BRPI0717100A2 - Derivados de pirrolizina, indolizina e quinolizina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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Gihad Dargazanli
Estenne-Bouhtou Genevieve
Florence Medaisko
Maria Carmen Renones
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROLIZINA, INDOLIZINA E QUINOLIZINA, O RESPECTIVO PRE- PARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de pirrolizina, indoli- zina e quinolizina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêu- tica.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I).
(D
em que,
m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2,
Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, nafti- la-1, naftila-2, piridin-2-ila, piridin-3-iia, piridin-4-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, tiazol-2-ila e oxazol-2-ila, esse grupo Ar podendo ser e- ventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3- C7)cicloalquil (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)Ci- cloalquil (CrC6)alquilóxi, (C1-C6)alquiltio, (C3-C7) cicloalquiltio, (C3-C7)ciclo- alquil (CrC6) alquil tio, mono- ou poliflúor (C1-C6) alquila e mono- ou poliflúor (CrC6) alquilóxi,
R representa seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários
substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os áto- mos de halogênios e os grupos mono- ou poliflúor (CrC6) alquila e mono- ou poliflúor (CrC6) alquilóxi, (CrC6) alquilas lineares, (C3-C7)alquilas ramifica- das ou cíclicas, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi, (C3- C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alquilóxi, (Ci-C6)alquiltio, ciano, amino, fenila, acetila, benzoíla, (CrC6) alquil sulfonila, carbóxi, (CrC6) alcóxi carbonila e pentaflúor-sulfanila. Os compostos de fórmula geral (I) possuem três centros assimétricos; eles podem existir sob a forma de enantiômeros ou diastereo isômeros treo ou entro com uma e estereoquímica do substitu- inte do biciclo eis ou trans, ou em mistura desses isômeros. Eles podem também existir no estado de bases livres, de sais de adição a ácidos e/ou de solvatos ou hidratos, a saber sob a forma de associações ou de combina- ções com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hi- dratos e solvatos fazem também parte da invenção.
Dentre os compostos da invenção, um primeiro grupo de com- postos é constituído pelos compostos para os quais:
Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos den- tre os átomos de halogênios e os grupos (CrC6)alquilas, (C3-C7)cicloal- quilas, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alquilas, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alquilóxi, (CrC6)alquiltio, (C3-C7) cicloalquiltio, (C3- C7)cicloalquil (CrC6) alquil tio, mono- ou poliflúor (CrC6) alquila e mono- ou poliflúor (C1-C6) alquilóxi,
m, η e R são tais como definidos acima.
Dentre os compostos da invenção, um segundo grupo de com- postos é constituído pelos compostos para os quais:
Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os átomos de halogênios,
m, η e R sendo tais como definidos acima. Dentre os compostos da invenção, um terceiro grupo de com- postos é constituído pelos compostos para os quais:
R representa seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os áto- mos de halogênio e os grupos mono- ou poliflúor (CrC6) alquila e mono- ou poliflúor (C1-C6) alquilóxi, (Ci-C6) alquilas lineares e pentaflúor-sulfanila, m, η e R sendo tais como definidos acima. Dentre os compostos da invenção, um quarto grupo de compos- tos é constituído pelos compostos para os quais:
- m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2,
- Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por
um ou vários átomos de halogênios,
- R representa seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre o cloro e os grupos metila, trifluorometila, trifluorometóxi e pentaflúor-sulfanila.
Dentre os compostos da invenção, um quinto grupo de compos- tos é constituído pelos seguintes compostos:
Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de trans treo 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il)
fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans eritro 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-metil-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de cis-eritro 2-metil-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil
metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (piridin-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (tiofen-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de cis-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (tiofen-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (piridin-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil
metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-5-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-e ritro 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-e ritro 2-metil-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de trans-treo 2,6-dicloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro
quinolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il)(piri- din-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-e ritro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-5-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-metil-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de trans-e ritro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il)(ti-
ofen-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-3-metil-N-[(octa-hidro quinolizin- 4-il) fenil metil] benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro qui- nolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
Cloridrato de trans-eritro 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro qui- nolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil-benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-3-metóxi-N-[(octa-hidro quinoli- zin-4-il) fenil metil] benzamida 1:1
Cloridrato de trans-treo N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]- 3-trifluoro metoxi benzamida 1:1 Cloridrato de trans-treo N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-
3-(pentaflúor sulfanil) benzamida 1:1
Cloridrato de 2-cloro-N-[(hexa-hidro pirrolizin-3-il) fenil metil] benzamida 1:1
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.
tais como definidos acima, com um derivado Iitiado de fórmula geral (III), na qual Ar é tal como definido acima, em um solvente eterado, tal como o éter dietílico ou o tetra-hidro furano, entre -90°C e -30°C; obtém-se uma imina intermediária de fórmula geral (IV) que se reduz em amina primária de fór- mula geral (V) por um agente redutor, tal como o boro-hidreto de sódio, em um solvente prático, tal como o metanol, entre O0C e a temperatura ambien-
(VI)
(I)
Faz-se reagir uma nitrila de fórmula geral (II), na qual m e η são te. Efetua-se, em seguida, um acoplamento amídico entre a diamina de fór- mula geral (V) e um ácido ativado ou um cloreto de ácido de fórmula geral (VI), na qual Y representa um grupo OH ativado ou um átomo de cloro e R é tal como definido acima, aplicando os métodos conhecidos do técnico, para chegar ao amido de fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (II) com η = 1 e m = 2 possuindo uma estereoquímica relativa eis e trans, e levam respectivamente aos com- postos de fórmula geral (I) de estereoquímica c/s-eritro e trans-treo.
Os compostos de fórmula geral (II) com n = 2em = 1ounem =2 possuem uma estereoquímica relativa trans e levam aos compostos de fórmula geral (I) de estereoquímica fra/is-eritro e trans-treo.
Enfim, o composto de fórmula geral (II) com η e m = 1 possui uma estereoquímica relativa trans e eis e leva aos compostos de fórmula geral (I) sob a forma de mistura de isômeros separáveis por cromatografia líquida.
Por outro lado, os compostos quirais de fórmula geral (I) podem ser obtidos por separação dos compostos racêmicos por cromatografia liqui- da de elevado desempenho (CLHP) sobre coluna quiral, ou por desdobra- mento da amina racêmica de fórmula geral (V) por utilização de um ácido quiral, tal como o ácido tártrico, o ácido cânforo-sulfônico, o ácido dibenzotil tártrico, a N-acetil Ieucina pela recristalização fracionada e preferencial de um sal diasteroisomérico em um solvente de tipo álcool, ou ainda por síntese enantio-seletiva, utilizando uma nitrila quiral de fórmula geral (II). As nitrilas de fórmula geral (II) são descritas em Synlett, (1995), 519-522, quando nem representam 1 com uma estereoquímica eis e trans, em J.O.C., 55, (1990), 4688-4693 e J.O.C., 56, (1991), 4668-4874, quando η representa 2 e m re- presenta 1 com uma estereoquímica trans, em Org. Letters, 2, (2000), 2085- 2088, quando η representa 1 e m representa 2 com uma estereoquímica trans e eis, e enfim podem ser preparados conforme métodos análogos à- queles descritos anteriormente, quando nem representam 2 com uma este- reoquímica trans em série racêmica ou quiral. Os derivados Iitiados de fór- mula geral (III) estão disponíveis no comércio ou podem ser preparados se- gundo métodos conhecidos do técnico e análogos àqueles descritos em J.O.C., 62, (1997), 5484-5496 e Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
disponíveis no comércio ou podem ser obtidos segundo métodos análogos àqueles descritos nas patentes EP-0556672, US-3801636, e em J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 e J.O.C., (1980), 527.
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos de fórmula geral (V):
em que
m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2,
Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, nafti- la-1, naftila-2, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, tiazol-2-ila e oxazol-2-ila, esse grupo Ar podendo ser e- ventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênios e os grupos (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3- C7)cicloalquil (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)ciclo- alquil (CrC6)alquilóxi, (CrC6)alquiltio, (C3-C7) cicloalquiltio, (C3-C7)cicloalquil (Ci-C6) alquil tio, mono- ou poliflúor (CrC6) alquila e mono- ou poliflúor (Cr C6) alquilóxi.
Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
Dentre os compostos de fórmula geral (V) objeto da invenção, um primeiro grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2,
Certos ácidos e cloretos de ácidos de fórmula geral (VI) estão Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos den- tre os átomos de halogênio e os grupos (CrC6)alquilas, (C3-C7)cicloalquilas, (C3-C7)cicloalquil (C1-C6) alquilas, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)CicloaIquiIoxi, (C3- C7)cicloalquil (CrC6)alquilóxi, (CrC6)alquiltio, (C3-C7) cicloalquiltio, (C3-C7)Ci- cloalquil (C1-C6) alquil tio, mono- ou poliflúor (C1-C6) alquila e mono- ou poli- flúor (C1-C6) alquilóxi.
Dentre os compostos de fórmula geral (V), objeto da invenção, um segundo grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, m e η sendo tais como definidos acima.
Dentre os compostos fórmula geral (V), objeto de invenção, um terceiro grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
- m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2,
- Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri-
din-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênios.
Dentre os compostos de fórmula geral (V), podem-se notada- mente citar os seguintes compostos: trans treo/eritro 1-(octa-hidro indolizin-5-il)-1-fenil metanamina;
trans-treo 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1-fenil metanamina; cis-eritro 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1-fenil metanamina; írans-treo/eritro 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -fenil metana- mina;
trans-treo/eritro 1-(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-(4-fluoro fenil)
metanamina;
trans treo 1-(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-piridin-3-il metana- mina;
frans-treo/cis-eritro 1-(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-tien-3-il metanamina.
Os exemplos que serão apresentados a seguir ilustram o prepa- ro de alguns compostos da invenção.
As microanálises elementares, os espectros I.R. e R.M.N e a CLHP sobre coluna quiral confirmam as estruturas e as purezas enantiomé- ricas dos compostos obtidos.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exem- pios correspondem àqueles da primeira coluna da tabela dada depois. Exemplo 1 (compostos N01 e 2)
Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1, e
Cloridrato de trans eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
1.1 trans treo/eritro 1-(octa-hidro indolizin-5-il)-1 -fenil metanamina.
Em um balão de 50 ml munido de uma agitação magnética, são introduzidos, sob atmosfera de argônio, 0,62 g (4 mmols) de bromo benzeno em solução em 5 ml de tetra-hidro furano anidro, depois se resfria o meio a - 75°C. São acrescentados 1,6 ml (4 mmols) de uma solução 2,5 M de butil lítio no tetra-hidro furano e deixa-se sob agitação a mistura durante 40 minu- tos. São acrescentados a -75°C 0,3 g (2 mmols) de trans octa-hidro indolizi- nila-5-carbonitrila em solução em 5 ml de tetra-hidro furano e deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 3 horas. São acrescentados água e acetato de etila, separa-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etila. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se a imina sob pressão reduzida, retoma-se-a em um balão de 50 ml com 10 ml de metanol. Resfria-se a mistura a -5°C e são acrescentados lentamente 0,38 g (10 mmols) de boro-hidreto de sódio. Prossegue-se a agitação, dei- xando-se a temperatura da mistura voltar à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e retoma-se-a com á- gua e acetato de etila. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etila.
Após lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem e evaporação, são obtidos 0,5 g de produto sob a forma de óleo amarelo que se utiliza tal qual na etapa seguinte. 1.2. Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-f(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metill-3- trifluorometil benzamida 1:1 e Cloridrato de trans eritro 2-cloro-N-f(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metin-3-trifluorometil benzamida 1:1
Em um balão de 50 ml, são introduzidos sucessivamente 10 ml de dicloro metano, 0,5 g (2,17 mmols) de 1-(octa-hidro indolizin-5-il)-1-fenil metanamina, 0,36 ml (2,6 mmols) de trietil amina, 0,63 g (2,6 mmols) de clo- reto de ácido 2-cloro-3-trifluorometil benzóico e agita-se a mistura à tempera- tura ambiente durante 1 hora. Trata-se a mistura com água extrai-se várias vezes com dicloro metano. Trata-se a mistura com água, ela é extraída vá- rias vezes com dicloro metano. Após lavagem das fases orgânicas com á- gua, depois com uma solução aquosa de soda 1N, secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purifi- ca-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol.
São obtidos sob a forma de óleo incolor 0,06 g e 0,130 g de produtos correspondentes aos isômeros trans treo e trans eritro.
Esses produtos são, em seguida, transformados em cloridratos a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,039 g correspondentes ao isômero trans
treo.
Ponto de fusão: 132-134°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 0,75-2,00 (m, 12H); 2,6-2,9 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 7,1-7,5 (m, 7H); 7,8 (t, 2H)
e 0,017 g correspondentes ao isômero trans eritro
Ponto de fusão: 132-134°C
RMN 1H (200mhZ, CDCI3): 0,70-2,00 (m, 11H); 2,1-2,45 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 6H); 7,6-7,75 (m, 2H). Exemplo 2 (composto N0 5) Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
2.1 trans-treo 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1 -fenil metanamina
Em um balão de 100 ml munido de uma agitação magnética, são introduzidos, sob atmosfera de argônio, 0,61 g (4,12 mmols) de trans octa-hidro indolizina-3-carbonitrila em solução em 25 ml de tetra-hidro furano anidro. Resfria-se o meio a -75°C, são acrescentados 6,22 ml (12,24 mmols) de uma solução 2 M de fenil lítio no dibutil éter e deixa-se sob agitação voltar à temperatura ambiente durante 5 horas. São acrescentados 3 ml de meta- nol, depois são acrescentados água e acetato de etila, separa-se a fase a- quosa e ela é extraída com acetato de etila. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se a imina sob pressão reduzida, ela é retomada em um balão de 50 ml com 25 ml de metanol. Res- fria-se a mistura a -5°C e são acrescentados lentamente 0,78 g (20,6 mmols) de boro hidreto de sódio. Prossegue-se a agitação, deixando-se a mistura voltar à temperatura ambiente, durante 12 horas. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e ela é retomada com água e acetato de etila, as fases são separadas e extrai-se a fase aquosa com acetato de etila. Após lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem e evaporação são obtidos 0,8 g de produto sob a forma de óleo amarelo que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
2.2 Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-r(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metill-3- trifluorometil benzamida 1:1
Em um balão de 50 ml, são introduzidos sucessivamente em 15 ml de dicloro metano, 0,4 g (1,77 mmol) de trans-treo 1-(octa-hidro indolizin- 3-il)-1-fenil metanamina, 0,3 ml (2,1 mmols) de trietil amina, 0,57 g (2,35 mmols) de cloreto de ácido 2-cloro-3-trifluorometil benzóico e agita-se a mis- tura à temperatura ambiente durante 12 horas. Ela é tratada com água, ex- traída várias vezes com dicloro metano. Após lavagem das fases orgânicas com água, depois com uma solução aquosa de soda 1 N, secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e evaporação do solvente sob pressão redu- zida, purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, puri- ficando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol.
São obtidos, sob a forma de óleo incolor, 0,35 g de produto cor- respondente ao isômero trans-treo.
Ele é transformado em cloridrato a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,28 g sob a forma de sólido branco.
Ponto de fusão: 138-139°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,0-1,9 (m, 10H); 2,9 (t, 1H); 3,05- 3,25 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 1H); 5,20 (d, 1H); 7,3-7,5 (M, 6H); 7,8 (t, 2H). Exemplo 3 (composto N0 11)
Cloridrato de cis-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 3.1 c/s-eritro 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1-fenil metanamina
De acordo com o protocolo descrito no exemplo 1.1, são obtidos a partir de 0,61 g (4 mmols) de eis octa-hidro indolizina-3-carbonitrila, 0,9 g de produto sob a forma de óleo amarelo que se utiliza tal qual na etapa se- guinte.
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,00-2,00 (m, 12H); 2,35-2,50 (m, 1H); 3,00-3,15 (m, 1H); 4,15 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 5H). 3.2 Cloridrato de cis-eritro 2-cloro-N-f(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metin-3- trifluorometil benzamida 1:1
De acordo com o protocolo descrito no exemplo 2.2, são obti- dos, a partir de 0,47 g (2 mmols) de c/s-eritro 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1- fenil metanamina e 0,58 g (2,4 mmols) de cloreto de ácido 2-cloro-3- trifluorometil benzóico, 0,44 g sob a forma de óleo incolor correspondente ao isômero c/s-e ritro.
Esse produto é, em seguida, transformado em cloridrato a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,28 g sob a forma de sólido branco. Ponto de fusão: 138-139°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 0,09-1,0 (m, 1H); 1,1-1,35 (m, 5H); 1,4-1,55 (m, 2H); 1,65-1,9 (m, 3H); 2,00-2,15 (m, 1H); 2,7-2,80 (m, 1H); 3,20-3,30 (m, 1H); 5,25 (t, 1H); 7,3-7,6 (m, 6H); 7,8-7,9 (m, 2Η). Exemplo 4 (composto N0 14 e 21)
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1, e
Cloridrato de trans~er\\ro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
4.1 trans-treo/eritro 1-(octa-hirim-?H-quinolizin-4-il)-1 -fenil metanamina
Em um balão de 50 ml munido de uma agitação magnética, são introduzidos, sob agitação de argônio, 0,29 g (1,77 mmol) de trans octa-hidro quinolizina-4-carbonitrila em solução em 10 ml de tetra-hidro furano anidro. Resfria-se o meio a -75°C e são acrescentados 2 ml (4 mmols) de uma solu- ção 2M de fenil lítio no ciclo-hexano/éter etílico (70/30) e deixa-se sob agita- ção voltar a -50°C durante 3 horas. É acrescentado 1 ml de metanol, depois, a 25°C, são acrescentados água e acetato de etila, separa-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etila. Secam-se as fases orgânicas reunidas so- bre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se a imina sob pressão reduzida e ela é retomada em um balão de 50 ml com 10 ml de metanol. Resfria-se a mistura a 5°C e são acrescentados lentamente 0,33 g (8,85 mmols) de boro- hidreto de sódio. Prossegue-se a agitação, deixando-se a mistura voltar à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentra-se a mistura sob pres- são reduzida e ela é retomada com água e acetato de etila. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etila. Após lavagem das fa- ses orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem e evapo- ração, são obtidos 0,18 g de produto sob a forma de óleo amarelo que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
4.2 Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-r(octa-hidro auinolizin-4-il) fenil metil]-3- trifluorometil benzamida 1:1, e Cloridrato de trans-eritro 2-cloro-N-ríocta- hidro quinolizin-4-il) fenil metin-3-trifluorometil benzamida 1:1
Em um balão de 50 ml, são introduzidos sucessivamente em 10 ml de dicloro metano, 0,18 g (0,74 mmol) de frans-treo/eritro 1-(octa-hidro- 2H-quinolizilin-4-il)-1-fenil metanamina, 0,20 g (0,89 mmol) de ácido 2-cloro- 3-trifluorometil benzóico. 0,17 g (0,9 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetil ami- no propil amino)-3-etil carbodiimida (EDCI) e 0,045 g (0,37 mmol) de dimetil
amino piridina e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 ho- ras.
Ela é tratada com água, extraída várias vezes com dicloro me- tano. Após lavagem das fases orgânicas com água, depois com uma solu- ção aquosa de soda 1 N1 secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol.
São obtidos, sob a forma de óleo incolor, 0,13 g de composto correspondente ao isômero trans-treo e 0,24 g de composto correspondente ao isômero trans-eritro.
São transformados em cloridratos a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,13 g sob a forma de sólido branco de i- sômero trans-treo:
Ponto de fusão: 161-163°C
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1,2-2,0 (m, 10H); 2,15-2,35 (m, 2H); 3,2 (t, 1H); 3,65-3,8 (m, 1H); 3,85-4,0 (m, 2H); 6,30 (d, 1H); 7,3-7,6 (m, 6H); 7,8 (d, 2H).
e 0,014 g sob a forma de sólido branco de isômero trans-eritro: Ponto de fusão: 245-247°C
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1,0-2,1 (m, 12H); 2,3-2,6 (m, 2H);
3.00 (d, 1H); 4,0 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,2-7,8 (m, 7H); 8,3 (d, 1H). Exemplo 5 (compostos N0 26 e 27)
Cloridrato de traris-treo 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro qui- nolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1, e
Cloridrato de trans-e ritro 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro quinolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
5.1 trans treo/eritro 1-íocta-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-(4-fluoro fenil) meta- namina
Em um balão de 50 ml munido de uma agitação magnética, são introduzidos, sob atmosfera de argônio, 1,33 g (7,61 mmols) de 1-bromo-4- fluoro benzeno em solução em 10 ml de éter etílico anidro, depois se resfria o meio a -75°C. São acrescentados, em seguida, 3,35 ml (8,37 mmols) de uma solução 2,5 M de butil Iitio no hexano, e deixa-se sob agitação a mistura voltar a -40°C durante 90 minutos. São acrescentados, em seguida, a -75°C, 0,5 g (3 mmols) de trans octa-hidro quinolizina-4-carbonitrila em solução em ml de éter etílico e mantém-se essa temperatura durante 90 minutos. Deixa-se voltar a 0°C e são acrescentados 2 ml de metanol, depois, a 25°C, são acrescentados água e acetato de etila, separa-se a fase aquosa e extrai- se com acetato de etila. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se a imina sob pressão reduzida para retomá- la em um balão de 50 ml com 20 ml de metanol. Resfria-se a mistura a -5°C e são acrescentados lentamente 0,57 g (15,2 mmols) de boro-hidreto de só- dio. Prossegue-se a agitação, deixando-se a mistura voltar à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e ela é retomada com água e acetato de etila. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etila. Após lavagem das fases orgânicas reu- nidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem e evaporação, são obtidos 0,97 g de produto sob a forma de óleo amarelo que se utiliza tal qual na eta- pa seguinte.
5.2 Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-f(4-fluoro fenil)(octa-hidro quinolizin-4- il) metill-3-trifluorometil benzamida 1:1, e Cloridrato de trans-eritro 2-cloro-N- f(4-fluoro fenil)(octa-hidro quinolizin-4-il) metin-3-trifluorometil-benzamida 1:1 Em um balão de 50 ml, são introduzidos sucessivamente em 10 ml de dicloro metano 0,4 g (1,52 mmol) de trans treo/eritro trans treo/eritro 1- (octa-hidro-2H-quinolizilin-4-i!)-1-(4-fluoro fenil) metanamina, 0,23 ml (1,8 mmol) de trietil amina, 0,4 g (1,67 mmol) de cloreto de ácido 2-cloro-3- trifluorometil benzóico e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas.
Trata-se a mistura com água, ela é extraída várias vezes do di-
cloro metano. Após lavagem das fases orgânicas com água, depois com a solução aquosa de soda 1 N, secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol.
São obtidos, sob a forma de óleo incolor, 0,11 g de composto correspondente ao isômero trans-treo e 0,15 g de composto correspondente ao isômero trans-eritro.
Esses produtos são, em seguida, transformados em cloridrato a partir de uma solução de 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
São isolados finalmente 0,082 g de isômero trans-treo sob a forma de sólido branco:
Ponto de fusão: 176-178°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,3-2,3 (m, 12H); 2,6-2,85 (m, 1H); 3,2 (t, 1H); 3,55-3,8 (m, 2H); 5,65 (t, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,75 (d, 1H, NH). e 0,095 g de isômero írans-eritro sob a forma de sólido branco:
Ponto de fusão: 188-189°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,1-2,6 (m, 12H); 2,7-3,2 (m, 3H); 3,95 (d, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); 9,3 (d, 1H, NH). Exemplo 6 (composto Nc 20)
Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il)piri- din-3-il metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
6.1 trans treo 1-(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-piridin-3-il metanamina.
Segundo protocolo descrito no exemplo 5.1, são obtidos, a partir de 0,8 g (5,32 mmols) de 3-bromo piridina e de 0,35 g (2,13 mmols) de trans octa-hidro quinolizinila-4-carboriitrila, 0,57 g de produto sob a forma de óleo castanho que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
6.2 Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-f(octa-hidro quinolizin-4-il)piridin-3-il metin-3-trifluorometil benzamida 1:1
De acordo com o protocolo descrito no exemplo 5.2, são obti-
dos, a partir de 0,57 g (2,32 mmols) de trans treo 1-(octa-hidro-2-quinolizin- 4-il)-1-piridin-3-il metanamina e 0,62 g (2,55 mmols) de cloreto de ácido 2- cloro-3-trifluorometil benzóico, 0,21 g de composto correspondente ao isô- mero trans-treo.
Esse produto é, em seguida, transformado em cloridrato a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,042 g de isômero trans-treo sob a forma
de sólido branco:
Ponto de fusão: 236-238°C
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,3-2,4 (m, 12H); 2,6-2,9(m, 1H); 3,2 (t, 1H); 3,65-3,90 (m, 2H); 5.75 (t, 1H); 7,3-7,55 (m, 2H); 7,8 (t, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,1 (d, 1H, NH). Exemplo 7 (compostos N0 10 e 12)
Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) tien- 3-il metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1, e
Cloridrato de c/s-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il)tien-3- il metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1
7.1 trans-treo/cis-eritro 1-(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1-tien-3-il metanami- na.
De acordo com o protocolo descrito no exemplo 5.1, são obti- dos, a partir de 1,1 g (6,9 mmols) de 3-bromo tiofeno e de 0,41 g (2,76 mmols) de uma mistura quiral trans/eis de octa-hidro-indolizina-5-carbonitrila, 0,51 g de produto sob a forma de óleo castanho que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
7.2 Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-í(octa-hidro indolizin-3-il) tien-3-il metiH- 3-trifluorometil benzamida 1:1, e Cloridrato de c/s-er itro 2-cloro-N-r(octa-hidro
indolizin-3-il) tien-3-il metill-3-trifluorometil benzamida 1:1
De acordo com o protocolo descrito no exemplo 5.2, são obti- dos, a partir de 0,51 g (2,15 mmols) de trans-treo/cis-eritro trans-treo/cis- eritro 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -tien-3-il metanamina e 0,57 g (2,37 mmols) de cloreto de ácido 2-cloro-3-trifluorometil benzóico, 0,25 g de com- posto correspondente ao isômero trans-treo e 0,14 g de composto corres- pondente ao isômero c/s-eritro.
Esses produtos são, em seguida, transformados em cloridratos a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no propan-2-ol.
Isolam-se finalmente 0,22 g de isômero trans-treo sob a forma de um sólido branco (estereoquímica RSS).
Ponto de fusão: 159-1610C [ata= -55,2° (c=1,01, MeOH)
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,1-2,2 (m, 10H); 2,85 (t, 1H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 5.4 (t, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (t, 2H).
e 0,16 g de isômero c/s-eritro sob a forma de sólido branco (es- tereoquímica RSS)
Ponto de fusão: 170-172°C
[a]d= + 46,8° (C=I ,02; MeOH)
RMN 1H (200MHz, CDCI3): 1,1-1,9 (m, 10H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,75-2,9 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 5,4 (t, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (t, 2H).
A página seguinte ilustra a estereoquímica dos compostos.
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as pro- priedades físicas de alguns compostos da invenção.
Na coluna "Ar", C6H5 designa um grupo fenila, Z-X-C6H4 designa um grupo fenila substituído por X em posição z, C5H4N-3 designa um grupo piridin-3-ila, C4H3S-3 designa um grupo tien-3-ila.
Na coluna "sal", "-" designa um composto no estado de base e "HCI" designa um cloridrato.
Na coluna "F(0C)", (d) designa uma temperatura de fusão com decomposição.
Na coluna "St", t-t designa uma configuração trans-Xreo, t-e de- signa uma configuração trans-erWro, e c-e designa uma configuração cis- eritro, rac. designa um racemato. \
Ν" Xj^-Ar
η=1 111=2
C6H4R
π=2 rrrCÍ
H=2 m=!
C6H4R
C6K^R
C6H4R
C6H4R
CiH4R
HN
rc
C H R
CtHiiR
CeH4R
C6E4R
C6H4R
trans treo
eis eritro
trans treo
trans eritro
trans treo
trans eritro (I)
Tabela
N0 m η Ar R Sel F(0C) St 1 1 2 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 132-134 t-t (rac.) 2 1 2 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 132-134 t-é (rac.) 3 1 2 CgH5 2,6-(CI)2, 3-CF3 HCI 206-208 t-t (rac.) 4 1 2 CeH5 2,6-(CI)2, 3-CF3 HCI 254-256 t-é (rac.) 2 1 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 138-139 t-t (rac.) 6 2 1 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 240 (d) t-t (RSS) 7 2 1 CeH5 2-CH3, 3-CF3 HCI 140-141 t-t (rac.) 8 2 1 CeH5 2-CH3l 3-CF3 HCI 247-248 c-é (rac.) 9 2 1 C5H4N-3 2-CI, 3-CF3 HCI 145-147 t-t (RSS) 2 1 C4H3S-3 2-CI, 3-CFs HCI 159-161 t-t (RSS) 11 2 1 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 138-139 c-é (rac.) 12 2 1 C4H3S-3 2-CI, 3-CF3 HCI 170-172 c-é (RSS) 13 2 1 C5H4N-3 2-CI, 3-CF3 HCI 131-133 c-é (RSS) 14 2 2 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 161-163 t-t (rac.) 2 2 CeH5 2-CI, 5-CF3 HCI 142-144 t-é (rac.) 16 2 2 CeH5 2,6-(0)2, 3-CF3 HCI 286-288 t-t (rac.) 17 2 2 CeH5 2,6-(CI)2, 3-CFs HCI 205 (d) t-é (rac.) 18 2 2 CeH5 2-CH3, 3-CFs HCI 166-167 t-é (rac.) 19 2 2 4-F-C6H4 2,6-(CI)2, 3-CF3 HCI 289-291 t-t (rac.) 2 2 C5H4N-3 2-CI, 3-CF3 HCI 236-238 t-t (rac.) 21 2 2 CeH5 2-CI, 3-CF3 HCI 245-247 t-é (rac.) 22 2 2 CeH5 2-CI, 3-CFs HCI 255-257 t-t (rac.) 23 2 2 CeH5 2-CH3, 3-CFs HCI 141-143 t-t (rac.) 24 2 2 C4H3S-3 2-CI, 3-CFs HCI 157-159 t-é (rac.) 2 2 CeH5 2-CI, 3-CH3 HCI 171-173 t-t (rac.) 26 2 2 4-F-C6H4 2-CI, 3-CF3 HCI 176-178 t-t (rac.) 27 2 2 4-F-C6H4 2-CI, 3-CF3 HCI 188-189 t-é (rac.) 28 2 2 CeH5 2-CH3, 3-OCH3 HCI 224-226 t-t (rac.) 29 2 2 CeH5 3-OCF3 HCI 258-260 t-t (rac.) 2 2 CeH5 3-SF5 HCI 248-250 t-t (rac.) 31 1 1 CeH5 2-CI, 3-CFs - MH+=423 -
Os compostos da invenção foram submetidos a uma série de
testes farmacológicos que colocaram em evidência seu interesse como substâncias com atividades terapêuticas. Estudo do transporte da qlicina nas células SK-N-MC expressando o trans- portador humano qlvtl nativo.
A captura de [14C]glicina é estudada nas células SK-N-MC (célu- las neuroepiteliais humanas) expressando o transportador humano glytl na- tivo pela medida da radioatividade incorporada em presença ou na ausência do composto a testar. As células são cultivadas em monocamada durante 48 horas em placas pré-tratadas na fibronectina a 0,02%. No dia da experiên- cia, o meio de cultura é eliminado e as células são lavadas por um tampão Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidróxi etil) piperazina-1-etano-sulfônico) com pH 7,4. Após 10 minutos de pré-incubação a 37°C em presença seja de tampão (lote prova), seja de composto a testar com diferentes concentrações ou de μΜ de glicina (determinação da captura não específica), 10 pm de [14C]glicina (atividade específica 112 mCi/mol) são, em seguida, acrescenta- dos. A incubação prossegue durante 10 minutos a 37°C, e a reação é para- da por 2 lavagens com um tampão Krebs-HEPES com pH 7,4. A radioativi- dade incorporada pelas células é, então, estimada após acréscimo de 100 μΙ de cintilante líquido e agitação durante uma hora. A contagem é realizada sobre computador Microbeta tri-lux®. A eficácia do composto é determinada pela Cl50, concentração do composto que diminui de 50% da captura especí- fica de glicina, definida pela diferença da radioatividade incorporada pelo lote prova e o lote que recebeu a glicina a 10 μΜ.
Os compostos da invenção, nesse teste, têm uma CI50 da ordem de 0,001 a 0,20 μΜ.
Composto 1 Cl50 = 0,08 μΜ Composto 2 Cl50 = 0,023 μΜ Composto 5 Cl50 = 0,003 μΜ
Conforme mostram esses resultados, os compostos da invenção apresentam uma atividade particular como inibidores dos transportadores da glicina glytl.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentos inibidores dos transportadores da glicina glytl. Esses resultados sugerem que os compostos da invenção po- dem ser utilizados para o tratamento dos distúrbios comportamentais asso- ciados à demência, psicoses, em particular a esquizofrenia (forma deficitária e forma produtiva) e sintomas extrapiramidais agudos ou crônicos induzidos pelos neurolépticos, para o tratamento das diversas formas de ansiedade, dos ataques de pânico, das fobias, dos distúrbios obsessionais compulsivos, para o tratamento das diferentes formas de depressão, aí compreendida a depressão psicótica, para o tratamento dos distúrbios, devido ao abuso do álcool, ou da liberação do vício, distúrbios do comportamento sexual, distúr- bios da ingestão alimentícia, para o tratamento da enxaqueca e para o tra- tamento das epilepsias generalizadas, primárias e secundárias, parciais com sintomatologia simples ou complexa, das formas mistas e outras síndromes epiléticas, em complemento a um outro tratamento antiepilético ou em mono- terapia. É por isso que ρ presente invenção tem também por objeto compo- sições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de pelo menos um compos- to, de acordo com a invenção, no estado de base ou de sal ou de solvente farmaceuticamente aceitável, e em mistura, se for o caso, com excipientes convenientes.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado. As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, po-
dem assim ser destinadas à administração oral, sublingual, subcutânea, in- tramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, re- tal, intraocular.
As formas unitárias de administração podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, soluções ou suspensões orais ou inje- táveis, adesivos transdérmicos ("patch"), supositórios. Para a administração tópica, podem ser consideradas pomadas, loções e colírios.
Essas formas unitárias são dosadas para permitir uma adminis- tração diária de 0,01 a 20 mg de princípio ativo por kg de peso corporal, se- gundo a forma galênica.
Para preparar comprimidos, é acrescentado ao princípio ativo, micronizado ou não, um veículo farmacêutico que pode ser composto de diluente, como, por exemplo, a lactose, a celulose microcristalina, o amido, e adjuvante e formulação como ligante, (poli vinil pirrolidona, hidróxi propil me- til celulose, etc), agentes de escoamento como a sílica, lubrificante como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o tribe-henato de glicerol, o estea- ril fumarato de sódio. Agentes umedecedores ou tensoativos, tais como o Iauril sulfato de sódio, podem ser acrescentados.
As técnicas de realização podem ser a compressão direta, a granulação seca, a granulação úmida ou a fusão a quente.
Os comprimidos podem ser sem revestimentos, drageificados, por exemplo, por sacarose, ou revestidos com diversos polímeros ou outras matérias apropriadas. Eles podem ser concebidos para permitirem uma libe- ração rápida, retardada ou prolongada do princípio ativo, graças a matrizes de polímeros ou a polímeros específicos utilizados no revestimento.
Para preparar cápsulas, mistura-se o princípio ativo com veícu- los farmacêuticos secos (simples mistura, granulação seca ou úmida, ou fu- são a quente), líquidos ou semissólidos.
As cápsulas podem ser duras ou mois, com películas ou não, de maneira a ter uma atividade rápida, prolongada ou retardada (por exemplo, para uma forma entérica).
Uma composição sob a forma de xarope ou de elixir ou para a administração sob a forma de gotas pode conter o princípio ativo conjunta- mente a um edulcorante, de preferência a calórica, de metil paraben ou o propil paraben como antisséptico, um agente de sabor e um corante.
Os pós e grânulos dispersíveis na água podem conter o princí- pio ativo em mistura com agentes de dispersão ou agentes umedecedores, ou agentes dispersantes como a poli vinil pirrolidona, da mesma forma que com os edulcorantes e agentes corretores de gosto.
Para a administração retal, recorre-se a supositórios preparados com Iigantes que se fundem à temperatura retal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicóis.
Para uma administração parenteral, utilizam-se suspensões a- quosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis injetáveis contendo agentes de dispersão e/ou umedecedores farmacologicamente compatíveis, por exemplo, o propileno glicol ou o butileno.
O princípio ativo pode ser formulado também sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos, ou com uma matriz polímero ou com uma ciclodextrina (adesivos transdérmi- cos, formas de liberação prolongada).
As composições tópicas, de acordo com a invenção, compreen- dem um meio compatível com a pele. Elas podem se apresentar notadamen- te sob a forma de soluções aquosas, alcoólicas ou hidroalcoólicas, de géis, de emulsões água no óleo ou óleo na água, tendo o aspecto de um creme ou de um gel, de microemulsões, de aerosóis, ou ainda sob a forma de dis- persões vesiculares, contendo lipídeos iônicos e/ou não tônicos. Essas for- mas galênicas são preparadas segundo métodos usuais dos domínios con- siderados.
Enfim, as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, podem conter, ao iado de um composto de fórmula geral (I), outros princípios ativos que podem ser úteis no tratamento dos distúrbios das do- enças indicadas acima.

Claims (12)

1. Composto sob a forma de enantiômero puro ou de diastereo isômero eritro ou treo ou de mistura desses isômeros, correspondendo à fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 26</formula> (I) em que, m e η representam cada um, independentemente um do outro, o número 1 ou 2, Ar representa um grupo escolhido dentre os grupos fenila, nafti- Ia-1 ， naftila-2, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, tiazol-2-ila e oxazol-2-ila, esse grupo Ar podendo ser e- ventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3- C7)cicloalquil (C1-C6) alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)ciclo alquil (CrC6)alquilóxi, (C1-C6)SlquiItio1 (C3-C7) cicloalquiltio, (C3-C7)cicloalquil (C1-C6) alquil tio, mono- ou poliflúor (C1-C6) alquila e mono- ou poliflúor (C1- C6) alquilóxi, R representa seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, um do outro escolhidos dentre os áto- mos de halogênios e os grupos mono- ou poliflúor (C1-C6) alquila e mono- ou poliflúor (C1-C6) alquilóxi, (C1-C6) alquilas lineares, (C3-C7)alquilas ramifica- das ou cíclicas, (C3-C7)cicloalquil (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3- C7)cicloalquilóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrCeJalquilóxi, (CrC6)alquiltio, ciano, amino, fenila, acetila, benzoíla, (C1-C6) alquil sulfonila, carbóxi, (C1-C6) alcóxi carbonila e pentaflúor-sulfanila; no estado de base, de sal de adição a um ácido e/ou de solvato ou de hidrato.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: Ar representar um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os átomos de halogênios e os gru- pos (Ci-C6)alquilas, (C3-C7)cicloalquilas, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alquilas, CrC6)alcóxi, (C3-C7)cic!oalquilóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alquilóxi, (C1- C6)alquiltio, (C3-C7) cicloalquiltio, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alquil tio, mono- ou poliflúor (C1-Ce) alquiia e mono- ou poliflúor (CrC6) alquilóxi, no estado de base, de sal de adição a uma ácido e/ou de solva- to ou de hidrato.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de: Ar representar um grupo escolhido dentre os grupos fenila, piri- din-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os átomos de halogênios. no estado de base, de sal de adição a um ácido e/ou de solvato ou de hidrato.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de: R representar seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre os áto- mos de halogênio e os grupos mono- ou poliflúor (CrC6) alquiia e mono- ou poliflúor (CrC6) alquilóxi, (C1-C6) alquilas lineares pentaflúor-sulfanila, no estado de base, de sal de adição a um ácido e/ou de solvato ou de hidrato.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de: - m e η representarem cada um, independentemente um do ou- tro, o número 1 ou 2, - Ar representar um grupo escolhido dentre os grupos fenila, pi- ridin-3-ila, tien-3-ila, esse grupo Ar podendo ser eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênios, - R representar seja um átomo de hidrogênio, seja um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre o cloro e os grupos metila, trifluorometila, trifluorometóxi e pentaflúor-sulfanila, no es- tado de base, de sal de adição a um ácido e/ou de solvato ou de hidrato.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre os seguintes compostos: Cloridrato de trans treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans treo 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans eritro 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro indolizin-5-il) fenil metil]-3-trifluorometií benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizín-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometi! benzamida Cloridrato de trans-treo 2-metil-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de cis-eritro 2-metil-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (piridin-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (tiofen-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de cis-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro indolizin-3-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida 1:1 Cloridrato cie 2-cloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (tiofen-3-il) metil]-3-trifIuorometiI benzamida Cloridrato de 2-c!oro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octa-hidro indolizin-3-il) (piridin-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida Cioridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometii benzamida Cloridrato de frans-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-5-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometii benzamida Cloridrato de trans-eútro 2,6-dicloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometi! benzamida Cloridrato de trans-eritro 2-metil-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2,6-dicloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro quinolizin-4-il) metil]-3-trm'uorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4- il)(piridin-3-il) metil]-3-trifiuorometil benzamida Cloridrato de trans-eritro 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fe- nil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-5-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2-metil-N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-e ritro 2-c!oro-N-[(octa-hidro quinolizin-4- il)(tiofen-3-il) metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-3-metil-N-[(octa-hidro quinolizin- 4-il) fenil metil] benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro qui- nolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil benzamida Cloridrato de frans-eritro 2-cloro-N-[(4-fluoro fenil)(octa-hidro quinolizin-4-il) metil]-3-trifluorometil-benzamida Cloridrato de trans-treo 2-cloro-3-metóxi-N-[(octa-hidro quinoli- zin-4-il) fenil metil] benzamida Cloridrato de trans-treo N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-trifluoro metóxi benzamida Cloridrato de trans-treo N-[(octa-hidro quinolizin-4-il) fenil metil]-3-(pentaflúor sulfanil) benzamida Cloridrato de 2-cloro-N-[(hexa-hidro pirrolizin-3-il) fenil metil] benzamida
7. Processo de preparo de um composto, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de se fazer reagir uma nitrila de fórmula geral(II) <formula>formula see original document page 30</formula> (II) em que m e η são tais como definidos na reivindicação 1, com um derivado Iitiado de fórmula geral Ar-Li1 em que Ar é tal como definido a- cima, em um solvente eterado, entre -90°C e -30°C, para se obter uma imina intermediária de fórmula geral (IV), <formula>formula see original document page 30</formula> para um agente redutor, em um solvente prático, entre O0C e à temperatura ambiente, depois se efetua um acoplamento amídico entre a diamina de fórmula geral (V) e um ácido ativado e um cloreto de ácido de fórmula geral (VI) (IV) que se reduz em amina primária de fórmula geral(V) <formula>formula see original document page 31</formula> em que Y representa um grupo OH ativado ou um átomo de clo- ro e R é tal como definido na reivindicação 1.
8. Composto de fórmula geral (V). <formula>formula see original document page 31</formula> caracterizado pelo fato de m, η e ar serem tais como definidos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre os seguintes compostos: trans treo/eritro 1-(octa-hidro indolizin-5-il)-1-fenil metanamina; trans-treo 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1-fenil metanamina; c/s-eritro 1-(octa-hidro indolizin-3-il)-1-fenil metanamina; frans-treo/eritro 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -fenil metana- mina; trans-treo/eritro 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -(4-fluoro fenil) metanamina; trans treo 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -piridin-3-il metana- mina; trans- treo/cis-eritro 1 -(octa-hidro-2H-quinolizin-4-il)-1 -tien-3-il metanamina.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter um composto, como definido na reivindicação 1, associado a um excipiente.
11. Utilização de um composto, como definido na reivindicação 1, para o preparo de um medicamento inibidor dos transportados da glicina glyl.
12. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para o preparo de um medicamento para o tratamento dos distúrbios comportamentais associados à demência, psicoses, em particular a esquizo- frenia (forma deficitária e forma produtiva) e sintomas extrapiramidais agu- dos ou crônicos induzidos pelos neurolépticos, para o tratamento das diver- sas formas de ansiedade, dos ataques de pânico, fobias, distúrbios obses- sionais compulsivos, para o tratamento das diferentes formas de depressão, aí compreendida a depressão psicótica, para o tratamento dos distúrbios devido ao abuso do álcool ou da eliminação da dependência do álcool, dos distúrbios do comportamento sexual, dos distúrbios da ingestão alimentar, para o tratamento da enxaqueca e para o tratamento das epilepsias genera- Iizadas primárias e secundárias, parciais com sintomatologia simples ou complexa, das formas mistas e outras síndromes epiléticas, em complemen- to a outro tratamento antiepilético ou em monoterapia.
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