors described herein can also be used to treat ischemic reperfusion injuries or a disease or condition related to an inflammatory ischemic event, such as a stroke or cardiac arrest. The kinase inhibitors described herein can also be used to treat anorexia, cachexia or fatigue, such as result from or associated with cancer. The kinase inhibitors described herein can also be used to treat restenosis, scleroderma, or fibrosis. Examples of fibrosis are renal fibrogenesis and pulmonary fibrosis. The kinase inhibitors described herein can also be used to treat conditions associated with hypoxia or astrogliosis, such as, for example, diabetic retinopathy, cancer, or neurodegeneration. See, for example, ASeu A.S. e! A1., Wuset. 1., 2005, 390 (P! 2): 427-36; and 8g1gat K. e! A1., 1. Vu1. Sz., 2004, 279 (19): 19936-47, Yer 2004 Mag. 2.

Изобретение также относится к способам лечения аутоиммунного заболевания, кожного расстройства, вирусного заболевания, рака или миелопролиферативного расстройства у пациента посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению (например, более одного соединения). В некоторых воплощениях соединение по изобретению можно вводить в комбинации с другим ингибитором киназ.The invention also relates to methods for treating an autoimmune disease, skin disorder, viral disease, cancer or myeloproliferative disorder in a patient by administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention (for example, more than one compound). In some embodiments, a compound of the invention may be administered in combination with another kinase inhibitor.

Изобретение также относится к способам лечения подагры, синдрома системной воспалительной реакции (81К8) и септического шока посредством введения соединения по изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам лечения увеличения в размерах предстательной железы из-за, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или доброкачественной простатической гиперплазии посредством введения соединения по изобретению.The invention also relates to methods for treating gout, systemic inflammatory response syndrome (81K8) and septic shock by administering a compound of the invention. The present invention also relates to methods for treating an enlargement of the prostate due to, for example, benign prostatic hypertrophy or benign prostatic hyperplasia by administering a compound of the invention.

Используемый в данном описании термин контактирование относится к совместному внесению указанных частиц в систему ш У1!го или в систему ш У1уо. Например, контактирование киназы с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему киназу, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий киназу.Used in this description, the term contacting refers to the joint introduction of these particles into the system w U1! Go or into the system w U1yo. For example, contacting a kinase with a compound of the invention includes administering a compound of the present invention to an individual or patient, such as a person having a kinase, as well as, for example, introducing a compound of the invention into a sample containing a cell or purified preparation containing the kinase.

Используемые в данном описании термины индивидуум или пациент, используемые как взаимозаменяемые, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, к людям. Используемый в данном описании термин ювенильный относится к больному человеку, у которого появление болезненного состояния или расстройства происходит до возраста 18 лет.As used herein, the terms individual or patient used interchangeably refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses or primates, and most preferably , to people. Used in this description, the term juvenile refers to a sick person in whom the onset of a disease state or disorder occurs before the age of 18 years.

Используемое в данном описании выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое выявляет биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой клиницист.As used herein, the expression “therapeutically effective amount” refers to the amount of an active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, individual or human being sought by a researcher, veterinarian, general practitioner or other clinician.

Используемый в данном описании термин лечение относится к 1) предупреждению заболевания; например предупреждению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но пока не испытывает или не отображает патологию или симптоматологию заболевания; 2) ингибированию заболевания; например, ингибированию заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или отображает патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е., приостановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или 3) облегчению заболевания; например, облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или отображает патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е., реверсию патологии и/или симптоматологии).Used in this description, the term treatment refers to 1) the prevention of disease; for example, preventing a disease, condition or disorder in an individual who may be predisposed to the disease, condition or disorder, but has not yet experienced or displayed the pathology or symptomatology of the disease; 2) inhibition of the disease; for example, inhibiting a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of a disease, condition or disorder (i.e., stopping further development of the pathology and / or symptomatology), or 3) alleviating the disease; for example, alleviating a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of a disease, condition or disorder (i.e., reversing a pathology and / or symptomatology).

Комбинированная терапияCombination therapy

Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, иммунодепрессанты, а также ингибиторы киназ ВСК-АВЫ, Р1!-3, ЕОРК, НЕК2, с-МЕТ, УЕОРК, РООРК, сКй, 1ОР-1К, КАР и РАК, такие как, например, описанные в \¥О 2006/056399, или другие средства можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения киназоассоциированных заболеваний, расстройств или состояний. Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств можно вводить пациенту одновременно или последовательно. Терапевтические антитела можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения киназоассоциированных заболеваний, расстройств или состояний.One or more additional pharmaceutical agents, such as, for example, chemotherapeutic agents, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, and kinase inhibitors BSC-ABA, P1! -3, EOPC, HEK2, c-MET, UEORK, ROORK, cKy, 1OP-1K , CAR and CANCER, such as, for example, those described in \ ¥ 0 2006/056399, or other agents can be used in combination with the compounds of the present invention to treat kinase-associated diseases, disorders or conditions. One or more additional pharmaceuticals may be administered to a patient simultaneously or sequentially. Therapeutic antibodies can be used in combination with the compounds of the present invention for the treatment of kinase-associated diseases, disorders or conditions.

- 14 020777- 14,020,777

Примеры антител для применения в комбинированной терапии включают, но не ограничиваются перечисленным, трастузумаб (например, против НЕК2), ранибизумаб (например, против УЕСР-А), бевацизумаб (торговое наименование авастин, например, против УЕСР), панитумумаб (например, против ЕСРК), цетуксимаб (например, против ЕСРК) и антитела, направленные на с-МЕТ.Examples of antibodies for use in combination therapy include, but are not limited to, trastuzumab (e.g., against HEK2), ranibizumab (e.g., against UESP-A), bevacizumab (trade name Avastin, e.g., against UESP), panitumumab (e.g., against ESRK ), cetuximab (for example, against ESRK) and antibodies directed to c-MET.

Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревилимид и средства, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.Examples of chemotherapeutic agents include proteosome inhibitors (e.g., bortezomib), thalidomide, revilimide, and DNA damaging agents such as melphalan, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, etoposide, carmustine, and the like.

С соединениями по настоящему изобретению можно использовать в комбинации одно или несколько из следующих средств, перечисленных в виде списка, не являющегося ограничительным: цитостатическое средство, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, каптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-флуороурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, §СН 66336, К115777, Ь778123, ВМ§ 214662, иресса, тарцева, антитела к ЕСРК, гливек™, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, урацилмустард, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковерин, элоксатин™, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, тенипозид 17.альфа.-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бекссар, велкад, зевалин, тризенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомаль, тиотепа, альтретамин, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ритуксимаб, С225, кампат, клофарбин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунтиниб, дазатиниб, тезацитабин, §т11, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидокс, амидокс, 3-АР и МОЬ-101731.With the compounds of the present invention, one or more of the following agents listed in a non-limiting list can be used in combination: cytostatic agent, cisplatin, doxorubicin, taxotere, taxol, etoposide, irinotecan, captostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epothilones, tamoxifen, 5-fluorouracil, methotrexate, temozolomide, cyclophosphamide, §CH 66336, K115777, L778123, BM§ 214662, iressa, Tarceva, anti-ESKK antibodies, glivec ™, intron, ara-C, adriamycin chlorin, cytinustin, hemi-citricin, citoxane , ifosfam e, melphalan, chlorambucil, pipobromane, triethylene melamine, triethylene thiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocin, dacarbazine, phloxuridine, 6-thiocguanine, eludinastinpinin, fludauin palin-atrabin, luinderabin phosphate vinopinatin vindesine, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramycin, deoxycoformicin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposide 17.alpha.-ethinyl estradiol, diethylstilbestrolisone testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone, testosterone and propionate, testolactone, megestrol acetate, methylprednisolone, methyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisene, hydroxyprogesterone, aminoglutethimide, estramustine, medroxyprogesterone acetate, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, Cisplatin, carboplatin, hydroxyurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelben , anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafin, hexamethylmelamine, avastin, herceptin, beckssar, velkad, zevalin, trizenox, xeloda, vinorelbine, porphymer, erbitux, liposomal, ty otepa, altretamine, trastuzumab, lerozole, fulvestrant, exemestane, rituximab, C225, kampat, clofarbin, cladribine, aphidicolon, rituxan, suntinib, dasatinib, tezacitabine, §t11, fludarabine, triindoxidine, pentostidine, pentostidine, amidoxidine, pentostidine, 3-pentostatin and MO-101731.

Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.Examples of steroids include corticosteroids such as dexamethasone or prednisone.

Примеры ингибиторов Всг-АВЫ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в пат. США № 5521184, 4Θ 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408 и И8 рег. № 60/578491.Examples of BCG-ABA inhibitors include compounds and their pharmaceutically acceptable salts of the genera and species disclosed in US Pat. US No. 5521184, 4Θ 04/005281, EP 2005/009967, EP 2005/010408 and I8 reg. No. 60/578491.

Примеры подходящих ингибиторов Р11-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 03/037347, 4Θ 03/099771 и 4Θ 04/046120.Examples of suitable P11-3 inhibitors include the compounds and their pharmaceutically acceptable salts disclosed in 4O 03/037347, 4 03/099771 and 4 04/046120.

Примеры подходящих ингибиторов КАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 00/09495 и 4Θ 05/028444.Examples of suitable CAR inhibitors include the compounds and their pharmaceutically acceptable salts disclosed in 4/00/09495 and 4/05/028444.

Примеры подходящих ингибиторов РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 04/080980, 4Θ 04/056786, 4Θ 03/024967, 4Θ 01/064655, 4Θ 00/053595 и 4Θ 01/014402.Examples of suitable PAH inhibitors include compounds and their pharmaceutically acceptable salts disclosed in 4/04/080980, 4/04/056786, 4/03/024967, 4/01/064655, 4/00/053595, and 4/01/014402.

В некоторых воплощениях один или несколько ингибиторов киназ по изобретению можно использовать в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака, и можно улучшить реакцию на лечение по сравнению с реакцией на одно химиотерапевтическое средство без обострения его токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических средств, используемых при лечении онкозаболеваний, таких как множественная миелома, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и велкад (бортезомиб). Другие дополнительные средства, используемые при лечении множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Всг-АВЫ, Р11-3, КАР и РАК. Аддитивное или синергическое действие является желательным результатом комбинирования ингибитора киназ по настоящему изобретению с другим средством. Более того, устойчивость раковых клеток (например, множественной миеломы, рака легких и т.д.) к терапевтическим средствам (например, дексаметазону, мелфалану, эрлотинибу/таркева, иматинибу, дазатинибу и т.д.) может быть обратимой после лечения ингибитором киназ по настоящему изобретению. Средства можно объединять с соединениями по изобретению в единой или непрерывной лекарственной форме, или средства можно вводить одновременно или последовательно в отдельных лекарственных формах.In some embodiments, one or more kinase inhibitors of the invention can be used in combination with chemotherapeutic agents in the treatment of cancer, and the response to treatment can be improved compared to the response to a single chemotherapeutic agent without exacerbating its toxic effect. Examples of additional pharmaceuticals used in the treatment of cancer, such as multiple myeloma, for example, may include, but are not limited to, melphalan, melphalan plus prednisone [MR], doxorubicin, dexamethasone and velcad (bortezomib). Other additional agents used in the treatment of multiple myeloma include Bcg-ABA, P11-3, CAR, and PAK kinase inhibitors. An additive or synergistic effect is the desired result of combining the kinase inhibitor of the present invention with another agent. Moreover, resistance of cancer cells (e.g., multiple myeloma, lung cancer, etc.) to therapeutic agents (e.g., dexamethasone, melphalan, erlotinib / tarqueva, imatinib, dasatinib, etc.) may be reversible after treatment with a kinase inhibitor according to the present invention. The agents may be combined with the compounds of the invention in a single or continuous dosage form, or the agents may be administered simultaneously or sequentially in separate dosage forms.

В некоторых воплощениях кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором киназ, где дексаметазон или другое терапевтическое средство вводят периодически в противоположность непрерывному введению.In some embodiments, a corticosteroid, such as dexamethasone, is administered to the patient in combination with at least one kinase inhibitor, where dexamethasone or another therapeutic agent is administered periodically as opposed to continuous administration.

В некоторых других воплощениях комбинации одного или нескольких ингибиторов киназ по изобретению с другими терапевтическими средствами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.In some other embodiments, combinations of one or more kinase inhibitors of the invention with other therapeutic agents can be administered to a patient before, during and / or after bone marrow transplantation or stem cell transplantation.

Фармацевтические композиции и лекарственные формыPharmaceutical Compositions and Dosage Forms

При использовании в качестве фармацевтических средств соединения по изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Такие композиции можно получить способом, известным вWhen used as pharmaceuticals, the compounds of the invention can be administered in the form of pharmaceutical compositions. Such compositions can be obtained by a method known in

- 15 020777 фармации, и можно вводить различными путями, в зависимости от того, желательно локальное или системное лечение, и от площади лечения. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое, и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, в том числе, небулайзером; интратрахеально или интраназально), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное введение. Парентеральное введение может быть в форме одной болюсной дозы или может осуществляться, например, непрерывной перфузией насосом. Фармацевтические композициии и препараты для местного введения могут включать чрескожный пластырь, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Также можно применять кондомы, перчатки и т.п.- 15,020,777 pharmacies, and can be administered in various ways, depending on whether local or systemic treatment is desired, and on the treatment area. The administration can be local (including transdermal, epidermal, ophthalmic, and into the mucous membranes, including intranasal, vaginal and rectal delivery), pulmonary (for example, inhalation or insufflation of powders or aerosols, including nebulizer; intratracheal or intranasal), oral or parenteral. Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular injection or injection or infusion; or intracranial, for example, intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be in the form of a single bolus dose or may be carried out, for example, by continuous perfusion with a pump. Pharmaceutical compositions and preparations for topical administration may include transdermal patch, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oil bases, thickeners, and the like may be necessary or desirable. You can also use condoms, gloves, etc.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений по изобретению, описанных выше, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами). При получении композиций по изобретению активный ингредиент типично смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажного пакетика или в другую емкость. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекции и стерильно упакованных порошков.The invention also includes pharmaceutical compositions that contain, as an active ingredient, one or more compounds of the invention described above, in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers (excipients). In preparing the compositions of the invention, the active ingredient is typically mixed with an excipient, diluted with an excipient, or enclosed in such a carrier in the form of, for example, a capsule, sachet, paper bag or other container. When the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid substance that acts as a filler, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions may be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, starch wafers, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound, soft or hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders.

При получении препаратов активное соединение перед объединением с другими ингредиентами может быть измельчено для получения частиц соответствующего размера. Если активное соединение, по существу, нерастворимо, его можно измельчить до частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение, по существу, растворимо в воде, размер частиц можно подогнать посредством измельчения для обеспечения, по существу, равномерного распределения в препарате, например, примерно до 40 меш.Upon receipt of the preparations, the active compound can be ground before combining with other ingredients to obtain particles of the appropriate size. If the active compound is substantially insoluble, it can be crushed to particles less than 200 mesh in size. If the active compound is substantially soluble in water, the particle size can be adjusted by grinding to ensure a substantially uniform distribution in the formulation, for example, to about 40 mesh.

Соединения по изобретению можно измельчать с использованием известных процедур измельчения, таких как мокрое измельчение, для получения частиц размера, соответствующего формованию таблеток, и для препаратов других типов. Тонко измельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по изобретению можно получить способами, известными в технике, см., например, патентную публ. № \\'О 2002/000196.The compounds of the invention can be milled using known milling procedures, such as wet milling, to obtain particle sizes corresponding to tablet formation, and for other types of formulations. Finely ground (in the form of nanoparticles) preparations of the compounds of the invention can be obtained by methods known in the art, see, for example, Patent Publication. No. \\ 'About 2002/000196.

Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, очищенную патоку и метилцеллюлозу. Композиции также могут включать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгаторы и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие вещества и корригенты. Композиции по изобретению с использованием процедур, известных в технике, можно составлять таким образом, чтобы после введения пациенту обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, purified syrup, and cellulose. Compositions may also include lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifiers and suspending agents; preservatives, such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners and flavoring agents. Compositions of the invention using procedures known in the art can be formulated so that, after administration, the patient provides a quick, sustained or delayed release of the active ingredient.

Композиции можно получать в стандартной лекарственной форме, причем каждая дозировка содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), чаще от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичные дозировки для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного материала, рассчитанное на получение нужного лечебного эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.The compositions can be prepared in unit dosage form, each dosage containing from about 5 to about 1000 mg (1 g), more often from about 100 to about 500 mg of the active ingredient. The term unit dosage form refers to physically discrete units suitable as unit dosages for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active material, calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient.

Активное соединение может быть эффективным в широком интервале дозировок и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако, следует представлять, что количество соединения, вводимое фактически, как правило, будет определяться врачом согласно соответствующим обстоятельствам, включая состояние, от которого лечат, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.The active compound can be effective over a wide dosage range and is typically administered in a pharmaceutically effective amount. However, it should be understood that the amount of the compound administered actually will usually be determined by the doctor according to the relevant circumstances, including the condition being treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight and reaction of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms and etc.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей однородную смесь с соединением по настоящему изобретению. Когда такие предварительные композиции называют однородными, активный ингредиент типично диспергирован равномерно в композиции, так что композицию можно легко разделить на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем такую твердую предварительную композицию разделяют на стандартные лекарственные формы типов, описанных выше, содержащие от, например, при- 16 020777 мерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.To obtain solid compositions, such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid pre-composition containing a homogeneous mixture with the compound of the present invention. When such pre-formulations are called uniform, the active ingredient is typically dispersed uniformly in the composition, so that the composition can be easily divided into equally effective unit dosage forms, such as tablets, pills and capsules. Then, such a solid pre-composition is divided into unit dosage forms of the types described above containing, for example, from about 16,020,777 about 0.1 to about 1000 mg of the active ingredient of the present invention.

На таблетки или пилюли по настоящему изобретению может быть нанесено покрытие, или они обработаны иначе для получения лекарственной формы, предоставляющей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний и наружный компонент лекарственной формы, причем последний находится в форме оболочки для первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения рассыпания в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться замедленно. Различные материалы можно использовать для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.The tablets or pills of the present invention may be coated or otherwise treated to form a dosage form that provides the advantage of a sustained release. For example, a tablet or pill may include an internal and external component of a dosage form, the latter being in the form of a shell for the former. The two components can be separated by an enteric layer, which serves to prevent scattering in the stomach and allows the internal component to pass intact into the duodenum or to be released slowly. Various materials can be used for such enteric layers or coatings, and such materials include a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

Жидкие формы, в которые соединения и композиции по настоящему изобретению можно включать для введения перорально или посредством инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящими корригентами, водные или масляные суспензии и эмульсии с корригентами со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.Liquid forms in which the compounds and compositions of the present invention can be included for administration orally or by injection include aqueous solutions, syrups with suitable flavoring agents, aqueous or oily suspensions, and emulsions of flavoring agents with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut butter or peanut butter; as well as elixirs and similar pharmaceutical carriers.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, описанные выше. В некоторых воплощениях композиции вводят путем вдыхания через рот или нос для местного или системного действия. Композиции могут распыляться с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или дыхательному аппарату с переменным положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof and powders. Liquid or solid compositions may contain pharmaceutically acceptable excipients as described above. In some embodiments, the compositions are administered by inhalation through the mouth or nose for topical or systemic action. Compositions can be sprayed using inert gases. Spray solutions can be inhaled directly from the spray device, or the spray device can be attached to a face mask or breathing apparatus with variable positive pressure. Compositions in the form of solutions, suspensions, or powders can be administered orally or nasally from devices that deliver the composition accordingly.

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет изменяться в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или лечение, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного угнетения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от болезненного состояния, от которого лечат, а также от решения лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.п.The amount of the compound or composition administered to the patient will vary depending on what is being administered, the purpose of administration, such as prophylaxis or treatment, the condition of the patient, route of administration, and the like. In therapeutic applications, the compositions can be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to treat or at least partially inhibit the symptoms of the disease and its complications. Effective doses will depend on the disease state being treated, as well as on the decision of the attending physician, depending on factors such as the severity of the disease, age, weight and general condition of the patient, etc.

Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Такие композиции можно стерилизовать обычными методами стерилизации или можно стерилизовать фильтрацией. Водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, как они есть, или лиофилизованы, причем перед введением лиофилизованный препарат объединяют со стерильным водным носителем. Типично рН сложных препаратов будет составлять от 3 до 11, предпочтительнее от 5 до 9, и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует иметь в виду, что применение некоторых из вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.Compositions administered to a patient may be in the form of the pharmaceutical compositions described above. Such compositions may be sterilized by conventional sterilization methods or may be sterilized by filtration. Aqueous solutions can be packaged for use as they are, or lyophilized, and before administration, the lyophilized preparation is combined with a sterile aqueous carrier. Typically, the pH of complex preparations will be from 3 to 11, more preferably from 5 to 9, and most preferably from 7 to 8. It should be borne in mind that the use of some of the above excipients, carriers or stabilizers will lead to the formation of pharmaceutical salts.

Терапевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению может изменяться согласно, например, определенному применению для лечения, которое проводят, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента и мнению врача, назначающего лечение. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, для парентерального введения соединения по изобретению могут предоставляться в водном физиологическом забуференном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10%, мас./об., соединения. Некоторые типичные интервалы доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях интервал доз составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка вероятно зависит от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья определенного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состава эксципиента и способа введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости реакции от дозы, полученных ίη νίΐτο или на тестсистемах животных моделях.The therapeutic dosage of the compounds of the present invention may vary according to, for example, the particular use for the treatment being carried out, the method of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the opinion of the prescribing physician. The proportion or concentration of a compound of the invention in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dosage, chemical properties (e.g. hydrophobicity), and route of administration. For example, for parenteral administration, the compounds of the invention may be provided in an aqueous physiological buffered saline containing from about 0.1 to about 10%, w / v, of the compound. Some typical dose ranges are from about 1 μg / kg to about 1 g / kg of body weight per day. In some embodiments, the dose range is from about 0.01 to about 100 mg / kg body weight per day. The dosage probably depends on variables such as the type and degree of development of the disease or disorder, the general health of a particular patient, the relative biological effectiveness of the selected compound, the composition of the excipient, and the route of administration. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves obtained by ίη νίΐτο or in animal models of test systems.

Композиции по изобретению также могут включать одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как химиотерапевтические средства, стероиды, противовоспалительные средства или иммунодепрессанты, примеры которых приводятся в данном описании выше.The compositions of the invention may also include one or more additional pharmaceutical agents, such as chemotherapeutic agents, steroids, anti-inflammatory drugs or immunosuppressants, examples of which are given in the description above.

Изобретение будет описываться подробнее с помощью конкретных примеров. Приведенные далее примеры представлены с целью пояснения и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалист в данной области техники легко распознает ряд некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать и получать, по существу, одинаковые результаты. Обнаружено, что соединения примеров являются ингибиторами 1ΛΚ согласно по меньшей мере одному анализу, описанному в данном описании.The invention will be described in more detail using specific examples. The following examples are presented for purposes of explanation and are not intended to limit the invention in any way. A person skilled in the art will easily recognize a number of non-critical parameters that can be changed or modified to produce substantially the same results. The compounds of the examples were found to be 1ΛΚ inhibitors according to at least one assay described herein.

- 17 020777- 17,020,777

ПримерыExamples

Как правило, соединения, полученные в примерах, очищают на колонке ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) \Уа1сг5 ХВгйде (С18, 19x100 мм, 5 мкм), с объемом впрыска 2 мл и скоростью потока 30 мл/мин, с элюированием с градиентом смеси ацетонитрил/вода, содержащая 0,15% ΝΗ4ΟΗ. В случаях, когда обусловлена кислая среда препаративной ВЭЖХ, продукты элюируют с градиентом смеси ацетонитрил/вода, содержащая 0,01% трифторуксусной кислоты (ТФК).Typically, the compounds obtained in the examples are purified on a reverse phase HPLC column (RP-HPLC) \ Wa1sg5 XHyde (C18, 19x100 mm, 5 μm), with an injection volume of 2 ml and a flow rate of 30 ml / min, eluting with a gradient of acetonitrile / water mixture containing 0.15% ΝΗ 4 ΟΗ. In cases where the acidic environment is determined by preparative HPLC, the products are eluted with a gradient of acetonitrile / water mixture containing 0.01% trifluoroacetic acid (TFA).

Аналитическую ЖХМС осуществляют на колонке ОФ-ВЭЖХ \Уа1ег5 8ипр1ге (С18, 2,1x50 мм, 5 мкм) с объемом впрыска 2 мкл, скоростью потока 3 мл/мин, с элюированием с градиентом от 2 до 80% В за 3 мин (А = вода с 0,025% ТФК; В = ацетонитрил).Analytical LCMS was carried out on an RP-HPLC \ Wa1eg5 8pr1ge column (C18, 2.1x50 mm, 5 μm) with an injection volume of 2 μl, a flow rate of 3 ml / min, and eluting with a gradient from 2 to 80% B in 3 min (A = water with 0.025% TFA; B = acetonitrile).

Гидрохлорид (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола и гидрохлорид 2-окса-6азатрицикло[3.3.1.13,7]декана получают согласно процедурам, описанным в \УО 2007/089683. Соль ТФК 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонана получают согласно процедурам, описанным в \УО 2005/110992.(3-Endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride and 2-oxa-6azatricyclo [3.3.1.13,7] decane hydrochloride are prepared according to the procedures described in \ UO 2007/089683. The salt of TFA 4,4-dimethyl-1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonane is obtained according to the procedures described in \ UO 2005/110992.

Пример 1. 3 -(4-(2-(4-(1Н-Имидазол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 1. 3 - (4- (2- (4- (1H-Imidazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4difluorobenzoyl ) piperidin-4-yl) butannitrile

Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate

Диметилсульфоксид (7,43 мл, 0,105 моль) добавляют к оксалилхлориду (5,53 мл, 0,0654 моль) в метиленхлориде (244,2 мл) при -78°С. Через 10 мин добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1карбоксилат (10,0 г, 0,0436 моль) в метиленхлориде (488,4 мл) и полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют триэтиламин (30,4 мл, 0,218 моль), и смесь перемешивают в течение 5 ч, позволяя температуре постепенно подниматься до комнатной температуры. После гашения реакции водой смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (Μ+Να) 250,0.Dimethyl sulfoxide (7.43 ml, 0.105 mol) is added to oxalyl chloride (5.53 ml, 0.0654 mol) in methylene chloride (244.2 ml) at -78 ° C. After 10 min, tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1 carboxylate (10.0 g, 0.0436 mol) in methylene chloride (488.4 ml) was added and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for 30 min . Then triethylamine (30.4 ml, 0.218 mol) was added and the mixture was stirred for 5 hours, allowing the temperature to gradually rise to room temperature. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layers were combined, washed with brine, dried over MgSO 4 , evaporated to dryness, and the residue was used directly in the next step. LCMS (Μ + Να) 250.0.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(3 -цианопроп-2-ен-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4- (3-cyanoprop-2-en-1-yl) piperidine-1-carboxylate

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (45,8 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (7,77 мл, 0,0480 моль) в тетрагидрофуране (58,39 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (9,91 г, 0,0436 моль) в тетрагидрофуране (11,7 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями от 0-40% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (8,22 г, 75% за две стадии). ЖХМС (Μ+Να) 273,0.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (45.8 ml) at 0 ° C., a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (7.77 ml, 0.0480 mol) in tetrahydrofuran (58.39 ml) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of tert-butyl 4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (9.91 g, 0.0436 mol) in tetrahydrofuran (11.7 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with EuAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness. The crude mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-40% ENAc in hexane to give the desired product (8.22 g, 75% in two steps). LCMS (Μ + Να) 273.0.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-циано-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил) пропил)пиперидин-1-карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4- (3-cyano-2- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1yl) propyl ) piperidine-1-carboxylate

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,28 г, 6,60 ммоль) в ацетонитриле (33,0 мл) добавляют трет-бутил-4-(3-цианопроп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,30 г, 13,2 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,987 мл, 6,60 ммоль).To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1.28 g, 6.60 mmol) in acetonitrile (33.0 ml) tert-butyl-4- (3-cyanoprop-2-en-1-yl) piperidine-1-carboxylate (3.30 g, 13.2 mmol) is added, followed by 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec -7-ene (0.987 ml, 6.60 mmol).

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания реакционной смеси досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,35 г, 80%). ЖХМС (М+Н) 445,2.The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction mixture was evaporated to dryness, the residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-50% ЕУАс in hexane, and the desired product was obtained (2.35 g, 80%). LCMS (M + H) 445.2.

Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин1-карбоксилатStage 4. tert-Butyl-4- (2- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyanopropyl) piperidine1-carboxylate

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,26 г, 1,7 ммоль), трет-бутил-4-3-циано-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропилпиперидин-1-карбоксилата (0,76 г, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (277 мг, 37%). ЖХМС (М-\а) 453,0.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (0.26 g, 1.7 mmol), tert-butyl-4-3-cyano-2- (4- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propylpiperidin-1-carboxylate (0.76 g, 1.7 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 g, 0.1 mmol) and potassium phosphate ( 1.1 g, 5.2 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) and water (0.5 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (277 mg, 37%). LCMS (M- \ a) 453.0.

- 18 020777- 18,020,777

Стадия 5. 3 -(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4ил)бутаннитрилStep 5. 3 - (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4yl) butannitrile

К смеси трет-бутил-4-2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -цианопропилпиперидин-1 карбоксилата (0,277 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем 2,4-дифторбензоилхлорид (0,0948 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Полученный сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (300 мг, 99%). ЖХМС (М+Н) 471,0.To a mixture of tert-butyl-4-2- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyanopropylpiperidin-1 carboxylate (0.277 g, 0.643 mmol) and 2 ml of dioxane are added 4 ml of a 4M solution of HC1 in dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then evaporated to dryness. Triethylamine (0.269 ml, 1.93 mmol) was added to the resulting crude HC1 salt in methylene chloride (5.0 ml), followed by 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.0948 ml, 0.771 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The resulting crude reaction product was used directly in the next step (300 mg, 99%). LCMS (M + H) 471.0.

Стадия 6. 3-(4-(2-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилStage 6. 3- (4- (2- (4- (1H-Imidazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4difluorobenzoyl ) piperidin-4-yl) butannitrile

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4ил)бутаннитрила (30 мг, 0,06 ммоль), 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина (15,2 мг, 0,0956 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (9,3 мг, 0,054 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (25 мг, 71%). ЖХМС (М+Н) 594,1.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4yl) butannitrile (30 mg, 0.06 mmol ), 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline (15.2 mg, 0.0956 mmol) and ptoluenesulfonic acid (9.3 mg, 0.054 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.5 ml) refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC, and the desired product was obtained as a racemic mixture (25 mg, 71%). LCMS (M + H) 594.1.

Пример 2. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 2. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4- (piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H -pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, заменяя на стадии 6 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилин на трет-бутиловый эфир 1-(4аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты. ЖХМС (М+Н) 611,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, replacing 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline with 1- (4aminophenyl) piperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester in step 6. LCMS (M + H) 611.2.

Пример 3. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-Example 3. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-methoxyphenylamino) pyrimidin-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 п-метоксианилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using p-methoxyaniline in step 6 instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H)

558,2.558.2.

Пример 4. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)бутаннитрилExample 4. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

1, с использованием на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 528,1.1, using aniline in step 6 instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 528.1.

- 19 020777- 19,020,777

Пример 5. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 5. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-(4-морфолинил)бензоламина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 613,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using 4- (4-morpholinyl) benzeneamine in step 6 instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 613.3.

Пример 6. 3-(4-(2-(4-1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 6. 3- (4- (2- (4-1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 594,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 6, 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 594.2.

Пример 7. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 7. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H -pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 595,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 6, 3- (5-oxazolyl) benzolamine instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 595.2.

Пример 8. 4-(1 -(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрилExample 8. 4- (1 - (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-amino) pyrimidin-4-yl) - 1H-pyrazol-1 -yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

1, с использованием на стадии 6 1-метил-1Н-пиразол-3-амина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина.1, using in step 6 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline.

ЖХМС (М+Н) 532,1.LCMS (M + H) 532.1.

- 20 020777- 20,020,777

Пример 11. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-феноксифениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрилExample 11. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-phenoxyphenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 п-феноксианилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using p-phenoxyaniline in step 6 instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H)

620,2.620.2.

Пример 12. 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(изоксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 12. 2- (4- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (isoxazol-5- carbonyl) piperidin-4-yl) acetonitrile

Стадия 1. трет-Бутил-4-(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4- (cyanomethylene) piperidine-1-carboxylate

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (26,3 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,47 мл, 0,0276 моль) в тетрагидрофуране (33,61 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (5,0 г, 0,025 моль) в тетрагидрофуране (6,72 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЗОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (26.3 ml) at 0 ° C., a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (4.47 ml, 0.0276 mol) in tetrahydrofuran (33.61 ml) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of tert-butyl-4-oxo-1-piperidinecarboxylate (5.0 g, 0.025 mol) in tetrahydrofuran (6.72 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with EZOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness.

Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% ЕЗОАс в гексане и получают нужный продукт (5,40 г, 97%). ЖХМС (М+№) 244,9.The crude mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-60% EZOAc in hexane to give the desired product (5.40 g, 97%). ZhHMS (M + No.) 244.9.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(цианометил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4- (cyanomethyl) -4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1 Npyrazol-1-yl) piperidin- 1-carboxylate

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (4,3 г, 0,022 моль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют трет-бутил-4-(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилат (4,9 г, 0,022 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,3 мл, 0,022 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (5,62 г, 61%). ЖХМС (М+Н) 417,1.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (4.3 g, 0.022 mol) in acetonitrile (50 ml) was added tert-butyl -4- (cyanomethylene) piperidine-1-carboxylate (4.9 g, 0.022 mol), followed by 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.3 ml, 0.022 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation to dryness, the residue was purified on silica gel with elution with mixtures of 0-100% ЕУАс in hexane and the desired product was obtained (5.62 g, 61%). LCMS (M + H) 417.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4- (цианометил)пиперидин-1карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (cyanomethyl) piperidine-1 carboxylate

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль), трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,8 г, 6,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЗОАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт (2,19 г, 82%). ЖХМС (М+Н) 403,0.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (1.00 g, 6.71 mmol), tert-butyl-4- (cyanomethyl) -4- (4- (4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidin-1-carboxylate (2.8 g, 6.7 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.5 g, 0.4 mmol) and potassium phosphate ( 4.3 g, 20 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EZOAc, washed with water and brine, dried over MdZO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-100% EZOAc in hexane to give the desired product (2.19 g, 82%). LCMS (M + H) 403.0.

Стадия 4. (4-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин4-ил)ацетонитрилStage 4. (4- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (isoxazol-5-ylcarbonyl) piperidin4-yl) acetonitrile

К смеси трет-бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1карбоксилата (0,259 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем изоксазол-5-карбонилхлорид (0,0744 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (233 мг, 91%). ЖХМС (М+Н) 398,0.To a mixture of tert-butyl-4- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (cyanomethyl) piperidine-1 carboxylate (0.259 g, 0.643 mmol) and 2 ml of dioxane are added 4M solution of HCl in dioxane (4 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then evaporated to dryness. Triethylamine (0.269 ml, 1.93 mmol) was added to the resulting crude HC1 salt in methylene chloride (5.0 ml), followed by isoxazole-5-carbonyl chloride (0.0744 ml, 0.771 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The residue was used directly in the next step (233 mg, 91%). LCMS (M + H) 398.0.

- 21 020777- 21 020777

Стадия 5. 1-(Изоксазол-5-илкарбонил)-4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-илацетонитрилStep 5.1: 1- (Isoxazol-5-ylcarbonyl) -4- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) piperidine -4-ylacetonitrile

Смесь (4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (22 мг, 52%). ЖХМС (М+Н) 521,1.A mixture of (4- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (isoxazol-5-ylcarbonyl) piperidin-4yl) acetonitrile (30 mg, 0.08 mmol), 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline (18.9 mg, 0.119 mmol) and ptoluenesulfonic acid (12 mg, 0.067 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.6 ml) are refluxed nights. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC, and the desired product was obtained as a racemic mixture (22 mg, 52%). LCMS (M + H) 521.1.

Пример 13. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 13. 2- (1- (Isoxazol-5-carbonyl) -4- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) piperidine -4-yl) acetonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 522,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 12 using, in step 5, 3- (5-oxazolyl) benzolamine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 522.1.

Пример 14. 2-(4-(4-(2-(3-(1Н-Тетразол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(изоксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 14. 2- (4- (4- (2- (3- (1H-Tetrazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (isoxazol-5- carbonyl) piperidin-4-yl) acetonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 3-(2Н-тетразол-5-ил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 523,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 12 using, in step 5, 3- (2H-tetrazol-5-yl) benzolamine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 523.0.

Пример 15. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 15. 2- (1- (Isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (4- (morpholinosulfonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidin-4-yl ) acetonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 4-(4-морфолиносульфонил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 604,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 12 using 4- (4-morpholinosulfonyl) benzeneamine in step 5 instead of 4- (1H-pyrazol-1yl) aniline. LCMS (M + H) 604.2.

Пример 16. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 16. 2- (1- (Isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (6-methoxypyridin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) piperidin-4 -yl) acetonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

12, с использованием на стадии 5 6-метокси-3-пиридинамина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина.12 using step 6 of 6-methoxy-3-pyridinamine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline.

ЖХМС (М+Н) 486,1.LCMS (M + H) 486.1.

Пример 17. 2-(3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 17. 2- (3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (cyclopropylsulfonyl) azetidin- 3-yl) acetonitrile

- 22 020777- 22 020777

Стадия 1. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-3- (cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (30,7 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (5,20 мл, 0,0322 моль) в тетрагидрофуране (39,12 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,0 г, 0,029 моль) в тетрагидрофуране (7,82 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют Е(ОЛс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-70% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (5,40 г, 95%). ЖХМС (М+№) 217,1.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (30.7 ml) at 0 ° C., a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (5.20 ml, 0.0322 mol) in tetrahydrofuran (39.12 ml) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of tert-butyl-3-oxoazetidine-1-carboxylate (5.0 g, 0.029 mol) in tetrahydrofuran (7.82 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with E (OLs. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness. The crude mixture was purified on silica gel, eluting with 0-70% ЕУАс mixtures in hexane, and the desired product was obtained (5.40 g, 95%) ZhHMS (M + No.) 217.1.

Стадия 2. трет-Бутил-3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-3- (cyanomethyl) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1 Npyrazol-1-yl) azetidin- 1-carboxylate

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,06 г, 0,0158 моль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (3,06 г, 0,0158 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,36 мл, 0,0158 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (5,40 г, 88%). ЖХМС (М+Н) 389,1.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (3.06 g, 0.0158 mol) in acetonitrile (50 ml) was added tert -butyl-3- (cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate (3.06 g, 0.0158 mol), and then 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (2.36 ml, 0, 0158 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation to dryness, the residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (5.40 g, 88%). LCMS (M + H) 389.1.

Стадия 3. трет-Бутил-3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(цианометил)азетидин-1 карбоксилатStage 3. tert-Butyl-3 - (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 - (cyanomethyl) azetidine-1 carboxylate

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,7 ммоль), трет-бутил-3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (2,6 г, 6,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,10 г, 83%). ЖХМС (М+Н) 375,0.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (1.0 g, 6.7 mmol), tert-butyl-3- (cyanomethyl) -3- (4- (4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (2.6 g, 6.7 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.5 g, 0.4 mmol) and potassium phosphate ( 4.3 g, 20 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (2.10 g, 83%). LCMS (M + H) 375.0.

Стадия 4. (3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3ил)ацетонитрилStage 4. (3- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3yl) acetonitrile

К смеси трет-бутил-3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(цианометил)азетидин-1 карбоксилата (0,241 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем циклопропансульфонилхлорид (0,0786 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (229 мг, 94%). ЖХМС (М+Н) 379,0.To a mixture of tert-butyl-3 - (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 - (cyanomethyl) azetidine-1 carboxylate (0.241 g, 0.643 mmol) and 2 ml of dioxane add a 4M solution of HCl in dioxane (4 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then evaporated to dryness. Triethylamine (0.269 ml, 1.93 mmol) was added to the resulting crude HC1 salt in methylene chloride (5.0 ml), followed by cyclopropanesulfonyl chloride (0.0786 ml, 0.771 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The residue was used directly in the next step (229 mg, 94%). LCMS (M + H) 379.0.

Стадия 5. 1 -(Циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -илацетонитрилStep 5. 1 - (Cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidine-3-ylacetonitrile

Смесь (3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (17,6 мг, 44%). ЖХМС (М+Н) 502,0.Mixture of (3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3yl) acetonitrile (30 mg, 0.08 mmol), 4- (1H -pyrazol-1-yl) aniline (18.9 mg, 0.119 mmol) and ptoluenesulfonic acid (12 mg, 0.067 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.6 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC, and the desired product was obtained as a racemic mixture (17.6 mg, 44%). LCMS (M + H) 502.0.

Пример 18. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрилExample 18. 2- (1- (Cyclopropylsulfonyl) -3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3 - sludge) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием наThis compound is obtained according to the procedure described in example 17, using on

- 23 020777 стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 503,1.- 23 020777 of step 5 of 3- (5-oxazolyl) benzeneamine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 503.1.

Пример 19. Ν-(4-(4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 19. Ν- (4- (4- (1 - (3 - (Cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 И-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4- (1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 493,0.This compound was prepared according to the procedure described in Example 17, using I- (4-aminophenyl) acetamide in step 5 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 493.0.

Пример 20. 2-(1 -(Циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3 -(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 20. 2- (1 - (Cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (3 - (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine -3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared according to the procedure described in Example 17 using, in step 5, 3- (2-methyl-4-pyrimidinyl) benzene amine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H)

528,2.528.2.

Пример 21. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрилExample 21. 2- (1- (Cyclopropylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3 - sludge) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 503,0.This compound was prepared according to the procedure described in Example 17 using, in step 5, 4- (5-oxazolyl) benzolamine instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 503.0.

Пример 22. 3-(4-(2-(4-Морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(пиперидин-4ил)пропаннитрилExample 22.3- (4- (2- (4-Morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (piperidin-4yl) propannitrile

Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-циановинил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4- (2-cyanovinyl) piperidine-1-carboxylate

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (24,6 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,18 мл, 0,0258 моль) в тетрагидрофуране (31,40 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 0,023 моль) в тетрагидрофуране (6,28 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (5,10 г, 92%). ЖХМС (М+Иа) 259,0.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (24.6 ml) at 0 ° C., a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (4.18 ml, 0.0258 mol) in tetrahydrofuran (31.40 ml) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of tert-butyl 4-formylpiperidin-1-carboxylate (5.0 g, 0.023 mol) in tetrahydrofuran (6.28 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with E! OAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness. The crude mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-50% E! OAc in hexane, and the desired product was obtained (5.10 g, 92%). LCMS (M + Ia) 259.0.

Стадия 2. трет-Бутил-4-2-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)этилпиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-2-cyano-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1yl) ethylpiperidine - 1-carboxylate

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (4,11 г, 0,0212 моль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют трет-бутил-4-(2-циановинил)пиперидин-1-карбоксилат (5,00 г, 0,0212 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,16 мл, 0,0212 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% Е!ОАс в гексане и получают нужный продукт (6,11 г, 67%). ЖХМС (М+Н) 431,2.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (4.11 g, 0.0212 mol) in acetonitrile (70 ml) was added tert -butyl-4- (2-cyanovinyl) piperidine-1-carboxylate (5.00 g, 0.0212 mol), and then 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.16 ml, 0.0212 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation to dryness, the residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% E! OAc in hexane, and the desired product was obtained (6.11 g, 67%). LCMS (M + H) 431.2.

- 24 020777- 24 020777

Стадия 3. трет-Бутил-4-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтилпиперидин-1карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-1- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-cyanoethylpiperidin-1 carboxylate

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,04 г, 6,98 ммоль), трет-бутил-4-2-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этилпиперидин-1-карбоксилата (2,98 г, 6,93 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,4 г, 0,021 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,23 г, 77%). ЖХМС (М+Н) 417,1.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (1.04 g, 6.98 mmol), tert-butyl-4-2-cyano-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) ethylpiperidin-1-carboxylate (2.98 g, 6.93 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.5 g, 0.4 mmol) and potassium phosphate ( 4.4 g, 0.021 mol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane to give the desired product (2.23 g, 77%). LCMS (M + H) 417.1.

Стадия 4. 3-(4-2-((4-Морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-пиперидин4-илпропаннитрилStage 4. 3- (4-2 - ((4-Morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-piperidin4-ylpropannitrile

Смесь трет-бутил-4-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтилпиперидин-1карбоксилата (800 мг, 0,002 моль), 4-морфолин-4-иланилина (500 мг, 0,003 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (270 мг, 0,0016 моль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют водой, экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% МеОН в дихлорметане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (30 мг, 4%). ЖХМС (М+Н) 459,1.A mixture of tert-butyl-4-1- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-cyanoethylpiperidin-1 carboxylate (800 mg, 0.002 mol), 4-morpholin-4- ilaniline (500 mg, 0.003 mol) and p-toluenesulfonic acid (270 mg, 0.0016 mol) in dry 1,4-dioxane (10 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with water, extracted with EuAc and the combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-20% MeOH in dichloromethane, and the desired product was obtained as a racemic mixture (30 mg, 4%). LCMS (M + H) 459.1.

Пример 23. 3-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 23. 3- (1- (5-Fluoropyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1- silt) propannitrile

Смесь 3 -(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -пиперидин-4илпропаннитрила (0,030 г, 0,065 ммоль), 2-хлор-5-фторпиримидина (0,013 г, 0,098 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,023 мл, 0,13 ммоль) в этаноле (0,5 мл) греют при 130°С в запаяной пробирке в течение 2 ч. После упаривания досуха остаток очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (12 мг, 33%). ЖХМС (М+Н) 555,2.Mixture of 3 - (4-2 - ((4-morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-piperidin-4ylpropannitrile (0.030 g, 0.065 mmol), 2- chloro-5-fluoropyrimidine (0.013 g, 0.098 mmol) and Ν, Ν diisopropylethylamine (0.023 ml, 0.13 mmol) in ethanol (0.5 ml) are heated at 130 ° C in a sealed tube for 2 hours. After evaporation to dryness, the residue Purify by RP-HPLC to obtain the desired product as a racemic mixture (12 mg, 33%). LCMS (M + H) 555.2.

Пример 24. 3-(1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-Example 24. 3- (1 - (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidine-

К смеси тригидрохлорида 3-(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1ил)-3-пиперидин-4-илпропаннитрила (30 мг, 0,05 ммоль) и 1,0 М раствора карбоната натрия в воде (0,25 мл) и тетрагидрофуране (0,25 мл) добавляют метансульфонилхлорид (6,1 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и ацетонитрилом, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 537,1.To a mixture of 3- (4-2 - ((4-morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1yl) -3-piperidin-4-ylpropannitrile trihydrochloride (30 mg, 0.05 mmol ) and a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.25 ml) and tetrahydrofuran (0.25 ml) add methanesulfonyl chloride (6.1 μl, 0.079 mmol). The reaction mixture was shaken at room temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with water and acetonitrile, purified by RP-HPLC and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (TFA salt). LCMS (M + H) 537.1.

Пример 25. 3 -(4-(2-(4-Морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -(1 -(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропаннитрилExample 25. 3 - (4- (2- (4-Morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 - (1 - (phenylsulfonyl) piperidin-4-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

24, с использованием бензолсульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 599,1.24 using benzenesulfonyl chloride instead of methanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 599.1.

- 25 020777- 25,020,777

Пример 26. 3-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 26. 3- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 24, с использованием ацетилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 501,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 24 using acetyl chloride instead of methanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 501.2.

Пример 27. 3-(1 -Бензоилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 27. 3- (1-Benzoylpiperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 24, с использованием бензоилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 563,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 24 using benzoyl chloride instead of methanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 563.2.

Пример 28. 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 28. 2- (4- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (cyclopropylsulfonyl) piperidine- 4-yl) acetonitrile

Стадия 1. (4-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин4-ил)ацетонитрилStage 1. (4- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin4-yl) acetonitrile

К смеси трет-бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1карбоксилата (0,487 г, 1,21 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (9,4 мл) добавляют триэтиламин (0,505 мл, 3,62 ммоль), а затем циклопропансульфонилхлорид (0,148 мл, 1,45 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (402 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 407,0.To a mixture of tert-butyl-4- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (cyanomethyl) piperidine-1 carboxylate (0.487 g, 1.21 mmol) and 2 ml dioxane add a 4M solution of HCl in dioxane (4.0 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then evaporated to dryness. Triethylamine (0.505 ml, 3.62 mmol) was added to the resulting crude HC1 salt in methylene chloride (9.4 ml), followed by cyclopropanesulfonyl chloride (0.148 ml, 1.45 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The residue was used directly in the next step (402 mg, 82%). LCMS (M + H) 407.0.

Стадия 2. 1 -(Циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-илацетонитрилStep 2.1: - (Cyclopropylsulfonyl) -4- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) piperidin-4-yl-acetonitrile

Смесь (4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде свободного основания (30 мг, 72%). ЖХМС (М+Н) 530,1.Mixture of (4- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4yl) acetonitrile (30 mg, 0.08 mmol), 4- (1H -pyrazol-1-yl) aniline (18.9 mg, 0.119 mmol) and ptoluenesulfonic acid (12 mg, 0.067 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.6 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 10, and the desired product was obtained as the free base (30 mg, 72%). LCMS (M + H) 530.1.

Пример 29. 1-(Циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 29. 1- (Cyclopropylsulfonyl) -4- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 549,1.This compound was prepared according to the procedure described in Example 28, using 4-morpholin-4-ylaniline in step 2 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 549.1.

- 26 020777- 26,020,777

Пример 30. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамидExample 30. 4- (4- (1- (4- (Cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-аминобензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 507,0.This compound was prepared according to the procedure described in Example 28 using 4-aminobenzamide in step 2 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 507.0.

Пример 31. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-^(2-гидроксиэтил)бензамидExample 31. 4- (4- (1- (4- (Cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (2-hydroxyethyl) benzamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-амино-^(2-гидроксиэтил)бензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 551,0.This compound was prepared according to the procedure described in Example 28 using 4-amino - ^ (2-hydroxyethyl) benzamide in step 2 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 551.0.

Пример 32. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Х^диметилбензамидExample 32. 4- (4- (1- (4- (Cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) -X ^ dimethylbenzamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-амино-Х^диметилбензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 535,2.This compound was prepared according to the procedure described in Example 28 using 4-amino-X ^ dimethylbenzamide in step 2 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 535.2.

Пример 33. 4-(4-(1 -(2-(Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидExample 33. 4- (4- (1 - (2- (Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamide

Стадия 1. 3 -Циклопентил-3 -(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилStage 1. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,00 г, 0,0103 моль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют 3-циклопентилакрилонитрил (1,25 г, 0,0103 моль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,54 мл, 0,0103 моль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (2,36 г, 73%). ЖХМС (М+Н) 316,1.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (2.00 g, 0.0103 mol) in acetonitrile (30 ml) was added 3 -cyclopentylacrylonitrile (1.25 g, 0.0103 mol), followed by 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1.54 ml, 0.0103 mol). The resulting mixture was stirred at 60 ° C. overnight and then evaporated to dryness. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-50% E! OAc in hexane to give the desired product (2.36 g, 73%). LCMS (M + H) 316.1.

Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрилStage 2. 3- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,28 г, 1,9 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (0,500 г, 1,59 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,0 г, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (323 мг, 67%). ЖХМС (М+Н) 302,0.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (0.28 g, 1.9 mmol), 3-cyclopentyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -1H -pyrazol-1-yl) propannitrile (0.500 g, 1.59 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (100 mg, 0.1 mmol) and potassium phosphate (1.0 g, 4.8 mmol) in 1.4 dioxane (5 ml) and water (0.5 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with E! OAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-80% E! OAc in hexane to give the desired product (323 mg, 67%). LCMS (M + H) 302.0.

Стадия 3. 4-(4-(1-(2-(Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидStep 3.4: 4- (4- (1- (2- (Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamide

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-аминобензамида (20,3 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют аце- 27 020777 тонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 38 мг, 75%). ЖХМС (М+Н) 402,1.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4-aminobenzamide (20.3 mg, 0.149 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14 mg, 0.084 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) was refluxed overnight. The mixture was diluted with ace-27 020777 tonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1, and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt, 38 mg, 75%). LCMS (M + H) 402.1.

Пример 34. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрилExample 34. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 425,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 425.0.

Пример 35. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилExample 35. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 4-morpholin-4-ylaniline in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 444.1.

Пример 36. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 36. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 359,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using aniline in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 359.0.

Пример 37. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(оксазол-5 -ил) фениламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилExample 37. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 426,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33 using, in step 3, 3- (5-oxazolyl) benzene amine instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 426.0.

Пример 38. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилExample 38. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4-methoxyphenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

33, с использованием на стадии 3 п-метоксианилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 389,1.33, using p-methoxyaniline in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 389.1.

- 28 020777- 28 020777

Пример 39. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 39. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-аминобензамида.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 3 ^ (4-aminophenyl) acetamide in step 3 instead of 4-aminobenzamide.

ЖХМС (М+Н) 416,0.LCMS (M + H) 416.0.

Пример 40. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-У^ диметилбензамидExample 40. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -U ^ dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-амино-У^диметилбензамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 430,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 4-amino-Y ^ dimethylbenzamide in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 430.1.

Пример 41. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрилExample 41. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 трет-бутилового эфира 1-(4-аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 443,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 1- (4-aminophenyl) piperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 443.1.

Пример 42. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-Example 42. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 565,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using ethanesulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4-morpholin-4-yl-yaniline instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 565.1.

Пример 43. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 43. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1 (ethylsulfonyl) piperidine- 4-yl) butannitrile

- 29 020777- 29,020,777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 546,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using ethanesulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline instead of 4- (1H-imidazole -1-yl) aniline. LCMS (M + H) 546.2.

Пример 44. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)бутаннитрилExample 44. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 480,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using ethanesulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 aniline instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 480.1.

Пример 45. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан2 -ил) -1Н-пиразол-4 -ил)пиримидин-2 -иламино)фенил)ацетамидExample 45. Ν- (4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan2-yl) -1H- pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 589,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 ^ (4-aminophenyl) acetamide instead of 4- ( 1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 589.1.

Пример 46. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Ы^-диметилбензамидExample 46. 4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1 - (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) - S ^ -dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 61 using ethanesulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6

4-амино-Ы^-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 551,2.4-amino-L ^ -dimethylbenzamide instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 551.2.

- 30 020777- 30,020,777

Пример 47. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамидExample 47. 4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2yl) -1H-pyrazol-4 -yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-илсульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-аминобензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 575,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 5, 1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4-aminobenzamide instead of 4- (1H-imidazole- 1-yl) aniline. LCMS (M + H) 575.1.

Пример 48. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 48. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile

Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4- (2- (4- (2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyanopropyl) piperidine-1-carboxylate

Смесь 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,44 г, 2,7 ммоль), трет-бутил-4-3-циано-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропилпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,2 г, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,4 г, 6,8 ммоль) в 1,4диоксане (7 мл) и воде (0,7 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% (Е!ОАс в гексане), и получают нужный продукт (652 мг, 65%). ЖХМС (М+Иа) 467,0.A mixture of 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine (0.44 g, 2.7 mmol), tert-butyl-4-3-cyano-2- (4- (4,4,5,5tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propylpiperidin-1-carboxylate (1.00 g, 2.25 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.2 g, 0.1 mmol) and potassium phosphate (1.4 g, 6.8 mmol) in 1.4 dioxane (7 ml) and water (0.7 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature the mixture was diluted with E! OAc, washed with water and brine, dried over Md8O 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel with elution with mixtures of 0-100% (E! OAc in hexane), and the desired product was obtained (652 mg, 65%). LCMS (M + Ia) 467.0.

Стадия 2. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилStage 2. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile

Смесь трет-бутил-4-(2-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,07 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (18,0 мг, 0,101 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (9,9 мг, 0,057 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, и получают продукт аминирования с утратой группы Вос. ЖХМС (М+Н) 487,2.Mixture of tert-butyl-4- (2- (4- (2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyanopropyl) piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0 , 07 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline (18.0 mg, 0.101 mmol) and ptoluenesulfonic acid (9.9 mg, 0.057 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.5 ml) are refluxed overnight, and the amination product is obtained with the loss of the Boc group. LCMS (M + H) 487.2.

К смеси, полученной выше, добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем этансульфонилхлорид (0,013 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 30 мг, 62%). ЖХМС (М+Н) 579,2.To the mixture obtained above, a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.5 ml) was added, followed by ethanesulfonyl chloride (0.013 ml, 0.13 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The organic phase was separated and purified by RP-HPLC to obtain the desired product as a racemic mixture (TFA salt, 30 mg, 62%). LCMS (M + H) 579.2.

Пример 49. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 49. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) 4- (1- (ethylsulfonyl ) piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

48, с использованием на стадии 2 4-(1Н-пиразол-3-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 560,1.48, using in step 2 4- (1H-pyrazol-3-yl) aniline instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 560.1.

- 31 020777- 31 020777

Пример 50. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 50. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 494,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48, using aniline in step 2 instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 494.1.

Пример 51. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 51. Ν- (4- (4- (1- (1-Cyano-3- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan2-yl) -1H- pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 Ы-(4-аминофенил)ацетамид вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 603,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48, using 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride in step 1 instead of ethanesulfonyl chloride and in step 2 Y- (4-aminophenyl) acetamide instead of 4-morpholine- 4-ylilaniline. LCMS (M + H) 603.0.

Пример 52. 4-(4-(1-(1 -Циано-3 -этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 метилпиримидин-2 -иламино) -Ν,Ν-диметилбензамидExample 52. 4- (4- (1- (1-Cyano-3-ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -5 methylpyrimidin-2 -ylamino) - Ν, Ν-dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 2 4-амино-Н,Ы-диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 565,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48 using, in step 2, 4-amino-H, Y-dimethylbenzamide instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 565.1.

Пример 53. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамидExample 53. 4- (4- (1- (1-Cyano-3- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2yl) -1H-pyrazol-4 -yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-аминобензамид вместо 4-морфолин-4-иланилин. ЖХМС (М+Н) 589,2.48 using step 1 of 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride in place of ethanesulfonyl chloride and step 2 of 4-aminobenzamide instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 589.2.

- 32 020777- 32,020,777

Пример 54. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 54. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)анилина (28,5 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,8 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,015 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фазы разделяют. Органическую фазу очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (33 мг, 63%). ЖХМС (М+Н) 521,1.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropannitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4- (piperazin-1-yl) aniline (28 5 mg, 0.149 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14 mg, 0.084 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) are refluxed overnight and then cooled to room temperature. To the resulting mixture was added a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.8 ml), followed by methanesulfonyl chloride (0.015 ml, 0.20 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and the phases were separated. The organic phase was purified by RP-HPLC at pH 10, and the desired product was obtained as a racemic mixture (33 mg, 63%). LCMS (M + H) 521.1.

Пример 55. 4-(1-(1 -Метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 55. 4- (1- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H- pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 617,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 5, 1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4-morpholin-4-yl-aliline instead of 4 - (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 617.2.

Пример 56. 3 -(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1-(1 метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 56. 3 - (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (1 methyl- 1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 598,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 5, 1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 598.1.

Пример 57. 4-(1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрилExample 57. 4- (1- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol- 1 -yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)1 using step 1 of 5-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride instead of 2,4 difluorobenzoyl chloride and step 6 of aniline instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H)

- 33 020777- 33,020,777

532,1.532.1.

Пример 58. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы,Ы-диметилбензамидExample 58. 4- (4- (1- (1-Cyano-3- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2yl) -1H-pyrazol-4 -yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y, Y-dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-амино-Ы,Ы-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 603,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 5, 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4-amino-OH, Y-dimethylbenzamide instead of 4 - (1H-imidazole-1yl) aniline. LCMS (M + H) 603.1.

Пример 59. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Ы,Ы-диметилбензамидExample 59. 4- (4- (1- (1-Cyano-3- (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2 -amylamino) -Y, Y-dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-амино-Ы,Ы-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 599,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using 4-amino-S, S-dimethylbenzamide in place of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline in step 6. LCMS (M + H) 599.1.

Пример 60. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 60. Ν- (4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 Ы-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 585,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using L- (4-aminophenyl) acetamide in step 6 instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 585.1.

Пример 61. 4-(1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 61. 4- (1- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl ) -1H-pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 631,1.48 using step 1 of 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 631.1.

- 34 020777- 34 020777

Пример 62. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 62. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol- 1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 627,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48, using 2,4-difluorobenzoyl chloride in step 1 instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 627.1.

Пример 63. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 63. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) 4- (1- (1 -methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 612,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48 using, in step 1, 1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride and in step 2 of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline instead 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 612.1.

Пример 64. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрилExample 64. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) 4- (1 - (2 , 4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 608,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48 using, in step 1, 2,4-difluorobenzoyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride and in step 2 of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline instead of 4-morpholin-4- ilanilina. LCMS (M + H) 608.1.

Пример 65. 4-(1-(1 -Метил-1 Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4 -(5 -метил-2 -(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 65. 4- (1- (1-Methyl-1 H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4 - (5-methyl-2 - (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 546,1.48, using 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride in step 1 instead of ethanesulfonyl chloride and in step 2 of aniline instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 546.1.

Пример 66. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 66. 4- (1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile

- 35 020777- 35 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 542,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48 using, in step 1, 2,4-difluorobenzoyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride and in step 2 aniline instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 542.1.

Пример 67. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-^^диметилбензамидExample 67. 4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2yl) -1H-pyrazol-4 -yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) - ^^ dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-амино^^-диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48, using 1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride in step 1 instead of ethanesulfonyl chloride and in 4-amino ^^ dimethylbenzamide in step 2 instead of 4-morpholine-4 -ilaniline. LCMS (M + H)

617,2.617.2.

Пример 68. 4-(4-(1-(1-Циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5 -метилпиримидин-2 -иламино)-^^диметилбензамидExample 68. 4- (4- (1- (1-Cyano-3- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4yl) -5 - methylpyrimidin-2 -ylamino) - ^^ dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-амино-^^диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 613,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 48 using, in step 1, 2,4-difluorobenzoyl chloride in place of ethanesulfonyl chloride and in step 2 of 4-amino - ^^ dimethylbenzamide instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 613.1.

Пример 69. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 69. Ν- (4- (4- (1- (1-Cyano-3 - (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 599,1.48, using at the stage 1 2,4-difluorobenzoyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride and at the stage of ^ (4-aminophenyl) acetamide instead of 4-morpholin-4-ylaniline. LCMS (M + H) 599.1.

- 36 020777- 36 020777

Пример 70. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамидExample 70. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) benzamide

Стадия 1. 3- (4- (2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрилStage 1. 3- (4- (2-Chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Смесь 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,62 г, 3,8 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,0 г, 3,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (200 мг, 0,2 ммоль) и фосфата калия (2,0 г, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (0,9 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Μ§δΘ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс-гексан и получают нужный продукт (780 мг, 78%). ЖХМС (М+Н) 316,0.A mixture of 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine (0.62 g, 3.8 mmol), 3-cyclopentyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2- il) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile (1.0 g, 3.17 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (200 mg, 0.2 mmol) and potassium phosphate (2.0 g, 9.6 mmol) in 1,4-dioxane (9 ml) and water (0.9 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over Θ§δΘ 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-80% EJAc-hexane to give the desired product (780 mg, 78%). LCMS (M + H) 316.0.

Стадия 2. 4-(4-(1-(2-(Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензамидStep 2.4: 4- (4- (1- (2- (Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) benzamide

Смесь 3-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-аминобензамида (20,3 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 32 мг, 60%). ЖХМС (М+Н) 416,0.Mixture of 3- (4- (2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4-aminobenzamide (20.3 mg , 0.149 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14 mg, 0.084 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1, and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt, 32 mg, 60%). LCMS (M + H) 416.0.

Пример 71. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)3-циклопентилпропаннитрилExample 71. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) 3-cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H)

439,1.439.1.

Пример 72. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 72. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70 using, in step 2, 4-morpholin-4-ylaniline instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H)

458,1.458.1.

Пример 73. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 73. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

70, с использованием на стадии 2 анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 373,0.70, using aniline in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 373.0.

Пример 74. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 37 020777 пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 74. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4-oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H- 37 020777 pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 440,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 4- (5-oxazolyl) benzolamine in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 440.0.

Пример 75. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилExample 75. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4-methoxyphenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-метоксианилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 403,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70 using, in step 2, 4-methoxyaniline instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 403.1.

Пример 76. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)ацетамидExample 76. N- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 Ы-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using L- (4-aminophenyl) acetamide in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H)

430,1.430.1.

Пример 77. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν,Ν-диметилбензамидExample 77. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) Ν, Ν-dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-амино-N,N-диметилбензамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 4-amino-N, N-dimethylbenzamide in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 444.1.

Пример 78. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 78. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

70, с использованием на стадии 2 трет-бутилового эфира 1-(4-аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 457,1.70, using 1- (4-aminophenyl) piperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 457.1.

Пример 79. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(диэтиламино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрилExample 79. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (diethylamino) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

- 38 020777- 38 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 Х1,Ы1-диэтил-1,4-бензолдиамина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 2 X 1 , S 1 -diethyl-1,4-benzenediamine in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 444.1.

Пример 80. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(этил(3-гидроксипропил)амино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 80. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (ethyl (3-hydroxypropyl) amino) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 2-[(4-аминофенил)этиламино]этанола вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 460,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 2 - [(4-aminophenyl) ethylamino] ethanol in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 460.1.

Пример 81. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензойная кислотаExample 81. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) benzoic acid

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-аминобензойной кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 4-aminobenzoic acid in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H)

417,2.417.2.

Пример 82. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 82. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-нитробензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 418,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70, using 4-nitrobenzeneamine in step 2 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 418.1.

Пример 83. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ы-(2-гидроксиэтил)бензамидExample 83. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) Y- (2-hydroxyethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

70, с использованием на стадии 2 4-амино-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида вместо 4-аминобензамида.70 using step 4 of 4-amino-L- (2-hydroxyethyl) benzamide instead of 4-aminobenzamide.

ЖХМС (М+Н) 460,2.LCMS (M + H) 460.2.

- 39 020777- 39 020777

Пример 84. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(3-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 84. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (3-oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 440,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 70 using, in step 2, 3- (5-oxazolyl) benzene amine instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 440.0.

Пример 85. 3 -(4-(2-(4-Аминофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)циклопентилпропаннитрилExample 85. 3 - (4- (2- (4-Aminophenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) cyclopentylpropanenitrile

Смесь 3 -циклопентил-3 -(4-5-метил-2-((4-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрила (0,020 г, 0,048 ммоль) (свободное основание) и 10 мл метанола гидрируют в присутствии 10% Ρά/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (18 мг, 97%). ЖХМС (М+Н) 388,0.A mixture of 3-cyclopentyl-3 - (4-5-methyl-2 - ((4-nitrophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1 yl) propannitrile (0.020 g, 0.048 mmol) (free base) and 10 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 10% Ρά / C overnight under hydrogen pressure from a balloon. After filtering off the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (18 mg, 97%). LCMS (M + H) 388.0.

Пример 86. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν-метилбензамидExample 86. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) Ν-methylbenzamide

К смеси 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензойной кислоты (10 мг, 0,02 ммоль), метиламмонийхлорида (2,4 мг, 0,036 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (16 мг, 0,036 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,019 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят 1 н НС1, смесь очищают ОФВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 9 мг, 85%). ЖХМС (М+Н)To a mixture of 4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) benzoic acid (10 mg, 0.02 mmol), methylammonium chloride (2 , 4 mg, 0.036 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (16 mg, 0.036 mmol) in Ν, Ν dimethylformamide (0.5 ml) add Ν, Ν-diisopropylethylamine (0.019 ml, 0.11 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight, the reaction was quenched with 1 N HCl, the mixture was purified by HPLC and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt, 9 mg, 85%). LCMS (M + H)

430,1.430.1.

Пример 87. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν-( 1 -метоксипропан-2-ил)бензамидExample 87. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) Ν- (1-methoxypropan-2-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 86, с использованием 1-метокси-2-пропиламина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 86 using 1-methoxy-2-propylamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H)

488,1.488.1.

Пример 88. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 88. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 40 020777- 40,020,777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 86, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 500,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 86 using 4-hydroxypiperidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 500.1.

Пример 89. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)метансульфонамидExample 89. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) phenyl) methanesulfonamide

К смеси 3 -(4-2-((4-аминофенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (7,2 мкл, 0,052 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (3,0 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 9 мг, 80%). ЖХМС (М+Н) 466,1.To a mixture of 3 - (4-2 - ((4-aminophenyl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropannitrile (10 mg, 0.02 mmol) and tetrahydrofuran ( 0.5 ml) add triethylamine (7.2 μl, 0.052 mmol) and then methanesulfonyl chloride (3.0 μl, 0.039 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, purified by RP-HPLC, and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (TFA salt, 9 mg, 80%). LCMS (M + H) 466.1.

Пример 90. Метил-4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенилкарбаматExample 90. Methyl 4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) phenylcarbamate

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 89, с использованием метилхлорформиата вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 446,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 89 using methyl chloroformate instead of methanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 446.1.

Пример 91. Ν-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)-2-(пирролидин-1 -ил)ацетамидExample 91. Ν- (4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2ylamino) phenyl) -2- (pyrrolidin-1-yl ) acetamide

К смеси 3 -(4-2-((4-аминофенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (7,2 мкл, 0,052 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (3,1 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают пирролидином (4,3 мкл, 0,052 ммоль) при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученную смесь гасят 1 н НС1, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 6 мг, 54%). ЖХМС (М+Н) 499,1.To a mixture of 3 - (4-2 - ((4-aminophenyl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropannitrile (10 mg, 0.02 mmol) and tetrahydrofuran ( 0.5 ml) add triethylamine (7.2 μl, 0.052 mmol) and then chloroacetyl chloride (3.1 μl, 0.039 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then treated with pyrrolidine (4.3 μl, 0.052 mmol) at room temperature for another 1 h. The resulting mixture was quenched with 1 N HCl, purified by RP-HPLC to obtain the desired product as racemic mixtures (TFA salt, 6 mg, 54%). LCMS (M + H) 499.1.

Пример 92. 3-(4-(2-(4-(3-Оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4(пиперидин-4-ил) бутаннитрилExample 92. 3- (4- (2- (4- (3-Oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4 (piperidin-4-yl) butannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси посредством сочетания трет-бутил-4-(2- 41 020777 (4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропилпиперидин-1-карбоксилата (из примера 1, стадия 4) с 4-(4-аминофенил)-3-морфолиноном (от АГПпШк РЬагта) согласно процедуре, описанной в примере 1, стадия 6. ЖХМС (М+Н) 487,1.This compound is prepared as a racemic mixture by combining tert-butyl-4- (2- 41 020777 (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyanopropylpiperidin-1-carboxylate ( from example 1, step 4) with 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone (from AGPnSk Pbagta) according to the procedure described in example 1, step 6. LCMS (M + H) 487.1.

Пример 93. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрилExample 93. 2- (1- (Cyclopropylsulfonyl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 521,0.This compound was prepared according to the procedure described in Example 17, using 4-morpholin-4-ylaniline in step 5 instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 521.0.

Пример 94. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 94. 2- (1- (Isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 540,1.This compound is prepared according to the procedure described in Example 12, using 4-morpholin-4-yl yaniline instead of 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 5. LCMS (M + H) 540.1.

Пример 95. 4-(1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 95. 4- (1 - (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) butanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 метансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 565,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1 using, in step 5, methanesulfonyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone instead of 4- (1H-imidazole- 1-yl) aniline. LCMS (M + H) 565.2.

Пример 96. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 96. 4- (1- (Ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) butanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 61 using ethanesulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6

4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 579,1.4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone instead of 4- (1H-imidazol-1-yl) aniline. LCMS (M + H) 579.1.

Пример 97. 4-(1-(Циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрилExample 97. 4- (1- (Cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) butanenitrile

- 42 020777- 42 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 циклопропилсульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 591,1.This compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in Example 1, using cyclopropylsulfonyl chloride in step 5 instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride and in step 6 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone instead of 4- (1H-imidazole- 1-yl) aniline. LCMS (M + H) 591.1.

Пример 98. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 98. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 458,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 458.0.

Пример 99. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 99. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 454,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 3- (2-methyl-4-pyrimidinyl) benzolamine in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 454.1.

Пример 100. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислотаExample 100. 3 - (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-аминобензойной кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 3-aminobenzoic acid in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H)

403,1.403.1.

Пример 101. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 101. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Стадия 1. 3 -(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (0,68 г, 3,8 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетра- 43 020777 метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,0 г, 3,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (200 мг, 0,2 ммоль) и фосфата калия (2,0 г, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (0,9 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ΕΏΑο, промывают водой и рассолом, сушат над М§δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% ΕкΟΑс-гексан и получают нужный продукт (860 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 331,9.Stage 1.3 - (4- (2-Chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Mixture of 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine (0.68 g, 3.8 mmol), 3-cyclopentyl-3- (4- (4,4,5,5-tetra-43 020777 methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) propannitrile (1.0 g, 3.17 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (200 mg, 0.2 mmol) and potassium phosphate (2.0 g, 9.6 mmol) in 1,4-dioxane (9 ml) and water (0.9 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted ΕΏΑο, washed with water and brine, dried over MgδΟ 4 and concentrated. The residue is purified on silica gel with elution with mixtures of 0-60% ΕkΟΑs-hexane and the desired product is obtained (860 mg, 82%). LCMS (M + H) 331.9.

Стадия 2. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрилStage 2. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2 - ((4-morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Смесь 3 -(4-(2-хлор-5 -метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (20 мг, 0,06 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (16,1 мг, 0,0904 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (8,8 мг, 0,051 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 16 мг, 45%). ЖХМС (М+Н) 474,2.Mixture of 3 - (4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (20 mg, 0.06 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline ( 16.1 mg, 0.0904 mmol) and p-toluenesulfonic acid (8.8 mg, 0.051 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.5 ml) were refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1 and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt, 16 mg, 45%). LCMS (M + H) 474.2.

Пример 102. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-3 -циклопентилпропаннитрилExample 102. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 455,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 2. LCMS (M + H) 455.0.

Пример 103. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)фенил)ацетамидExample 103. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на ^(4-аминофенил)ацетамид. ЖХМС (М+Н) 446,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with ^ (4-aminophenyl) acetamide in step 2. LCMS (M + H) 446.0.

Пример 104. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопенитилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)-^^диметилбензамидExample 104. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopenylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2amino) - ^^ dimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-амино^^-диметилбензамид. ЖХМС (М+Н) 460,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4-amino ^^ - dimethylbenzamide in step 2. LCMS (M + H) 460.0.

Пример 105. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 105. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон (от Αιιιόπι Рте33, replacing in stage 3 4-aminobenzamide with 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone (from Αιιιόπι Рте

Скетюа1в). ЖХМС (М+Н) 456,1.Sketua 1c). LCMS (M + H) 456.1.

Пример 106. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 106. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 44 020777- 44 020777

Стадия 1. 3-(4-Нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-онStage 1. 3- (4-Nitrophenyl) -1,3-oxazinan-2-one

К смеси п-нитроанилина (0,50 г, 0,0036 моль) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР, 0,531 г, 0,00434 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль) добавляют 3-хлорпропилхлордикарбонат (0,480 г, 0,00398 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывают 1,0 М раствором трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (7,96 мл, 0,00796 моль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию гасят водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-10% МеОН в дихлорметане, и получают продукт реакции (260 мг, 32,32%). ЖХМС (М+Н) 222,9.To a mixture of p-nitroaniline (0.50 g, 0.0036 mol) and 4-dimethylaminopyridine (OMAP, 0.531 g, 0.00434 mol) in tetrahydrofuran (10 ml, 0.1 mol) was added 3-chloropropylchlorodicarbonate (0.480 g, 0.00398 mol). The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then treated with a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (7.96 ml, 0.00796 mol) at room temperature for 2 h, then the reaction was quenched with an aqueous solution of ammonium chloride and the mixture was extracted with EuAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and evaporated to dryness. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-10% MeOH in dichloromethane to give the reaction product (260 mg, 32.32%). LCMS (M + H) 222.9.

Стадия 2. 3-(4-Аминофенил)-1,3-оксазинан-2-онStage 2. 3- (4-Aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one

Смесь 3-(4-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-она (0,10 г, 0,00045 моль) и 5 мл метанола гидрируют в присутствии 10% Рй/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 193,0.A mixture of 3- (4-nitrophenyl) -1,3-oxazinan-2-one (0.10 g, 0.00045 mol) and 5 ml of methanol was hydrogenated in the presence of 10% Pb / C overnight under hydrogen pressure from a balloon. After filtering off the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness, and the residue was used directly in the next step. LCMS (M + H) 193.0.

Стадия 3. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрилStage 3. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 3-(4-аминофенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХМС (М+Н) 458,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, replacing 4-aminobenzamide with 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one in step 3. LCMS (M + H) 458.0.

Пример 107. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 107. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxooxazolidin-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 3- (4-аминофенил)-2-оксазолидинон. ЖХМС (М+Н) 444,0.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, replacing 4-aminobenzamide with 3- (4-aminophenyl) -2-oxazolidinone in step 3. LCMS (M + H) 444.0.

Пример 108. 3 -(4-(2-(3 -Аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрилExample 108. 3 - (4- (2- (3-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Смесь 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (228 мг, 0,566 ммоль), азида дифенилфосфония (0,18 мл, 0,85 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси добавляют воду (0,36 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Сырую реакционную смесь используют непосредственно на следующей стадии. Аналитически чистый образец получают ОФ-ВЭЖХ (рН 2). ЖХМС (М+Н) 374,1.Mixture of 3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid (228 mg, 0.566 mmol), diphenylphosphonium azide (0.18 ml , 0.85 mmol) and triethylamine (0.16 ml, 1.1 mmol) in 1,4-dioxane (4.2 ml) were stirred at room temperature overnight. Water (0.36 ml) was added to the resulting mixture. The reaction mixture was refluxed overnight. The crude reaction mixture is used directly in the next step. An analytically pure sample was obtained by RP-HPLC (pH 2). LCMS (M + H) 374.1.

Пример 109. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-КметилбензамидExample 109. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -methylbenzamide

К смеси 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойнойTo a mixture of 3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic

- 45 020777 кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), метиламмонийхлорида (5,0 мг, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (33 мг, 0,074 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,039 мл, 0,22 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасят 1 н НС1, смесь очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 22 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 416,0.- 45 020777 acids (20 mg, 0.05 mmol), methyl ammonium chloride (5.0 mg, 0.074 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (33 mg, 0.074 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0 5 ml) добавляют, Ν-diisopropylethylamine (0.039 ml, 0.22 mol) is added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the reaction was quenched with 1 N HCl, the mixture was purified by RP-HPLC to obtain the desired product as a racemic mixture (TFA salt, 22 mg, 82%). LCMS (M + H) 416.0.

Пример 110. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,NдиметилбензамидExample 110. 3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N, Ndimethylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на гидрохлорид диметиламина. ЖХМС (М+Н) 430,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with dimethylamine hydrochloride. LCMS (M + H) 430.1.

Пример 111. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 111. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 4-гидроксипиперидин. ЖХМС (М+Н) 486,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 486.1.

Пример 112. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-(2гидроксиэтил)бензамидExample 112. 3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N- (2hydroxyethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 2-аминоэтанол. ЖХМС (М+Н) 446,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 2-aminoethanol. LCMS (M + H) 446.1.

Пример 113. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил) пиримидин-2-иламино)-Л-(1метоксипропан-2-ил)бензамидExample 113. 3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -L- (1methoxypropan-2-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метокси-2-пропиламин. ЖХМС (М+Н) 474,1.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 1-methoxy-2-propylamine. LCMS (M + H) 474.1.

Пример 114. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)этансульфонамидExample 114. N- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) ethanesulfonamide

К смеси 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропан- 46 020777 нитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем этансульфонилхлорид (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакцинную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 38 мг, 84%). ЖХМС (М+Н) 466,0.To a mixture of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropan-46 020777 nitrile (30 mg, 0.08 mmol) and 1 , 4-dioxane (0.5 ml) add a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.5 ml), and then ethanesulfonyl chloride (20 μl, 0.2 mmol). The vaccine mixture was stirred at room temperature for 1 h, then purified by RP-HPLC to obtain the desired product as a racemic mixture (TFA salt, 38 mg, 84%). LCMS (M + H) 466.0.

Пример 115. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамидExample 115. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) methanesulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием метансульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 452,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 114 using methanesulfonyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 452.1.

Пример 116. Метил-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбаматExample 116. Methyl- (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием метилхлорформиата вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 432,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 114 using methyl chloroformate instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 432.1.

Пример 117. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамидExample 117. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием ацетилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 416,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 114 using acetyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 416.1.

Пример 118. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фе-Example 118. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -fe

К смеси 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем хлорацетилхлорид (9,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакцинную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают пирролидином (0,017 г, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (20 мг, 52%). ЖХМС (М+Н) 485,2.To a mixture of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (30 mg, 0.08 mmol) and 1,4-dioxane (0.5 ml) add a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.5 ml), and then chloroacetyl chloride (9.6 μl, 0.12 mmol). The vaccine mixture was stirred at room temperature for 1 h and then treated with pyrrolidine (0.017 g, 0.24 mmol) at room temperature overnight. The resulting mixture was purified by RP-HPLC at pH 10 to give the desired product as a racemic mixture (20 mg, 52%). LCMS (M + H) 485.2.

Пример 119. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислотаExample 119. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (500 мг,A mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (500 mg,

- 47 020777- 47 020777

0,001657 моль), п-аминобензойной кислоты (341 мг, 0,00248 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (240 мг, 0,0014 моль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (460 мг, 69%). ЖХМС (М+Н) 403,1.0.001657 mol), p-aminobenzoic acid (341 mg, 0.00248 mol) and p-toluenesulfonic acid (240 mg, 0.0014 mol) in dry 1,4-dioxane (10 ml) are refluxed for nights. The mixture was cooled to room temperature. The resulting solid was filtered off, washed with dioxane and dried in air to give the desired product as a racemic mixture (460 mg, 69%). LCMS (M + H) 403.1.

Пример 120. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-Example 120. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidine-4-

К смеси 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), 1-метилпиперазина (8,3 мкл, 0,074 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,4 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (28 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 485,5.To a mixture of 4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol), 1-methylpiperazine ( 8.3 μl, 0.074 mmol) of benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (0.4 mg, 0.089 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0.5 ml), Ν, Ν-diisopropylethylamine (31 μl, 0.18 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC to obtain the desired product as a racemic mixture (28 mg, 82%). LCMS (M + H) 485.5.

Пример 121. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил) пропаннитрилExample 121. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 1-пиперазинэтанол. ЖХМС (М+Н) 515,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with 1-piperazineethanol. LCMS (M + H) 515.5.

Пример 122. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 122. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на пирролидин. ЖХМС (М+Н) 456,45.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with pyrrolidine. LCMS (M + H) 456.45.

Пример 123. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-Example 123. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3-oxopiperazine-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidine-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 3-оксопиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with 3-oxopiperazine. LCMS (M + H) 485.4.

Пример 124. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-Example 124. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidine-

- 48 020777- 48 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 4-гидроксипиперидин. ЖХМС (М+Н) 486,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 486.5.

Пример 125. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(2циклопропилметил)-^пропилбензамидExample 125. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (2cyclopropylmethyl) - ^ propylbenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на Ν-пропилциклопропанметиламин. ЖХМС (М+Н) 498,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with Ν-propylcyclopropanemethylamine. LCMS (M + H) 498.5.

Пример 126. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)(циклопропилметил)бензамидExample 126. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) (cyclopropylmethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на циклопропанметиламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with cyclopropanemethylamine. LCMS (M + H) 456.4.

Пример 127. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 127. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4 - ((K) -3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на (К)-3-гидроксипирролидин. ЖХМС (М+Н) 472,45.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with (K) -3-hydroxypyrrolidine. LCMS (M + H) 472.45.

Пример 128. 3-(4-(2-(4-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрилExample 128. 3- (4- (2- (4- (Azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на гидрохлорид азетидина. ЖХМС (М+Н) 442,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120, replacing 1-methylpiperazine with azetidine hydrochloride. LCMS (M + H) 442.4.

Пример 129. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 129. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинон (от Куап δοίοηΙίΠο).33, replacing 4-aminobenzamide in stage 3 with 1- (4-aminophenyl) -2-pyrrolidinone (from Kuap δοίοηΙίΠο).

ЖХМС (М+Н) 442,4.LCMS (M + H) 442.4.

Пример 130. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 130. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 49 020777- 49 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 1- (4-aminophenyl) -2-pyrrolidinone in step 2. LCMS (M + H)

472,4.472.4.

Пример 131. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 131. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylilaniline with 4- (5-oxazolyl) benzene in step 2. LCMS (M + H) 456.4.

Пример 132. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 132. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (5-oxazolyl) benzene in step 2. LCMS (M + H) 456.4.

Пример 133. 3 -Циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-Example 133. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (5-methoxy-2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-3-морфолинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone in step 2. LCMS (M + H)

488,4.488.4.

Пример 134. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 134. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (3- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 481,4.101, replacing, in step 2, 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (2-methyl-4-pyrimidinyl) benzeneamine. LCMS (M + H) 481.4.

Пример 135. 3 -Циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 135. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (5-methoxy-2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 50 020777- 50 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н) 486,45.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone in step 2. LCMS (M + H) 486.45.

Пример 136. 3 -Циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2 -(4-(2-оксооксазолидин-3 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 136. 3-Cyclopentyl-3 - (4 - (5-methoxy-2 - (4- (2-oxooxazolidin-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(4-аминофенил)-2-оксазолидинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 101, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (4-aminophenyl) -2-oxazolidinone in step 2. LCMS (M + H)

474,4.474.4.

Пример 137. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 137. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метилпиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 485.2.

Пример 138. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 138. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-пиперазинэтанол. ЖХМС (М+Н) 515,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 1-piperazine ethanol. LCMS (M + H) 515.5.

Пример 139. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 139. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

109, заменяя метиламмонийхлорид на пирролидин. ЖХМС (М+Н) 456,2.109, replacing methyl ammonium chloride with pyrrolidine. LCMS (M + H) 456.2.

Пример 140. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -оксопиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 140. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3-oxopiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 51 020777- 51 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-оксопиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 3-oxopiperazine. LCMS (M + H) 485.4.

Пример 141. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -((К)-3 -гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 141. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - ((K) -3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-(К)-гидроксипирролидин. ЖХМС (М+Н) 472,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 3- (K) -hydroxypyrrolidine. LCMS (M + H) 472.2.

Пример 142. 3-(4-(2-(3-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрилExample 142. 3- (4- (2- (3- (Azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на гидрохлорид азетидина. ЖХМС (М+Н) 442,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with azetidine hydrochloride. LCMS (M + H) 442.2.

Пример 143. 3 -(4-(2-(3 -(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-Example 143. 3 - (4- (2- (3 - (4-Acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-ацетилпиперазин. ЖХМС (М+Н) 513,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 1-acetyl piperazine. LCMS (M + H) 513.2.

Пример 144. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-(пиридин-3 -илметил)пиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 144. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4- (pyridin-3-ylmethyl) piperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-(4-пиперидинилметил)пиридин. ЖХМС (М+Н) 561,2.109, replacing methylammonium chloride with 3- (4-piperidinylmethyl) pyridine. LCMS (M + H) 561.2.

Пример 145. 3-(4-(1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-((К)1-(3 -метоксифенил)этил)бензамидExample 145. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -I - ((K) 1- (3-methoxyphenyl) ethyl )benzamide

- 52 020777- 52 020777

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на (аК)-3-метокси-а-метилбензолметанамин. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with (aK) -3-methoxy-a-methylbenzenemethanamine. LCMS (M + H)

536,2.536.2.

Пример 146. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы(пиридин-3 -илметил)бензамидExample 146. 3 - (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y (pyridin-3-methylmethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-пиридинметанамин. ЖХМС (М+Н) 493,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 3-pyridinemethanamine. LCMS (M + H) 493.2.

Пример 147. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 147. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на морфолин. ЖХМС (М+Н) 472,5.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with morpholine. LCMS (M + H) 472.5.

Пример 148. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((5метилизоксазол-3-ил)метил)бензамидExample 148. 3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y - ((5methylisoxazol-3-yl) methyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 5-метил-3-изоксазолметанамин. ЖХМС (М+Н) 497,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 5-methyl-3-isoxazolemethanamine. LCMS (M + H) 497.4.

Пример 149. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2(1 -метилпирролидин-2 -ил)этил)бензамидExample 149. 3 - (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2 (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl )benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метил-2-пирролидинэтанамин. ЖХМС (М+Н) 513,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109, replacing methyl ammonium chloride with 1-methyl-2-pyrrolidinethanamine. LCMS (M + H) 513.2.

Пример 150. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 150. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 53 020777- 53 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-фенил-4-пиперидинола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 562,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 4-phenyl-4-piperidinol instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 562.2.

Пример 151. 3 -(4-(2-(3 -(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил) -3 -циклопентилпропаннитрилExample 151. 3 - (4- (2- (3 - (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-бензил-4-пиперидинола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 576,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 4-benzyl-4-piperidinol instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 576.2.

Пример 152. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 152. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3 - (pyridin-2-yl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-(3-пирролидинил)пиридина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 533,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using 2- (3-pyrrolidinyl) pyridine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 533.5.

Пример 153. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамидExample 153. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-аминометилтетрагидропирана вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 4-aminomethyl tetrahydropyran instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H)

500,5.500.5.

Пример 154. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамидExample 154. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1 methylpiperidin-4-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

109, с использованием 1-метил-4-пиперидинамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 499,5.109, using 1-methyl-4-piperidinamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 499.5.

- 54 020777- 54 020777

Пример 155. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 155. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-phenylpiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-фенилпиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 546,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 4-phenylpiperidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 546.5.

Пример 156. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 пиридин-2-ил)бензамидExample 156. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1 pyridin-2-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием а-метил-2-пиридинметанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 507,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using a-methyl-2-pyridinomethanamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 507.5.

Пример 157. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 157. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3 - (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 3-(3-фторфенил)пирролидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 550,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using 3- (3-fluorophenyl) pyrrolidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 550.5.

Пример 158. ^((3К)-1-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамидExample 158. ^ ((3K) -1- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 513,5.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using ^ (3K) -3-pyrrolidinylacetamide instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 513.5.

Пример 159. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(2(2-оксоимидазолидин-1 -ил)этил)бензамидExample 159. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (2 (2-oxoimidazolidin-1-yl) ethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

109, с использованием 1-(2-аминоэтил)-2-имидазолидинона вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,5.109, using 1- (2-aminoethyl) -2-imidazolidinone instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 514.5.

- 55 020777- 55 020777

Пример 160. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 160. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-(1-пиперазинил)пиримидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 2- (1-piperazinyl) pyrimidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H)

549,2.549.2.

Пример 161. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш(2(пиридин-3 -ил)этил)бензамидExample 161. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Sh (2 (pyridin-3-yl) ethyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 3-пиридиэтанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 507,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 3-pyridiethanamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 507.2.

Пример 162. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-((К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 162. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3 - ((K) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием (К)-2-метоксиметилпирролидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 500,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using (K) -2-methoxymethylpyrrolidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 500.2.

Пример 163. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш(2метоксибензил)бензамидExample 163. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Sh (2methoxybenzyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-метоксибензолметанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 522,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 2-methoxybenzenemethanamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 522.4.

Пример 164. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 164. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4-phenoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

109, с использованием 4-феноксипиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 562,5.109, using 4-phenoxypiperidine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 562.5.

- 56 020777- 56 020777

Пример 165. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 (гидроксиметил)циклопентил)бензамидExample 165. 3- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1 (hydroxymethyl) cyclopentyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 1-аминоциклопентанметанола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 1-aminocyclopentanemethanol instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H)

500,2.500.2.

Пример 166. 4-(4-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пиперазин-1 -ил)бензонитрилExample 166. 4- (4- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) piperazin-1-yl) benzonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-(1-пиперазинил)бензонитрила вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 4- (1-piperazinyl) benzonitrile instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H)

572,2.572.2.

Пример 167. Ν-((δ)-1 -Бензилпирролидин-3 -ил)-3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамидExample 167. Ν - ((δ) -1-Benzylpyrrolidin-3-yl) -3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием (3§)-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 561,3.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 109 using (3§) -1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinamine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 561.3.

Пример 168. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-Example 168. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-phenylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 1-фенилпиперазина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 547,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 109 using 1-phenylpiperazine instead of methyl ammonium chloride. LCMS (M + H) 547.2.

Пример 169. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 169. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (3-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

33, с использованием на стадии 3 3-нитроанилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 404,4.33, using 3-nitroaniline in step 3 instead of 4-aminobenzamide. LCMS (M + H) 404.4.

Пример 170. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 170. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 57 020777- 57 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-нитроанилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 404,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 33, using 4-nitroaniline instead of 4-aminobenzamide in step 3. LCMS (M + H) 404.4.

Пример 171. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 171. 3-Cyclobutyl-3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Стадия 1. 3-Циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилStage 1. 3-Cyclobutyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (9,63 г, 0,0496 моль) в ацетонитриле (124 мл, 2,37 моль) добавляют (Е)-3-циклобутилакрилонитрил (5,30 г, 0,0495 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,70 мл, 0,0248 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (11,2 г, 75,2%). ЖХМС (М+Н) 302,4.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (9.63 g, 0.0496 mol) in acetonitrile (124 ml, 2, 37 mol) add (E) -3-cyclobutyl acrylonitrile (5.30 g, 0.0495 mol) and then 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.70 ml, 0.0248 mol ) The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness. The mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-80% EZOAc in hexane, and the desired product was obtained as a racemic mixture (11.2 g, 75.2%). LCMS (M + H) 302.4.

Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрилStage 2. 3- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclobutylpropanenitrile

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (4,8 г, 0,032 моль), 3-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (8,10 г, 0,0269 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (2,0 г, 0,002 моль) и фосфата калия (17 г, 0,081 моль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (8 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЗОАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% (ЕЗОАс в гексане), и получают нужный продукт (5,51 г, 71,2%). ЖХМС (М+Н) 288,3.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (4.8 g, 0.032 mol), 3-cyclobutyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole -1-yl) propannitrile (8.10 g, 0.0269 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (2.0 g, 0.002 mol) and potassium phosphate (17 g, 0.081 mol) in 1,4-dioxane (80 ml) and water (8 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EZOAc, washed with water and brine, dried over MdZO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-80% (EZOAc in hexane) to give the desired product (5.51 g, 71.2%). LCMS (M + H) 288.3.

Стадия 3. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилStage 3. 3-Cyclobutyl-3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,6 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК) (33 мг, 61%). ЖХМС (М+Н) 430,4.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclobutylpropannitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline (26.6 mg , 0.149 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14 mg, 0.084 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1 and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt) (33 mg, 61%). LCMS (M + H) 430.4.

Пример 172. 3-(4-(2-(4-Аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрилExample 172. 3- (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile

Смесь 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,00 г, 0,00248 моль) и 20 мл метанола гидрируют в присутствии каталитического количества 10% Ρ6^ в течение ночи при давлении водорода из баллона. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (900 мг, 97,2%). Аналитически чистый образец получают ОФ-ВЭЖХ в виде рацемической смеси. ЖХМС (М+Н)A mixture of 3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile (1.00 g, 0.00248 mol) and 20 ml of methanol is hydrogenated in the presence of a catalytic amount of 10% Ρ6 ^ overnight at a pressure of hydrogen from the cylinder. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The crude reaction product is used directly in the next step (900 mg, 97.2%). An analytically pure sample was prepared by RP-HPLC as a racemic mixture. LCMS (M + H)

374,4.374.4.

Пример 173. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклобутилпропаннитрилExample 173. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3cyclobutylpropanenitrile

- 58 020777- 58 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 411,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 171, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 3. LCMS (M + H) 411.1.

Пример 174. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 174. 3-Cyclobutyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 171, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone in step 3. LCMS (M + H)

442,4.442.4.

Пример 175. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 175. 3-Cyclobutyl-3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-2-морфолинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 171, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (4-aminophenyl) -2-morpholinone in step 3. LCMS (M + H)

444,4.444.4.

Пример 176. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(3-оксазол-5-ил))фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 176. 3-Cyclobutyl-3- (4- (2- (3-oxazol-5-yl)) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 412,4.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 171, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (5-oxazolyl) benzene in step 3. LCMS (M + H) 412.4.

Пример 177. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 177. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

Стадия 1. 3 -Циклопропил-3 -(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилStage 1. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (10,0 г, 0,0515 моль) в ацетонитриле (129 мл, 2,46 моль) добавляют (Е)-3-циклопропилакрилонитрил (5,750 г, 0,0617 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,85 мл, 0,0258 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (10,8 г,To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (10.0 g, 0.0515 mol) in acetonitrile (129 ml, 2, 46 mol) add (E) -3-cyclopropylacrylonitrile (5.750 g, 0.0617 mol), followed by 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.85 ml, 0.0258 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and evaporated to dryness. The mixture is purified on silica gel with elution with mixtures of 0-80% EJAc in hexane and the desired product is obtained in the form of a racemic mixture (10.8 g,

- 59 020777- 59 020777

73,0%). ЖХМС (М+Н) 288,4.73.0%). LCMS (M + H) 288.4.

Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрилStage 2. 3- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropanenitrile

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (2,8 г, 0,019 моль), 3-циклопропил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (4,50 г, 0,0157 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,0 г, 0,9 ммоль) и фосфата калия (0,1 г, 0,047 моль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями от 0-100% (ЕЮАс в гексане) и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (3,08 г, 71,81%). ЖХМС (М+Н) 274,3.A mixture of 2,4-dichloropyrimidine (2.8 g, 0.019 mol), 3-cyclopropyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole -1-yl) propannitrile (4.50 g, 0.0157 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.0 g, 0.9 mmol) and potassium phosphate (0.1 g, 0.047 mol) in 1.4 dioxane (50 ml) and water (5 ml) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel with elution with mixtures from 0-100% (ЕУАс in hexane) and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (3.08 g, 71.81%). LCMS (M + H) 274.3.

Стадия 3. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрилStage 3. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,6 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 416,2.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropannitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline (26.6 mg , 0.149 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14 mg, 0.084 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1.0, and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (TFA salt). LCMS (M + H) 416.2.

Пример 178. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопропилпропаннитрилExample 178. 3- (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3cyclopropylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 397,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 177, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 3. LCMS (M + H) 397.1.

Пример 179. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 179. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 177, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone in step 3. LCMS (M + H)

428,4.428.4.

Пример 180. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 180. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-2-морфолинон. ЖХМС (М+Н) 430,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 177, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (4-aminophenyl) -2-morpholinone in step 3. LCMS (M + H) 430.1.

Пример 181. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрилExample 181. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile

- 60 020777- 60 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 398,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 177, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (5-oxazolyl) benzene in step 3. LCMS (M + H) 398.4.

Пример 182. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-(цис)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонамидExample 182. N- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenyl) - (cis) -2,6-dimethylmorpholine-4 sulfonamide

Стадия 1. (цис)-2,6-Диметилморфолин-4-сульфонилхлоридStage 1. (cis) -2,6-Dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride

К раствору сульфонилхлорида (0,773 мл, 0,00955 моль) в метиленхлориде (2,39 мл, 0,0372 моль) при перемешивании при 0°С добавляют смесь триэтиламина (0,666 мл, 0,00478 моль) и цис-2,6диметилморфолина (0,55 г, 0,0048 моль) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 20°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в смесь воды со льдом (5 г, 0,3 моль) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 10% НС1, холодной водой и рассолом, сушат над хлоридом кальция и упаривают досуха. Сырой сульфамоилхлорид используют непосредственно на следующей стадии.To a solution of sulfonyl chloride (0.773 ml, 0.00955 mol) in methylene chloride (2.39 ml, 0.0372 mol), a mixture of triethylamine (0.666 ml, 0.00478 mol) and cis-2,6dimethylmorpholine ( 0.55 g, 0.0048 mol) at such a rate that the temperature remains below 20 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into a mixture of ice water (5 g, 0.3 mol) and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with 10% HC1, cold water and brine, dried over calcium chloride and evaporated to dryness. Crude sulfamoyl chloride is used directly in the next step.

Стадия 2. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)(цис)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонамидStage 2. N- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) (cis) -2,6-dimethylmorpholine- 4-sulfonamide

К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (пример 172, 30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонилхлорид (26 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 30 мг, 57%). ЖХМС (М+Н) 551,2.To a mixture of 3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (example 172, 30 mg, 0.08 mmol) and 1.4 -dioxane (0.5 ml) add a 1.0 M solution of sodium carbonate in water (0.5 ml), and then cis-2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride (26 mg, 0.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then purified by RP-HPLC and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt, 30 mg, 57%). LCMS (M + H) 551.2.

Пример 183. Ν-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамидExample 183. Ν- (4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 бензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 478,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using benzoyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 478.5.

Пример 184. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил-1 -(метилсульфонил)метансульфонамидExample 184. N- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl-1 - (methylsulfonyl) methanesulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 1-(метилсульфонил)метансульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 530,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 1- (methylsulfonyl) methanesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 530.1.

Пример 185. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5-дифторбензамидExample 185. N- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -3,5-difluorobenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

182, с использованием на стадии 2 3,5-дифторбензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,4.182, using 3,5-difluorobenzoyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 514.4.

- 61 020777- 61 020777

Пример 186. И'-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-И,И-диметилсульфамидExample 186. I '- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -I, I-dimethyl sulfamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 И,И-диметилсульфамоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 481,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using I, I-dimethylsulfamoyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 481.2.

Пример 187. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамидExample 187. I- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenyl) -5-methylisoxazole-3-carboxamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-метил-3-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 483,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 5-methyl-3-isoxazolecarbonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 483.2.

Пример 188. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)изоксазол-5 -карбоксамидExample 188. I- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) isoxazole-5-carboxamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 469,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 5-isoxazolecarbonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 469.1.

Пример 189. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамидExample 189. I- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenyl) -3,5-dimethylisoxazole-4-carboxamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 3,5-диметил-4-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 497,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 3,5-dimethyl-4-isoxazolecarbonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 497.2.

Пример 190. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонамидExample 190. I- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-3 sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

182, с использованием на стадии 2 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 518,1.182, using in step 2 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 518.1.

- 62 020777- 62 020777

Пример 191. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,5 -дифторбензамидExample 191. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2,5-difluorobenzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 2,4-дифторбензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 2,4-difluorobenzoyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine-4sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 514.3.

Пример 192. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)аминопиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 192. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl) aminopyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (90,0 мг, 0,241 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1 ммоль), а затем 3хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,044 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию гасят 1 н НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органические слои отделяют, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, упаривают досуха и получают сульфонилированное промежуточное соединение. ЖХМС (М+Н) 514.To a mixture of 3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (90.0 mg, 0.241 mmol) and 1,4-dioxane ( 2 ml) add triethylamine (0.2 ml, 1 mmol) and then 3chloropropane-1-sulfonyl chloride (0.044 ml, 0.36 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and the reaction was quenched with 1 n HCl. The mixture was extracted with EuAc. The organic layers were separated, washed with brine, dried over MgSO 4 , evaporated to dryness and a sulfonylated intermediate was obtained. LCMS (M + H) 514.

Сырое промежуточное соединение, полученное выше, растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (0,75 мл) и триэтиламине (0,3 мл, 0,002 моль). Реакционную смесь греют при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 41 мг, 35,62%). ЖХМС (М+Н) 478,1.The crude intermediate obtained above is dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide (0.75 ml) and triethylamine (0.3 ml, 0.002 mol). The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was evaporated to dryness. The residue was purified by RP-HPLC and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (TFA salt, 41 mg, 35.62%). LCMS (M + H) 478.1.

Пример 193. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонамидExample 193. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -5- (2-methylthiazol-4-yl ) thiophene-2-sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-(2-метил-4-тиазолил)-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 617,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thiophenesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 617.1.

Пример 194. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6-метилпиридин-2-сульфонамидExample 194. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -6-methylpyridin-2-sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

182, с использованием на стадии 2 6-метил-2-пиридинсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 529,1.182, using 6-methyl-2-pyridinesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 529.1.

Пример 195. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-сульфонамидExample 195. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -5- (pyridin-2-yl) thiophene -2-sulfonamide

- 63 020777- 63 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 597,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 5- (2-pyridinyl) -2-thiophenesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 597.1.

Пример 196. 5-Хлор-Ы-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамидExample 196. 5-Chloro-Y- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenyl) thiophen-2-sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 554,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 5-chloro-2-thiophenesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6-dimethylmorpholine 4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 554.1.

Пример 197. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6-морфолинопиридин-3-сульфонамидExample 197. Y- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -6-morpholinopyridin-3-sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 6-(4-морфолинил)-3-пиридинсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 600,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 182, using 6- (4-morpholinyl) -3-pyridinesulfonyl chloride in step 2 instead of cis-2,6dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride. LCMS (M + H) 600.2.

Пример 199. (К)-Тетрагидрофуран-3 -ил-4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбаматExample 199. (K) -Tetrahydrofuran-3-yl-4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate

К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль), а затем (К)-4-нитрофенилтетрагидрофуран-3-илкарбонат (30 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде смеси диастереоизомеров (соль ТФК, 27 мг, 56%). ЖХМС (М+Н) 488,2.To a mixture of 3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile (30 mg, 0.08 mmol) and 1,4-dioxane ( 0.5 ml) triethylamine (0.03 ml, 0.2 mmol) is added, followed by (K) -4-nitrophenyltetrahydrofuran-3-yl carbonate (30 mg, 0.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then purified by RP-HPLC and the desired product was obtained as a mixture of diastereoisomers (TFA salt, 27 mg, 56%). LCMS (M + H) 488.2.

Пример 200. (К)-Тетрагидрофуран-3 -ил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбаматExample 200. (K) -Tetrahydrofuran-3-yl-3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate

Двнное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 199, с использованием 3-(4-(2-(3-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила. ЖХМС (М+Н) 488,2.The binary compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 199 using 3- (4- (2- (3-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile. LCMS (M + H) 488.2.

- 64 020777- 64 020777

Пример 201. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонамидExample 201. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 518,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 114 using 1-methyl-1H-pyrazol-3-sulfonyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H) 518.2.

Пример 202. №-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^диметилсульфамидExample 202. No.- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) - ^^ dimethyl sulfamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н)This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 114 using Ν, Ν-dimethylsulfamoyl chloride instead of ethanesulfonyl chloride. LCMS (M + H)

481,2.481.2.

Пример 203. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидExample 203. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 циклопентилпропаннитрила. ЖХМС (М+Н) 485,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile. LCMS (M + H) 485.2.

Пример 204. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамидExample 204. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 - ((K) -3-hydroxypyrrolidine -1-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием (К)-3-пирролидинола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile and using (K) -3-pyrrolidinol instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 501, 2.

Пример 205. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)ацетамидExample 205. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4-hydroxypiperidin-1-yl ) acetamide

- 65 020777- 65,020,777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила и с использованием 4-гидроксипиперидина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 515,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropannitrile and using 4-hydroxypiperidine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 515.2 .

Пример 206. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 -оксопиперазин-1-ил)ацетамидExample 206. Y- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3-oxopiperazin-1- sludge) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 2-пиперазинона вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile and using 2-piperazinone instead of pyrrolidine. LCMS (M + H)

514,2.514.2.

Пример 207. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-морфолиноацетамидExample 207. Y- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2-morpholinoacetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием морфолина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile and using morpholine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 501.5.

Пример 208. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)ацетамидExample 208. Y- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran -4-yl) methylamino) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 4-аминометилтерагидропирана вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 529,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile and using 4-aminomethyl terahydropyran instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 529.5.

Пример 209. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)ацетамидExample 209. Y- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 - ((K) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием (К)-2-метоксиметилпирролидина вместо пирролидина.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile and using (K) -2-methoxymethylpyrrolidine instead of pyrrolidine.

ЖХМС (М+Н) 529,5.LCMS (M + H) 529.5.

- 66 020777- 66 020777

Пример 210. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамидExample 210. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (cyclopropylmethylamino) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила и с использованием циклопропанметиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 485,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile and using cyclopropanmethylamine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 485.5.

Пример 211. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-( 1 -метоксипропан-2-иламино)ацетамидExample 211. ^ (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (1-methoxypropan-2-ylamino ) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 1-метокси-2-пропиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 503,2.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 118 using 3- (4- (2- (4-aminophenyl) amino) pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropannitrile instead of 3 - (4- (2- (3-aminophenyl) aminopyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile and using 1-methoxy-2-propylamine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 503, 2.

Пример 212. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрилExample 212. 2- (4- (5-Methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile

Стадия 1. (4-трет-Бутил(диметил)силил)оксициклогексилиден)ацетонитрилStage 1. (4-tert-Butyl (dimethyl) silyl) hydroxycyclohexylidene) acetonitrile

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (46,0 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (7,80 мл, 0,0482 моль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор 4-(трет-бутил(диметил)силил)оксициклогексанона (10,0 г, 0,04378 моль) в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над М§δΟ4 и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% ΕкΟΑс в гексане и получают нужный продукт (8,54 г, 77,58%). ЖХМС (М+Н) 252,4.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (46.0 ml) at 0 ° C. is added dropwise a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (7.80 ml, 0.0482 mol) in tetrahydrofuran (80 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of 4- (tert-butyl (dimethyl) silyl) oxycyclohexanone (10.0 g, 0.04378 mol) in tetrahydrofuran (40 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with ether. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over MgδΟ 4 and evaporated to dryness. The crude mixture is purified on silica gel with elution with mixtures of 0-20% ΕkΟΑs in hexane and the desired product is obtained (8.54 g, 77.58%). LCMS (M + H) 252.4.

Стадия 2. 4-трет-Бутил(диметил)силил)окси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклогексилацетонитрилStage 2. 4-tert-Butyl (dimethyl) silyl) hydroxy-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) -1Npyrazol-1-yl) cyclohexylacetonitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,09 г, 0,0159 моль) в ацетонитриле (39,8 мл) добавляют (4-трет-бутил(диметил)силил)оксициклогексилиден)ацетонитрил (4,80 г, 0,0191 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,19 мл, 0,00797 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% ΕкΟΑс в гексане и получают нужный продукт в виде смеси цис- и трансизомеров (2,33 г, 33%). ЖХМС (М+Н) 446,3.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (3.09 g, 0.0159 mol) in acetonitrile (39.8 ml) add (4-tert-butyl (dimethyl) silyl) oxycyclohexylidene) acetonitrile (4.80 g, 0.0191 mol), and then 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1.19 ml, 0.00797 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness. The mixture is purified on silica gel with elution with mixtures of 0-20% ΕkΟΑc in hexane and the desired product is obtained in the form of a mixture of cis and trans isomers (2.33 g, 33%). LCMS (M + H) 446.3.

Стадия 3. 1-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-гидроксициклогексилацетонитрилStep 3.1: 1- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4-hydroxycyclohexylacetonitrile

К смеси 4-трет-бутил(диметил)силил)окси-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклогексилацетонитрила (1,8 г, 0,0042 моль) и ацетонитрила (69,74 мл) добавляют фторсилициловую кислоту (2,0 М раствор в воде, 4,17 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания большей части растворителя смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над М§δΟ4 и концентрируют досуха. Остаток (смесь цис- и трансизомеров, 1:3,5) используют непосредственно на следующей стадии (1,20 г, 90,6%). ЖХМС (М+Н) 318,3.To a mixture of 4-tert-butyl (dimethyl) silyl) hydroxy-1- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) cyclohexylacetonitrile (1.8 g, 0.0042 mol) and acetonitrile ( 69.74 ml) add fluorosilicylic acid (2.0 M solution in water, 4.17 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating most of the solvent, the mixture was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The organic layers are combined, washed with brine, dried over MgδΟ4 and concentrated to dryness. The residue (mixture of cis and trans isomers, 1: 3.5) was used directly in the next step (1.20 g, 90.6%). LCMS (M + H) 318.3.

- 67 020777- 67 020777

Стадия 4. 1-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)циклогексилацетонитрилStage 4. 1- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4 - ((5-methylisoxazol-3-yl) oxy) cyclohexylacetonitrile

К раствору 1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-гидроксициклогексилацетонитрила (0,6 г, 0,00189 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляют 5-метилизоксазол-3-ол (0,22 г, 0,0023 моль), трифенилфосфин (0,594 г, 0,00226 моль) и затем диизопропилазодикарбоксилат (0,446 мл, 0,00226 моль). Смесь греют при 70°С в течение ночи. После выпаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт. ЖХМС (М+Н) 399,1.To a solution of 1- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4-hydroxycyclohexylacetonitrile (0.6 g, 0.00189 mol) in tetrahydrofuran (9 ml) was added 5-methylisoxazole -3-ol (0.22 g, 0.0023 mol), triphenylphosphine (0.594 g, 0.00226 mol) and then diisopropylazodicarboxylate (0.446 ml, 0.00226 mol). The mixture is heated at 70 ° C. overnight. After evaporation to dryness, the residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-80% EJAc in hexane, and the desired product was obtained. LCMS (M + H) 399.1.

Стадия 5. (4-((5-Метилизоксазол-3-ил)окси)-1-(4-(2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4ил-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрилStep 5. (4 - ((5-Methylisoxazol-3-yl) oxy) -1- (4- (2 - ((4-morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4yl-1H-pyrazol-1-yl ) cyclohexyl) acetonitrile

Смесь 1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)циклогексилацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (20,1 мг, 0,113 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0 и получают два нужных продукта в виде солей ТФК. Время удерживания для первого пика 1,618 мин, ЖХМС (М+Н) 541,5; время удерживания для второго пика 1,641 мин, ЖХМС (М+Н) 541,5.A mixture of 1- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4 - ((5-methylisoxazol-3-yl) oxy) cyclohexylacetonitrile (30 mg, 0.08 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline (20.1 mg, 0.113 mmol) and ptoluenesulfonic acid (11 mg, 0.064 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.6 ml) were refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1.0, and two desired products were obtained in the form of TFA salts. Retention time for the first peak 1.618 min, LCMS (M + H) 541.5; retention time for the second peak of 1.641 min, LCMS (M + H) 541.5.

Пример 213. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 213. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 472,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using morpholine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 472.2.

Пример 214. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамидExample 214. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 4-аминометилтетрагидропирана вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 500,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using 4-aminomethyltetrahydropyran instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 500.2.

Пример 215. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 215. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl ) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 512,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using (3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 512.2.

Пример 216. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло [3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 216. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

120, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо 1-метилпиперазина.120, using 2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.13,7] decane hydrochloride instead of 1-methylpiperazine.

ЖХМС (М+Н) 524,2.LCMS (M + H) 524.2.

Пример 217. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)^-(цис4-гидроксициклогексил)-^метилбензамидExample 217. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) ^ - (cis4-hydroxycyclohexyl) - ^ methylbenzamide

- 68 020777- 68 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида цис-4-(метиламино)циклогексанола вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 514,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using cis-4- (methylamino) cyclohexanol hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 514.2.

Пример 218. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)метил-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 218. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) methyl - ^ (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием тетрагидро-^метил-2Н-пиран-4-амина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using tetrahydro-methyl-2H-pyran-4-amine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H)

500,2.500.2.

Пример 219. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((8*)-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 219. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4 - ((8 *) - 4,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-7carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Стадия 1. Бензил-3 -(1,1 -диметилпроп-2-ен-1 -ил) -3 -гидроксипирролидин-1 -карбоксилат К суспензии бензил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (4,50 г, 0,0205 моль) и 4-бром-2-метил-2бутена (4,75 мл, 0,0412 моль) в 25,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония и тетрагидрофуран (4,75 мл, 0,0586 моль) при комнатной температуре добавляют цинк (2,70 г, 0,0412 моль). Когда начинают перемешивание, выделяются газ и тепло. Через 30-45 мин полученную светло-серую смесь фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют ЕЮЛс. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-40% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (5,22 г, 87,89%). ЖХМС (М+Н) 290,2.Stage 1. Benzyl-3 - (1,1-dimethylprop-2-en-1-yl) -3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylate To a suspension of benzyl-3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (4.50 g, 0.0205 mol) and 4-bromo-2-methyl-2-butene (4.75 ml, 0.0412 mol) in 25.0 ml of a saturated solution of ammonium chloride and tetrahydrofuran (4.75 ml, 0.0586 mol) add zinc at room temperature (2.70 g, 0.0412 mol). When mixing begins, gas and heat are released. After 30-45 min the resulting light gray mixture was filtered through celite. The filtrate was extracted with YES. The organic layers are combined, washed with brine, dried and evaporated to dryness. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-40% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (5.22 g, 87.89%). LCMS (M + H) 290.2.

Стадия 2. Бензил-3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилатStage 2. Benzyl-3- (1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate

Раствор бензил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (20,00 г,A solution of benzyl 3- (1,1-dimethylprop-2-en-1-yl) -3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylate (20.00 g,

0,06912 моль) в метиленхлориде (500,0 мл, 7,8 моль) озонируют при -78°С до тех пор, пока раствор не станет синим. Смесь продувают кислородом в течение 1 мин, реакцию гасят диметилсульфидом (15,2 мл, 0,207 моль) и смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. ЖХМС показывает промежуточный пероксид, (М+Н) 338,2. К смеси добавляют еще 10 мл диметилсульфида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания досуха остаток наносят непосредственно на силикагель (элюирование смесями 0-80% ЕЮАс в гексане) и получают альдегид (14,1 г, 70,07%). ЖХМС (М+Н) 292,2.0.06912 mol) in methylene chloride (500.0 ml, 7.8 mol) are ozonated at -78 ° C until the solution turns blue. The mixture was purged with oxygen for 1 min, quenched with dimethyl sulfide (15.2 ml, 0.207 mol) and the mixture was gradually warmed to room temperature. LCMS shows an intermediate peroxide, (M + H) 338.2. An additional 10 ml of dimethyl sulfide was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation to dryness, the residue was applied directly to silica gel (eluting with mixtures of 0-80% EJAc in hexane) to give an aldehyde (14.1 g, 70.07%). LCMS (M + H) 292.2.

Стадия 3. 2-{1-[(Бензилокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-3-ил}-2-метилпропановая кислота Бензил-3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (12,70 г, 0,04359 моль) растворяют в ацетоне (179,5 мл, 2,444 моль) и охлаждают до 15°С, и добавляют по каплям 1,0 М соляную кислоту (65,39 мл, 0,06539 моль). После завершения добавления НС1 добавляют по каплям раствор перманганата калия (11,0 г, 0,0697 моль) в ацетоне (493,6 мл, 6,722 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, фильтруют и остаток на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток разбавляют метиленхлоридом, раствор сушат, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме, и получают сырой продукт реакции, который используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 308,2.Stage 3. 2- {1 - [(Benzyloxy) carbonyl] -3-hydroxypyrrolidin-3-yl} -2-methylpropanoic acid Benzyl-3- (1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -3-hydroxypyrrolidin-1- carboxylate (12.70 g, 0.04359 mol) was dissolved in acetone (179.5 ml, 2.444 mol) and cooled to 15 ° C, and 1.0 M hydrochloric acid (65.39 ml, 0.06539) was added dropwise. mole). After complete addition of HC1, a solution of potassium permanganate (11.0 g, 0.0697 mol) in acetone (493.6 ml, 6.722 mol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, filtered and the filter residue was washed with acetone. The filtrate was evaporated in vacuo, the residue was diluted with methylene chloride, the solution was dried, filtered and the solvent was evaporated in vacuo to give a crude reaction product, which was used directly in the next step. LCMS (M + H) 308.2.

Стадия 4. Бензил-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилатStage 4. Benzyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonane-7-carboxylate

К раствору 2-{1-[(бензилокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-3-ил}-2-метилпропановой кислоты (13,40 г, 0,04360 моль) в тетрагидрофуране (170,2 мл, 2,099 моль) при перемешивании добавляют азид дифенилфосфония (9,40 мл, 0,0436 моль) и триэтиламин (6,08 мл, 0,0436 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрируют при по- 69 020777 ниженном давлении, остаток разбавляют Е!ОАс и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Очистка остатка на силикагеле с элюированием смесями 0-100% Е!ОАс в гексане дает циклический карбамат (2,53 г, 19,07%). ЖХМС (М+Н) 305,2. Рацемические карбаматы разделяют с использованием хиральной ВЭЖХ, и получают два энантиомера.To a solution of 2- {1 - [(benzyloxy) carbonyl] -3-hydroxypyrrolidin-3-yl} -2-methylpropanoic acid (13.40 g, 0.04360 mol) in tetrahydrofuran (170.2 ml, 2.099 mol) at diphenylphosphonium azide (9.40 ml, 0.0436 mol) and triethylamine (6.08 ml, 0.0436 mol) are added with stirring and the mixture is refluxed for 4 hours under nitrogen. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with E! OAc and washed with aqueous sodium bicarbonate. The organic layers are combined, washed with brine, dried and evaporated to dryness. Purification of the residue on silica gel with elution with mixtures of 0-100% E! OAc in hexane gives cyclic carbamate (2.53 g, 19.07%). LCMS (M + H) 305.2. Racemic carbamates were separated using chiral HPLC to give two enantiomers.

Стадия 5. 4,4-Диметил-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-онStage 5. 4,4-Dimethyl-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-one

Смесь бензил-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (0,50 г, 0,0016 моль) (2-ой пик при хиральном разделении) и 20 мл МеОН гидрируют в присутствии 10% Рб/С в течение 2 ч при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют досуха, и полученный остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 171,2.A mixture of benzyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonane-7-carboxylate (0.50 g, 0.0016 mol) (2nd peak in chiral resolution) and 20 ml of MeOH are hydrogenated in the presence of 10% Pb / C for 2 hours under hydrogen pressure from a balloon. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated to dryness, and the obtained residue was used directly in the next step. LCMS (M + H) 171.2.

Стадия 6. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((8*)-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилStage 6. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4 - ((8 *) - 4,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonane-7carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 4,4-диметил-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-она вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 555,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using 4,4-dimethyl-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-one instead of 1methylpiperazine. LCMS (M + H) 555.2.

Пример 220. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 220. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4,4-dimethyl-1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonan-7-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) - 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием соли ТФК 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонана вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 540,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120, using the TFA salt of 4,4-dimethyl-1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonane instead of 1methylpiperazine. LCMS (M + H) 540.5.

Пример 221. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метокспиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 221. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using 4-methoxypiperidine hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H)

500,2.500.2.

Пример 222. ^((3§)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамидExample 222. ^ ((3§) -1- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl ) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 513,2.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using ^ (3K) -3-pyrrolidinylacetamide instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 513.2.

Пример 223. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)^-(цис-Example 223. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) ^ - (cis-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

120, с использованием гидрохлорида цис-4-аминоциклогексанона вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 500,2.120 using cis-4-aminocyclohexanone hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 500.2.

- 70 020777- 70 020777

Пример 224. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-Example 224. 3 - (4- (2- (4- (4-Acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazole-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 513,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using 1-acetylpiperazine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 513.2.

Пример 225. (3 8)-1-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрилExample 225. (3 8) -1- (4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (8)-3-пирролидинкарбонитрила вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 481,4.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using (8) -3-pyrrolidinecarbonitrile hydrochloride instead of 1 methylpiperazine. LCMS (M + H) 481.4.

Пример 226. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 226. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4 - ((8) -3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (38)-3-метоксипирролидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 486,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using (38) -3-methoxypyrrolidine hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 486.2.

Пример 227. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамидExample 227. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Sh (1 methylpiperidin-4-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-метил-4-пиперидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 499,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using 1-methyl-4-piperidinamine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 499.3.

Пример 228. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 228. 3-Cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazole- 1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

120, с использованием 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 539,2.120, using 2,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 539.2.

Пример 229. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 229. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4 - ((8) -3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 71 020777- 71 020777

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (38)-3-фторпирролидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 474,4.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using (38) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 474.4.

Пример 230. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) пропаннитрилExample 230. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3 - (dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием И,И-диметил-3-пирролидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 499,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120, using I, I-dimethyl-3-pyrrolidinamine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 499.5.

Пример 231. Этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1 -карбоксилатExample 231. Ethyl 4- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamido) piperidine-1-carboxylate

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 557,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using 4-amino-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 557.5.

Пример 232. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-(1(пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)бензамидExample 232. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -I- (1 (pyridin-2-yl) pyrrolidin-3 -yl) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-(2-пиридинил)-3-пирролидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 548,4.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using 1- (2-pyridinyl) -3-pyrrolidinamine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 548.4.

Пример 233. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -пиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 233. 3-Cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3-pyridin-2-yloxy) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 2-(3-пирролидинилокси)пиридина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 549,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120, using 2- (3-pyrrolidinyloxy) pyridine instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 549.2.

Пример 234. 1 -(4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)-И,И-диметилпиперидин-4-карбоксамидExample 234. 1 - (4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) -I, I-dimethylpiperidin-4-carboxamide

- 72 020777- 72 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием N,N-диметил-4-пиперидинкарбоксамида вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 541,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 120 using N, N-dimethyl-4-piperidinecarboxamide instead of 1-methylpiperazine. LCMS (M + H) 541.2.

Пример 235. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-((§)1 -(диметиламино)-1 -оксобутан-2 -ил)бензамидExample 235. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N - ((§) 1 - (dimethylamino) -1 - oxobutane-2-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (2§)-2-амино-N,N-диметилбутанамида вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 515,2.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 120 using (2§) -2-amino-N, N-dimethylbutanamide hydrochloride instead of 1methyl piperazine. LCMS (M + H) 515.2.

Пример 236. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидExample 236. N- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4-methylpiperazin-1- sludge) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 1-метилпиперазина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 514,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 1-methylpiperazine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 514.2.

Пример 237. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамидExample 237. N- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 - ((K) -3 - hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 118, using (3K) -3-pyrrolidinol instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 501.2.

Пример 238. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 -оксопиперазин-1-ил)ацетамидExample 238. N- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3-oxopiperazin-1- sludge) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

118, с использованием 2-пиперазинона вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 514,2.118, using 2-piperazinone instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 514.2.

Пример 239. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамидExample 239. N- (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4-hydroxypiperidin-1- sludge) acetamide

- 73 020777- 73 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 515,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using 4-hydroxypiperidine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 515.5.

Пример 240. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил) пиримидин-2-иламино) фенил)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)ацетамидExample 240. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 1-пиперазинэтанола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 544,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118, using 1-piperazine ethanol instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 544.2.

Пример 241. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамидExample 241. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (cyclopropylmethylamino) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием циклопропанметиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 485,5.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118, using cyclopropanmethylamine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 485.5.

Пример 242. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-морфолиноацетамидExample 242. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2-morpholinoacetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием морфолина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using morpholine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 501.2.

Пример 243. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(этиламино)ацетамидExample 243. ^ (3- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (ethylamino) acetamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием этиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 459,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 118 using ethylamine instead of pyrrolidine. LCMS (M + H) 459.4.

Пример 244. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил)ацетонитрилExample 244. 2- (4- (5-Methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 -yl ) cyclohexyl) acetonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-3-морфолинон. ВремяThe cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 212, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone in step 5. Time

- 74 020777 удерживания для первого пика 1,663 мин, ЖХМС (М+Н) 555,5. Время удерживания для второго пика 1,694 мин, ЖХМС (М+Н) 555,5.- 74 020777 retention for the first peak of 1,663 min, LCMS (M + H) 555.5. The retention time for the second peak is 1.694 min, LCMS (M + H) 555.5.

Пример 245. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрилExample 245. 2- (4- (5-Methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazole -1-yl) cyclohexyl) acetonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. Время удерживания для одного изомера 1,762 мин, ЖХМС (М+Н) 553,5; время удерживания для другого изомера 1,737 мин, ЖХМС (М+Н) 553,5.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 212, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone in step 5. Retention time for one isomer 1.762 min, LCMS (M + H) 553.5; retention time for another isomer 1.737 min, LCMS (M + H) 553.5.

Пример 246. 2-(1 -(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(5 метилизоксазол-3-илокси)циклогексил)ацетонитрилExample 246. 2- (1 - (4- (2- (4- (1H-Pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (5 methylisoxazole- 3-yloxy) cyclohexyl) acetonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. Время удерживания для первого пика 1,954 мин, ЖХМС (М+Н) 522,2; время удерживания для второго пика 1,964 мин, ЖХМС (М+Н) 522,2.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 212, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 5. Retention time for the first peak 1,954 min, LCMS (M + H) 522.2; retention time for the second peak 1,964 min, LCMS (M + H) 522.2.

Пример 247. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(3-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрилExample 247. 2- (4- (5-Methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (3-oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. Время удерживания для первого пика 1,999 мин, ЖХМС (М+Н) 523,4; время удерживания для второго пика 2,022 мин, ЖХМС (М+Н) 523,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 212, replacing 4-morpholin-4-ylaniline with 3- (5-oxazolyl) benzene in step 5. Retention time for the first peak 1.999 min, LCMS (M + H) 523.4; retention time for the second peak 2.022 min, LCMS (M + H) 523.4.

Пример 248. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил ,—=ΝExample 248. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) cyclobutanecarbonitrile, - = Ν

Стадия 1. 3-ОксоциклобутанкарбонитрилStage 1. 3-Oxycyclobutanecarbonitrile

Смесь 3-метиленциклобутанкарбонитрила (10,0 г, 0,1074 моль) и 0,2 М раствора тетроксида осмия в воде (2 мл) в воде (100 мл) и 1,4-диоксане (300 мл) перемешивают в течение 5 мин, в течение которых смесь становится коричневой. Поддерживая температуру на уровне комнатной температуры, добавляют по частям в течение 30 мин периодат натрия (48,2 г, 0,225 моль).A mixture of 3-methylenecyclobutanecarbonitrile (10.0 g, 0.1074 mol) and a 0.2 M solution of osmium tetroxide in water (2 ml) in water (100 ml) and 1,4-dioxane (300 ml) is stirred for 5 min during which the mixture turns brown. Maintaining the temperature at room temperature, sodium periodate (48.2 g, 0.225 mol) was added in portions over 30 minutes.

Смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч. Смесь экстрагируют ЕЗОАс и объединенные органические слои сушат над МдЗО4. После удаления растворителей сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (7,10 г, 69,5%).The mixture was stirred for another 1.5 hours. The mixture was extracted with EZOAc and the combined organic layers were dried over MdZO 4 . After removal of solvents, the crude reaction product was used directly in the next step (7.10 g, 69.5%).

Стадия 2. 3-(Цианометилен)циклобутанкарбонитрилStage 2. 3- (Cyanomethylene) cyclobutanecarbonitrile

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (78,4 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (13,3 мл, 0,0822 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 2 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор 3-оксоциклобутанкарбонитрила (7,10 г, 0,0746 моль) в тетрагидрофуране (70 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. ПослеTo a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (78.4 ml) at 0 ° C., a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (13.3 ml, 0.0822 mol) in tetrahydrofuran (100 ml, 2 mol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of 3-oxocyclobutanecarbonitrile (7.10 g, 0.0746 mol) in tetrahydrofuran (70 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After

- 75 020777 гашения реакции водой смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-40% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,05 г, 23,2%).- 75 020777 quenching the reaction with water, the mixture is extracted with ether. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The crude mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-40% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (2.05 g, 23.2%).

Стадия 3. 3-(Цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрилStage 3. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1yl) cyclobutanecarbonitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,73 г, 0,00890 моль) в ацетонитриле (22,2 мл) добавляют 3-(цианометилен)циклобутанкарбонитрил (1,05 г, 0,00889 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,666 мл, 0,00445 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (320 мг, 11,5%). ЖХМС (М+Н) 313,4.To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1.73 g, 0.00890 mol) in acetonitrile (22.2 ml) 3- (cyanomethylene) cyclobutanecarbonitrile (1.05 g, 0.00889 mol) is added, followed by 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.666 ml, 0.00445 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness. The mixture was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-80% EJAc in hexane, and the desired product was obtained as a racemic mixture (320 mg, 11.5%). LCMS (M + H) 313.4.

Стадия 4. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрилStage 4. 3- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile

Смесь 2,4-хлорпиримидина (0,916 г, 0,00615 моль), 3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрила (1,60 г, 0,00512 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (400 мг, 0,3 ммоль) и фосфата калия (3,3 г, 0,015 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (1,15 г, 75,1%). ЖХМС (М+Н) 299,3.Mixture of 2,4-chloropyrimidine (0.916 g, 0.00615 mol), 3- (cyanomethyl) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxoborolan-2-yl) -1H -pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile (1.60 g, 0.00512 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (400 mg, 0.3 mmol) and potassium phosphate (3.3 g, 0.015 mol) in 1.4 -dioxane (20 ml) and water (2 ml) are heated at 100 ° C overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (1.15 g, 75.1%). LCMS (M + H) 299.3.

Стадия 5. 3 -(Цианометил)-3 -(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)циклобутанкарбонитрилStep 5. 3 - (Cyanomethyl) -3 - (4-2 - ((4-morpholin-4-ylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) cyclobutanecarbonitrile

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,8 мг, 0,151 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,085 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0, и получают два нужных продукта цис- и транс- в виде солей ТФК. Время удерживания для первого пика 1,267 мин, ЖХМС (М+Н) 441,4; время удерживания для второго пика 1,296 мин, ЖХМС (М+Н) 441,4.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile (30 mg, 0.1 mmol), 4-morpholin-4-ylaniline (26 , 8 mg, 0.151 mmol) and p-toluenesulfonic acid (15 mg, 0.085 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.8 ml) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 1.0, and two desired cis and trans products were obtained in the form of TFA salts. Retention time for the first peak, 1.267 min; LCMS (M + H) 441.4; retention time for the second peak 1.296 min, LCMS (M + H) 441.4.

Пример 249. 4-(4-(1-(3-(Цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислотаExample 249. 4- (4- (1- (3- (Cyanomethyl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid

Стадия 1. (3 -(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 ил)ацетонитрилStage 1. (3 - (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3 yl) acetonitrile

К смеси гидрохлорида 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-илацетонитрила (1,42 г, 0,00456 моль) и дихлорметана (30 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,59 мл, 0,0114 моль), а затем этансульфонилхлорид (0,497 мл, 0,00525 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию гасят 1 н НС1. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (1,26 г, 75,3%). ЖХМС (М+Н) 367,3.To a mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl-acetonitrile hydrochloride (1.42 g, 0.00456 mol) and dichloromethane (30 ml) at 0 ° C add triethylamine (1.59 ml, 0.0114 mol) and then ethanesulfonyl chloride (0.497 ml, 0.00525 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and the reaction was quenched with 1 n HCl. The organic layer was separated, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude reaction product is used directly in the next step (1.26 g, 75.3%). LCMS (M + H) 367.3.

Стадия 2. 4-((4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-илпиримидин2-ил)амино)бензойная кислотаStage 2.4 - ((4- (1 - (3 - (Cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylpyrimidin2-yl) amino) benzoic acid

Смесь 3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрила (0,926 г, 0,00252 моль), п-аминобензойной кислоты (0,519 г, 0,00379 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,37 г, 0,0021 моль) в сухом 1,4-диоксане (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт (812 мг, 68,8%). ЖХМС (М+Н) 468,4.Mixture of 3 - (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) acetonitrile (0.926 g, 0.00252 mol), p-aminobenzoic acids (0.519 g, 0.00379 mol) and p-toluenesulfonic acid (0.37 g, 0.0021 mol) in dry 1,4-dioxane (20 ml) are refluxed overnight. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The solid was washed with dioxane and dried in air to give the desired product (812 mg, 68.8%). LCMS (M + H) 468.4.

Пример 250. 4-(4-(1 -(2-(Циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензойная кислотаExample 250. 4- (4- (1 - (2- (Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoic acid

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрила (2,74 г, 0,0100Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropannitrile (2.74 g, 0.0100

- 76 020777 моль), п-аминобензойной кислоты (2,06 г, 0,0150 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (1,5 г, 0,0085 моль) в сухом 1,4-диоксане (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (3,02 г, 80,58%). ЖХМС (М+Н) 375,3.76 020777 mol), p-aminobenzoic acid (2.06 g, 0.0150 mol) and p-toluenesulfonic acid (1.5 g, 0.0085 mol) in dry 1,4-dioxane (80 ml) are boiled with reflux overnight. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The solid was washed with dioxane and dried in air, and the desired product was obtained as a racemic mixture (3.02 g, 80.58%). LCMS (M + H) 375.3.

Пример 251. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-Example 251. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidine-

К смеси 4-(4-( 1 -(2-(циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), 4-гидроксипиперидина (7,5 мг, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 458,2.To a mixture of 4- (4- (1 - (2- (cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol), 4-hydroxypiperidine (7.5 mg, 0.074 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (40 mg, 0.089 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0.5 ml) add Ν, Ν-diisopropylethylamine (31 μl, 0 , 18 mmol) The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC and the desired product was obtained as a racemic mixture (TFA salt) LCMS (M + H) 458.2.

Пример 252. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 252. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl ) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 484,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using (3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 484.2.

Пример 253. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 253. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием пирролидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 428,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using pyrrolidine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 428.2.

Пример 254. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-Example 254. 4- (4- (1 - (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -I-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 458,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using tetrahydro-2H-pyran-4-amine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 458.4.

Пример 255. 2-(1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 255. 2- (1 - (Ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (morpholin-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl ) acetonitrile

- 77 020777- 77 020777

К смеси 4-((4-( 1 -(3 -(цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил)амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), морфолина (0,0065 г, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде соли ТФК. ЖХМС (М+Н) 537,5.To a mixture of 4 - ((4- (1 - (3 - (cyanomethyl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2yl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol), morpholine (0.0065 g, 0.074 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (40 mg, 0.089 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0.5 ml) add Ν, Ν -diisopropylethylamine (31 μl, 0.18 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC, and the desired product was obtained in the form of a TFA salt. LCMS (M + H) 537.5.

Пример 256. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 256. 2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine -3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 4гидроксипиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,2.This compound was prepared according to the procedure described in Example 255 using 4-hydroxypiperidine instead of morpholine. LCMS (M + H) 551.2.

Пример 257. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 257. 2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8carbonyl) phenylamino) pyrimidine- 4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 577,2.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using (3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 577.2.

Пример 258. 2-(1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 258. 2- (1 - (Ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl ) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием пирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 521,1.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using pyrrolidine instead of morpholine. LCMS (M + H) 521.1.

Пример 259. 4-(4-(1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 259. 4- (4- (1 - (3-Cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -I- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) benzamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,1.This compound was prepared according to the procedure described in Example 255 using tetrahydro-2H-pyran-4-amine instead of morpholine. LCMS (M + H) 551.1.

Пример 260. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 260. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

251, с использованием морфолина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 444,1.251 using morpholine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 444.1.

- 78 020777- 78 020777

Пример 261. 3 -(4-(2-(4-(Азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 циклопропилпропаннитрилExample 261. 3 - (4- (2- (4- (Azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopropylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида азетидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 414,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using azetidine hydrochloride instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 414.2.

Пример 262. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло [3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 262. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 496,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.13,7] decane hydrochloride instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 496.2.

Пример 263. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 263. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 472,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 4-methoxy piperidine hydrochloride instead of 4-hydroxy piperidine. LCMS (M + H) 472.2.

Пример 264. (3К)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрилExample 264. (3K) -1- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 453,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using (3K) -3-pyrrolidinecarbonitrile hydrochloride instead of 4hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 453.2.

Пример 265. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((8)-3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 265. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4 - ((8) -3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (38)-3-метоксипирролидина вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 458,1.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using (38) -3-methoxypyrrolidine hydrochloride instead of 4hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 458.1.

Пример 266. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 266. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4 - ((K) -3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 79 020777- 79 020777

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 444,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using (3K) -3-pyrrolidinol instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 444.2.

Пример 267. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-Example 267. 3-Cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidine-4-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием 1-метилпиперазина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 457,2.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 1-methylpiperazine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 457.2.

Пример 268. Ы-((3К)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамидExample 268. N - ((3K) -1- (4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl ) acetamide

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием Ы-(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 485,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using L- (3K) -3-pyrrolidinylacetamide instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 485.2.

Пример 269. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-Example 269. 3 - (4- (2- (4- (4-Acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazole-

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 485,4.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 1-acetylpiperazine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 485.4.

Пример 270. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 270. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (3 - (dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием Ы,Ы-диметил-3-пирролидинамина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 471,5.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using L, L-dimethyl-3-pyrrolidinamine instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 471.5.

Пример 271. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 271. 3-Cyclopropyl-3 - (4- (2- (4 - ((8) -3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

- 80 020777- 80 020777

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3§)-3-фторпирролидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 446,1.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 251 using (3§) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 446.1.

Пример 272. Этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)аминопиперидин-1-карбоксилатExample 272. Ethyl 4- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) aminopiperidine-1-carboxylate

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 529,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 4-amino-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester instead of 4hydroxypiperidine. LCMS (M + H) 529.2.

Пример 273. 2-(3-(4-(2-(4-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 273. 2- (3- (4- (2- (4- (Azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (ethylsulfonyl) azetidin-3- sludge) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида азетидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 507,1.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using azetidine hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 507.1.

Пример 274. 1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 274. 1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4- il) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 589,4.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using 2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.13,7] decane hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 589.4.

Пример 275. 1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-((4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 275. 1 - (Ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4 - ((4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine -3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 565,4.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using 4-methoxypiperidine hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 565.4.

Пример 276. (Κ)-1-(4-(4-( 1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрилExample 276. (Κ) -1- (4- (4- (1 - (3-Cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-yl) amino) benzoyl) pyrrolidine-3-carbonitrile

- 81 020777- 81 020777

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 546,4.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using (3K) -3-pyrrolidinecarbonitrile hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 546.4.

Пример 277. (§)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 277. (§) -2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 -yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,2.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using (3§) -3-methoxypyrrolidine hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 551.2.

Пример 278. (К)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 278. (K) -2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 -yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 537,3.This compound was prepared according to the procedure described in Example 255 using (3K) -3-pyrrolidinol instead of morpholine. LCMS (M + H) 537.3.

Пример 279. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрилExample 279. 2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine -3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 1метилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 550,2.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using 1 methylpiperazine instead of morpholine. LCMS (M + H) 550.2.

Пример 280. (К)-И-( 1 -(4-(4-( 1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамидExample 280. (K) -I- (1 - (4- (4- (1 - (3-Cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino ) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) acetamide

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием Ν(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 578,2.This compound was prepared according to the procedure described in Example 255 using Ν (3K) -3-pyrrolidinylacetamide instead of morpholine. LCMS (M + H) 578.2.

Пример 281. 2-(3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил) -1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрилExample 281. 2- (3 - (4- (2- (4- (4-Acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3 -yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 1ацетилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 578,2.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using 1-acetylpiperazine instead of morpholine. LCMS (M + H) 578.2.

Пример 282. 2-(3 -(4-(2-(4-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 282. 2- (3 - (4- (2- (4- (3 - (Dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) acetonitrile

- 82 020777- 82 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием ^^диметил-3-пирролидинамина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 564,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 255, using ^^ dimethyl-3-pyrrolidinamine instead of morpholine. LCMS (M + H) 564.4.

Пример 283. (8)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрилExample 283. (8) -2- (1- (Ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 -yl) azetidin-3-yl) acetonitrile

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (38)-3-фторпирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 539,1.This compound is prepared according to the procedure described in Example 255 using (38) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 539.1.

Пример 284. Этил-4-(4-(4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилатExample 284. Ethyl 4- (4- (4- (1 - (3 - (Cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamido) piperidine -1-carboxylate

Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 622,2.This compound was prepared according to the procedure described in Example 255 using 4-amino-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester instead of morpholine. LCMS (M + H) 622.2.

Пример 285. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензойная кислотаExample 285. 4- (4- (1 - (3-Cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoic acid

Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрила (300 мг, 0,00100 моль), п-аминобензойной кислоты (206 мг, 0,00151 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (150 мг, 0,00085 моль) в сухом 1,4-диоксане (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и собирают, и получают названное в заголовке соединение в виде смеси цис- и транс-изомеров, которую используют непосредственно на следующей стадии (310 мг, 77,3%). ЖХМС (М+Н) 400,4.Mixture of 3- (4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile (300 mg, 0.00100 mol), p-aminobenzoic acid (206 mg, 0 , 00151 mol) and p-toluenesulfonic acid (150 mg, 0.00085 mol) in dry 1,4-dioxane (8 ml) are refluxed overnight and cooled to room temperature. The solid was filtered and collected to give the title compound as a mixture of cis and trans isomers, which was used directly in the next step (310 mg, 77.3%). LCMS (M + H) 400.4.

Пример 286. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)бензойная кислотаExample 286. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2amino) benzoic acid

Смесь 3-(4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (120 мг, 0,36 ммоль), п-аминобензойной кислоты (74,4 мг, 0,542 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (53 мг, 0,31 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диоксаном, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (120 мг, 76,7%). ЖХМС (М+Н) 433,3.Mixture of 3- (4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropannitrile (120 mg, 0.36 mmol), p-aminobenzoic acid (74.4 mg, 0.542 mmol) and p-toluenesulfonic acid (53 mg, 0.31 mmol) in dry 1,4-dioxane (3 ml) are refluxed overnight. The mixture was cooled to room temperature. The resulting solid was filtered and washed with dioxane to give the desired product as a racemic mixture (120 mg, 76.7%). LCMS (M + H) 433.3.

- 83 020777- 83 020777

Пример 287. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)циклобутанкарбонитрилExample 287. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

К смеси 4-((4-1 -(3 -(циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-илпиримидин-2-ил)амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), морфолина (6,5 мкл, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный цис- и транс-продукт в виде свободного основания. Время удерживания для первого пика 1,421 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4; время удерживания для второго пика 1,452 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4.To a mixture of 4 - ((4-1 - (3 - (cyano-1- (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-ylpyrimidin-2-yl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol), morpholine (6.5 μl, 0.074 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (40 mg, 0.089 mol) in Ν, д-dimethylformamide (0.5 ml) add Ν, Ν-diisopropylethylamine (31 μl, 0.18 mmol) The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC to obtain the desired cis and trans product as a free base. Retention time for the first peak 1.421 min, LCMS (M + H) 469.4; time retention for a second peak of 1.452 min; LCMS (M + H) 469.4.

Пример 288. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)циклобутанкарбонитрилExample 288. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием пирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,566 мин, ЖХМС (М+Н) 453,4; время удерживания для второго пика 1,599 мин, ЖХМС (М+Н) 453,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using pyrrolidine instead of morpholine. The retention time for the first peak is 1.566 min; LCMS (M + H) 453.4; retention time for the second peak 1.599 min, LCMS (M + H) 453.4.

Пример 289. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 289. 4- (4- (1 - (3-Cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) - ^ (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,468 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4; время удерживания для второго пика 1,490 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using tetrahydro-2H-pyran-4-amine instead of morpholine. The retention time for the first peak is 1.468 min, LCMS (M + H) 483.4; retention time for the second peak 1.490 min, LCMS (M + H) 483.4.

Пример 290. (К)-3 -(Цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 290. (K) -3 - (Cyanomethyl) -3 - (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,205 мин, ЖХМС (М+Н) 469,1; время удерживания для второго пика 1,228 мин, ЖХМС (М+Н) 469,1.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using (3K) -3-pyrrolidinol instead of morpholine. Retention time for the first peak 1.205 min, LCMS (M + H) 469.1; retention time for the second peak, 1.228 min; LCMS (M + H) 469.1.

Пример 291. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)-^((5-метилизоксазол-3-ил)метил)бензамидExample 291. 4- (4- (1 - (3-Cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) - ^ ((5-methylisoxazol-3-yl) methyl) benzamide

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 5-метил-3-изоксазолметанамина вместо морфолина. Время удержива- 84 020777 ния для первого пика 494,4; время удерживания для второго пика 1,637 мин, ЖХМС (М+Н) 494,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using 5-methyl-3-isoxazolemethanamine instead of morpholine. Retention time - 84 020777 for the first peak 494.4; retention time for the second peak 1,637 min, LCMS (M + H) 494.4.

Пример 292. 3 -(4-(2-(4-(Азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -Example 292. 3 - (4- (2- (4- (Azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 -

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида азетидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,498 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4; время удерживания для второго пика 1,525 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using azetidine hydrochloride instead of morpholine. Retention time for the first peak 1.498 min, LCMS (M + H) 439.4; retention time for the second peak 1.525 min, LCMS (M + H) 439.4.

Пример 293. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 293. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 1-метилпиперазина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,032 мин, ЖХМС (М+Н) 482,4; время удерживания для второго пика 1,041 мин, ЖХМС (М+Н)The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using 1-methylpiperazine instead of morpholine. Retention time for the first peak 1,032 min, LCMS (M + H) 482.4; retention time for the second peak 1,041 min, LCMS (M + H)

482,4.482.4.

Пример 294. (§)-3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 294. (§) -3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3§)-3-фторпирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,529 мин, ЖХМС (М+Н) 471,4; время удерживания для второго пика 1,561 мин, ЖХМС (М+Н) 471,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using (3§) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride instead of morpholine. Retention time for the first peak 1.529 min, LCMS (M + H) 471.4; retention time for the second peak 1.561 min, LCMS (M + H) 471.4.

Пример 295. 3 -(Цианометил)-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 295. 3 - (Cyanomethyl) -3 - (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,550 мин, ЖХМС (М+Н) 497,4; время удерживания для второго пика 1,583 мин, ЖХМС (М+Н) 497,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using 4-methoxy piperidine hydrochloride instead of morpholine. Retention time for the first peak 1,550 min, LCMS (M + H) 497.4; retention time for the second peak 1.583 min, LCMS (M + H) 497.4.

Пример 296. (§)-3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 296. (§) -3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описаннойThe cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described

- 85 020777 в примере 287, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,480 мин, ЖХМС (М+Н) 483,5; время удерживания для второго пика 1,511 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4.- 85 020777 in Example 287, using (3§) -3-methoxypyrrolidine hydrochloride instead of morpholine. The retention time for the first peak is 1.480 min, LCMS (M + H) 483.5; retention time for the second peak 1.511 min, LCMS (M + H) 483.4.

Пример 297. (К)-1-(4-(4-( 1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрилExample 297. (K) -1- (4- (4- (1 - (3-Cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,474 мин, ЖХМС 478,4; время удерживания для второго пика 1,505 мин, ЖХМС (М+Н) 478,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using (3K) -3-pyrrolidinecarbonitrile hydrochloride instead of morpholine. Retention time for first peak 1.444 min; LCMS 478.4; retention time for the second peak 1.505 min, LCMS (M + H) 478.4.

Пример 298. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)-3 -(цианометил)циклобутанкарбонитрилExample 298. 3 - (4- (2- (4- (4-Acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) -3 - (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,331 мин, ЖХМС (М+Н) 510,4; время удерживания для второго изомера 1,355 мин, ЖХМС (М+Н) 510,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using 1-acetylpiperazine instead of morpholine. The retention time for the first isomer is 1.333 min, LCMS (M + H) 510.4; retention time for the second isomer 1.355 min, LCMS (M + H) 510.4.

Пример 299. (Κ)-Ν-( 1 -(4-(4-( 1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамидExample 299. (Κ) -Ν- (1 - (4- (4- (1 - (3-Cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin- 3-yl) acetamide

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,226 мин, ЖХМС 510,1; время удерживания для второго изомера 1,252 мин, ЖХМС (М+Н) 510,1.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using ^ (3K) -3-pyrrolidinylacetamide instead of morpholine. Retention time for the first isomer 1.226 min, LCMS 510.1; retention time for the second isomer 1.252 min, LCMS (M + H) 510.1.

Пример 300. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 300. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl ) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,411 мин, ЖХМС (М+Н) 509,4; время удерживания для второго изомера 1,440 мин, ЖХМС (М+Н) 509,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using (3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride instead of morpholine. Retention time for the first isomer 1.411 min, LCMS (M + H) 509.4; retention time for second isomer 1.440 min; LCMS (M + H) 509.4.

Пример 301. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрилExample 301. 3- (Cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

- 86 020777- 86 020777

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,195 мин, ЖХМС (М+Н) 483,1; время удерживания для второго изомера 1,220 мин, ЖХМС (М+Н) 483,1.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 287 using 4-hydroxypiperidine instead of morpholine. Retention time for the first isomer 1.195 min, LCMS (M + H) 483.1; retention time for the second isomer 1.220 min, LCMS (M + H) 483.1.

Пример 302. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 302. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

К смеси 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)бензойной кислоты (25 мг, 0,058 ммоль), морфолина (5,0 мкл, 0,058 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (31 мг, 0,069 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,4 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (24 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси. ЖХМС (М+Н) 502,5.To a mixture of 4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2ylamino) benzoic acid (25 mg, 0.058 mmol), morpholine (5.0 μl, 0.058 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (31 mg, 0.069 mol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0.4 ml) add Ν, Ν-diisopropylethylamine (24 μl, 0.14 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC, and the desired product was obtained as a racemic mixture. LCMS (M + H) 502.5.

Пример 303. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 303. 3-Cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 302, с использованием пирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 486,5.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 302 using pyrrolidine instead of morpholine. LCMS (M + H) 486.5.

Пример 304. 3 -Циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2 -(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 304. 3-Cyclopentyl-3 - (4 - (5-methoxy-2 - (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 302, с использованием 1-метилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 515,5.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 302 using 1-methylpiperazine instead of morpholine. LCMS (M + H) 515.5.

Пример 305. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 305. 4- (4- (1- (2-Cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2amino) -H- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

302, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 516,4.302 using tetrahydro-2H-pyran-4-amine instead of morpholine. LCMS (M + H) 516.4.

- 87 020777- 87 020777

Пример 306. 3-Циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилExample 306. 3-Cyclopentyl-3- [4- (2- {[4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] propannitrile

Стадия 1. 4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)анилинStage 1. 4- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) aniline

Смесь 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пирролидина (от СотЫ-В1оск8, ЬЬС, 5,00 г, 0,0212 моль) и 100 мл МеОН гидрируют в присутствии 0,5 г 10% Ρά/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии (4,36 г, 99,88%). ЖХМС (М+Н) 207,4.A mixture of 1- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] pyrrolidine (from CellA-B1osc8, bC, 5.00 g, 0.0212 mol) and 100 ml of MeOH is hydrogenated in the presence of 0.5 g of 10% S / C for Nights at hydrogen pressure from a cylinder. After filtering off the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness, and the residue was used directly in the next step (4.36 g, 99.88%). LCMS (M + H) 207.4.

Стадия 2. 3-Циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилStage 2. 3-Cyclopentyl-3- [4- (2- {[4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] propannitrile

Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -циклопентилпропаннитрила (полученного согласно процедуре, описанной в примере 33, стадия 2; 0,030 г, 0,000099 моль) и 4-(2-пирролидин-1илэтокси)анилина (0,0308 г, 0,000149 моль) в уксусной кислоте (0,7 мл, 0,01 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После выпаривания досуха остаток разбавляют ЕЮАс, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат и концентрируют. Остаток подвергают ОФВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н)A mixture of 3- [4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3-cyclopentylpropanenitrile (obtained according to the procedure described in example 33, step 2; 0.030 g, 0.000099 mol) and 4- (2-pyrrolidin-1-ethoxy) aniline (0.0308 g, 0.000149 mol) in acetic acid (0.7 ml, 0.01 mol) was refluxed overnight. After evaporation to dryness, the residue was diluted with EAAc, washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated. The residue was subjected to HPLC and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (free base). LCMS (M + H)

472,4.472.4.

Пример 307. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрилExample 307. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 306, с использованием в качестве исходных веществ 3-(4-(2хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -(цианометил)циклобутанкарбонитрила и 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пирролидина. Время удерживания для первого изомера 1,055 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4. Время удерживания для второго пика 1,072 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4.The cis and trans isomers of the title compound are obtained as a racemic mixture according to the procedure described in Example 306 using 3- (4- (2chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) as the starting materials -3 - (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile and 1- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] pyrrolidine. The retention time for the first isomer is 1,055 minutes, LCMS (M + H) 469.4. The retention time for the second peak is 1.072 min, LCMS (M + H) 469.4.

Пример 308. 3-(4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 308. 3- (4- {2 - [(4-morpholin-4-ylphenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) propannitrile

Стадия 1. (2Е)-3-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрилStage 1. (2E) -3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylonitrile

К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (9,20 мл, 0,00920 моль) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (1,56 мл, 0,00965 моль) в тетрагидрофуране (11,73 мл, 0,1447 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (1,0 г, 0,0088 моль) в тетрагидрофуране (2,35 мл, 0,0289 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 138,0.To a 1.0 M solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (9.20 ml, 0.00920 mol) at 0 ° C, a solution of diethyl cyanomethylphosphonate (1.56 ml, 0.00965 mol) in tetrahydrofuran (11.73 ml) was added dropwise. 0.1447 mol). The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled again to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde (1.0 g, 0.0088 mol) in tetrahydrofuran (2.35 ml, 0.0289 mol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After quenching the reaction with water, the mixture was extracted with EuAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated to dryness. The crude mixture is used directly in the next step. LCMS (M + H) 138.0.

Стадия 2. 3-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрилStage 2. 3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) -1Npyrazol-1 - silt] propannitrile

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,25 г, 0,0064 моль) в ацетонитриле (20 мл, 0,4 моль) добавляют (2Е)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил (1,00 г,To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1.25 g, 0.0064 mol) in acetonitrile (20 ml, 0, 4 mol) add (2E) -3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylonitrile (1.00 g,

0,00729 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,09 мл, 0,00729 моль). Полученную смесь0.00729 mol), followed by 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1.09 ml, 0.00729 mol). The resulting mixture

- 88 020777 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (1,3 г, 60,93%). ЖХМС (М+Н) 332,4.- 88 020777 stirred at room temperature overnight. After evaporation to dryness, the residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% ЕУАс in hexane, and the desired product was obtained (1.3 g, 60.93%). LCMS (M + H) 332.4.

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаннитрилStage 3. 3- [4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4yl) propannitrile

Смесь 2,4-хлорпиримидина (0,589 г, 0,00395 моль), 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (1,30 г, 0,00392 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,3 г, 0,0002 моль) и фосфата калия (2,5 г, 0,012 моль) в 1,4-диоксане (10 мл, 0,1 моль) и воде (1 мл, 0,06 моль) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (890 мг, 71,36%). ЖХМС (М+Н) 318,3.A mixture of 2,4-chloropyrimidine (0.589 g, 0.00395 mol), 3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3- [4- (4,4,5,5tetramethyl-1,3,2- dioxoborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propannitrile (1.30 g, 0.00392 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.3 g, 0.0002 mol) and potassium phosphate (2.5 g, 0.012 mol) in 1,4-dioxane (10 ml, 0.1 mol) and water (1 ml, 0.06 mol) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature the mixture was diluted EYuAs, washed with water and brine, dried over Md8O 4, filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel, eluting with mixtures of 0-100% EJAc in hexane, and the desired product was obtained (890 mg, 71.36%). LCMS (M + H) 318.3.

Стадия 4. 3-(4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилStep 4. 3- (4- {2 - [(4-morpholin-4-ylphenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) propannitrile

Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (20 мг, 0,00008 моль), 4-морфолин-4-иланилина (20,1 мг, 0,000113 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,000064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 460,4.Mixture of 3- [4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile (20 mg, 0.00008 mol), 4 -morpholin-4-ylaniline (20.1 mg, 0.000113 mol) and p-toluenesulfonic acid (11 mg, 0.000064 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.5 ml, 0.006 mol) are refluxed fridge overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 10, and the desired product was obtained as a racemic mixture (free base). LCMS (M + H) 460.4.

Пример 309. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 309. 4 - [(4- {1- [2-Cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2ylamino] -I- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) benzamide

Стадия 1. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]бензойная кислотаStage 1. 4 - [(4- {1- [2-Cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2ylamino] benzoic acid

Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (из примера 308, стадия 3, 140 мг, 0,00044 моль), п-аминобензойной кислоты (90,6 мг, 0,000661 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (64 мг, 0,00037 моль) в сухом 1,4-диоксане (3 мл, 0,04 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Нужный продукт выпадает в осадок, и его собирают фильтрацией (180 мг, 97,64%). ЖХМС (М+Н) 419,3.A mixture of 3- [4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile (from Example 308, step 3, 140 mg, 0.00044 mol), p-aminobenzoic acid (90.6 mg, 0.000661 mol) and p-toluenesulfonic acid (64 mg, 0.00037 mol) in dry 1,4-dioxane (3 ml, 0.04 mol ) are refluxed overnight and cooled to room temperature. The desired product precipitates and is collected by filtration (180 mg, 97.64%). LCMS (M + H) 419.3.

Стадия 2. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидStep 2. 4 - [(4- {1- [2-Cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2ylamino] -I- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) benzamide

К смеси 4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]бензойной кислоты (20 мг, 0,00005 моль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (4,8 мг, 0,000048 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (25 мг, 0,000057 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,3 мл, 0,004 моль) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,00011 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 502,4.To a mixture of 4 - [(4- {1- [2-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2ylamino] benzoic acid (20 mg, 0.00005 mol), tetrahydro-2H-pyran-4-amine (4.8 mg, 0.000048 mol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (25 mg, 0.000057 mol) in Ν, dimethylformamide 0,3, Ν-diisopropylethylamine (20 μl, 0.00011 mol) was added (0.3 ml, 0.004 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC, and the desired product was obtained as racemic mixture (free base) LCMS (M + H) 502.4.

Пример 310. 3-[4-(2-{[4-(Пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 310. 3- [4- (2 - {[4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 пирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н)This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 309, using pyrrolidine in step 2 instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H)

472,4.472.4.

Пример 311. 3-[4-(2-{[4-(Морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 311. 3- [4- (2 - {[4- (Morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) propannitrile

- 89 020777- 89 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 морфолина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н)This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 309 using, in step 2, morpholine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H)

488,4.488.4.

Пример 312. 3-{4-[2-({4-[(4-(Гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил}-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 312. 3- {4- [2 - ({4 - [(4- (Hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4-yl] 1H-pyrazol-1-yl} -3- ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 4-гидроксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 502,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 309, using 4-hydroxypiperidine in step 2 instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 502.4.

Пример 313. 3-{4-[2-({4-[(4-(Метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Нпиразол-1 -ил} -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)пропаннитрилExample 313. 3- {4- [2 - ({4 - [(4- (Methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4-yl] -1Npyrazol-1-yl} -3 - (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 516,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 309, using 4-methoxypiperidine hydrochloride in step 2 instead of tetrahydro-2H-pyran-4amine. LCMS (M + H) 516.4.

Пример 314. 1-{4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин2-ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрилExample 314. 1- {4 - [(4- {1- [2-Cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin2-yl) amino] benzoyl} piperidin-4-carbonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 511,4.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 309, using 4-cyanopiperidine hydrochloride in step 2 instead of tetrahydro-2H-pyran-4amine. LCMS (M + H) 511.4.

Пример 315. 3-(4-{2-[(4-{[(3К)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 315. 3- (4- {2 - [(4 - {[(3K) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] pyrimidin-4yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3К)-3-пирролидинола вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 309, using 2 (3K) -3-pyrrolidinol instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine in step 2.

ЖХМС (М+Н) 488,4.LCMS (M + H) 488.4.

Пример 316. 3-(4-{2-[(4-{[^)-3-Метоксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрилExample 316. 3- (4- {2 - [(4 - {[^) - 3-Methoxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] pyrimidin-4yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile

- 90 020777- 90 020777

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3§)-3-метоксипирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 502,4.This compound was prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 309, using 2 (3§) -3-methoxypyrrolidine in step 2 instead of tetrahydro-2H-pyran-4amine. LCMS (M + H) 502.4.

Пример 317. (3§)-1-{4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино]бензоил}пирролидин-3-карбонитрилExample 317. (3§) -1- {4 - [(4- {1- [2-Cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidine -2-yl) amino] benzoyl} pyrrolidin-3-carbonitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3§)-3-цианопирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 497,4.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 309 using, in step 2, (3§) -3-cyanopyrrolidine instead of tetrahydro-2H-pyran-4amine. LCMS (M + H) 497.4.

Пример 318. 1-[4-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрилExample 318. 1- [4 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-yl} amino) benzoyl] piperidine-4-carbonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н)This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 251 using 4-cyanopiperidine hydrochloride instead of 4-hydroxypiperidine. LCMS (M + H)

467,4.467.4.

Пример 319. 1-{4-[(4-{1-[3-(Цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}пиримидин-2-ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрилExample 319. 1- {4 - [(4- {1- [3- (Cyanomethyl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl] -1H-pyrazol-4yl} pyrimidin-2-yl) amino] benzoyl} piperidine-4-carbonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 560,4.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 255 using 4-cyanopiperidine hydrochloride instead of morpholine. LCMS (M + H) 560.4.

Пример 320. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилExample 320. 3-Cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2 - {[3- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl ] propannitrile

Стадия 1. 3-[4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопропилпропаннитрил Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (от АИпсН СНспйсаК. 1,47 г, 0,00821 моль), 3циклопропил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из примера 177, стадия 1, 2,34 г, 0,00815 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,6 г, 0,0005 моль) и фосфата калия (5,2 г, 0,025 моль) в 1,4-диоксане (20 мл, 0,3 моль) и воде (2 мл, 0,1 моль) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЛсОЕ1, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% (ЕЮАс в гексане), и получают нужный продукт (580 мг, 23,43%). ЖХМС (М+Н) 304,3.Step 1. 3- [4- (2-Chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] cyclopropylpropanenitrile Mixture of 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine (from AIPSH CH.sub.C. 1.47 g , 0.00821 mol), 3-cyclopropyl-3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propannitrile (from example 177, stage 1, 2.34 g, 0.00815 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.6 g, 0.0005 mol) and potassium phosphate (5.2 g, 0.025 mol) in 1, 4-dioxane (20 ml, 0.3 mol) and water (2 ml, 0.1 mol) are heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with LSOE1, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel, eluting with 0-60% mixtures (ЕУАс in hexane), and the desired product was obtained (580 mg, 23.43%). LCMS (M + H) 304.3.

- 91 020777- 91 020777

Стадия 2. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилStage 2. 3-Cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2 - {[3- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1- silt] propannitrile

Смесь 3-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -3 -циклопропилпропаннитрила (20 мг, 0,00008 моль), 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (18,1 мг, 0,000113 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,000064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 428,1.Mixture of 3- [4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3-cyclopropylpropannitrile (20 mg, 0.00008 mol), 3- (1,3-oxazole -5-yl) aniline (18.1 mg, 0.000113 mol) and p-toluenesulfonic acid (11 mg, 0.000064 mmol) in dry 1,4-dioxane (0.5 ml, 0.006 mol) are refluxed fridge overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 10, and the desired product was obtained as a racemic mixture (free base). LCMS (M + H) 428.1.

Пример 321. 3-Циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 321. 3-Cyclopropyl-3- (4- {5-methoxy-2 - [(3-nitrophenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile

Раствор смеси 3-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-циклопропилпропаннитрила (из примера 320, стадия 1, 60 мг, 0,0002 моль), м-нитроанилина (40,9 мг, 0,000296 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (29 мг, 0,00017 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (1 мл, 0,02 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 406,2.A solution of a mixture of 3- [4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3-cyclopropylpropanenitrile (from Example 320, step 1, 60 mg, 0.0002 mol), m-nitroaniline (40.9 mg, 0.000296 mol) and ptoluenesulfonic acid (29 mg, 0.00017 mmol) in dry 1,4-dioxane (1 ml, 0.02 mol) are refluxed overnight. The mixture was diluted with acetonitrile and water, purified by RP-HPLC at pH 10, and the desired product was obtained as a racemic mixture (free base). LCMS (M + H) 406.2.

Пример 323. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидExample 323. 3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) -Y- (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) benzamide

Стадия 1. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензойная кислотаStage 1. 3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) benzoic acid

Смесь 3-[4-(2-хлор-5 -метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -циклопропилпропаннитрила (из примера 320, стадия 1, 250 мг, 0,00082 моль), 3-аминобензойной кислоты (169 мг, 0,00123 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (120 мг, 0,00070 моль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл, 0,07 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха, и получают сырой продукт реакции (330 мг, 99,14%). ЖХМС (М+Н) 405,3.A mixture of 3- [4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3-cyclopropylpropanenitrile (from Example 320, step 1, 250 mg, 0.00082 mol), 3 -aminobenzoic acid (169 mg, 0.00123 mol) and ptoluenesulfonic acid (120 mg, 0.00070 mol) in dry 1,4-dioxane (5 ml, 0.07 mol) are refluxed overnight and then cooled to room temperature. The insoluble matter is filtered off. The filtrate was evaporated to dryness and a crude reaction product was obtained (330 mg, 99.14%). LCMS (M + H) 405.3.

Стадия 2. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамидStep 2. 3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) -Y- (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) benzamide

К смеси 3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,00007 моль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (7,5 мг, 0,000074 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (39 мг, 0,000089 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,00018 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде смеси диастереомеров (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 488,2.To a mixture of 3 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2-yl} amino) benzoic acid (30 mg, 0.00007 mol ), tetrahydro-2H-pyran-4-amine (7.5 mg, 0.000074 mol) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (39 mg, 0.000089 mol) in Ν, Ν dimethylformamide (0.5 ml, 0.006 mol) Ν, Ν-diisopropylethylamine (31 μl, 0.00018 mol) is added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with water, the mixture was purified by HPLC to obtain the desired product as a mixture of diastereomers (free base). LCMS (M + H) 488.2.

Пример 324. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{ [3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилExample 324. 3-Cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2- {[3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примереThis compound is obtained as a racemic mixture according to the procedure described in the example.

323, с использованием пирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 458,3.323 using pyrrolidine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 458.3.

Пример 325. 3-Циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)ами- 92 020777 но]-5 -метоксипиримидин-4 -ил} -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 325. 3-Cyclopropyl-3- (4- {2 - [(3 - {[(3K) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amine-92 020777 but] -5-methoxypyrimidin-4 - silt} -1H-pyrazol-1 -yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 474,3.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 323 using (3K) -3-pyrrolidinol instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 474.3.

Пример 326. 3-Циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-{[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 326. 3-Cyclopropyl-3- (4- {5-methoxy-2 - [(3 - {[(3§) -3-methoxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран4-амина. ЖХМС (М+Н) 488,3.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 323 using (3§) -3-methoxypyrrolidine hydrochloride instead of tetrahydro-2H-pyran4-amine. LCMS (M + H) 488.3.

Пример 327. (3§)-1-[3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин2-ил}амино)бензоил]пирролидин-3-карбонитрилExample 327. (3§) -1- [3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin2-yl} amino) benzoyl] pyrrolidine -3-carbonitrile

Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием (3§)-3-цианопирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 483,2.This compound is prepared as a mixture of diastereoisomers according to the procedure described in Example 323 using (3§) -3-cyanopyrrolidine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 483.2.

Пример 328. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{ [3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрилExample 328. 3-Cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2- {[3- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием морфолина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 474,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using morpholine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 474.3.

Пример 329. 3-Циклопропил-3-{4-[2-({3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5метоксипиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрилExample 329. 3-Cyclopropyl-3- {4- [2 - ({3 - [(4-hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) -5 methoxypyrimidin-4-yl] -1H-pyrazol-1-yl } propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 488,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using 4-hydroxypiperidine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 488.3.

Пример 330. 3 -Циклопропил-3 -{4-[5 -метокси-2 -({3- [(4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил] фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрилExample 330. 3-Cyclopropyl-3 - {4- [5-methoxy-2 - ({3- [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4-yl] -1H-pyrazol- 1-yl} propannitrile

- 93 020777- 93 020777

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 502,3.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using 4-methoxypiperidine hydrochloride instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 502.3.

Пример 331. 1-[3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрилExample 331. 1- [3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) benzoyl] piperidine-4-carbonitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 497,2.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using 4-cyanopiperidine hydrochloride instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 497.2.

Пример 332. 3-Циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилExample 332. 3-Cyclopropyl-3- (4- {2 - [(3 - {[(3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] carbonyl} phenyl) amino ] -5-methoxypyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо тетрагидро-2Нпиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 514,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using (3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol hydrochloride instead of tetrahydro-2Npiran-4-amine. LCMS (M + H) 514.1.

Пример 333. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ш[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]бензамидExample 333. 3 - ({4- [1- (2-Cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) -H [(5-methylisoxazol-3-yl ) methyl] benzamide

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием 5-метил-3-изоксазолметанамина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 499,1.This compound was prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using 5-methyl-3-isoxazolemethanamine instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 499.1.

Пример 334. 3-[4-(2-{ [3-(Азетидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -3 -циклопропилпропаннитрилExample 334. 3- [4- (2- {[3- (Azetidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl] -3-cyclopropylpropanenitrile

Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида азетидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 444,1.This compound is prepared as a racemic mixture according to the procedure described in Example 323 using azetidine hydrochloride instead of tetrahydro-2H-pyran-4-amine. LCMS (M + H) 444.1.

Пример 336. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрилExample 336. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

- 94 020777- 94 020777

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,315 мин, ЖХМС (М+Н) 453,3. Время удерживания для второго пика 1,340 мин, ЖХМС (М+Н) 453,3.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, in step 5, 1- (4-aminophenyl) -2-piperidinone instead of 4-morpholin-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.315 min, LCMS (M + H) 453.3. The retention time for the second peak is 1.340 min, LCMS (M + H) 453.3.

Пример 337. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрилExample 337. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1 -yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(4-аминофенил)-1,3-оксазинан-2-она вместо 4-морфолин4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,196 мин, ЖХМС (М+Н) 455,2. Время удерживания для второго пика 1,231 мин, ЖХМС (М+Н) 455,2.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, in step 5, 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one instead of 4-morpholin4-ylaniline. The retention time for the first peak was 1.196 min; LCMS (M + H) 455.2. The retention time for the second peak is 1.231 min, LCMS (M + H) 455.2.

Пример 338. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрилExample 338. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,205 мин, ЖХМС (М+Н) 455,3. Время удерживания для второго пика 1,238 мин, ЖХМС (М+Н) 455,3.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248, using 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone in step 5 instead of 4-morpholin-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.205 min, LCMS (M + H) 455.3. The retention time for the second peak is 1.238 min, LCMS (M + H) 455.3.

Пример 339. 3 -(Цианометил)-3 -[4-(2-{ [4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрилExample 339. 3 - (Cyanomethyl) -3 - [4- (2- {[4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1 -yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(4-аминофенил)-2-оксазолидинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,271 мин, ЖХМС (М+Н) 441,1. Время удерживания для второго пика 1,294 мин, ЖХМС (М+Н) 441,1.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, in step 5, 3- (4-aminophenyl) -2-oxazolidinone instead of 4-morpholin-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.271 min, LCMS (M + H) 441.1. The retention time for the second peak is 1.294 min, LCMS (M + H) 441.1.

Пример 340. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрилExample 340. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинона вместо 4-морфолин-4- 95 020777 иланилина. Время удерживания для первого пика 1,434 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4. Время удерживания для второго пика 1,467 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, in step 5, 1- (4-aminophenyl) -2-pyrrolidinone instead of 4-morpholin-4-95 020777 ilaniline. The retention time for the first peak is 1.434 min, LCMS (M + H) 439.4. The retention time for the second peak is 1.467 min, LCMS (M + H) 439.4.

Пример 341. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-Example 341. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,683 мин, ЖХМС (М+Н) 422,4. Время удерживания для второго пика 1,718 мин, ЖХМС (М+Н) 422,4.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248, using 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline in step 5 instead of 4-morpholin-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.683 min, LCMS (M + H) 422.4. The retention time for the second peak is 1.718 min, LCMS (M + H) 422.4.

Пример 342. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрилExample 342. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,592 мин, ЖХМС (М+Н) 423,4. Время удерживания для второго пика 1,720 мин, ЖХМС (М+Н) 423,3.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248, using 4- (5-oxazolyl) benzolamine in step 5 instead of 4-morpholine-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.592 minutes, LCMS (M + H) 423.4. The retention time for the second peak is 1.720 min, LCMS (M + H) 423.3.

Пример 343. 3 -(Цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-Example 343. 3 - (Cyanomethyl) -3- [4- (2- {[3 - (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,670 мин, ЖХМС (М+Н) 423,4. Время удерживания для второго пика 1,703 мин, ЖХМС (М+Н) 423,3.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, in step 5, 3- (5-oxazolyl) benzolamine instead of 4-morpholine-4ylaniline. The retention time for the first peak is 1.670 min, LCMS (M + H) 423.4. Retention time for the second peak 1.703 min, LCMS (M + H) 423.3.

Пример 344. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрилExample 344. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

НN

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(4-морфолинилсульфонил)бензоламина вместо 4морфолин-4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,747 мин, ЖХМС (М+Н) 505,3; время удерживания для второго пика 1,782 мин, ЖХМС (М+Н) 505,3.The cis and trans isomers of the title compound were prepared according to the procedure described in Example 248, using 4- (4-morpholinylsulfonyl) benzolamine in step 5 instead of 4morpholin-4-ylaniline. Retention time for the first peak 1.777 min, LCMS (M + H) 505.3; retention time for the second peak 1,782 min, LCMS (M + H) 505.3.

Пример 345. 3-(4-{2-[(3-Аминофенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопропилпропаннитрилExample 345. 3- (4- {2 - [(3-Aminophenyl) amino] -5-methoxypyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3cyclopropylpropanenitrile

- 96 020777- 96 020777

Смесь 3-циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрила (из примера 321, 0,010 г, 0,000025 моль) и 2 мл МеОН гидрируют в присутствии 10% Ρά/С в течение 2 ч при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (8 мг, 86,39%). ЖХМС (М+Н) 376,1.A mixture of 3-cyclopropyl-3- (4- {5-methoxy-2 - [(3-nitrophenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1yl) propannitrile (from Example 321, 0.010 g, 0.000025 mol) and 2 ml of MeOH are hydrogenated in the presence of 10% S / C for 2 h at a pressure of hydrogen from the balloon. After filtering off the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness and the desired product was obtained in the form of a racemic mixture (8 mg, 86.39%). LCMS (M + H) 376.1.

Пример 346. 3-Циклопропил-3-[4-(2-{ [3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5метоксипиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрилExample 346. 3-Cyclopropyl-3- [4- (2- {[3- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] amino} -5 methoxypyrimidin-4-yl) -1 H-pyrazol-1-yl ] propannitrile

Стадия 1. 3 -Хлор-Ы-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метоксипиримидин2-иламино)фенил)пропан-1-сульфонамидStep 1. 3-Chloro-Y- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin2-ylamino) phenyl) propan-1-sulfonamide

К смеси 3 -(4-{2-[(3 -аминофенил)амино] -5 -метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопропилпропаннитрила (получен согласно примеру 345, 8,0 мг, 0,000021 моль) и 1,4-диоксана (0,1 мл, 0,002 моль) добавляют триэтиламин (0,02 мл, 0,0001 моль), а затем 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,0039 мл, 0,000032 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и реакцию гасят 1 н НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, и органический слой отделяют. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над МдЗО4, упаривают досуха и получают нужное сульфонилированное промежуточное соединение.To a mixture of 3 - (4- {2 - [(3-aminophenyl) amino] -5-methoxypyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopropylpropannitrile (obtained according to example 345, 8.0 mg, 0.000021 mol) and 1,4-dioxane (0.1 ml, 0.002 mol) add triethylamine (0.02 ml, 0.0001 mol), followed by 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride (0.0039 ml, 0 , 000032 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction was quenched with 1 n HCl. The mixture was extracted with EyAc and the organic layer was separated. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , evaporated to dryness and the desired sulfonylated intermediate was obtained.

Стадия 2. 3-Циклопропил-3-[4-(2-{[3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрилStage 2. 3-Cyclopropyl-3- [4- (2 - {[3- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] amino} -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 - silt] propannitrile

Сырой продукт, полученный выше, растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (0,066 мл, 0,00086 моль) и триэтиламине (0,03 мл, 0,0002 моль). Реакционную смесь греют при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 480,3.The crude product obtained above is dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide (0.066 ml, 0.00086 mol) and triethylamine (0.03 ml, 0.0002 mol). The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was evaporated to dryness. The residue was purified by RP-HPLC at pH 10 to give the desired product as a racemic mixture (free base). LCMS (M + H) 480.3.

Пример 347. 4-[1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил] -1Н-пиразол-1 -ил}бутаннитрилExample 347. 4- [1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl] -3- {4- [5-methoxy-2- (pyridin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl] -1H- pyrazol-1 -yl} butannitrile

Стадия 1. трет-Бутил-4-{2-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3цианопропил} пиперидин-1 -карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4- {2- [4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 cyanopropyl} piperidin-1-carboxylate

К смеси 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (0,967 г, 0,00540 моль) и трет-бутил-4-{3-циано-2-[4(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропил}пиперидин-1 -карбоксилата (из примера 1, стадия 3, 2,00 г, 0,00450 моль) в 1,4-диоксане (40 мл, 0,5 моль) добавляют 1М раствор карбоната натрия (0,954 г, 0,00900 моль) в воде (8,99 мл, 0,499 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,4 г, 0,0003 моль). Реакционную смесь греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт (1,59 г, 76,64%). ЖХМС (М+Να) 483,4.To a mixture of 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine (0.967 g, 0.00540 mol) and tert-butyl-4- {3-cyano-2- [4 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propyl} piperidin-1-carboxylate (from Example 1, step 3, 2.00 g, 0.00450 mol) in 1,4-dioxane ( 40 ml, 0.5 mol) add 1M solution of sodium carbonate (0.954 g, 0.00900 mol) in water (8.99 ml, 0.499 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.4 g, 0, 0003 mol). The reaction mixture was heated at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EuAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with mixtures of 0-80% EZOAc in hexane to give the desired product (1.59 g, 76.64%). LCMS (M + Να) 483.4.

- 97 020777- 97 020777

Стадия 2. 3-(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиперидин-4-ил)бутаннитрилStage 2. 3- (4- (2-Chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (piperidin-4-yl) butannitrile

Смесь трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-цианопропил}пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 0,000065 моль) и 0,5 мл ТФК перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток после выпаривания досуха используют непосредственно на следующей стадии.A mixture of tert-butyl-4- {2- [4- (2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3-cyanopropyl} piperidine-1-carboxylate (0.030 g, 0 , 000065 mol) and 0.5 ml of TFA are stirred at room temperature for 1 h. The residue after evaporation to dryness is used directly in the next step.

Стадия 3. 3 -(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4 -ил)бутаннитрилStep 3. 3 - (4- (2-Chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) butanenitrile

К смеси соли ТФК, полученной выше, и метиленхлорида (0,5 мл, 0,008 моль) добавляют 2,4дифторбензоилхлорид (9,99 мкл, 0,0000814 моль), а затем триэтиламин (0,027 мл, 0,00020 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н) 501,3.To the mixture of the TFA salt obtained above and methylene chloride (0.5 ml, 0.008 mol) was added 2,4 difluorobenzoyl chloride (9.99 μl, 0.0000814 mol), followed by triethylamine (0.027 ml, 0.00020 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with an aqueous solution of sodium bicarbonate, and the mixture was extracted with EuAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Mg§ 4 and evaporated to dryness. The residue is used in the next step without further purification. LCMS (M + H) 501.3.

Стадия 4. 4-[1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил] -1Н-пиразол-1-ил}бутаннитрилStep 4. 4- [1- (2,4-Difluorobenzoyl) piperidin-4-yl] -3- {4- [5-methoxy-2- (pyridin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl] -1H- pyrazol-1-yl} butannitrile

Сырой амид (со стадии 3), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0105 г, 0,0000553 моль) и 2-пиридинамин (0,00919 г, 0,0000976 моль) растворяют в 0,5 мл диоксана и греют при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь подвергают ОФ-ВЭЖХ при рН 2, и получают рацемическую смесь нужного продукта в виде соли ТФК. ЖХМС (М+Н) 559,4.The crude amide (from step 3), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.0105 g, 0.0000553 mol) and 2-pyridinamine (0.00919 g, 0.0000976 mol) are dissolved in 0.5 ml of dioxane and heated at 100 ° C for 5 hours. The reaction mixture was subjected to RP-HPLC at pH 2, and a racemic mixture of the desired product was obtained in the form of a TFA salt. LCMS (M + H) 559.4.

Пример 348. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрилExample 348. 3- (Cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile

Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(3-аминофенил)-2-пирролидинона (от Ма1п\ ЗаспОПс) вместо 4-морфолин-4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,526 мин, ЖХМС (М+Н) 439,3; время удерживания для второго пика 1,575 мин, ЖХМС (М+Н) 439,3.The cis and trans isomers of the title compound are prepared according to the procedure described in Example 248 using, at step 5, 1- (3-aminophenyl) -2-pyrrolidinone (from Ma1p \ ZasPOPs) instead of 4-morpholin-4-ylaniline. Retention time for the first peak 1.526 min, LCMS (M + H) 439.3; retention time for the second peak 1.575 min, LCMS (M + H) 439.3.

Таблица данных ЯМР для выбранных примеровNMR data table for selected examples

Пример Example - - ЯМР NMR (4 00 МГц) (4 00 MHz) δ (м δ (m . д.) . d.) 5 (СРзОР) 5 (SRzOR) 8,63 (1Н, д, Л 8.63 (1H, d, L) =9,6 = 9.6 Гц), 8,28 Hz), 8.28 (1Н (1H с), 8,20 (1Н, s) 8.20 (1H, Д, Л=6,4 Гц), D, L = 6.4 Hz) 7,59 7.59 (2Н, д, Л (2H, d, L =8,8 = 8.8 Гц), 7,40 (1Н, Hz), 7.40 (1H, м), 7,23 (ЗН, m), 7.23 (ZN, м) , m) 7,06 (2Н, 7.06 (2H, м) , m) 4,85 (1Н, м) , 4.85 (1H, m), 4,58 (1Н, м), 4.58 (1H, m), 3,92 3.92 (4Н, м), (4H, m), 3, 48 3, 48 (1Н, м), 3,45 (1H, m), 3.45 (4Н, м) , 3,08 (4H, m), 3.08 (ЗН, (ZN, м), 2,77 m), 2.77 (1Н, (1H, м), 2,17 (1Н, m) 2.17 (1H, ы) , 1,81 (2Н, s) 1.81 (2H, м) , m) 1,34-1,20 1.34-1.20 (4Н, (4H, м) m) 24 (СЩСЮ) 24 (UTB) 8,58 (1Н, с). 8.58 (1H, s). 8,31 8.31 (1Н, с), (1H, s), 8,20 8.20 (1Н, д, 0=6,4 (1H, d, 0 = 6.4 Гц), 7,60 (2Н, Hz), 7.60 (2H, м) , m) 7,25 (ЗН, 7.25 (ZN, м) , m) 4,54 (1Н, м), 4.54 (1H, m), 3,92 (4Н, м) , 3.92 (4H, m), 3,79 3.79 (1Н, м) , (1H, m), 3,66 3.66 (1Н, м) , 3,37 (1H, m), 3.37 (4Н, м) , 3,22 (4H, m), 3.22 (2Н, (2H, м) , 2,80 m), 2.80 (ЗН, (ZN, с), 2,76 (1Н, s) 2.76 (1H, дт, Л=2,4 и 12 dt, L = 2.4 and 12 , 0 Г , 0 g Ц), 2,63 ( C), 2.63 ( 1Н, 1H, цт, Л=2,4 и ct, L = 2.4 and 12,0 Гц), 2,13 12.0 Hz), 2.13 (1Н (1H м) , 1,98 m), 1.98 (1Н (1H д, Л=12,8), d, L = 12.8), 1,42-1,33 (2Н, 1.42-1.33 (2H, м) , m) 1,27 <1Н, 1.27 <1H, м) m)

- 98 020777- 98 020777

25 (Οϋ30ϋ)25 (Οϋ 3 0ϋ) 8,54 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, σ=6,0 Гц), 7,74 (2Н, М) , 7,65 (1Н, м) , 7,59 (4Н, м) , 7,22 (ЗН, м) , 4,48 (1Н, м) , 3,92 (4Н, м) , 3,84 (1Н, м) , 3,73 (1Н, м) , 3,36 (4Н, м) , 3,15 (2Н, м) , 2,29 (1Н, м), 2,16 (1Н, м) , 1,90 (2Н, м) , 1,35 (2Н, м) , 1,22 (1Н, м) 8.54 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, σ = 6.0 Hz), 7.74 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.59 (4H, m), 7.22 (3H, m), 4.48 (1H, m), 3.92 (4H, m), 3.84 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.36 (4H, m), 3.15 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.22 (1H, m) 29 <СО3ОЦ)29 <СО 3 ОЦ) 8,61 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8,21 <1Н, с), 7,57 (2Н, ы), 7,02 (1Н, д, Л=5,6 Гц), 6,98 (2Н, м) , 3,84 (2Н, ы), 3,67 (2Н, м) , 3,31 (2Н, с), 3,10 (6Н, м), 3,01 (2Н, т, 0=11,2 Гц), 2,85 (2Н, д, Л=14,8 Гц), 2,39 <1Н, м), 2,19 (2Н, м), 1,00 (2Н, М) , 0,93 (2Н, м) 8.61 (1H, s), 8.28 (1H, d, 0 = 5.6 Hz), 8.21 <1H, s), 7.57 (2H, s), 7.02 (1H, d, L = 5.6 Hz), 6.98 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.10 (6H, m), 3.01 (2H, t, 0 = 11.2 Hz), 2.85 (2H, d, L = 14.8 Hz), 2.39 <1H, m), 2.19 (2H, m), 1.00 (2H, m), 0.93 (2H, m) 35 (СОзОО) 35 (SOzOO) 8,59 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 7,58 (2Н, д, Л=8,8 Гц), 7,23 (ЗН, м) , 4,46 <1Н, дт, σ=4,0 и 10,0 Гц), 3,91 (4Н, м) , 3,33 (4Н, м) , 3,22-3,08 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,94 (1Н, М) , 1,74-1, 53 (4Н, м), 1,38 (2Н, м) , 1,21 (1Н, и) 8.59 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, d, 0 = 6.4 Hz), 7.58 (2H, d, L = 8.8 Hz), 7.23 (3H, m), 4.46 <1H, dt, σ = 4.0 and 10.0 Hz), 3.91 (4H, m), 3.33 (4H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 2.51 (1H, m), 1.94 (1H, M), 1.74-1, 53 (4H, m), 1.38 (2H, m), 1.21 (1H, and) 42 (СОзСЮ) 42 (CoES) 8,63 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, Л=6,4 Гц), 7,60 (2Н, д, Л=8,8 Гц), 7,22 (ЗН, м>, 4,84 (1Н, м), 3,92 (4Н, м) , 3,70 (1Н, м) , 3,64 <1Н, м) , 3,35 (4Н, м) , 3,08 (2Н, и), 2,95 (2Н, кв, σ=7,2 Гц), 2,69 ( 1Н, дт, 0=2,4 и 12,0 Гц), 2,16 (1Н, м) , 1,93 (1Н, м) , 1,80 (1Н, м) , 1,58 (1Н, м) , 1,26 (ЗН, т, σ=7,2 Гц), 1,72-1,17 (4Н, м) 8.63 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, d, L = 6.4 Hz), 7.60 (2H, d, A = 8.8 Hz), 7.22 (3H, m> 4.84 (1H, m), 3.92 (4H, m), 3.70 (1H, m), 3.64 <1H, m), 3.35 (4H, m), 3.08 (2H, i), 2.95 (2H, q, σ = 7.2 Hz), 2.69 (1H, dt, 0 = 2.4 and 12.0 Hz), 2.16 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (1Н, m), 1.26 (ЗН, t, σ = 7.2 Hz), 1.72-1.17 (4Н, m) 55 (садю) 55 (garden) 8,59 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, 0-6,0 Гц), 7,69 (1Н, д, 0-2,4 Гц), 7,59 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,24 (2Н, д, Э=8,8 Гц), 7,20 (1Н, д, Д=6,0 Гц), 6,59 (1Н, д, Л=2,4 Гц), 4,83 (1Н, м), 3,92 (4Н, м) , 3,91 (ЗН, о), 3,73 (1Н, м) , 3,66 (1Н, м) , 3,53 (4Н, м), 3,06 (2Н, м) , 2,33 (2Н, т, Л-12,4 Гц), 2,11 (1Н, м) , 1,91 (1Н, м) , 1,76 (1Н, м) , 1,55 (1Н, м) , 1,30 (2Н, ы) , 1,00 (1Н, м) 8.59 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.19 (1H, d, 0-6.0 Hz), 7.69 (1H, d, 0-2.4 Hz), 7.59 (2H, d, σ = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, E = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, D = 6.0 Hz), 6.59 (1H, d, L = 2.4 Hz), 4.83 (1H, m), 3.92 (4H, m), 3.91 (3H, o), 3.73 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.53 (4H, m), 3.06 (2H, m), 2.33 (2H, t, L-12.4 Hz), 2.11 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.30 (2H, s), 1.00 (1H, m)

- 99 020777- 99 020777

93 (СБ3ОО)93 (Sat 3 OO) 8,81 (1Н, с), 8,31 (1Н, с), 8,25 (1н, д, 7=6,0 Гц), 7,64 <2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,27 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 7=6,0 Гц), 4,60 (2Н, д, 7=9,2 Гц), 4,32 (2Н, д, 7=9,2 Гц), 3,93 <4Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,38 (4Н, м), 2,65 (1Н, м), 1,10 (4Н, м) 8.81 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.25 (1H, d, 7 = 6.0 Hz), 7.64 <2H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, 7 = 6.0 Hz), 4.60 (2H, d, 7 = 9.2 Hz), 4.32 (2H, d, 7 = 9.2 Hz), 3.93 <4H, m), 3.58 (2H, s), 3.38 (4H, m), 2.65 (1H, m), 1.10 (4H, m) 94 (СБ^СЮ) 94 (SAT ^ SJ) 8,85 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,33 (1Н, С), 8,21 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 7,60 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,27 (ЗН, м), 6,85 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 7=15,6 Гц), 4,00 (1Н, д, 7=15,6 Гц), 3,92 (4Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,36 (4Н, м) , 3,21 (1Н, м), 3,16 (2Н, с), 2,84 (2Н, м), 2,23 (2Н, м) 8.85 (1H, s), 8.53 (1H, d, 7 = 2.0 Hz), 8.33 (1H, C), 8.21 (1H, d, 7 = 6.4 Hz), 7.60 (2H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.27 (3H, m), 6.85 (1H, d, 7 = 2.0 Hz), 4.38 (1H, d, 7 = 15.6 Hz), 4.00 (1H, d, 7 = 15.6 Hz), 3.92 (4H, m), 3.41 (1H, m), 3.36 (4H, m), 3.21 (1H, m), 3.16 (2H, s), 2.84 (2H, m), 2.23 (2H, m) 101 (СБ3ОБ)101 (Sat 3 OB) 8,60 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,68 (2Н, м), 7,31 (2Н, м), 4,47 (1Н, дт, 7=3,2 и 9,6 Гц), 4,02 (ЗН, с), 3,95 <4Н, м), 3,41 (4Н, м), 3,22-3,07 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,73-1,54 (4Н, м>, 1,39 (2Н, м), 1,22 (1Н, м) 8.60 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.31 (2H, m), 4.47 (1H, dt, 7 = 3.2 and 9.6 Hz), 4.02 (3H, s), 3.95 <4H, m), 3.41 (4H, m), 3.22-3.07 (2H, m), 2.51 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.73-1.54 (4H, m>, 1.39 (2H, m), 1.22 (1H, m) 122 (СБзОБ) 122 (SBZOB) 8,46 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,87 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 4,43 (1Н, ДТ, σ-4,4 и 10,4 Гц), 3,59 (4Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,55 (4Н, м), 1,45-1,23 (4Н, м) 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.20 (1H, s), 7.87 (2H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.10 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 4.43 (1H, DT, σ-4.4 and 10.4 Hz), 3.59 (4H, m), 3.14 (2H, m), 2.51 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.45-1.23 (4H, m) 124 (СБ30Б)124 (SB 3 0B) 8,45 (1Н, с), 8,38 <1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,87 (2Н, дд, 7=2,0 и 7,2 Гц), 7,41 (2Н, дд, 7=2,0 и 7,2 Гц), 7,09 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 4,43 (1Н, дт, 7=10,0 и 1,1 Гц), 4,17 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 3,80 <1Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,13 (2Н, м), 2,50 (1Н, м), 1,93 (ЗН, м), 1,74-1,23 (9Н, м) 8.45 (1H, s), 8.38 <1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.20 (1H, s), 7.87 (2H, dd, 7 = 2.0 and 7.2 Hz), 7.41 (2H, dd, 7 = 2.0 and 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, C = 5.2 Hz), 4.43 (1H, dt. 7 = 10.0 and 1.1 Hz), 4.17 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.80 <1H, m), 3.32 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.50 (1H, m), 1.93 (ZN, m), 1.74-1.23 (9H, m)

- 100 020777- 100 020777

132 (0ϋ30ϋ)132 (0ϋ 3 0ϋ)

8,58 (ΙΗ, с), 8,41 (ΙΗ, с), 8,30 (2Η, м) , 8,21 (1Н, с), 7,57 (ΙΗ, м), 7,52 (ΙΗ, с), 7,42 (ΙΗ, μ), 7,39 (ΙΗ, μ), 4,47 (ΙΗ, μ), 4,03 (ЗН, с), 3,16 (2Η, μ), 2,51 (ΙΗ, ω) , 1, 92-1, 22 (8Η, μ)8.58 (ΙΗ, s), 8.41 (ΙΗ, s), 8.30 (2Η, m), 8.21 (1H, s), 7.57 (ΙΗ, m), 7.52 (ΙΗ , s), 7.42 (ΙΗ, μ), 7.39 (ΙΗ, μ), 4.47 (ΙΗ, μ), 4.03 (ZN, s), 3.16 (2Η, μ), 2 , 51 (ΙΗ, ω), 1, 92-1, 22 (8Η, μ)

171 (ΟΟ3Οϋ)171 (ΟΟ 3 Οϋ)

8,57 (ΙΗ, с), 8,26 (ΙΗ, с), 8,17 (ΙΗ, д, 0=6,0 Гц), 7,58 (2Η, д, 0=9,2 Гц), 7,23 (ЗН, м), 4,65 (ΙΗ, μ), 3,92 (4Η, μ), 3,34 (4Η, μ), 3,03 (2Η, μ), 2,97 (ΙΗ, μ), 2,20 (ΙΗ, μ), 1,94-1,81 (5Η, μ)8.57 (ΙΗ, s), 8.26 (ΙΗ, s), 8.17 (ΙΗ, d, 0 = 6.0 Hz), 7.58 (2Η, d, 0 = 9.2 Hz), 7.23 (ЗН, m), 4.65 (ΙΗ, μ), 3.92 (4Η, μ), 3.34 (4Η, μ), 3.03 (2Η, μ), 2.97 (ΙΗ , μ), 2.20 (ΙΗ, μ), 1.94-1.81 (5Η, μ)

177 (СБзОО177 (SBzOO

8, 63 8, 63 (1Н, с), (1H, s), 8,28 (1Н, 8.28 (1H, С), 8,17 (1Н, д, C), 8.17 (1H, d, 0=6, 4 0 = 6, 4 Гц) , Hz) 7,57 (2Н, 7.57 (2H, Д, 0=9,2 D, 0 = 9.2 Гц), 7,24 (2Н, д, Hz), 7.24 (2H, d, 0=9,2 0 = 9.2 Гц) , Hz) 7,23 (1Н, 7.23 (1H, Д, 0=6,4 D, 0 = 6.4 Гц), 3,96 (1Н, м) Hz), 3.96 (1H, m) , 3,91 3.91 <4Н, <4H, т, 0=5,2 t, 0 = 5.2 Гц), 3,34 Hz), 3.34 (4Н, т, 0=5,2 Гц) (4H, t, 0 = 5.2 Hz) , 3,27 3.27 <2Н, <2H, м), 1,50 m) 1.50 (1Н, м), (1H, m), 0,84 (1Н, м) , 0,66 0.84 (1H, m), 0.66 (1Н, (1H, м) , m) 0,57 (1Н, 0.57 (1H, м), 0,48 m), 0.48 (1Н, м) (1H, m)

212 1-й изомер (СБэСЮ)212 1st isomer (SBEC)

8, 81 8, 81 (1Н, с), 8,31 (1Н, (1H, s), 8.31 (1H, с) , from) , 8,18 (1Н, д, 8.18 (1H, d, Гц) , Hz) 7,59 (2Н, д, 0=9,2 7.59 (2H, d, 0 = 9.2 Гц) Hz) , 7,29 (1Н, д, 7.29 (1H, d, Гц) , Hz) 7,23 (2Н, д, 0=9,2 7.23 (2H, d, 0 = 9.2 Гц) Hz) , 5,73 (1Н, с) 5.73 (1H, s) (1Н, (1H, м) , 3,91 (4Н, т, О= m) 3.91 (4H, t, O = =4,8 = 4.8 Гц), 3,33 (4Н Hz), 3.33 (4H 0=4, 0 = 4, 8 Гц), 3,10 (2Н, с) , 8 Hz), 3.10 (2H, s), . 2, . 2 79 (2Н, м), 2, 79 (2H, m), 2, (ЗН, (ZN, с), 2,18-2,06 (4Н, s), 2.18-2.06 (4H, м) , m) 1,61 (2Н, м) 1.61 (2H, m)

212 2-й изомер (Οϋ3Οϋ)212 2nd isomer (Οϋ 3 Οϋ)

8, 77 8, 77 (1Н, с), (1H, s), 8,29 8.29 (1Н, с), (1H, s), 8,19 (1Н, д, σ-6, 8.19 (1H, d, σ-6, Гц) , Hz) 7,57 (2Н 7.57 (2H , м) , , m) 7,27 (1Н, 7.27 (1H, д, 0=6,2 Гц), 7, d, 0 = 6.2 Hz), 7, (2Н, (2H, м) , 5,82 m), 5.82 (1Н, (1H, с), 4,73 c) 4.73 (1Н, м), 3,90 (4Н (1H, m), 3.90 (4H шир. shir с), 3,21 s), 3.21 <4Н, <4H, шир.С), 3, width C), 3, 09 (2Н, с), 2,59 09 (2H, s), 2.59 (2Н, (2H, м) , 2,33 m), 2.33 (ЗН, (ZN, с), 2,08 s), 2.08 (4Н, м) , 1,74 <2Н (4H, m), 1.74 <2H м) m)

213 (СО3ОО)213 (CO 3 OO)

8, 56 8, 56 (1Н, (1H, с) , from) , 8,33 (1Н, д, 8.33 (1H, d, 0=6 0 = 6 С) , FROM) , 7,81 7.81 (2Н, (2H, Д, 0=8,8 Гц), D, 0 = 8.8 Hz), 7, 7, Гц) , Hz) 7,24 7.24 (1Н, (1H, д, 0=6,0 Гц) d, 0 = 6.0 Hz) , 4 , 4 0=3, 0 = 3, 6 и 9 6 and 9 ,6 Гц), 3,71 (8Н, 6 Hz), 3.71 (8H, м) , m) м) , m) 3, 51 3, 51 (1Н, (1H, м), 1,93 (1Н, m) 1.93 (1H, м) m) м) , m) 1,39 1.39 (2Н, (2H, м) , 1,23 <1Н, m), 1.23 <1H, м) m)

- 101 020777- 101 020777

221 221 (СЦ3ОЦ)(SC 3 OC) 8,57 (1Н, с) , с) , 7, 80 (2Н, 8.57 (1H, s), s), 7, 80 (2H, 8,32 (1Н, д, Ц=6,0 Гц), 8,26 (1Н, 8.32 (1H, d, C = 6.0 Hz), 8.26 (1H, д, 7=8,8 Гц) , д, 7=6,0 Гц) Гц), 4,01 <1Н, 3,44 (1Н, м), 2,51 (1Н, м) , 1,38 (2Н, м) , d, 7 = 8.8 Hz), d, 7 = 6.0 Hz) Hz), 4.01 <1H, 3.44 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.38 (2H, m), 7,48 (2Н, д, 7=8,4 , 4,46 (1Н, дт, м) , 3,61 (1Н, м) , 3,37 (ЗН, с), 3,221,93 (ЗН, м), 1,741,23 (1Н, м) 7.48 (2H, d, 7 = 8.4 4.46 (1H, dt. m), 3.61 (1H, m), 3.37 (ZN, s), 3.221.93 (ZN, m), 1.741.23 (1H, m) Гц) , 7=4, 3.54 3,07 1.54 Hz) 7 = 4, 3.54 3.07 1.54 7,25 (1Н 4 и 10, 0 <1Н, м), (ЗН, м) , (бн. Μ) , 7.25 (1H 4 and 10, 0 <1H, m), (ZN, m), (bn Μ), 225 225 (СОзОЦ) (POPs) 8,57 8.57 (1Н, с), (1H, s), 8,33 (1Н, д, 8.33 (1H, d, 7=6,0 Гц), 8,27 (1Н, 7 = 6.0 Hz), 8.27 (1H, с> , c> 7,81 (2Н, 7.81 (2H, д, 7=8, 8 Гц) , d, 7 = 8, 8 Hz), 7,63 (2Н, д, 7=8,8 7.63 (2H, d, 7 = 8.8 Гц» , Hz ", 7,26 (1Н 7.26 (1H д, 7=6,0 Гц) d, 7 = 6.0 Hz) , 4,66 (1Н, дт, 4.66 (1H, dt. 4=4, 4 = 4, 0 и 10, 0 0 and 10, 0 Гц), 3,91 (1Н, Hz), 3.91 (1H, м), 3,82 (2Н, м) , m) 3.82 (2H, m), 3,71 3.71 (1Н, м), (1H, m), 3,22-3,08 (ЗН 3.22-3.08 (ZN , м), 2,51 (1Н, м) , , m), 2.51 (1H, m), 2,32 2,32 (2Н, ы) , (2H, s), 1,93 (1Н, м) , 1.93 (1H, m), 1,73-1,54 (4Н, м) , 1.73-1.54 (4H, m), 1,39 1.39 (2Н, м), (2H, m), 1,22 (1Н, м) 1.22 (1H, m) 226 226 (СО3ОЦ)(СО 3 ОЦ) 8,56 8.56 (1Н, с), (1H, s), 8,33 (1Н, д, 8.33 (1H, d, 7=5, 6 Гц) , 8,26 (1Н, 7 = 5.6 Hz), 8.26 (1H, с) , from) , 7,81 (2Н, 7.81 (2H, дд, 7=1,6 и 8 dd, 7 = 1.6 and 8 ,8 Гц), 7,59 (2Н, 8 Hz), 7.59 (2H, ДД, DD 7=1,6 и 8 7 = 1.6 and 8 ,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 7-5,6 Гц), , 8 Hz), 7.23 (1H, d, 7-5.6 Hz), 4,46 4.46 (1Н, дт, (1H, dt, 7=4, 4 и 10,0 7 = 4, 4, and 10.0 Гц), 3,68 (ЗН, с), Hz), 3.68 (ZN, s), 3, 68 3, 68 (1Н, м) , (1H, m), 3,57 <1Н, м) , 3.57 <1H, m), 3,14 (2Н, м), 2,51 3.14 (2H, m), 2.51 (1Н, (1H, м>, 2,12 m> 2.12 (2Н, м), 1,94 (2H, m), 1.94 (2Н, м), 1,74-1,54 (2H, m), 1.74-1.54 (6Н, (6H, м) , 1,39 m), 1.39 (2Н, м) , 1,23 (2H, m), 1.23 (1Н, м) (1H, m) 227 227 (СЦ300)(SO 3 00) 8,53 8.53 (1Н, С), (1H, C), 8,36 (1Н, д, 8.36 (1H, d, 7=6,0 Гц) , 8,25 (1Н, 7 = 6.0 Hz), 8.25 (1H, с) , from) , 7,86 (4Н, 7.86 (4H, м) , 7,23 (1Н, m) 7.23 (1H, д, 7=6,0 Гц) , 4,46 d, 7 = 6.0 Hz), 4.46 (1Н, (1H, дт, Ц=10 dt, C = 10 0 и 4,0 Гц) , 0 and 4.0 Hz), 4,15 (1Н, м), 3,59 4.15 (1H, m), 3.59 (1Н, (1H, шир.д, 7 sh.d, 7 =12,8 Гц), 3,40 (1Н, м) , 3,14 (4Н, = 12.8 Hz), 3.40 (1H, m), 3.14 (4H, м), m) 2, 89 (3 Н 2, 89 (3 N ,о), 2,51 (1Н, , o) 2.51 (1H, м) , 2,25 (2Н, m) 2.25 (2H, шир. shir д, 7=12,8 d, 7 = 12.8 Гц), 1,92 (ЗН Hz), 1.92 (ZN , м), 1,74-1,54 (4Н, , m) 1.74-1.54 (4H, м) , m) 1,40 (2Н, 1.40 (2H, м), 1,23 (1Н, m) 1.23 (1H, м) m) 248 1 248 1 -й изомер isomer 8,74 8.74 <1Н, с), <1H, s), 8,31 (1Н, с), 8.31 (1H, s), 8,20(1Н, д, 7=6,4 8.20 (1H, d, 7 = 6.4 (С0300)(C0 3 00) Гц) , Hz) 7,61 (2Н 7.61 (2H д, 7=8,8 Гц) d, 7 = 8.8 Hz) , 7,25 (ЗН, м), 3,92 7.25 (ZN, m), 3.92 (4Н, (4H, м), 3,40 m) 3.40 <2Н, с), 3,36 <2H, s), 3.36 (4Н, м) , 3,17 (ЗН, (4H, m), 3.17 (3H, м> , m> 3,00 (2Н, 3.00 (2H, м) m)

- 102 020777- 102 020777

248 2-й изомер (ССзСЮ) 248 2nd isomer (SSZSU) 8,77 (1Н, с), 8,30 <1Н, с), 8,22 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 7,61 (1Н, д, σ=6,4 Гц), 7,25 (ЗН, м) , 3,92 (4Н, м), 3,47 (1Н, м), 3,40 (2Н, с), 3,36 (4Н, м), 3,18 (2Н, м), 2,96 (2Н, м) 8.77 (1H, s), 8.30 <1H, s), 8.22 (1H, d, 0 = 6.4 Hz), 7.61 (1Н, d, σ = 6.4 Hz), 7.25 (ЗН, m), 3.92 (4H, m), 3.47 (1H, m), 3.40 (2H, s), 3.36 (4H, m), 3.18 (2H, m), 2.96 (2H, m) 251 (СОзОО) 251 (SOzOO) 8,48 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 8,20 <1Н, с), 7,87 (2Н, м), 7,40 (2Н, м) , 7,10 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 4,18 (1Н, м), 3,90 (2Н, м) , 3,80 (1Н, м) , 3,26 (4Н, м) , 1,91 <2Н, м), 1,51 (ЗН, м) , 0,83 (1Н, м) , 0,66 (1Н, м) , 0,57 (1Н, м) , 0,50 (1Н, м) 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, d, L = 5.2 Hz), 8.20 <1H, s), 7.87 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.10 (1H, d, 0 = 5.2 Hz), 4.18 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.80 (1Н, m), 3.26 (4Н, m), 1.91 <2Н, m), 1.51 (ЗН, m), 0.83 (1H, m), 0.66 (1H, m), 0.57 (1H, m), 0.50 (1H, m) 253 (СРзОО) 253 (SRzOO) 8,60 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, 0=6,0 Гц), 8,26 (1Н, с), 7,78 (2Н, д, 0=8,5 Гц), 7,60 <2Н, д, Ц=8,8 Гц), 7,26 (1Н, д, Ц=б,0 Гц), 3,95 (1Н, м), 3,58 (4Н, тд, 0=6,8 и 18,8 Гц), 3,27 (2Н, м), 1,96 (4Н, м), 1,50 (1Н, м), 0,84 (1Н, м), 0,66 <1Н, м), 0,58 (1Н, м), 0,49 (1Н, м) 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, d, 0 = 6.0 Hz), 8.26 (1H, s), 7.78 (2H, d, 0 = 8.5 Hz), 7.60 <2H, d, C = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, C = b, 0 Hz), 3.95 (1H, m), 3.58 (4H, td, 0 = 6.8 and 18.8 Hz), 3.27 (2H, m), 1.96 (4H, m), 1.50 (1H, m), 0.84 (1H, m), 0.66 <1H, m), 0.58 (1H, m), 0.49 (1H, m) 254 (ΟΏ3Οϋ)254 (ΟΏ 3 Οϋ) 8,60 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,99 (2Н, д, 0=3,4 Гц), 7,79 <2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,28 <1Н, д, Ц=5,6 Гц), 4,85 (1Н, м), 4,12 (1Н, м) , 3,98 (ЗН, м) , 3,53 (2Н, м) , 3,26 (1Н, м), 1,91 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,51 (1Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,66 (1Н, м), 0,58 (1Н, м), 0,49 (1Н, м) 8.60 (1H, s), 8.34 (1H, d, 0 = 5.6 Hz), 8.27 (1H, s), 7.99 (2H, d, 0 = 3.4 Hz), 7.79 <2H, d, C = 8.4 Hz), 7.28 <1H, d, C = 5.6 Hz), 4.85 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.98 (3H, m), 3.53 (2H, m), 3.26 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.51 (1H, m), 0.85 (1H, m), 0.66 (1H, m), 0.58 (1H, m), 0.49 (1H, m) 255 (СВзОО) 255 (NWOO) 8,67 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,88 (2Н, м), 7,44 <2Н, м), 7,13 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 4,60 (2Н, д, Ц=9,2 Гц ), 4,26 (2Н, 0-9,2 Гц), 3,70 (8Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,03 (2Н, кв, 0-7,2 Гц), 1,36 (ЗН, т, 0=7,4 Гц) 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, d, σ = 5.2 Hz), 8.27 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.44 <2H, m), 7.13 (1H, d, C = 5.2 Hz), 4.60 (2H, d, C = 9.2 Hz), 4.26 (2H, 0-9.2 Hz), 3.70 (8H, m), 3.57 (2H, s), 3.03 (2H, q, 0-7.2 Hz), 1.36 (3H, t, 0 = 7.4 Hz) 258 (СЦ3ОО)258 (SO 3 OO) 8,67 (1Н, с), 8,41 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,86 (2Н, д, 0=8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,13 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 4,60 (2Н, д, 0=9,6 Гц), 4,26 <2Н, д, 0-9,6 Гц), 3,58 (4Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,16 (2Н, кв, σ=7,6 Гц), 1,98 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,36 (ЗН, т, σ-7,6 Гц) 8.67 (1H, s), 8.41 (1H, d, 0 = 5.2 Hz), 8.27 (1H, s), 7.86 (2H, d, 0 = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, σ = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, 0 = 5.2 Hz), 4.60 (2H, d, 0 = 9.6 Hz), 4.26 <2H, d, 0-9.6 Hz), 3.58 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.16 (2H, q, σ = 7.6 Hz), 1.98 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.36 (3H, t, σ-7.6 Hz)

- 103 020777- 103 020777

259 259 (Οϋ3Οϋ>(Οϋ 3 Οϋ> 8, 67 с) , (2Η, (ΙΗ, (ΙΗ, 1,29 8, 67 from) , (2Η, (ΙΗ, (ΙΗ, 1.29 (ΙΗ, с), 7,85 (4Η, д, σ=9,6 ω), 3,57 Μ) , 1,65 (2Η, Μ) (ΙΗ, s), 7.85 (4Η, d, σ = 9.6 ω), 3.57 Μ), 1.65 (2Η, Μ) 8,42 (ΙΗ, д, σ=5,6 Гц), μ), 7,15 (ΙΗ, д, 0=5,6 8.42 (ΙΗ, d, σ = 5.6 Hz), μ), 7.15 (ΙΗ, d, 0 = 5.6 8,27 (1Н, Гц), 4,59 Гц), 4,00 м) , 1,90 =7,2 Гц), 8.27 (1H, Hz), 4.59 Hz) 4.00 m) 1.90 = 7.2 Hz) Гц), 4,27 (2Η (2Η, с), 3,34 (ΙΗ, μ), 1,36 Hz), 4.27 (2Η (2Η, s), 3.34 (ΙΗ, μ), 1.36 , д, σ=9, 6 -3,13 (6Н, (ЗН, т, 0 , d, σ = 9, 6 -3.13 (6H, (ZN, t, 0 260 260 (СО3ОО)(СО 3 ОО) 8,49 8.49 (ΙΗ, с), (ΙΗ, s), 8,38 (ΙΗ, д, 8.38 (ΙΗ, d, 0=4,8 Гц) , 0 = 4.8 Hz), 8,20 (1Н, 8.20 (1H, с) , from) , 7,88 (2Η, 7.88 (2Η, μ), 7,43 (2Η, μ), 7.43 (2Η, Μ), 7,10 Μ), 7.10 (1Н, д, (1H, d, σ=5, σ = 5, 2 Гц), 3, 2 Hz), 3, 94 (ΙΗ, μ) , 3, 94 (ΙΗ, μ), 3, 70 (8Н, м) 70 (8H, m) , 3,26 3.26 <2Η, <2Η, μ), 1,50 μ), 1.50 (ΙΗ, μ), 0,84 (ΙΗ, μ), 0.84 (1Н, м) , (1H, m), 0,66 <1Н, 0.66 <1H, Μ) , Μ) 0,57 (ΙΗ, 0.57 (ΙΗ, μ), 0,49 (ΙΗ, μ), 0.49 (ΙΗ, м) m) 263 263 (Οϋ3Οβ>(Οϋ 3 Οβ> 8,48 8.48 (ΙΗ, Ο, (ΙΗ, Ο, 8,38 (ΙΗ, д, 8.38 (ΙΗ, d, 0=5,2 Гц), 0 = 5.2 Hz), 8,20 (1Н, 8.20 (1H, с), from), 7,87 (2Η, 7.87 (2Η, д, 0=8,4 Гц), d, 0 = 8.4 Hz), 7,40 <2Н, 7.40 <2H, Д, 0=8,4 D, 0 = 8.4 Гц) , Hz) 7,10 (ΙΗ 7.10 (ΙΗ д, 0=5,2 Гц) d, 0 = 5.2 Hz) , 4,0 (1Н, 4.0 (1H, шир,с), shir, s) 3,94 3.94 (ΙΗ, μ), (ΙΗ, μ), 3,75 (1Η, шир 3.75 (1Η, wide с), 3,53 s), 3.53 (1Н, ы), (1H, s), 3,42 3.42 (ΙΗ, шир (ΙΗ, width .С), 3,37 (ЗН, .C), 3.37 (ZN, с), 3,26 s), 3.26 (2Н, ы) , (2H, s), 1,92 1.92 (2Η, шир (2Η, wide -С), 1,59 (2Η, -C), 1.59 (2Η, шир.с), 1 s), 1 ,49 (1Н, , 49 (1H, μ) , μ) 1,29 (ΙΗ, 1.29 (ΙΗ, д, σ=6,8 Гц), d, σ = 6.8 Hz), 0,83 (1Н, 0.83 (1H, м) , 0,65 m), 0.65 (ΙΗ, (ΙΗ, м), 0,56 m), 0.56 (1Н, м), 0,49 (1H, m), 0.49 (1Н, м) (1H, m) 265 265 (СРзСФ) (SRzSF) 8,63 8.63 (ΙΗ, с), (ΙΗ, s), 8,30 (1Н, д. 8.30 (1H, d. σ=6,0 Гц), σ = 6.0 Hz), 8,29 (1Н, 8.29 (1H, с) , from) , 7,60 (2Η, 7.60 (2Η, ы), 7,63 <2Н, s), 7.63 <2H, м), 7,32 m), 7.32 (1Н, д, (1H, d, ο=6, ο = 6, 0 Гц), 3, 0 Hz), 3, 97 (1Н, м), 3, 97 (1H, m), 3, 68 (4Н, м) 68 (4H, m) , 3,55 3.55 (ΙΗ, (ΙΗ, Μ), 3,29 Μ), 3.29 (ЗН, с), 3,27 (ZN, s), 3.27 (2Н, м). (2H, m). 2,18-1,98 2.18-1.98 (2Η, (2Η, μ), 1,50 μ), 1.50 (1Н, м), 0,85 (1H, m), 0.85 (1Н, м), (1H, m), 0,65 (1Н, 0.65 (1H, Μ) , Μ) 0,58 (ΙΗ, 0.58 (ΙΗ, м)г 0,49 (1Н,m) g 0.49 (1H, м) m) 266 266 (ОМЗО-άβ) (OMZO-άβ) 9,80 9.80 (ΙΗ, с), (ΙΗ, s), 8,56 (1Н, с), 8.56 (1H, s), 8,45 <1Н, 8.45 <1H, д, 0=5,2 d, 0 = 5.2 ГЦ) , HZ) 8,23 (ΙΗ 8.23 (ΙΗ , с), 7,88 (2Н s) 7.88 (2H , д, 0=8,8 , d, 0 = 8.8 Гц), 7,50 Hz) 7.50 (2Η, (2Η, Μ), 7,16 Μ), 7.16 (2Н, д, 0=8,8 (2H, d, 0 = 8.8 Гц), 4,96 Hz) 4.96 (Ш, дд, (W, dd, σ=30 σ = 30 ,4 и 3,2 4 and 3,2 Гц), 4,26 (1Н, Hz), 4.26 (1H, шир.д, 0= wide d, 0 = 30, 6 Гц), 30, 6 Hz), 4,03 4.03 (ΙΗ, Μ), (ΙΗ, Μ), 3, 63 (1Н, м) , 3, 63 (1H, m), 3,55 (1Н, 3.55 (1H, м), 3,48 m), 3.48 (ΙΗ, (ΙΗ, μ), 3,28 μ), 3.28 (2Н, т, 0=8,0 (2H, t, 0 = 8.0 Гц), 1,90 Hz), 1.90 (1Н, м) , (1H, m), 1,79 1.79 (ΙΗ, μ), (ΙΗ, μ), 1,39 (1Н, м), 1.39 (1H, m), 0,70 <1Н, 0.70 <1H, м), 0,52 m), 0.52 (2Η, (2Η, μ), 0,43 μ), 0.43 (1Н, м) (1H, m)

- 104 020777- 104 020777

27 27 6 (СЩСШ) 6 (SSCHSH) 3,71 <1Н, 3.71 <1H, с) , from) , 8,40 (2Н, д, 0=5,6 Гц), 8.40 (2H, d, 0 = 5.6 Hz), 8,29 (1Н, 8.29 (1H, с), 7,87 c), 7.87 (2Н, (2H, д, σ=8,4 Гц) , 7,59 (2Н, d, σ = 8.4 Hz), 7.59 (2H, Д, 0=8,4 D, 0 = 8.4 Гц), 7,19 Hz), 7.19 (2Н (2H д, 0=5,6 Гц), 4,60 (2Н d, 0 = 5.6 Hz), 4.60 (2H , д, 0-3,2 , d, 0-3.2 Гц), 4,26 Hz), 4.26 (2Н (2H д, σ=9,2 Гц), 3,94-3,7 d, σ = 9.2 Hz), 3.94-3.7 0 <5Н, м), 0 <5H, m), 3,58 <2Н, 3.58 <2H, с) , from) , 3,16 (2Н, кв, 0=7,2 Гц) 3.16 (2H, q, 0 = 7.2 Hz) , 1,36 1.36 (ЗН, т, 0 (ZN, t, 0 =7,2 = 7.2 Гц) Hz) 27 27 7 <СО3СЮ>7 <СО 3 СУ> 8,74 <1Н, 8.74 <1H, с) , from) , 8,37 (1Н, д, Л=5,6 Гц), 8.37 (1H, d, L = 5.6 Hz), 8,30 <1Н, 8.30 <1H, с), 7,82 c), 7.82 (2Н, (2H, м), 7,58 (2Н, м) , 7,22 m), 7.58 (2H, m), 7.22 (1Н, д, (1H, d, Л=5,6 Гц) L = 5.6 Hz) , 4, , 4, 59 (2Н, д, σ=9, 6 Гц) , 4, 59 (2H, d, σ = 9.6 Hz), 4, 26 (2Н, д, 26 (2H, d, 0=9,6 Гц) 0 = 9.6 Hz) , з, , s 69 (4Н, м) , 3,59 (1Н, м) 69 (4H, m), 3.59 (1H, m) , 3,53 3.53 (ЗН, с), (ZN, s), 3,38 3.38 (2Н, с), 3,16 <2Н, кв, (2H, s), 3.16 <2H, q, 0=7,5 Гц), 0 = 7.5 Hz), 2,10 <2Н, 2.10 <2H, м) , m) 1,36 (ЗН, т, 0=7,6 Гц) 1.36 (ZN, t, 0 = 7.6 Hz) 290 290 1-й изомер 1st isomer 8,59 <1Н, 8.59 <1H, с) , from) , 8,40 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 8.40 (1H, d, 0 = 5.2 Hz), 8,25 (1Н, 8.25 (1H, (Οβ3Οβ)(Οβ 3 Οβ) с), 7,87 c), 7.87 (2Н, (2H, м), 7,55 (2Н, м) , 7,13 m), 7.55 (2H, m), 7.13 (1Н, д, (1H, d, 0-5,2 Гц) 0-5.2 Hz) , з, , s 78-3,52 (ЗН, м) , 3,48 (2 78-3.52 (ZN, m), 3.48 (2 Η, Μ) , Η, Μ), 3,38 <2Н, 3.38 <2H, с) , from) , 3,35 (1Н, м) , 3,18 (2Н, 3.35 (1H, m), 3.18 (2H, м), 2,97 m), 2.97 (2Н, м), (2H, m), 2,02 2.02 (1Н, м), 1,30 <1Н, м) (1H, m), 1.30 <1H, m) 290 290 2-й изомер 2nd isomer 8,83 (1Н, 8.83 (1H, с) , from) , 8,40 <1Н, д, Д=5,2 Гц), 8.40 <1H, d, D = 5.2 Hz), 8,25 (1Н, 8.25 (1H, (СОзОЦ) (POPs) с) , 7,86 c), 7.86 (2Н, (2H, м) , 7,55 (2Н, дд, 0=6,8 m) 7.55 (2H, dd, 0 = 6.8 и 8,4 and 8.4 Гц), 7,12 Hz), 7.12 <1Н <1H д, 0=5,2 Гц), 3,80-3,4 d, 0 = 5.2 Hz), 3.80-3.4 3 (6Н, м) , 3 (6H, m), 3,94 (2Н, 3.94 (2H, м) , m) 3,38 (2Н, с), 3,34 (1Н, 3.38 (2H, s), 3.34 (1H, м) , 2,01 m) 2.01 (2Н, ы) , (2H, s), 1,26 1.26 (1Н, м) (1H, m) 293 293 1-й изомер 1st isomer 8,59 (1Н, 8.59 (1H, с) , from) , 8,39 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8.39 (1H, d, 0 = 5.6 Hz), 8,25 (1Н, 8.25 (1H, (СРзСЮ) (SRSYU) о), 7,89 o), 7.89 (2Н, (2H, д, 0=8, 8 Гц) , 7,45 (2Н, d, 0 = 8, 8 Hz), 7.45 (2H, д, 3=8,8 d, 3 = 8.8 Гц), 7,14 Hz), 7.14 (1Н (1H д, σ=5,6 Гц), 3,77 (4Н d, σ = 5.6 Hz), 3.77 (4H , м) , 3,48 , m), 3.48 (1Н, т, а (1H, t, a =8, 8 = 8, 8 Гц), 3,39 (2Н, с), 3,19 Hz), 3.39 (2H, s), 3.19 (2Н, м), (2H, m), 2,97 (2Н, 2.97 (2H, м) , m) 2,83 (4Н, м) , 2, 58 (ЗН, 2.83 (4H, m), 2, 58 (ZN, с) from) 293 293 2-й изомер 2nd isomer 8,83 (1Н, 8.83 (1H, с) , from) , 8,40 (2Н, д, Д=5,2 Гц), 8.40 (2H, d, D = 5.2 Hz), 8,25 (1Н, 8.25 (1H, (0Ώ3Οβ)(0Ώ 3 Οβ) с), 7,88 c), 7.88 (2Н, (2H, д, 0=8,4 Гц), 7,44 (2Н, d, 0 = 8.4 Hz), 7.44 (2H, д, 0=8,4 d, 0 = 8.4 Гц), 7,13 Hz), 7.13 (1Н (1H д, 0=5,2 Гц) , 3,73 (4Н d, 0 = 5.2 Hz), 3.73 (4H , м) , 3,47 , m), 3.47 <1Н, м). <1H, m). 3, 38 3, 38 (2Н, с), 3,34 (2Н, м) , (2H, s), 3.34 (2H, m), 2,95 (2Н, 2.95 (2H, м) , 2,70 m) 2.70 <4Н, <4H, м), 2,49 (ЗН, с) m), 2.49 (ZN, s)

- 105 020777- 105 020777

295 1-й изомер <со3<л»295 1st isomer <co 3 <l " 8,58 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,87 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,41 <2Н, д, 3=8,8 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,54-3,35 (6Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,37 (2Н, с), 3,18 (2Н, м), 2,97 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,61 (1Н, м) , 1,25 (2Н, м) 8.58 (1H, s), 8.39 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 8.25 <1H, s), 7.87 (2H, d, σ = 8.8 Hz), 7.41 <2H, d, 3 = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 3.54-3.35 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.18 (2H, m), 2.97 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.25 (2H, m) 295 2-й изомер (СЦ3ОЦ)295 2nd isomer (SC 3 OC) 8,63 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 (1Н, С), 7,87 (2Н, м), 7,40 (2Н, м) , 7,12 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,51 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,40 (1Н, м) , 3,38 (ЗН, с), 3,33 (2Н, с), 3,32 (2Н, м) , 3,25 (2Н, м), 2,95 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,26 (2Н, м) 8.63 (1H, s), 8.39 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 8.25 (1H, C), 7.87 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.12 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 3.51 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.32 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.95 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.26 (2H, m) 296 1-й изомер (СОзОЭ) 296 1st isomer (SOEOE) 8,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 8,25 (1Н, с), 7,87 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,54 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,75-3,56 (ЗН, м), 3,47 (1Н, м), 3,33 (ЗН, с), 3,22 (2Н, с), 3,18 (2Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,22 (2Н, м) 8.59 (1H, s), 8.40 (1H, d, C = 5.2 Hz), 8.25 (1H, s), 7.87 (2H, d, A = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, C = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 3.75-3.56 (ЗН, m), 3.47 (1H, s), 3.33 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.18 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.22 (2H, m) 296 2-й изомер (СЮСЮ) 296 2nd isomer (SUSU) 8,63 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,87 (2Н, д, Д=8,4 Гц), 7,54 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 3,72-3,45 (6Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,34 (1Н, м), 3,27 (2Н, с), 2,95 (2Н, м) , 2,10 (2Н, м) , 1,25 (1Н, м) 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 8.25 <1H, s), 7.87 (2H, d, D = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, σ = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, σ = 5.2 Hz), 3.72-3.45 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.27 (2H, s), 2.95 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.25 (1H, m) 297 1-й изомер (СЦ3СЮ)297 1st isomer (SC 3 SC) 8,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 8,25 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 3=8,0 Гц), 7,57 (2Н, д, 3=8,8 Гц), 7,14 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 3, 93-3,73 (4Н, м) , 3,50-3,43 (2Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,19 (2Н, м) , 2,97 (2Н, м), 1,25 (2Н, м) 8.59 (1H, s), 8.40 (1H, d, L = 5.2 Hz), 8.25 (1H, s), 7.89 (2H, d, 3 = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, 3 = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, σ = 5.2 Hz), 3, 93-3.73 (4H, m), 3.50-3.43 (2H, m), 3.38 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.97 (2H, m), 1.25 (2H, m) 297 2-й изомер (СЦзСЮ) 297 2nd isomer (SCSSU) 8,63 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,88 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,81 (ЗН, м), 3,47 (2Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,36 (1Н, м), 3,26 (2Н, м), 2,95 <2Н, м), 1,27 (2Н, м) 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, d, σ = 5.2 Hz), 8.25 <1H, s), 7.88 (2H, d, σ = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, 6 = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, 3 = 5.2 Hz), 3.81 (3H, m), 3.47 (2H, m), 3.38 (2H, s), 3.36 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.95 <2H, m), 1.27 (2H, m)

- 106 020777- 106 020777

308 (ϋΜ3Ο-ά6)308 (ϋΜ3Ο-ά 6 ) 9,24 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 8,14 <1Н, с), 7,61 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 6,96 <1Н, д, 6=5,2 Гц), 6,85 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 4,47 (1Н, м) , 3,81 (1Н, дд, 1=11,6 и 3,2 Гц), 3,70 (1Н, дд, 6=11,6 и 3,2 Гц), 3,67 (4Н, м) , 3,28 (1Н, м) , 3,23-3, 06 (4Н, м), 2,97 (4Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,62 (1Н, м), 1,17 (2Н, м), 0,82 (1Н, шир.д, 6=12,4 Гц) 9.24 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.29 (1H, d, 6 = 5.2 Hz), 8.14 <1H, s), 7.61 (2H, d, 6 = 8.8 Hz), 6.96 <1H, d, 6 = 5.2 Hz), 6.85 (2H, d, 6 = 8.8 Hz), 4.47 (1H, m), 3.81 (1H, dd, 1 = 11.6 and 3.2 Hz), 3.70 (1H, dd, 6 = 11.6 and 3.2 Hz), 3.67 (4H, m), 3.28 (1H, m), 3.23-3, 06 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.01 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.17 (2H, m), 0.82 (1H, wide d, 6 = 12.4 Hz) 309 (ОМЗО-бб) 309 (OMZO-bb) 9,78 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,41 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 6=7,6 Гц), 7,85 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,76 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,12 (1Н, д, 7,6 Гц), 4,50 (1Н, м) , 3,93 (1Н, м) , 3,82 (ЗН, м), 3,71 (1Н, дд, 6=11,6 и 5,8 Гц), 3,31 (2Н, м), 3,24-3,07 (5Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,67 (ЗН, м) , 1,51 (2Н, квд, 6“ 13,2 и 4,8 Гц), 1,18 <2Н, м), 0,83 (1Н, шир.д, 6=12,4 Гц) 9.78 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.41 (2H, d, 1 = 5.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.06 (1H, d, 6 = 7.6 Hz), 7.85 (2H, d, 6 = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, 6 = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, 7.6 Hz), 4.50 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.82 (3H, m), 3.71 (1H, dd, 6 = 11.6 and 5.8 Hz), 3.31 (2H, m), 3.24-3.07 (5H, m), 2.03 (1H, m), 1.67 (3H, m), 1.51 (2H, qfd, 6 “13.2 and 4.8 Hz), 1.18 <2H, m), 0.83 (1H, br d, 6 = 12.4 Hz) 310 (ЦМЗО-с16)310 (TsMZO-s1 6 ) 9,75 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,83 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,49 <1Н, м), 3,82 (1Н, дд, 6=16,2 и 2,8 Гц), 3,71 (1Н, дд, 6=11,6 и 2,8 Гц), 3,40 (4Н, м), 3,243,07 (4Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,77 (4Н, м), 1,63 (1Н, шир.д, 1=12,0 Гц), 1,18 (2Н, м), 0,88-0,82 <2Н, м) 9.75 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, 1 = 4.8 Hz), 8.20 (1H, s), 7.83 (2H, d, 6 = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, 1 = 8.8 Hz), 7.10 (1H, d, 1 = 4.8 Hz), 4.49 <1H, m), 3.82 (1H, dd, 6 = 16.2 and 2.8 Hz), 3.71 (1H, dd, 6 = 11.6 and 2.8 Hz), 3.40 (4H, m), 3.243.07 (4H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (4H, m), 1.63 (1H, brd, 1 = 12.0 Hz), 1.18 (2H, m), 0.88-0.82 <2H, m) 312 (ЦМЗО-с16)312 (TsMZO-s1 6 ) 9,74 <1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 8,20 (1Н, С), 7,83 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 4,74 (1Н, д, 6=3,6 Гц), 4,49 (1Н, м), 3,82 (1Н, дд, 6=11,2 и 2,4 Гц), 3,71 (1Н, дд, 6=11,2 и 2,4 Гц), 3,67 (2Н, м) , 3,23-3,07 (7Н, ω), 2,03 (1Н, м), 1,64 (ЗН, м), 1,27 (2Н, м), 1,18 (2Н, м), 0,83 (1Н, шир.д, 6=12,0 Гц) 9.74 <1H, s), 8.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, 6 = 5.2 Hz), 8.20 (1H, C), 7.83 (2H, d, 6 = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, 1 = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, 6 = 5.2 Hz), 4.74 (1H, d, 6 = 3.6 Hz), 4.49 (1H, m), 3.82 (1H, dd, 6 = 11.2 and 2.4 Hz), 3.71 (1H, dd, 6 = 11.2 and 2.4 Hz), 3.67 (2H, m), 3.23-3.07 (7H, ω), 2.03 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.27 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.83 (1H, brd, 6 = 12.0 Hz)

- 107 020777- 107 020777

336 1-й изомер (0Μ3Ο-ά6>336 1st isomer (0Μ3Ο-ά 6 > 9,62 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,24 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, 7=8,4 Гц), 7,15 (ЗН, м), 3,55 (ЗН, м), 3,33 (2Н, с), 3,08 (2Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,36 (2Н, т, 7=6,8 Гц), 1,82 (4Н, м) 9.62 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.44 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.24 (1H, s), 7.79 (2H, d, 7 = 8.4 Hz), 7.15 (ZN, m), 3.55 (ZN, m), 3.33 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.36 (2H, t, 7 = 6.8 Hz), 1.82 (4H, m) 336 2-й изомер (ДИЗО-сЫ 336 2nd isomer (DIZO-S 9,56 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,74 <2Н, д, σ=9,2 Гц), 7,10 (ЗН, м), 3,49 (ЗН, м) , 3,40 (2Н, с), 3,10 (2Н, м), 2,84 (2Н, м), 2,30 (2Н, т, Л=б,4 Гц), 1,78 (4Н, м) 9.56 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.39 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.20 (1H, s), 7.74 <2H, d, σ = 9.2 Hz), 7.10 (ZN, m), 3.49 (ZN, m), 3.40 (2H, s), 3.10 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.30 (2H, t, L = b, 4 Hz), 1.78 (4H, m) 347 (ОМЗО-а6)347 (OMZO-a 6 ) 9,31 (1Н, т, 7=2,0 Гц), 9,24 (1Н, дд, 7=6,0 и 1,2 Гц), 8,92 (1Н, д, Д=14,4 Гц), 8,81 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, 7=2,8 Гц), 7,89 (1Н, м), 7,82 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,34 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 6,88 (1Н, шир.С), 4,92 (1Н, м), 4,42 (1Н, м), 4,34 (1Н, м), 4,18 (ЗН, с), 3,28 (1Н, м), 3,16 (2Н, м), 2,89 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 1,06 (2Н, м) 9.31 (1H, t, 7 = 2.0 Hz), 9.24 (1H, dd, 7 = 6.0 and 1.2 Hz), 8.92 (1H, d, D = 14.4 Hz), 8.81 (1H, s), 8.55 (1H, d, 7 = 2.8 Hz), 7.89 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.88 (1H, broad C), 4.92 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.18 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.23 (1H, m), 1.06 (2H, m) 348 1-й изомер (ДМЗО-йб) 348 1st isomer (DMZO-yb) 9,61 (1Н, с), 8,94 <1Н, с), 8,80 <1Н, м), 8,44 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,34 (1Н, с), 7,24 (2Н, м) , 7,18 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 7=7,2 Гц), 3,.85 (2Н, т, Л=7,2 Гц), 3,57 (1Н, дд, 7=8,8 и 8,8 Гц), 3,33 (2Н, с), 3,14 (2Н, м), 2,83 (2Н, м) , 2,54 (2Н, т, 7=7,6 Гц), 2,07 (2Н, м) 9.61 (1H, s), 8.94 <1H, s), 8.80 <1H, m), 8.44 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.34 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.18 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 7.01 (1H, d, 7 = 7.2 Hz), 3, .85 (2H, t, L = 7.2 Hz), 3.57 (1H, dd, 7 = 8.8 and 8.8 Hz), 3.33 (2H, s), 3.14 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.54 (2H, t, 7 = 7.6 Hz), 2.07 (2H, m) 348 2-й изомер (ОМЗО-сЦ) 348 2nd isomer (OMZO-SC) 9,56 <1Н, с), 8,93 (1Н, с), 8,77 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,30 (1Н, с), 7,19 (2Н, м), 7,12 <1Н, д, σ=5,2 Гц), 6,95 (1Н, Д, σ=7,6 Гц), 3,80 (2Н, т, 7=7,2 Гц), 3,49 (1Н, м), 3,27 (2Н, с), 3,16 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,43 (2Н, т, σ=7,6 Гц), 2,02 (2Н, м) 9.56 <1H, s), 8.93 (1H, s), 8.77 (1H, m), 8.38 (1H, d, 7 = 5.2 Hz), 8.30 (1H, s), 7.19 (2H, m), 7.12 <1H, d, σ = 5.2 Hz), 6.95 (1H, D, σ = 7.6 Hz), 3.80 (2H, t, 7 = 7.2 Hz), 3.49 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.16 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.43 (2H, t, σ = 7.6 Hz), 2.02 (2H, m)

Пример А. Анализ киназ .ТАК ίη νίΙΐΌExample A. Analysis of kinases .TAK ίη νίΙΐΌ

Соединения, описанные в данном описании, проверяют на ингибирующую активность в отношении .ТАК-мишеней согласно изложенному далее анализу ίη У11го, описанному в Рагк е( а1., Апа1у(1са1 ВюсНет18кгу, 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой 1АК1 (ак 837-1142), 1АК2 (ак 828-1132) и 1АК3 (ак 781-1124) с Ν-концевой меткой Ηΐ8 экспрессируют в клетках насекомых с использованием бакуловируса и очищают. Каталитическую активность 1АК1, 1АК2 или 1АК3 анализируют посредством измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид детектируют с помощью однородной разрешенной во времени флуоресценции (НТКР). К®, соединений измеряют для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержат фермент, АТФ и 500 мМ пептида в 50 мМ буфере трис (рН 7,8) со 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Концентрация АТФ в реакционных смесях составляет 90 мкМ для 1АК1, 30 мкМ для 1АК2 и 3 мкМ для 1АК3. Реакции осуществляют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливают 20 мкл смеси 45 мМ ЭДТК, 300 нМ §А§РС, 6 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа (Регкш Е1тег, Во81он, МА). Связывание с меченными европием антителами происходит в течение 40 мин, и сигнал НТКР измеряют спектрофотометром для прочтения планшетов Ри8юп (Регкш Е1тег, Во8Топ, МА). Некоторые из вышеуказанных соединений проверяют согласно такому анализу. Соединения с К®, 100 мкМ или менее для любой из вышеуказанных 1АКмишеней считают активными.The compounds described herein are tested for inhibitory activity against .TAK targets according to the following analysis of ίη U11go described in Ragke (a1., Apa1u (1ca1 VusNettkgu, 1999, 269, 94-104. Catalytic domains of human 1AK1 ( AK 837-1142), 1AK2 (AK 828-1132) and 1AK3 (AK 781-1124) with a Ηΐ-terminal tag Ηΐ8 are expressed in insect cells using baculovirus and purified. The catalytic activity of 1AK1, 1AK2 or 1AK3 is analyzed by measuring the phosphorylation of the biotinylated peptide The phosphorylated peptide is detected with p using uniform time-resolved fluorescence (NTCR) .K®, compounds are measured for each kinase in reaction mixtures that contain the enzyme, ATP and 500 mM peptide in 50 mM Tris buffer (pH 7.8) with 100 mM No. C1, 5 mM ΌΤΤ and 0.1 mg / ml (0.01%) of B8A. The concentration of ATP in the reaction mixtures is 90 μM for 1AK1, 30 μM for 1AK2 and 3 μM for 1AK3. The reaction is carried out at room temperature for 1 h and then stopped 20 μl of a mixture of 45 mM EDTA, 300 nM §A§RS, 6 nM Eu-Ru20 in assay buffer (Regksh E1teg, Vo81on, MA). Binding to europium-labeled antibodies occurs within 40 minutes, and the NTKR signal was measured with a spectrophotometer to read the Ri8yup tablets (Regksh E1teg, Bo8Top, MA). Some of the above compounds are tested according to such an assay. Compounds with K®, 100 μM or less for any of the above 1AA targets are considered active.

- 108 020777- 108 020777

Таблица данных по 1С50 для анализа киназ .ТАКData table for 1C 50 for analysis of kinases .TAK

Пример Example 1АК-2 1СМ («Μ)1AK-2 1C M ("Μ) 17 17 <100 <100 33 33 <100 <100 49 49 <100 <100 18 eighteen <100 <100 34 34 <100 <100 50 fifty <100 <100 1 one <100 <100 19 nineteen <100 <100 35 35 <100 <100 51 51 <100 <100 2 2 <100 <100 20 twenty ООО Ltd 36 36 <100 <100 52 52 <100 <100 3 3 <100 <100 21 21 <100 <100 37 37 <100 <100 53 53 <100 <100 4 4 <100 <100 22 22 <100 <100 38 38 <100 <100 54 54 <100 <100 5 5 <100 <100 23 23 ООО Ltd 39 39 <100 <100 55 55 <100 <100 6 6 <100 <100 24 24 ООО Ltd 40 40 <100 <100 56 56 <100 <100 7 7 <100 <100 25 25 ООО Ltd 41 41 <100 <100 57 57 <100 <100 8 8 <100 <100 26 26 <100 <100 42 42 <100 <100 58 58 <100 <100 11 eleven <100 <100 27 27 ооо Ltd 43 43 <100 <100 59 59 <100 <100 12 12 <100 <100 28 28 ООО Ltd 44 44 <100 <100 60 60 <100 <100 13 thirteen <100 <100 29 29th ООО Ltd 45 45 <100 <100 61 61 <100 <100 14 14 <100 <100 30 thirty <100 <100 46 46 <100 <100 62 62 <100 <100 15 fifteen <100 <100 31 31 <100 <100 47 47 <100 <100 63 63 <100 <100 16 sixteen <100 <100 32 32 <100 <100 48 48 <100 <100 64 64 <100 <100 65 65 <100 <100 114 114 <100 <100 163 163 <100 <100 213 213 <100 <100 66 66 <100 <100 115 115 <100 <100 164 164 <100 <100 214 214 <100 <100 67 67 <100 <100 116 116 <100 <100 165 165 <100 <100 215 215 <100 <100 68 68 <100 <100 117 117 <100 <100 166 166 <100 <100 216 216 <100 <100 69 69 <100 <100 118 118 <100 <100 167 167 <100 <100 217 217 <100 <100 70 70 <100 <100 119 119 - - 168 168 <100 <100 218 218 <100 <100 71 71 <100 <100 120 120 <100 <100 169 169 - - 219 219 <100 <100 72 72 <100 <100 121 121 <100 <100 170 170 - - 220 220 <100 <100 73 73 <100 <100 122 122 <100 <100 171 171 <100 <100 221 221 <100 <100 74 74 <100 <100 123 123 <100 <100 172 172 - - 222 222 <100 <100 75 75 <100 <100 124 124 <100 <100 173 173 <100 <100 223 223 <100 <100 76 76 <100 <100 125 125 <100 <100 174 174 <100 <100 224 224 <100 <100 77 77 <100 <100 126 126 <100 <100 175 175 <100 <100 225 225 <100 <100 78 78 <100 <100 127 127 <100 <100 176 176 <100 <100 226 226 <100 <100 79 79 <100 <100 128 128 <100 <100 177 177 <100 <100 227 227 <100 <100 80 80 <100 <100 129 129 <100 <100 178 178 <100 <100 228 228 <100 <100 81 81 <100 <100 130 130 <100 <100 179 179 <100 <100 229 229 <100 <100 82 82 <100 <100 131 131 <100 <100 180 180 <100 <100 230 230 <100 <100 83 83 <100 <100 132 132 <100 <100 181 181 <100 <100 231 231 <100 <100 84 84 <100 <100 133 133 <100 <100 182 182 <100 <100 232 232 <100 <100 85 85 <100 <100 134 134 <100 <100 183 183 <100 <100 233 233 <100 <100 86 86 <100 <100 135 135 <100 <100 184 184 <100 <100 234 234 <100 <100 87 87 <100 <100 136 136 <100 <100 185 185 <100 <100 235 235 <100 <100 88 88 <100 <100 137 137 <100 <100 186 186 <100 <100 236 236 <100 <100 89 89 <100 <100 138 138 <100 <100 187 187 <100 <100 237 237 <100 <100 90 90 <100 <100 139 139 <100 <100 188 188 <100 <100 238 238 <100 <100 91 91 <100 <100 140 140 <100 <100 189 189 <100 <100 239 239 <100 <100 92 92 >100 > 100 141 141 <100 <100 190 190 <100 <100 240 240 <100 <100 93 93 <100 <100 142 142 <100 <100 191 191 - - 241 241 <100 <100 94 94 <100 <100 143 143 <100 <100 192 192 <100 <100 242 242 <100 <100 95 95 <100 <100 144 144 <100 <100 193 193 <100 <100 243 243 <100 <100 96 96 ооо Ltd 145 145 <100 <100 194 194 <100 <100 244 244 <100 <100 97 97 <100 <100 146 146 <100 <100 195 195 <100 <100 245 245 <100 <100 98 98 <100 <100 147 147 <100 <100 196 196 <100 <100 246 246 <юо <yo 99 99 <100 <100 148 148 <100 <100 197 197 <100 <100 247 247 <100 <100 100 one hundred - - 149 149 <100 <100 199 199 <100 <100 248 248 <100 <100 101 101 <100 <100 150 150 <100 <100 200 200 <100 <100 249 249 - - 102 102 <100 <100 151 151 <100 <100 201 201 <100 <100 250 250 103 103 <100 <100 152 152 <100 <100 202 202 <100 <100 251 251 <100 <100 104 104 ооо Ltd 153 153 <100 <100 203 203 <100 <100 252 252 <100 <100 105 105 <100 <100 154 154 <100 <100 204 204 <100 <100 253 253 <100 <100 106 106 <100 <100 155 155 <100 <100 205 205 <100 <100 254 254 <100 <100 107 107 <100 <100 156 156 <100 <100 206 206 <100 <100 255 255 <100 <100 108 108 <100 <100 157 157 <100 <100 207 207 <100 <100 256 256 <100 <100 109 109 <100 <100 158 158 <100 <100 208 208 <100 <100 257 257 <100 <100 110 110 <100 <100 159 159 <100 <100 209 209 <100 <100 258 258 <100 <100 111 111 <100 <100 160 160 <100 <100 210 210 <100 <100 259 259 <100 <100 112 112 <100 <100 161 161 <100 <100 211 211 <100 <100 260 260 <100 <100 113 113 <100 <100 162 162 <100 <100 212 212 <100 <100 261 261 <100 <100

- 109 020777- 109 020777

262 262 <100 <100 284 284 <100 <100 306 306 <100 <100 329 329 <100 <100 263 263 <100 <100 285 285 - - 307 307 <100 <100 33« 33 " <100 <100 264 264 ООО Ltd 286 286 - - 308 308 <100 <100 331 331 <100 <100 265 265 <100 <100 287 287 <100 <100 309 309 <100 <100 332 332 <100 <100 266 266 <100 <100 288 288 ООО Ltd 310 310 <100 <100 333 333 <100 <100 267 267 <100 <100 289 289 <100 <100 311 311 <100 <100 334 334 <100 <100 268 268 <100 <100 290 290 <100 <100 312 312 <100 <100 336 336 <100 <100 269 269 <100 <100 291 291 <100 <100 313 313 <100 <100 337 337 <100 <100 270 270 <100 <100 292 292 <100 <100 314 314 <100 <100 338 338 <100 <100 271 271 <100 <100 293 293 <100 <100 315 315 <100 <100 339 339 <100 <100 272 272 <100 <100 294 294 <100 <100 316 316 <100 <100 34« 34 " <100 <100 273 273 <100 <100 295 295 <100 <100 317 317 <100 <100 341 341 <100 <100 274 274 <100 <100 296 296 <100 <100 318 318 <100 <100 342 342 <100 <100 275 275 <100 <100 297 297 <100 <100 319 319 <100 <100 343 343 <100 <100 276 276 ООО Ltd 298 298 <100 <100 320 320 <100 <100 344 344 <100 <100 277 277 ООО Ltd 299 299 <100 <100 321 321 <100 <100 345 345 - - 278 278 ООО Ltd 300 300 <100 <100 323 323 <100 <100 346 346 <100 <100 279 279 <100 <100 301 301 <100 <100 324 324 <100 <100 347 347 <100 <100 280 280 ООО Ltd 302 302 <100 <100 325 325 <100 <100 348 348 <100 <100 281 281 <100 <100 303 303 <100 <100 326 326 <100 <100 282 282 ООО Ltd 304 304 <100 <100 327 327 <100 <100 283 283 ООО Ltd 305 305 <100 <100 328 328 <100 <100

Пример В. Клеточные анализыExample B. Cellular Assays

Одно или несколько соединений, описанных в данном описании, проверяют на ингибирующую активность в отношении 1АК-мишеней согласно, по меньшей мере, одному из следующих далее клеточных анализов.One or more of the compounds described herein is tested for inhibitory activity against 1AA targets according to at least one of the following cell assays.

Раковые клеточные линии, зависящие от цитокинов и, следовательно, сигнальной трансдукции 1АК/8ТАТ, для выращивания высевают по 6000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в РРМ1 1640, 10% РВ8 и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения добавляют к клеткам в ДМСО/средах (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубируют в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с использованием Сс11ТПсг-С1о Ьиттексеп! Се11 νίηόίΐίΐν Аккау (Рготеда) с последующим подсчетом с помощью ТорСоип! (Регкш Е1тег, ВокЮп, МА). Потенциальное включающее мишени действие соединений измеряют параллельно с использованием клеточных линий, нестимулированных 1АК, со снятием одинаковых показаний анализа. Соединения с 1С50 10 мкМ или менее с селективностью в отношении управляемой 1АК пролиферации считают активными. Все эксперименты осуществляют при двукратном повторе.Cancer cell lines dependent on cytokines and, consequently, 1AK / 8TAT signal transduction, are cultured at 6000 cells per well (96-well plate format) in PPM1 1640, 10% PB8 and 1 ng / ml of the corresponding cytokine. Compounds are added to cells in DMSO / media (final concentration of DMSO 0.2%) and incubated for 72 hours at 37 ° C, 5% CO 2 . The effect of the compound on cell viability is evaluated using Cc11Tpcg-C1o Vittexep! Ce11 νίηόίΐίΐν Akkau (Rgoteda), followed by counting with TorSoip! (Regksh E1teg, VokYup, MA). The potential target-activating effect of the compounds is measured in parallel using cell lines unstimulated by 1AA, with the same analysis taken. Compounds with 1C 50 of 10 μM or less with selectivity for 1AK-controlled proliferation are considered active. All experiments were performed in duplicate.

Вышеуказанные клеточные линии также можно использовать для проверки действия соединений на фосфорилирование киназ 1АК или возможные последующие субстраты, такие как белки 8ТАТ, Ак1, 8кр2 или Егк. Такие эксперименты можно выполнять после выдерживания цитокинов на минимальной среде в течение ночи с последующей кратковременной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и стимуляцией цитокинов приблизительно в течение 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ЕЫ8А, с использованием антител, которые могут различать фосфорилированные и полные белки. В таких экспериментах можно использовать нормальные или раковые клетки для исследования активности соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительного заболевания. Например, что касается последних, то цитокины, такие как 1Ь-6, 1Ь-12, Ш-23 или ΙΡΝ, можно использовать для стимуляции активации 1АК, приводящей к фосфорилированию белка(ов) 8ТАТ и, возможно, профилей транскрипции (оцененных по матричной технологии или технологии с|РСР) или выработки и/или секреции белков, таких как Ш-17. Способность соединений ингибировать такие опосредуемые цитокинами действия можно измерить с использованием методов, обычных для специалистов в данной области техники.The above cell lines can also be used to test the effect of compounds on the phosphorylation of 1AK kinases or possible subsequent substrates, such as 8TAT, Ak1, 8kr2 or Egk proteins. Such experiments can be performed after keeping the cytokines in minimal medium overnight, followed by short-term incubation with the compound (2 hours or less) and stimulation of the cytokines for about 1 hour or less. The proteins are then extracted from the cells and analyzed by methods familiar to those skilled in the art, including western blotting or E8A, using antibodies that can distinguish between phosphorylated and complete proteins. In such experiments, normal or cancer cells can be used to study the activity of the compounds with respect to the survival biology of tumor cells or inflammatory disease mediators. For example, with regard to the latter, cytokines, such as 1b-6, 1b-12, W-23 or ΙΡΝ, can be used to stimulate the activation of 1AK, leading to the phosphorylation of 8TAT protein (s) and, possibly, transcription profiles (evaluated by matrix technologies or technologies with | PCP) or the production and / or secretion of proteins, such as Sh-17. The ability of compounds to inhibit such cytokine-mediated actions can be measured using methods common to those skilled in the art.

Соединения, описанные в данном описании, также можно проверить на клеточных моделях, созданных для оценки их действия и активности против мутантных 1АК, например, мутации ^АК2V617Ρ, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных расстройствах. В таких экспериментах часто используют цитокинзависимые клеточные линии гематологической родословной (например, ВаР/3), в которых киназы 1АК дикого типа или мутантные экспрессируются смещенно Дашек С. е! а1., №Циге, 434: 1144-1148; §1аегк 1. е! а1., 1. Вю1. Скет., 280: 41893-41899). Конечные цели включают действие соединений на выживание клеток, пролиферацию и фосфорилированные белки 1АК, 8ТАТ, Ак! или Егк.The compounds described in this description can also be tested on cell models designed to evaluate their effect and activity against mutant 1AK, for example, the mutation ^ AK2V617Ρ found in myeloid proliferative disorders. In such experiments, cytokine-dependent cell lines of a hematological pedigree (for example, BaP / 3) are often used, in which wild-type or mutant 1AK kinases are expressed displaced Dashek C. e! A1., No. Zige, 434: 1144-1148; §1aegk 1. e! A1., 1. Vu1. Sket., 280: 41893-41899). Final goals include the effects of the compounds on cell survival, proliferation and phosphorylated proteins 1AK, 8TAT, Ak! or Egk.

Некоторые соединения, описанные в данном описании, оценены или могут быть оценены на их активность ингибирования пролиферации Т-клеток. Анализом для этого можно считать анализ пролиферации, управляемой вторым цитокином (т.е., 1АК), и также упрощенный анализ иммунной супрессии или ингибирования иммунной активации. Далее следует краткое описание того, как можно осуществить такие эксперименты. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) получают из образцов цельной крови человека с использованием метода разделения в фиколл-гипак и Т-клетки (фракция 2000) можно получить из РВМС элютриацией. Свежевыделенные Т-клетки человека можно поддерживать вSome of the compounds described herein are evaluated or can be evaluated for their activity of inhibiting the proliferation of T cells. An analysis for this can be considered an analysis of proliferation controlled by a second cytokine (i.e., 1AK), and also a simplified analysis of immune suppression or inhibition of immune activation. The following is a brief description of how such experiments can be carried out. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are obtained from whole human blood samples using the ficoll-hypak separation method and T cells (fraction 2000) can be obtained from PBMC by elution. Freshly isolated human T cells can be maintained in

- 110 020777 культуральной среде (КЕМ1 1640 с добавлением 10% сыворотки плода коровы, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 суток. Для анализа пролиферации клеток, стимулированной 1Ь-2, Т-клетки сначала обрабатывают фитогемагглутинином (РНА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократной промывки ΡΒ3 6000 клеток/лунку высевают в 96-луночные планшеты и обрабатывают соединениями в различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Е/мл человеческого 1Ь-2 (Гю^зес-Тапу ТесЬпоОепе; КсПоуоЕ Израиль). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч и оценивают индекс пролиферации с использованием люминесцентных реагентов Се11ТПег-С1о, следуя протоколу, предлагаемому изготовителем (Тготеда; Майкоп, XVI).- 110 020777 culture medium (KEM1 1640 with the addition of 10% serum of the fetal cow, 100 U / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin) at a density of 2x10 6 cells / ml at 37 ° C for up to 2 days. To analyze cell proliferation stimulated by L2-2, T cells are first treated with phytohemagglutinin (PHA) at a final concentration of 10 μg / ml for 72 hours. After a single wash of ΡΒ3, 6000 cells / well are seeded in 96-well plates and treated with compounds in various concentrations in the culture medium in the presence of 100 U / ml of human L2-2 (Gy ^ ses-Tapu Tespoeo; Ksoueo Israel). The plates were incubated at 37 ° C for 72 hours and the proliferation index was evaluated using Ce11TPeg-C1o luminescent reagents, following the protocol proposed by the manufacturer (Tgoteda; Maykop, XVI).

Пример С. Противоопухолевая эффективность ίη У1уоExample C. Antitumor efficacy ίη U1yo

Соединения, описанные в данном описании, можно оценить на моделях с ксенотрансплантатами опухолей человека на мышах с ослабленным иммунитетом. Например, онкогенный вариант клеточной линии плазмоцитомы ТИА-в можно использовать для подкожного инокулирования мышей ЗСГО (Вигдег К. е1 а1., Нета1о1. Е, 2: 42-53, 2001). Затем животных, имеющих опухоли, можно произвольно распределить в группы обработки лекарственными средствми, и различные дозы соединений можно вводить любым обычным путем, включая пероральный, ί.ρ. или непрерывную инфузию с использованием допускающих имплантацию насосов. Рост опухолей со временем отслеживают с использованием циркулей. Далее, можно собрать образцы опухолей в любое время после начала обработки для анализа, описанного выше (пример В), и оценить действие соединений на активность .ТАК и отрицательную регуляцию путей передачи сигналов. Кроме того, можно оценить селективность соединения(ий) с использованием моделей с ксенотрансплантатами опухолей, которые управляются другими известными киназами (например, ВСК-АВЫ), например, модели с опухолью К562.The compounds described herein can be evaluated in xenograft models of human tumors in immunocompromised mice. For example, the oncogenic variant of the TIA-b plasmacytoma cell line can be used for subcutaneous inoculation of MSCO mice (Wigdeg K. e1 a1., Neta1. E, 2: 42-53, 2001). Then, animals having tumors can be randomly assigned to drug treatment groups, and various doses of the compounds can be administered by any conventional route, including oral, ί.ρ. or continuous infusion using implantable pumps. Tumor growth over time is monitored using compasses. Further, it is possible to collect tumor samples at any time after the start of processing for the analysis described above (Example B), and evaluate the effect of the compounds on .TAK activity and negative regulation of signal transmission pathways. In addition, it is possible to evaluate the selectivity of the compound (s) using tumor xenograft models that are driven by other known kinases (e.g., BSC-ABY), for example, the K562 tumor model.

Пример Ό. Тест на кожную контактную аллергическую реакцию замедленного типа у мышейExample Ό. Test for skin contact allergic reaction of a delayed type in mice

Соединения, описанные в данном описании, также можно проверить на их эффективность (ингибирования .ТАК-мишеней) на мышиной тест-модели гиперчувствительности замедленного типа, управляемой Т-клетками. Считается, что кожная контактная аллергическая реакция замедленного типа (ИТН) у мышей является эффективной моделью клинического контактного дерматита и других опосредуемых Тлимфоцитами иммунных расстройств кожи, таких как псориаз (1ттипо1. Тойау, 1998, Ет, 19(1): 37-44). Мышиная ИТН разделяет многие характеристики с псориазом, в том числе, иммунный инфильтрат, сопутствующее повышение цитокинов в зоне воспаления и гиперпролиферацию кератиноцитов. Более того, многие классы средств, которые являются эффективными при лечении псориаза в клинике, также являются эффективными ингибиторами реакции ИТН у мышей (Адепк АсИо^, 1993, Ειη, 38 (1-2) : 116-21).The compounds described herein can also be tested for their effectiveness (inhibition of .TAK targets) in a mouse T-cell-controlled delayed-type hypersensitivity test model. It is believed that delayed-type skin contact allergic reaction (ITN) in mice is an effective model of clinical contact dermatitis and other lymphocyte-mediated immune skin disorders such as psoriasis (1ttypo1. Toyau, 1998, Et 19 (1): 37-44). Mouse ITN shares many characteristics with psoriasis, including immune infiltrate, a concomitant increase in cytokines in the inflammation zone, and hyperproliferation of keratinocytes. Moreover, many classes of agents that are effective in treating psoriasis in the clinic are also effective inhibitors of the ITN reaction in mice (Adepk AcIo ^, 1993, Ειη, 38 (1-2): 116-21).

В день 0 и 1 мышей Ва1Ь/с сенсибилизируют местным нанесением на их выбритые животы антигена 2,4-динитрофторбензола (ΌΝΕΒ). В день 5 измеряют толщину ушей с использованием механического микрометра. Измерение регистрируют и используют в качестве линии отсчета. Затем оба уха животного подвергают провокационной пробе путем местного нанесения ΌΝΕΒ в целом 20 мкл (10 мкл на внутреннюю сторону ушной раковины и 10 мкл на наружную сторону ушной раковины) в концентрации 0,2%. Через 24-72 ч после нанесения уши измеряют снова. Обработку испытываемыми соединениями дают в период от сенсибилизации до фаз провокационной пробы (день 1 - день 7) или перед и в период фаз провокационной пробы (как правило, после полудня дня 4 до дня 7). Обработку испытываемыми соединениями (в различных концентрациях) назначают или системно или местно (местное нанесение при обработке ушей). Эффективность испытываемых соединений показывают по уменьшению опухания ушей при сравнении с ситуацией без обработки. Соединения, вызывающие уменьшение на 20% или более, считаются эффективными. В некоторых экспериментах мышей подвергают пробе, но не сенсибилизируют (отрицательный контроль).On day 0 and 1, Ba1b / s mice are sensitized by topical application of 2,4-dinitrofluorobenzene antigen (ΌΝΕΒ) to their shaved bellies. On day 5, the thickness of the ears was measured using a mechanical micrometer. The measurement is recorded and used as a reference line. Then both ears of the animal are subjected to a provocative test by topical application of ΌΝΕΒ a total of 20 μl (10 μl to the inside of the auricle and 10 μl to the outside of the auricle) at a concentration of 0.2%. 24-72 hours after application, the ears are measured again. Treatment with test compounds is given during the period from sensitization to the phases of the provocative test (day 1 - day 7) or before and during the phases of the provocative test (usually from the afternoon of day 4 to day 7). Treatment with test compounds (in various concentrations) is prescribed either systemically or topically (topical application for ear treatment). The effectiveness of the test compounds is shown by reducing swelling of the ears when compared with the situation without treatment. Compounds causing a decrease of 20% or more are considered effective. In some experiments, the mice are subjected to a sample but not sensitized (negative control).

Ингибирующее действие (ингибирование активации путей ЗАК-ЗТАТ) испытываемых соединений можно подтвердить иммуногистохимическим анализом. Активация пути(ей) ЗАК-ЗТАТ приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. Далее приток иммуноцитов и усиленная пролиферация кератиноцитов также могут дать уникальные изменения профилей экспрессии в ухе, которые можно исследовать и определить количественно. Фиксированные в формалине и залитые парафином ушные срезы (собранные после фазы провокационной пробы на модели ИТН) подвергают иммуногистохимическому анализу с использованием антител, которые специфически взаимодействуют с фосфорилированным ЗТАТ3 (клон 58Е12, Се11 З1дпа1шд ТесЬпо1од1е8). Уши мышей на модели ИТН обрабатывают для сравнения испытываемыми соединениями, средой или дексаметазоном (клинически эффективное лечение при псориазе) или не обрабатывают ничем. Испытываемые соединения и дексаметазон могут дать схожие изменения транскрипции как качественно, так и количественно, и как испытываемые соединения, так и дексаметазон могут уменьшить число инфильтрирующих клеток. Как системное, так и местное введение испытываемых соединений может оказывать ингибирующее действие, т.е., уменьшать число инфильтрирующих клеток и ингибировать изменения транскрипции.The inhibitory effect (inhibition of the activation of ZAC-ZTAT pathways) of the tested compounds can be confirmed by immunohistochemical analysis. Activation of the ZAC-ZTAT pathway (s) leads to the formation and translocation of functional transcription factors. Further, the influx of immunocytes and enhanced proliferation of keratinocytes can also give unique changes in the expression profiles in the ear, which can be investigated and quantified. The formalin-fixed and paraffin-embedded ear sections (collected after the provocation test phase on the ITN model) are subjected to immunohistochemical analysis using antibodies that specifically interact with phosphorylated ZTAT3 (clone 58E12, Ce11 Z1dna1cdTbn1o1e8). The ears of mice in the ITN model are treated for comparison with test compounds, medium or dexamethasone (clinically effective treatment for psoriasis) or are not treated with anything. Test compounds and dexamethasone can produce similar changes in transcription, both qualitatively and quantitatively, and both test compounds and dexamethasone can reduce the number of infiltrating cells. Both systemic and topical administration of test compounds can have an inhibitory effect, i.e., reduce the number of infiltrating cells and inhibit transcription changes.

Пример Е. Противовоспалительная активность ίη У1уоExample E. Anti-inflammatory activity ίη U1yo

Соединения, описанные в данном описании, можно оценивать на моделях грызунов или негрызунов, созданных для воспроизведения отдельной или комплексной воспалительной реакции. Напри- 111 020777 мер, модели артрита на грызунах можно использовать для оценки терапевтического потенциала соединений в дозах для профилактики или лечения. Такие модели включают, но не ограничиваются перечисленным, вызванный коллагеном артрит у мышей или крыс, вызванный адъювантом артрит у крыс и артрит, вызванный антителами к коллагену. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь перечисленным, рассеяный склероз, сахарный диабет типа 1, увеоретинит, тиреоидит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также можно использовать для оценки терапевтического потенциала соединений, описанных в данном описании. Такие модели признаны в научном сообществе и хорошо знакомы специалистам в данной области техники (Ситгей РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду. Уо1.3, Сойдап ί. Е. с1 а1., АПеу Ргезз; Мебюб$ ίη Мо1еси1аг Вю1оду, уо1. 225, 1пГ1аттаПоп РгоЮсоЕ. Атуагб Р. О. апб Αί11оидЬЬу Ό. А., Нитапа Ргезз, 2003).The compounds described herein can be evaluated on rodent or non-rodent models designed to reproduce a single or complex inflammatory response. For example, 111,020,777 measures, rodent arthritis models can be used to evaluate the therapeutic potential of compounds in doses for prevention or treatment. Such models include, but are not limited to, collagen-induced arthritis in mice or rats, adjuvant-induced arthritis in rats, and arthritis caused by anti-collagen antibodies. Autoimmune diseases, including, but not limited to, multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, uveoretinitis, thyroiditis, severe pseudoparalytic myasthenia gravis, immunoglobulin nephropathies, myocarditis, airway sensitization (asthma), lupus, or colitis can also be used to evaluate therapeutic potential described in this description. Such models are recognized by the scientific community and are well known to specialists in this field of technology (Sitgei PrgoYusOn ίη 1tipododu. Uo1.3, Soidap Е.. E. s1 a1., APeu Przegz; Mebub $ ίη Mo1eci1ag Vyuodu, yo1. 225, 1PrGutuPu. R.O. apb Αί11oidBu Ό. A., Nitapa Rgesz, 2003).

Пример Р. Клеточные анализы АВЬ1 и Т3151Example R. Cellular analyzes AB1 and T3151

Линии раковых клеток, зависимых от киназы АВЬ1 в отношении пролиферации и/или выживания, можно посеять по 3000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в РРМ1 1640, 10% РВ§. Соединения можно добавить к клеткам в ДМСО/средах (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубировать в течение 72 часов при 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с использованием Се11Тбет-О1о Бипипезсет Се11 У1аЬббу Аззау (Рготеда) с последующим подсчетом с помощью ТорСоип! (Реткш Е1тег, ВозЮп, МА). Клеточные линии, зависимые от активности АВЬ1, могут включать линии, по природе зависимые от активности АВЬ1, или линии, созданные методами инженерии, чтобы быть зависимыми от активности АВЬ1 (например, клетки ВаР/3). Последние могут быть созданы с использованием АВЬ1 дикого типа или мутантной АВЬ1 (такой как Т3151 АВЬ1), так что активность соединений можно оценить против различных вариантов киназы АВЬ1. Потенциальное отключающее мишени действие соединений измеряют параллельно с использованием клеточной линии, не управляемой АВЬ1, со снятием одинаковых показаний анализа. Соединения с 1С50 10 мкМ или менее с селективностью в отношении управляемой ίΑΚ пролиферации считают активными. Все эксперименты осуществляют при двукратном или большем повторе.Cancer cell lines dependent on ABB1 kinase for proliferation and / or survival can be seeded at 3000 cells per well (96-well plate format) in PPM1 1640, 10% PB§. Compounds can be added to cells in DMSO / media (final DMSO concentration 0.2%) and incubated for 72 hours at 37 ° C, 5% CO 2 . The effect of the compound on cell viability is evaluated using Ce11Tbet-O1o Bipipeset Ce11 U1abbu Azzau (Rgoted), followed by counting with TorCoip! (Retksh E1teg, VozYup, MA). Cell lines dependent on ABB1 activity may include lines that are inherently dependent on ABB1 activity, or lines created by engineering methods to be dependent on ABB1 activity (e.g., BaP / 3 cells). The latter can be created using wild-type ABB1 or mutant ABB1 (such as T3151 ABB1), so that the activity of the compounds can be evaluated against various variants of ABB1 kinase. The potential target-disabling effect of the compounds is measured in parallel using a cell line not controlled by AB1, with the same analysis taken. Compounds with 1C 50 10 μM or less with selectivity for controlled ίΑΚ proliferation are considered active. All experiments are performed in duplicate or greater repetition.

Вышеуказанные клеточные линии также можно использовать для проверки действия соединений на фосфорилирование АВЬ1 и/или субстраты АВЬ1, такие как белки 8ТАТ, Ак1, Егк или Сгк1. Такие эксперименты можно выполнять, следуя инкубации клеток с соединением(ями) в течение различных периодов времени (как правило, от 10 мин до 4 ч), в зависимости от ряда факторов (например, времени полужизни фосфорилированных белков, представляющих интерес). Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ЕЬРЗА, с использованием антител, которые могут различать фосфорилированные и полные белки. В таких экспериментах можно использовать нормальные или раковые клетки для исследования активности соединений в отношении раковых и нормальных клеток.The above cell lines can also be used to test the effect of the compounds on phosphorylation of ABB1 and / or ABB1 substrates, such as 8TAT, Ak1, EGK or Crk1 proteins. Such experiments can be carried out following the incubation of cells with the compound (s) for various periods of time (typically 10 minutes to 4 hours), depending on a number of factors (for example, the half-life of the phosphorylated proteins of interest). The proteins are then extracted from the cells and analyzed by methods familiar to those skilled in the art, including western blotting or EP3A, using antibodies that can distinguish between phosphorylated and complete proteins. In such experiments, normal or cancer cells can be used to study the activity of the compounds against cancer and normal cells.

Те же самые клеточные линии можно использовать для проверки действия ингибирования как АВЬ, так и 1АК киназ, с уникальным или одним и тем же соединением. Например, клетки ВаР/3, экспрессирующие ВСК-АВЫ (мутантную или дикого типа), можно использовать для оценки влияния соединений на рост, выживание или передачу сигналов клеток, управляемых киназой АВЬ1. Однако, если те же самые клетки растут в присутствии специфических цитокинов (например, 1Б-3), которые активируют киназы 1АК, влияние соединений можно оценивать в клетках, в которых вклад в жизнеспособность и пролиферацию раковых клеток вносят киназы как АВЬ1, так и 1АК.The same cell lines can be used to test the inhibition of both ABB and 1AK kinases with a unique or the same compound. For example, BaP / 3 cells expressing BSC-ABA (mutant or wild type) can be used to evaluate the effect of compounds on the growth, survival, or signal transduction of cells controlled by ABB1 kinase. However, if the same cells grow in the presence of specific cytokines (e.g., 1B-3) that activate 1AK kinases, the effect of the compounds can be evaluated in cells in which both ABB1 and 1AK kinases contribute to the viability and proliferation of cancer cells.

Пример О. Анализ НТКР АВЬ1 и Т3151Example O. Analysis of NTCR AB1 and T3151

Соединения, описанные в данном описании, можно испытать на ингибирующую активность в отношении киназы АВЬ1 (дикого типа и мутанта Т3151) так, как описано ниже. Каталитические домены киназы АВЬ1 (остатки 27 до С-концов) могут быть помечены Ηίδ по Ν-концу, экспрессированы с помощью бакуловируса в клетках насекомых и очищены. Их можно закупить в очищенной форме у ИрзЮе Се11 ЕадпаПпд §о1ибоп8. АВЬ1 и Т3151 катализируют фосфорилирование р28. Фосфорилированный р28 можно детектировать с помощью однородной разрешенной во времени флуоресценции (НТКР). 1С50 соединений можно измерить для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержат 1-2 нМ АВЬ1 или Т3151 АВЬ1, 500 нМ пептида, 35 мкМ АТФ для АВЬ1 и 10 мкМ АТФ для Т3151 АВЬ1, 2,0% ДМСО в буфере для анализа, содержащем 50 мМ трис, рН 7,8, 100 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 5 мМ ОТТ и 0,6 мг/мл В8А. Реакции обычно протекают при комнатной температуре в течение полутора часов и могут быть останавлены добавлением еще 20 мкл смеси 50 мМ №С1, 0,4 мг/мл В8А, 45 мМ ЭДТК, 200 нМ 8А-АРС, 4 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа. Планшеты можно инкубировать в течение 40 мин и затем НТКР можно измерить спектрофотометром для прочтения планшетов.The compounds described herein can be tested for inhibitory activity against ABB1 kinase (wild type and T3151 mutant) as described below. The catalytic domains of AB1 kinase (residues 27 to the C-terminus) can be labeled with Ηίδ at the концу-end, expressed with baculovirus in insect cells and purified. They can be purchased in purified form from Irzue Ce11 Eadpappd §o1ibop8. ABB1 and T3151 catalyze p28 phosphorylation. Phosphorylated p28 can be detected using uniform time resolved fluorescence (NTCR). 1C 50 compounds can be measured for each kinase in reaction mixtures that contain 1-2 nM ABB1 or T3151 ABB1, 500 nM peptide, 35 μM ATP for ABB1 and 10 μM ATP for T3151 ABB1, 2.0% DMSO in assay buffer, containing 50 mM Tris, pH 7.8, 100 mM No. C1, 10 mM MDCl 2 , 5 mM OTT and 0.6 mg / ml B8A. Reactions usually proceed at room temperature for one and a half hours and can be stopped by adding another 20 μl of a mixture of 50 mM No. C1, 0.4 mg / ml B8A, 45 mM EDTA, 200 nM 8A-APC, 4 nM Eu-Ru20 in buffer for analysis. The plates can be incubated for 40 minutes and then the NTCR can be measured with a spectrophotometer to read the plates.

Анализы других киназ можно осуществить подобным образом с использованием коммерчески доступных киназ и субстратов и/или через контрактные серверные провайдеры, такие как 1пуПгодеп, Сегер, или ир$1а1е ВюЫепсез.Analyzes of other kinases can be performed in a similar manner using commercially available kinases and substrates and / or through contracted server providers such as 1puPodogep, Seger, or ir $ 1a1e Vyuepsez.

Пример Н. Противоопухолевая эффективность ш У1уоExample N. Antitumor efficacy w U1uo

Соединения, описанные в данном описании, можно оценить на моделях с ксенотрансплантатами опухолей человек на иммуннокомпетентных мышах или мышах с ослабленным иммунитетом. Например,The compounds described herein can be evaluated in xenograft models of human tumors in immunocompetent mice or immunocompromised mice. For example,

- 112 020777 онкогенный вариант клеточной линии ВаР/3, трансформированной ВСК-АВЫ (дикого типа или мутантом) можно использовать для инокулирования мышей Ва1Ь/с или Ва1Ь/с пи/пи подкожно или внутривенно. Затем животных, имеющих опухолевые клетки, можно произвольно распределить в группы обработки лекарственным средством или средой, и различные дозы соединений можно вводить любым обычным путем, включая пероральный, ί.ρ. или непрерывную инфузию с использованием допускающих имплантацию насосов. Рост опухолей со временем можно отследить с использованием циркулей (в случае подкожной инокуляции), и также можно отследить выживание животных (в случае внутривенной инокуляции). Далее можно собрать образцы опухолей в любое время после начала обработки для анализа, описанного выше, и оценить действие соединений на активность киназы (.ГАК, АВЬ или другой) и отрицательную регуляцию путей передачи сигналов. Кроме того, можно оценить селективность соединения(ий) с использованием моделей с ксенотрансплантатами опухолей, которые управляются другими отключающими мишени киназами.- 112 020777 an oncogenic variant of the BaP / 3 cell line transformed with BSC-ABA (wild type or mutant) can be used to inoculate Ba1b / c or Ba1b / c mice pi / pi subcutaneously or intravenously. Then, animals having tumor cells can be randomly assigned to drug or medium treatment groups, and various doses of the compounds can be administered by any conventional route, including oral, ί.ρ. or continuous infusion using implantable pumps. Tumor growth over time can be monitored using compasses (in the case of subcutaneous inoculation), and animal survival (in the case of intravenous inoculation) can also be monitored. You can then collect tumor samples at any time after the start of treatment for the analysis described above, and evaluate the effect of the compounds on the kinase activity (.HAK, ABB or another) and negative regulation of signal transmission paths. In addition, the selectivity of the compound (s) can be estimated using tumor xenograft models that are driven by other target-disabling kinases.

Из описания, приведенного выше, для специалистов в данной области техники будут очевидны различные модификации изобретения, кроме модификаций, описанных в данном описании. Подразумевается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящей заявке, включена в данное описание в качестве ссылки.From the description above, various modifications of the invention will be apparent to those skilled in the art, apart from the modifications described herein. It is understood that such modifications are also included in the scope of the attached claims. Each reference, including all patents, patent applications, and publications cited in this application, is incorporated into this description by reference.

Claims (71)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы 11а, ГГЬ, 11с, ГИ, ГГе, НЕ или ГГд или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой С6-10арил, пиразолил или пиридил;SUMMARY OF THE INVENTION 1. A compound of formula 11a, Gb, 11c, GI, GGe, HE or GGD or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein cycle A is C 6-1 0 aryl, pyrazolyl or pyridyl; О представляет собой Н, Су1, ΟΝ, С(О)КЬ1 или 8(О)2КЬ1;O represents H, Cy 1 , ΟΝ, C (O) K b 1 or 8 (O) 2 K b 1 ; X представляет собой Н;X represents H; Υ представляет собой Н, Су2, \О;· ОКа1, С(О)КЬ1, С(О)\К К'', С(О)ОКа1, \КК+ то1С(О)КЬ1, МК^С^ОЮ1, 8(О)2КЬ1 илиΥ represents H, Cy 2 , \ O; OK a1 , C (O) K b1 , C (O) \ K K, C (O) OK a1 , KK + t o1 C (O) K b1 , MK ^ C ^ OY 1 , 8 (O) 2 K b1 or К1, К2, К3 и К4 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, ОКа и С(О)КЬ;K 1 , K 2 , K 3 and K 4 are independently selected from H, C1-6 alkyl, OK a and C (O) K b ; Су1 и Су2 выбирают независимо из Сварила, С3-7циклоалкила, С3-!0гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила и ОКа1;Su 1 and Su 2 are independently selected from Svaril, C 3-7 cycloalkyl, C 3-! 0 heteroaryl and C 3-5 heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halogen, C 1-6 alkyl and OK a1 ; Ка и КЬ выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-10гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, где указанный С1-6-алкил, Сварил, С3-югетероарил и С3-5гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из ОН, С1-6-алкила и С^-алкокси;K a and K b are independently selected from H, C1 -6 -alkyl, C 6 1 0 aryl, C 3 1 0 heteroaryl and C 3-5 heterocycloalkyl, wherein said C1 -6 -alkyl, Cook, C. 3- yugeteroaril and C 3- 5geterotsikloalkil optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from OH, C1 -6 alkyl and C ^ alkoxy; Ка1, КЬ1, Кс1 и К01 выбирают независимо из Н, С!-6-алкила, С6-!0арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила, С3-5гетероциклоалкила, С3-югетероарил-С1-4алкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила и С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-7циклоалкил, С3-10гетероарил, С3-5гетероциклоалкил, С3-10гетероарил-С1-4алкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил или С^гетероциклоалкил-Сц 4алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогена, ОКа2, ('((ЛМСК'2 \К'К2 и 8(О)2КЬ2; илиK a1 , K b1 , K c1 and K 01 are independently selected from H, C! -6-alkyl, C6-! 0aryl, C3-7 cycloalkyl, C3-10 heteroaryl, C3-5 heterocycloalkyl, C3-heteroaryl-C1-4 alkyl, C3- 7cycloalkyl-C1-4alkyl and C3-5heterocycloalkyl-C1-4alkyl, wherein said C1-6alkyl, C6-10aryl, C3-7cycloalkyl, C3-10heteroaryl, C3-5heterocycloalkyl, C3-10heteroaryl-C1-4alkyl, C3-7cycloalkyl C1-4alkyl or C ^ heterocycloalkyl-Sc4alkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C1-6alkyl, halogen, OK a2 , ('((LMSK' 2 \ K'K 2 and 8 (O) 2K b2 ; or Кс1 и К01 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, 0Ν, ОКа2, С(О)КЬ2, \К К'2 и т°2С(О)КЬ2; K1 and K01 together with the Ν atom to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl group, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C 1-6 -alkyl, 0Ν, OK a2 , C (O) K b2 , \ K K ' 2 and m ° 2 C (O) K b2 ; Ка2, КЬ2, Кс2 и К02 выбирают независимо из Н, С!-6-алкила, С3-7циклоалкила и С3-!0гетероарила и т равен 1, гдеK a2 , K b2 , K c2 and K 02 are independently selected from H, C ! -6- alkyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-! Heteroaryl and m is 1, where С3-10гетероарил относится к ароматическому гетероциклу по меньшей мере с одним гетероатомомC 3-1 0 heteroaryl refers to an aromatic heterocycle with at least one heteroatom - 113 020777 членом цикла, выбранным из О, Ν или З;- 113 020777 member of the cycle selected from O, Ν or Z; С3-5гетероциклоалкил относится к моноциклическим и полициклическим неароматическим гетероциклам с одним или несколькими образующими цикл гетероатомами, выбранными из О, Ν или З.C 3-5 heterocycloalkyl refers to monocyclic and polycyclic non-aromatic heterocycles with one or more ring-forming heteroatoms selected from O, Ν or Z. 2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой С6-10арил.2. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is C 6-1 0 aryl. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил.3. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is phenyl. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой пиразолил.4. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is pyrazolyl. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой пиридил.5. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is pyridyl. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой Н, Су1 или СК6. The compound according to any one of claims 1 to 5 or its pharmaceutically acceptable salt, where O represents N, Su 1 or SK 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой Су1, С(0)Кы, З(0)2Кы или 0Ка1.7. A compound according to any one of claims 1-5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein O represents Cy 1, C (0) K s, W (0) 2K s or 0K a1. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су1 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.8. The compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Cy 1 is C 6-1 0 aryl or C 3-7 cycloalkyl. 9. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су1 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.9. The compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Cy 1 is C 3-1 0 heteroaryl or C 3-5 heterocycloalkyl. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н.10. The compound according to any one of claims 1 to 9 or its pharmaceutically acceptable salt, where K 1 represents N. 11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н.11. The compound according to any one of claims 1 to 10 or its pharmaceutically acceptable salt, where K 2 represents N. 12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой С1-6-алкил.12. The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 is C 1-6 alkyl. 13. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой метил.13. The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 is methyl. 14. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой С!-6-алкокси.14. The compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 is C ! -6 alkoxy. 15. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой метокси.15. The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 is methoxy. 16. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н.16. The compound according to any one of claims 1 to 15 or its pharmaceutically acceptable salt, where K 3 represents N. 17. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 представляет собой Н.17. The compound according to any one of claims 1 to 16 or its pharmaceutically acceptable salt, where K 4 represents N. 18. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой Н.18. The compound according to any one of claims 1 to 17 or its pharmaceutically acceptable salt, where Υ represents N. 19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су2 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.19. The compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Cy 2 is C 6-1 0 aryl or C 3-7 cycloalkyl. 20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су2 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.20. The compound according to any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Cy 2 is C 3-1 0 heteroaryl or C 3-5 heterocycloalkyl. 21. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят21. The compound according to claim 1, selected from the group which includes 3- (4-(2-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-imidazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4difluorobenzoyl) piperidine- 4-yl) butannitrile; 4- (1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-пиперазин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1- sludge) butanenitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-methoxyphenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) butannitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) butannitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) butannitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) butannitrile; 4- (1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1 -yl) butanenitrile; 4-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-amino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1 -yl) butanenitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-феноксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-phenoxyphenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) butannitrile; 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (4- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (isoxazole-5carbonyl) piperidine- 4-yl) acetonitrile; 2-(1 -(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(3 -(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (1 - (isoxazol-5-carbonyl) -4- (4- (2- (3 - (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) piperidin-4 -yl) acetonitrile; - 114 020777- 114 020777 2-(4-(4-(2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (4- (4- (2- (3- (1H-tetrazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (isoxazole-5carbonyl) piperidine- 4-yl) acetonitrile; 2-(1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (1- (isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (4- (morpholinosulfonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile; 2-(1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(6-метоксипиримидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (1- (isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (6-methoxypyrimidin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidin-4-yl ) acetonitrile; 2-(3 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 -(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;2- (3 - (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 - (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3- sludge) acetonitrile; 2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; Ν-(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(циклопропилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин2-иламино)фенил)ацетамид;Ν- (4- (4- (1 - (3 - (cyanomethyl) -1 - (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin2-ylamino) phenyl) acetamide; 2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (3- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl ) acetonitrile; 2- (1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; 3- (4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(пиперидин-4-ил)пропаннитрил;3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (piperidin-4-yl) propannitrile; 3-(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)(пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- (1 - (5-fluoropyrimidin-2-yl) (piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile ; 3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(фенилсульфонил)пиперидин4-ил)пропаннитрил;3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (1- (phenylsulfonyl) piperidin4-yl) propannitrile; 3-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3- (1 -бензоилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3- (1-benzoylpiperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (4- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4- sludge) acetonitrile; 2- (1-(циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -4- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) piperidin-4-yl) acetonitrile; 4- (4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)бензамид;4- (4- (1- (4- (cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin2-ylamino) benzamide; 4-(4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)-Н-(2-гидроксиэтил)бензамид;4- (4- (1- (4- (cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin2-ylamino) -H- (2-hydroxyethyl) benzamide; 4-(4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (4- (cyanomethyl) -1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin2-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamide; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4 -(2-(фениламино)пиримидин-4-ил) -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4 - (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4-methoxyphenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; Ν- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide; 4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннигрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4-piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannigril; 4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) butanenitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4- sludge) butanenitrile; 4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)бутаннитрил;4- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) butannitrile; N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;N- (4- (4- (1- (1-cyano-3- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1Npyrazol-4 -yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)^^-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1 - (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) ^^ - dimethylbenzamide ; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4- il) pyrimidin-2-ylamino) benzamide; - 115 020777- 115 020777 4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (ethylsulfonyl) piperidine -4-yl) butanenitrile; 4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)бутаннитрил;4- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) butannitrile; N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;N- (4- (4- (1- (1-cyano-3- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1Npyrazol-4 -yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1 - (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino ) -N, N-dimethylbenzamide; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1Npyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) benzamide; 3- циклопентил-(3-(4-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl- (3- (4- (2- (4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl ) butanenitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(1-метил-1Нпиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (1-methyl-1Npyrazol- 3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) butannitrile; 4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1Npyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2- lamino) -N, N-dimethylbenzamide; Ν-(4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;Ν- (4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1 - (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine -2-ylamino) phenyl) acetamide; 4-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H -pyrazol-1-yl) butannitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile ; 3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(1метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (1methyl-1H -pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) butannitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (1- (2,4difluorobenzoyl ) piperidin-4-yl) butannitrile; 4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1 -yl) butanenitrile; 4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) -3- (4- (5-methyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) butannitrile; 4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3 - (1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1Npyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide; 4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5метилпиримидин-2 -иламино) -Ν,Ν-диметилбензамид;4- (4- (1- (1-cyano-3- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -5methylpyrimidin-2 -amylamino) -Ν, Ν-dimethylbenzamide; N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;N- (4- (4- (1- (1-cyano-3- (1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) - 5methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) benzamide; 3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метил-2 -(фениламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил; 3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4 - (5-methyl-2 - (phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4-methoxyphenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(диэтиламино)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (diethylamino) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(этил(3-гидроксипропил)амино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (ethyl (3-hydroxypropyl) amino) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; - 116 020777- 116 020777 3 -циклопентил-3 -(4-(5-метил-2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (5-methyl-2- (4-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ы-(2гидроксиэтил)бензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) Y- (2hydroxyethyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метил-2 -(3 -(оксазол-5 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4 - (5-methyl-2 - (3 - (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ыметилбензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) -methylbenzamide; 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 метоксипропан-2-ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) -Y- (1 methoxypropan-2-yl) benzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) -5-methylpyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;Ν- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) methanesulfonamide; метил-4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенилкарбамат;methyl 4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)-2(пирролидин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methylpyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 (pyrrolidin-1-yl) acetamide; 3- (4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиперидин-4ил)бутаннитрил;3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (piperidin-4yl) butannitrile; 2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; 2- (1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-4-ил) ацетонитрил;2- (1- (isoxazole-5-carbonyl) -4- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) piperidin-4-yl) acetonitrile; 4- (1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) butannitrile; 4-(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1 - (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile; 4-(1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;4- (1 - (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) butanenitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -((4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н)пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;3 - ((4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H) pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2-ylamino) acetamide; 4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)-Ы^диметилбензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2-ylamino) -W ^ dimethylbenzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-оксооксазолидин-3 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxooxazolidin-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(3 -аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (3-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-метилбензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y-methylbenzamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы^-диметилбензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y ^ -dimethylbenzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2-hydroxyethyl) benzamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -метоксипропан-2-ил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (1-methoxypropan-2-yl) benzamide; №(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)этансульфонамид;No. (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) ethanesulfonamide; - 117 020777- 117 020777 N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) methanesulfonamide; метил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбамат;methyl 3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид;N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) acetamide; N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксопиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3-oxopiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(циклопропилметил)-Ы-пропилбензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (cyclopropylmethyl) -Y-propylbenzamide; 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(циклопропилметил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (cyclopropylmethyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-(4-(2-(4-(азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;3- (4- (2- (4- (azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (5-methoxy-2- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2-(3 -(оксазол-5 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4 - (5-methoxy-2- (3 - (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (3- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (2-oxooxazolidin-3-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -оксопиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3-oxopiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -гидроксипиролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(3 -азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (3-azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3 -(4-(2-(3 -(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (3 - (4-acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-пиридин-3 -илметил)пиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-pyridin-3-ylmethyl) piperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -(3 -метоксифенил)этил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (1 - (3-methoxyphenyl) ethyl) benzamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(пиридин-3 илметил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (pyridin-3 ylmethyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 118 020777 ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1- 118 020777 yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((5-метилизоксазол-3 -ил)метил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y - ((5-methylisoxazol-3-yl) methyl) benzamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl) benzamide ; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(3 -(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (3 - (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3-pyridin-2-yl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y - ((tetrahydro-2Npiran-4-yl) methyl) benzamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Н-(1-(метилпиперидин-4ил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -H- (1- (methylpiperidin-4yl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-phenylpiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -(пиридин-2ил)этил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (1 - (pyridin-2yl) ethyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (3 - (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; Ы-((3К)-1-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;L - ((3K) -1- (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) acetamide; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2- (2-oxoimidazolidin-1-yl) ethyl) benzamide ; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-pyrimidin-2-yl) piperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-(2-пиридин-3 ил)этил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2- (2-pyridin-3 yl) ethyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(2-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-метоксибензил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -Y- (2-methoxybenzyl) benzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-феноксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (3 - (4-phenoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Н-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензамид;3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) H- (1- (hydroxymethyl) cyclopentyl) benzamide; 4-(4-(3 -(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пиперазин-1 ил)бензонитрил;4- (4- (3 - (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) piperazin-1 yl) benzonitrile; N-(1 -бензилпирролидин-3 -ил)-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензамид;N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (3- (4-phenylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (3-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4-nitrophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклобутил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;3-cyclobutyl-3 - (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4-aminophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile; 3 -(4-(2-(4-( 1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклобутилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclobutylpropanenitrile; 3 -циклобутил-3 -(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclobutyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3-циклобутил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclobutyl-3- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклобутил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclobutyl-3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопропил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрил;3- (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropanenitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; - 119 020777- 119 020777 3-циклопропил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,6-(цис)диметилморфолин-4-сульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2,6- (cis) dimethylmorpholine-4-sulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамид; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -(метилсульфонил)метансульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) benzamide; Ν- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -1 - (methylsulfonyl) methanesulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5дифторбензамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -3,5 difluorobenzamide; №-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^ диметилсульфамид;N- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) - ^^ dimethyl sulfamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-метилизоксазол-3 -карбоксамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -5-methylisoxazole-3-carboxamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)изоксазол5-карбоксамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) isoxazole 5-carboxamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -3,5-dimethylisoxazole-4-carboxamide; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил1Н-пиразол-3 -сульфонамид;Ν- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -1-methyl1H-pyrazol-3-sulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,5-дифторбензамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2,5-difluorobenzamide; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(2метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -5- (2methylthiazol-4-yl) thiophen-2- sulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6метилпиридин-2-сульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -6methylpyridin-2-sulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5(пиридин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -5 (pyridin-2-yl) thiophen-2-sulfonamide ; 5-хлор-К-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид;5-chloro-K- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) thiophen-2-sulfonamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6морфолинопиридин-3 -сульфонамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -6morpholinopyridin-3-sulfonamide; тетрагидрофуран-3 -ил-4-(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенилкарбамат;tetrahydrofuran-3-yl-4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenylcarbamate; тетрагидрофуран-3 -ил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенилкарбамат;tetrahydrofuran-3-yl-3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) phenylcarbamate; Ν-(3 -(4-(1-(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил1Н-пиразол-3 -сульфонамид;Ν- (3 - (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -1-methyl1H-pyrazol-3-sulfonamide; №-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^ диметилсульфамид;N- (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) - ^^ dimethyl sulfamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(пирролидин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 (pyrrolidin-1-yl) acetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3гидроксипирролидин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4hydroxypiperidin-1-yl) acetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3оксопиперазин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3oxopiperazin-1-yl) acetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2морфолиноацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2morpholinoacetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) acetamide; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((2метоксиметил)пирролидин-1-ил)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 - ((2methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) acetamide ; ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(циклопропилметиламино)ацетамид;^ (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 (cyclopropylmethylamino) acetamide; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-( 1 метоксипропан-2-иламино)ацетамид;Ν- (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (1 methoxypropan-2-ylamino) acetamide; 2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)циклогексил)ацетонитрил;2- (4- (5-methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) cyclohexyl) acetonitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 120 020777 ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4-morpholin-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-120 020777 yl) propannitrile; 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ ((tetrahydro-2Npiran-4-yl) methyl) benzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H -pyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4yl) -1H-pyrazol- 1-yl) propannitrile; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(цис-4-гидроксициклогексил)^-метилбензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (cis-4-hydroxycyclohexyl) ^ - methylbenzamide; 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^метил-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ methyl - ^ (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(8*)-(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (8 *) - (4,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-7-carbonyl) phenylamino ) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4,4-диметил-1-окса-7 -азаспиро [4.4]нонан-7 -карбонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4,4-dimethyl-1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonan-7-carbonyl) phenylamino) pyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1 -yl) propannitrile; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; N-((3 8)-1 -(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;N - ((3 8) -1 - (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl ) acetamide; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(цис-4гидроксициклогексил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (cis-4hydroxycyclohexyl) benzamide; 3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4- (4-acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopentylpropanenitrile; (3§)-1-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;(3§) -1- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-метоксипрролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3-methoxyprrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide; 3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile ; 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3 - (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат;ethyl 4- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamido) piperidine-1-carboxylate; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -(пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1 - (pyridin-2yl) pyrrolidin-3-yl) benzamide; 3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (2- (4- (3- (pyridin-2-yloxy) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 1- (4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)-Х^ диметилпиперидин-4-карбоксамид;1- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) -X ^ dimethylpiperidin-4-carboxamide; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -(диметиламино)-1-оксобутан-2-ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) - ^ (1 - (dimethylamino) -1-oxobutan-2-yl) benzamide ; ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид;^ (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4methylpiperazin-1-yl) acetamide; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 гидроксипирролидин-1-ил)ацетамид;N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3 hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 оксопиперазин-1-ил)ацетамид;N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (3 oxopiperazin-1-yl) acetamide; ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4гидроксипиперазин-1-ил)ацетамид;^ (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4hydroxypiperazin-1-yl) acetamide; ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)ацетамид;^ (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (4- (2hydroxyethyl) piperazin-1-yl ) acetamide; ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамид;^ (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2- (cyclopropylmethylamino) acetamide; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2морфолиноацетамид;N- (3 - (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2morpholinoacetamide; ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(этиламино)ацетамид;^ (3- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) -2 (ethylamino) acetamide; 2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 121 020777 пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;2- (4- (5-methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4- (3-oxomorpholino) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-121 020777 pyrazol-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile; 2-(4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;2- (4- (5-methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl ) cyclohexyl) acetonitrile; 2-(1 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(5-метилизоксазол-3 -илокси) циклогексил)ацетонитрил;2- (1 - (4- (2- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -4- (5-methylisoxazol-3 - yloxy) cyclohexyl) acetonitrile; 2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;2- (4- (5-methylisoxazol-3-yloxy) -1- (4- (2- (3- (oxazol-5-yl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile; 3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4-morpholinophenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 4- (4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1 - (3 - (cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопропил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopropyl-3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H -pyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-( 1 -тетрагидро-2Нпиран-4-ил)бензамид;4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -I- (1-tetrahydro-2Npiran-4-yl) benzamide; 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) azetedin-3-yl) acetonitrile; 2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetedin-3-yl ) acetonitrile; 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4 -yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetedin-3-yl) acetonitrile; 2- (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) azetedin-3-yl) acetonitrile; 4-(4-( 1 -(3 -цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетедин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;4- (4- (1 - (3-cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetedin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) benzamide; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) propannitrile; 3 -(4-(2-(4-(азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклопропилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4- (azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropanenitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4yl) -1H-pyrazol- 1-yl) propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; (3К)-1-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;(3K) -1- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl) amino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопропил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; Ν-((3Κ)-1 -(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;Ν - ((3Κ) -1 - (4- (4- (1 - (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) acetamide; 3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопропилпропаннитрил;3 - (4- (2- (4- (4-acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 cyclopropylpropanenitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- (2- (4- (3 - (dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопропил-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)аминопиперидин-1-карбоксилат;ethyl 4- (4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl) amino) benzoyl) aminopiperidine-1-carboxylate; 2-(3-(4-(2-(4-азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (3- (4- (2- (4-azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) acetonitrile ; (1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;(1- (ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (2-oxa-6-azatricyclo [3.3.1.1 (3,7)] dec-6-ylcarbonyl) phenyl) aminopyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-((4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -илазетидин-3 -ил)ацетонитрил;(1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4 - ((4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-ylazetidin-3-yl) acetonitrile; - 122 020777- 122 020777 1 -(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрил;1 - (4- (4- (1 - (3 - (cyanomethyl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile; 2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl ) acetonitrile; 2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl ) acetonitrile; 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1- (ethylsulfonyl) -3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; Ν-(1 -(4-(4-( 1 -(3 -цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид;Ν- (1 - (4- (4- (1 - (3-cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3- sludge) acetamide; 2-(3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;2- (3 - (4- (2- (4- (4-acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1 (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl ) acetonitrile; 2-(3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;2- (3 - (4- (2- (4- (3 - (dimethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3 -yl) acetonitrile; 2- (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;2- (1 - (ethylsulfonyl) -3 - (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile; этил-4-(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат;ethyl 4- (4- (4- (1 - (3 - (cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2ylamino) benzamido) piperidin-1- carboxylate; 4-(4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1 - (3-cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)бензойная кислота;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2-ylamino) benzoic acid; 3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4-morpholine-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) cyclobutanecarbonitrile; 3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl) cyclobutanecarbonitrile; 4- (4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;4- (4- (1 - (3-cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide ; 3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 4- (4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-((5метилизоксазол-3-ил)метил)бензамид;4- (4- (1 - (3-cyano-1 - (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) -N - ((5methylisoxazol-3-yl) methyl) benzamide; 3-(4-(2-(4-(азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрил;3- (4- (2- (4- (azetidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3 - (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3 - (4- (2- (4- (3-fluoropyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (4-methoxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3 - (4- (2- (4- (3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 1 -(4-(4-( 1 -(3 -циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;1 - (4- (4- (1 - (3-cyano-1- (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-carbonitrile; 3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (цианометил)циклобутанкарбонитрил;3 - (4- (2- (4- (4-acetylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 (cyanomethyl) cyclobutanecarbonitrile; Ν-(1 -(4-(4-( 1 -(3 -циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;Ν- (1 - (4- (4- (1 - (3-cyano-1- (cyanomethyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) acetamide ; 3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4 - ((3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- (4- (2- (4- (4-hydroxypiperidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl) cyclobutanecarbonitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4-morpholin-4-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (pyrrolidin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) -1 Npyrazol-1-yl) propannitrile; 3- циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3- cyclopentyl-3- (4- (5-methoxy-2- (4- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) phenylamino) pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;4- (4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxypyrimidin-2-ylamino) -N (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide; 3 -циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;3-cyclopentyl-3- [4- (2- {[4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl] propannitrile; - 123 020777- 123 020777 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl] cyclobutanecarbonitrile; 3- (4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропаннитрил;3- (4- {2 - [(4-morpholin-4-ylphenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3- (tetrahydro-2Npiran-4-yl) propannitrile; 4- [(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино]-Ш (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;4- [(4- {1- [2-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2-yl) amino] -Sh (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) benzamide; 3-[4-(2-{ [4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;3- [4- (2- {[4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4- sludge) propannitrile; 3-[4-(2-{ [4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;3- [4- (2- {[4- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4- sludge) propannitrile; 3-{4-[2-({4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1ил}-3 -(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) пропаннитрил;3- {4- [2 - ({4 - [(4-hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4-yl] -1H-pyrazol-1yl} -3 - (tetrahydro -2H-pyran -4-yl) propannitrile; 3-{4-[2-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1ил}-3 -(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) пропаннитрил;3- {4- [2 - ({4 - [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4-yl] -1H-pyrazol-1yl} -3 - (tetrahydro -2H-pyran -4-yl) propannitrile; 1-{4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино] бензоил}пиперидин-4 -карбонитрил;1- {4 - [(4- {1- [2-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2-yl) amino] benzoyl } piperidin-4-carbonitrile; 3-(4-{2-[(4-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-5-пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;3- (4- {2 - [(4 - {[(3K) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] -5-pyrimidin-4-yl} -1Npyrazol-1-yl) -3 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile; 3-(4-{2-[(4-{ [(3 8)-3 -метоксипирролидин-1 -ил] карбонил} фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;3- (4- {2 - [(4- {[(3 8) -3-methoxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1Npyrazol-1-yl) -3 - ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile; (38)-1-{4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2ил)амино] бензоил} пирролидин-3 -карбонитрил;(38) -1- {4 - [(4- {1- [2-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2yl) amino ] benzoyl} pyrrolidin-3-carbonitrile; 1-[4-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4карбонитрил;1- [4 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-yl} amino) benzoyl] piperidin-4carbonitrile; 1 -{4-[(4-{ 1-[3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрил;1 - {4 - [(4- {1- [3 - (cyanomethyl) -1 - (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} pyrimidin-2yl) amino] benzoyl} piperidin-4 -carbonitrile; 3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2 - {[3- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl] propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-{5-метокси-2-[(3 -нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- {5-methoxy-2 - [(3-nitrophenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H-pyrazol-1 yl) propannitrile; 3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-Ш (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;3 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2-yl} amino) -H (tetrahydro-2H-pyran-4-yl )benzamide; 3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2 - {[3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) 1H-pyrazol-1-yl] propannitrile; 3-циклопропил-3-(4-{2-[(3-{ [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- (4- {2 - [(3- {[(3K) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] -5-methoxypyrimidin-4-yl} -1H-pyrazole- 1-yl) propannitrile; 3 -циклопропил-3 -(4-{5-метокси-2-[(3-{ [(3 8)-3 -метоксипирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - (4- {5-methoxy-2 - [(3- {[(3 8) -3-methoxypyrrolidin-1-yl] carbonyl} phenyl) amino] pyrimidin-4-yl} -1H- pyrazol-1-yl) propannitrile; (38)-1-[3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензоил] пирролидин-3 -карбонитрил;(38) -1- [3 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2yl} amino) benzoyl] pyrrolidin-3-carbonitrile ; 3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- [4- (5-methoxy-2 - {[3- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl] propannitrile; 3-циклопропил-3-{4-[2-({3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- {4- [2 - ({3 - [(4-hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl} propannitrile; 3-циклопропил-3 -{4-[5-метокси-2-({ 3 -[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил] фенил}амино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;3-cyclopropyl-3 - {4- [5-methoxy-2 - ({3 - [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl} amino) pyrimidin-4yl) -1H-pyrazol-1-yl} propannitrile ; 1-[3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрил;1- [3 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2-yl} amino) benzoyl] piperidine-4-carbonitrile; 3-циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)амино]5 -метоксипиримидин-4-ил} -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- (4- {2 - [(3 - {[(3-endo) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] carbonyl} phenyl) amino] 5 - methoxypyrimidin-4-yl} -1 H-pyrazol-1-yl) propannitrile; 3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-Ш[(5метилизоксазол-3 -ил)метил] бензамид;3 - ({4- [1- (2-cyano-1-cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxypyrimidin-2-yl} amino) -H [(5 methylisoxazole-3-yl) methyl] benzamide; 3-[4-(2-{[3-(азетидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3циклопропилпропаннитрил;3- [4- (2 - {[3- (azetidin-1-ylcarbonyl) phenyl] amino} -5-methoxypyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -3cyclopropylpropanenitrile; 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl] cyclobutanecarbonitrile; 3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1 -yl] cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1 yl] cyclobutanecarbonitrile; 3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1Npyrazol-1-yl] cyclobutanecarbonitrile; - 124 020777- 124 020777 3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-( 1Н-пиразол-1 -ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-( 1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[4- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] cyclobutanecarbonitrile; 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[3 - (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] cyclobutanecarbonitrile; 3- (цианометил)-3-[4-(2-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;3- (cyanomethyl) -3- [4- (2 - {[4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol1-yl] cyclobutanecarbonitrile; 3 -(4-{2-[(3 -аминофенил)амино] -5-метоксипирмидин-4-ил}-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопропилпропаннитрил;3 - (4- {2 - [(3-aminophenyl) amino] -5-methoxypyrmidin-4-yl} -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopropylpropanenitrile; 3 -циклопропил-3-[4-(2-{ [3-(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;3-cyclopropyl-3- [4- (2- {[3- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] amino} -5-methoxypyrimidin4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propannitrile; 4- [1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]-1Н-пиразол-1-ил}бутаннитрил и4- [1- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-4-yl] -3- {4- [5-methoxy-2- (pyridin-3-ylamino) pyrimidin-4yl] -1H-pyrazol-1-yl } butanenitrile and 3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.3 - (cyanomethyl) -3- [4- (2- {[3 - (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amino} pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1yl] cyclobutanecarbonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 22. Фармацевтическая композиция, ингибирующая киназу .ГАК, включающая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.22. The pharmaceutical composition inhibiting the kinase .HA, comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or its pharmaceutically acceptable salt and at least one pharmaceutically acceptable carrier. 23. Способ модуляции активации одной или нескольких .ГАК киназ, включающий контактирование киназы с соединением по любому из пп.1-21.23. A method for modulating the activation of one or more .HAK kinases, comprising contacting the kinase with a compound according to any one of claims 1 to 21. 24. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ТУК2.24. The method according to item 23, where the specified .HAK is 1AK1, 1AK2, 1AK3 or TUK2. 25. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК1 или 1АК2.25. The method according to item 23, where the specified .HAK is 1AK1 or 1AK2. 26. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК2.26. The method according to item 23, where the specified .HAK is 1AK2. 27. Способ по п.23, где указанная .ГАК является мутантной.27. The method according to item 23, where the specified .HAK is mutant. 28. Способ по п.27, где указанная мутантная .ГАК включает У617Р, Р537-К539йеНп8Ь, Н538ЦК539Ь, К539Ь или Ы-542-Е543йе1 в мутациях в 1АК2.28. The method according to item 27, where the specified mutant .HAK includes U617P, P537-K539yeNp8b, H538TsK539b, K539b or Y-542-E543ye1 in mutations in 1AK2. 29. Способ по п.23, где указанная модуляция представляет собой ингибирование.29. The method according to item 23, where the specified modulation is inhibition. 30. Способ по п.23, где указанное соединение является селективным ингибитором одной киназы относительно другой.30. The method according to item 23, where the specified compound is a selective inhibitor of one kinase relative to another. 31. Способ по п.23, где указанное соединение является селективным ингибитором 1АК2 относительно 1АК1, 1АК3 и ТУК2.31. The method according to item 23, where the specified compound is a selective inhibitor of 1AK2 relative to 1AK1, 1AK3 and TUK2. 32. Способ по п.23, где соединение ингибирует 1АК2.32. The method according to item 23, where the compound inhibits 1AK2. 33. Способ по п.23, где для ингибирования активности одной киназы используют более одного соединения формулы Ι.33. The method according to item 23, where to inhibit the activity of one kinase using more than one compound of the formula Ι. 34. Способ по п.33, где киназа представляет собой 1АК2.34. The method according to p, where the kinase is 1AK2. 35. Способ по п.23, где для ингибирования более одной киназы используют более одного соединения формулы Ι.35. The method according to item 23, where to inhibit more than one kinase using more than one compound of the formula Ι. 36. Способ по п.35, где по меньшей мере одна киназа представляет собой 1АК2.36. The method according to clause 35, where at least one kinase is 1AK. 37. Способ по п.23, где для ингибирования активности одной киназы соединение используют в комбинации с другим ингибитором киназ.37. The method according to item 23, where to inhibit the activity of one kinase, the compound is used in combination with another kinase inhibitor. 38. Способ по п.37, где киназа представляет собой 1АК2.38. The method according to clause 37, where the kinase is 1AK. 39. Способ по п.23, где для ингибирования активностей нескольких киназ соединение используют в комбинации с другим ингибитором киназ.39. The method according to item 23, where to inhibit the activity of several kinases, the compound is used in combination with another kinase inhibitor. 40. Способ по п.39, где по меньшей мере одна киназа представляет собой 1АК2.40. The method according to § 39, where at least one kinase is 1AK. 41. Способ по п.39, где по меньшей мере две киназы представляют собой АВЬ1 и 1АК2.41. The method according to § 39, where at least two kinases are AB1 and 1AK2. 42. Способ лечения заболевания у пациента, где указанное заболевание ассоциируется с анормальными активностями одной или нескольких .ГАК киназ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.42. A method of treating a disease in a patient, wherein said disease is associated with abnormal activities of one or more. GAC kinases, comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 21. 43. Способ по п.42, где соединение наносят местно.43. The method according to § 42, where the compound is applied topically. 44. Способ по п.42, где вводят более одного соединения формулы Па-Пд.44. The method of claim 42, wherein more than one compound of the formula Pa-PD is administered. 45. Способ по п.42, где соединение вводят в комбинации с другим ингибитором киназ.45. The method according to § 42, where the compound is administered in combination with another kinase inhibitor. 46. Способ по п.42, где указанное заболевание представляет собой отторжение аллотрансплантата или болезнь трансплантат против хозяина.46. The method of claim 42, wherein said disease is an allograft rejection or a graft versus host disease. 47. Способ по п.42, где указанное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.47. The method of claim 42, wherein said disease is an autoimmune disease. 48. Способ по п.47, где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство, рассеяный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа Ι, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, тяжелую псевдопаралитическую миастению, иммунноглобулиновые нефропатии, миокардит или аутоиммунное расстройство щитовидной железы.48. The method according to clause 47, where the specified autoimmune disease is a skin disorder, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, type диаб diabetes, lupus, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, severe pseudoparalytic myasthenia gravis, immunoglobulin nephropathy or myocardioma thyroid gland. - 125 020777- 125 020777 49. Способ по п.47, где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство.49. The method according to clause 47, where the specified autoimmune disease is a bullous skin disorder. 50. Способ по п.49, где указанное буллезное кожное расстройство представляет собой пузырчатку вульгарную (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).50. The method according to § 49, where the specified bullous skin disorder is pemphigus vulgaris (RU) or bullous pemphigoid (BP). 51. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой кожное расстройство.51. The method of claim 47, wherein said disease is a skin disorder. 52. Способ по п.51, где указанное кожное расстройство представляет собой атопический дерматит, псориаз, сенсибилизацию кожи, раздражение кожи, покраснение кожи, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию.52. The method of claim 51, wherein said skin disorder is atopic dermatitis, psoriasis, skin sensitization, skin irritation, skin redness, contact dermatitis, or allergic contact sensitization. 53. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой рак.53. The method of claim 47, wherein said disease is cancer. 54. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой солидную опухоль.54. The method of claim 53, wherein said cancer is a solid tumor. 55. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак молочной железы, рак легких, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана или рак поджелудочной железы.55. The method of claim 53, wherein said cancer is prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, breast cancer, lung cancer, thyroid cancer, Kaposi’s sarcoma, Castleman’s disease, or pancreatic cancer. 56. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак предстательной железы.56. The method of claim 53, wherein said cancer is prostate cancer. 57. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой онкозаболевание кроветворной системы.57. The method according to item 53, where the specified cancer is an oncological disease of the hematopoietic system. 58. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или множественную миелому.58. The method of claim 53, wherein said cancer is lymphoma, leukemia, or multiple myeloma. 59. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз (АЬЬ), хронический миелоидомоноцитарный лейкоз (СММЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), атипичный СМЬ или атипичный СММЬ.59. The method of claim 53, wherein said cancer is acute lymphoblastic leukemia (ABL), chronic myeloid monocytic leukemia (CML), chronic myeloid leukemia (CML), atypical CML or atypical CML. 60. Способ по п.42, где указанный пациент является пациентом юношеского возраста.60. The method according to § 42, where the specified patient is a patient of youthful age. 61. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак кожи.61. The method of claim 53, wherein said cancer is skin cancer. 62. Способ по п.61, где указанный рак кожи представляет собой кожную Т-клеточную лимфому или кожную В-клеточную лимфому.62. The method of claim 61, wherein said skin cancer is cutaneous T-cell lymphoma or cutaneous B-cell lymphoma. 63. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой множественную миелому.63. The method of claim 53, wherein said cancer is multiple myeloma. 64. Способ по п.47, где указанное заболевание характеризуется мутантной 1АК2.64. The method according to clause 47, where the specified disease is characterized by mutant 1AK2. 65. Способ по п.64, где по меньшей мере одна мутация указанной мутантной 1АК2 располагается в псевдокиназном домене указанной 1АК2.65. The method of claim 64, wherein the at least one mutation of said mutant 1AK2 is located in the pseudokinase domain of said 1AK2. 66. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой миелоидопролиферативное расстройство.66. The method of claim 47, wherein said disease is a myeloid proliferative disorder. 67. Способ по п.66, где указанное миелоидопролиферативное расстройство (МРО) представляет собой истинную полицитемию (РУ), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миелоидомоноцитарный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (НЕ8), идиопатический миелофиброз (ГМР) или системный мастоцитоз (8МСЭ).67. The method of claim 66, wherein said myeloid proliferative disorder (MPO) is true polycythemia (RU), essential thrombocythemia (ET), myeloid metaplasia with myelofibrosis (MMM), chronic myeloid leukemia (CMM), chronic myeloid leukemia (CMB) , hypereosinophilia syndrome (HE8), idiopathic myelofibrosis (GMR) or systemic mastocytosis (8MSE). 68. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой анорексию или кахексию, являющуюся результатом или ассоциированную с раком.68. The method according to clause 47, where the specified disease is anorexia or cachexia, resulting from or associated with cancer. 69. Способ лечения аутоиммунного заболевания, кожного расстройства, вирусного заболевания, рака или миелоидопролиферативного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.69. A method for treating an autoimmune disease, skin disorder, viral disease, cancer, or myeloid proliferative disorder in a patient, comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 21. 70. Способ по п.69, где вводят более одного соединения формулы Па-ГГд.70. The method according to p, where introducing more than one compound of the formula Pa-GGD. 71. Способ по п.69, где соединение формулы Па-ГГд вводят в комбинации с другим ингибитором киназ.71. The method according to p, where the compound of the formula Pa-GGD is administered in combination with another kinase inhibitor.
EA201070618A 2007-11-16 2008-11-13 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-n-pyrazolylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-pyridylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors EA020777B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98860607P 2007-11-16 2007-11-16
PCT/US2008/083319 WO2009064835A1 (en) 2007-11-16 2008-11-13 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070618A1 EA201070618A1 (en) 2010-12-30
EA020777B1 true EA020777B1 (en) 2015-01-30

Family

ID=40380038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070618A EA020777B1 (en) 2007-11-16 2008-11-13 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-n-pyrazolylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-pyridylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8309718B2 (en)
EP (1) EP2220068B1 (en)
JP (1) JP5480813B2 (en)
KR (1) KR101580482B1 (en)
CN (1) CN101910152B (en)
AU (1) AU2008321046B2 (en)
BR (1) BRPI0820544A2 (en)
CA (1) CA2704599C (en)
CO (1) CO6280420A2 (en)
CR (1) CR11430A (en)
EA (1) EA020777B1 (en)
EC (1) ECSP10010263A (en)
ES (1) ES2569528T3 (en)
HK (1) HK1147476A1 (en)
IL (1) IL205571A (en)
MX (1) MX2010005300A (en)
MY (1) MY152948A (en)
NZ (1) NZ585139A (en)
UA (1) UA104849C2 (en)
WO (1) WO2009064835A1 (en)
ZA (1) ZA201004055B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649001C1 (en) * 2014-02-25 2018-03-29 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Derivatives of 2,4-substituted phenylene-1,5-diamine and their uses, pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions obtained from them

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
ES2700433T3 (en) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivatives of pyrrolo [2,3-d] pyrimidine as inhibitors of Janus kinases
ES2415863T3 (en) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus Kinase inhibitors
CL2008001709A1 (en) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compounds derived from pyrrolo [2,3-b] pyrimidine, jak kinase modulators; pharmaceutical composition; and use in the treatment of diseases such as cancer, psoriasis, rheumatoid arthritis, among others.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
FR2938537B1 (en) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis ALKYL-HETEROCYCLE CARBAMATE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
JOP20190230A1 (en) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011079231A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
AU2011214254B2 (en) * 2010-02-10 2016-06-09 Genon Biotechnologies Oy Dual activity kinase domains and uses thereof
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (en) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-IL azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103002875B (en) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Topical formulations of JAK inhibitors
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
JP2014500254A (en) * 2010-11-09 2014-01-09 セルゾーム リミティッド Pyridine compounds and their aza analogs as TYK2 inhibitors
PT3124483T (en) 2010-11-10 2019-10-02 Genentech Inc Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EA026317B1 (en) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
US9284298B2 (en) * 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (en) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp Cyclohexyl azetidine derivatives as JAK inhibitors
UA111854C2 (en) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн METHODS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR JAK INHIBITORS
WO2013043964A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103102359B (en) * 2011-11-15 2016-11-09 江苏先声药业有限公司 Pyrimidines and application thereof
CA2856722C (en) 2011-11-30 2022-11-22 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US8809359B2 (en) * 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
WO2014066196A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-substituted-4-nitrile orexin receptor antagonists
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
BR112015010186A2 (en) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of the hedgehog signaling pathway
EA201590930A1 (en) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн DOSAGE FORMS OF RUXOLITINIB WITH Slow Release.
WO2014075318A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏先声药业有限公司 Pyrimidine compounds and use thereof
WO2014081906A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
CN105189509B (en) * 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 For preparing the method and intermediate of JAK inhibitor
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
HUE063817T2 (en) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipyrazole derivatives as jak inhibitors
KR102260403B1 (en) * 2013-06-05 2021-06-04 주식회사 씨앤드씨신약연구소 Heterocyclic derivatives and use thereof
SI3030227T1 (en) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
EP3039015B1 (en) 2013-08-30 2019-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
CN105980381A (en) 2013-11-08 2016-09-28 拜耳医药股份有限公司 Substituted uracils and use thereof
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
JO3512B1 (en) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
MA55696A (en) 2014-03-26 2022-02-23 Astex Therapeutics Ltd COMBINATIONS
KR20170007331A (en) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016105525A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
JOP20200201A1 (en) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017016463A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 上海海雁医药科技有限公司 Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof
HRP20220012T1 (en) 2015-09-23 2022-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
DK3353177T3 (en) 2015-09-23 2020-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv TRICYCLIC HETEROCYCLES FOR CANCER TREATMENT
EP3544685B1 (en) 2016-11-22 2023-01-04 Development Center for Biotechnology Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof
LT3697789T (en) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
TW201924683A (en) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MX2020007973A (en) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicot inyl)piperidine-4-one).
BR122023022189A2 (en) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation USES OF JAK1 PATHWAY INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CYTOKINE-RELATED DISORDERS
CN113768934A (en) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 Treatment of hidradenitis suppurativa with JAK inhibitors
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
FI3847175T3 (en) 2018-09-05 2024-03-22 Incyte Corp Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020087024A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Arrien Pharmaceuticals Llc Pyrazolyl compounds and methods of use thereof
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
AU2020257301A1 (en) 2019-04-18 2021-11-11 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-(1,2,4)triazolo(1,5a) pyridine derivatives and use thereof
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US20220298140A1 (en) * 2019-06-28 2022-09-22 Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd. 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, preparation method therefor and use thereof
CN112142731B (en) * 2019-06-28 2022-07-22 成都赜灵生物医药科技有限公司 2, 4-disubstituted pyrimidine derivative and preparation method and application thereof
PE20221010A1 (en) 2019-08-14 2022-06-15 Incyte Corp IMIDAZOLIL PYRIMIDINILAMINE COMPOUNDS AS CDK2 INHIBITORS
JP2022551668A (en) 2019-10-11 2022-12-12 インサイト・コーポレイション Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
JP2023502742A (en) 2019-11-22 2023-01-25 インサイト コーポレーション Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor
BR112022018477A2 (en) * 2020-03-23 2022-11-01 Whan In Pharmaceutical Co Ltd PYRIMIDINE DERIVATIVE COMPOUND, COMPOSITION COMPRISING THE SAME, AND THEIR USES IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND CANCER
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CN114181199B (en) * 2020-09-15 2023-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 2, 4-disubstituted pyrimidine derivative, preparation method and application thereof
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022166916A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 Substituted heteroaryl derivative, and composition and use thereof
CA3234554A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Janus kinase inhibiting pyrazole compounds and uses thereof
WO2024041397A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Jak1/jak2/tyk2 inhibitors for topical treatment of dermatological diseases
CN115594664B (en) * 2022-11-25 2023-02-24 英矽智能科技(上海)有限公司 Spiro derivatives serving as KIF18A inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2004005282A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Novartis Ag PHENYL-[4-(3-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-PYRIMIDIN-2-Yl)-AMINE DERIVATIVES
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (en) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc PYROLEUM [2,3-D] PIRIMIDINE COMPOUNDS
ES2342240T3 (en) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag ISOQUINOLINE DERIVATIVES WITH ACTIVITY INHIBITED BY ANGIOGENIA.
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1382339E (en) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Compositions containing pyrrolo ¬2,3-d pyrimidine derivatives
MXPA02006338A (en) * 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
PT1441737E (en) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (en) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma COMPOUNDS DERIVED FROM DIAMINOTRIAZOLS, INHIBITORS D ELA PROTEINA QUINASA; PHARMACEUTICAL COMPOSITION; PREPARATION PROCEDURE; AND ITS USE OF THE COMPOUND IN THE TREATMENT OF DISEASES OF ALLERGIC DISORDERS, PROLIFERATION, AUTOIMMUNES, CONDIC
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0301372D0 (en) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (en) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20050952A1 (en) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag DERIVATIVES OF ISOQUINOLINE AS INHIBITORS OF B-RAF
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AU2005304784B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AR054416A1 (en) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp PIRROLO [2,3-B] PIRIDIN-4-IL-AMINAS AND PIRROLO [2,3-B] PIRIMIDIN-4-IL-AMINAS AS INHIBITORS OF THE JANUS KINASES. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
ES2700433T3 (en) * 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivatives of pyrrolo [2,3-d] pyrimidine as inhibitors of Janus kinases
CN101379060B (en) * 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
JP2009530261A (en) * 2006-03-16 2009-08-27 ファイザー・プロダクツ・インク Pyrazole compounds
ES2415863T3 (en) * 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus Kinase inhibitors
CL2008001709A1 (en) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compounds derived from pyrrolo [2,3-b] pyrimidine, jak kinase modulators; pharmaceutical composition; and use in the treatment of diseases such as cancer, psoriasis, rheumatoid arthritis, among others.
HUE029236T2 (en) * 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
DK2288610T3 (en) * 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CL2009001884A1 (en) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Use of 3-cyclopentyl-3- [4- (7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1h-pyrazol-1-yl) propanonitrile, janus kinase inhibitor, and use of a composition that understands it for the treatment of dry eye.
JOP20190230A1 (en) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
WO2010135650A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US20030144309A1 (en) * 2001-05-16 2003-07-31 Young Choon-Moon Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2004005282A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Novartis Ag PHENYL-[4-(3-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-PYRIMIDIN-2-Yl)-AMINE DERIVATIVES
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN PILLONEL: "Evaluation of phenylaminopyrimidines as antifungal protein kinase inhibitors", PEST MANAGEMENT SCIENCE, WILEY & SONS, BOGNOR REGIS, GB, vol. 61, 13 June 2005 (2005-06-13), pages 1069-1076, XP002429106, ISSN: 1526-498X, phenylamino pyrimidines type B and table 2, in page 1073, compound 15 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649001C1 (en) * 2014-02-25 2018-03-29 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Derivatives of 2,4-substituted phenylene-1,5-diamine and their uses, pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions obtained from them

Also Published As

Publication number Publication date
US20090318405A1 (en) 2009-12-24
US8309718B2 (en) 2012-11-13
ES2569528T3 (en) 2016-05-11
NZ585139A (en) 2012-05-25
EP2220068A1 (en) 2010-08-25
MX2010005300A (en) 2010-06-25
HK1147476A1 (en) 2011-08-12
ZA201004055B (en) 2012-09-26
CA2704599A1 (en) 2009-05-22
AU2008321046A1 (en) 2009-05-22
UA104849C2 (en) 2014-03-25
CR11430A (en) 2010-07-01
JP2011503194A (en) 2011-01-27
CO6280420A2 (en) 2011-05-20
JP5480813B2 (en) 2014-04-23
CA2704599C (en) 2015-05-12
ECSP10010263A (en) 2010-07-30
CN101910152B (en) 2014-08-06
KR20100095582A (en) 2010-08-31
IL205571A (en) 2015-09-24
EP2220068B1 (en) 2016-01-27
BRPI0820544A2 (en) 2015-06-16
CN101910152A (en) 2010-12-08
WO2009064835A1 (en) 2009-05-22
KR101580482B1 (en) 2015-12-28
MY152948A (en) 2014-12-15
EA201070618A1 (en) 2010-12-30
IL205571A0 (en) 2010-12-30
AU2008321046B2 (en) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020777B1 (en) 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines, 4-pyrazolyl-n-pyrazolylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-pyridylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
EP3386511B2 (en) Methods for treating huntington&#39;s disease
JP5977779B2 (en) 2- (2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds
DK2545045T3 (en) PIPERIDINE-4-YL-azetidine derivatives AS JAK1 INHIBITORS
AU2012312303B2 (en) Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
KR101842098B1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
JP2022516401A (en) IRAK Degradants and Their Use
KR20190012167A (en) Isoquinolin-3-ylcarboxamide, its preparation and uses
KR20180054634A (en) As a dual auto-thixin (ATX) / carbonic anhydrase (CA) inhibitor,
JP2017536369A (en) Heteroaryl compounds and their use as IRAK inhibitors
NO341831B1 (en) Polycyclic indazole derivatives which are ERK inhibitors, pharmaceutical preparations thereof and use thereof for the manufacture of a medicament
CN111925367B (en) Fused ring derivative inhibitor, preparation method and application thereof
JP2018516970A (en) Positive allosteric modulator of muscarinic M2 receptor
JP2004512323A (en) Pyrrolidine modulator of CCR5 chemokine receptor activity
US20230097358A1 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
WO2020203610A1 (en) Use of t-type calcium channel blocker for treating rheumatoid arthritis
TW202214634A (en) Heterocyclic compound and derivative thereof
JP2018507236A (en) Triazolopyridine compounds and methods of use thereof
WO2020203609A1 (en) Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
JP2023502445A (en) Pyrrolidine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment