JP2010536871A - スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストまたはアンタゴニスト生物学的活性を有するピロール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
破線は、結合の存在または不存在を表わし;
AおよびBは、独立に、安定な置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、AおよびBは、独立に、式C1-12H0-29N0-4O0-4S0-4F0-6Cl0-2Br0-2I0-2を有し;
m、n、oおよびpは、独立に、0、1、2または3であり;
Rは、H;C1-8非直鎖アルキル;C1-8アシル;C1-8アルコキシカルボニル;または、式C1-12H0-29N0-4O0-3S0-3F0-6Cl0-2Br0-2I0-2を有する安定な置換もしくは非置換複素環もしくはフェニルであり;
Zは、CH2、O、NまたはSであり;
Tは、CHもしくはN、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Gは、Hであるか、または下記から選択される1〜6個の炭素原子を有する基であり:アルキル(1個の炭素原子がSで置き替えられてもよい)、フルオロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、または置換もしくは非置換ヘテロアリール;
X1およびX2は、独立に、結合、1〜4個の炭素原子を有する
但し、X1およびX2は両方が同時には結合でないものとする]。
ヘテロアリールは、1個以上のN、OもしくはS原子を環に有するアリールであり、即ち、1個以上の環炭素原子がN、Oおよび/またはSで置き替えられている。
A. ヒドロカルビル:これは、炭素および水素だけから成る部分を意味し、下記を包含するがそれらに限定されない:
1. アルキル:例えば
・ 直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等;
・ 分岐鎖アルキル、例えば、イソプロピル、t−ブチルおよび他の分岐鎖ブチル異性体、分岐鎖ペンチル異性体等;
・ シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等;
・ 直鎖、分岐鎖および/またはシクロアルキルの組合せ;
2. アルケニル:例えば、1個以上の2重結合を有するヒドロカルビルであって、直鎖、分岐鎖およびシクロアルケニルを包含する;
3. アルキニル:例えば、1個以上の3重結合を有するヒドロカルビルであって、直鎖、分岐鎖およびシクロアルキニルを包含する;
4. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ;
C. ヒドロキシ、−OH;
D. ヒドロキシアルキル、即ちアルキル−OH:例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等;
E. エーテル置換基:−O−アルキル、アルキル−O−アルキル等を包含する;
F. チオエーテル置換基:−S−アルキル、アルキル−S−アルキル等を包含する;
G. アミン置換基:−NH2、−NH−アルキル、−N−アルキル1アルキル2(即ち、アルキル1およびアルキル2は同じかまたは異なり、両方ともNに結合している)、アルキル−NH2、アルキル−NH−アルキル、アルキル−N−アルキル1アルキル2等を包含する;
H. アミノアルキル:これは、アルキル−アミンを意味し、例えば、アミノメチル(−CH2−アミン)、アミノエチル等である;
J. 他のカルボニル置換基:カルボン酸、アルデヒド、ケトン、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基を包含するアシルが考えられる;
K. フルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン:例えば、−CF3、−CH2CF3等;
L. 他の窒素含有置換基:例えば、−CNおよび−NO2;
M. 他の硫黄含有置換基:例えば、チオール、スルフィド、スルホニルまたはスルホキシド;
N. 規定される制限を受ける前記置換基の組合せも可能である;
O. あるいは、置換基は−F、−Cl、−Brまたは−Iであってもよい。
・ 1〜12個の炭素原子;
・ 0〜29個の水素原子;
・ 0〜4個の窒素原子;
・ 0〜4個の酸素原子;
・ 0〜4個の硫黄原子;
・ 0〜6個のフッ素原子;
・ 0〜2個の塩素原子;
・ 0〜2個の臭素原子;および
・ 0〜2個のヨウ素原子。
・ 1〜12個の炭素原子;
・ 0〜21個の水素原子;
・ 0〜4個の窒素原子;
・ 0〜3個の酸素原子;
・ 0〜3個の硫黄原子;
・ 0〜6個のフッ素原子;
・ 0〜2個の塩素原子;
・ 0〜2個の臭素原子;および
・ 0〜2個のヨウ素原子。
・ メチル、エチル、イソ−プロピル、プロピル、イソ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニル;
・
R1およびR2は、独立に、H、F、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルであり;
Bは、フェニルまたはピリジニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される1個または2個の置換基を有し;
X1およびX2は、独立に、結合、=N、O、または=CH−であり;
Rは、C1-5アルキルまたはフェニルであり、フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される1個または2個の置換基を有する]。
別の実施形態において、Bは非置換ピリジニルである。
別の実施形態において、Rはオキサゾリルである。
別の実施形態において、Rはオキサゾリニルである。
別の実施形態において、Rはn−ブチルである。
別の実施形態において、ZはNまたはCH2である。
別の実施形態において、TはCHである。
別の実施形態において、nは1である。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は、本発明の特定の実施方法を例示するものであって、請求の範囲を限定するものではない。他に指示しない限り、下記の化学略語を実施例に使用する:
n−Bu: n−ブチル
Bz: ベンジル
CH3CN: アセトニトリル
DCM: ジクロロメタン
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド
Et: エチル
Et2O: ジエチルエーテル
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
H2O: 水
H2SO4: 硫酸
HBr: 臭化水素
HCl: 塩酸
HOAc: 酢酸
i-Pr: イソプロピル
i-PrCOCl: イソブチリルクロリド
K2CO3: 炭酸カリウム
Me: メチル
MgSO4: 硫酸マグネシウム
Na2CO3: 炭酸ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
NH4Cl: 塩化アンモニウム
i-PrCOCl: イソブチリルクロリド
Pd-C: 活性炭上パラジウム
PTLC: 分取薄層クロマトグラフィー
t-BuOH: t−ブタノール
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
PTLC: 分取薄層クロマトグラフィー
一般手順1
化合物7を下記の手順によって製造した: TEA(5.4mL、38.8mmol)を加えたDCM 70mL中のN−ベンジル−グリシンエチルエステル(化合物1、5.0g、25.87mmol)に、0℃で、塩化イソブチリル(3.0g、28.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oで鎮めた。2つの層を分離し、水性相をDCMで抽出した。合わした有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%酢酸エチル)によって精製して、(ベンジル−イソブチリル−アミノ)−酢酸エチルエステル2.52gを油状物として得た。エステルを、EtOH(10mL)中において、2N NaOH水溶液(10mL)で、室温で24時間処理した。反応を6N HClで鎮め、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (d, J=6.74Hz, 1.2H), 1.19 (d, J=6.74Hz, 4.8H), 2.68 (hept, J=6.74Hz, 0.2H), 2.90 (hept, J=6.74Hz, 0.8H), 4.00 (s, 0.4H), 4.06 (s, 1.6H), 4.67 (s, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H)。
2−(ベンジル−イソブチリル−アミノ)−プロピオン酸(化合物8)を、N−ベンジル−アラニンエチルエステル(化合物2、3.48g、16.80mmol)、TEA(3.5mL、25.0mmol)および塩化イソブチリル(1.97g、18.5mmol)から、白色固形物として製造した。
1H-NMR (CDCl3): 1.14 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.33Hz, 3H), 2.73 (hept, J=6.74Hz, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.60 (d, J=16.50Hz 1H), 7.20-7.38 (m, 5H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.08 (d, J=6.74Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.33Hz, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.88 (hept, J=6.74Hz, 1H), 3.54 (d, J=10.84Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.41Hz, 1H), 4.83 (d, J=16.41Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.81 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.70 (hept, J=6.74Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.00Hz, 1H), 4.70 (d, J=17.00Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (d, J=6.74Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.74Hz, 3H), 2.70 (hept, J=6.74Hz, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.73 (d, J=16.70Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, H), 4.46 (d, J=16.70Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.20-7.32 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17-1.25 (m, 6H), 1.98 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.85 (hept, J=6.74Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.87Hz, 1H), 4.72 (d, J=16.87Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 5H)。
一般手順2
化合物13を下記の手順に従って製造した: (ベンジル−イソブチリル−アミノ)−酢酸(化合物7、2.18g、9.27mmol)、無水酢酸(10mL)およびプロピオール酸メチル(3.5g、41.6mmol)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、過剰の無水酢酸を真空除去した。生成物をエーテルで抽出し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。標記化合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチル)によって主要生成物として分離した。
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (d, J=7.00Hz, 6H), 3.48 (hept, J=7.00Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.47 (d, J=2.93Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.93Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 727-7.35 (m, 3H)。
1−ベンジル−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物14)および1−ベンジル−5−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物15)を、(2−ベンジル−イソブチリル−アミノ)−プロピオン酸(化合物8、1.27g、5.74mmol)、無水酢酸(8mL)およびプロピオール酸メチル(2.17g、25.83mmol)から製造した。2つの化合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.87 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, J=6.74Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (hept, J=6.74Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.85 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, J=6.74Hz, 6H), 1.24 (d, J=7.33Hz, 6H), 2.68 (hept, J=6.73Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.86 (d, J=6.84Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H)。
一般手順3
化合物23を下記の手順によって製造した: 1−ベンジル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物13、550mg、2.14mmol)を、MeOH(10mL)中において5N NaOH水溶液(1mL)で、80℃で24時間処理した。反応溶液を室温に冷却し、10%HCl水溶液で中和して、標記化合物を白色固形物として沈殿させた。
1H-NMR (CDCl3): 1.27 (d, J=7.33Hz, 6H), 3.53 (hept, J=7.33Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.48 (d, J=2.93Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.93Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H)。
1−ベンジル−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(化合物24)を、1−ベンジル−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物14、175mg、0.65mmol)および5N NaOHから、白色固形物として製造した。
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (d, J=7.33Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.89 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (d, J=6.74Hz, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (hept, J=6.74Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, J=6.74Hz, 6H), 1.25 (d, J= 7.03Hz, 6H), 2.69 (hept, J=7.03Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.87 (d, J=6.84Hz, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H)。
一般手順4
化合物33を下記の手順によって製造した: CH2Cl2(20mL)およびDMF(4mL)中の1−ベンジル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸(化合物23、310mg、1.27mmol)の溶液に、EDCI(315mg、1.65mmol)、DMAP(232mg、1.90mmol)および3,4−ジフルオロ−ベンジルアミン(182mg、1.27mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜15%酢酸エチル)によって精製して、標記化合物をベージュ色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (d, J=7.33Hz, 6H), 3.55 (hept, J=7.33Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.28Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.15 (bs, 1H), 6.26 (d, J=2.93Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.93Hz, 1H), 6.99-7.36 (m, 8H)。
1−ベンジル−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルアミド(化合物34)を、1−ベンジル−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(150mg、0.58mmol)、EDCI(144mg、0.75mmol)、DMAP(106mg、0.87mmol)および3,4−ジフルオロベンジルアミン(100mg、0.70mmol)から、白色固形物として製造した。
1H-NMR (CDCl3): 1.28 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.59 (hept, J=7.03Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.57Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 6.80 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.04-7.36 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.75 (hept, J=7.03Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.57Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H), 6.85 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.08-7.32 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, J=6.74Hz, 6H), 1.27 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.68 (hept, J=6.74Hz, 1H), 3.41 (hept, J=7.03Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.57Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.06 (bs, 1H), 6.86 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.07-7.36 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.85 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.27 (d, J=7.33Hz, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.35 (t, J=7.62Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.54 (bs, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.03 (bs, 1H), 6.86 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.83 (t, J-7.33Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.74Hz, 6H), 1.22-1.45 (m, 4H), 2.70 (hept, J=6.74Hz, 1H), 2.89 (t, J=7.33Hz, 2H), 4.56 (d, J=5.30Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H), 6.86 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.28 (d, J=7.33Hz, 6H), 3.56 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.51 (bs, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 6.85 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 11H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.14 (d, J=6.74Hz, 6H), 2.70 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.54 (bs, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.10 (bs, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.79 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.06-7.32 (m, 11H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.17-1.25 (m, 6H), 1.98 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.85 (hept, J=6.74Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.87Hz, 1H), 4.72 (d, J=16.87Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 5H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.28 (d, J=7.33Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 4.54 (b, J=5.67Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 6.87 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.16 (d, J=6.74Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.33Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.16 (t, J=7.33Hz, 2H), 4.52 (b, J=5.67Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 6.85 (d, J=6.87Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H), 1.17 (d, J= 7.03Hz, 3H), 2.47 (q, J=7.33Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.08 (dd, J=7.91および8.21Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.22 (dd, J=6.87および5.86Hz, 2H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.20 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.33Hz, 6H), 2.37 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.13Hz, 2H), 7.21-7.35 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 1.07 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.87 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.45 (hept, J=7.03Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.88 (d, J=7.13Hz, 2H), 7.21-7.35 (m, 3H), 10.24 (s, 1H)。
一般手順5
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.88mL、2.2mmol)を、THF 10mL中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(734mg、2.06mmol)の懸濁液に、0℃で滴下し、0℃で20分間撹拌した。THF 10mL中の1−ベンジル−5−エチル−4−ホルミル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物45、450mg、1.37mmol)の溶液を、前記の反応に添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、H2Oで鎮め、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(4〜10% EtOAc/Hex)によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.59 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.26 (hept, J=7.03Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.18-5.22 (m, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 3H)。
1−ベンジル−4−(ブタ−1−エニル)−5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物47)は、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、1.25mL、3.12mmol)、プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.10g、2.86mmol)および1−ベンジル−5−エチル−4−ホルミル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物45、520mg、1.56mmol)を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、EおよびZ異性体の混合物として製造した。
1H-NMR (CDCl3): 0.9-1.0 (m, 6H), 1.15-1.27 (m, 6H), 1.99 (m, 1.5H), 2.20 (m, 0.5H), 2.39 (q, J=7.62Hz, 1.5H), 2.56 (q, J=7.62Hz, 0.5H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 2.25H), 3.81 (s, 0.75H), 5.15 (s, 2H), 5.10-5.22 (m, 0.75H), 5.24-5.35 (m, 0.25H), 6.25-6.34 (m, 0.75H), 6.48-6.58 (m, 0.25H), 6.87 (d, J=6.74Hz, 2H), 7.21-7.35 (m, 3H)。
一般手順6
1−ベンジル−5−エチル−2−イソプロピル−4−ビニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物46、240mg、0.74mmol)を、TEA 0.1mLを加えたTHF 20mLに溶解し、10%Pd/C 35mgを添加した。反応混合物をH2バルーン下に1時間撹拌した。固形物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.35 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.59 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.31 (hept, J=7.03Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.78 (d, J=6.74Hz, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H)。
1−ベンジル−4−ブチル−5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物48)は、H2バルーン下に、THF(20mL)およびTEA(0.1mL)中の、(E)−および(Z)−1−ベンジル−4−(ブタ−1−エニル)−5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物47、210mg、mmol)および10%Pd/C(55mg)の混合物を使用して製造した。
1H-NMR (CDCl3): 0.93 (t, J=7.33Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.03Hz, 6H), 1.25-1.45 (m, 4H), 2.63 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.41 (hept, J=7.03Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (d, J=6.74Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H)。
一般手順7
1−ベンジル−4,5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(化合物48、210mg、0.7mmol)を、MeOH(10mL)中において、5N NaOH水溶液(4mL)で、90℃で7日間処理した。反応溶液を室温に冷却し、10%HCl水溶液で中和し、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物を未反応出発物質と共に得た。
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.03Hz, 6H), 2.36 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.59 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.33 (hept, J=7.03Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.78 (d, J=6.74Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.95-0.99 (m, 6H), 1.22 (d, J=7.03Hz, 6H), 1.25-1.45 (m, 4H), 2.35 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.87 (d, J=6.74Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H)。
1−ベンジル−4,5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルアミド(化合物52)を、1−ベンジル−4,5−エチル−2−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸(179mg、0.6mmol)、EDCI(170mg、0.89mmol)、DMAP(122mg、1mmol)および3,4−ジフルオロベンジルアミン(103mg、0.70mmol)から、白色固形物として製造した。
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.33Hz, 6H), 2.41 (q, J=7.62Hz, 2H), 2.49 (q, J=7.62Hz, 2H), 3.03 (hept, J=7.33Hz, 1H), 4.56 (d, J=6.15Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (bs, 1H), 6.85 (d, J=6.84Hz, 2H), 7.07-7.36 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3): 0.87 (t, J=7.32Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.32Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.03Hz, 6H), 1.22-1.44 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 4H), 3.03 (hept, J=7.03Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.86Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (bs, 1H), 6.83 (d, J=6.84Hz, 2H), 7.05-7.36 (m, 6H)。
Claims (20)
- 下記の式で示される化合物:
破線は、結合の存在または不存在を表わし;
AおよびBは、独立に、安定な置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、AおよびBは、独立に、式C1-12H0-29N0-4O0-4S0-4F0-6Cl0-2Br0-2I0-2を有し;
m、n、oおよびpは、独立に、0、1、2または3であり;
Rは、H;C1-8非直鎖アルキル;C1-8アシル;C1-8アルコキシカルボニル;または、式C1-12H0-29N0-4O0-3S0-3F0-6Cl0-2Br0-2I0-2を有する安定な置換もしくは非置換複素環もしくはフェニルであり;
Zは、CH2、O、NまたはSであり;
Tは、CHまたはN、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Gは、Hまたはフェニルであるか、または下記から選択される1〜6個の炭素原子を有する基であり:アルキル(1個の炭素原子がSで置き替えられてもよい)、フルオロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、または置換もしくは非置換ヘテロアリール;
X1およびX2は、独立に、結合、1〜4個の炭素原子を有する
但し、X1およびX2は両方が同時には結合でないものとする]。 - 下記の式で示される請求項1に記載の化合物:
R1およびR2は、独立に、H、F、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルであり;
Bは、フェニルまたはピリジニルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される1個または2個の置換基を有し;
X1およびX2は、独立に、結合、=N、O、または=CH−であり;
Rは、C1-5アルキルであるか;またはRは、フェニルまたは複素環基であり、それは非置換であるか、またはF、Cl、NO2、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される1個または2個の置換基を有する]。 - X1−X2が、=C−、=N−O−、およびOから選択される請求項2に記載の化合物。
- Bが非置換フェニルである請求項3に記載の化合物。
- Bが非置換ピリジニルである請求項3に記載の化合物。
- Rがイソプロピルである請求項5に記載の化合物。
- Rがメチルフェニルである請求項4に記載の化合物。
- Rがn−ブチルである請求項4に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立に、H、メチル、F、またはNO2である請求項3に記載の化合物。
- Bがフェニルである請求項1に記載の化合物。
- Bがピリジニルである請求項1に記載の化合物。
- Aが置換フェニルである請求項1に記載の化合物。
- ZがNまたはCH2である請求項1に記載の化合物。
- TがCHである請求項1に記載の化合物。
- mが0である請求項1に記載の化合物。
- nが1である請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物の疾患または症状を処置するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物の使用であって、該疾患または症状が、緑内障、ドライアイ、血管新生、心臓血管系の症状および疾患、創傷および痛みから選択される使用。
- 哺乳動物がヒトである請求項17に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物を、必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、疾患または症状の処置方法であって、該疾患または症状が、緑内障、ドライアイ、血管新生、心臓血管系の症状および疾患、創傷および痛みから選択される方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項19に記載の方法。
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