TW200819455A - Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application Download PDF

Info

Publication number
TW200819455A
TW200819455A TW096134256A TW96134256A TW200819455A TW 200819455 A TW200819455 A TW 200819455A TW 096134256 A TW096134256 A TW 096134256A TW 96134256 A TW96134256 A TW 96134256A TW 200819455 A TW200819455 A TW 200819455A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
trans
hydrochloride
phenylmethyl
threo
Prior art date
Application number
TW096134256A
Other languages
English (en)
Inventor
Gihad Dargazanli
Genevieve Estenne-Bouhtou
Florence Medaisko
Maria-Carmen Renones
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200819455A publication Critical patent/TW200819455A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

200819455 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之標的物係ϋ比冲、吲冲及啥冲衍生物、彼等之製 備及彼等之治療應用。 【發明内容】 本發明之化合物對應於通式（I)
(I) 其中： m及η各自相互獨立地代表數字1或2，
Ar代表於苯基、秦-1-基、奈-2 -基、D比咬·2 -基、η比唆-3_ 基、吼σ定_4·基、咬喃-2 -基、咬11 南-3 -基、嗟吩·2_基、嗟 吩-3-基、噻唑-2-基及噁唑-2-基中選出之基團，該基團Ar 視情況有可能經一個或更多的於以下選出之取代基取代： 鹵素原子及（CVC6)烧基、（C3-C7)環烧基、（c3-C7)環烷基 (CVC6)烧基、（Ci;)烧氧基、（C3-C7)環烧氧基、（c3_C7) 環·烷基（CVC6)烷氧基、（CVC6)烷硫基、（c3-c7)環烷硫 基、（c3-c7)環烷基-(Cl-C6)烷硫基、單或多氟（Ci_c6)烷基 及早或多氣（C 1-C6)烧氧基’ R代表氫原子或者一個或更多完全相同或彼此不同的於 123962.doc 200819455 以下選出之取代基：鹵素原子及單或多氟（Ci-c6)烷基及單 或多烷氧基、直鏈烷基、-有支鏈的或環 狀的（C3-C7)、（C3-C7)環烷基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧 基、（c3-c7)環烷氧基、（C3-C7)環-烷基（Cl-C6)烷氧基、 (Ci-C6)燒硫基、氰基、胺基、笨基、乙醯基、苯甲醯基、 (Ci-C6)燒基磺醯基、羧基、（Ci_C6)烷氧羰基及五氟硫基。 通式（I)化合物有三個不對稱中心，彼等可以對映異構體 形式或者以具有該雙環之取代基之順式或反式立體化學結 構之蘇型或赤型非對映異構體形式、或作為該等異構體之 混合物存在。彼等亦可以游離鹼形式、酸加成鹽形式及/ 或溶合物或水合物形式（即與一個或多個水分子或溶劑之 組合或締合之形式）存在。此等水合物及溶合物亦構成本 發明之一部分。 本發明之化合物中，第一組化合物由下列化合物組成， 其中：
Ar代表於苯基、吡啶_2_基、吡啶_3_基、吡啶·4_基、噻 吩-2-基及噻吩-3-基中選出的基團，該基團沿視情況有可 能經一個或更多個於以下選出之取代基取代··齒素原子及 (cvg)烷基、（cvc7)環烷基、（c3_C7)環烷基（Ci_C6)烷 基、（cvc6)烧氧基、（C3—c7)環烧氧基、（C3_C7m_烧基 ((VC6)烷氧基、硫基，（(VC7)環烷硫基、（C3_c〇 環烷基-(Ci-C6)烷硫基、單或多氟（Ci_C6)烷基及單或多氟 (CVC6)烷氧基， m、η及R如上文之定義。 123962.doc 200819455 本發明之化合物中，第二組化合物由下列化合物組成， 其中：
Ar代表於苯基、吡啶_3_基及噻吩基中選出之基團， 該基團Ar視情況有可能經一個或更多個完全相同或彼此不 同的於鹵素原子中選出之取代基所取代， m、η及R如上文之定義。 本發明之化合物中，第三組化合物由下列化合物組成， 其中： R代表氫原子或者一個或更多個完全相同或彼此不同的 於幽素原子及單或多氟（ClC6)烷基、單或多氟（CiC6)烷氧 基、直鏈（C^C：6)烧基及五氟硫基中選出之取代基， m、η及Ar如上文之定義。 本發明之化合物中，第四組化合物由下列化合物組成， 其中： -m及η各自相互獨立地代表數字1或2， -Ar代表於苯基、吡啶-3-基及噻吩-3-基中選出之基團， 該基團Ar視情況有可能經一個或更多的鹵素原子所取代， _ R代表氫原子或者一個或多個完全相同或彼此不同的於 氣及曱基、三氟甲基、三氟甲氧基及五氟硫基中選出之取 代基。 本發明之化合物中，第五組化合物由下列化合物組成： 反式·蘇型-2 -氣[(八氫叫丨p巾-5-基）苯基甲基]三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2-氣-N-[(八氫吲冲_5_基）苯基甲基]_3·三氟甲 123962.doc 200819455 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2,6-二氯-N-[(八氫吲呻-5-基）苯基甲基]-3-三 氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式·赤型-2,6-二氯-N-[(八氫吲呻-5-基）苯基甲基]-3-三 氟甲基-苯曱醯胺鹽酸鹽1:1。 • 反式-蘇型―2"*氣[(八氫吲呻-3-基）苯基甲基]-3-三氟甲 .基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 2-氯·Ν-[(8)-(38,8αΙΙ)·(八氫η弓卜巾_3_基）苯基甲基]_3_三氟 Ο 甲基苯曱醯胺鹽酸鹽ι:ι。 反式_蘇型-2-甲基-N-[(八氫吲呻-3-基）苯基甲基]-3-三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 順式-赤型_2-甲基·Ν-[(八氫。弓卜巾_3_基）苯基甲基]-3-三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 2-氯-N_[(S)-(3S，8aR)_(八氫吲呻_3_基）（η比啶·3-基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:ι。 2-氯-N-[(S)-(3S，8aR)·(八氫吲呻_3_基）（噻吩-3-基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 順式-赤型-2-氣-N-[(八氫吲呻基）苯基甲基]-3-三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 2-氯-N-[(S)-(3R，8aR)·(八氫ϋ弓卜巾-3-基）（η塞吩_3_基）甲 ^ 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 2-氣-N_[(S)-(3R，8aR)·(八氫〇弓卜巾_3_基）（吼咬_3-基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氣-N-[(八氫喹呻_4_基）苯基甲基;|_3_三氟甲 123962.doc -10- 200819455 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2-氯-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-5·三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式蘇型-2,6-二氣-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-3-三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2,6-二氣-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-3-三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2-甲基-N-[(八氫喹呻_4_基）苯基甲基]-3_三氟 f ^ 曱基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式·蘇型-2,6-二氯-N-[(4-氟苯基）（八氫喹呻-4-基）甲 基]-3-三氟甲基苯曱醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氯_N-[(八氫喹呻-4_基）（啦啶-3-基）甲基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2-氯-N-[(八氮哇神-4 -基）苯基甲基]-3-三氣甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氯-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-5-三氟甲 v 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式·穌型-2 -甲基-Ν·[(八鼠啥冲-4 -基）苯基甲基]-3-三敗 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-赤型-2-氯-Ν-[(八氫喹呻-4-基）(噻吩-3-基）甲基]-3-三氟曱基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氯-3-甲基-Ν-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]苯 曱醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氯-Ν-[(4-氟苯基）（八氫喹呻-4-基）甲基]-3- 123962.doc -11 - 200819455 三氟甲基笨甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式’赤型-2-氯-N-[(4-氟笨基）（八氫喹呻·4-基）甲基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-2-氯-3-甲氧基八氫喹呻_4_基）苯基甲基] 苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-N-[(八氳喹呻_4-基）苯基甲基]-3-三氟甲氧基 苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 反式-蘇型-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]·3_(五氟硫基）-(') 苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 2-氣-Ν-[(八氫吼呻_3_基）苯基甲基]苯甲醯胺鹽酸鹽 1:1。 通式（I)之化合物可藉由例示於下述方案i中之方法製 備。 方案1
Ar—Li
(VI) (I) 使通式（π)之腈（其中⑺及η如上文所定義）與通式（m)之 123962.doc -12- 200819455 鐘付生物（其中Ar如上文所定義）在_9〇t>c至_3〇c>c之間於醚 /合劑（例如二***或四氫呋喃）中反應，得到通式之中 間體亞胺’並藉由還原劑（例如硼氫化鈉）在o°c與室溫之間 於質子溶劑（例如甲醇）中將其還原為通式（V)之第一胺。隨 後在通式（V)之二胺與通式（VI)(其中γ代表活化的羥基或氣 原子且R如上文所定義）之活化酸或醯氯之間藉由熟習此項 技術者已知之方法進行醯胺偶合反應，得到通式⑴之醯 胺。 n=l及m=2的通式（π)之化合物具有順式及反式相對立體 化學結構，且彼等分別產生具有順式-赤型及反式_蘇型立 體化學結構之通式（I)之化合物。 n=2及m=l或n&m=2的通式（II)之化合物具有反式相對立 體化學’且彼等產生具有反式-赤型及反式-蘇型立體化學 結構之通式（I)之化合物。 最後，η及m=2的通式（II)之化合物具有反式及順式相對 立體化學’並且其產生呈可由液相層析法分離之異構體混 合物之形式之通式（I)化合物。 此外’通式（I)之對掌性化合物可藉由以下獲得：在對掌 性管柱上利用高效液相層析法（HPLC)分離該等外消旋化合 物，或者利用對掌性酸（例如酒石酸、樟腦磺酸、二苯甲 醯酒石酸、或N-乙醯亮胺酸）分解通式（V)之外消旋胺，在 醇型溶劑中分段及優先重結晶一種非對映異構體鹽，或者 利用通式（II)之對掌性腈對映體選擇性合成。 通式（II)之腈闡述於 Synlett ((1995)，519_522)(此時n&m 123962.doc •13- 200819455 代表1並且具有順式及反式立體化學結構）、J.o.c. (55， (1990)，4688-4693)及 J.O.C. (56，1991，4868-4874)(此時 η代表2，m代表1，並且具有反式立體化學結構）及Org. Letters (2，（2000)，2085-2088)(此時η代表 1，m代表2，並 且具有反式及順式立體化學結構）中，及，最後，當在該 等外消旋或對掌性系列中η及m代表2並且具有反式立體化 學時，彼等可根據與上文所述類似的方法製備。通式（III) 之鋰衍生物市面有售或可根據熟習此技術者已知之方法及 與闡述於 J.O.C. (62，（1997)，5484-5496)及 Tetrahedron Letters (35，（1994)，3673-3674)中之彼等類似之方法製 備。 通式（VI)之某些酸及醯氯市面有售或者可根據與彼等闡 述於歐洲專利第0 556 672號及美國專利第3 801 636號及J. Chem. Soc. ((1927)，25)、Chem. Pharm. Bull. ((1992) » 1789-1792)、Aust. J· Chem· ((1984)，1938-1950)及】.0.(：· ((1980)，527)中類似之方法獲得。 根據本發明之另一態樣，本發明亦具有標的物通式（V) 之化合物： 广(CH2)n
其中 m及η各自相互獨立地代表數字1或2， 123962.doc -14- 200819455
Ar代表於苯基、萘-1-基、秦-2-基、η比唆_2-基、β比咬-3-基、吼咬-4-基 '咬喃-2 -基、咬喃-3-基、嗟吩-2·基、嗟 吩-3-基、噻唑_2_基及噁唑-2-基中選出的基團，該基團^ 視情況有可能經一個或更多的於鹵素原子及（Ci-CO烷基、 (C3-C7)環烷基、（c3-c7)環烷基（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧 基、（C3-C7)環烷氧基、（C3-C7)環烷基（Cl_c6)烷氧基、 (CVC6)烷硫基、（c3-c7)環烷硫基、（C3-C7)環烷基（CrG) 烧硫基、單或多氟（C^C：6)烷基及單或多氟（Cl_c6)烷氧基基 團中選出的取代基所取代。 此等化合物用作合成式（I)化合物之中間體。 在係本發明標的物之通式（V)化合物中，第一組化合物 由下列化合物組成，其中： m及η各自相互獨立地代表數字1或2，
Ar代表於苯基、ϋ比σ定_2·基 '吼咬-3-基、吼咬-4-基、嗜 吩-2-基及噻吩基中選出的基團，該基團^視情況有可 能經一個或更多的於鹵素原子及（Cl_C6)烷基、（C3_C7)環烷 基、（C3-C7)環垸基（Cl_c6)烧基、（Ci-C6)烧氧基、（C3_C7) %烷氧基、（C3-C7)環烷基（CVC6)烷氧基、（Cl_c6)烷硫基、 (CVC7)環烷硫基、（CyC7)環烷基（q-C6)烷硫基、單或多氟 (Ci-C：6)烷基及單或多氟（Cl_C6)烷氧基基團中選出的取代基 所取代。 在係本發明標的物之通式（V)化合物中，第二組化合物 由下列化合物組成，其中：
Ar代表於苯基、吼啶_3_基及噻吩-3_基中選出之基團， 123962.doc -15- 200819455 該基團Ar視情況有可能經一個或更多的於鹵素原子中選出 之取代基所取代， m及η如上文所定義。 在係本發明標的物之通式（V)化合物中，第三組化合物 由下列化合物組成，其中： -m及η各自相互獨立地代表數字1或2， _ Ar代表於苯基、吼啶_3_基及噻吩_3_基中選出之基團， δ亥基團Ar視情況有可能經一個或更多的鹵素原子所取代。 在通式（V)之化合物中，尤其可提及下列化合物： 反式·蘇型/赤型-1-(八氫吲呻_5_基）-1-苯基甲胺； 反式-蘇型-1-(八氫吲呻-3-基）-1_苯基甲胺； 順式-赤型-1·(八氫吲呻-3-基）-1-苯基甲胺； 反式-鍊型/赤型-1-(八氫_2H-喧坤-4-基）·1_苯基甲胺； 反式-蘇型/赤型-1-(八氫-2Η-喹呻-4-基）-1-(4-氟苯基）甲 胺； 反式-蘇型·1·(八氫_2Η·喹呻-4·基）-1-(吡啶-3·基）甲胺； 反式-蘇型/順式-赤型-1-(八氫-2H_喹呻-4-基）-1_(噻吩_3_ 基）甲胺。 【實施方式】 隨後之實例將例示本發明幾種化合物之製備。所獲得化 合物之結構及對映體純度由元素微量分析、紅外吸收（I尺) 光譜及核磁共振（NMR)譜及對掌性管柱高效液相層析法 (HPLC)證實。 示於實例標題括號中之數字對應於下文所給出表之第一 123962.doc -16- 200819455 列中之彼等。 實例1(化合物1及2) %基）笨基甲基]-3-三氟 甲 反式·蘇型_2_氯-N-[(八氫ϋ引坤 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及 反式-赤型-2-氣-Ν-[(八氫,ρ巾 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 5-基）苯基甲基]·3_三氟 甲 1.1反式-蘇型/赤型小(八氫吲呻_s_基w苯基甲胺。
將溶於5毫升無水四氯吱喃中的〇62克（4毫莫耳）漠苯之 溶液在氬氣氣氛下引入到配有磁性 、 巧玍攪拌器的50亳升圓底燒 瓶中，然後冷卻該介質至_ 7 5。| χ， & ’丨貝主75C。加入1>6毫升（4毫莫耳）25 莫耳/升的丁基Μ之四氫吱喃溶液，並授拌該混合物4〇分 鐘。在-751加入於5毫升四氫吱^容液中之〇3克（2毫莫 耳）反式-八氫十巾-5-甲腈，並、經3小時使該混合物恢復至 室溫。加入水及乙酸乙酯並用乙酸乙酯分離及萃取水相。 用硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾，在低壓下濃縮亞胺並 用10毫升曱醇吸收至一 50毫升圓底燒瓶中。冷卻混和物 至-5 C並慢慢加入0.38克（1〇毫莫耳）硼氫化鈉。繼續攪 拌，同時使混合物溫度經12小時恢復至室溫。在降低之壓 力下濃縮該混合物並將殘留物吸收至水及乙酸乙醋中。分 離該等相並用乙酸乙酯萃取水相。洗滌合併的有機相後， 用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到〇·5克黃色油狀產物， 其以原樣用於後面的階段中。 1·2·反式-蘇型-2 -氣_Ν_[(八氣0弓丨坤-5-基）苯基甲基卜3-三 氟-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及反式赤型_2_氯喟_[(八氩—p弓丨 123962.doc -17- 200819455 4-5·基）苯基甲基】_3-三氟苯甲醯胺鹽酸鹽1:ι。 將〇·5克（2· 17毫莫耳）1_(八氫吲呻-5-基苯基甲胺、 〇·36毫升（2.6毫莫耳）三乙胺及0.63克（2.6毫莫耳μ-氯-3-三 氟甲基苯甲醯氯依次引入至裝於50毫升圓底燒瓶中之1〇毫 升二氯甲烷中，並在室溫下攪拌該混合物1小時。 Ο Ο 用水處理該混合物並用二氯甲烷萃取幾次。用水及然後 用1 N氫氧化鈉水溶液洗滌有機相後，用硫酸鎂乾燥，過 濾並在降低之壓力下蒸發溶劑，在矽膠柱上利用層析法純 化殘餘物，用二氣甲烷及甲醇之混合物進行溶洗。 知到無色油狀之0.06克及0.130克對應於反式-蘇型及反 式-赤型異構體之產物。 後自於丙二醇中之〇· 1 N鹽酸溶液起始將此等產物轉 化為鹽酸鹽。 最後’分離出0.039克對應反式·蘇型異構體 熔點：132-134°C。 H NMR (200 MHz, CDC13): 0.75-2.00 (m, 12H), 2.6-2.9 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.8 (t, 2H) 〇 及分離出0.017克對應反式-赤型異構體， 熔點：132·134°(：。 4 NMR (2〇〇 MHz，CDCl3): 〇.7〇_2 ⑽㈨ iih)，2 12 45 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.9 (s? 1H)j 7il. 7.4 (m，6H)，7.6-7.75 (m，2H)。 實例2(化合物5) 反式蘇型-2-氣-Ν·[(八氫叫丨，巾_3_基）笨基甲基]-3_三敗曱 123962.doc 18 200819455 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 2.1. 反式-蘇型-1-(八氩吲呻-3-基）-1-苯基甲胺。 將於25毫升無水四氫ϋ夫喃中之0.61克（4.12毫莫耳）反式_ 八氫吲呻-3-曱腈之溶液在氬氣氣氛中引入至一配有磁力攪 拌器的100毫升圓底燒瓶中。冷卻此介質至-75 °C，加入 6.22毫升（12.24毫莫耳）溶於二丁醚中之2 Μ的苯基鋰溶液 並經5小時在攪拌下使該混合物恢復至環境溫度。加入3毫 升甲醇’然後加入水及乙酸乙酯，分離水相並用乙酸乙酯 萃取。用硫酸鈉乾燥合併的有機相並過濾，及在降低之壓 力下濃縮該亞胺並用25毫升甲醇吸收至一 50毫升圓底燒瓶 中。冷卻混和物至_5°C並慢慢加入0·78克（20.6毫莫耳）硼氫 化鈉。繼續攪拌，同時使混合物溫度經12小時恢復至環境 溫度。在降低之壓力下濃縮該混合物並將殘留物吸收至水 及乙酸乙醋中，分離該等相並用乙酸乙酯萃取水相。洗滌 合併的有機相後，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到〇.8 克黃色油狀產物，其以原樣用於後面的階段中。 2·2·反式-蘇型-2_氣-Ν_ [(八氫吲坤-3-基）苯基甲基]·3-三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 將〇·4克（1.77毫莫耳）反式-蘇型_丨_(八氫吲呻_3_基）苯 基曱胺、0.3毫升（2.1毫莫耳）三乙胺及〇57克（2 35毫莫 耳）2-氯-3-三氟甲基苯甲醯氣依次引入至存於“毫升圓底 燒瓶中之15宅升二氯甲@中，i在環境溫度下擾摔該混合 物12小時。 用水處理該混合物並用二氯甲烷萃取幾次。用水及然後 123962.doc •19- 200819455 用1 N氫氧化鈉水溶液洗滌有機相後，用硫酸鎂乾燥，過 濾並在降低之壓力下蒸發溶劑，在矽膠柱上利用層析法純 化殘餘物，用二氣甲烷及甲醇之混合物進行溶洗。 得到0.35克無色油狀之對應於反式_蘇型異構體之產物。 隨後自溶於丙二醇中之0el N鹽酸溶液將該產物轉化為 鹽酸鹽。 最後，分離出白色固體形式0.28克。
熔點：138-139°C !H NMR (200 MHz5 CDC13): 1.0-1.9 (m5 l〇H)? 2.9 (t5 1H), 3.05-3.25 (m，2H)，3·5_3·6 (m，1H)，5·20 (d，1H)，7·3·7·5 (m，6H)，7·8 (t，2H)。 實例3(化合物11) 順式-赤型-2-氯·Ν-[(八氫吲呻_3_基）苯基甲基]_3_三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 3.1·順式·赤型_1_(八氩吲呻-3-基）-1-苯基甲胺。 根據實例1.3中所闡述的方法，由〇.61克（4毫莫耳）順式- 八氫吲呻-3·甲腈起始製備得到〇·9克黃色油狀產物，其以 原樣用於後面的階段中。 iH NMR (200 MHz，CDC13): 1.00-2.00 (m，12Η)，2 35_ 2.50 (m，1Η)，3.00-3.15 (m, ιΗ)，4 15 (d，1Η)，717 4 (瓜 5Η)。 ’ 3·2·順式-赤型-2_氣_〜[(八氩吲呻_3-基）苯基曱基]三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 ~ 根據實例2.2中所闡述之方法，由〇47克（2毫莫耳）順式 123962.doc •20- 200819455 赤型-1-(八氫吲呻-3-基）-1-苯基甲胺及〇58克（24毫莫耳）2· 氯-3-三氟甲基苯甲醯氯起始製備得到〇·44克無色油狀對應 順式-赤型異構體。 隨後自於丙二醇中之0·1 Ν鹽酸溶液起始將此產物轉化 為鹽酸鹽。 最後，分離出白色固體形式0.28克。 熔點：138_139°C。 巾 NMR (200 MHz，CDC13): 0.09-1.0 (m，1H)，in”（m， 5H)，1·4-1·55 (m，2H)，1.65-1.9 (m，3H)，2.00-2.15 (m，1H)， 2.7-2.80 (m，1H)，3.20-3.30 (m, 1H)，5.25 (t，1H)，7.3-7.6 (m，6H)，7.8-7.9 (m，2H)。 實例4(化合物l4及21) 反式-蘇型-2-氯-N-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]_3_三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸1:1及 反式-赤型-2-氯-N-[(八氫啥坤-4-基）苯基甲基]_3·三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸1:1。 4_1 反式-蘇型/赤型-1-(八氩-2H·啥p巾-4 -基）-1·苯基甲 胺。 將於10毫升無水四氫呋喃中之〇·29克（1.77毫莫耳）反式· 八氫丐卜巾-4-甲腈之溶液在氬氣氣氛中引入至一配有磁力攪 拌器的50毫升圓底燒瓶中。冷卻此介質至5 °c，加入2毫 升（4毫莫耳）溶於環己烷/***（70/3 0)中之2 μ的苯基鋰溶 液，並經3小時在攪拌下使該混合物恢復至_5〇〇c。加入1 宅升甲醇，然後在2 5 °C下加入水及乙酸乙酯，分離水相並 123962.doc -21· 200819455 用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥合併的有機相並過濾，及 在降低之壓力下濃縮該亞胺並用10毫升甲醇吸收至一 5〇毫 升圓底燒瓶中。冷卻混和物至-5 °C並慢慢加入0.33克（8.85 毫莫耳）硼氫化鈉。繼續攪拌，同時使混合物溫度經12小 時恢復至環境溫度。在降低之壓力下濃縮該混合物並將殘 留物吸收至水及乙酸乙酯中。分離該等相並用乙酸乙酯萃 取水相。洗滌合併的有機相後，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸 發’得到0 · 18克黃色油狀產物，其以原樣用於後面的階段 中〇 4·2 反式-蘇型-2i_N-[(八氩喹呻-4·基）苯基甲基]三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及反式赤型-2-氣-N_[(八氩喹冲-4-基）苯基甲基】-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 將0.18克（0.74毫莫耳）反式-蘇型/赤型_；μ(八氫-2H-喹 呻-4-基）-1-苯基甲胺、〇·20克（0·89毫莫耳）2_氯_3·三氟甲 基苯曱酸、0.17克（〇·9毫莫耳）1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)及0.045克（0.37毫莫耳）二甲胺基 °比°定依次加入至存於一 50毫升圓底燒瓶中之1〇毫升二氯甲 烧中，並在環境溫度下攪拌該混合物12小時。 用水處理該混合物並用二氣甲烷萃取幾次。用水及然後 用1 N氫軋化鈉水溶液洗滌有機相後，用硫酸鎂乾燥，過 遽並在低壓下蒸發溶劑，殘餘物在矽膠管柱上利用層析法 純化，用二氯甲烷及甲醇之混合物進行溶洗。 得到無色油狀的0.13克對應反式_蘇型異構體及〇 〇24克 對應反式-赤型異構體之化合物。 123962.doc -22- 200819455 隨後自溶於丙二醇中之〇·1 N鹽酸溶液將此等產物轉化 為鹽酸鹽。
最後，分離出0.13克白色固體形狀之反式-蘇型異構體： 熔點：161-163°C NMR (200 MHz, C5D5N): 1.2-2.0 (m5 10H), 2.15-2.35 (m，2H)，3.2 (t，1H)，3.65-3.8 (m，1H)，3.85-4.0 (m，2H)， 6.30 (d，1H)，7.3-7.6 (m，6H)，7·8 (d，2H) 及分離出0.014克白色固體形狀之反式-赤型異構體： D 熔點·· 245-2470C。 lU NMR (200 MHz5 C5D5N): 1.0-2.1 (m5 12H)5 2.3-2.6 (m5 2H)，3.00 (d，1H)，4.0 (d，1H)，6.30 (d，1H)，7.2-7.8 (m， 7H)，8.3 (d，1H)。 實例5(化合物26及27) 反式蘇型-2-氣-N-[(4-氟苯基）（八氫喧冲-4-基）甲基]_3_ 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及 U 反式-赤型-2-氣-N· [(4-氟苯基）（八氫喹呻-4-基）甲基]-3- 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 5·1· 反式-蘇型/赤型-1-(八氩_2Η-喹呻-4-基）·1-(4·氟苯 基）甲胺。 將溶於10毫升無水***之1.33克（7.61毫莫耳）1-溴-4-氟 苯之溶液在氬氣氣氛中引入至一配有磁力攪拌器之5〇毫升 圓底燒瓶中，然後冷卻該介質至_75°c。隨後加入3·35毫升 (8.37¾莫耳）2·5 Μ的丁基裡之己烧溶液，並經9〇分鐘於擾 拌下使該混合物恢復至_4〇。(：。之後在_75它加入於溶於1〇 123962.doc -23- 200819455 毫升乙鱗中之〇·5克（3毫料）反式-八氫嗜口巾-4·甲腈之溶液 並保持該溫度90分鐘。使該混合物恢復至(TC並加入2毫升 甲醇，然後，在25。(：下加入水及乙酸乙酯，分離水相並用 乙酉欠乙i曰萃取。用硫酸鈉乾燥合併的有機相並過濾，在降 低之壓力下濃縮該亞胺以使其由2〇毫升甲醇吸收至_5()毫 升圓底燒瓶中。冷卻混和物至並慢慢加入〇57克（152 毫莫耳）硼氫化鈉。繼續攪拌，同時使混合物經12小時恢 復至環境溫度。在降低之壓力下濃縮該混合物並將殘留物 吸收至水及乙酸乙酯中。分離該等相並用乙酸乙酯萃取水 相。洗滌合併的有機相後，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發， 得到0.97克黃色油狀產物，其以原樣用於後面的階段中。 5·2·反式蘇型-2_氣·Ν_[(4-氟苯基）（八氫喹呻·4-基）甲 基卜3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及反式-赤型_2_氣_Ν_ [(4-氟苯基）（八氫喹呻-4-基）甲基卜3-三氟甲基苯甲醯胺鹽 酸鹽1:1。 將〇·4克（1.52毫莫耳）反式-蘇型/赤型_ι_(八氫_2H-吲 呻-4-基）-1-(4-氟苯基）甲胺、〇·23毫升（1·8毫莫耳）三乙胺 及〇·4克（1.67毫莫耳）2-氯-3-三氟甲基苯甲醯氯依次引入至 存於50毫升圓底燒瓶中之10毫升二氣甲烷中，並在環境溫 度下授摔該混合物12小時。 用水處理該混合物並用二氯甲烷萃取幾次。用水及然後 用1 Ν氫氧化鈉水溶液洗滌有機相後，用硫酸鎂乾燥，過 濾並在降低之壓力下蒸發溶劑，在矽膠柱上利用層析法純 化殘餘物，用二氯甲烷及甲醇進行溶洗。 123962.doc -24- 200819455 得到無色油狀的0· 11克對應反式-蘇型異構體之化合物及 0.15克對應反式-赤型異構體之化合物。 隨後自溶於丙二醇中之〇· 1 N鹽酸溶液將此等產物轉化 為鹽酸鹽。 最後，分離出0.082克白色固體形狀之反式-蘇型異構 體： 熔點：176-178°C。 'H NMR (200 MHz, CDC13): 1.3-2.3 (m, 12H), 2.6-2.85 (m5 1H)，3.2 (t，1H)，3.55-3.8 (m，2H)，5·65 (t，1H)，7.15 (t， 2H)，7.35 (t，2H)，7.5 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.05 (d，1H)， 8_75 (d，1H，NH) 及分離出0.095克白色固體形式之反式赤型異構體： 熔點：188-189°C。 lU NMR (200 MHz? CDC13): 1.1-2.6 (m5 12H), 2.7-3.2 (m5 3H)，3.95 (d，1H)，5.80 (t，1H)，7.15 (t，2H)，7.35 (t，2H)， 7.5 (t，1H)，7.8 (d，1H)，7.95 (d，1H)，9.3 (d，1H，NH)。 實例6(化合物20) 反式-蘇型-2-氯-Ν·[(八氯喹呻-4_基）（吼啶_3_基）甲基卜3_ 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 6.1.反式-蘇型·1_(八氫-211_喹冲基）-1-(吡啶-3-基）甲 胺。 根據實例5·1中所闡述的方法，由〇.8克（532毫莫耳）3_溴 吡啶及0.35克（2.13毫莫耳）反式-八氫喹呻_4_甲腈起始製傷 得到0.57克褐色油狀產物，其以原樣用於後面的階段中。 123962.doc -25- 200819455 6·2·反式蘇型_2^_N_【h氩喹呻_心基）（η比啶基）甲 基】_3_二氟曱基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1。 根據實例5.2中所述方法，自〇57克（2 32毫莫耳）反式'蘇 型-1-(=氫-2HK4d小卜比咬|基）甲胺及〇·62克 (宅莫耳氣％二鼠甲基苯甲酸氣起始製備，得到 0.21克對應反式-蘇型異構體之產物。 隨後自溶於丙二醇中之〇·1 Ν鹽酸溶液起始將此產物轉 化為鹽酸鹽。
Ο 最後，分離出〇·〇42克白色固體形狀之反式-蘇型異構 體： ' 熔點·· 236_238°c。 lR NMR (2〇° MH2^ CDC13)： 1.3-2.4 (m5 12H), 2.6-2.9 (m, 1H)，3.2 (t，1H)，3.65-3.90 (m，2H)，5_75 (t，1H)，7 3 7 ^ (m，2H)，7.8 (t，2H)，8.05 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8·8 (s, 1H) 9.1 (d，1H，NH)。 ’ 實例7(化合物10及12) 反式-蘇型-2-氣-N_[(八氫0弓卜巾_3_基）（嗟吩_3_基）甲基 二氣甲基本甲酿胺鹽酸鹽1 · 1及 順式-赤型-2-氯-Ν·[(八氫叫卜巾_3•基）（嘆吩_3_基）甲基]| 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽丨：1。 7丄反式蘇型/順式-赤型小（八氮專㈣冰基 吩-3-基）甲胺。 $ 根據實例5.1中所闡述的方法，由1.1克(6.9毫莫耳)3_溴 噻吩及0.41克(2.76耄莫耳)八氫吲呻_5_甲腈之反式/順式對 123962.doc • 26 - 200819455 掌性混合物起始製備，得到〇 ·5 1克褐色油狀產物，其以原 樣用於後面的階段中。 7·2· 反式·蘇型_2_氣_Ν_[(八氩吲呻-3-基）（噻吩_3_基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1及順式-赤型-2-氯-Ν- [(八氩吲呻-3_基）（噻吩-3-基）甲基]-3_三氟甲基苯甲醯胺鹽 酸鹽1:1。
根據實例5.2中所述方法，自〇.51克（2.15莫耳）反式·蘇型/ 順式-赤型-1-(八氫-2Η-喹呻-4-基）-卜（嗔吩-3-基）甲胺及 0.57克（2.37毫莫耳）2-氣-3-三氟甲基苯甲醯氣起始製備， 得到0.25克對應反式·蘇型異構體之化合物及〇14克對應順 式-赤型異構體之化合物。 隨後自溶於丙二醇中之〇·丨N鹽酸溶液將此等產物轉化 為鹽酸鹽。 最後，分離出0.22克白色固體形狀之反式'蘇型異構體 (RSS立體化學結構）： 熔點：159-161°C。 [a]D=-55.20 (c=1.01，MeOH) )·· ^-2.2 (m，10H)，2.85 (t，1H)， (m，1H)，5.4 (t，1H)，7.1 (d，1H)， lH NMR (200 MHz, CDC13 3.0-3.2 (m，2H)，3.55-3.70 7.2-7.35 (m，2H)，7.5 (t，1H)，7 及分離出0.16克白色固體形式 體化學結構）： 熔點：170-172°C。 8 (t，2H)之順式-赤型異構體（RSS立 [a]D=+46.8° (c=1.023 Me〇H) 123962.doc -27. 200819455 ln NMR (200 MHz, CDC13)： 1.1-1.9 (m5 10H), 2.0-2.2 (m5 2H)，2.75-2.9 (m，1H)，3.25 (d，1H)，5.4 (t，1H)，7.1 (d， 1H)，7.2 (s，1H)，7.35 (d，1H)，7.5 (t，1H)，7.8 (t，2H)。 化合物之立體化學結構闡釋於下一頁中。 一些本發明化合物之化學結構及物理性質闞釋於下表 * 中。 nAr”列中，C6H5代表苯基基團，z-X-C6H4代表在z位上 被X取代之苯基基團，C5H4N-3代表吡啶-3-基基團而 〇 C4H3S-3代表嗟吩基基團。 ’’鹽”列中，”·”代表呈鹼態之化合物而，，HC1"代表鹽酸 鹽0 在”Μ·ρ· (°C)”列中，（d)表示伴有分解之熔點。 在 列中14代表反式-蘇型構型，t-e代表反式-赤型 構型’ C-e代表顺式-赤型構型而rac代表外消旋物。
丫〇 r CeH4R 123962.doc 28- 200819455
蘇型 n=2 m=2
反式 反式 赤型 蘇型 n=2 m=1
c6h4r
反式 赤型
表
123962.doc -29- (I) 200819455 序號 m η Ar R 鹽 M.p. (°C) St. 1 1 2 c6h5 2-C1，3-CF3 HC1 132-134 t-t (rac.) 2 1 2 c6h5 2-C1，3-CF3 HC1 132-134 t-e (rac.) 3 1 2 c6h5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 206-208 t-t (rac.) 4 1 2 c6h5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 254-256 t-e (rac.) 5 2 1 c6h5 2-Cl5 3-CF3 HC1 138-139 t-t (rac.) 6 2 1 c6h5 2-C1，3-CF3 HC1 240 (d) t-t (RSS) 7 2 1 c6h5 2-CH3, 3-CF3 HC1 140-141 t-t (rac.) 8 2 1 c6h5 2-CH3, 3-CF3 HC1 247-248 c-e (rac.) 9 2 1 C5H4N-3 2-C1，3-CF3 HC1 145-147 t-t (RSS) 10 2 1 C4H3S-3 2-C1，3-CF3 HC1 159-161 t-t (RSS) 11 2 1 c6H5 2-C1，3-CF3 HC1 138-139 c-e (rac.) 12 2 1 C4H3S-3 2-C1，3-CF3 HC1 170-172 c-e (RRS) 13 2 1 C5H4N-3 2-C1, 3-CFs HC1 131-133 c-e (RRS) 14 2 2 C6H5 2-C1，3-CF3 HC1 161-163 t-t (rac.) 15 2 2 c6h5 2-C1, 5-CFs HC1 142-144 t-e (rac.) 16 2 2 c6h5 2,6-(Cl)2, 3_CF3 HC1 286-288 t-t (rac.) 17 2 2 c6h5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 205(d) t-e (rac.) 18 2 2 c6h5 2-CH3, 3-CF3 HC1 166-167 t-e (rac.) 19 2 2 4-F-C6H4 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 289-291 t-t (rac.) 20 2 2 C5H4N-3 2-Cl5 3-CFs HC1 236-238 t-t (rac.) 21 2 2 C6H5 2-Cl? 3-CFs HC1 245-247 t-e (rac.) 22 2 2 c6h5 2-C1，5-CF3 HC1 255-257 t-t (rac.) 23 2 2 c6h5 2-CH3, 3-CF3 HC1 141-143 t-t (rac.) 24 2 2 C4H3S-3 2-C1，3-CF3 HC1 157-159 t-e (rac.) 25 2 2 c6H5 2-Cl5 3-CHs HC1 171-173 t-t (rac.) 26 2 2 4-F-C6H4 2-C1, 3-CFs HC1 176-178 t-t (rac.) 27 2 2 4-F-C6H4 2-C1，3-CF3 HC1 188-189 t-e (rac.) 28 2 2 c6h5 2-CH3, 3-OCH3 HC1 224-226 t-t (rac.) 29 2 2 c6h5 3-OCF3 HC1 258-260 t-t (rac.) 30 2 2 c6h5 3_SF5 HC1 248-250 t-t (rac.) 31 1 1 c6h5 2-C1，3-CF3 - ΜΗ"=423 - 123962.doc -30- 200819455 本發明之化合物已經受一系列之藥理學檢驗，該等檢驗 已證實本發明化合物作為具治療活性物質之優點。 對表現天然人類轉運蛋白GlyTl的SK-N-MC細胞中甘胺 酸傳輸之研究。 藉由量測在存在或不存在測試化合物下併入的放射性在 表現天然人類轉運蛋白GlyT1i SK-N-MC細胞（人類神經上 皮細胞）中對[14C]甘胺酸吸收進行研究。該等細胞在用 0.02%纖連蛋白預處理的板中作為單層細胞培育48小時。 在實驗當天’去除培育基並用pH值7.4的Krebs-HEPES (4-(2-私乙基）旅冲-1-乙燒石黃酸）緩衝液洗滌細胞。在37。〇於緩 衝液（對照批）或不同濃度的測試化合物或1〇 mM甘胺酸（非 專一性吸收之測定）之存在下預培育1〇分鐘後，隨之加入 1〇 pM[14c]甘胺酸（比活度112 mCi/毫莫耳）。在3rc繼續培 育10分鐘，用pH值7.4的Krebs-HEPES緩衝液清洗兩次而中 止反應。然後在加入1 〇〇微升液態閃爍體及攪拌1小時後估 异由細胞引入之放射性。在Micr〇beta Tri-LuxT^t數器上 進行計數。該化合物之效能由1(：5()即使甘胺酸專一性吸收 (由對照批及接收1 〇 mM甘胺酸之批併入的放射性之差異定 義）減小50%之化合物的濃度決定。 在该測試中’本發明之化合物具有為約〇〇〇1至〇2〇 之 IC50。 化合物1 1^50=0.08 μΜ 化合物2 ^50=0.023 μΜ 化合物5 IC5〇=0.〇〇3 μΜ 123962.doc -31 - 200819455 如該等結果所示’本發明之化合物表現出作為甘胺酸轉 運蛋白GlyTl抑制劑之專一活性。 因而本發明之化合物可以用於製備藥物，尤其製備作為 甘胺酉夂GlyTl抑制劑之藥物。該等結果表明本發明之化合 物可用於治療與癡呆症、精神病尤其精神***症（缺陷形 '生產随幵/式）及由抗精神病藥物誘發之急性或慢性錐 體外症候群有關之行為障礙，治療各種形式的焦慮症、恐 慌毛作心、怖症、強迫症，治療各種形式的抑營症（包括 精神病^抑鬱症），治療由酒精溢用或戒斷引起之障礙、 I4生订為P早礙、進食障礙，治療偏頭痛，或用於治療原發性 王身险癲癇、繼發性全身性痛痛、具有簡軍或複雜症狀的 部t性瘤痛、混合形式或其他癲癇症候群中，用於辅助另 一杬癲癇治療或用於單一療法中。 匕本I明之另一標的物係包括有效劑量之至少一種 本發明化合物之醫藥組合物，該至少一種本發明化合物呈 u :或醫藥上可接受的鹽或溶合物之形式，適宜時作為與適 a的賦形劑之混合物。 該等賦形劑根據醫藥形式及所期望之投藥方法選擇。 因而本發明之醫藥組合物意欲經口、舌下、皮下、肌 :、靜脈内、局部、氣管内、鼻内、經皮、直腸或眼内投 與。 早：技與形式可為(例如)錠劑、明膠膠囊、顆粒、粉 喜：：液或懸浮液(口服或注射)、經皮貼片或㈣^ 网礼液及洗眼劑預計可用於局部投與。 123962.doc -32 - 200819455 根據醫藥劑型，確定該等單位形式之劑量以每曰施用 0.01至20毫克有效成份/公斤體重。 製備錠劑時，可向微粉化或未微粉化的有效成份中加入 w藥媒劑，其可由稀釋劑（例如（舉例而言）乳糖、微晶纖維 素或澱粉）及調配佐劑（例如黏結劑（聚乙烯基吡咯啶酮、羥 丙甲基纖維素及諸如此類））、流動劑（例如氧化矽）、或潤 • 滑劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油三山愉酸酯或硬脂富 馬酸鈉））組成。亦可加入潤濕劑或表面活性劑，例如十二 C： 烧基硫酸納。 製備技術可為直接製片、乾法製粒、濕法製粒或熱熔。 錠劑可為裸片，塗佈有糖（例如蔗糖）者，或者塗佈有各 種聚合物或其他適合的材料者。其可經設計以藉由聚合物 基質或藉由塗層中之特定聚合物而達成有效成份之可能的 快速釋放、延時釋放或持續釋放。 製備明膠膠囊時，可將有效成份與幹的醫藥媒劑（簡單 混合、乾法或濕法製粒、或熱熔）或者液體或半固體醫藥 u 媒劑混合。 明膠膠囊可為硬質或軟質及塗有或未塗有薄膜，以具有 快速、持續或延遲之活性（例如用於腸溶形式）。 糠漿或醜劑形式或以液滴形式投藥之組合物可包括有效 成份連同甜味劑（較佳無熱量甜味劑）、作為防腐劑之對羥 基笨甲酸甲酯或對經基苯甲酸丙酯、增味劑及著色劑。 可水分散性粉末及顆粒可包括呈與分散劑或潤濕劑、或 分散劑（例如聚乙烯基„比洛唆酮）及甜味劑及橋味劑之混人 123962.doc -33- 200819455 物形式之有效成份。 ^ 征纳便用於直腸溫度下 炼解之黏結劑（例如可可油或聚乙二醇）製備。 對於非經腸投藥，可使用水性懸 “个4文生理鹽水溶液或 無卤注射液，其包括藥理上兼交的八 衆合的分散劑及/或潤濕劑（例 如丙二醇或丁二醇）。 有效成份亦可製成微膠囊’視情況配有一種或更多媒劑
Ο 或添加劑或者另外配有聚合物基質或環糊精(經皮貼片或 持續釋放形式）。 本發明之局部組合物包括與皮膚相容的介質。具體而 言，其可以水性、醇類或水性/醇類溶液形式、凝膠形 式、油包水水包油乳液（具有乳霜或凝膠外觀）形式、微型 乳劑或氣霧劑形式、或以包括離子或/及非離子脂質之囊 泡分散液形式提供。該等醫藥劑型可根據所討論領域習用 之方法製備。 最後，本發明之醫藥組合物除通式（I)之化合物外，亦可 包括可用於治療上文所述之病症及疾病之其他有效成份。 123962.doc -34 -

Claims (1)

  1. 200819455 十、申請專利範圍： 1. 一種對應於通式⑴之呈純對映異構體形式或者赤塑或蘇 型非對映異構體形式或者此等異構體之混合物之化 合物，
    (I) 其中： m及η各自相互獨立地代表數字1或2， Ar代表於苯基、秦-1-基、茶-2 -基、π比咬-2 -基、口比 咬-3 -基、σ比咬-4 -基、σ夫σ南-2 -基、σ夫喃-3 -基、σ塞吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基及噁唑-2-基基團中選出的基 團，該基團Ar視情況有可能經一個或更多的於鹵素原子 及（CVC6)烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（Cl-C6)烷 基、（(VC6)烷氧基、（C3-C7)環烷氧基、（C3-C7)環烷基 ((VC6)烷氧基、（Q-Cd烷硫基、（C3-C7)環烷疏基、 (CVC7)環烷基（CVC6)烷硫基、單或多氟（CVQ)烷基及單 或多氟（CrCO烷氧基基團中選出的取代基所取代， R代表氫原子或者一個或更多完全相同或彼此不同的 於鹵素原子及單或多氟（C^Cd烷基及單或多氟（CrCd烷 氧基、直鏈（CVC6)烷基、有支鏈或環狀（c3-c7)、（c3-c7) 123962.doc 200819455 環燒基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（c3_c7)環烷氧基、 (C3-C7)環烧基（Ci-Cd烧氧基、（Ci-Cs)燒硫基、氰基、胺 基、苯基、乙醯基、苯甲醯基、（C^-CO烷基磺醯基、羧 基、（C^C6)烧氧羰基及五氟硫基基團中選出的取代基， 其呈鹼、與酸之加成鹽及/或溶合物或水合物形式。 2 ·如睛求項1之化合物，其特徵在於： Ar代表於苯基、ϋ比σ定_2_基、吼π定基、τι比tr定_4-基、 噻吩-2-基及噻吩-3_基中選出的基團，該基團沿視情況 有可能經一個或更多完全相同或彼此不同的於鹵素原子 及（CiCJ烷基、（c3C7)環烷基、（C3C7)環烷基（Clc6)烷 基、（C/6)烷氧基、（C3C7)環烷氧基、（C3C7)環烷基 (C!c6)烷氧基、（CiCd烧硫基、（C3C7)環烧硫基、（c3c7) 環烷基（ClC6)烷硫基、單或多氟（Ci_C6)烷基及單或多氟 (CrC6)烷氧基基團中選出的取代基所取代， 其呈鹼、與酸之加成鹽及/或溶合物或水合物形式。 3·如請求項1或2之化合物，其特徵在於： Ar代表於苯基、吼啶_3•基及噻吩_3_基中選出之基 團，該基團Ar視情況有可能經一個或更多完全相同或彼 此不同的於鹵素原子中選出之取代基所取代， 其呈鹼、與酸之加成鹽及/或溶合物或水合物形式。 4.如請求項1或2之化合物，其特徵在於： R代表氫原子或者一個或更多完全相同或彼此不同的 於鹵素原子及單或多氣（Cl_C6)燒基、單或多氣（c广C6)燒 氧基、直鏈（CrC6)烷基及五氟硫基基團中選出之取代 123962.doc 200819455 基， 其呈鹼、與酸之加成鹽及/或溶合物或水合物形式。 5.如請求項1或2之化合物，其特徵在於： -m及n各自相互獨立地代表數字1或2， -Ar代表於苯基、ϋ比唆基及η塞吩基中選出之武 團，該基團Ar視情況有可能經一個或更多的鹵素原子所 取代， 、 -R代表氫原子或者一個或多個完全相同或彼此不同的 n 於氣及甲基、三氟曱基、三氟甲氧基及五a硫基基團中 選出之取代基， 其呈鹼、與酸之加成鹽及/或溶合物或水合物形式。 6·如請求項1之化合物，其特徵在於其係於下列化合物中 選出： 反式-蘇型-2-氣-N-[(八氫吲呻_5_基）苯基甲基]_3_三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 …) 反式-赤型氯[(八氳吲呻-5-基）苯基甲基卜弘三氟 W 曱基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-蘇型_2,6_二氣-N·[(八氫吲呻_5-基）苯基甲基]_3_ 三氟甲基苯曱醯胺鹽酸鹽 反式-赤型-2,6-二氯-N-[(八氫吲呻_5•基）苯基曱基]_3_ 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-蘇型-2-氣-N-[(八氫吲呻_3-基）苯基甲基]_3•三氟 曱基苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氯-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氫吲呻-3_基）苯基甲基]-3_三 123962.doc 200819455 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式蘇型-2_甲基-N-[(八氫吲呻i基）苯基甲基]_3三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 順式赤型-2-甲基_N-[(八氫吲呻基）苯基甲基]三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 ▲ 2·氣-Ν-[(8)·(3 8,8αΙ〇-(八氫吲呻-3_基）（吡啶_3-基）甲 -基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氣-N_[(SH3S，8aR)·(八氫吲呻_3_基）（噻吩_3-基）甲 Ο 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 順式·赤型-2-氯-N-[(八氫吲呻-3-基）苯基甲基]_3_三氟 曱基苯曱醯胺鹽酸鹽 2-氣-N-[(S)-(3R，8aR)-(八氫吲 p巾-3-基）（ϋ塞吩 _3·基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氯->1_[(8)-(311，8&11)-(八氫吲呻-3-基）（11比唆-3-基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-蘇型-2-氣-Ν-[(八氫喹呻·4·基）苯基甲基]_3_三氟 () 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-赤型-2_氣-Ν-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-5-三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-蘇型·2,6-二氯·Ν_[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-赤型-2,6-二氯·Ν-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式-赤型-2-曱基-Ν-[(八氫喹呻-4-基）苯基甲基]-3-三 123962.doc • 4 - 200819455 氟甲基笨甲醯胺鹽酸鹽 反式-穌►型_ 2，6 -二畜λτ 基]小三氟甲基苯；醯脸-[⑷氟苯基)(八氫喹呻_4·基)甲 签冬Τ醯胺鹽酸鹽 反式-蘇型义氯^ 某1-3“氟甲其^ [( Υ虱喹呻·4-基）（吡啶-3-基）甲 基]3 一軋甲基笨甲醯胺鹽酸鹽 反式-赤型-2-氯_]^λ ^ 甲基苯甲酿胺鹽酸鹽 ^巾_4·基）苯基甲基]小三氣 Γ Ο 甲= 型胺2,八氫嗜坤，苯基甲基]-5-三氟 甲基本甲醯胺鹽酸鹽 反式蘇型-2-甲基 ϋ Ψ m [(\虱喹呻-4_基）苯基甲基]_3_三 氣甲基本甲醯胺鹽酸鹽 反式-赤型…_[(八氣啥 基]I三：甲基苯甲酿胺鹽酸鹽 反式-蘇型_2-氣甲武 苯甲酿胺鹽酸鹽 [(八氣心巾-4-基）苯基甲基] 反式-蘇型-2-翕_xr r/^ ^ 、 （-氟苯基）（八氫喹呻-4-基）甲 基]小二鼠甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 工、一，！ 2_氯_n-[(4_氟苯基）（八氫喹呻_4_基）甲 基Η-一氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 反式·綠型-2 -氣-3-审备甘 甲乳基-Ν·[(八氫喹冲_4·基）苯基曱 基]苯甲酿胺鹽酸鹽 反式蘇51 Ν_[(八氫噎坤_4•基）苯基甲基卜3_三氣甲氧 基本甲酿胺鹽酸鹽 反式·蘇型-Ν-[(八氫喧“·基）苯基甲基]_3_(五氣硫 123962.doc
    (CH2)m
    ο A(CH2)n
    200819455 基）-苯甲酿胺鹽酸鹽 2-氣-N-[(八氫吡呻冬基）苯基甲基]苯甲醯胺鹽酸鹽。 7· 一種製備如凊求項1之化合物的方法，其特徵在於··將 通式（Π)之腈 (II) 其中m及η如請求項i中定義，與其中Arw上文所定義之 通式Ar-Li之鋰衍生物在_9(rc s_3(rc之間於醚溶劑中反 應，以得到通式（IV)之中間體亞胺 Ar (IV) ， 將該中間體亞胺由還原劑在〇。〇與環境溫度之間於質子 溶劑中還原為通式（V)之一級胺，
    然後在通式⑺之二胺與通式（VI)之活化酸或醯氣之間進 行醯胺偶合 123962.doc 200819455
    其中Y代表活化經基基團或氣原子且R如請求項1中所定 義。 8· —種通式（v)之化合物 (ch2:
    r^T(CH2)n C /N Ar (V) 其特徵在於m、η及Ar係如請求項1至5中任一項所定義。 9·如請求項8之化合物，其特徵在於其係於下列化合物中 選出： 反式-蘇型/赤型(八氫吲呻_5_基）_卜苯基曱胺· 反式-蘇型八氫°弓卜巾-3-基）-1-苯基甲胺； 順式·赤型-1-(八氫吲冲基）苯基甲胺；
    甲胺；
    反式·蘇型/順式·赤型(八氯_211_喹呻 吩-3-基）甲胺。 10. —種醫藥組合物， 基）-1-(噻
    123962.doc 200819455 物與賦形劑之組合。 11 · 一種如請求項1之化合物在製備係甘胺酸GlyTl抑制劑之 藥物中之用途。 Ο 12· 一種如請求項1之化合物在製備藥物中之用途，該藥物 可用於/σ療與癡呆症、精神病尤其精神***症（缺陷形式 生產f生形式）及由抗精神病藥物誘發之急性或慢性錐體 2症候群有關之行為障礙，治療各種形式的焦慮症、恐 慌發作、恐怖症、強迫症，治療各種形式的抑#症，包 括精神病性抑鬱症，治療由酒精濫用或戒斷引起之障 礙、性行為障礙、進食障礙，治療偏頭痛，或用於治療 原發性全身性癲癇、繼發性全身性癲癇、具有簡藉 雜症狀的部分性癲癇、混合形式及其他癲癎症候群，用 於輔助另一抗癲癇治療或用於單一療法中。 123962.doc 200819455 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： A(CH2)n
    123962.doc
TW096134256A 2006-09-22 2007-09-13 Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application TW200819455A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608348A FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2006-09-22 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200819455A true TW200819455A (en) 2008-05-01

Family

ID=37897398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096134256A TW200819455A (en) 2006-09-22 2007-09-13 Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7776880B2 (zh)
EP (1) EP2077837A2 (zh)
JP (1) JP2010504311A (zh)
KR (1) KR20090080947A (zh)
CN (1) CN101573113A (zh)
AR (1) AR062896A1 (zh)
AU (1) AU2007301880A1 (zh)
BR (1) BRPI0717100A2 (zh)
CA (1) CA2663080A1 (zh)
CL (1) CL2007002732A1 (zh)
CO (1) CO6160309A2 (zh)
CR (1) CR10658A (zh)
EA (1) EA015974B1 (zh)
FR (1) FR2906251B1 (zh)
GT (1) GT200900061A (zh)
HN (1) HN2009000504A (zh)
IL (1) IL197500A0 (zh)
MA (1) MA30790B1 (zh)
ME (1) MEP10109A (zh)
MX (1) MX2009003083A (zh)
NO (1) NO20091351L (zh)
NZ (1) NZ575573A (zh)
PE (1) PE20081376A1 (zh)
SV (1) SV2009003191A (zh)
TN (1) TN2009000082A1 (zh)
TW (1) TW200819455A (zh)
UY (1) UY30604A1 (zh)
WO (1) WO2008037881A2 (zh)
ZA (1) ZA200901850B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI412526B (zh) * 2010-06-22 2013-10-21 Hoffmann La Roche 喹啶及吲啶衍生物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010087761A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Astrazeneca Ab 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof
US20120094995A1 (en) * 2009-01-28 2012-04-19 Astrazeneca Ab 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane compounds and uses thereof
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801636A (en) * 1971-08-13 1974-04-02 Abbott Lab 3,4,5-tri-substituted cinnamides
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
JPH06510764A (ja) * 1991-09-12 1994-12-01 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト用のアザ二環式化合物
CZ284456B6 (cs) 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
WO2002024695A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI412526B (zh) * 2010-06-22 2013-10-21 Hoffmann La Roche 喹啶及吲啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AR062896A1 (es) 2008-12-10
JP2010504311A (ja) 2010-02-12
NZ575573A (en) 2011-12-22
AU2007301880A1 (en) 2008-04-03
ZA200901850B (en) 2010-06-30
KR20090080947A (ko) 2009-07-27
EP2077837A2 (fr) 2009-07-15
NO20091351L (no) 2009-06-22
TN2009000082A1 (en) 2010-08-19
WO2008037881A2 (fr) 2008-04-03
SV2009003191A (es) 2009-10-27
CR10658A (es) 2009-06-24
CL2007002732A1 (es) 2008-04-18
US7776880B2 (en) 2010-08-17
US20090258899A1 (en) 2009-10-15
US20100267766A1 (en) 2010-10-21
MX2009003083A (es) 2009-04-02
BRPI0717100A2 (pt) 2013-10-15
FR2906251A1 (fr) 2008-03-28
CA2663080A1 (fr) 2008-04-03
CO6160309A2 (es) 2010-05-20
PE20081376A1 (es) 2008-11-07
MEP10109A (en) 2011-12-20
CN101573113A (zh) 2009-11-04
GT200900061A (es) 2010-06-21
EA200970312A1 (ru) 2009-12-30
EA015974B1 (ru) 2012-01-30
HN2009000504A (es) 2011-10-20
UY30604A1 (es) 2008-05-02
IL197500A0 (en) 2009-12-24
FR2906251B1 (fr) 2008-11-07
WO2008037881A3 (fr) 2008-05-22
MA30790B1 (fr) 2009-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101125305B1 (ko) Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
AU2004281215B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
TWI310384B (en) Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
CN1933836B (zh) 杂芳基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂
US20050256164A1 (en) NK1 and NK3 antagonists
TW200819455A (en) Pyrrolizine, indolizine and quinolizine derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2008543782A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト
JP2007529495A (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
TW200521117A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CN103874698A (zh) 抗菌的环戊二烯并[c]吡咯取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
TWI614234B (zh) 用於治療精神***症之氘化１-哌-３-苯基-二氫茚
JP6496246B2 (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP5243596B2 (ja) Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体
TW201100431A (en) N-[(6-azabicyclo[3.2.1]oct-5-yl)arylmethyl]heterobenzamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CA2467555A1 (en) Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl)-1'-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4'-me thyl-1,4' bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections
WO2001025199A1 (fr) Composes d'uree, procede de production et d'utilisation de ces derniers
TW215090B (zh)
NO171908B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater
TW201124139A (en) Solid forms of 4-{(R)-(3-aminophenyl)[4-(4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl]methyl}-n, n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith
WO2005100355A1 (ja) 環状アミン化合物
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
JP2013144649A (ja) 新規ピラゾール誘導体