KR20200035077A

KR20200035077A - 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체

Info

Publication number: KR20200035077A
Application number: KR1020207005280A
Authority: KR
Inventors: 마리나 마리나 비르질리 베르나도; 카르멘 알만사 로잘레스; 모니카 알론소 쌀마; 라우라 오소리오 플라네스
Original assignee: 에스테베 파마슈티칼스 에스에이
Priority date: 2017-07-27
Filing date: 2018-07-27
Publication date: 2020-04-01
Also published as: WO2019020792A1; BR112020001775A2; AU2018305223A1; TW201910327A; JP2020530836A; CN111108101A; US20200207759A1; AR112463A1; RU2020105027A; CA3071074A1; EP3658550A1

Abstract

본 발명은 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)의 α2δ 서브유닛, 특히 α2δ-1 서브유닛, 및 노르아드레날린 수송체(NET)에 대하여 이중 활성을 나타내는 일반식 (I)의 새로운 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 이를 포함하는 조성물 및 의약으로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체

본 발명은 전압 개폐 칼슘 채널(voltage-gated calcium channel, VGCC)의 서브유닛 α2δ, 특히 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛 및 노르아드레날린 수송체(noradrenaline transporter: NET)에 대한 상당한 친화성 및 이중 활성을 나타내는 새로운 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 이를 포함하는 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

현재 이용 가능한 치료법은 많은 경우에 완만한(modest) 개선만을 제공하여 많은 환자들을 불안하게 만들기 때문에, 통증의 적합한 관리는 중요한 도전 과제이다(Turk, D.C., Wilson, H.D., Cahana, A.; 2011; Lancet; 377; 2226-2235). 통증은 20%의 추정 유병률(estimated prevalence)을 갖는 인구의 상당 부분에 영향을 미치며, 특히 만성 통증의 경우 그 발생률은 인구 고령화로 인해 증가하고 있다. 또한, 통증은 우울증, 불안 및 불면증과 같은 합병증과 분명하게 서로 연관되어 있어, 중요한 생산성 손실과 사회 경제적 부담을 일으킨다(Goldberg, D.S., McGee, S.J.; 2011; BMC Public Health; 11; 770). 기존의 통증 치료법은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 오피오이드 작용제(opioid agonist), 칼슘 채널 차단제 및 항우울제를 포함하지만, 이들은 안전성 비율에 관하여 최적치보다 훨씬 적다. 이들 모두는 특히 만성 환경(setting)에서 이들의 사용을 배제시키는 제한된 효능 및 다양한 이차 효과를 나타낸다.

전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)은 신체의 많은 주요 기능에 필요하다. 전압 개폐 칼슘 채널의 상이한 서브타입이 기술되었다(Zamponi 등; Pharmacol. Rev.; 2015; 67; 821-870). VGCC는 상이한 서브유닛, 즉 α1(Ca_Vα1), β(Ca_Vβ), α2δ(Ca_Vα2δ) 및 γ(Ca_vγ)의 상호작용을 통하여 조립된다. α1 서브유닛은 채널 복합체의 중요한 다공성 형성 단위이며, Ca²⁺ 전도 및 Ca²⁺ 유입(influx) 생성의 원인이 된다. α2δ, β, 및 γ 서브유닛은 원형질 막(plasma membrane)에서 α1 서브유닛의 발현을 증가시킬 뿐만 아니라 이들의 기능을 조절하여 상이한 세포 유형에서 기능적 다양성을 초래하기 때문에, 채널의 조절에 매우 중요하지만 보조적이다. 이들의 생리학적 및 약리학적 특성에 기초하여, VGCC는 채널 형성 Ca_Vα 서브유닛에 따라, 저전압 활성화 T-형(Ca_v3.1, Ca_v3.2 및 Ca_v3.3), 고전압 활성화 L-(Ca_v1.1에서 Ca_v1.4), N-(Ca_v2.2), P/Q-(Ca_v2.1) 및 R-(Ca_v2.3) 유형으로 세분될 수 있다. 이러한 5개의 하위 부류는 모두 중추 및 말초 신경계에서 발견된다. 이러한 VGCC의 활성화를 통한 세포 내 칼슘의 조절은 1) 신경전달물질 방출, 2) 막 탈분극(depolarization) 및 과분극(hyperpolarization), 3) 효소 활성화 및 불활성화, 및 4) 유전자 조절에서 필수적인 역할을 한다(Perret and Luo; Neurotherapeutics; 2009; 6; 679-692; Zamponi 등, 2015; Neumaier 등; Prog. Neurobiol.; 2015; 129; 1-36). 많은 양의 데이터가, VGCC가 통증 처리(pain processing)를 포함하는 다양한 질병 상태를 중재하는 데 관련되어 있음을 분명하게 나타내었다. 상이한 칼슘 채널 서브타입 및 서브유닛과 상호 작용하는 약물이 개발되었다. 현재의 치료제는 고혈압의 치료에 널리 사용되는 L-형 Ca_V1.2 칼슘 채널, 특히 1,4-디하이드로피리딘을 표적으로 하는 약물을 포함한다. T-형(Ca_V3) 채널은 결신 발작(absence epilepsy)에 널리 사용되는 에토숙시마이드(ethosuximide)의 표적이다. N-형(Ca_V2.2) 칼슘 채널의 펩티드 차단제인 지코노티드(Ziconotide)는 난치성 통증의 치료제로서 승인되었다.

Ca_v1 및 Ca_v2 서브패밀리는 특정 간질과 만성 신경병성 통증에 가치가 있는 가바펜티노이드(gabapentinoid) 약물의 치료 표적인 보조(auxiliary) α2δ 서브유닛을 함유한다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood; British J. Pharmacol.; 2012; 167; 970-989). 현재까지, 4개의 알려진 α2δ 서브유닛이 있고, 이들 각각은 고유 유전자에 의해 암호화되며, 모두 스플라이싱 변이체(splice variant)를 보유한다. 각각의 α2δ 단백질은 단일 메신저 RNA에 의해 암호화되고, 번역 후 절단되고, 그 다음에 디설파이드 결합에 의해 연결된다. α2δ 서브유닛을 암호화하는 4개의 유전자가 이제 클로닝되었다. α2δ-1은 처음에 골격근으로부터 클로닝되었으며, 상당히 보편적인(ubiquitous) 분포를 나타낸다. α2δ-2 및 α2δ-3 서브유닛은 이후 뇌로부터 클로닝되었다. 가장 최근에 확인된 서브유닛인 α2δ-4는 대부분 비신경 세포(non-neuronal)이다. 인간의 α2δ-4 단백질 서열은 인간의 α2δ-1, α2δ-2 및 α2δ-3 서브유닛과 각각 30, 32 및 61% 동일성(identity)을 공유한다. 모든 α2δ 서브유닛의 유전자 구조는 유사하다. 모든 α2δ 서브유닛은 여러 개의 스플라이싱 변이체를 나타낸다(Davies 등; Trends Pharmacol. Sci.; 2007; 28; 220-228; Dolphin,A.C.; Nat. Rev. Neurosci.; 2012; 13; 542-555; Dolphin,A.C.; Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1828; 1541-1549).

Ca_vα2δ-1 서브유닛은 신경병성 통증 발생에 중요한 역할을 할 수 있다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012). 생화학적 데이터는 신경병성 통증 발생과 관련이 있는 신경 손상 후 척수 배측각(spinal dorsal horn) 및 배근 신경절(dorsal root ganglia, DRG)에서 현저한 Ca_vα2δ-1 서브유닛 상향조절(upregulation)은 나타내었으나, Ca_vα2δ-2 서브유닛은 그렇지 않았다. 또한, 중추 시냅스전 말단(central presynaptic terminal)에 대해 손상에 의해 유도된(injury-induced) DRG Ca_vα₂δ-1 서브유닛의 축삭 수송(axonal transport)을 차단하면 신경이 손상된 동물에서 촉각 이질통(tactile allodynia)이 감소하며, 이는 증가된 DRG Ca_vα2δ-1 서브유닛이 신경병성 이질통에 기여함을 암시한다.

Ca_vα2δ-1 서브유닛(및, Ca_vα2δ-3과 Ca_vα2δ-4 서브유닛이 아닌, Ca_vα2δ-2 서브유닛)은 환자 및 동물 모델에서 항이질통/통각과민(hyperalgesic) 특성을 갖는 가바펜틴(gabapentin)의 결합 부위이다. 손상에 의해 유도된 Ca_vα2δ-1 발현은 신경병성 통증, 발생 및 유지와 서로 관련되어 있고, 다양한 칼슘 채널이 척추 시냅스 신경전달 및 DRG 뉴런 흥분성(neuron excitability)에 기여하는 것으로 알려져 있기 때문에, 손상에 의해 유도된 Ca_vα2δ-1 서브유닛 상향조절은 DRG 뉴런 및 이들의 중심 말단의 소집단(subpopulation)에서 VGCC의 특성 및/또는 분포를 변경시킴으로써 신경병성 통증의 개시와 유지에 기여할 수 있으므로, 배측각(dorsal horn)에서 흥분성 및/또는 시냅스 신경가소성(synaptic neuroplasticity)을 조절한다. Ca_vα2δ-1 서브유닛에 대한 척추강내(intrathecal) 안티센스 올리고뉴클레오티드는 신경 손상에 의해 유도된 Ca_vα2δ-1 상향조절을 차단하고, 이질통의 발병을 예방하며, 확립된 이질통을 유보(reserve)시킬 수 있다.

상술한 바와 같이, VGCC의 α2δ 서브유닛은 GABAA, GABAB 또는 벤조디아제핀 수용체와 결합하지 않거나 또는 동물 뇌 조제물(preparation)에서 GABA 조절을 변경하지만, 억제성 신경전달물질 GABA의 구조적 유도체인 가바펜틴과 프레가발린의 결합 부위를 형성한다. Ca_vα2δ-1 서브유닛에 대한 가바펜틴과 프레가발린의 결합은 다중 신경전달물질의 칼슘 의존성 방출을 감소시켜, 신경병성 통증 관리에 대한 효능과 내약성(tolerability)을 가져온다. 가바펜티노이드는 또한 시냅스 생성(synaptogenesis)을 억제시켜 흥분성을 감소시킬 수 있다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012, Zamponi 등, 2015).

노르에피네프린(norepinephrine)으로도 불리는 노르아드레날린(Noradrenaline, NA)은 인간의 뇌와 신체에서 호르몬 및 신경전달물질로서 작용하는 것으로도 알려져 있다. 노르아드레날린은 많은 효과를 발휘하며, 생물에서 많은 기능을 매개한다. 노르아드레날린의 효과는 알파- 및 베타-아드레날린 수용체(adrenoceptor)로 명명된, 두 개의 완전히 다른 상과(super-family)의 수용체에 의해 매개된다. 이들은 동물의 행동과 인지를 조절하는 데 특정한 역할을 나타내는 하위군으로 추가 분류된다. 포유동물 뇌 전반에 걸친 신경전달물질 노르아드레날린의 방출은 많은 행위 동안 주의력, 각성 및 인지를 조절하는 데 중요하다(Mason,S.T.; Prog. Neurobiol.; 1981; 16; 263-303).

노르아드레날린 수송체(NET, SLC6A2)는 말초 및 중추 신경계에서 주로 발현되는 모노아민 수송체이다. NET는 시냅스 공간(synaptic space)에서 시냅스 전 뉴런(presynaptic neuron)으로 주로 NA뿐만 아니라, 세로토닌과 도파민을 재순환시킨다. NET는 우울증, 불안 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD)와 같은 다양한 기분 및 행동 장애를 치료하는 약물의 표적이다. 이러한 약물 중 많은 것들이 NET을 통한 시냅스 전 세포로의 NA의 흡수(uptake)를 억제한다. 따라서, 이들 약물은 아드레날린성 신경전달을 조절하는 시냅스 후 수용체(postsynaptic receptor)에 결합하기 위한 NA의 이용 가능성을 증가시킨다. NET 억제제는 특이적일 수 있다. 예를 들어, ADHD 약물 아토목세틴(atomoxetine)은 NET에 매우 선택적인 NA 재흡수 억제제(NA reuptake inhibitor, NRI)이다. 레복세틴(Reboxetine)은 새로운 항우울제 종류의 최초 NRI였다(Kasper 등; Expert Opin. Pharmacother.; 2000; 1; 771-782). 일부 NET 억제제는 또한 여러 표적에 결합하여, 이들의 효능뿐만 아니라 잠재적인 환자 집단 또한 증가시킨다.

내인성의 하향성(descending) 노르아드레날린성 섬유는 통증 신호의 전달을 매개하는 척추 구심성 신경망(spinal afferent circuitry)에 진통 조절을 부여한다(Ossipov 등; J. Clin. Invest.; 2010; 120; 3779-3787). 노르아드레날린성 통증 처리의 다양한 측면에서의 변화, 특히 신경병성 통증 상태에서의 변화가 보고되었다(Ossipov 등, 2010; Wang 등; J. Pain; 2013; 14; 845-853). 많은 연구가 척추 α2-아드레날린성 수용체의 활성화가 강력한 통각억제(antinociceptive) 효과를 발휘한다는 것을 입증하였다. 척추 클로니딘(clonidine)은 건강한 인간 지원자에서 열(thermal) 및 캡사이신(capsaicin)에 의해 유도된 통증을 차단하였다(Ossipov 등, 2010). 노르아드레날린성 재흡수 억제제는 수십 년 동안 만성 통증의 치료를 위해 사용되었다: 가장 특별하게는, 트리사이클릭 항우울제(tricyclic antidepressants), 아미트립틸린(amitriptyline) 및 노르트립틸린(nortriptyline). 시냅스 전 뉴런으로부터 일단 방출되면, NA는 전형적으로 수명이 짧으며, 이 중 많은 부분이 신경 말단으로 신속하게 되돌려 보내진다. 시냅스 전 뉴런 내로의 NA의 재흡수를 차단하는데 있어서, 더 많은 신경전달물질이 더 오랜 기간 동안 남아있기 때문에, 시냅스 전 및 시냅스 후 α₂-아드레날린성 수용체(adrenergic receptor, AR)와 상호 작용할 수 있다. 트리사이클릭 항우울제 및 다른 NA 재흡수 억제제는 척추 NA의 이용 가능성을 증가시켜 오피오이드의 통각억제 효과를 향상시킨다. α₂A-AR 서브타입은 척추 아드레날린성 통각 상실증(analgesia) 및 동물과 인간 모두에서 대부분의 작용제 조합에 대한 오피오이드와의 상승 작용에 필요하다(Chabot-Dore 등; Neuropharmacology; 2015; 99; 285-300). 세로토닌 수송체의 동시 하향조절(downregulation)과 함께 신경병성 통증의 쥐 모델에서 척추 NET의 선택적 상향조절이 나타났다(Fairbanks 등; Pharmacol. Ther.; 2009; 123; 224-238). 니속세틴, 노르트립틸린 및 마프로틸린과 같은 NA 재흡수의 억제제와, 이미프라민 및 밀나시프란과 같은 노르아드레날린과 세로토닌 재흡수의 이중 억제제는 강직성 통증(tonic pain)의 포르말린 모델에서 강력한 통각억제 효과를 생성한다. 좌골 신경(sciatic nerve)의 만성 협착 손상으로 인한 신경병성 통증은 이중 흡수 억제제인 벤라팍신(venlafaxine)에 의해 예방되었다. 척추 신경 결찰(spinal nerve ligation) 모델에서, 비선택적 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 차단제인 아미트립틸린, 우선적 노르아드레날린 재흡수 억제제인 데시프라민 및 선택적 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 억제제인 밀나시프란과 둘록세틴은 통증 감도를 감소시키는 반면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 플루옥세틴은 효과가 없다(Mochizucki,D.; Psychopharmacol.; 2004; Supplm. 1; S15-S19; Hartrick,C.T.; Expert Opin. Investig. Drugs; 2012; 21; 1827-1834). 다양한 작용 메커니즘 사이에서 첨가제 또는 심지어 상승적 상호작용(synergistic interaction)에 대한 잠재력을 갖는 노르아드레날린성 메커니즘에 초점을 맞춘 다수의 비선택적 연구용 약품이 개발되고 있다(Hartrick, 2012).

다중약리학(Polypharmacology)은 약물이 상당한 친화성을 갖고 단일 표적보다는 다중 표적에 결합하는 현상이다. 치료법에 대한 다중약리학의 효과는 긍정적(효과적인 치료법) 및/또는 부정적(부작용)일 수 있다. 긍정적 및/또는 부정적인 효과는 표적의 동일하거나 상이한 서브셋(subset)에 결합함으로써 발생할 수 있고; 일부 표적에 결합하는 것은 효과가 없을 수 있다. 다성분 약물 또는 다중 표적화 약물은 생물학적인 보상(compensation)에 대처(countering)하여 각 화합물의 투여량을 감소시키거나 또는 상황-특이적(context-specific) 다중 표적 메커니즘에 접근함으로써, 단일 약물의 높은 투여량과 연관된 독성 및 기타 부작용을 극복할 수 있다. 다중 표적 메커니즘은 협동적 작용(coordinated action)을 위해 이용 가능한 표적을 필요로 하기 때문에, 단일 약제의 활성보다는 약물 표적의 차별적 발현이 주어지면 더 좁은 범위의 세포 표현형(cellular phenotype)에서 상승작용이 발생할 것으로 기대될 것이다. 실제로, 상승작용 약물 조합은 일반적으로 단일 약제 활성보다 특정한 세포 상황(cellular context)에 더 특이적이라는 것이 실험적으로 입증되었고, 이러한 선택성은 독성은 아닌 치료 효과와 관련된 세포 유형에서 약물 표적의 차별적 발현을 통해 달성된다(Lehar 등; Nat. Biotechnol.; 2009; 27; 659-666).

다인성 질병인 만성 통증의 경우, 다중 표적화 약물은 통증을 유발하는 다중 표적 및 신호전달 경로의 협조된(concerted) 약리학적 개입을 일으킬 수 있다. 그것들은 실제로 생물학적 복잡성을 이용하기 때문에, 다중 표적화(또는 다성분 약물) 접근법은 통증과 같은 다인성 질병을 치료하는 데 가장 유망한 방법 중 하나이다(Gilron 등; Lancet Neurol.; 2013; 12(11); 1084-1095). 실제로, 진통제를 포함하는 여러 화합물에 대한 긍정적인 상승적 상호작용이 기술되었다(Schroder 등; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2011; 337; 312-320; Zhang 등; Cell Death Dis.; 2014; 5; e1138; Gilron 등, 2013).

약물 동력학, 대사 및 생체 이용률에서의 상당한 차이를 고려해 볼 때, 약물 조합(다성분 약물)의 재제형화(reformulation)는 어렵다. 또한, 개별적으로 투여될 때 일반적으로 안전한 2개의 약물은 조합시에도 안전한 것으로 간주할 수 없다. 부정적인(adverse) 약물-약물 상호작용의 가능성 외에도, 네트워크 약리학의 이론이 표현형(phenotype)에 대한 효과가 다중 표적을 명중(hitting)시키는 것으로부터 얻어질 수 있음을 나타내는 경우, 그 조합된 표현형 교란(phenotypic perturbation)은 효과적이거나 또는 해로울 수 있다. 두 가지 약물 조합 전략에 대한 주요 도전 과제는 각 개별 약물이 개별 약제 및 조합물(combination)로서 안전하다는 규제 요건이다(Hopkins,A.L.; Nat. Chem. Biol.; 2008; 4; 682-690).

다중 표적 치료법을 위한 대안적인 전략은 선택적 다중약리학(다중 표적 약물)으로 단일 화합물을 설계하는 것이다. 승인된 많은 약물이 다중 표적에 작용하는 것으로 나타났다. 단일 화합물을 이용한 투약은 공평한(equitable) 약물 동력학 및 생체분포의 면에서는 약물 조합보다 이점을 가질 수 있다. 실제로, 병용 치료법(combination therapy)의 성분 사이의 양립 불가능한(incompatible) 약물 동력학으로 인한 약물 노출의 최저치(trough)는 감소된 선택압(selection pressure)이 약물 내성을 초래할 수 있는 저용량의 절호의 기회(low-dose window of opportunity)을 생성할 수 있다. 의약품 등록의 면에서, 다중 표적에 작용하는 단일 화합물의 승인은 새로운 약물의 조합을 승인하는 것보다 상당히 더 낮은 규제 장벽에 직면한다(Hopkins, 2008).

따라서, 본 발명은 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대해, 바람직하게는 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛에 대해 친화성을 가질 뿐만 아니라, 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 억제 효과를 가지므로, 통증, 특히 만성 통증에 대해 보다 효과적인 신규한 화합물을 개시한다.

NET와 α2δ-1 억제 사이에 두 가지의 잠재적으로 중요한 상호작용이 있다: 1) 진통제(analgesia)의 상승작용으로 인한 특정 부작용의 위험 감소; 및 2) 불안 및/또는 우울증 유사 행동과 같은, 통증과 관련된 정서적 동반이환(affective comorbidity)의 억제(Nicolson 등; Harv. Rev. Psychiatry; 2009; 17; 407-420).

1) 전임상 연구는 가바펜티노이드가 하향성 노르아드레날린성 시스템의 척수상위부 활성화(supraspinal activation)를 통해 통증 관련 행동을 약화시켰음을 입증하였다(Tanabe 등; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida,K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26). 결과적으로, 척추 α₂-아드레날린성 수용체의 NA-유도성 활성화에 의해 매개된 α2δ-1 관련 진통제가 NET의 억제에 의하여 강화될 수 있다. 신경병성 통증의 전임상 모델에서의 조합 연구로부터 나타난 몇몇 증거가 존재한다. 가바펜틴을 갖는 경구용 둘록세틴은 쥐의 신경 손상에 의해 유도된 과민증을 감소시키기 위한 첨가제였다(Hayashida;2008). 가바펜틴과 노르트립틸린 약물의 조합은 구강안면 통증(orofacial pain) 및 말초 신경 손상 모델에 따른 마우스에서 상승적이었다(Miranda,H.F. 등; J. Orofac. Pain; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64).

2) NET와 α2δ-1의 약물 조절은 각각 항우울 및 항불안 효과를 보이는 것으로 나타났다(Frampton,J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Hajos, M. 등; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44). 결과적으로, VGCC의 NET 및 α2δ-1 서브유닛을 억제하는 이중 약물은 또한 신체적 통증 및 가능한 기분 변화 모두에 직접적으로 작용함으로써 통증 관련 기분 장애를 안정화시킬 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛, 보다 구체적으로는 α2δ-1에 대해 큰 친화성을 갖고, 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 억제 효과 또한 가지므로, 통증 및 통증 관련 장애를 치료하기 위한 이중 활성을 가지는 신규 화합물을 개시한다.

본 발명의 주요 양태는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정(co-crystal), 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것으로:

상기 식에서,

R ₁ 은 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고;

R ₂ 는

이고;

n은 1 또는 2이고;

A 및 B는 독립적으로 -CH-, -CR_2c- 또는 -CR_2d-를 생성하는 탄소 원자; 또는 질소 원자를 나타내며, 단 하나가 질소이면 다른 하나는 탄소 원자이고, 단 A 및 B가 둘 다 탄소 원자인 경우, R₁은 페닐이 아닐 수 있음;

R _2a 및 R _2b 는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이거나; 또는

동일한 탄소 원자에 존재하는 R _2a 및 R _2b 는 선택적으로 스피로사이클릭 구조를 형성할 수 있고;

R _2c 및 R _2d 는 서로 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알킬아미노 라디칼; 아미노 그룹; 하이드록실 그룹; C_1-6 알콕시 라디칼; C_1-6 할로알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬알킬 C_1-6; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6; N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹; 또는 헤테로아릴알킬 라디칼 C_1-6이며;

R _2e 는 수소 원자; =O 그룹; 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이고;

R ₃ 및 R ₄ 는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형의 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 라디칼이다.

본 발명의 양태는 또한 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상이한 방법이다.

본 발명의 다른 양태는 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통증, 특히 신경병성 통증, 및 통증 관련 또는 통증 유도성(derived) 상태의 치료에 적합하다.

본 발명의 추가의 양태는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구적, 예컨대 폐, 비강, 직장 및/또는 정맥 내와 같은 임의의 투여 경로에 의해 투여되도록 적합화될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 국소 또는 전신 적용을 위해, 특히 피부, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 폐, 볼(buccal), 설하, 비강, 경피, 질내, 경구 또는 비경구 적용을 위해 적합화될 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것으로:

상기 식에서,

R ₂ 는

이며;

n은 1 또는 2이고;

치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하는 R _2a 및 R _2b 는 스피로사이클릭 구조를 형성할 수 있고;

R _2c 및 R _2d 는 서로 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알킬아미노 라디칼; 아미노 그룹; 하이드록실 그룹; C_1-6 알콕시 라디칼; C_1-6 할로알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬알킬 C_1-6; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6; N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹; 또는 헤테로아릴알킬 라디칼 C_1-6이며;

달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 동위원소 표지된 형태, 즉 하나 이상의 동위원소적으로 농축된(isotopically-enriched) 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 적어도 하나의 수소 원자의 대체, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축된 탄소에 의한 적어도 하나의 탄소의 대체, 또는 ¹⁵N-농축된 질소에 의한 적어도 하나의 질소의 대체를 제외한, 본 발명의 구조를 가지는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다.

일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 공-결정 또는 용매화물은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능하거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용 가능한 형태는 특히 희석제 및 담체와 같은 정상적인 약제학적 첨가제를 제외하고, 정상적인 투여량 수준에서 독성으로 간주되는 물질을 포함하지 않는 약학적으로 허용 가능한 수준의 순도를 갖는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 이는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 공-결정, 용매화물 또는 프로드러그의 95% 초과이다.

본 발명에서 언급된 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어가 예를 들어, "C_1-6 할로알킬" 또는 "C_1-6 할로알콕시"와 같이 다른 치환기와 결합되면, 이는 알킬 또는 알콕시 라디칼이 각각 적어도 하나의 할로겐 원자를 함유할 수 있음을 의미한다.

이탈 그룹(leaving group)은 불균일 결합 분해(heterolytic bond cleavage) 중 전자쌍 결합을 유지시키는 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당업계에 잘 알려져 있고, Cl, Br, I 및 -O-SO₂R'를 포함하며, 여기에서 R'는 F, C_1-4-알킬, C_1-4-할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 바람직한 이탈 그룹은 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 및 플루오로설포네이트이다.

본 발명에 언급된 바와 같은 "C_1-6 알킬"은 포화 지방족 라디칼이다. 이들은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 선택적으로 치환된다. 본 발명에서 나타낸 C_1-6-알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실 또는 1-메틸펜틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 알킬 라디칼은 C_1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이다. 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼은 할로겐, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, -CN, 트리할로알킬 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일- 또는 다중 치환된다.

본 발명에서 언급된 바와 같은 "C_1-6 알킬아미노" 그룹 또는 라디칼은 선형 또는 분지형의, 아미노 그룹에 결합된 선택적으로 1 내지 6개의 탄소 원자의의 적어도 단일-치환된 알킬 사슬을 포함한다. 알킬아미노 라디칼은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다.

본 발명에 언급된 바와 같은 "C_1-6 알콕시" 그룹 또는 라디칼은 산소 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 정의된 바와 같은 알콕시알킬 C_1-6 그룹/라디칼은 선형 또는 분지형의, 선택적으로 상기 정의된 바와 같이 알콕시 그룹에 결합된 1 내지 6개의 탄소의 적어도 단일-치환된 알킬 사슬을 포함한다. 알콕시알킬은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다. 바람직한 알콕시알킬 그룹/라디칼은 메톡시메틸 그룹이다.

본 발명에 언급된 바와 같은 "C_3-6 사이클로알킬"은 선택적으로 비치환되거나, 단일 또는 다중 치환될 수 있는, 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화(그러나 방향족은 아닌) 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 사이클로알킬 라디칼에 대한 예는 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼은 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일 또는 다중 치환된다.

본 발명에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹/라디칼 C_1-6은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹에 결합된 1 내지 6개의 원자의 선형 또는 분지형의, 선택적으로 적어도 단일 치환된 알킬 사슬을 포함한다. 사이클로알킬알킬 라디칼은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다. 바람직한 사이클로알킬알킬 그룹/라디칼은 사이클로프로필메틸 그룹 또는 사이클로펜틸프로필 그룹이며, 여기에서 알킬 사슬은 선택적으로 분지되거나 치환된다. 본 발명에 따른 사이클로알킬알킬 그룹/라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명에서 언급된 바와 같은 "헤테로사이클로알킬"은 선택적으로 비치환되거나, 단일 또는 다중 치환될 수 있고, 이들의 구조에서 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는, 포화 및 불포화된(그러나 방향족은 아닌), 일반적으로 5 또는 6원 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대한 예는 바람직하게는 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 아지리딘, 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥시란, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 또는 디아제판을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 정의된 바와 같은, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일 또는 다중 치환된다.

본 발명에 정의된 바와 같은, 헤테로사이클로알킬알킬 그룹/라디칼 C_1-6는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬에 결합된 1 내지 6개의 원자의 선형 또는 분지형의, 선택적으로 적어도 단일 치환된 알킬 사슬을 포함한다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬알킬 그룹/라디칼은 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸 그룹 또는 피페라지닐메틸 그룹이며, 여기에서 알킬 사슬은 선택적으로 분지되거나 치환된다. 본 발명에 따른 헤테로사이클로알킬알킬 그룹/라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명에서 언급된 바와 같은 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 각지만, 고리 중 하나에서만 헤테로 원자를 갖지 않는 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이들 아릴 라디칼은 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 바람직한 예는 페닐, 나프틸, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐, 인다닐 또는 안트라세닐 라디칼을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이는 달리 정의하지 않는 한 선택적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 아릴은 선택적으로 적어도 단일 치환된 4 또는 6-원 고리 시스템이다.

본 발명에 정의된 바와 같은 아릴알킬 라디칼 C_1-6은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형의, 선택적으로 적어도 단일 치환된 알킬 사슬을 포함한다. 아릴알킬 라디칼은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다. 바람직한 아릴알킬 라디칼은 벤질 그룹 또는 페네틸 그룹이며, 여기에서 알킬 사슬은 선택적으로 분지되거나 치환된다. 본 발명에 따른 아릴알킬 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 분지형 또는 비분지형 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, -CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명에서 언급된 바와 같은 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 가지며, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 바람직한 예는 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 티아졸, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 카르바졸, 인다졸 및 퀴나졸린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 보다 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 헤테로아릴은 선택적으로 적어도 단일 치환된 5 또는 6-원 고리 시스템이다.

본 발명에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 그룹/라디칼 C_1-6은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 결합된 1 내지 6의 탄소 원자의 선형 또는 분지형의, 선택적으로 적어도 단일 치환된 알킬 사슬을 포함한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬 사슬을 통해 분자에 결합된다. 본 발명에 따른 헤테로아릴알킬 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명에 정의된 바와 같은 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릭 시스템"은 선택적으로 적어도 단일 치환되며, 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 구성원(ring member)으로서 함유하는, 임의의 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 이들 헤테로사이클릴 그룹에 대해 바람직한 헤테로원자는 N, S 또는 O이다. 본 발명에 따른 헤테로사이클릴 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 분지형 또는 비분지형 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹이다.

용어 "C_1-3 알킬렌"은 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-와 같은 2가 알킬 그룹을 의미하는 것으로 이해된다. "알킬렌"은 또한 불포화될 수 있다.

본 발명에 따른 용어 "축합된(condensed)"은 고리 또는 고리 시스템이 다른 고리 또는 고리 시스템에 부착되는 것을 의미하며, 이에 따라 용어 "고리화된(annulated)" 또는 "어닐링된(annelated)"은 또한 이러한 유형의 부착을 나타내기 위해 당업자에 의해서 사용된다.

본 발명에 따른 용어 "고리 시스템"은 선택적으로 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하며 선택적으로 적어도 단일 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 포함하는 고리 시스템을 지칭한다. 상기 고리 시스템은 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 등과 같은 다른 카보사이클릭 고리 시스템으로 축합될 수 있다.

본 발명에 따른 "스피로사이클릭 구조"는 2개의 고리의 단지 일반적인 구성원으로서 하나의 단일 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 고리 시스템 구조이다.

용어 "염(salt)"은 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기에서 이는 이온 형태를 취하거나, 또는 대전되어 반대 이온(양이온 또는 음이온)과 결합되거나, 또는 용액 중에 존재한다. 이것에 의해 특히 이온 상호작용을 통해 착화된(complxed) 복합체도 다른 분자 및 이온과의 활성 화합물의 복합체인 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이러한 용어는 "약학적으로 허용 가능한 염"과 동등한 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 치료를 위해 적절한 방식으로 사용될 때, 특히 인간 및/또는 동물에 적용되거나 사용될 때 생리학적으로 용인되는(tolerated)(일반적으로, 이는 특히 반대 이온의 결과로서 독성이 없음을 의미함) 임의의 염을 의미한다. 이들 생리학적으로 허용 가능한 염은 양이온 또는 염기로 형성될 수 있고, 본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물 - 보통은 산(탈양성자화된) - 예컨대 음이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 용인되는 양이온, 바람직하게는 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 무기물에 의해 형성되는 염인 것으로 이해된다. 알칼리 및 알칼리 토금속과의 염 뿐만 아니라, 암모늄 양이온(NH₄ ⁺)으로 형성된 염이 특히 바람직하다. 바람직한 염은 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘으로 형성된 염이다. 이들 생리학적으로 허용 가능한 염은 또한 음이온 또는 산을 이용하여 형성될 수 있으며, 본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물 - 일반적으로 예를 들어, 질소에서 양성자화된(protonated) - 예컨대, 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 양이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 용인되는 음이온에 의해 형성되는 염인 것으로 이해된다. 이러한 정의는 구체적으로, 본 발명의 맥락에서, 생리학적으로 용인되는 산에 의해 형성된 염, 즉 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 특정 활성 화합물과 생리학적으로 용인되는 유기 또는 무기 산과의 염을 포함한다. 이러한 유형의 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산으로 형성된 염이다.

용어 "공-결정"은 주위 온도(20 내지 25℃, 바람직하게는 20℃)에서 2개 이상의 화합물을 포함하는 결정성 물질로 이해되어야 하며, 이들 중 적어도 두개는 약한 상호작용에 의해 함께 유지되며, 여기에서 적어도 하나의 화합물은 공-결정 형성인자(former)이다. 약한 상호작용은 이온성 또는 공유결합이 아닌 상호작용으로서 정의되며, 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 힘(van der Waals force) 및 π-π 상호작용을 포함한다.

용어 "용매화물"은 비-공유결합을 통해 특히 수화물 및 알코올레이트, 예를 들어 메탄올레이트를 포함하는 다른 분자(가장 유사하게는, 극성 용매)가 부착된, 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "프로드러그"은 이의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 이의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자에게 용이하게 발견될 것이고, 분자 내에 존재하는 작용기에 따라 제한 없이 본 발명의 화합물의 다음 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 설포네이트 에스테르, 카바메이트 및 아미드. 주어진 작용 화합물의 프로드러그를 제조하는 잘 알려진 방법의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 Krogsgaard-Larsen 등의 “Textbook of Drug design 및 Discovery” Taylor & Francis (april 2002)에서 찾을 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 프로드러그인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 선호되는(favored) 프로드러그는 이러한 화합물이 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 생물학적 이용가능성(bioavailability)을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 또는 모 종(parent species)에 비해 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물(parent compound)의 전달을 향상시키는 것이다.

본 발명의 특정하고 바람직한 구현예에서, R ₁ 은 티오펜, 티아졸 또는 페닐을 나타낸다. 이들 그룹은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 티오펜 또는 티아졸 그룹은 상이한 부착 점을 통해 주요 구조에 부착될 수 있다. 예를 들어, R₁이 티오펜을 나타내는 경우 이는 2-티오펜 또는 3-티오펜일 수 있거나, 또는 R₁이 티아졸을 나타내는 경우 이는 2-티아졸, 4-티아졸 또는 5-티아졸을 나타낼 수 있다.

따라서, 특히 바람직한 구현예에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내며:

여기에서, 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다.

본 발명의 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이며:

여기에서, R _2a , R _2b , R _2c , R _2d 및 R _2e 는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2a 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다.

본 발명의 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2b 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R _2a 및 R _2b 둘 다는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

본 발명의 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2a 및 R _2b 둘 다는 메틸 그룹을 나타내고, 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재한다.

본 발명의 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2a 및 R _2b 는 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하며, 스피로사이클로프로필을 형성한다.

다른 특정 구현예에서, R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, (CH₂)_m-CN(m은 0 또는 1임)의 그룹; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알킬아미노 라디칼, C_1-6 알콕시 라디칼; C_1-6 할로알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.

여전히 더 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 할로겐, 메톡시, 사이클로프로필, -CH₂-CN, -CN, -CH₂-N(CH₃)₂, 메톡시메틸 또는 -CF₃ 그룹을 나타낸다.

훨씬 더 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 할로겐, 메톡시, -CN, CF₃ 또는 사이클로프로필을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2c 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CN, CF₃ 또는 사이클로프로필을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2d 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CN, CF₃ 또는 사이클로프로필을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R _2e 는 수소 원자; 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R ₃ 은 수소를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 특정하고 바람직한 구현예에서, R ₄ 는 C_1-6 알킬 라디칼, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R ₃ 은 수소를 나타내고, R ₄ 는 메틸을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물로 표시되며:

여기에서, R ₁ 은

로부터 선택되는 그룹을 나타내며,

여기에서 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹을 나타내고;

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:

여기에서,

R _2a 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내고;

R _2b 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내며;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); C_1-6 알킬아미노 라디칼, 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼, -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타내고;

R _2e 는 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼을 나타내며;

R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬 라디칼을 나타낸다.

본 발명의 여전히 보다 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물로 표시되며:

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

여기에서, 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹을 나타내고;

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이며:

여기에서:

R _2a 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내고;

R _2b 는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내며;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 할로겐, 메톡시, 사이클로프로필, -CH₂-CN, -CN, -CH₂-N(CH₃)₂, 메톡시메틸 또는 -CF₃ 그룹을 나타내고;

R _2e 는 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이며;

R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물로 표시되며:

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

여기에서, 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 선택되며;

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); C_1-6 알킬아미노 라디칼; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼; CF₃; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타내며;

R _2e 는 수소 원자; 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이고;

R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

여기에서, 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, -CN 또는 하이드록실 그룹을 나타내고;

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이며:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 할로겐, 메톡시, 사이클로프로필, -CH₂-CN, -CN, -CH₂-N(CH₃)₂, 메톡시메틸 또는 -CF₃ 그룹을 나타내며;

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 염으로 표시된다:

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

여기에서, 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹을 나타내며;

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하며, 둘 다 메틸 그룹을 나타내고거나, 또는 스피로 유도체, 바람직하게는 스피로사이클로프로필을 형성하고;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); C_1-6 알킬아미노 라디칼; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타내며;

R _2e 는 수소 원자; 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이며;

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 메틸 그룹을 나타내며, 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하고;

R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); C_1-6 알킬아미노 라디칼; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6; N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타내고;

R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 또 다른 여전히 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물로 표시되며:

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

R ₂ 는 다음으로부터 선택되는 그룹이며:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하며, 스피로 구조, 바람직하게는 스피로사이클로프로필을 형성하며;

본 발명의 또 다른 여전히 보다 바람직한 구현예는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물로 표시되며;

여기에서, R ₁ 은 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내고:

R₂는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:

여기에서:

R _2a 및 R _2b 는 메틸 그룹을 나타내고, 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하며;

본 발명의 추가의 구현예는 다음의 하위 화학식 (Iaa), (Iab), (Iac) 또는 (Iad)을 갖는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이며:

여기에서, R₂, R₃, R₄ 및 R_a는 위에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 여전히 다른 구현예는 다음의 하위 화학식 (Iba), (Ibb), (Ibc), (Ibd) 또는 (Ibe)를 갖는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이며:

여기에서, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃ 및 R₄는 위에서 정의된 바와 같다.

상기 기재된 일반식 (I)로 표시된 본 발명의 화합물은 키랄 중심(chiral center)의 존재에 따라 거울상 이성질체(enantiomer)를 포함하거나, 또는 이중 결합의 존재에 따라 이성질체(isomer)(예를 들어, Z, E)를 포함할 수 있다. 단일 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체(diastereomer) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

일반식 (I)로 기술된 모든 화합물 중에서, 다음의 화합물은 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)의 α2δ-1 및 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 억제 효과를 나타내는데 바람직하다:

[1] 3-(인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[2] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[3] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[4] 3-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[5] 3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[6] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[7] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-페닐프로판-1-아민;

[8] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-에틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[9] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[10] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[11] N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[12] 3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[13] 3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[14] N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[15] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[16] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[17] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[18] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[19] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[20] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[21] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[22] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[23] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[24] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[25] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[26] (R)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[27] (S)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[28] (R)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[29] (S)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[30] (R)-3-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[31] (S)-3-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[32] (R)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[33] (S)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[34] (R)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[35] (S)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[36] (R)-3-(3-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[37] (S)-3-(3-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[38] (S)-3-(6-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[39] (R)-3-(6-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[40] (S)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[41] (R)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[42] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[43] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸프로판-1-아민;

[44] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[45] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[46] (R)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[47] (S)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[48] (R)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[49] (S)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[50] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[51] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[52] (R)-3-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[53] (S)-3-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[54] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민;

[55] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민;

[56] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[57] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[58] (R)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[59] (S)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[60] (R)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[61] (S)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[62] (R)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[63] (S)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[64] N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[65] 3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[66] 3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[67] 3-(4-플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[68] 3-(4,6-디플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[69] 3-(4-메톡시인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[70] 3-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[71] 3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[72] 3-(5-플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[73] 3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[74] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[75] 3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[76] (R)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[77] (S)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[78] 3-(인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[79] 3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[80] 3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[81] N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;

[82] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;

[83] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;

[84] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;

[85] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;

[86] 3-(3,3-디에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[87] (R)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[88] (S)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[89] (S)-3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[90] (R)-3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[91] (R)-N-에틸-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[92] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-6-카보니트릴;

[93] 3-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[94] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-6-카보니트릴;

[95] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;

[96] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-5-카보니트릴;

[97] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;

[98] N-메틸-3-(2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[99] 3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[100] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;

[101] 1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;

[102] (S)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[103] (R)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[104] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴 하이드로클로라이드;

[105] (S)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[106] (R)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[107] (S)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[108] (R)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;

[109] (S)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[110] (R)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[111] (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;

[112] (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;

[113] (S)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[114] (R)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[115] (S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;

[116] (R)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;

[117] (S)-N-메틸-3-((R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[118] (R)-N-메틸-3-((S)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[119] (S/R)-N-메틸-3-((S/R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;

[120] (S)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴; 및

[121] (R)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴.

다른 양태에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

본 발명의 화합물을 수득하기 위해 적어도 3가지의 상이한 방법(하기 기술된 A, B 및 C)이 개발되었다.

방법 A

우선, 식 (I)의 화합물을 수득하는 방법이 제공되며, 상기 방법은:

식 (IV)의 카복스아미도 화합물의 환원을 포함하고:

여기에서, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.

식 (I)의 아미노 화합물을 얻기 위한 식 (IV)의 카복스아미도 화합물의 환원은 문헌에 기술되어 있는 통상적인 절차에 따라 수행된다. 예로서, 환원은 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도 사이의 적합한 온도에서, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에서, 보란-디메틸 설파이드 복합체, 보란-테트라하이드로퓨란 복합체 또는 리튬알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 공급원을 사용하여 수행될 수 있다.

이어서, 식 (IV)의 화합물은 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물과의 반응에 의해, 식 (II)의 화합물로부터 출발하는 2가지 방식으로 제조될 수 있다:

.

식 (IIIa)의 아크릴아미드를 사용하는 경우, 반응은 식 (II)의 화합물을 바람직하게는 강 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 리튬(또는 나트륨 또는 칼륨) 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬 또는 수소화나트륨의 존재하에서, 식 (IIIa)의 화합물로 처리함으로써 수행된다. 아자-마이클(Aza-Michael) 반응은 바람직하게는 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란에서; -78℃ 내지 실온 사이의 적합한 온도에서, 바람직하게는 냉각(cooling)함으로써 수행된다.

식 (IIIb)의 화합물을 사용하는 경우, Z의 의미에 따라서, 반응은 차등적으로 수행된다:

- Z가 이탈 그룹(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트)을 나타내는 경우, 반응은 통상적인 알킬화 조건하에서, 식 (II)의 화합물을 바람직하게는 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃의 존재하에, 식 (IIIb)의 알킬화제로 처리함으로써 수행된다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산에서; 실온 내지 환류 온도 사이의 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열함으로써 수행되거나, 또는 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다. 추가로, 요오드화나트륨과 같은 활성화제가 사용될 수 있다.

- Z가 OH를 나타내는 경우, 반응은 통상적인 미츠노부 조건(Mitsunobu condition) 하에서, 식 (II)의 화합물을 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(ADDP), 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)와 같은 아미정제 화합물 및 트리부틸포스핀 또는 프리페닐포스핀과 같은 포스핀의 존재하에, 식 (IIIb)의 알코올로 처리함으로써 수행된다. 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란에서; 실온 내지 환류 온도 사이의 적합한 온도에서 수행된다.

대안적으로, 식 (IV)의 화합물은 식 (IV-Q)의 화합물(여기에서, Q는 알킬 그룹 또는 4-메톡시페닐 그룹을 나타냄):

을 식 (V)의 아민:

으로 처리함으로써, 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 물과의 혼합물에서, 적합한 온도에서, 과량의 이러한 아민을 사용함으로써, 바람직하게는 가열함으로써 에스테르 전구체로부터 제조될 수 있다.

또한, 식 (IV-Q)의 화합물의 식 (IV)의 화합물로의 전환은 식 (IV-Q)의 에스테르를 그에 상응하는 식 (IV-H)의 산:

으로 가수분해한 후, 식 (IV-H)의 산을 식 (V)의 아민:

과 반응시켜 식 (IV)의 화합물을 제공하는 2 단계로 순차적으로 수행될 수 있다.

식 (IV-H)의 화합물을 제공하기 위한 식 (IV-Q)의 화합물의 가수분해는 통상적인 반응 조건하에서, 식 (IV-Q)의 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, THF, 물 또는 이의 혼합물에서; 실온 내지 환류 온도 사이의 적합한 온도에서 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 또는 KOH로 처리함으로써 수행된다.

식 (IV-H)의 화합물과 식 (V)의 아민 사이의 아미드화 반응은 선택적으로 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서, 선택적으로 유기 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 그리고 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합한 커플링 시약, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 사용하여 수행된다.

식 (IV-Q)의 에스테르 화합물은 이어서 식 (II)의 화합물 및 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물로부터 식 (IV)의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 조건에 따라, 식 (II)의 화합물을 식 (IIIa-Q) 또는 (IIIb-Q)의 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다:

.

유사한 합성 순서에 따라, 식 (I)의 화합물은 상술한 바와 동일한 반응 조건을 사용하여 식 (II)의 화합물을 식 (IIIa-E) 또는 (IIIb-E)(여기에서, E^*는 예를 들어, 키랄 알코올 또는 키랄 2-옥사졸리디논과 같은 키랄 보조제를 나타냄)의 화합물

과 반응시켜 식 (IV-E)의 호모키랄 화합물을 제공한 후,

식 (V)의 아민과 반응시켜 식 (IV)의 호모키랄 화합물을 제공하여 순수거울상 이성질체(enantiopure) 형태로 수득될 수 있다. 식 (IV-E)의 화합물과 식 (V)의 아민의 반응은 식 (IV-Q)의 화합물로부터 식 (IV)의 화합물의 제조를 위한 상술된 반응 조건 하에서 수행된다. 마지막으로, 식 (IV)의 순수거울상 이성질체 화합물은 상술된 조건에 따라 환원시킴으로써 식 (I)의 순수거울상 이성질체 화합물로 전환된다.

대안적으로, 식 (IV-E)의 순수거울상 이성질체 화합물은 식 (IV-H)의 산 및 상응하는 호모키랄 보조제로부터 문헌에 기술된 표준 아실화 조건을 사용하고, 이어서 그 결과 얻어진 부분입체 이성질체성 혼합물을 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리함으로써 제조될 수 있다.

방법 A에 따른 식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이들의 중간체를 제조하기 위한 일반적인 합성 경로는 반응식 1에 나타내었다:

반응식 1

방법 B

식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 제2 과정은 식 (II)의 화합물

과 식 (IIIc)의 화합물

의 반응을 포함하며, 여기에서 R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같고, Z는 독립적으로 이탈 그룹 또는 하이드록시 그룹을 나타낸다.

반응은 바람직하게는 식 (II)의 화합물과 식 (IIIb)의 화합물로부터 식 (IV)의 화합물의 합성을 위한 방법 A에서 상술한 바와 동일한 반응 조건하에서 수행된다.

방법 C

식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 제3 과정은 식 (VI-H) 또는 (VI-G)의 화합물

과 식 (V)의 화합물

의 반응을 포함하며, 여기에서 R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에서 정의한 바와 같고, LG는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 식 (VI-G)(여기에서, LG는 이탈 그룹(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트)을 나타냄)의 화합물과 식 (V)의 아민의 알킬화 반응은 실온과 환류 온도 사이의 적합한 온도에서, 바람직하게는 과량의 아민(V)을 사용하거나 선택적으로 K₂CO₃ 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 에탄올에서 바람직하게는 가열함으로써 수행되거나, 또는 대안적으로, 반응은 마이크로파 반응기에서 수행될 수 있다. 또한, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 활성화가 사용될 수 있다.

식 (VI-H)의 화합물로부터 식 (I)의 화합물의 제조는 다음과 같이 참고문헌(bibliography)에 기술된 다른 통상적인 프로토콜에 따라 수행될 수 있다:

a) 식 (VI-H)의 알코올을 상응하는 알데하이드로 산화시킨 후 환원적 아민화 조건하에 식 (V)의 아민으로 처리하거나

b) 식 (VI-H)의 화합물을 미쓰노부 조건(Mitsunobu condition)하에서 프탈이미드와 반응시킴으로써 하이드록시 그룹을 프탈이미도 그룹으로 전환시킨 후 가수분해하여 최종적으로 유도체화(필요한 경우)시킬 수 있다.

식 (VI-G)의 알킬화제는 식 (VI-H)의 알코올을 문헌에 기술된 통상적인 과정에 따라 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 대안적으로, 식 (VI-G)의 화합물은 식 (II)의 화합물을 식 (IIIc-G)의 화합물과 반응시킴으로써 하나의 단계로 직접 제조될 수 있으며:

여기에서, R₁은 청구항 1에서 정의한 바와 같고, LG 및 Z는 독립적으로 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

반응은 식 (II)의 화합물 및 식 (IIIc)의 화합물로부터 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 조건하에서 수행된다.

이어서, 식 (VI-H)의 화합물은 식 (IV-Q) 또는 (IV-H)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 반응은 다음의 통상적인 환원 과정에 따라, 수소화붕소나트륨, 또는 수소화붕소리튬, 보란-디메틸 설파이드 복합체, 보란-테트라하이드로퓨란 복합체 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 수화물 공급원을 사용하여 수행된다. 동일하게는, 식 (VI-H)의 화합물은 식 (II)의 화합물을 식 (IIIc-H)의 화합물과 반응시켜 하나의 단계로 직접 제조될 수 있으며:

여기에서, R₁은 청구항 1에서 정의한 바와 같고, Z는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

방법 B 및 C에 기술된 합성 경로는 하기 반응식 2에 요약되어 있다:

반응식 2

상기 개시된 3개 방법 전부에서 사용되는 식 (II), (IIIa-Q), (IIIa-E), (IIIa), (IIIb-Q), (IIIb-E), (IIIb), (IIIc-H), (IIIc-G), (IIIc) 및 (V)의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 기술된 다음의 통상적인 과정에 따라 합성될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 특정 화합물은 또한 식 (I)의 다른 화합물로부터 출발하여 표준 실험 조건 하에, 유기 화학에서 잘 알려져 있는 반응을 사용하여, 하나 또는 여러 개의 단계로 작용 그룹의 적절한 전환 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기 기술된 일부 과정에서, 예를 들어 아미노 그룹의 보호를 위한 Boc(tert-부톡시카보닐), Teoc(2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐) 또는 벤질과 같은 적합한 보호 그룹, 및 하이드록실 그룹의 보호를 위한 일반적인 실릴 보호 그룹이 존재하는 반응성(reactive) 또는 불안정한(labile) 그룹을 보호해야 할 필요가 있다. 이들 보호 그룹의 도입 및 제거를 위한 과정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 문헌에 완전하게 기술되어 있음을 찾을 수 있다.

또한, 식 (I)의 화합물은 키랄 분취형 HPLC에 의해 또는 부분입체 이성질체 염 또는 공-결정의 결정화에 의한 식 (I)의 라세미 화합물(racemic compound)의 분해(resolution)에 의해 순수거울상 이성질체 형태로 수득될 수 있다. 대안적으로, 분해 단계는 임의의 적합한 중간체를 사용하여 이전 단계에서 수행될 수 있다.

수득된 반응 생성물은 경우에 따라 통상의 방법, 예컨대 결정화 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위해 후술된 과정이 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개개의 거울상 이성질체는 거울상특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분해에 의해 제조될 수 있다.

다른 특정 양태는 일반식 (I)의 화합물의 제조에 사용된 중간체 화합물로 표시된다.

특정 구현예에서, 이들 일반식 (I)의 중간체 화합물은 다음으로부터 선택된다:

· 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 6-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· (E)-에틸 3-(5-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트;

· (E)-3-(4-메틸티오펜-3-일)아크릴산;

· 2-(1,3-디클로로프로필)티오펜;

· 6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;

· 3,3-디에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;

· 3,3-디메틸인돌린-4-카보니트릴;

· (E)-4-메톡시페닐 3-(티오펜-2-일)아크릴레이트; 및

· (E)-4-메톡시페닐 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트.

다른 양태에 따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다. 상기 언급한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 전압 개폐 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 뿐만 아니라, 노르아드레날린 수송체(NET)에 대해 강력한 친화성을 나타내며, 이의 작용제, 길항제, 역 작용제, 부분 길항제 또는 부분 작용제로서 작용할 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물은 의약으로서 유용하다.

이들은 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이러한 의미에서, 식 (I)의 화합물은 통증, 특히 신경병성 통증, 염증성 통증, 및 만성 통증 또는 이질 통증 및/또는 통각 과민증(hyperalgesia)을 수반하는 기타 통증 상태, 우울 불안 및 주의력 결핍/과다행동 장애(ADHD)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

식(I)의 화합물은 통증, 특히 신경병성 통증, 염증성 통증, 또는 이질 통증 및/또는 통각 과민증을 수반하는 기타 통증 상태의 치료에 특히 적합하다. 통증은 국제 통증 학회(the International Association for the Study of Pain, IASP)에 의해 "실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련되거나, 또는 이러한 손상의 측면에서 기술된 불쾌한 감각적 및 정서적 경험"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 통증은 항상 주관적이지만, 그 원인이나 일련의 증상(syndrome)은 분류될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이질 통증 및 더 구체적으로는 기계적(mechanical) 또는 열적(thermal) 이질 통증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 통각 과민증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.

여전히 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방, 및 더 구체적으로는 통각 과민증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.

본 발명의 관련된 양태는, 앞서 설명된 바와 같이, 전압 개폐 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 관련된 양태는 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 앞서 설명된 바와 같은 전압 개폐 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 적어도 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 프로드러그, 이성질체 또는 용매화물, 및 적어도 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 보조제 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 약학 조성물은 전압 개폐 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 및 노르아드레날린 수송체(NET)에 결합하는 적어도 일반식 (I)의 화합물, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가의 활성 물질 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 보조 물질을 포함하는 상이한 약학적 형태의 약제로서 제형화될 수 있다.

보조 물질 또는 첨가제는 담체, 부형제, 보조 물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 착색제, 당과 같은 향미 첨가제(flavour conditioner), 항산화제 및/또는 접착제(agglutinant) 중에서 선택될 수 있다. 좌제의 경우, 이는 비경구 적용을 위한 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 방부제, 유화제 및/또는 담체를 의미할 수 있다. 이들 보조 물질 및/또는 첨가제 및 사용될 양의 선택은 약학 조성물의 적용 형태에 의존할 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구적으로, 예를 들어 폐, 비강, 직장 및/또는 정맥 내로, 임의의 투여 형태로 형성될 수 있다.

바람직하게는, 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척추강, 직장, 경피, 경점막 또는 비강 투여에 적합하다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제, 당의정(dragee), 캡슐, 알약, 츄잉 껌, 분말, 드롭(drop), 젤, 주스, 시럽, 용액 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 형태로 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 본 발명의 조성물은 또한 다미립자(multiparticulate), 바람직하게는 미세입자, 미세 정제, 펠릿 또는 과립의 형태일 수 있고, 선택적으로는 정제로 압축되거나, 캡슐에 충전되거나 또는 적합한 액체 중에 현탁될 수 있다. 적합한 액체는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 경피 투여를 위해, 용해된 형태 또는 패치 형태로 침착물(deposit)로서 제형화될 수 있다.

피부 도포제(application)는 연고, 젤, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀션을 포함한다.

바람직한 직장 적용의 형태는 좌약에 의한 것이다.

바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있고, 당업계에 공지된 종래의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화(tableting) 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예를 들어, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로오스; 또는 라우릴 황산 나트륨과 같은 약학적으로 허용 가능한 습윤제를 함유할 수 있다.

고체 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 정제화의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업은 다량의 충전제를 사용하는 이들 조성물 전체에 활성제를 분배하는 데 사용될 수 있다. 이러한 작업은 당업계에서 통상적이다. 정제는 예를 들어, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고, 통상적인 약학 실무에서 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장용성 코팅(enteric coating)으로 선택적으로 코팅될 수 있다.

약학적 조성물은 또한 적합한 단위 제형(unit dosage form)으로 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같이 비경구 투여용으로 형성될 수 있다. 증량제(bulking agent), 완충제 또는 계면활성제와 같은 적합한 부형제가 사용될 수 있다.

언급된 제형은 스페인과 미국 약전 및 유사한 참조 문헌의 본문에 기술되거나 또는 언급된 것과 같은 표준 방법을 사용하여 제조될 것이다.

인간과 동물에 대한 1일 투여량은 각각의 종에서 기준(basis)이 되는 요인, 또는 나이, 성별, 체중 또는 질병의 정도 등과 같은 기타 요인에 따라 달라질 수 있다. 인간에 대한 1일 투여량은 바람직하게는 하루에 1회 또는 수회 섭취하는 동안 투여될 활성 물질의 1 내지 2000, 바람직하게는 1 내지 1500, 더 바람직하게는 1 내지 1000 밀리그램의 범위일 수 있다.

하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 구현예를 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주될 수 없다.

실시예

다음의 제조 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 중간체 화합물 모두의 제조가 개시된다.

실시예

다음의 약어가 실시예에서 사용된다:

ACN: 아세토니트릴

CH: 사이클로헥산

DCM: 디클로로메탄

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMA: N,N-디메틸아세트아미드

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

dppf: 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)

Et₂O: 디에틸 에테르

EtOAc; 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

EX: 실시예

h: 시간/s

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

MeOH: 메탄올

MS: 질량 분석법

Min.: 분

Quant: 정량적

Ret.: 보유

r.t.: 실온

Sat: 포화

Sol.: 용액

SPhos: 2-디사이크롤헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐

TEA: 트리에틸아민

THF: 테트라하이드로퓨란

Wt: 중량

HPLC-MS 스펙트럼을 결정하기 위해 다음 방법이 사용되었다:

방법 A

컬럼 Xbridge C18 XP 30 × 4.6 mm, 2.5 um

온도: 40 ℃

유동: 2.0 mL/min

구배: NH₄HCO₃ pH 8 : ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)

샘플은 대략 NH₄HCO₃ pH 8/ACN 중 1 mg/mL로 용해됨

방법 B

컬럼: Gemini-NX 30 × 4.6 mm, 3 um

온도: 40℃

유동: 2.0 mL/min

샘플은 대략 NH₄HCO₃ pH 8/ACN 중 1 mg/mL로 용해됨

방법 C

컬럼: Kinetex EVO 50 × 4.6 mm, 2.6 um

온도: 40℃

유동: 2.0 mL/min

샘플은 대략 NH₄HCO₃ pH 8/CAN 중 1 mg/mL로 용해됨

방법 D

컬럼: Kinetex EVO 50 × 4.6 mm, 2.6 um

온도: 40℃

유동: 1.5 mL/min

샘플은 대략 NH₄HCO₃ pH 8/ACN 중 1 mg/mL로 용해됨

방법 E

컬럼: Kinetex EVO 50 × 4.6 mm, 2.6 um

온도: 40℃

유동: 1.5 mL/min

구배: NH₄HCO₃ pH 8 : ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)

샘플은 대략 NH₄HCO₃ pH 8/ACN 중 1 mg/mL로 용해됨

방법 F

컬럼: Gemini C18 30 × 4,6 mm, 3um

온도: 40℃

유동: 1.5 mL/min

구배 H₂O-0.1% HCOOH/ACN(95:5)---0.5min---(95:5) ---8.5min-----(0:100)---1min---(0:100)

샘플은 대략 ACN 중 1 mg/mL로 용해됨

중간체의 합성

중간체 1A: 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. tert-부틸 6-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: DCM(6 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(0.45 g, 3.0 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각하였다. 이후에, DCM(6 mL) 중 TEA(0.63mL, 4.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.73 g, 3.3 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 대 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물(627 mg, 83% 수율)을 수득하였다.

단계 2. tert-부틸 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: EtOH(90 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(627 mg, 2.52 mmol) 및 수산화팔라듐(180 mg, 탄소상 20% wt, 습윤)의 혼합물을 2 바아(bar)의 50℃의 H₂ 하에서 1일 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 미정제(crude) 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 그 자체로 사용하였다(590 mg, 93% 수율).

단계 3. 표제 화합물: HCl(2.5 mL, 1,4-디옥산 중 4 M 용액, 10 mmol)을 MeOH(2.8 mL)와 1,4-디옥산(0.7 mL)의 혼합물 중 단계 2에서 수득된 생성물(590 mg, 2.36 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. pH는 1M NaOH 용액을 사용하여 염기성이 되도록 하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(187 mg, 53% 수율)을 수득하였다.

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 1B-1C의 제조에 사용하였다:

중간체 2A: 5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘: 1,4-디옥산(15 mL)과 물(5 mL)의 혼합물 중 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(1.0 g, 6.6 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.21 g, 7.2 mmol), K₂CO₃(2.72 g, 19.7 mmol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.48 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 아르곤 대기하에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)로 정제하여 표제 화합물(과중량, 추정된 정량적 수율)을 수득하였다.

단계 2. tert-부틸 5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: 출발 물질로서 단계 1에서 수득한 생성물을 사용하여 중간체 1A의 단계 1의 제조하기 위해 기술된 보호 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(1.38 g, 90% 수율).

단계 3. tert-부틸 5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트: 출발 물질로서 단계 2에서 수득된 생성물을 사용하여 중간체 1A의 단계 2의 제조하기 위해 기술된 수소화 공정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(744 mg, 53% 수율).

단계 4. 표제 화합물: 출발 물질로서 단계 3에서 수득된 생성물을 사용하여 중간체 1A의 단계 3의 제조를 위해 기술된 탈보호 과정에 따라서, 표제 화합물을 수득하였다(388 mg, 81% 수율).

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 2B 내지 2D의 제조를 위해 사용하였다:

(1)Cs₂CO₃를 염기로 사용하고, THF-물 9:1의 혼합물을 용매로서 사용하였다.

중간체 3A: 3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 6-클로로-2-요오도-N-(2-메틸알릴)피리딘-3-아민: 칼륨 tert-부톡사이드(0.79 g, 7.1 mmol)를 무수 THF(34 mL) 중 6-클로로-2-요오도피리딘-3-아민(1.5 g, 5.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 3-브로모-2-메틸-1-프로펜(0.73 mL, 7.1 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이후에, 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 물 및 DCM으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100로 정제하여 표제 화합물(1.31 g, 72% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘: DMSO(30 mL)와 물(1.3 mL)의 혼합물 중 단계 1에서 수득된 생성물(1.31 g, 4.25 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(1.4 g, 5.1 mmol), TEA(1.77 mL, 12.7 mmol) 및 포름산나트륨(0.35 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 질소 가스를 혼합물을 통과하여 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II)(0.143 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(×3)로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 물(×4)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 58% 수율)을 수득하였다.

단계 3. 표제 화합물: DME(15 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(0.45 g, 2.46 mmol), 트리메틸보록신(0.31 g, 2.46 mmol), K₂CO₃(1.02 g, 7.39 mmol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(9.9 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 시스템을 진공/아르곤 사이클로 퍼징(purging)시키고, 이를 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 가열 하에 조사하였다(irradiated). 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물(294 mg, 73% 수율)을 수득하였다.

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 3B-3C의 제조에 사용하였다:

(1) 120℃에서 밤새 통상적인 열 가열을 마이크로웨이브 가열 대신에 사용하였다.

(2) 단계 3을 수행하지 않았다.

중간체 4: (E)-에틸 3-(5-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트

에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.09 g, 3.13 mmol)를 무수 톨루엔(6.2 mL) 중 5-플루오로티오펜-2-카브알데하이드(0.41 g, 3.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 7시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후에, 이를 실온으로 냉각시켰다. Et₂O(10 mL)를 가하고 수득되는 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하여 경사분리하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물(435 mg, 69% 수율)을 수득하였다.

중간체 5: (E)-3-(4-메틸티오펜-3-일)아크릴산

단계 1. (E)-에틸 3-(4-브로모티오펜-3-일)아크릴레이트: 4-브로모티오펜-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 4의 제조를 위해 기술된 공정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(831 mg, 61% 수율).

단계 2. (E)-에틸 3-(4-메틸티오펜-3-일)아크릴레이트: 단계 1에서 수득된 생성물로부터 출발하여 중간체 3A의 단계 3에 기술된 실험 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(410 mg, 66% 수율).

단계 3. 표제 화합물: 1M NaOH(12 mL)를 THF(15 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(410 mg, 2.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 이를 1M HCl에 붓고, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 표제 화합물(342 mg, 97% 수율)을 수득하였다.

중간체 6: 2-(1,3-디클로로프로필)티오펜

0℃로 냉각된 DCM(34 mL) 중 3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올(1.0 g, 5.66 mmol)의 용액에 TEA(1.02 mL, 7.36 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.48 mL, 6.23 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 얼음을 첨가한 다음 이를 NaHCO₃ 포화 용액 및 DCM으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(1.04 g, 94% 수율)을 수득하였다.

중간체 7: 6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴: 0℃로 냉각된, 톨루엔(20 mL) 중 2,3,5-트리플루오로피리딘(8 g, 60.1 mmol) 및 이소부티로니트릴(10.8 mL, 120 mmol)의 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴아미드) 용액(31.6 mL, THF 중 1.9 M, 60.1 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축 건조시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기상을 NH₄Cl 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 41% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-아민: 0℃로 냉각된 MeOH(100 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(4.5 g, 25.03 mmol)의 용액에 염화코발트(II) 육수화물(2.98 g, 12.52 mmol)에 이어 수소화붕소나트륨(4.74 g, 125 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 이를 0℃로 냉각시키고 농축된 암모니아(40 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이를 MeOH로 세척한 셀라이트의 패드로 여과하였다. 여액을 증발시키고, 이렇게 수득된 잔류물을 물 및 진한 암모니아로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켜 표제 화합물(3.6 g, 77% 수율)을 수득하였다.

단계 3. 표제 화합물: 3개의 별개의 마이크로웨이브 바이알에서, 단계 2에서 수득된 생성물(1.2 g, 6.4 mmol, 각각의 바이알) 및 K₂CO₃(4 g, 28.9 mmol, 각각의 바이알)를 DMSO(8 mL, 각각의 바이알)에 현탁시켰다. 반응물을 150℃에서 40분 동안 마이크로웨이브 가열 하에 조사하였다. 반응 혼합물을 합하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 미정제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(1.35 g, 42% 수율)을 수득하였다.

중간체 8: 6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 5-브로모-6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘: 0℃로 냉각된 ACN(50 mL) 중 중간체 7(1.4 g, 8.75 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(779 mg, 4.38 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에 이를 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 미정제 생성물(1.56 g, 74% 수율)로서 수득하였다. 1.2 g의 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물을 보다 고 순도(0.7 g, 42% 수율)로 수득하였다.

단계 2. 표제 화합물: 마이크로웨이브 바이알에서, 단계 1에서 수득된 생성물(688 mg, 2.81 mmol), K₂CO₃(2.5 g, 18.2 mmol), 트리메틸보록신(0.43 mL, 3.09 mmol) 및 디클로로 1,1'비스(디페닐포스핀)페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(458 mg, 0.56 mmol)을 N₂ 대기하에서 DME(15 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 가열 하에 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척한 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(258 mg, 51% 수율)을 수득하였다.

중간체 9: 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴

DMF(7.5 mL) 중 중간체 3B의 단계 2에서 수득된 생성물(428 mg, 1.88 mmol), SPhos(77 mg, 0.188 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(86 mg, 0.094 mmol) 및 시안화아연(332 mg, 2.83 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 시스템을 아르곤으로 불활성화시키고, 이를 마이크로웨이브 가열 하에 150℃에서 35분 동안 조사하였다. 냉각 후, 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(228 mg, 70% 수율)을 수득하였다.

중간체 10: 3,3-디에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 디에틸 2-(3-니트로피리딘-2-일)말로네이트: NaH(11.7 g, 294 mmol, 미네랄 오일 중 60 wt% 분산액)를 헵탄(3×120 mL)으로 세척하고, N₂ 스트림 하에 건조시켰다. DMSO(160 mL) 중 정제된 NaH의 현탁액에, 디에틸 말로네이트(47.1 g, 294 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-클로로-3-니트로피리딘(20 g, 126 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액에 붓고, 이를 EtOAc/CH 50:50으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(73 g, 밤새, 추정된 정량적 수율)을 수득하였다.

단계 2. 에틸 2-(3-니트로피리딘-2-일)아세테이트: DMSO(220 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(35 g, 49 wt%, 60.8 mmol)의 용액에 LiCl(7.73 g, 182 mmol) 및 물(0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 LiCl(3.86 g, 91 mmol) 및 물(0.4 mL)을 가하고 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이후에, NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(7.73 g, 60% 수율)을 수득하였다.

단계 3. 에틸 2-에틸-2-(3-니트로피리딘-2-일)부타노에이트: N₂ 분위기 하에서 0℃로 냉각된 DMF(28 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(2.0 g, 9.52 mmol)의 용액에 NaH(419 mg, 10.47 mmol, 미네랄 오일 중 60 wt% 분산액)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도에탄(0.84 mL, 10.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 추가의 NaH(419 mg, 10.47 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 추가의 요오도에탄(0.84 mL, 10.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100으로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 66% 수율)을 수득하였다.

단계 4. 3,3-디에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온: 아세트산 중 단계 3에서 수득된 생성물(1.7 g, 6.34 mmol) 및 철(2.4 g, 43.1 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)로 정제하여 표제 화합물(0.684 g, 57% 수율)을 수득하였다.

단계 5. 표제 화합물: 0℃로 냉각된 THF(43 mL) 중 단계 4에서 수득된 생성물(411 mg, 2.16 mmol)의 용액에 NaBH₄(409 mg, 10.80 mmol)에 이어서, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(3.97 mL, 15.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 추가의 NaBH₄(204 mg, 5.40 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2 mL, 7.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 하루 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 용액(45 mL) 및 물(140 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 6N NaOH 수용액을 사용하여 9로 조정하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물(178 mg, 47% 수율)을 수득하였다.

중간체 11: 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

DMF(10.6 mL) 중 중간체 3A의 단계 2에서 수득한 생성물(487 mg, 2.67 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 용액(6.1 mL, MeOH 중 25 wt%, 26.7 mmol) 및 브롬화구리(I)(765 mg, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(218 mg, 46% 수율)을 수득하였다.

중간체 12: 3,3-디메틸인돌린-4-카보니트릴

단계 1. 1-아세틸-4-브로모인돌린-2-온: 크실렌(12 mL) 중 4-브로모인돌린-2-온(1.12 g, 5.32 mmol) 및 아세트산 무수물(1.3 mL, 13.83 mmol)의 용액을 3일 동안 환류 하에 가열하였다. 추가의 아세트산 무수물(0.5 mL, 5.32 mmol)을 반응 24시간 및 48시간 후 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 0:100로 정제하여 표제 화합물(522 mg, 39% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 1-아세틸-4-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온: 중간체 10의 단계 3의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라, 단계 1에서 수득된 생성물 및 출발 물질로서 요오도메탄을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(488 mg, 36% 수율).

단계 3. 4-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온: EtOH(7.2 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(488 mg, 1.73 mmol)의 용액에 3 M NaOH 수용액(0.29 mL, 0.865 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(408 mg, 98% 수율)을 수득하였다.

단계 4. 4-브로모-3,3-디메틸인돌린: 중간체 10의 단계 5의 제조에 대해 기술된 실험 절차에 따라, 단계 4에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다(190 mg, 49% 수율).

단계 5. 표제 화합물: DMA(4 mL) 중 단계 4에서 수득된 생성물(190 mg, 0.84 mmol), dppf(94 mg, 0.168 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(77 mg, 0.084 mmol) 및 시안화아연(11 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 에 넣었다. 시스템을 아르곤으로 불활성화하고, 이를 마이크로웨이브 가열 하에 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각 후, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물(47 mg, 32% 수율)을 수득하였다.

중간체 13A. (E)-4-메톡시페닐 3-(티오펜-2-일)아크릴레이트

0℃로 냉각된, DCM(6.8 mL) 중 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴로일 클로라이드(1.12 g, 6.49 mmol) 및 4-메톡시페놀(1.2 g, 9.73 mmol)의 용액에, TEA(1.8 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물(1.37 g, 81% 수율)을 수득하였다.

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 13B의 제조를 위해 사용하였다:

실시예의 합성

실시예 1: 3-(인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민

단계 1. 1-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린: ACN(0.5 mL) 중 인돌린(92 mg, 0.77 mmol)의 용액에 K₂CO₃(53 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, ACN(0.5 mL) 중 중간체 6(50 mg, 0.26 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이를 이후에 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 50:50으로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 47% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 표제 화합물: 밀봉된 튜브에서, 단계 1에서 수득된 생성물(34 mg, 0.12 mmol) 및 메틸아민(EtOH 중 33 wt%, 1 mL, 8.1 mmol)의 용액을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 이후에, 용매를 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 24% 수율)을 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 A): 3.55 min; MS: 273.1(M+H).

실시예 2: 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민.

단계 1. 에틸 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트: -78℃로 냉각된, 무수 THF(4 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(157 mg, 1.31 mmol)의 용액에 LDA 용액(THF/에틸벤젠/헵탄 중 1.5 M, 1 mL, 1.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 무수 THF(4 mL) 중 (E)-에틸 3-(티오펜-2-일)아크릴레이트(216 mg, 1.19 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물(153 mg, 42% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판아미드: 밀봉 튜브에서, 단계 1에서 수득된 생성물(153 mg, 0.51 mmol) 및 메틸아민(EtOH 중 33 wt%, 1.25 mL, 10.1 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이후에, 용매를 농축 건조시켜 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(145 mg, 정량적 수율).

단계 3. 표제 화합물: THF(4 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(145 mg, 0.51 mmol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 복합체(0.24 mL, 2.52 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL)에 용해하고, 1 M HCl(5 mL)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 및 1 M NaOH로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(63 mg, 45% 수율).

HPLC 머무름 시간(방법 B): 2.48 min; MS: 274.1 (M+H).

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 3 내지 14의 제조를 위해 사용하였다:

(1) 에틸아민 용액을 메틸아민 대신에 단계 2에서 사용하였다.

(2) 암모니아를 메틸아민 대신에 단계 2에서 사용하였다.

실시예 15: 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민.

단계 1. 메틸 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트: 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 2의 단계 1의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2. 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판산, 나트륨 염: THF(0.95 mL) 및 1 M NaOH 수용액(0.95 mL, 0.95 mmol)의 혼합물 중 단계 1에서 수득된 생성물(287 mg, 0.95 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(281 mg, 추정된 정량적 수율).

단계 3. 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판아미드: DMF(13 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(281 mg, 0.95 mmol), HATU(434 mg, 1.14 mmol), DIPEA(0.75 mL, 4.3 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(388 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 NaHCO₃ 포화 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(128 mg, 44% 수율).

단계 4. 표제 화합물: 실시예 2의 단계 3의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라 단계 3에서 수득된 생성물을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 26% 수율).

HPLC 머무름 시간(방법 D): 3.67 min; MS: 288.0 (M+H).

실시예 16 및 17: (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민.

실시예 3으로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralpak IC; 온도: 주위; 유동: 12 mL/min; 용리제: n-헵탄/(IPA + 0.3% DEA) 85/15 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18 및 19: (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민 및 (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민.

실시예 6으로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel OJ; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 96:4 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 20 및 21: (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민.

단계 1. (S,E)-4-벤질-3-(3-(티오펜-2-일)아크릴로일)옥사졸리딘-2-온: 질소 하에 -30℃에서 냉각된, 무수 THF(31 mL) 중 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴산(1.0 g, 6.49 mmol)의 용액에, TEA(2.7 mL, 19.5 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.88 mL, 0.86 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 염화리튬(0.33 g, 7.78 mmol) 및 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.26 g, 7.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물(1.17 g, 58% 수율)을 수득하였다.

단계 2a 및 2b. (S)-4-벤질-3-((R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-벤질-3-((S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온: 질소 하에 -78℃에서 냉각된, 무수 THF(11 mL) 중 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(224 mg, 1.51 mmol)의 용액에 LDA 용액(THF/에틸벤젠/헵탄 중 1.5 M, 1.2 mL, 1.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 무수 THF(11 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(430 mg, 1.37 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 가온시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물 단계 2a(117 mg, 18% 수율) 및 단계 2b(209 mg 33% 수율)를, 혼합된 분획과 함께 수득하였다.

단계 3a 및 3b. (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 및 (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판아미드: 밀봉된 튜브에서, 단계 2a에서 수득된 생성물(117 mg, 0.25 mmol) 및 메틸아민(EtOH 중 33 wt%, 1.58 mL, 12.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이후에, 용매를 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(단계 3a, 67 mg, 84% 수율).

단계 2b로부터 출발하는 것을 제외하고는, 유사한 절차에 따라서 표제 화합물 단계 3b를 수득하였다.

단계 4a 및 4b. 표제 화합물: THF(1.4 mL) 중 단계 3a에서 수득된 생성물(67 mg, 0.21 mmol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 복합체(0.1 mL, 1.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH(6 mL)에 용해시키고, 1 M HCl(4 mL)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 1 M NaOH로 염기성화하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)로 정제하여 실시예 20(23.7 mg, 37% 수율)을 수득하였다.

단계 3b에서 수득된 생성물로부터 출발하는 것을 제외하고는, 유사한 절차에 따라서 실시예 21을 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 E): 3.68 min; MS: 302.1 (M+H).

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 22 내지 61의 제조에 사용하였다.

실시예 62 및 63: (R)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민 및 (S)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민.

단계 1. 에틸 3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트: (E)-에틸 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 및 5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 1의 제조에 대해 기술된 절차에 따라서, 표제 화합물을 수득하였다(243 mg, 42% 수율).

단계 2. 3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판산: 단계 1에서 수득된 생성물로부터 출발하여 중간체 5의 단계 3에 기술된 실험 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(220 mg, 정량적 수율).

단계 3a 및 3b. (S)-4-벤질-3-((R)-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-벤질-3-((S)-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온: 질소 하에서 -30℃에서 냉각된, 무수 THF(4.4 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(266 mg, 0.92 mmol)의 용액에 TEA(0.39 mL, 2.77 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.13 mL, 1.02 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 염화리튬(47 mg, 1.11 mmol) 및 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(180 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 CH/EtOAc 0:100로 정제하여 표제 화합물 단계3a(68 mg) 및 단계3b(68 mg)를 198 mg의 혼합된 분획(74%의 전체 수율)과 함께 수득하였다.

단계 4a 및 4b. (R)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미드 및 (S)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미드: 단계 3a에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 20의 단계 3a에 기술된 실험 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(단계 4a, 34 mg, 74% 수율).

단계 3b로부터 출발하는 것을 제외하고는 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 단계 4b를 수득하였다.

단계 5a 및 5b. 표제 화합물: 단계 4a에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 20의 단계 4a에 기술된 실험 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다(단계 5a, 18 mg, 56% 수율).

단계 4b로부터 출발하는 것을 제외하고는 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 단계 5b를 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 E): 3.39 min; MS: 287.9 (M+H).

적합한 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 제조를 위해 기술된 방법에 따라서, 실시예 64 내지 75를 수득하였다:

(1) 상응하는 4-메톡시페닐 에스테르를 알킬 에스테르 대신에 단계 1에서 사용하였다.

적합한 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20 및 21의 제조를 위해 기술된 방법에 따라서, 실시예 76 내지 91을 수득하였다:

(1) 부분입체 이성질체는 단계 2에서 분리되지 않았고, 단계 3 및 단계 4에서 라세미 화합물을 제공한다.

(2) 에틸아민 용액을 메틸아민 대신에 단계 3에서 사용하였다.

실시예 92: 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-6-카보니트릴

단계 1. 1-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸인돌린-6-카보니트릴: 0℃로 냉각시킨, THF(7.7 mL) 중 3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올(176 mg, 0.98 mmol)의 용액에 TEA(0.42 mL, 3 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.09 mL, 1.19 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1 mL) 중 3,3-디메틸인돌린-6-카보니트릴(206 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 마지막으로 추가 하루 동안 환류 가열하여 반응을 완료하였다. 이를 이후 냉각시키고, 이를 수성 NaHCO₃ 포화 용액 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 CH/EtOAc 100:0 내지 50:50으로 정제하여 표제 화합물(267 mg, 81% 수율)을 수득하였다.

단계 2. 표제 화합물: 밀봉 튜브에서, 단계 1에서 수득된 생성물(267 mg, 0.81 mmol) 및 메틸아민(EtOH 중 33 wt%, 5 mL, 40 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이후에, 용매를 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물(96 mg, 36% 수율)을 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 E): 4.54 min; MS: 326.1 (M+H).

이 방법을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 93 내지 101의 제조에 사용하였다:

실시예 102 및 103: (S)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민 및 (R)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민

단계 1. 에틸 3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트: 실시예 2의 단계 1의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라서, (E)-에틸 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 및 6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2. 3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판산: THF(4.5 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(346 mg, 1.09 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액(5.5 mL, 5.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, pH를 1 N HCl을 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 차가운 Et₂O로 세척하고, 마지막으로 진공하에 건조시켜 표제 화합물(319 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.

단계 3a 및 3b. (S)-4-벤질-3-((S)-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-벤질-3-((R)-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온: 실시예 20 및 21의 단계 1의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라, 단계 2에서 수득된 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4a 및 4b. (S)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미드 및 (R)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미드: 실시예 20 및 21의 단계 3a 및 3b의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라, 단계 3a 및 3b에서 수득된 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5a 및 5b. 표제 화합물: 실시예 20 및 21의 단계 4a 및 4b의 제조를 위해 기술된 실험 절차에 따라, 단계 4a 및 4b에서 수득된 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 E): 3.44 min; MS: 287.9 (M+H).

실시예 104: 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴 하이드로클로라이드

단계 1. tert-부틸 (3-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로필)(메틸)카바메이트: DCM(8 mL) 중 실시예 70(173 mg, 0.52 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각하였다. 이후에, TEA(0.1 mL, 0.77 mmol), 및 DCM(8 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(124 mg, 0.57 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 그 자체로(267 mg, 밤새, 추정된 정량적 수율) 사용하였다.

단계 2. tert-부틸 (3-(5-시아노-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로필)(메틸)카바메이트: DMF(1.6 mL) 중 단계 1에서 수득된 생성물(130 mg, 0.3 mmol), SPhos(12 mg, 0.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14 mg, 0.02 mmol) 및 시안화아연(53 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 시스템을 아르곤으로 불활성화시키고, 이를 마이크로웨이브 가열 하에 150℃에서 70분 동안 조사하였다. 냉각 후, 수성 NH₄Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH:DCM(1:4)으로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 27% 수율)을 수득하였다.

단계 3. 표제 화합물: HCl(0.4 mL, Et₂O 중 1 M 용액, 0.4 mmol)을 MeOH(1 mL) 중 단계 2에서 수득된 생성물(34 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 이후 농축 건조시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물(29 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.

HPLC 머무름 시간(방법 E): 3.85 min; MS: 327.1 (M+H).

실시예 105 및 106: (S)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (R)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민

실시예 66으로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 2.5 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 90:10 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 107 및 108: (S)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민 및 (R)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민

실시예 79로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 2.5 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 70:30 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 109 및 110: (S)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (R)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민

실시예 73으로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 0.5 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 95:5 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 111 및 112: (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴 및 (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴

실시예 95로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 95:5 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 113 및 114: (S)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (R)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민

실시예 99로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 98:2 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 115 및 116: (S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및 (R)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴

실시예 97로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.3% DEA) 95:5 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 117, 118 및 119: (S)-N-메틸-3-((R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민, (R)-N-메틸-3-((S)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민 및 (S/R)-N-메틸-3-((S/R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민

실시예 98로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralcel ODH; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.2% DEA) 98:2 v/v)를 수행하여 실시예 117 및 118을 순수한 거울상이성질체로, 그리고 실시예 118을 나타낸 바와 같은 상대적 구조를 갖는 라세메이트로서 수득하였다.

실시예 120 및 121: (S)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및 (R)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴

실시예 101로부터 출발하여, 키랄 분취 HPLC 분리(컬럼: Chiralpak IC; 온도: 주위; 유동: 10 mL/min; 용리제: n-헵탄/(EtOH + 0.3% DEA) 95:5 v/v)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.

생물학적 활성의 실시예

Cav2.2 칼슘 채널의 인간 α2δ-1 서브유닛에 대한 결합 검정.

인간 α2δ-1이 농축된 막(2.5 μg)을 Hepes-KOH 10 mM을 함유하는 검정 완충액(pH 7.4) 중 15 nM의 방사선 표지된 [³H]-가바펜틴(Gabapentin)과 함께 항온처리하였다.

10 μM의 프레가발린(pregabalin)을 첨가하여 NSB(비특이적 결합)를 측정하였다. 27℃에서 60분 항온처리 후, 진공 매니폴드 스테이션(Vacuum Manifold Station)에서 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 침지(presoaked)된 멀티스크린 GF/C(밀리포어)를 통해 여과시킨 다음, 50 mM 트리스-HCl을 함유하는 얼음냉각 여과 완충액(pH 7.4)으로 3회 세척하여 결합 반응을 종결시켰다.

60℃에서 1시간 동안 거름판(filter plate)을 건조시키고, 30 ㎕의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 방사능 측정(radioactivity reading) 전에 각각의 웰에 첨가하였다.

Trilux 1450 마이크로베타 방사성 계수기(Perkin Elmer)로 판독을 수행하였다.

인간 노르에피네프린 수송체(NET)에 대한 결합 검정

인간 노르에피네프린 수송체(NET)가 농축된 막(5 μg)을 50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl을 함유하는 검정 완충액(pH 7.4) 중 5 nM의 방사선 표지된 [³H]-니속세틴(Nisoxetin)과 함께 항온처리하였다.

1 μM을 첨가하여 NSB(비특이적 결합)를 측정하였다. 4℃에서 60분 항온처리 후, 진공 매니폴드 스테이션에서 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 침지된 멀티스크린 GF/C(밀리포어)를 통해 여과시킨 다음, 50mM 트리스-HCl, 0.9% NaCl을 함유하는 얼음냉각 여과 완충액(pH 7.4)으로 3회 세척하여 결합 반응을 종결시켰다.

60℃에서 1시간 동안 거름판을 건조시키고, 30 ㎕의 신틸레이션 칵테일을 방사능 측정 전에 각각의 웰에 첨가하였다.

Ki로 표시되는 α2δ-1 수용체에 대한 결합을 나타내기 위해 다음의 척도를 채택하였다:

+ Ki-α2δ-1 >= 3000 nM

++ 500 nM < Ki-α2δ-1 < 3000 nM

+++ 100 nM < Ki-α2δ-1 < 500 nM

++++ Ki-α2δ-1 < 100 nM

NET 수용체의 경우, Ki로 표시되는 결합을 나타내기 위해 다음의 척도를 채택하였다:

+ Ki-NET >= 1000 nM

++ 500 nM < Ki-NET < 1000 nM

+++ 100 nM < Ki-NET < 500 nM

++++ Ki-NET < 100 nM

α2δ-1 및 NET 수용체에 대한 결합의 결과를 표 1에 나타낸다:

[표 1]

Claims

일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정(co-crystal), 이성질체, 프로드러그(prodrug) 또는 용매화물:

상기 식에서:
R ₁ 은 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고;
R ₂ 는
이고;
n은 1 또는 2이고;
A 및 B는 독립적으로 -CH-, -CR_2c- 또는 -CR_2d-를 생성하는 탄소 원자; 또는 질소 원자를 나타내며, 단 하나가 질소이면 다른 하나는 탄소 원자이고, 단 A 및 B가 둘 다 탄소 원자인 경우, R₁은 페닐이 아닐 수 있음;
R _2a 및 R _2b 는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이거나; 또는
동일한 탄소 원자에 존재하는 R _2a 및 R _2b 는 선택적으로 스피로사이클릭 구조를 형성할 수 있고;
R _2c 및 R _2d 는 서로 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알킬아미노 라디칼; 아미노 그룹; 하이드록시 그룹; C_1-6 알콕시 라디칼; C_1-6 할로알콕시 라디칼; 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; C_3-6 사이클로알킬 라디칼; 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬알킬 C_1-6; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6; N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹; 또는 헤테로아릴알킬 라디칼 C_1-6이며;
R _2e 는 수소 원자; =O 그룹; 또는 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼이고;
R ₃ 및 R ₄ 는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형의 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 라디칼임.
제1항에 있어서,
R₁은 티오펜, 티아졸 또는 페닐을 나타내고, 이들 모두는 할로겐, 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R₁은

로부터 선택되는 그룹을 나타내며, 여기에서 각각의 R_a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-할로알콕시, C_1-6-할로알킬, 트리할로알킬, CN 또는 하이드록실 그룹을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R₂는 다음으로부터 선택되는 그룹을 나타내며:

여기에서, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d 및 R_2e는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R _2a 및 R _2b 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R _2a 및 R _2b 는 치환기로서 동일한 탄소 원자에 존재하며, 둘 다 메틸 그룹을 나타내거나, 또는 이들은 스피로사이클로프로필을 형성하는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R _2e 는 수소 원자; =O 그룹; 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R _2c 및 R _2d 는 서로 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_m-CN 그룹(m은 0 또는 1임); C_1-6 알킬아미노 라디칼; 아미노 그룹; 하이드록시 그룹; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C_1-6 알킬 라디칼; C_1-6 알콕시 라디칼; C_1-6 할로알콕시 라디칼, 알콕시알킬 C_1-6 라디칼; 또는 C_3-6 사이클로알킬 라디칼; C_1-6 할로알킬 라디칼; -CF₃ 그룹; 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴 그룹; 아릴알킬 라디칼 C_1-6; 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 그룹을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R _2c 및 R _2d 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 할로겐, 메톡시, 사이클로프로필, -CH₂-CN, -CN, -CH₂-N(CH₃)₂, 메톡시메틸 또는 -CF₃ 그룹을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R ₃ 및 R ₄ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬 라디칼, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 다음의 목록으로부터 선택되는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물:
[1] 3-(인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[2] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[3] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[4] 3-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[5] 3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[6] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[7] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-페닐프로판-1-아민;
[8] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-에틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[9] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[10] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[11] N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[12] 3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[13] 3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[14] N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[15] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[16] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[17] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[18] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[19] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(5-플루오로티오펜-2-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[20] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[21] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[22] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[23] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[24] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[25] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[26] (R)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[27] (S)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[28] (R)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[29] (S)-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[30] (R)-3-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[31] (S)-3-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[32] (R)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[33] (S)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[34] (R)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[35] (S)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[36] (R)-3-(3-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[37] (S)-3-(3-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[38] (S)-3-(6-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[39] (R)-3-(6-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[40] (S)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[41] (R)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[42] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[43] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸프로판-1-아민;
[44] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[45] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[46] (R)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[47] (S)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[48] (R)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[49] (S)-3-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[50] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[51] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[52] (R)-3-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[53] (S)-3-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[54] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민;
[55] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민;
[56] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[57] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[58] (R)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[59] (S)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[60] (R)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[61] (S)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[62] (R)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[63] (S)-N-메틸-3-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[64] N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[65] 3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[66] 3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[67] 3-(4-플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[68] 3-(4,6-디플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[69] 3-(4-메톡시인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[70] 3-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[71] 3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[72] 3-(5-플루오로인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[73] 3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[74] 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[75] 3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[76] (R)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[77] (S)-3-(6-에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[78] 3-(인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[79] 3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[80] 3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[81] N-메틸-3-(티오펜-2-일)-3-(3,3,6-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)프로판-1-아민;
[82] (S)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
[83] (R)-3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
[84] (S)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
[85] (R)-3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
[86] 3-(3,3-디에틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[87] (R)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[88] (S)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[89] (S)-3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[90] (R)-3-(6-플루오로-3,3,5-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[91] (R)-N-에틸-3-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[92] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-6-카보니트릴;
[93] 3-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[94] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-6-카보니트릴;
[95] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;
[96] 1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-5-카보니트릴;
[97] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
[98] N-메틸-3-(2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[99] 3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[100] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;
[101] 1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
[102] (S)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[103] (R)-N-메틸-3-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[104] 3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴 하이드로클로라이드;
[105] (S)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[106] (R)-3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[107] (S)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[108] (R)-3-(3,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-3-일)프로판-1-아민;
[109] (S)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[110] (R)-3-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[111] (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;
[112] (S)-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)인돌린-4-카보니트릴;
[113] (S)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[114] (R)-3-(5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-N-메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[115] (S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
[116] (R)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
[117] (S)-N-메틸-3-((R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[118] (R)-N-메틸-3-((S)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[119] (S/R)-N-메틸-3-((S/R)-2-메틸인돌린-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[120] (S)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
[121] (R)-1-(3-(에틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로필)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴.
일반식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은

a) 식 (IV)의 카복스아미도 화합물의 환원 반응,

여기에서, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같음, 또는
b) 식 (VI-H) 또는 (VI-G)의 화합물

과 화학식 (V)의 화합물의 반응,

여기에서, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, LG는 적합한 이탈 그룹을 나타냄, 또는
c) 식 (II)의 화합물

과 식 (IIIc)의 화합물의 반응,

여기에서, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_2e, R₃, R₄, A, B 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, Z는 독립적으로 이탈 그룹 또는 하이드록시 그룹을 나타냄
을 포함하는 방법.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
전압 개폐 칼슘 채널(voltage-gated calcium channel)의 서브유닛 α2δ, 특히 α2δ-1 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(noradrenaline transporter, NET)에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제14항에 있어서,
질환 또는 장애는 통증(pain), 특히 신경병성 통증(neuropathic pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 및 만성 통증(chronic pain) 또는 이질 통증(allodynia) 및/또는 통각 과민증(hyperalgesia)을 수반하는 기타 통증 상태, 우울(depression), 불안(anxiety) 및 주의력 결핍/과다행동 장애(attention-deficit-/hyperactivity disorder, ADHD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물, 및 적어도 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.