EA014823B1 - Способ получения эсциталопрама - Google Patents

Способ получения эсциталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA014823B1
EA014823B1 EA200400177A EA200400177A EA014823B1 EA 014823 B1 EA014823 B1 EA 014823B1 EA 200400177 A EA200400177 A EA 200400177A EA 200400177 A EA200400177 A EA 200400177A EA 014823 B1 EA014823 B1 EA 014823B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
escitalopram
derivative
Prior art date
Application number
EA200400177A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400177A1 (ru
Inventor
Микаэль Бек Соммер
Оле Нильсен
Ханс Петерсен
Халех Ахмадиан
Хенрик Педерсен
Петер Бресен
Фиона Гайзер
Джеймс Ли
Джеффри Кокс
Оливье Дапремон
Кристина Сюте
Себастьян П. Ассенза
Шанкар Харихаран
Уша Наир
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27222518&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014823(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400177A1 publication Critical patent/EA200400177A1/ru
Publication of EA014823B1 publication Critical patent/EA014823B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении представлен новый способ получения эсциталопрама. Способ включает хроматографическое разделение энантиомеров циталопрама или промежуточного соединения для получения циталопрама с применением хиральной неподвижной фазы, такой как Chiralpak™ AD или Chiralcel™ OD. Также представлены новые хиральные промежуточные соединения для синтеза эсциталопрама, полученные указанным способом.

Description

Данное изобретение относится к получению эсциталопрама, который представляет собой 8-энантиомер хорошо известного антидепрессанта циталопрама, т.е. (8)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических препаративных форм.
Циталопрам является известным антидепрессантом, который находится на рынке уже несколько лет и имеет следующую структуру:
Он является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия и, соответственно, имеет антидепрессивное действие.
Циталопрам впервые был описан в ΌΕ 2657013, соответствующем патенту США 4136193. В указанной патентной публикации, среди прочего, в общих чертах описано получение циталопрама из соответствующего 5-бромпроизводного взаимодействием с цианидом меди СиСЫ в подходящем растворителе. Другие способы получения циталопрама замещением 5-галогена или СР3-(СР2)П-8О2-О-, где η равно 0-8, цианогруппой описаны в \УО 0011926 и 0013648.
В патенте США № 4650884 описано диольное соединение формулы (II), 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил, и его применение в качестве промежуточного соединения для получения циталопрама
Р (II)
Эсциталопрам, энантиомеры диольного соединения формулы (II) и способы их получения описаны в патенте США № 4943590. Описаны два пути получения эсциталопрама, в которых исходным соединением является рацемическое диольное соединение II. По первому пути диольное соединение II подвергают взаимодействию с энантиомерно чистым производным кислоты, таким как (+) или (-)-а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорид, с получением смеси диастереомерных сложных эфиров, которые разделяют ВЭЖХ или фракционной кристаллизацией, и далее сложный эфир с правосторонней стереохимией энантиоселективно превращают в эсциталопрам. По второму пути диольное соединение II разделяют на энантиомеры стереоселективной кристаллизацией с энантиомерно чистой кислотой, такой как (+)-дип-толуоилвинная кислота, и далее 8-энантиомер диольного соединения II энантиоселективно превращают в эсциталопрам. Оба этих метода включают применение дорогостоящих энантиомерно чистых реагентов и дают относительно низкий выход, что приводит к тому, что они экономически и экологически неосуществимы в промышленном производстве. Стереоселективность фармакологического действия циталопрама, т.е. ингибирование обратного захвата 5-ГТ, характерно для 8-энантиомера и, следовательно, антидепрессивное действие указанного энантиомера также описано в патенте США № 4943590. Эсциталопраму в настоящее время уделяется много внимания как антидепрессанту. Следовательно, существует необходимость в улучшенном способе получения эсциталопрама.
Специалистам в данной области техники известно, что два энантиомера в определенных ситуациях могут быть разделены жидкостной хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы. Хиральная неподвижная фаза должна быть найдена скринингом из доступных хиральных неподвижных фаз таким образом, чтобы она была эффективна при разделении пары целевых энантиомеров, и это не всегда бывает доступная хиральная неподвижная фаза, подходящая для данной цели.
Обычная жидкостная хроматография представляет собой периодический процесс, требующий большое количество растворителей и, следовательно, обычно не является экономически осуществимым для промышленного применения. Методы хроматографии, которые являются предпочтительными, так как они являются непрерывными и требуют меньшего количества растворителей, известны специалистам в данной области техники. Хроматография с имитированным подвижным слоем (8МВ) является одним из таких непрерывных хроматографических процессов.
В ЕР 563388 описан метод хроматографии с имитированным подвижным слоем (8МВ), в котором
- 1 014823 разделяют энантиомеры оптически активного соединения и неподвижная фаза которого содержит силикагель, покрытый хиральным материалом, таким как сложный эфир целлюлозы.
Следовательно, существует необходимость в хиральной неподвижной фазе, которая является эффективной для разделения энантиомеров циталопрама, или соединении, которое является промежуточным соединением при получении циталопрама.
Не существует способа, который давал бы возможность а рпоп предсказывать, какая хиральная неподвижная фаза будет эффективной при разделении данной пары энантиомеров. Хиральная неподвижная фаза для разделения пары энантиомеров должна быть найдена лабораторным тестированием хиральной неподвижной фазы, выбранной из огромного количества доступных хиральных неподвижных фаз.
Данное изобретение относится к новому и экономически осуществимому хроматографическому способу разделения энантиомеров циталопрама или соединения, которое является промежуточным соединением для получения циталопрама.
Данное изобретение также относится к новым оптически разделенным промежуточным соединениям для получения эсциталопрама.
Краткое описание изобретения
В данном описании термин разделение энантиомеров и разделение на энантиомеры относится к процессу, дающему две или более фракций, в которых соотношение между двумя энантиомерами отличается от 1:1. Термин оптически разделенный относится к продукту любого такого процесса.
В данном описании термин чистота означает чистоту энантиомера, измеренную как процент энантиомерного избытка (эи).
В данном описании термин производное углевода означает любое соединение, которое, главным образом, является углеводным производным, полученным посредством замещения одной или более гидроксильных групп другим заместителем, который оставляет стереохимическую структуру неповрежденной.
В данном описании термин промежуточное соединение для производства эсциталопрама и промежуточное соединение для получения циталопрама означает любое промежуточное соединение в любом известном процессе производства эсциталопрама.
В описании заявки структурные формулы хиральных соединений относятся к рацематам, если стереохимия не указана.
Лабораторные эксперименты дали новый, имеющий изобретательский уровень производства эсциталопрама, включающий разделение энантиомеров циталопрама или промежуточного соединения для производства циталопрама хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы.
Следовательно, данное изобретение относится к новым способам получения эсциталопрама, имеющего формулу
где X является цианогруппой, галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, оптическим разделением посредством хроматографии рацемического соединения формулы
- 2 014823
₽ (V) где X такой, как определено выше; и, если X не является цианогруппой, с последующим превращением X в цианогруппу и последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном предпочтительном варианте данного изобретения циталопрам разделяют на энантиомеры хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы.
Следовательно, данное изобретение относится к способу получения эсциталопрама, имеющего формулу
где X является цианогруппой, галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, и Ζ является гидроксильной или уходящей группой, с получением соединения формулы
и, если Ζ является ОН, превращение группы Ζ в уходящую группу и затем замыкание цикла полученного соединения формулы (VII), где Ζ является уходящей группой с получением соединения формулы
- 3 014823
где X такой, как определено выше, и, если X не является цианогруппой, последующее превращение группы X в соединении формулы (III) в цианогруппу, с последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном варианте изобретения промежуточное диольное соединение II 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил разделяют на его энантиомеры хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы. Полученный (8)-4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам способами, известными специалистам в данной области техники, такими как обработка паратолуолсульфонилхлоридом и основанием, например триэтиламином, как описано в И8 4943590.
Данное изобретение также относится к промежуточному соединению, имеющему формулу
где Ζ такой, как определено выше.
В другом варианте данное изобретение относится к 8-энантиомеру 5-Вг-циталопрама, имеющему формулу
или его солям.
Рацемические соединения формулы (V) и (VI) могут быть разделены жидкостной хроматографией или хроматографией в сверх- или субкритических условиях с применением хиральной неподвижной фазы.
Хиральная неподвижная фаза может содержать оптически активное высокомолекулярное соединение, например производное полисахарида, такое как сложные эфиры или карбаматы целлюлозы или амилозы, производное полиакрилата (например, производное метакрилата, такое как поли(трифенилметилметакрилат) или производное полиамида, белок с асимметричной или дисимметричной цепью (альбумин бычьей сыворотки, связанный с диоксидом кремния, целлюлоза, ковалентно связанная с альдегидом диоксида кремния), полимеры с асимметричным центром на его боковой цепи и т.д.
Другой возможностью является хиральная неподвижная фаза, содержащая низкомолекулярное соединение, имеющее способность к оптическому разделению, например краун-эфиры ((8) или (К.)-18краун-6-эфир на диоксиде кремния) и производные циклодекстрина (альфа-циклодекстрин, связанный с диоксидом кремния).
Другими важными компонентами хирального разделения, которые могут содержаться в хиральной неподвижной фазе, являются аминокислоты и их производные, сложные эфиры или амиды аминокислот, ацетилированные аминокислоты и олигопептиды.
Еще одной возможностью является сыпучий полисахаридный материал, например триацетат микрокристаллической целлюлозы.
Хиральные неподвижные фазы, включающие производные полисахарида и полиамиды, применяе
- 4 014823 мые для разделения энантиомеров, описаны в ЕР 0147804, 0155637, 0157365, 0238044, XVО 95/18833, 97/04011, ЕР 0656333 и 718625.
Частицы полисахаридов, применяемые для разделения оптических энантиомеров, описаны в ЕР 0706982.
Предпочтительно хиральная неподвижная фаза включает производное углевода, более предпочтительно производное полисахарида и наиболее предпочтительно производное амилозы или целлюлозы.
Пригоден полисахарид, адсорбированный на силикагеле, имеет группы, такие как фенилкарбамоил, 3,5-диметилфенилкарбамоил, 4-хлорфенилкарбамоил, 3,5-дихлорфенилкарбамоил, ацетил, бензоил, циннамоил, 4-метилбензоил или З-альфа-фенилэтилкарбамоил.
Предпочтительно производное углевода содержит фенилкарбаматные заместители, которые необязательно могут быть замещены одним или более С1-4 алкильными группами, предпочтительно метильными группами.
Хиральное соединение, которое является хиральным разделяющим фактором неподвижной фазы, может быть подходящим образом адсорбировано на носителе, таком как силикагель.
Предпочтительно хиральной неподвижной фазой является СЫта1рак™ АО, производное амилозы на подложке из силикагеля, где большинство гидроксильных групп замещены 3,5-диметилфенилкарбаматными группами, или СЫта1се1™ ΟΏ, производное целлюлозы на подложке из силикагеля, где большинство гидроксильных групп замещено 3,5-диметилфенилкарбаматными группами. СЫта1рак™ ΆΌ и СЫта1се1™ ΟΌ доступны от Эа1сс1 Сйеш1са1 1пби51пс5 Ь1б.
Хиральные неподвижные фазы, содержащие фенилкарбаматные производные амилозы, особенно подходят для разделения соединений формулы (VI). Примером таких хиральных неподвижных фаз является СЫта1рак™ АО.
Хиральные неподвижные фазы, содержащие фенилкарбаматные производные целлюлозы, особенно подходят для разделения соединений формулы (V). Примером таких хиральных неподвижных фаз является СЫта1се1™ ΟΌ.
Природа заместителя X имеет незначительное влияние на разделение соединений, так как он удален от хирального центра.
Любой метод разделения жидкостной хроматографией может применяться для разделения энантиомеров. Предпочтительно метод хроматографического разделения включает непрерывную хроматографическую методику, соответствующим образом имитирующую методику подвижного слоя.
Элюент обычно выбирают из группы, включающей ацетонитрил, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и алканы, такие как циклогексан, гексан или гептан, и их смеси. В элюент может быть добавлена кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, и/или основание, такое как диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, изопропиламин и диметилизопропиламин.
Альтернативно, сверх- или субкритический диоксид углерода, содержащий модификатор, может использоваться в качестве элюента. Модификатор выбирают из низших спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол и изопропанол. Может быть добавлен амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, изопропиламин и диметилизопропиламин, и необязательно кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота.
Подходящим образом применяемый метод хроматографии представляет собой метод жидкостной хроматографии.
Подходящим элюентом в соответствии с данным вариантом изобретения является ацетонитрил.
Другим подходящим элюентом в соответствии с данным вариантом изобретения является смесь изогексана и изопропанола. Подходящая смесь содержит 98 об.% изогексана и 2 об.% изопропанола.
Другим подходящим элюентом в соответствии с данным изобретением является сверх- или субкритический диоксид углерода, содержащий 10 об.% метанола, 0,5 об.% диэтиламина и 0,5 об.% трифторуксусной кислоты.
Один из вариантов данного изобретения включает новые промежуточные, разделенные на оптические изомеры соединения для производства эсциталопрама.
Если Ζ является ОН в соединении формулы (VII), спиртовая группа Ζ может быть превращена в подходящую уходящую группу, такую как сложный эфир сульфоната или галогенид. Первый получают реакцией с сульфонилгалогенидами, такими как метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид. Последний получают взаимодействием с галогенирующими агентами, такими как тионилхлорид или трибромид фосфора.
Замыкание цикла соединений формулы (VII), где Ζ является уходящей группой, такой как сложный эфир сульфоната или галоген, может осуществляться обработкой основанием, таким как КОС(СН3)3 или другими алкоксидами, ЫаН или другими гидридами, триэтиламином, этилдиизопропиламином или пиридином в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ДМСО, ДМФ, трет-бутилметиловый эфир, диметоксиэтан, диметоксиметан, диоксан, ацетонитрил или дихлорметан.
Замыкание цикла проводят аналогично способу, описанному в ИЗ 4943590.
- 5 014823
Соединение формулы (IV) может быть превращено в эсциталопрам, имеющий формулу
г (Ш) множеством способов, описанных ниже.
Как указано выше, X в соединении формулы (IV) может быть цианогруппой, галогеном, предпочтительно хлором, или бромом, или любым другим соединением, которое может быть превращено в цианогруппу.
Такие другие группы X, которые могут быть превращены в цианогруппу, могут быть выбраны из группы формулы СЕ3-(СЕ2)п-8О2-О-, где η равно 0-8, -ОН, -СНО, -СН2ОН, -ΟΗ2ΝΗ2, -0Η2ΝΟ2, -СН2С1, -СН2Вг, -СН3, -ΝΗΚ.1. -СООВ2, ^ΟΝΚ.2Κ.3, где К.1 является водородом или алкилкарбонилом, и К2, и В3 выбирают из водорода, необязательно замещенного алкилом, аралкилом или арилом, и группы формулы (V
где Υ является О или 8;
К4 и В5, каждый независимо, выбраны из водорода и С1-6 алкила или В4 и В5 вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь, образуя спирокольцо; В6 выбран из водорода и С1-6 алкила, В7 выбран из водорода, С1-6 алкила, карбоксигруппы или группы предшественника для карбоксигруппы или В6 и В7 вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь, образуя спирокольцо.
Если X является галогеном, в частности бромом или хлором, превращение соединения формулы (IV) в эсциталопрам может проводиться по методикам, описанным в И8 4136193, АО 00/13648, 00/11926 и 01/02383, или по другим методикам, подходящим для таких превращений.
Согласно и8 4136193 превращение 5-бромгруппы может проводиться взаимодействием соединения формулы (IV), в которой X является бромом, с ί’ιιί’Ν.
В АО 00/13648 и 00/11926 описано превращение 5-галоген или трифлатной (трифторметансульфокислотной) группы в цианогруппу цианированием источником цианида в присутствии Ρά или N1 катализатора.
Источник цианида, применяемый в катализируемой реакции замещения цианида, может быть любым полезным источником. Предпочтительными источниками являются ΚΟΝ, ΝαΟΝ или (В')^С^ где (В')4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из водорода и С1-6 алкила с прямой или разветвленной цепью.
Источник цианида применяют в стехиометрическом количестве или в избытке, предпочтительно используют 1-2 экв. на эквивалент исходного материала. (В')4^ предпочтительно является (Βυ)4Ν+. Источником цианида предпочтительно является или КСН или Ζη(ΕΝ)2.
Палладиевым катализатором может быть любой подходящий катализатор, содержащий Ρά(0) или Ρά(Π), такой как Ρά(ΡΡΗ3)4, Рб2(бЬа)3, Рб(РРй)2С12 и т.д. Ρά катализатор предпочтительно применяют в количестве 1-10, более предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%.
В одном варианте реакцию проводят в присутствии каталитического количества Си+ или Ζη2+. Каталитические количества Си+ или Ζη2+, соответственно, означают субстехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно 1-3 моль. Следовательно, применяют около 1/2 экв. на эквивалент Ρά. Может применяться любой доступный источник Си+ или Ζη2+. Си+ предпочтительно применяют в виде соли Си! и Ζη2+ предпочтительно применяют в виде соли Ζη^Ν)^
В предпочтительном варианте цианирование проводят взаимодействием с Ζη^Ν^ в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно Ρά(ΡΡ1ι3),4 (тетракис(трифенилфосфин)палладия).
Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащий Νί(0) или Νί([[), который действует в качестве катализатора, такой как Νί(ΡΡΗ3)3, (σ-арил)-N^(ΡΡй3)2С1 и другие. Никелевые катализаторы и их получение описаны в АО 96/11906, ЕР-А-613720 и ЕР-А-384392.
В особенно предпочтительном варианте комплекс никеля(0) получают ίη δίΐιι до реакции цианирования восстановлением предшественника никеля(П), такого как Νίί.Ί3 или ΝίΒτ2 металлом, таким как цинк, магний или марганец в присутствии избытка лигандов комплекса, предпочтительно трифенилфосфина.
Νί-катализатор предпочтительно применяют в количестве 0,5-10, более предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%.
- 6 014823
В одном варианте реакцию проводят в присутствии каталитического количества Си+ или Ζη2+.
Каталитические количества Си+ или Ζη2+, соответственно, означают субстехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно 1-3%. Может применяться любой доступный источник Си+ или Ζη2+. Си+ предпочтительно применяют в виде соли Си1 и Ζη2+ предпочтительно применяют в виде соли Ζπ(ί.'Ν)2 или получают ίη δίΐιι восстановлением соединений никеля(11) с применением цинка.
Реакция цианирования может проводиться без растворителя или в любом подходящем растворителе, такие растворители включают ДМФ, ΝΜΡ, ацетонитрил, пропионитрил, ТГФ и этилацетат.
Реакция обмена цианида также может проводиться в ионной жидкости общей формулы (Ρ).1ΝΎ-. где К является алкильными группами или две К группы вместе образуют кольцо и Υ- является противоионом. В одном варианте данного изобретения (К).-ХХ-представлена си,
В еще одном варианте реакцию обмена цианида проводят с аполярными растворителями, такими как бензол, ксилол или мезитилен, и под воздействием микроволн с применением, например, 8уЩ11е\уауе 1000™ от Рто1аЬо.
Интервал температур зависит от типа реакции. В отсутствие катализатора предпочтительными температурами являются температуры в интервале 100-200°С. Если реакцию проводят под воздействием микроволн, температура реакционной смеси может возрасти до приблизительно 300°С. Более предпочтительно температуры варьируются в интервале 120-170°С. Наиболее предпочтительным интервалом является 130-150°С.
В присутствии катализатора предпочтительный интервал температур составляет от 0 до 100°С. Более предпочтительно температура варьируется в интервале 40-90°С. Наиболее предпочтительно температура варьируется в интервале 60-90°С.
Другие условия реакции, растворители и т. д. являются обычными условиями для таких реакций и могут быть легко определены специалистом в данной области техники.
Другой способ превращения соединения формулы (IV), в которой X является Вг, в соответствующее 5-цианопроизводное включает взаимодействие 5-Вг-циталопрама формулы (IV) с магнием с получением реагента Гриньяра, с последующим взаимодействием с формамидом с получением альдегида. Альдегид превращают в оксим или гидразон, который превращают в цианогруппу дегидратацией и окислением соответственно.
Альтернативно, 5-Вг-циталопрам формулы (IV), где X является бромом, может быть подвергнут взаимодействию с магнием с получением реагента Гриньяра, с последующим взаимодействием с соединением, содержащим СN группу, связанную с уходящей группой.
Подробное описание двух указанных выше методик дано в \О 01/02383.
Соединения формулы (IV), где группа X является -СНО, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично описанным в \О 99/30548.
Соединения формулы (IV), в которой группа X является ΝΗΚ1, где К1 является водородом или алкилкарбонилом, может быть превращена в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в \\'О 98/19512.
Соединения формулы (IV), в которой группа X является -ί.ΌΝΚ2Γ'\ где К2 и К3 выбраны из водорода, необязательно замещенного алкилом, аралкилом или арилом, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в \О 98/19513 и 98/19511.
Соединения формулы (IV), где группа X является группой формулы (X), могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в \О 00/23431.
Соединения формулы (IV), в которой X является -ОН, -СН2ОН, -СН2ХН2, -СН2ЫО2, -СН2С1, -СН2Вг, -СН3 и любой из указанных выше групп X, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично описанным в \О 01/168632.
Исходные материалы формул (V) и (VI) могут быть получены согласно указанным выше патентам и заявкам на патенты или аналогичными способами.
Таким образом, кислотно-аддитивные соли, применяемые в соответствии с данным изобретением, могут быть получены обработкой промежуточных соединений для синтеза эсциталопрама кислотой в растворителе с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией известными методами и при желании микронизацией кристаллического продукта мокрым или сухим помолом или другим подходящим методом, или получением частиц методом эмульгирования в растворителе.
Далее данное изобретение иллюстрировано примерами. Однако примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не должны считаться ограничивающими.
Пример 1. Разделение энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила.
4-[4-( Диметиламино)-1 -(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1 -бутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил, кото
- 7 014823 рый может быть получен в соответствии с патентом США № 4650884, разделяют на энантиомеры следующим образом.
Хроматограф с имитированным подвижным слоем Ыоуазер Ькозер™ 10-50 оборудуют восемью колонками с внутренним диаметром 50 мм, каждую из которых заполняют слоем длиной 15 см, состоящим из наполнителя СЫга1раск™ АО (20 мкм) с применением стандартных методик. Для разделения выбирают систему 8МВ, состоящую из 8 колонок в конфигурации 2-2-2-2. В качестве подвижной фазы используют ацетонитрил (степень чистоты ВЭЖХ Бейкера).
Условия работы 8МВ
Температура 30°С
Поток сырья (65 мг/мл) 10 мл/мин
Поток элюента (свежеприготовленный) 102 мл/мин
Поток экстракта 69 мл/мин
Поток рафината 48 мл/мин
Рециркулирующий поток 210 мл/мин
Время переключения 1,18 мин
Продукты выделяют из элюента выпариванием с получением вязких масел. Оба энантиомера выделяют с чистотой, превышающей 99% эи.
Полученный (8)-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)- 1-гидрокси-1-бутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам способами, известными специалистам в данной области техники, такими как обработка паратолуолсульфонилхлоридом и основанием, например триэтиламином, как описано в И8 4943590.
Пример 2. Разделение 1-(4-бром-2-гидроксиметилфенил)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан-1ола.
Колонку размером 280x110 мм, заполненную СЫга1Рак® (размер частиц 20 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. Смесь 95% ацетонитрила и 5% метанола используют в качестве подвижной фазы.
Условия работы следующие:
Температура 29°С
Скорость потока
Определение
500 мл/мин
УФ 280 нм
500 г неочищенного циталопрама, содержащего 89% рацемата, разделяют на колонке. Первый элюированный энантиомер со временем удерживания 11,0 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,5% с выходом 99%. Второй элюированный энантиомер с временем удерживания (ВТ) 14,1 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,2% с выходом 98%.
Пример 3. Разделение 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана на энантиомеры.
Колонку размером 280x110 мм, заполненную СЫга1се1® ΟΌ (размер частиц 20 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. Смесь 98 об.% изогексана и 2% изопропанола используют в качестве подвижной фазы.
Условия работы следующие:
Температура
Скорость потока
Определение температура окружающей среды
500 мл/мин
УФ 285 нм
500 г неочищенного продукта, содержащего 89% рацемата, разделяют на колонке. Первый элюированный энантиомер со временем удерживания 5,4 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,5% с выходом 96%. [а]с=-0,81° (с=0,99, МеОН). Второй элюированный энантиомер со временем удерживания 6,7 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,4% с выходом 99%. [а]с=+0,95° (с=1,26, МеОН).
Пример 4. Разделение 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана на энантиомеры с применением сверхкритической жидкостной хроматографии.
Колонку размером 250x10 мм, заполненную СЫга1се1® ΟΌ (размер частиц 10 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. В качестве подвижной фазы используют диоксид углерода и модификатор в соотношении 90:10. Модификатор представляет собой метанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%).
- 8 014823
Условия работы следующие:
Температура температура
Скорость потока 18,9 мл/мин
Давление 20 кПа
Определение УФ 254 нм
окружающей среды мг рацемической смеси разделяют на колонке.
Оба энантиомера выделяют из элюента. Энантиомеры выделяют с энантиомерным избытком 86,1% (КТ 3,25 мин) и 87,1% (КТ 3,67 мин) соответственно.
Пример 5. Цианирование (+)-1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана.
5,0 г (+)-энантиомера обрабатывают 3,1 г Ζη(ΟΝ)2 и 0,76 г РФ(РРй3)4 в условиях, описанных в XV О 00/13648. Энантиомерную чистоту продукта анализируют хиральным электрофорезом. На основании результатов хирального электрофореза и сверхкритической жидкостной хроматографии был сделан вывод, что продукт идентичен эсциталопраму. Выход 80%, эи 99,6%.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу или его фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включающий разделение энантиомеров соединения, выбранного из группы, включающей промежуточные соединения в получении циталопрама, имеющего формулу отличающийся тем, что указанное разделение энантиомеров выполняют путем получения соединения формулы где X является галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу разделением оптических изомеров рацемического соединения формулы
    - 9 014823
    Р (V) где X такой, как определен выше;
    с помощью хроматографии и, если X не является цианогруппой, с последующим превращением X в соединении формулы (IV) в цианогруппу и последующим выделением эсциталопрама, или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное разделение оптических изомеров выполняют с применением хиральной неподвижной фазы для хроматографии.
  2. 2. Способ по п.1, в котором группа X является бромом.
  3. 3. Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу или его фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включающий разделение энантиомеров соединения, выбранного из группы, включающей промежуточные соединения в получении циталопрама, имеющего формулу
    СН3 снэ (I) отличающийся тем, что указанное разделение энантиомеров выполняют путем разделения оптических изомеров соединения формулы
    Ζ (VI) где X является цианогруппой или галогеном либо любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, и Ζ является гидроксильной или уходящей группой, с помощью хроматографии с получением соединения формулы
    - 10 014823 и, если Ζ является ОН, превращение группы Ζ в уходящую группу и последующее замыкание цикла полученного соединения формулы (VII), где Ζ является уходящей группой, с получением соединения формулы
    Р (IV) где X такой, как определено выше, и, если X не является цианогруппой, последующее превращение группы X в соединении формулы (IV) в цианогруппу, с последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное оптическое разделение выполняют с применением хиральной неподвижной фазы для хроматографии.
  4. 4. Способ по п.3, в котором группа X является циано.
  5. 5. Способ по п.3, в котором группа X является бромом.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что хиральная неподвижная фаза включает производное углевода.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что производным углевода является производное полисахарида.
  8. 8. Способ по любому из пп.6, 7, отличающийся тем, что производное углевода включает фенилкарбаматные заместители, которые необязательно могут быть замещены одной или более С1-4 алкильными группами, предпочтительно метильными группами.
  9. 9. Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное амилозы.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное амилазы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является СЫга1рак™ ΆΌ от Οαίοοί Сйеш1са1 1пби51г1С5 Ы4.
  11. 11. Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное целлюлозы.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное целлюлозы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является СЫта1се1™ ΟΌ от Юа1се1 Сйеш1са1 МнЧпех Ы4.
  13. 13. Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что производное углевода адсорбировано на силикагеле.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что хроматографическое разделение включает непрерывный хроматографический процесс, а именно методику имитированного подвижного слоя.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (III), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (IV) с СиСЫ с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом или СЕ3-(СЕ2)п-8О2-О-, где п равно 0-8, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с источником цианида в присутствии палладиевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с
    - 11 014823 источником цианида в присутствии никелевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200400177A 2001-07-13 2002-07-12 Способ получения эсциталопрама EA014823B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101851 2001-12-11
DKPA200101852 2001-12-11
PCT/DK2002/000491 WO2003006449A1 (en) 2001-07-13 2002-07-12 Method for the preparation of escitalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400177A1 EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
EA014823B1 true EA014823B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=27222518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400177A EA014823B1 (ru) 2001-07-13 2002-07-12 Способ получения эсциталопрама

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20050065207A1 (ru)
EP (1) EP1409472A1 (ru)
JP (1) JP2004538276A (ru)
KR (4) KR100956260B1 (ru)
CN (2) CN100457746C (ru)
AR (1) AR034759A1 (ru)
AU (1) AU2009200448A1 (ru)
BG (1) BG108572A (ru)
BR (1) BR0210817A (ru)
CA (1) CA2451124C (ru)
CO (1) CO5550496A2 (ru)
EA (1) EA014823B1 (ru)
HK (1) HK1069386A1 (ru)
HR (1) HRPK20031074B3 (ru)
HU (1) HUP0401451A3 (ru)
IL (1) IL159183A0 (ru)
IS (1) IS7064A (ru)
ME (1) MEP2008A (ru)
MX (1) MXPA04000205A (ru)
MY (1) MY144333A (ru)
NO (1) NO328561B1 (ru)
PE (1) PE20030253A1 (ru)
PL (1) PL366383A1 (ru)
RS (1) RS1804A (ru)
TW (1) TWI268926B (ru)
UA (1) UA84258C2 (ru)
UY (1) UY27379A1 (ru)
WO (1) WO2003006449A1 (ru)
ZA (1) ZA200309471B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
AU2003291960B2 (en) 2002-12-23 2009-11-19 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
ITMI20041872A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
KR20080080094A (ko) 2005-10-14 2008-09-02 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한중추신경계 장애의 치료 방법
US20090247772A1 (en) * 2005-11-14 2009-10-01 H. Lundbeck A/S Method for the Preparation of Escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
DK1988086T4 (en) 2007-04-23 2015-03-02 Synthon Bv Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
NZ570884A (en) 2007-09-11 2010-03-26 Lundbeck & Co As H Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom
US8022232B2 (en) 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN106568863A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法
CN107941962A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中艾司西酞普兰药物含量的液相色谱分析方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136193A (en) * 1976-01-14 1979-01-23 Kefalas A/S Anti-depressive substituted 1-dimethylaminopropyl-1-phenyl phthalans
US4943590A (en) * 1988-06-14 1990-07-24 H. Lundbeck A/S Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof
WO2001043525A2 (en) * 2000-02-24 2001-06-21 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
JP3010816B2 (ja) 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
US5889180A (en) * 1997-11-10 1999-03-30 Uop Llc Use of small pore silicas as a support for a chiral stationary phase
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US6764200B1 (en) * 2003-01-15 2004-07-20 Hsiang Lan Wu Liu Decorative lantern

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136193A (en) * 1976-01-14 1979-01-23 Kefalas A/S Anti-depressive substituted 1-dimethylaminopropyl-1-phenyl phthalans
US4943590A (en) * 1988-06-14 1990-07-24 H. Lundbeck A/S Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof
WO2001043525A2 (en) * 2000-02-24 2001-06-21 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chromatographia. An International Journal for Rapid Communication in Chromatography, Electrophoresis, and Associated Techniques, vol. 53, March, 2001, B. Carlsson et al.: "Optimization and Characterization of the Chiral Separation of Citalopram and its Demethylated Metabolites by Response-Surface Methodology", abstract 266, retrieved on 2002-10-28, http://www.chromatographia.de/chroma/daten/march_53_abstracts.htm *
ChromTech, "Separation of enantiomers by chiral chromatography/chiral HPL", retrieved on 2002-10-29, http://www.chromtech.se/ *
Journal of Chromatography B, vol. 685, 1996, Dan Haupt: "Determination of citalopram enantiomers in human plasma by liquid chromatographic separation on a Chiral-AGP column", page 299-305 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO5550496A2 (es) 2005-08-31
IS7064A (is) 2003-12-04
IL159183A0 (en) 2004-06-01
MXPA04000205A (es) 2004-03-18
JP2004538276A (ja) 2004-12-24
HRPK20031074B3 (en) 2009-10-31
NO328561B1 (no) 2010-03-22
ZA200309471B (en) 2004-12-06
PE20030253A1 (es) 2003-03-19
BG108572A (bg) 2005-03-31
UY27379A1 (es) 2003-02-28
KR20100036387A (ko) 2010-04-07
CN101265199A (zh) 2008-09-17
HUP0401451A2 (hu) 2004-11-29
AR034759A1 (es) 2004-03-17
EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
MEP2008A (xx) 2010-02-10
UA84258C2 (en) 2008-10-10
BR0210817A (pt) 2004-06-22
MY144333A (en) 2011-08-29
RS1804A (en) 2006-12-15
TWI268926B (en) 2006-12-21
KR20040030046A (ko) 2004-04-08
CN100457746C (zh) 2009-02-04
CN1527825A (zh) 2004-09-08
CA2451124A1 (en) 2003-01-23
CA2451124C (en) 2009-11-24
HUP0401451A3 (en) 2007-05-29
NO20040027L (no) 2004-01-05
HRP20031074A2 (en) 2004-04-30
AU2009200448A1 (en) 2009-03-05
KR20080108628A (ko) 2008-12-15
HK1069386A1 (en) 2005-05-20
KR20080108629A (ko) 2008-12-15
WO2003006449A1 (en) 2003-01-23
EP1409472A1 (en) 2004-04-21
US20050065207A1 (en) 2005-03-24
US20110065938A1 (en) 2011-03-17
PL366383A1 (en) 2005-01-24
KR100956260B1 (ko) 2010-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014823B1 (ru) Способ получения эсциталопрама
BE1013210A3 (fr) Base cristalline de citalopram et ses applications.
JP2002526386A (ja) シタロプラムの製造方法
JP5081163B2 (ja) カルボニルの不斉アルキル化
JP2009523749A5 (ru)
AU2002351726A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
IL193845A (en) METHOD FOR RESOLUTION AND INSULATION OF ANTIENTOMERS MACITELOPRAM IN THE RATE OR OXYMATIC MIXTURE OF ANANTIMERS
Metz et al. Thermal o→ c rearrangement of n-phenyl-allylimidates
CN106045985B (zh) 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途
AU2002354525A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
KR100364255B1 (ko) 생리활성 라세미 일차 아미노 화합물의 광학분할을 위한ｌｃ용 크라운 에테르 키랄고정상 및 이들로 충진된키랄칼럼
JPS62230740A (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−１（ｅ）−ヨ−ドオクタ−１−エン類の製造法
EP1204636A1 (en) 3-oxopropane-1-sulphonic acids and sulphonates
KR101710461B1 (ko) 키랄 2-플루오로-4-나이트로 부탄산 유도체의 제조방법
CN116262727A (zh) 四取代苯乙烯类轴手性化合物及其合成方法
CN114716447A (zh) 一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用
JP5106562B2 (ja) 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用
JPH07242653A (ja) イミダゾール誘導体の光学異性体分離法
JP2005255659A (ja) 官能基化された中員環アミン類とその製法
JP2018090521A (ja) （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法
JPS59144751A (ja) ２−置換−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−〔（２−置換）フエニルチオ〕プロピオン酸の光学分割法
JPH0253781A (ja) オキサゾリンカルボン酸アミド誘導体及びその製造法
JPH07285955A (ja) ５−ヒドロキシ−２（５ｈ）−フラノン誘導体の光学異性体分離法
JPH06135857A (ja) 選択的光化学反応方法
JPH07101885A (ja) 光学分割膜

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY