EA013368B1

EA013368B1 - Производные 2,4(4,6)-пиримидинов

Info

Publication number: EA013368B1
Application number: EA200701245A
Authority: EA
Inventors: Эдди Жан Эдгар Фрейн; Марк Виллемс; Вернер Констант Йохан Эмбрехтс; Кристоф Ван Эмелен; Свен Францискус Анна Ван Брандт; Фредерик Ян Рита Ромбаутс
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2010-04-30
Also published as: US20120065395A1; NO20073492L; TW200635931A; KR20070085438A; NO340130B1; CR9234A; BRPI0518424B1; ZA200705040B; CN101072779A; AU2005313348B2; CA2588761A1; EP1824856B1; WO2006061415A1; ES2442458T3; HK1112455A1; TWI374140B; JP2008523033A; US8148388B2; US8394955B2; AU2005313348A1

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где Zи Zпредставляют собой NH; Y представляет собой -Салкил-, -Салкенил-, -Салкил-NR-Салкил-, -Салкил-NR-СО-Салкил-, -Салкил-CO-NH-, -Салкил-NH-CO-, -Салкил-СО-HetСО-, -Салкил-NH-CO-Het-, -Het-Cалкил-CO-NH-Cалкил-, -Салкил-NH-CO-L-NH-, -NH-CO-L-NH-, -Салкил-СО-NH-L-CO-, -Салкил-NH-СО-L-NH-СО-Cалкил-, -Салкил-CO-NH-L-СО-NH-Салкил-, -Салкил-NR-СН-CO-NH-Салкил-, Het-СО-Салкил-, -Салкил-CO-NH-Салкил-CO-NH-, -Салкил-NR-СО-Салкил-NH-, -Салкил-NH-CO-Het-CO- или -Салкил-СО-Het-СО-NH-; Xпредставляет собой прямую связь, О, -О-Салкил-, -СО-Салкил-, -NR-Салкил-, -CO-NR-, Het-Cалкил- или Салкил; Xпредставляет собой прямую связь, О, -O-Салкил-, -CO-Салкил-, -NR-Салкил-, -CO-NR-, Het-Cалкил- или Салкил; Rи R, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, Салкилокси- или Салкилокси- замещенный Hetили Салкилокси-; Rи R, каждый независимо, представляет собой водород или галоген; Rпредставляет собой водород или циано; R, R, R, Rи Rпредставляют собой водород; Rпредставляет собой водород или Салкил; Rи Rпредставляют собой водород, Салкил или Het-Салкил-; L, Lи L, каждый независимо, представляет собой Салкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенСалкилфенила-, Салкилокси, пиридинила, моно- или ди(Салкил)амино- или Сциклоалкила; Het, Het, Het, каждый независимо, представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; Het, Het, Het, каждый независимо, представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; Hetпредставляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; Hetпредставляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Hetнеобязательно замещен Салкилом; Hetи Het, каждый независимо, представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Hetили Hetнеобязательно замещены Het-карбонилом; Hetи Het, каждый независимо, представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила.

Description

Геном человека охватывает приблизительно 2000 белков, которые используют аденозин 5'трифосфат (АТФ) в том или ином виде, и приблизительно 500 из них кодируют протеинкиназы, то есть протеинтирозин и протеинсерин/треонинкиназы, которые имеют общий каталитический домен, консервативный по последовательности и структуре, который значительно отличается для каждого регулируемого случая катализа. Фосфорилирование субстратов этими ферментами является преобладающим в природе молекулярным путем организации передачи клеточных сигналов и регулирования биохимических процессов в целом. Таким образом, не удивительно, что патологическое фосфорилирование клеточных белков является признаком заболевания, и понятен повышенный интерес к применению ингибиторов киназ в качестве лекарственных средств для терапевтического воздействия при большом числе заболеваний, таких как рак, диабет, воспаление и артрит.

Действительно, в последние годы поиск таких агенов привел к созданию и одобрению для медицинского применения первых лекарственных средств, являющихся ингибиторами киназ, таких как герцептин® (трастузумаб) и гливек™ (иматиниба мезилат). Действие герцептина® (трастузумаба) направлено против Нег2/пеи, рецептора тирозинкиназы, количество которого, как было обнаружено, в 100 раз выше у приблизительно 30% пациентов с инвазивным раком молочной железы. В клинических исследованиях было доказано, что герцептин® (трастузумаб) обладает противоопухолевой активностью при раке молочной железы (Реу1ете Ьу Ь.К. 8Ьа^ет е! а1., 8таЛ Отидз: Ту го 5 те кшазе шЫЬйога ίη сапсег Шетару, 2002, Сапсег Се11 Уо1.1, 117), и, таким образом, было доказано его действие в терапии, направленной против рецепторов тирозинкиназы. Другой пример, гливек™ (иматиниба мезилат), направлен против тирозинкиназы Абельсона (ВсР-АЬ1), конститутивно активной цитоплазматической тирозинкиназы, присутствующей фактически у всех больных хронической миелогенной лейкемией (СМЬ) и у 1530% взрослых больных острой лимфобластной лейкемией. В клинических испытаниях гливек™ (иматиниба мезилат) показал высокую эффективность с минимальными побочными эффектами, что привело к одобрению препарата в течение 3 месяцев после подачи заявки. Быстрота прохождения этим средством клинических исследований и нормативного контроля стала показательным примером быстрого создания лекарственых препаратов (Отискет ВЛ. & Ьубоп Ν., Ьеззопз 1еатпеб £тот 1йе бете1ортеп1 о£ ап АЬ1 1уго81пе ктазе тЫЬйог £от сЬтошс туе1одепои§ 1еикает1а, 2000, 1. С1т. 1пуе§1. 105, 3).

В дополнение к вышеуказанному было показано, что рецептор тирозинкиназы ЕСР участвует в доброкачественных пролиферативных заболеваниях, таких как псориаз (Е1бет е! а1., 8аепсе, 1989, 243; 811). Таким образом, было сделано предположение, что ингибиторы рецепторов тирозинкиназы типа ЕСР могут использоваться при лечении доброкачественных заболеваний с избыточной клеточной пролиферацией, таких как псориаз, доброкачественная гипертрофия простаты, атеросклероз и рестеноз.

Следовательно, объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы киназ, которые могут использоваться для производства лекарственных средств, в частности, для производства лекарственных средств для лечения расстройств, связанных с клеточной пролиферацией.

Данное изобретение относится к макроциклам, являющимся производными 2,4(4,6)-пиримидинов, формулы (I), у которых обнаружена ингибирующая киназу активность. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативной активностью и, следовательно, могут быть использованы в способах лечения организма человека или животного, например, для получения лекарственных средств для применения при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак. Данное изобретение относится также к способам получения указанных производных пиримидина, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению для получения лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное действие.

Данное изобретение касается соединений формулы (I)

его Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изо1 2 22 1 2 мерных форм, где Ζ и Ζ , каждый независимо, представляют собой ΝΚ ; в частности, Ζ и Ζ представляют собой ΝΗ; в более конкретном случае осуществления Ζ¹ и Ζ² находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-, -С^алкил-СО-ΝΗ-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1_-4алкилсульфидом, С1_-4алкилсульфоксидом, С1_-4алкилсульфидом или С1_-4алкилокси

- 1 013368 карбониламино-; -С_3-7алкенил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-; -С_3-7алкинил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моно-или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил) аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-; -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-; -С_1-5алкил-ХВ⁶-С1-5алкил-; -С1-5алкил-ХВ⁷-СО-С1-5алкил-; -С_1-6алкил-СО-ХН-; -С_1-6алкил-ХН-СО-; -С_1-3алкил-ХН-С8-Не!⁹-; -С1-3алкил-ХН-СО-Не!³-; С1-2алкил-СОНе!^10-СО-; -Не!⁴-С1-3алкил-СО-ХН-С1-3алкил; -С1-7алкил-СО-; -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-; -С1-2алкил-ХССО-Ь¹-ХН-; -Х11-СО-1/-ХН-; -С1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-; -Салкил-ХН-СО-!/ -ХН-СО-С1 -3алкил-; -С1-2 алкил-ХН-СО-Ь'-ХН-СО-; -СО-ХН-Ь²-СО-; -С1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-ХН-С1-3алкил-; -С1-2алкил-СО-ХНЬ³-СО-ХН-; -С1-2алкил-СО-ХВ¹⁰-С1-3алкил-СО-; -С1-2алкил-ХВ¹¹-СН2-СО-ХН-С_1-3алкил-; -ХВ¹²-СО-С1-3 алкил-ХН-; Не!⁵-СО-С1-2алкил-; -С_1-5алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-СО-ХН-; -С_1-5алкил-ХК¹³-СО-С1-3алкил-ХН-; -Не!⁶-СО-Не!⁷-; -Не!⁸-ХН-С1-3алкил-СО-ХН-; -С_1-3алкил-ХН-СО-Не!³²-СО- или С_1-3алкил-СО-Не!³³-СОХН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ХВ¹⁶, -ХВ¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ИВ¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Х=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ХВ¹⁸, -ХВ¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ХВ¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-Х=СН- или -С_1-2алкил-;

В¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-, или В¹представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

В² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6 алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид или С_1-6алкокси-;

В³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С1-4алкилсульфонила- или фенила;

В⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил, С2-6 алкинил-, С3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

В⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹,

С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С1-4алкилокси-, или В⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹или галогена;

В⁶ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, где указанный В⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

В⁷ представляет собой водород, С1-4алкил-, Не!¹³-С1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

В¹⁰, В¹² и В¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином, фенилом, Не!²⁶ или С1-4алкилокси;

В¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С_1-4алкил) амином или С1-4алкилокси;

В¹⁶ и В¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

В¹⁷ и В¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил - С_1-4алкил-;

В²² представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, имидазолила или гуанидино; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

- 2 013368

Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, имидазолила или гуанидино; в частности, Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, метилсульфида, гидрокси, тиола, гидроксифенила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида-, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности, Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида-, гидрокси, тиола, циано, гидроксифенила-, полигалогенС1-4 алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси С_1-4алкила-;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С₁-₄алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или

- 3 013368 более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, Сз.бциклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С1_4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидрокси-С1-4алкила-; и

Не!²⁵ и Не!²⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²⁵ и Не!²⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³² и Не!³³ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-.

Как используется в последующих определениях и здесь и далее, галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду;

С_1-2алкил обозначает метил или этил;

С_1-3алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил и тому подобное;

С_1-4алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и тому подобное;

С_1-5алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, 1-метилбутил, 2,2диметилпропил, 2,2-диметилэтил и тому подобное;

С_1-6алкил подразумевает включение С_1-5алкила и его высших гомологов, имеющих 6 атомов углерода, таких как, например, гексил, 1,2-диметилбутил, 2-метилпентил и тому подобное;

С_1-7алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода и подразумевает включение С1-6алкила и его высших гомологов, имеющих 7 атомов углерода, таких как, например, 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил и тому подобное;

С_1-8алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и подразумевает включение С1-7алкила и его высших гомологов, имеющих 8 атомов углерода, таких как, например, 2,3-диметилгексил, 2,3,4-триметилпентил и тому подобное;

С3-9алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное;

С2-4алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, винил, 2-пропенил, 3бутенил, 2-бутенил и тому подобное;

- 4 013368

С_3-9алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и тому подобное;

С_2-6алкинил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и тому подобное;

С_3-6циклоалкил является родовым понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила;

С1_-4алкилокси обозначает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное;

С_1-6алкилокси подразумевает включение С_1-4алкилокси и высших гомологов, таких как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное;

полигидрокси-С_1-4алкил является родовым понятием для С_1-4алкила, указанного выше, содержащего два, три или, когда возможно, больше, гидроксизаместителя, такой как, например, трифторметил.

Как используется в определениях, данных здесь, термин формил относится к радикалу формулы -СН(=О). Когда X¹ представляет собой двухвалентный радикал -Θ-Ν=ΟΗ-, указанный радикал присоединен атомом углерода к К³, К⁴, несущим циклический фрагмент соединений формулы (I), и, когда X²представляет собой двухвалентный радикал -Θ-Ν=ΟΗ-, указанный радикал присоединен атомом углерода к К¹, К², несущим фенильный фрагмент соединений формулы (I).

Гетероциклы, как указано в определениях выше, подразумевают включение всех их возможных изомерных форм, например, пирролил включает также 2Н-пирролил; триазолил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включает 2Н-пиранил и 4Н-пиранил.

Далее, гетероциклы, как указано в определениях выше и далее, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой подходящий атом кольца или гетероатом. Поэтому, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил, 4-имидазолил и 5-имидазолил; когда он представляет собой тиазолил, это может быть 2-тиазолил, 4тиазолил и 5-тиазолил; когда он представляет собой триазолил, это может быть 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; когда он представляет собой бензотиазолил, это может быть 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил и 7бензотиазолил.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние легко могут быть получены путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоты; серную; азотную; фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, малоновую, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламиновую, салициловую, п-аминосалициловую, памоевую и тому подобные кислоты.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких солей присоединения оснований являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, Ν-метил-Б-глюкамин, гидрабамина, аминокислоты, например, аргинин, лизин.

С другой стороны, указанные солевые формы могут быть преобразованы путем обработки подходящим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания.

Термин аддитивная соль, как указано выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин стереохимически изомерные формы, как указано выше, обозначает возможные различные формы изомеров, а также конформаций, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иного, химическое изображение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), или в чистом виде или в виде смеси одного с другим входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде их таутомерных форм. Такие формы, хотя и не указано прямо в вышеуказанной формуле, также входят в объем настоящего изо

- 5 013368 бретения.

Ν-Оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Первая группа соединений охватывает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ΝΗ;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-; -С_3-9алкенил-; -С_3-7алкил-СО-МН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-;

-С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-; -С_1-5алкил-МК⁶-С1-5алкил-; -С1-5алкил-МК⁷-СО-С1-5алкил-; -С_1-6алкил-СОΝΗ-; -С_1-6алкил-ЛН-СО-; -С_1-3алкил-МН-С8-Не!⁹-; -С1-3алкил-МН-СО-Не!³-; С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-; -Не!⁴-СН2-СО-МН-С1-3алкил; -С1-7алкил-СО-; -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-; -С1-2алкил-МН-СО-Ь¹-МН-; -С1-2 алкил-СО-МТН-Е-СО-; -СО-Ν 1-1/-СО-; -Салкил-МН-СО-Б-МН-СО-; -С^алкил-МН-СО-Е-МН-СО-С^ алкил-СО-; -С_1-2алкил-СО-МК¹⁰-С1-3алкил-СО-; -С1-2алкил-МК¹¹-СН2-СО-МН-С_1-3алкил-; -МК¹²-СО-С1-3 алкил-ΝΗ-; Не!⁵-СО-С1-2алкил-; -С_1-5алкил-СО-МН-С_1-3алкил-СО-МН-; -С_1-5алкил-М1К¹³-СО-С1-3алкил-МН-; -Не!⁶-СО-Не!⁷-; -Не!⁸-МН-С1-3алкил-СО-МН-; С_1-3 алкил-МН-СО-Не!³²-СО- или С_1-3алкил-СО-Не!³³-СОΝΗ-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁶, -МК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Л=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁸, -МК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-М=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Не!²⁰, или Κ¹ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С_1-2алкилокси-;

К² представляет собой водород, галоген или гидрокси;

К³ представляет собой водород, нитро или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Не!²¹, или К⁵ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил или Не!¹³-С1-4алкил-; в частности, К⁷ представляет собой водород или Не!¹³-С_1-4алкил-;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином- или имидазолилом;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкилокси;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амина- или имидазолила; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амина- или имидазолила;

Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила; в частности, Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, метилсульфида, гидрокси или моно- или ди(С1-4алкил)амино-;

Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила; в частности, Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, метилсульфида-, циано, полигалогенС_1-4 алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, аминокарбонила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_3-6-циклоалкила, тиазолила или

- 6 013368 тиенила;

Не!¹ и Не!², каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Не!¹ и Не!² необязательно замещены амино, С₁_₄алкилом, гидрокси-С₁_₄алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности, Не!¹ и Не!², каждый независимо, представляют собой морфолинил;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Не!²²-карбонил- заместителями;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С_1-4алкильными заместителями;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Не!²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или гидрокси;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила- или С1-4алкила;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.

Другая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ЯН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-НК.⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-НК⁷-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-НН-, -С_1-6алкил-ЯН-СО-, -С_1-3алкилЫН-С8-Не!⁹-, -С1-3алкил-НН-СО-Не!³-, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -Не!⁴-СН2-СО-НН-С1-3алкил-, -С1-7алкилСО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-НН-СО-СК⁸К⁹-ЫН-, -С1-2алкил-СО-ЫН-СК²⁰К²¹-СО-, -С_1-2ал

- 7 013368 кил-СОАН¹⁰-С1-3алкил-СО-. -С1-2алкил-ХВ^п-СН2-СО-ХН-С_1-3алкил-. АВ¹²-СО-С1-3алкилАН-. Не!⁵-СОС1_2алкил-, -С_1-5алкил-СО-ИН-С_1-3алкил-СО-ИН-. -С_1-5алкил-№К.¹³-СО-С1-3алкил-ЫН-. -СО-ХН-СВ¹⁴В¹⁵СО-. -Не!⁶-СО-Не!⁷- или -Не1⁸-ИН-С1-3алкил-СО-ИН-;

X¹ представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С1-2алкил-. ΝΚ¹⁶. -ИН¹⁶-С1-2алкил-. -СО-ΝΒ¹⁷-. -Не!²³-. -Не!²³-С_1-2алкил-. -ОА=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С1-2алкил-. ΝΚ¹⁸. -NВ¹⁸-С1-2алкил-. -СО-ΝΚ¹⁹-. -Не!²⁴-. -Не!²⁴-С_1-2алкил-. -ОА=СН- или -С_1-2алкил-;

В¹ представляет собой водород. галоген. С1-6алкокси-. Не!²⁰. или В¹ представляет собой С1-6алкокси-. замещенный галогеном. Не!¹ или С_1-4алкокси-;

В² представляет собой водород или галоген;

В³ представляет собой водород. нитро или циано;

В⁴ представляет собой водород или галоген;

В⁵ представляет собой водород. галоген. С1-6алкокси-. Не!²¹. или В⁵ представляет собой С1-6алкокси-. замещенный галогеном. Не!² или С_1-4алкокси-;

В⁶ представляет собой водород;

В⁷ представляет собой водород. С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-; в частности. В⁷ представляет собой водород или Не!¹³-С_1-4алкил-;

В⁸ и В⁹. каждый независимо. представляют собой водород или С_1-4алкил. необязательно замещенный фенилом. метилсульфидом. гидрокси. тиолом. амино. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолилом;

В¹⁰. В¹² и В¹³. каждый независимо. представляют собой водород или С_1-4алкил. необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкилокси-;

В¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

В¹⁴ и В¹⁵. каждый независимо. представляют собой водород или С_1-4алкил. необязательно замещенный моно- или ди(С_1-4алкил)амино-;

В¹⁶ и В¹⁸. каждый независимо. представляют собой водород. С1-4алкил. С1-4алкилоксикарбонил-. Не!¹⁶. Не!⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

В¹⁷ и В¹⁹. каждый независимо. представляют собой водород. С1-4алкил. Не!¹⁴. Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

В²⁰ и В²¹. каждый независимо. представляют собой водород или С_1-4алкил. необязательно замещенный моно- или ди(С1-4алкил)амино-;

Не!¹ и Не!². каждый независимо. представляют собой морфолинил или пиридинил. где указанные Не!¹ и Не!² необязательно замещены амино. С_1-4алкилом. гидрокси-С_1-4алкилом-. фенилом. фенил-С_1-4алкилом-. С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности. Не!¹ и Не!². каждый независимо. представляют собой морфолинил;

Не!³ и Не!⁴. каждый независимо. представляют собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила. 2пирролидинонила. хинолинила. изохинолинила. декагидрохинолинила. пиперазинила или пиперидинила. где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более гидрокси-заместителями;

Не!⁵ и Не!⁶. каждый независимо. представляют собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила. 2пирролидинонила. пиперазинила или пиперидинила. где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более гидроксизаместителями;

Не!⁷ и Не!⁸. каждый независимо. представляют собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила. 2пирролидинонила. пиперазинила или пиперидинила. где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более гидроксизаместителями;

Не!⁹ и Не!¹⁰. каждый независимо. представляют собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила. 2пирролидинонила. пиперазинила или пиперидинила. где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более гидроксизаместителями;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила или пиперидинила. где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из С_1-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси -С_1-4алкила-. С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила или пиперидинила. где указанный Не!¹² необязательно замещен одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из С_1-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_1-4алкила-. С_1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила или пиперидинила. где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из С_1-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_1-4алкила-. С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила или пиперидинила. где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из С_1-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_1-4алкила-. С_1-4алкилокси

- 8 013368

С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил; или

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкила.

Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ΝΉ;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NΚ⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-NΚ⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-СΟ-NН-, -С_1-6алкил-NН-СΟ-, -С_1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил^Н-СО-Не!³-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-ЕГН-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-ХН-СО-Е¹-ХН-, -Ν Ι-ίΌ-ΕΑΊ Ι-. -Салкил-СО-М 1-1/-СО-. -С1-2 алкил^Н-СО-Е¹ -ХН-СО-С1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-ХН-Е³-СО-ХН-С1-3алкил-, -С^алкил-ΝΚ¹¹ -СН2-СОХН-С1.₃алкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-ХН-С1-3алкил-СО^Н-, -С1-5алкил-ХН¹³-СО-С1-3алкилN4-, -С_1-3алкил-ХН-СО-Не!³²-СО- или -С_1-3алкил-СО-Не!³³-СО^Н-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ХК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ХК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²⁴-С_1-2алкил- или -С_1-2алкил;

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси-;

Κ² представляет собой водород или галоген;

Κ³ представляет собой водород или циано;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!² или С1-4алкилокси-;

Κ⁶ представляет собой водород;

Κ⁷ представляет собой водород;

Κ¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Κ¹³ представляет собой водород;

Κ¹⁶ и Κ¹⁸ представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-;

Κ¹⁷ и Κ¹⁹ представляют собой водород;

И¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

И² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

И³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Не!¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Не!¹представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Не!²представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Не!² представляет собой морфолинил;

Не!³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности, Не!³ представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!⁴ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности, Не!⁴ представляет собой пиперазинил или пиперидинил;

- 9 013368

Не!⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности, Не!⁵ представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно, Не!⁵ представляет собой пиперазинил;

Не!¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; в частности, Не!¹⁰ представляет собой пирролидинил, пиперазинил или азетидинил, более конкретно, Не!¹⁰ представляет собой азетидинил;

Не!¹⁷ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Не!¹⁷представляет собой морфолинил или пиперазинил;

Не!²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Не!²² необязательно замещен С1-4алкилом; в частности, Не!²² представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С1-4алкилом; более конкретно, Не!²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом (метил);

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности, Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила.

Ζ¹ и Ζ² представляют собой НН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_1-5алкил-ЫК⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-СО-ЫН-, -С1-6алкилЫН-СО-, -С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО, -Не!⁴-С1-3алкил-СО-НН-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-НН-Б³-СО-, -С1-2алкил-ЫН-СО-Б¹ -ЫН-СО-С 1-3алкил-, -С _1-2алкил-СО-ЫН-Е³-СО-ЫН-С1-3алкил-, -С 1-3алкил-ЫН-СО-Не!³²-СОили С1-3алкил-СО-Не!³³-СО-ЫН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ЫН¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-С1-2алкил- или С1-2алкил; в частности, X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -ЫК¹⁶-С1-2алкил- или -Не!²³-С1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ЫК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²⁴-С1-2алкил- или -С1-2алкил; в частности, X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -ΝΚ -С_1-2алкил- или -Не! -С_1-2алкил-, более конкретно, X представляет собой О, -О-С_1-2алкил-, -ΝΚ С_1-2алкил- или -Не!²⁴-С_1-2алкил-;

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или С1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси-; в частности, Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹;

Κ² представляет собой водород или галоген; в частности, Κ² представляет собой водород;

Κ³ представляет собой водород или циано; в частности, Κ³ представляет собой водород;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген; в частности, Κ⁴ представляет собой водород;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или С1-6алкилокси-, замещенный Не!² или С1-4алкилокси-; в частности, Κ⁵ представляет собой водород или С_1-6алкилокси-; Κ⁷ представляет собой водород;

Κ¹⁷ и Κ¹⁹ представляют собой водород;

Б¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4 алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила; в частности, Б¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный С_3-6циклоалкилом;

Б³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Не!³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности, Не!³ представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; более конкретно, Не!³ представляет собой пиперазинил или пиперидинил;

- 10 013368

Не!²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Не!²² необязательно замещен С1-4алкилом; в частности, Не!²² представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С1-4алкилом; более конкретно, Не!²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом; в частности, Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²карбонилом;

Другая группа соединений включает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ИН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-НК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ИК⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-ИН-СО-, -С_1-3алкил-ИН-СО-Не!³-, -С1-2алкил-ИН-СОСК⁸К⁹-ИН-, -С1-2алкил-ИК¹¹-СН2СО-ИН-С1-3алкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил- или -С_1-5алкил-СО-ИН-С_1-3алкил-СО-ИН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ИК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ИК¹⁷или -С1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-Сх-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ИК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ИК¹⁹или -С1-2алкил;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси- или С1-6алкокси-, замещенный Не!¹ или С1-4 алкилокси-;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси- или С1-6алкокси-, замещенный Не!¹ или С1-4 алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород;

К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил;

Не!³ представляет собой пирролидинил и

Не!⁵ представляет собой пиперазинил.

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ИН; в конкретном случае осуществления Ζ¹ и Ζ² находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-ИК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ИК⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-СО-ИН-, -С_1-6алкил-ИН-СО-, -С1_-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-ИН-СО-Не!³-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-ИН-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-ИН-СО-Ь¹-ИН-, -ИН-СО-Ь²-ИН-, -С1-2алкнл-СО-ИН-Ь³-СО-, -С1-2 алкил-ИН-СО-Ь¹ -ИН-СО-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-ИН-Ь³-СО-ИН-С1-3алкил-, -С _1-2алкил-ИК¹¹ -СН2-СОИН-С1-3алкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С^алкил-СО-ИН-Сь^лкил-СО-ИН-, -б^алкил-ИК^-СО-С^алкилИН-, -С_1-3алкил-ИН-СО-Не!³²-СО- или -С_1-3алкил-СО-Не!³³-СО-ИН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ИК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ИК¹⁷-, Не!²³-С_1-2алкил- или -С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ИК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ИК¹⁹-, Не!²⁴-С_1-2алкил- или -С_1-2алкил;

- 11 013368

К¹ и К⁵, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, С1_балкокси- или С1_балкокси-, замещенный Не!¹ или С_1-4алкилокси-;

К² и К⁴, каждый независимо, представляют собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁶, К⁷, К¹³, К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-;

Ь¹, Ь² и Ь³, каждый независимо, представляют собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Не!¹, Не!², Не!¹⁷, каждый независимо, представляют собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Не!³, Не!⁴, Не!⁵, каждый независимо, представляют собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил;

Не!²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Не!²² необязательно замещен С1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 23 24 22 пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 2,4-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы

их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Υ, Ζ¹, Ζ², X¹, X², К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ такие, как указаны для соединения формулы (I), включая любые ограничения, как указано для различных групп соединений формулы (I), как указано здесь выше.

В частности, к тем соединениям формулы (1^а), где действуют одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ², каждый независимо, представляют собой ΝΉ;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-6алкил-СΟ-NН-, -С_1-5алкил-МК⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-3алкил-NН-СО-Не!³- или -С1-2алкил-кК^п-СН2-СО^Н-С1-3алкил-; в частности, Υ представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С1-6алкил-СΟ-NН-, -С1-3алкил-NН-СΟ-Не!³- или -С^алкил-МЮ-СЩ-СО-МНС1-3алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -\К¹⁶-С1-2алкил-, -Не!²³-С1-2алкил- или -СОΝΗ¹⁷-; в частности, X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил- или -СО^К¹⁷-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -\К¹⁸-С1-2алкил-, -Не!²⁴-С1-2алкил- или -СОΝΗ¹⁹-; в частности, X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил- или -СО^К¹⁹-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, или К¹ представляет собой С1-6алкокси, замещенный галогеном, Не!¹, или С_1-4алкокси-; в частности, К¹ представляет собой водород или галоген;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, или К⁵ представляет собой С1-6алкокси, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкокси-;

К⁷ представляет собой водород;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил-;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-;

К¹⁷ представляет собой водород;

- 12 013368

К¹⁹ представляет собой водород;

Не!³ представляет собой пирролидинил;

Не!¹⁷ представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен С1-₄алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила.

Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (1^а), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой НН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-НК⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-НН-СО-, -С1-3алкил-НН-СО-Не!³- или -С1-2алкил-НК¹¹-СН₂-СО-НН-С_1-3алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -НК¹⁶-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -НК¹⁸-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

К¹ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкилокси-;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород; и

К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

Не!³ представляет собой пирролидинил.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 4,6-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы

В частности, к тем соединениям формулы (1^ь), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой НН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкил-окси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-НК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-НК⁷-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-НН-, -С_1-6алкил-НН-СО-, -С_1-3алкил-НН-С8-Не!⁹-, -С1-3алкил-НН-СО-Не!³-, -С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -Не!⁴-СН2-СО-НН-С1-3алкил-, -С1-7 алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-НН-СО-Ь¹-НН-, -С1-2алкил-СО-НН-Ь³-СО-, -СО-НН-Ь²-СО-, -С1-2алкил-НН-СО-Ь¹ -НН-СО-, -С 1-2алкил-НН-СО-Ь¹ -НН-СО-С 1-3алкил-СО-, -С 1-2алкил-СО-НК¹⁰-С 1-3алкилСО-, -С_1-2алкил-НК¹¹-СН2-СО-НН-С1-3алкил-, -НК¹²-СО-С1-3алкил-НН-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СОНН-С1-3алкил-СО-НН-, -С1-5алкил-НК¹³-СО-С1-3алкил-НН-, -Не!⁶-СО-Не!⁷-, -Не!⁸-НН-С1-3алкил-СО-НН-, -С1-3 алкил-НН-СО-Не!³²-СО- или С1-3алкил-СО-Не!³³-СО-НН-;

X¹ представляет собой прямую связь,- О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, НК¹⁶, -НК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-НК¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С1-2алкил-, -О-Н=СН- или -С1-2алкил-; в частности, X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, НК¹⁶, -НК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-НК¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С1-2 алкил-, -О-Н=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, НК¹⁸, -НК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-НК¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-Н=СН- или -С_1-2алкил-; в частности, X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, НК¹⁸, -НК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-НК¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-Н=СН- или -С1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Не!²⁰, или К¹ представляет собой С1-6алкокси-,

- 13 013368 замещенный галогеном, Не!¹ или С1_4алкилокси-; в частности, К¹ представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси-;

К² представляет собой водород, галоген или гидрокси; в частности, К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород, нитро или циано; в частности, К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Не!²¹, или К⁵ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-; в частности, К⁵ представляет собой водород, галоген или С1-6алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-; в частности, К⁷ представляет собой водород или Не!¹³-С_1-4алкил-;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолилом; в частности, К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-, более конкретно, К⁷представляет собой водород или Не!³-С_1-4алкил-;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкокси-; в частности, К¹³ представляет собой водород или С1-4алкил;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолила; более конкретно, Ь¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолилом;

Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила; в частности, Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, метилсульфида, гидрокси или моно- или ди(С1-4 алкил)амино-; более конкретно, Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С_1-4алкил)амином-;

Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила; в частности, Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, метилсульфида-, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, аминокарбонила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_3-6циклоалкила, тиазолила или тиенила, более конкретно, Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С_1-4алкил)амино-;

Не!¹ и Не!², каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Не!¹ или Не!² необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности, Не!¹ и Не!², каждый независимо, представляют собой морфолинил;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Не!²²-карбонил- заместителями; в частности, Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

- 14 013368

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²² представляет собой пиперазинил или пиперидинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или гидрокси;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила- или С1-4алкила; в частности, Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкила;

Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (1^ь), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ΝΉ;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NН⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-NΚ⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-СО-NН-, -С_1-6алкил-NН-СΟ-, -С_1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-NН-СО-Не!³-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-ХН-СО-Е¹-ХН-, -ХН-СО-Ь^ХН-, -С1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-, -С1-2 алкил^Н-СО-Ь¹ ^Н-СО-С|-3алкил-. -С1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-ХН-С 1-3алкил-, -С^алкил-ΝΚ.¹¹ -СН2-СОХН-Сьзалкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-СО-ХН-, -С_1-5алкил-ХК.¹³-СО-С1-3алкилN4-, -С1-3алкил-ХН-СО-Не!³²-СО- или -С1-3алкил-СО-Не!³³-СО-ХН-; в частности, Υ представляет собой -С3-9алкил-, -С1-5алкил-ХК.⁶-С1-5алкил-, -С_1-5алкил-ХК.⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-ХН-СО-, -С1-2алкил-ХНСО-Ь^ХН-, Не!⁵-СО-С1-2алкил- или -С_1-5алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-СО-ХН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ХК.¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!³-С1-2алкил- или С1-2алкил; в частности, X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО

- 15 013368

С1_-2алкил-, -№¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷- или С1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -Ж^|х-С|-;алкил-. -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²⁴-С1-2алкил- или -С1-2алкил-; в частности, X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1_-2алкил-, -ХК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁹- или -С1-2алкил;

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси-;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!² или С1-4алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К¹³ представляет собой водород;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-; в частности, К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород;

К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4 алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил;

Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, олигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6-циклоалкила;

Не!⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности, Не!⁵ представляет собой пиперазинил или пиперидинил; более конкретно, Не!⁵ представляет собой пиперазинил;

Не!¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; в частности, Не!¹⁰ представляет собой пирролидинил, пиперазинил или азетидинил; более конкретно, Не!¹⁰ представляет собой азетидинил;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила; в частности, Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила.

Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (I), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ЯН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_1-5алкил-ХК⁶-С1-5алкил-, ^^алкил-ХН^СО-С^алкил-, -С1-6алкил-ХН-СО-, -С^алкил-ХН-СО-Д-ЫН-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -НН-С’О-Д-НН- или -С_1-5алкил-СО-ЫН-С_1-3

- 16 013368 алкил-СО-ΝΉ-; в частности, Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_1-5алкил-ХК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкилЫН⁷-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил^Н-СО-, -С_1-2алкил-NН-СО-^¹-NН- или -NН-СО-^²-NН-;

X¹ представляет собой О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил- или -Не!³-С1-2алкил-; в частности, X¹ представляет собой О, -О-С_1-2алкил- или -СО-С_1-2алкил-;

X² представляет собой О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил- или -Не!²⁴-С1-2алкил-; в частности, X² представляет собой О, -О-С_1-2алкил- или СО-С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!²;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К¹³ представляет собой водород;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4 алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6-циклоалкила; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил;

Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4 алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6-циклоалкила; в частности, Ь² представляет собой С1-8алкил;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом; в частности, Не!²³ и Не!²⁴ представляют собой пирролидинил.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей

24- хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-метокси-1Н,7Н-6,2:12,8-диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14Н)-дион,

25- хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19-(2-метилпропил)-(198)-6,2:12,8-диметено7Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,

23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1Н,7Н-2,6:12,8-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,

23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-10-метокси-1Н,7Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,

22- бром-15,16,17,18-тетрагидро-11-метокси-1Н,7Н-2,6:12,8-диметено-14Н-13,19,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклогенейкозин,

23- хлор-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1Н,7Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7,17-бензодиоксапентаазациклодокозин,

25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19,19-диметил-6,2:8,12-диметено-7Н-13,1,3, 5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,

24- хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-18,18-диметил-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1Н,7Н-6,2:8,12диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14Н)-дион,

24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1Н,7Н-6,2:8,12-диметено-13,1, 3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14Н)-дион,

16-оксо-14,21-диокса-2,4,8,17,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]октакоза-1(26),3,5,7(28), 9,11,13(27),22,24-нонаен-6-карбонитрил,

14,19-диокса-2,4,8,26-тетраазатетрацикло[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]гексакоза-1(24),3,5,7(26),9,11,

- 17 013368

13(25),20,22-нонаен-6-карбонитрил,

14.21- диокса-2,4,8,18,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13 (27) ,22,24-нонаен-19-он, (26а8)-8-хлор-7-фтор-1,2,3,5,10,23,24,25,26,26а-декагидро-20-метокси-26-оксо-21,17-метено-15,11нитрило-16Н-пирроло [2,1-г][13,1,5,7,16,19]бензоксапентаазациклодокозин-12-карбонитрил,

14.22- диокса-2,4,8,19,29-пентаазатетрацикло[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]нонакоза-1(27),3,5,7(29),9,11,13 (28) ,23,25-нонаен-20-он,

23- хлор-1,14,15,16,17,18,19,20-октагидро-11-метокси-19-метил-17-оксо-12,8-метено-6,2-нитрило7Н- 13,1,5,7,16,19-бензоксапентаазациклодокозин-3 -карбонитрил,

24- хлор-14,15,16,17,18,19,20,21-октагидро-11-метокси-20-метил-18-оксо-1Н,7Н-12,8-метено-6,2нитрило-13,1,5,7,17,20-бензоксапентаазациклотрикозин-3 -карбонитрил.

Другой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), где -X¹- или -X² представляет собой -О-;

такие соединения формулы (I), где -X¹- представляет собой -С_1-2алкил-ЯК¹⁶-;

такие соединения формулы (I), где -X²- представляет собой -С_1-2алкил-ЯК¹⁷-;

такие соединения формулы (I), где -X¹- представляет собой либо прямую связь, -О-, -О-С1-2алкил-, либо -Ж^|6-С|-2алкил-. и где -X²- представляет собой либо -О-, -О-С1-2алкил-, -ЯК¹⁷-С1-2алкил, либо -Не!²⁴-С1_-2алкил-;

такие соединения формулы (I), где -X¹- представляет собой -О- или -ЯК¹⁶-С1-2алкил- и где -X²представляет собой -ЯК¹⁷-С1-2алкил или -Не!²⁴-С1_-2алкил-;

такие соединения формулы (I), где -X¹- представляет собой -СО-ЯК¹⁷-, в частности, СО-ЯН; такие соединения формулы (I), где -X²- представляет собой -СО-ΝΚ¹⁸-, в частности, СО-ΝΉ; такие соединения формулы (I), где Κ¹ представляют собой фтор и Κ² представляет собой С1; такие соединения формулы (I), где Κ² представляет собой С1;

такие соединения формулы (I), где Κ² представляет собой водород;

такие соединения формулы (I), где Κ¹ представляет собой хлор или фтор;

такие соединения формулы (I), где Κ⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси-;

такие соединения формулы (I), где Κ⁵ представляет собой С_1-4алкилокси-, в частности метокси;

такие соединения формулы (I), где Κ⁴ представляет собой водород;

такие соединения формулы (I), где Υ представляет собой С_3-9алкил и Κ¹ и Κ², каждый независимо, представляют собой -О- или СО-ЯН;

такие соединения формулы (I), где Υ представляет собой -С_1-5алкил-ЯК⁷-СО-С1-5алкил, -С1-2алкилЯН-СО-Ь¹-ЯН-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-, -С1-2алкил-ЯН-СО-Ь¹-ЯН-СО-, -С1-2алкил-ЯН-СО-Ь¹-ЯН-СОС1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-ЯН-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-ЯН-С_1-3алкил-, -СО-ЯН-Ь²-СО- или -ЯН-СО-Ь²-ЯН-;

такие соединения формулы (I), где Υ представляет собой -С_1-5алкил-ЯК⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-2алкилСО-ЯН-Ь³-СО-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-ЯН-С1-3алкил-, -С1-3алкил-СО-Не!²⁸-СО-ЯН-, -С1-6алкил-СОЯН-, -С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-ЯН-СО-Не!²⁷-СО- или -Не!⁴-С1-3алкил-СО-ЯН-С1-3алкил-;

такие соединения формулы (I), где Υ представляет собой

С_1-5алкил-ЯК⁷-СО-С1-5алкил, -С1-2алкил-ЯН-СО-Ь¹-ЯН-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-, -С1-2алкил-ЯНСО-Ь¹-ЯН-СО-, -С1-2алкил-ЯН-СО-Ь¹-ЯН-СО-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-ЯН-, -С1-2алкил-СОЯН-Ь³-СО-ЯН-С1-3-алкил-, -СО-ЯН-Ь²-СО-, -ЯН-СО-Ь²-ЯН-, -С1-3алкил-СО-Не!²⁸-СО-ЯН-, -С_1-6алкилСО-ЯН-, -С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-ЯН-СО-Не!²⁷-СО- или -Не!⁴-С1-3алкил-СО-ЯН-СО-С1-3алкил-.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения заместитель X² находится в положении 3', заместитель Κ¹ представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель Κ² представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель Κ⁵ находится в положении 4' и представляет собой водород или С1-4алкилокси-, и заместитель Κ⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I). Альтернативно, заместитель X² находится в положении 2', заместитель Κ¹ представляет собой водород или галоген и находится в положении А', заместитель Κ² представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель Κ⁵ находится в положении 4' и представляет собой водород или С1-4алкилокси-, и заместитель Κ⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I).

Соединения по данному изобретению могут быть получены любым из различных обычных способов синтеза, широко используемых специалистами в данной области органической химии, и включают как жидкофазные, так и твердофазные химические методы. Указанные обычные способы синтеза, например, описаны в следующих литературных ссылках; Не!егосусйс Сотроииб8.ю Уо1. 24 (рай 4), р. 261-304 Еикеб руптМшек, \УПеу Иегааеисе; Сйет. Рйагт. Ви11., Уо1. 41(2) 362-368 (1993); 1. Сйет. 8ос, Регкт Тгаик. 1, 2001, 130-137. Коротко говоря, на первой стадии 2,4 или 4,6-ди4 или ди-С1-пиримидин (II) аминируют подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы (IV) . На второй стадии этот анилинопиримидин затем замещают следующим анилином общей формулы (V) , что приводит к получению бис(анилин)пиримидинов формулы (VI). Удаление защитных групп и

- 18 013368 ¥_гзамыкание кольца приводит к получению соединения по настоящему изобретению.

Ж,.™

где Υι и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С1_-7алкил, С_3-7алкенил или С_3-7алкинил, где указанные С3-7алкенил, С3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С1_-4алкил)аминосульфонила, С_!-4алкилсульфида, С_!-4алкилсульфоксида, С1_-4алкилсульфонила и С_!-4алкилоксикарбониламино; или Υ! и Υ₂, каждый независимо, представляют собой Не!', Не!'-СО, Не!'-С1_-5алкил, ΟΚ⁸Κ⁹-ΝΗ, СНТ-М1-СО. СКК-СО, СКК-СО-ХН, СО-С1-3алкил, МН-СО-С1-3алкил, СЬ3алкил-NΚ^π-СН2, СН₂-СО-NН-С_1-3алкил или С1_-3алкил-Ж, где К⁸, К⁹, К¹¹, К²⁰ и К²¹ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше, и где Не!' представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, 2-пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил, пиперазинил или пиперидинил, где указанный Не!' необязательно замещен одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила, С1_-4алкила, гидрокси-С1_-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила, где Не!²² имеет значения, указанные для соединений формулы (I).

Р₁ и Р₂, каждый независимо, представляют собой необязательно защищенные функциональные группы, такие как, например, первичный или вторичный амин, гидрокси, гидроксикарбонил или галоген (С1, Вг или I), которые в процессе проведения реакции дают вместе с Υ₁, соответственно, Υ₂ заместитель, к которому они присоединены, двухвалентный радикал Υ, как указано для соединений формулы (I) вы ше.

Анилиновые производные формулы (III) или (V) являются либо известными структурами, либо полученными обычными способами синтеза, широко используемыми специалистами в данной области органической химии, в частности, исходя из соответствующих нитробензальдегидов или нитрофенолов. См., например, общие схемы синтеза 6-12 далее.

В случае твердофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 1.

На первой стадии полистирол с функциональной формильной группой, такой как, например, 2-(3,5диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (1), аминируют с помощью подходящего Восзащищенного аминоанилина формулы (А) способом восстановительного аминирования в известных в данной области условиях, таких как, например, используя №1ВН.₄ и титан (Ш)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов в СН₂С1₂/СН₃СООН 1% или ДМФ/СН₃СООН 1% в качестве растворителя. Эту реакцию обычно осуществляют в течение ночи при комнатной температуре. Полученный таким образом вторичный амин (2) последовательно конденсируют с 2,4 или 4,6-диП или ди-С1-пиримидином путем перемешивания реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол при повышенной температуре (при 60-90°С) в течение около 40 ч в присутствии №этил-Л-(1-метилэтил)-2пропанамина (ЭГРЕА). Для получения бис(анилино)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению промежуточную смолу (3) подвергают далее взаимодействию с подходящим сложным эфиром анилина (В), используя катализируемую Рб/ВШАР реакцию аминирования, а именно, обычно осуществляемую в толуоле или диоксане в качестве растворителя, используя Рб₂(бЬа)₃ или Рб(ОАс)₂ в качестве предварительного катализатора при соотношении ВШАР и Рб в области 5,0-1,0, необязательно, в присутствии слабого основания, такого как, например, Сз₂СО₃. Эту реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂ и при встряхивании в течение 10-20 ч при температуре в интервале от 65 до 110°С.

Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений 4 или 4', которые после замыкания кольца дают соединения формулы I¹ или наращиваются далее с помощью Восзащищенных аминокислот (С) с получением соединений формулы I¹¹.

- 19 013368

Схема 1

Удаление защитных групп

Сложные эфиры анилина ра/ВГЫАР ^с ΐίθ₂ε-γ,-ΝΗΒ« Аминокислоты 3

Конденсация

где Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7ал30 10 23 8 9 кинил, С_1-5алкил-О-С_1-5алкил, С_1-5алкил-кК -С_1-5алкил, С1_-2алкил-СО-Не! , Не! , О-С_1-2алкил или СК К ;

23 8 9 где Не! , Не! , К и К имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где Υ₃ представляет собой Не!⁶-СО-Не!⁷, С_1-6алкил, С_1-6алкил-СО^Н-С_1-6алкил или СК³¹К³²; где К³¹ и К³², каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Не!⁶ и Не!⁷ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где К³⁰ представляет собой водород,

С_1-4алкил, Не!¹¹, Не!^{10 * 12 *}-С1-4алкил, фенил-С1-4алкил, фенил или моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкилкарбонил, где указанный К³⁰ необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, пиримидинилом или С_1-4алкилокси. Где К³³ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴ или С1-4 алкил, замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С1_₄алкил)амино, фенила, Не!¹⁵ или (Д.галкилокси, и где ® представляет собой 2(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметилполистирол (1).

В случае жидкофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 2.

- 20 013368

Схема 2

где Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил, С_1-5алкил-О-С_1-5алкил, С_1-5алкил-ЯЯ³⁰-С1-5алкил, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-Не!²³, О-С1-2алкил или СЯ⁸Я⁹;

23 8 9 где Не! , Не! , Я и Я имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где Υ₃ представляет собой Не!⁶-СО-Не!⁷, С1-6алкил, С1-6алкил-СО-ЯН-С1-6алкил или СЯ³¹Я³²; где Я³¹ и Я³², каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Не!⁶ и Не!⁷имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где Я³⁰ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил, фенил-С_1-4алкил, фенил или моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил, где указанный Я³⁰ необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, пиримидинилом или С_1-4алкилокси. Где Я³³ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴ или С1-4алкил, замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, фенила, Не!¹⁵ или С_1-2алкилокси.

В первой реакции замещения Вос-защищенный аминоанилин (III) конденсируют с 2,4- или 4,6-ди-1 или ди-С1-пиримидином (II) путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90°С) в течение около 40 ч в присутствии Я-этил-Я-(1-метилэтил)-2-пропанамина (ОГРЕЛ), получая анилинопиримидины общей формулы IV. Во второй реакции замещения в сравнимых реакционных условиях указанное промежуточное соединение (IV) конденсируют со сложным эфиром анилина общей формулы (V), получая бис(анилино) пиримидин формулы (VI). Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений формулы VII, которые после замыкания кольца дают соединения формулы I¹. Последующее наращивание амина до VII с помощью Вос-защищенных аминокислот в известных в данной области условиях, см., например, синтез промежуточного соединения 36 в примере А10с, приводит после удаления защитных групп и замыкания кольца к соединению формулы I¹¹. Замыкание кольца обычно осуществляют в присутствии конденсирующего реагента, такого как, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СО!). РОС1₃, Т1С1₄, сульфохлоридфторид (8О₂С1Е) или 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ΕΌΟ) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (НОВ!).

Как проиллюстрировано далее в экспериментальной части описания, конкретная группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I), где -X¹- и -X²- представляют собой -С=О-ЯЯ¹⁷- и -С=О-ЯЯ¹⁹-, соответственно, далее указанные как соединения формулы (I'), которые обычно получают, используя следующую схему синтеза (схема 3).

Что касается общей схемы синтеза (схема 2) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 2,4-или 4,6-диЧ или ди-С1-пиримидином путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90°С) в течение около 40 ч в присутствии Я-этил-Я-(1-метилэтил)-2-пропанамина (□[РЕЛ), получая анилинопиримидины общей формулы VIII. Во второй реакции замещения аминобензойную кисло

- 21 013368 ту (IX) присоединяют к анилинопиримидину формулы VIII в известных в данной области условиях, таких как, например, используя хлористо-водородную кислоту (6н) в изопропаноле в качестве растворителя и перемешивая в течение 1-3 ч при повышенной температуре в интервале 110-170°С, с получением бис(анилино)пиримидинов, промежуточных соединений формулы X. Для получения диамидного линкера в целевых соединениях, указанный бис(анилин)пиримидин последовательно наращивают путем амидирования подходящим Вос-защищенным диамином, используя обычные конденсирующие реагенты, такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЮ!), РОС1₃, Т1С1₄, сульфохлоридфторид (§О₂С1Г) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕЭС'Ч) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (НОВ!). Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением.

Схема 3

где Υ, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К¹⁷ и К¹⁹ имеют такие значения, как для формулы (I).

Альтернативный путь синтеза соединений по настоящему изобретению, в частности, 2,4-бис(анилин)-5-цианопиримидин производных формулы I', выше, включает применение 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила вместо 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила в качестве элемента структуры (схема 4). Этот элемент структуры позволяет осуществлять избирательное введение одного анилина в 4положение. Второй анилин затем может быть введен после окисления атома серы. Ввиду известной чувствительности нитрильной функциональной группы к гидролизу, предпочтительным является трет-Ви сложный эфир, который может быть подвергнут удалению защитных групп в безводных условиях.

Схема 4

- 22 013368 где Х₃, Х₄ и Υ₃ имеют значения, указанные для схем 1 и 2 выше, и где Κ¹, Κ², Κ⁴, Κ⁵ и Κ¹⁰ имеют значения, указанные для соединений формулы (I).

Что касается общей схемы синтеза (схема 4) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 4-хлор-2-метилсульфидпиримидин-5-карбонитрилом (II') путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90°С) в течение около 40 ч в присутствии Н-этил-Н-(1-метилэтил)-2пропанамина (ОГРЕЛ), получая анилинопиримидины общей формулы XI. Второй Вос-защищенный аминоанилин (III) вводят во 2-положение после окисления атома серы XI. Это окисление обычно осуществляют с м-хлорпербензойной кислотой в СН₂С1₂ (ЭСМ) или СН₂С1-СН₂С1 (ЭСЕ) в известных в данной области условиях, как показано в примерах в разделе примеры синтеза далее. Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением.

Для синтеза таких соединений формулы (I), где Υ представляет собой Не!⁵-СО-С_1-2алкил или Не!⁶СО-Не!⁷, указанных далее как соединения формулы I, обычно применяется следующая схема синтеза (схема 5). Как здесь используется представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,

2-пирролидиноила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенных одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидроксила, С_1-4алкила, гидроксил-С_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила. Х5 и Х4 представляют собой прямую связь, -О-, -О-С1-6алкил-, С1-2алкил, Не!⁷-С1-2алкил-, С1-4 алкил-НК¹⁶-С1-2алкил или С_1-2алкил-Не!⁷-С_1-2алкил; Υ₄ представляет собой С_1-6алкил-, С_1-6алкил-СО-ЫН-С_1-4алкил или СК⁸К⁹; где Не!⁷, Κ¹, Κ², Κ³, Κ⁴, Κ⁵, Κ⁸, Κ⁹ и Κ¹⁶ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) и где ® представляет собой 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (1).

Эта реакционная схема отличается от общей схемы твердофазной реакции 1 тем, что на первой стадии полистирол с формильными функциональными группами, такой как, например, 2-(3,5-диметокси-4формилфенокси)этоксиметил полистирол (1) аминируют подходящим Вос-защищенным анилином формулы (А) путем восстановительного аминирования. Что касается схемы 1, следующие стадии включают сначала присоединение подходящего 2,4 или 4,6-диЧ или ди-С1-пиримидина с последующим замещением подходящим сложным эфиром анилина (В) с получением бис(анилин)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению. Удаление защитных групп и необязательное наращивание после замыкания кольца приводит к получению соединений формулы (I¹) и (I¹¹) соответственно.

- 23 013368

Для тех соединений. где X¹ или X² представляют собой -О-. подходящие Вос-защищенные аминоанилины (111^а) обычно получают путем алкилирования из известных нитрофенолов (XII). с последующим гидрированием нитрогруппы Вос-защищенного аминоалкилгалогенида. используя известные в данной области методы (схема 6).

Схема 6

(ХИ) (Ш·) как используется в схеме 6. В¹ представляет собой либо В¹. либо В⁵. как указано для соединений формулы (I) выше. и В¹¹ представляет собой либо В². либо В⁴. как указано для соединения формулы (I) выше.

Для тех соединений. где X¹ или X² представляют собой ХК?²-С_1-2алкил-. подходящие сложные эфиры анилина формулы (V⁵) обычно получают из известных нитробензальдегидов (XIII) и амина (XIV) путем восстановительного аминирования в обычных условиях (схема 7). например. используя №1ВН.-| и титан(Щ)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов. в этаноле в качестве растворителя. получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XV). Последующее гидрирование нитрогруппы приводит к получению промежуточных соединений по настоящему изобретению.

Схема 7

как используется в схеме 7. В¹ представляет собой либо В¹. либо В⁵. как указано для соединений формулы (I) выше. и В¹¹ представляет собой либо В². либо В⁴. как указано для соединения формулы (I) выше.

Альтернативно. для тех соединений (I). где X¹ или X² представляют собой -О-. подходящие замещенные анилины формулы (III^й) обычно получают из коммерчески доступных нитрофенолов (XVI) и α.ωзащищенных галогенированных спиртов (XVII) в щелочных условиях в реакционно-инертном растворителе. например. используя диметилацетамид (ΌΜΑ) в присутствии К₂СО₃. Полученное нитрофенилпроизводное (XVIII) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями. например. используя железо/уксусную кислоту. с получением замещенных анилинов формулы (III³) (схема 8).

Схема 8

(XVI) (XVII)

(ПЦ

X представляет собой галоген. такой как. например. С1. Вг и I;

V представляет собой защитную группу. такую как. например. метилкарбонил;

В¹ представляет собой либо В¹. либо В⁵. как указано для соединений формулы (I) выше и В¹¹ представляет собой либо В². либо В⁴. как указано для соединений формулы (I) выше.

Для тех соединений формулы (I). где X¹ или X² представляют собой ПВ¹⁶-С1-2алкил- или -ΝΚ.¹⁸-(.'1-2 алкил-. соответственно. подходящие замещенные анилины формулы (III⁵) обычно получают из коммерчески доступных 2-нитробензальдегидов (XIII) и аминозамещенных спиртов (XIX) путем восстановительного аминирования в обычных условиях. например. используя №1ВН₃ и титанДУ^зопропоксид в качестве восстанавливающих агентов. в этаноле в качестве растворителя. получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XX).

Затем первичный свободный спирт защищают. используя известные в данной области методы. например. используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXI) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями. например. используя железо/уксусную кислоту с получением замещенных анилинов формулы (III⁵) (схема 9).

- 24 013368

(ΧΪΠ)

V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил;

т=0 или 1 и п=1 или 2;

Κ¹ представляет собой либо Κ¹, либо Κ⁵, как указано для соединений формулы (I) выше и Κ¹¹ представляет собой либо Κ², либо Κ⁴, как указано для соединений формулы (I) выше.

Для тех соединений формулы (I), где X¹ или X² представляют собой -О^=СН-, подходящие замещенные анилины формулы (III^е) обычно получают в соответствии со схемой реакции 10.

На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) преобразуют в соответствующий оксим (XXII), используя, например, известную в данной области реакцию конденсации с гидроксиламином.

Следующий указанный оксим формулы XXII подвергают взаимодействию с галогенированным алкилацетатом в щелочных условиях, например, используя К₂СО₃ в ДМСО, с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с железом/уксусной кислотой, с получением подходящего замещенного анилина формулы (III^е).

Схема 10

X представляет собой галоген, такой как, например, С1, Вг и I,

Κ¹ представляет собой либо Κ¹, либо Κ⁵, как указано для соединений формулы (I) выше, и Κ¹¹ представляет собой либо Κ², либо Κ⁴, как указано для соединений формулы (I) выше.

Для тех соединений, где X¹ представляет собой -О-, X² представляет собой прямую связь и Υ представляет собой С_1-6алкил-ИН-СО-, подходящие замещенные анилины формулы (III⁴) обычно получают в соответствии со схемой реакции 11.

На первой стадии известные 2-нитробензойные кислоты (XXIII) амидируют до промежуточных соединений формулы (XXIV) в известных в данной области условиях, например, используя гидроксилированный амин формулы (XIX'), который добавляют по каплям к смеси (XXIII) в СН₂С1₂ в присутствии 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола. Затем первичный свободный спирт защищают, используя известные в данной области методы, например, используя реакцию этерификации с помощью уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXV) затем восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например, используя железо/уксусную кислоту, с получением замещенных анилинов формулы (III⁴).

Схема 11

V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил.

Для тех соединений, где X² представляет собой прямую связь, подходящие замещенные анилины

- 25 013368 формулы (III^е) обычно получают в соответствии со схемой реакции 12. На первой стадии известные 2нитробензальдегиды (XIII) алкенируют до промежуточных соединений формулы (XXVII) в известных в данной области условиях, например, используя реакцию Виттига (\νί11ί§) с подходящей солью фосфония формулы (XXVI). После этерификации свободной карбоновой кислоты в обычных условиях, например, используя этанол в кислотных условиях, восстанавливают промежуточное соединение формулы (XXVIII) с получением желаемых замещенных анилинов формулы (III^е).

Схема 12

Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I) проиллюстрированы в примерах далее.

Когда необходимо или желательно, могут быть осуществлены любая одна или несколько из следующих далее стадий в любом порядке:

(ί) удаление любой(ых) остальной(ых) защитной(ых) группы(групп);

(ίί) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(ίίί) преобразование соединение формулы (I) или его защищенной формы в его Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или их защищенную форму;

(ίν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(ν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль добавления четвертичного амина или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;

(νί) где соединение формулы (I) получают в виде смеси (К) и (8) энантиомеров, разделяя эту смесь для получения желаемого энантиомера.

Соединения формулы (I), их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы могут быть преобразованы в другие соединения в соответствии с изобретением, используя методы, известные в данной области.

Специалистам в данной области понятно, что в способах, описанных выше, может понадобиться защитить функциональные группы промежуточного соединения с помощью защитных групп.

Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и группы карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для группы карбоновой кислоты включают С_1-6алкил или группы бензильных сложных эфиров.

Защита и удаление защитных групп у функциональных групп может иметь место до или после проведения реакционной стадии. Применение защитных групп полно описано в обзоре Рго!ес!Ке Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез15 2'¹ ейШоп. Т. Α. Сгеепе & Р. С. Μ. ΑπΙζ. \УПеу Иегзиепсе (1991).

Кроме того, Ν-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными в данной области способами, используя СН₃Н в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Соединения формулы (I) могут быть также преобразованы одно в другое в соответствии с известными в данной области способами, предназначенными для преобразования функциональных групп, некоторые примеры представлены далее.

Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в данной области способам преобразования тривалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно могут проводить путем взаимодействия исходного продукта формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перок

- 26 013368 сид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутил-гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены, следуя известным в данной области способам. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как избирательная кристаллизация или хроматографическими методами, например, противоточная распределительная жидкостная хроматография, и тому подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем преобразования указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическое разделение указанных смесей диастереомерных солей или соединений путем, например, избирательной кристаллизации или хроматографическими методами, например, жидкостной хроматографией и тому подобными способами; и в заключение преобразование указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции протекают стереоселективно.

Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы.

Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты, используемые в реакционных способах, указанных выше, представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами. Однако в синтезе соединений формулы (I) настоящее изобретение относится далее к получению:

а) промежуточных соединений формулы (III)

их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где

V представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;

представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила или бензилоксикарбонила;

Υ представляет собой -О-С1-5алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, -С^алкил-СО-ХН-, -С_1-3алкил-СО-ХΗ-, -С_1-5алкил-ХΚ¹³-СО-С_1-3алкил-ХΗ-, -СО-ХΗ-СΚ¹⁴Κ¹⁵-СО- или -Не!⁶-СО-,

Х₂ представляет собой прямую связь, -О-С_1-2алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -СО-С_1-2алкил-, ΝΚ¹⁸, -НК¹⁸-С1-2алкил-, -^-^¹% -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С1-2алкил-, -О^СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-, или К¹представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_3-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К¹³ каждый представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, фенилом или С1-4алкилокси;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

Не!⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперази

- 27 013368 нила или пиперидинила, где указанный Не!⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!⁸ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!⁸ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси -С_1-4алкила- или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹⁶ представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!²⁰ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкил-окси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁴ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-; и

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-.

Ь) промежуточных соединений формулы (IV)

их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где V представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;

Υ представляет собой -О-С_1-5алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, -С_1-5алкил-СО-НН-, -С_1-3алкил-СО-НН-, -С_1-5алкил-НК¹³-СО-С_1-3алкил-НН-, -СО-НН-СК¹⁴К¹⁵-СО- или -Не!⁸-НН-С1-3алкил-СО-НН-;

X представляет собой галоген, в частности, хлор, или X представляет собой С_1-4алкилсульфид или С_1-4алкилсульфоксид;

Х₂ представляет собой прямую связь, -О-С_1-2алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -СО-С_1-2алкил-, НК¹⁸, -НК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-НК¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С1-2алкил-, -ОН=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С_1-4алкокси-, или К¹представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С3-6-циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил- или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси или фенила;

К¹³ каждый представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, фенилом или С_1-4алкилокси;

- 28 013368

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!⁷-С1-4алкил- или фенил-С1_-4алкил-;

Не!⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1_-4алкила, гидрокси-С1_-4алкила- или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!⁸ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!⁸ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1_-4алкила, гидрокси -С1_-4алкила- или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, Сз_-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидроксиС1-4 алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!²⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!²⁰ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!²⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁴ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С1_-4алкила, гидрокси-С1_-4алкила- или полигидрокси-С1_-4алкила-; и

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси - С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-.

В частности, изобретение охватывает промежуточные соединения формулы (III) или (IV), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

ί) V представляет собой водород, метил, трет-бутил или этил;

ίί) Υ представляет собой -О-С1_-5алкил-, -С1_-5алкил-СО-NН-, С1_-3алкил-СО-NН-, -С_1-5алкил-NК¹³-СОС^алкил-ΝΉ-, -СО^Н-СК¹⁴К¹⁵-СО- или Не!⁸-NН-С1_-3алкил-СО-NН-;

ίίί) X представляет собой прямую связь, -О-С1_-2алкил-, NК , -ΝΉ -С1_-2алкил-, -СН₂-, -СО-ΝΕ -, Не!²⁴ или -Не!²⁴-С1_-2алкил-;

ίν) X² представляет собой СО-ΝΕ¹⁹- или -Не!²⁴-С_1-2алкил-;

ν) К¹ представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Не!²⁰, или К¹ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1_-6алкилокси-;

νί) К² представляет собой водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген, более конкретно, фтор или хлор;

νίί) К¹³ представляет собой водород или С1_-4алкил;

νίίί) К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С1-4алкил)амино-;

ίχ) К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил; в частности, водород;

х) Не!⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;

χί) Не!⁸ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;

χίί) Не!²⁰ представляет собой морфолинил;

χίίί) Не!²² представляет собой пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил;

- 29 013368 χίν) Не!²⁴ представляет собой пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил, пиперазинил или пиперидинил, где указанный Не!²⁴ необязательно замещен гидрокси или Не!²²карбонилом.

с) промежуточных соединений формулы (VI)

Р₁ и Р₂, каждый независимо, представляют собой гидрокси, галоген, гидроксикарбонил-, галогенкарбонил-, амино или -ЯНК²⁹;

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил или С_3-7алкинил, где указанные С_1-7алкил, С_3-7алкенил или С_3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфида, С_1-4алкилсульфоксида, С_1-4алкилсульфонила и С1-4алкилоксикарбониламино;

или Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой Не! , Не! -СО, Не!-С_1-5алкил, СК К -ΝΗ, СК²³К²⁴-ЯН-СО, СК²⁰К²¹-СО, СК²⁵К²⁶-СО-ЯН, СО-С1-3алкил, ЯН-СО-С1-3алкил, С1-3алкил-МК¹¹-СН2, СН₂СО-МН-С_1-3алкил или С_1-3алкил-МН;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁶, -МК¹⁶-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -Θ-Ν=ΟΗ- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил~, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΡ¹⁸. -ХК¹⁸-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ЯК¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -Θ-Ν=ΟΗ- или -С_1-2алкил-;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил, С_2-6алкинил-, С3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино-, С_1-4алкилсульфонила или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-, или К⁵представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

К⁸, К⁹, К²³ и К²⁴, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС_1-4алкилфенилом, С_1-4алкилокси, пиридинилом, С_3-6циклоалкилом, С_1-4алкилоксифенил-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил- или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С1-4алкил) амином или С1-4алкилокси;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К²⁰, К²¹, К²⁵ и К²⁶, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС_1-4алкилфенилом, С_1-4алкилокси, пиридинилом, С_3-6циклоалкил, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

30 29

К представляет собой фенил, Не! или С_1-4алкил, где указанный К необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или

- 30 013368 ди(С_1-4 алкил)амино, фенила, Не!³¹ или С_1-4алкилокси-;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперазинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси - С_1-4алкила;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁷ и Не!²⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²⁷ и Не!²⁹ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила-, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²⁸ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁸ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!³⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4

- 31 013368 алкила, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-; и

Не!³¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!³¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (VI), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:

Р₁ и Р₂, каждый независимо, представляют собой гидрокси, галоген, гидроксикарбонил-, галогенкарбонил-, амино или ХНВ²⁹;

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, Не! , Не! -СО, СВ В ХН, СВ²³В²⁴-ХН-СО, СО-С1-3алкил, ХН-СО-С1-3алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2, СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил или С_1-3алкил-ХН; в частности, Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, Не!²⁷, Не!²⁸ -СО, СВ⁸В⁹-ХН, СО-С1-3алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2 или СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил; в более конкретном варианте Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой Не!²⁷, Не!²⁸-СО, СВ⁸В⁹-ХН, СО-С1-3 алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2 или СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил;

X¹ представляет собой прямую связь, О, О-С1-2алкил, СО-С1-2алкил, ХВ¹⁶-С1-2алкил или СО-ИВ¹⁷;

X² представляет собой прямую связь, О, О-С1-2алкил, СО-С1-2алкил, ХВ¹⁸-С1-2алкил, СО-ХВ¹⁹ или Не!²⁴-С_1-2алкил;

В¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси;

В² представляет собой водород или галоген;

В³ представляет собой водород, циано или нитро; в частности, водород или циано;

В⁴ представляет собой водород или галоген;

В⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси, замещенный Не!² или С1-4алкилокси;

В⁸, В⁹, В²³ и В²⁴, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином или 8 9 23 24 имидазолилом; в частности, В⁸, В⁹, В²³ и В²⁴, каждый независимо, представляет собой водород или С1-4 алкил;

В¹⁶, В¹⁷, В¹⁸ и В¹⁹ представляют собой водород;

31 29

В представляет собой водород, С_1-4алкил или Не! -С_1-4алкил; в частности, В представляет собой водород или Не!³¹-С_1-4алкил;

Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил;

Не!²⁷ представляет собой пирролидинил или пиперазинил;

Не!²⁸ представляет собой пирролидинил или пиперазинил; или

Не!³¹ представляет собой морфолинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил, где указанный Не!³¹ необязательно замещен гидрокси.

Объектом изобретения по настоящему изобретению являются также промежуточные соединения формулы (VII), где

Р1 и Р2, каждый независимо, представляют собой гидрокси, галоген, гидроксикарбонил-, галогенкарбонил-, амино или -ХНВ²⁹;

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, Не! , Не! -СО, Не! -С_1-5алкил, Ь²-ХН, Ь¹-ХН-СО, Ь³-СО, Ь³-СО-ХН, СО-С1-6алкил, ХН-СО-С1-3алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2 или СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил; в частности, Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, Не!²⁷, Не!²⁸-СО, Ь¹-ХН, СО-С1-3алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2 или СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил; в более конкретном варианте Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют собой Не!²⁷, Не!²⁸-СО, Ь¹-ХН, СО-С1-3алкил, С1-3алкил-ХВ¹¹-СН2 или СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил, СО, СО-С1-2алкил, ХВ¹⁶-С1-2алкил, СО-ХВ¹⁷, Не!²³-С_1-2алкил или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил, СО, СО-С1-2алкил, ХВ¹⁸-С1-2алкил, СО-ХВ¹⁶, Не!²⁴-С_1-2алкил или С_1-2алкил;

В¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси или С_1-6алкилокси, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси;

В² представляет собой водород или галоген;

В³ представляет собой водород или циано;

В⁴ представляет собой водород или галоген;

В⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси или С_1-6алкилокси, замещенный Не!² или С1-4алкилокси;

В¹¹ представляет собой водород или С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил;

В¹⁶ и В¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил;

- 32 013368

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, моно- или ди(С1-4алкил)амино, циано, полигалогенС1-4алкилфенилом, С1-4алкилокси, пиридинилом, имидазолилом или С3-6циклоалкилом; в частности, Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином или имидазолилом;

Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, полигалогенС_1-4алкилфенилом, С_1-8алкилокси, пиридинилом, имидазолилом или С3-6-циклоалкилом;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, полигалогенС_1-4алкилфенилом, С_1-4алкилокси, пиридинилом, имидазолилом или С3-6циклоалкилом;

Не!¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Не!¹представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен С_1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 23 24 22 пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ и Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²-карбонилом;

Не!²⁷ и Не!²⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²⁷ и Не!²⁹ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила-, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-; в частности, Не!²⁷ и Не!²⁹, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пирролидинила; более конкретно, Не!²⁷ и Не!²⁹, каждый независимо, выбраны из пиперазинила или пирролидинила;

Не!²⁸ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁸ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4 алкила- или полнгидроксиС_1-4алкнла-; в частности, Не!²⁸ выбран из морфолинила, пиперазинила или пирролидинила; более конкретно, Не!²⁷ и Не!²⁹ выбраны из пиперазинила или пирролидинила.

б) промежуточного соединения формулы (VII)

^β3 (VII) его фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил, где указанные С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфида, С_1-4алкилсульфоксида, С_1-4алкилсульфонила или С1-4алкилоксикарбониламино;

или Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С^алкил-О-С^алкил, С_1-5алкил-ИК³⁰-С_1-5алкил, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰, Не!²³, О-С1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, или СК⁸К⁹;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С_1-4алкилокси-, или К¹представляет собой замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С3-6-циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_3-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, С_1-4алкилсульфонила- или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбо

- 33 013368 нил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил, С2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

Я⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-, или Я⁵представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

Я⁸ и Я⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, имидазолилом, циано, полигалогенС1-4алкилфенилом, С1-4алкилокси, пиридинилом, С3-6циклоалкилом или гуанидино; в частности, Я⁸ и Я⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином-, имидазолилом или гуанидино; даже более конкретно, Я⁸ и Я⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом или моно- или ди(С1-4алкил)амино;

Я³⁰ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил, фенил-С_1-4алкил, фенил или моноили ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил, где указанный Я³⁰ необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, пиримидинилом или С1-4алкилокси;

Я³³ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴ или С1-4алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, фенила, Не!¹⁵ или С_1-2алкилокси;

Не!¹⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁰ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанные пирролидинил или пиперазинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом, С_1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом, С_1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

- 34 013368

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²-карбонила, С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила -; и

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4 алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

при условии, что указанное промежуточное соединение формулы (VII) является иным, чем 2-[[2[(3-аминофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота [604801-24-3].

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (VII), где применено одно или несколько из следующих ограничений:

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_1-5алкил30 23 8 9

ΝΚ -С_1-5алкил, Не! , СИ Κ или О-С_1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному коль^цу; _{1 1}

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси;

Κ² представляет собой водород или галоген;

Κ³ представляет собой водород, циано или нитро; в частности, водород или циано;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси, замещенный Не!² или С1-4алкилокси;

Κ⁸ и Κ⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолил;

Κ³⁰ представляет собой водород, С1-4алкил или Не!¹²-С1-4алкил;

Κ³³ представляет собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁵-С1-4алкил;

Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил;

Не!¹² представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-; в частности, Не!¹² представляет собой пирролидинил или пиперазинил;

Не!¹⁵ представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-, в частности, Не!¹⁵ представляет собой пирролидинил или пиперазинил; или

Не!²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, декагидрохинолинила или пиридинила, где указанный Не!²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкила.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения промежуточные соединения формулы (VII) характеризуются тем, что два анилиновых остатка присоединены к пиримидиновому кольцу в положениях 2,4 или 4,6, соответственно; заместители Х₃ и Х₄ находятся в положении 3'; Κ¹ и Κ⁴ находятся в положении 4', и Κ² и Κ⁵ находятся в положении 5'.

Объектом настоящего изобретения является также применение промежуточных соединений формулы (III), (IV), (VI), (VII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII) в синтезе ингибитора макроциклической киназы, такого как для соединений формулы (I).

Как описано далее в экспериментальной части, ингибирующий рост эффект соединений по настоящему изобретению был показан ίη νίίτο, в ферментативных анализах на рецепторах тирозинкиназы ЕСЕК ЕгЬВ2, ЕгЬВ4, НТ3, ВБК или семейства киназ 8аг, таких как, например, Буп. Уе5 с8НС. В альтернативных анализах ингибирующий рост эффект соединений исследовали в большом числе линий клеток карциномы, в частности, в линиях клеток карциномы яичника 8КО V3 и линиях клеток сквамозной карциномы А431, используя известные в данной области цитотоксические анализы, такие как МТТ.

Соответственно, настоящее изобретение относится к получению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых Ν-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм для применения в терапии. Более конкретно, для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных клеточной пролиферацией. На соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы далее мо

- 35 013368 гут быть ссылки как на соединения в соответствии с изобретением.

Расстройствами, при которых конкретно могут использоваться соединения в соответствии с изобретением, являются атеросклероз, рестеноз, рак и диабетические осложнения, например, ретинопатия.

С точки зрения полезности соединений в соответствии с изобретением, предложен способ лечения пролиферативного клеточного расстройства, такого как атеросклероз, рестеноз и рак, указанный способ включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, например, млекопитающему, включая людей, страдающим от пролиферативного клеточного расстройства, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения в соответствии с изобретением, животным, включая людей. Специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективным количеством ингибиторов киназы по настоящему изобретению является количество, достаточное для индуцирования роста ингибирующего эффекта, и что это количество изменяется, среди прочего, в зависимости от размера, типа неоплазмы, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество ингибитора киназы, предназначенное для введения в виде терапевтического агента для лечения пролиферативного клеточного расстройства, такого как атеросклероз, рестеноз и рак, будет определено в каждом случае лечащим врачом.

Обычно подходящая доза является такой, которая дает концентрацию ингибитора киназы на участке обработки в пределах от 0,5 нМ до 200 мкМ и более обычно от 5 нМ до 10 мкМ. Для достижения указанной лечебной концентрации пациенту, при необходимости подобного лечения, вводится от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, в частности, от 10 до 250 мг/кг массы тела. Как указано выше, вышеуказанные количества могут изменяться в каждом отдельном случае. В данных способах лечения соединения в соответствии с изобретением перед введением, предпочтительно, вводят в состав препаратов. Как описано далее, подходящие фармацевтические препараты получают известными методами, используя хорошо известные и легко доступные компоненты.

Еще в следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением при получении лекарственного средства для лечения любого из указанных выше пролиферативно-клеточных расстройств или состояний.

Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, указываемого здесь в качестве активного компонента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Подходящая суточная доза будет составлять от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, в частности от 10 до 250 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного компонента в режиме в интервале от одного до четырех раз в день.

Хотя активный компонент может быть введен сам по себе, является предпочтительным представлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится далее к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в том смысле, что являются совместимыми с другими компонентами композиции и не вызывают вредных эффектов у пациента.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, используя способы, такие как описанные Сеппаго е! а1. Рет1пд1оп'5 РЬагтасеиИса1 8с1епсе§ (18⁴¹¹ еб., Маск РнЫМипд Сотрапу, 1990, см. особенно Часть 8: Ркагтасеи!1са1 ртерагабопк апб 111ей Мапи1ас!иге). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в виде основания или в виде аддитивной соли, в качестве активного компонента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, эта смесь может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от вида препарата, предназначенного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были представлены в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы может быть использована любая обычно используемая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами, в этом случае очевидным является использование твердых фармацевтически приемлемых носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя в состав могут входить другие компоненты, например, для улучшения растворимости. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствор глюкозы. Могут

- 36 013368 быть получены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, облегчающий проницаемость, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы, которые не вызывают каких-либо значительных вредных эффектов на коже, в минимальных количествах. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде точечной наклейки (зро!-оп) или в виде мази.

Особенно удобным является готовить вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартных лекарственных форм для легкости введения и единообразия дозировки. Стандартные лекарственные формы, как здесь используется в описании и в формуле изобретения, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного компонента, рассчитанного для проявления желаемого терапевтического эффекта, в совокупности с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с желобками или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, капсулы, растворы или суспензии для инъекций, фасованные в чайные ложки препараты, фасованные в столовые ложки препараты и тому подобное, и их разделенные на части формы.

Экспериментальная часть

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Далее, ВШАР означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин], ДМФ означает Ν,Νдиметилформамид, ЭСМ означает дихлорметан, О[АЭ означает диазендикарбоновой кислоты бис(1метилэтиловый) эфир, 'ТОРЕ означает диизопропиловый эфир, 'МРЕА ^ЭША, СА8 7087-68-5) означает №этил-И-(1-метилэтил)-2-пропанамин, ДМСО означает диметилсульфоксид, ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид, ЕЭС означает №-(этилкарбонилимидоил)-Н,№диметил-1,3-пропандиамина моногидрохлорид, Е!ОАс означает этилацетат, Е!ОН означает этанол, НВТИ означает 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолий 3-оксида гексафторфосфат(1-), МеОН означает метанол, ΝΜΓ означает 1-метил-2-пирролидинон, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ТГФ означает тетрагидрофуран, ΊΊ8 означает триизопропилсилан.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1. Получение промежуточного соединения 1.

2,4-бис[[3-(2-Пропенилокси)фенил]амино]-5-пиримидинкарбонитрил.

Смесь 3-(2-пропенилокси)бензоламина (макс. 0,02 моль), 2,4-дихлор-5-пиримидинкарбонитрила (0,009 моль) и ЭГОЕА (0,03 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в диглим и перемешивали в течение 4 ч при 100°С, затем перемешивали в течение ночи при 100°С. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке дважды с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 99/1 до 97/3). Фракции продукта собирали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 1,2 г (33,4%) промежуточного соединения 1.

Пример А2. а) Получение промежуточного соединения 2.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[5-циано-2-(метилтио)-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты.

Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 4-хлор-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила (0,010 моль), 3аминобензойной кислоты, (0,010 моль) и ЭГОЕА (0,010 моль) в 2-пропаноле чда (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли небольшое количество льда и полученную мутную смесь оставляли охлаждаться. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,816 г (82%) промежуточного соединения 2, температура плавления 162-164°С.

b) Получение промежуточного соединения 3.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[5-циано-2-(метилсульфонил)-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 2 (0,0082 моль) в ЭСМ чда (80 мл) и МеОН чда (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем небольшими порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,020 моль) в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь промывали раствором NаНСОз (0,020 моль) и слои разделяли. Органический слой вновь промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ^IРЕ/ацетонитрил (10/1), затем выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,742 г (56%) промежуточного соединения 3.

c) Получение промежуточного соединения 4.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[5-циано-2-[[3-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]фенил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 3 (0,001 моль) и 1,1-диметилэтилового эфира[2-(3-аминофенокси)этил]карбаминовой кислоты, (0,001 моль) в ДМСО чда, высушенную на молекулярных ситах (5

- 37 013368 мл). перемешивали в течение 2 ч при 120°С и затем реакционную смесь оставляли охлаждаться. Смесь выливали в воду и перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. получая 0.700 г промежуточного соединения 4. который объединяли с другой фракцией. которая была получена тем же способом. и затем подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (элюент: ЭС’М/МеОН 98/2). Желаемые фракции продукта собирали. и растворитель упаривали. получая 0.700 г промежуточного соединения 4.

б) Получение промежуточного соединения 5.

3-[[2-[[3-(2-Аминоэтокси)фенил]амино]-5-циано-4-пиримидинил]амино]трифторацетат бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 4 (0.00128 моль) в ЭС'М (15 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем по каплям добавляли смесь ТФУ (0.5 мл) в ЭС'М (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество ТФУ (0.5 мл) в ЭС'М (4.5 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и затем вновь добавляли дополнительное количество ТФУ (2 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником еще в течение 6 ч и затем оставляли стоять в течение двух дней. Растворитель упаривали и полученный остаток перемешивали в смеси ОГРЕ/ацетонитрил.

Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. получая 0.534 г (82%) промежуточного соединения 5. выделяемое в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример Α3. а) Получение промежуточного соединения 6.

1.1-Диметилэтиловый эфир [4-(3-нитрофенокси)бутил]карбаминовой кислоты.

Смесь 1.1-диметилэтилового эфира (4-гидроксибутил)карбаминовой кислоты (0.063 моль). 3нитрофенола (0.05 моль) и трифенилфосфина (0.05 моль) в ТГФ (250 мл) перемешивали при температуре 0°С. затем по каплям добавляли бис(1-метилэтил)диазендикарбоксилат (0.05 моль) при температуре 0°С и реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды. растворитель упаривали. и полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (элюент: ЭС'М). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Этот остаток (13 г) затем кристаллизовали из смеси петролейный эфир-бензин/ЭШЕ и желаемые продукт собирали. получая 16 г промежуточного соединения 6. температура плавления 90°С.

5) Получение промежуточного соединения 7.

1.1-Диметилэтиловый эфир [4-(3-аминофенокси)бутил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 6 (0.06 моль) в МеОН (250 мл) подвергали гидрированию при температуре 50°С с помощью катализатора Рб/С (2 г) в присутствии тиофенового раствора (1 мл). После поглощения Н₂ (3 эквив.) катализатор фильтровали через дикалит и фильтрат упаривали. получая 14 г (100%) промежуточного соединения 7.

с) Получение промежуточного соединения 8.

1.1-Диметилэтиловый эфир [4-[3-[(2-хлор-4-пиримидинил)амино]фенокси]бутил]карбаминовой кислоты.

Смесь 2.4-дихлорпиримидина (0.01 моль). промежуточного соединения 7 (0.011 моль) и ЭШЕА (0.015 моль) в Е!ОН (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и затем растворитель упаривали. Полученный остаток растворяли в воде и раствор экстрагировали ЭС'М. Органический слой отделяли. сушили (Мд§О₄) и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ЭШЕ и образовавшийся осадок собирали. получая 2.1 г (55.3%) промежуточного соединения 8.

6) Получение промежуточного соединения 9.

[3-[[4-[[3 -(4-Аминобутокси) фенил] амино]-2-пиримидинил] амино] фенокси]уксусная кислота.

Смесь промежуточного соединения 8 (0.0023 моль). 1.1-диметилэтилового эфира (3-аминофенокси)уксусной кислоты (0.0030 моль) и НС1/2-пропанол (2 капли) в смеси 2-пропанол/вода (4/1) (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение двух дней и затем добавляли НС1/2пропанол (10 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. затем охлаждали и нейтрализовали до рН 7 с помощью 36%-ного раствора НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывали. промывали водой и сушили (вакуум). Полученные твердые продукты (1.2 г) растворяли в 10%-ном растворе гидроксида натрия (100 мл) и затем полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После нейтрализации смеси с помощью 36%-ного раствора НС1 выпавший осадок отфильтровывали. промывали водой и сушили (вакуум). получая 1.2 г (100%) промежуточного соединения 9.

Пример А4. а) Получение промежуточного соединения 10.

1.1-Диметилэтиловый эфир [2-[[(3-нитрофенил)метил]амино]-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты.

К смеси моногидрохлорида 3-нитробензолметанамина (0.026 моль). №[(1.1-диметилэтокси)карбонил]глицина (0.031 моль) и триэтиламина (0.065 моль) в ДМФ (сколько требуется) при комнатной температуре добавляли ЕЭС (0.031 моль) и затем реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 3 ч при комнатной температуре. После водной обработки с помощью 10%-ного раствора лимонной кислоты. водой. водным раствором NаНСО₃ и №С1. органический слой сушили. и растворитель упаривали. получая 3.66 г (46%) промежуточного соединения 10.

- 38 013368

b) Получение промежуточного соединения 11.

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[(3-аминофенил)метил]амино]-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 10 (0,012 моль) в МеОН (30 мл) и ТГФ (20 мл) подвергали гидрированию с помощью катализатора Рб/С 10% (1 г) в присутствии тиофенового раствора (1 мл). После поглощения Н₂ (3 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая 3 г промежуточного соединения 11.

c) Получение промежуточного соединения 12.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[5-циано-2-[[3-[[[[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино]ацетил]амино] метил] фенил] амино]-4-пиримидинил] амино] бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 2 (0,0003 моль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,00072 моль) в ЭСМ (сколько требуется) подвергали взаимодействию в течение 2 ч, затем добавляли промежуточное соединение 11 (0,00036 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В заключение смесь нагревали до температуры 60°С и желаемый продукт собирали, получая промежуточное соединение 12.

б) Получение промежуточного соединения 13.

3-[[2-[[3-[[(Аминоацетил)амино]метил]фенил]амино]-5-циано-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота.

Смесь промежуточного соединения 12 (0,03 моль) в 50%-ной ТФУ в ЭСМ (4 мл) подвергали взаимодействию в течение 1 ч при комнатной температуре и затем растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 13.

Пример А5. а) Получение промежуточного соединения 14.

1,1-Диметилэтиловый эфир [3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]карбаминовой кислоты.

Смесь 2-метокси-5-нитрофенола (0,0766 моль), 1,1-диметилэтилового эфира (3-бромпропил)карбаминовой кислоты (0,092 моль) и карбоната калия (0,092 моль) в ДМФ (130 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью Е!ОАс/диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Сырые кристаллы обрабатывали смесью диэтиловый эфир/ΏΙΡΕ. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 24 г (96%) промежуточного соединения 14.

Ь) Получение промежуточного соединения 15.

1,1-Диметилэтиловый эфир [3-(5-амино-2-метоксифенокси)пропил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 14 (0,0735 моль) и никеля Ренея (20 г) в МеОН (400 мл) подвергали гидрированию при комнатной температуре в течение 2 ч под давлением 3 бар, затем фильтровали. Фильтрат упаривали досуха, получая 24,1 г (>100%) промежуточного соединения 15.

Пример А6. а) Получение промежуточного соединения 16.

1,1-Диметилэтиловый эфир 1-[(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)метил]-Ь-пролина.

Раствор 1,1-диметилэтилового эфира Ь-пролина (0,010 моль) и 4-хлор-5-фтор-2-нитробензальдегида (0,010 моль) в ЭСМ (30 мл) охлаждали до температуры 0°С и добавляли тетракис(2-пропанолято)титан (0,010 моль), затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли NаΒН(Οас)з (0,011 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительно тетракис(2-пропанолато)титан (0,001 моль) и NаΒН(Οас)з (0,001 моль). После перемешивания в течение еще 5 ч добавляли воду и смесь фильтровали. Органический слой отделяли, сушили (К₂СОз), и растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 16 (8) (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение промежуточного соединения 17.

1,1-Диметилэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-хлор-5-фторфенил)метил]-Ь-пролина.

Смесь промежуточного соединения 16 (0,009 моль) в Е!ОАс (150 мл) подвергали гидрированию с помощью катализатора Р!/С 5% (1 г) в присутствии тиофенового раствора (1 мл). После поглощения Н₂(3 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ХН₄Оас буфер), затем фракции продукта собирали и органический компонент элюента упаривали. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, что позволило получить 1,1286 г (34%) промежуточного соединения 17.

c) Получение промежуточного соединения 18.

1,1-Диметилэтиловый эфир 1-[[4-Хлор-2-[[5-циано-2-(метилтио)-4-пиримидинил]амино]-5-фторфенил]метил]-Ь-пролина.

К раствору 4-хлор-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила (0,00013 моль) и промежуточного соединения 17 (0,00014 моль) в 2-пропаноле (сколько требуется) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,00026 моль) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Контроль с помощью ЬСМ8 свидетельствовал о медленном развитии процесса, и реакционную смесь потребовалось нагревать при 80°С в течение 27 ч для достижения окончания реакции. Затем растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 18 (используемое как таковое на следующей стадии реакции). В другом варианте промежуточное соединение 18 выделяли с 30%-ным выходом при осуществлении обращенно-фазовой ВЭЖХ (ХН₄Оас

- 39 013368 буфер), т. пл. 116,7-118,2°С.

ά) Получение промежуточного соединения 19.

1,1-Диметилэтиловый эфир 1-[[4-хлор-2-[[5-циано-2-[[3-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино] пропокси]-4-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил]амино]-5-фторфенил]метил]-Ь-пролина.

Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,000173 моль) в 1,2-дихлорэтане (сколько требуется) сушили с помощью безводного Мд8О₄ и фильтровали, что позволило получить остаток I. Остаток I добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (0,000157 моль) в 1,2-дихлорэтане (сколько требуется) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После прибавления добавляли избыток остатка I и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Добавляли промежуточное соединение 15 (0,000173 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор NаΗСО₃ и органический слой отделяли и сушили. В заключение растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 19, который использовали как таковое на следующей стадии реакции, (8).

е) Получение промежуточного соединения 20.

Трифторацетат 1-[[2-[[2-[[3-(3-аминопропокси)-4-метоксифенил]амино]-5-циано-4-пиримидинил] амино]-4-хлор-5-фторфенил]метил]-Ь-пролина.

Раствор промежуточного соединения 19 (0,000157 моль) в ТФУ/БСМ (50/50) (5 мл) подвергали взаимодействию в течение 5 ч и затем растворитель упаривали при температуре 30°С, получая промежуточное соединение 20 (8), выделяемое в виде соли трифторуксусной кислоты (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

Пример А7. а) Получение промежуточного соединения 21. 6-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-1-гексанола ацетат (сложный эфир).

Раствор 4-хлор-2-нитрофенола (0,10 моль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (200 мл) обрабатывали в течение 15 мин карбонатом калия (17 г) при температуре 90°С, затем при температуре 60°С добавляли ацетат 6-бром-1-гексанола (0,12 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь выливали в смесь лед-вода (500 мл) и экстрагировали толуолом (2x250 мл). Органические слои объединяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель упаривали, получая 42,3 г (>100%) промежуточного соединения 21.

b) Получение промежуточного соединения 22.

6-(2-Амино-4-хлорфенокси)-1-гексанола ацетат (сложный эфир).

Смесь промежуточного соединения 21 (макс. 0,11 моль) в ТГФ (400 мл) подвергали гидрированию с помощью катализатора Р!/С (5,0 г) в присутствии тиофенового раствора (3 мл). После поглощения Н₂ (3 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Полученный остаток растворяли в БШЕ (300 мл) и обрабатывали смесью 2-пропанол/(6н. НС1). После перемешивания в течение 1 ч полученный белый твердый продукт собирали и сушили, получая 30,0 г промежуточного соединения 22.

c) Получение промежуточного соединения 23.

6-[4-Хлор-2-[(6-хлор-4-пиримидинил)амино]фенокси]-1-гексанола ацетат (сложный эфир).

Смесь 4,6-дихлорпиримидина (0,01 моль), промежуточного соединения 22 (0,012 моль) и БРЕЛ (0,025 моль) в Е!ОН (50 мл) нагревали в течение 3 дней на масляной бане при температуре 80°С, затем растворитель упаривали и полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии. Желаемые фракции продукта собирали, и растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 23.

ά) Получение промежуточного соединения 24.

5-[[6-[[5 -Хлор-2-[(6-гидроксигексил)окси] фенил] амино]-4-пиримидинил] амино]-2-метоксифенол.

Раствор промежуточного соединения 23 (0,0015 моль), 5-амино-2-метоксифенола (0,0015 моль) и НС1 (кат. количество) в бутаноле (50 мл) перемешивали в течение 48 ч при температуре кипения с обратным холодильником и после завершения взаимодействия растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток фильтровали на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН 92/8), затем желаемые фракции продукта собирали и растворитель упаривали досуха, получая 0,300 г промежуточного соединения 24.

Пример А8. а) Получение промежуточного соединения 25.

С1

К 2,4-дихлорпиримидину (0,066 моль) в изопропаноле (80 мл) добавляли этил 3-аминобензоат (0,080 моль), добавляли Б!РЕЛ (0,133 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой печи в течение 3 ч при температуре 160°С. Охлажденную реакционную смесь выливали в сосуд при комнатной температуре, добавляли изопропанол (100 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Закристаллизовавшийся твердый продукт фильтровали и сушили при температуре 50°С в вакууме, получая 11,3 г промежуточного соединения 25, температура плавления 152°С.

Ь) Получение промежуточного соединения 26.

- 40 013368

Соль хлористо-водородной кислоты 3,3'-(4,6-пиримидиндиилдиимино)бис-бензойной кислоты этилового эфира.

К раствору промежуточного соединения 25 (0,0072 моль) в изопропаноле (50 мл) добавляли 3аминобензойную кислоту (0,0086 моль). Добавляли хлористо-водородную кислоту в изопропаноле (6н., 1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой печи в течение 2,5 ч при температуре 130°С. Реакционную смесь концентрировали, кристаллизовали из смеси ацетонитрил/изопропанол. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили при температуре 50°С в вакууме, получая 1,9 г промежуточного соединения 26, выделяемого в виде соли хлористо-водородной кислоты, температура плавления 248-250°С.

с) Получение промежуточного соединения 27.

Этиловый эфир 3 - [[6- [ [3 - [ [ [6- [[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино] гексил] амино] карбонил] фенил] амино]-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты.

К раствору промежуточного соединения 26 (1,32 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли №Вос-1,6гександиамин (1,88 ммоль).

Добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,88 ммоль), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимида (1,88 ммоль), триэтиламин (0,805 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. В реакционной смеси образовывался осадок. Твердый продукт фильтровали и сушили при температуре 40°С в вакууме, получая 430 мг промежуточного соединения 27, температура плавления 163°С.

й) Получение промежуточного соединения 28.

Соль трифторуксусной кислоты 3-[[6-[[3-[[(6-аминогексил)амино]карбонил]фенил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты этилового эфира.

К раствору промежуточного соединения 27 (0,69 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли раствор 20%-ной ТФУ в ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали, добавляли толуол, растворитель упаривали, добавляли этанол, растворитель упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая промежуточное соединение 28, выделяемое в виде соли трифторуксусной кислоты.

е) Получение промежуточного соединения 29.

Литиевая соль 3-[[6-[[3-[[(6-аминогексил)амино]карбонил]фенил]амино]-4-пиримидинил]амино] бензойной кислоты.

К раствору промежуточного соединения 28 (0,69 ммоль) в Е!ОН (20 мл) добавляли 1 мл воды и ЫОН (4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6,5 ч при температуре 40°С. Растворитель упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая промежуточное соединение 29, выделяемое в виде литиевой соли.

Пример А9. а) Получение промежуточного соединения 30.

Смесь коммерческой смолы №уаЬюс11ет 01-64-0261 (2 г, загрузка: 0,94 ммоль/г, 0,0018 моль) промывали ЭСМ (50 мл), затем добавляли раствор 3-трет-бутоксикарбониламинометиланилина (0,009 моль) в смеси ОСМ/СН₃СООН 1% (25 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,009 моль), затем добавляли смесь ОСМ/СН₃СООН 1% (25 мл) и реакционную смесь аккуратно встряхивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После фильтрации смолу промывали 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, получая промежуточное соединение 30, которое использовали на следующей стадии реакции.

Ь) Получение промежуточного соединения 31.

Промежуточное соединение 30 промывали 1-бутанолом, к промежуточному соединению 30 добавляли 4,6-дихлорпиримидин (0,018 моль) и ΌΓΡΕΆ (0,018 моль) в 1-бутаноле (50 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 40 ч при температуре 90°С в атмосфере Ν2, затем смолу отфильтровывали и промывали 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хЭСМ.

Этот способ повторяли: к промежуточному соединению 30 добавляли 4,6-дихлорпиримидин[119321-1] (0,018 моль) и ЭТЕЛ (0,018 моль) в 1-бутаноле (50 мл). Реакционную смесь встряхивали аккуратно в течение 24 ч при температуре 90°С, в атмосфере Ν₂, затем смолу отфильтровывали и промывали 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, получая промежуточное соединение 31, которое использовали на следующей стадии реакции.

- 41 013368

с) Получение промежуточного соединения 32.

Промежуточное соединение 31 промывали толуолом, к промежуточному соединению 31 добавляли смесь этил (4-аминофенокси)ацетата (0,018 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,00036 моль), (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,0018 моль) и карбонат цезия (0,027 моль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч при температуре 110°С, в атмосфере Н₂, затем смолу отфильтровывали горячей и промывали 3 раза горячим ДМФ (при температуре 70°С), 3 раза горячей водой (при температуре 50°С), 3 раза ДМФ и 3 раза водой, 3 раза ДМФ и 3 раза водой, 3 раза ДМФ и 3 раза ЭСМ. В заключение промывали 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. Остаток сушили в вакууме при температуре 30°С, получая промежуточное соединение 32.

б) Получение промежуточного соединения 33. [4-[[6-[[3-(Аминометил)фенил]амино]-4-пиримидинил]амино]фенокси]уксусная кислота.

Промежуточное соединение 32 промывали ТГФ, к промежуточному соединению 32 (300 мг) добавляли гидроксид лития (0,0049 моль) в ТГФ (8 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 48 ч при температуре 50°С, затем смолу отфильтровывали и промывали 3 раза водой, 3 раза МеОН, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. Остаток расщепляли с помощью смеси ТФУ/ТК/ОСМ (25/2/73) в течение 4 ч, затем смолу отфильтровывали и встряхивали в течение 1 ч со смесью ТФУ/ТТЗ/ОСМ (25/2/73). Смолу отфильтровывали и промывали 3 раза ЭСМ. В заключение объединенные растворители продували досуха в атмосфере азота при температуре 50°С, добавляли 3 раза ЭСМ (5 мл) и продували досуха в атмосфере азота при температуре 50°С, получая промежуточное соединение 33, выделяемое в виде ТФУсоли.

Пример А10. а) Получение промежуточного соединения 34.

Промежуточное соединение 31 промывали толуолом, к промежуточному соединению 31 добавляли смесь этил 3-аминобензоата (0,018 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,00036 моль), (+/-)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,0018 моль) и карбонат цезия (0,027 моль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч при температуре 110°С, в атмосфере Н2, затем смолу отфильтровывали горячей и промывали 3 раза горячим ДМФ (при температуре 70°С), 3 раза горячей водой (при температуре 50°С), 3 раза ДМФ и 3 раза водой, 3 раза ДМФ и 3 раза водой, 3 раза ДМФ и 3 раза ЭСМ. В заключение промывали 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. Остаток сушили в вакууме при температуре 30°С, получая промежуточное соединение 34.

Ь) Получение промежуточного соединения 35.

Промежуточное соединение 34 (4 00 мг) промывали ЭСМ, к промежуточному соединению 34 добавляли 10 мл раствора смеси триметилсилилтрифторметансульфонат/2,6-лутидин (1М/1,5М) в ЭСМ. Смолу аккуратно встряхивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смолу фильтровали, промывали 3хМеОН, 3хЭСМ, 3хМеОН, 3хЭСМ, 3хМеОН, 3хЭСМ, 3хМеОН, 3хЭСМ, 3хМеОН, 3хЭСМ, получая промежуточное соединение 35, которое использовали на следующей стадии реакции.

с) Получение промежуточного соединения 36.

- 42 013368

Промежуточное соединение 35 промывали ДМФ. К промежуточному соединению 35 добавляли смесь №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лейцина (0,00108 моль), фтор-ННИ.И-тетраметилформамидиний гексафторфосфата (0,00108 моль) и Ό^ΕΑ (0,0018 моль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь встряхивали 48 ч при комнатной температуре, затем смолу отфильтровывали и промывали 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, 3хМеОН, 3хОСМ, получая (К8) промежуточное соединение 36, которое использовали на следующей стадии реакции.

б) Получение промежуточного соединения 37.

Промежуточное соединение 36 промывали ТГФ, к промежуточному соединению 36 добавляли гидроксид лития (0,0049 моль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 48 ч при температуре 50°С, затем смолу отфильтровывали и промывали 3 раза водой, 3 раза МеОН, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. Смолу расщепляли с помощью смеси ТФУ/ПЗ/ЭСМ (25/2/73) в течение 4 ч, затем смолу отфильтровывали и встряхивали в течение 1 ч со смесью ТФУ/ПЗ/ЭСМ (25/2/73). Смолу отфильтровывали и промывали 3 раза ЭСМ. В заключение объединенные растворители продували досуха в атмосфере азота при температуре 50°С, 3 раза добавляли ЭСМ (5 мл) и продували досуха в атмосфере азота при температуре 50°С, получая промежуточное соединение 37 (К8), выделяемое в виде ТФУсоли.

Пример А11. а) Получение промежуточных соединений 38 и 39. 5-[(6-Хлор-4-пиримидинил)амино]-2-метоксифенол.

Свободное основание: промежуточное соединение 38, .НС1: промежуточное соединение 39.

Раствор 4,6-дихлорпиримидина (0,1 моль), 5-амино-2-метоксифенола (0,1 моль) и ΌΓΡΕΑ (0,2 моль) в 2-пропаноле (200 мл) нагревали в микроволновой печи (разделенный на 5 порций) в течение 30 мин при температуре 130°С. Затем растворитель упаривали и полученный остаток перемешивали в ацетонитриле. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали смесью ацетонитрил/ОГРЕ и сушили (вакуум) при температуре 60°С, получая 15,01 г (60%) промежуточного соединения 38. Если желательно, соединение может быть преобразовано в НС1-соль путем перемешивания в смеси 6н. НС1/2-пропанол и выделения и сушки полученного осадка, с получением при этом промежуточного соединения 39.

b) Получение промежуточного соединения 40.

3-[[6-[(3-Гидрокси-4-метоксифенил)амино]-4-пиримидинил] амино] бензолметанол.

Смесь промежуточного соединения 39 (0,05 моль, НС1-соль) и 3-аминобензолметанола (0,05 моль) в н-бутаноле (80 мл) разделяли поровну для микроволновой печи и каждую реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при температуре 130°С. Затем в каждый сосуд добавляли избыток 3аминобензолметанола (0,0025 моль) и полученные смеси нагревали еще 20 мин при температуре 130°С. К объединенным смесям добавляли 2-пропанол и смесь 6н. НС1/2-пропанол, после чего их перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок собирали и очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (МН₄Оас буфер). После упаривания органического компонента элюента полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в печи, получая 9,2444 г (55%) промежуточного соединения 40, температура плавления 232,0-232,1°С.

c) Получение промежуточного соединения 41.

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[5-[[6-[[3-(гидроксиметил)фенил]амино]-4-пиримидинил]амино]-2метоксифенокси]этил]карбаминовой кислоты.

Суспензию промежуточного соединения 40 (0,0075 моль) и карбонат цезия (0,0375 моль) в ДМФ (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 1,1-диметилэтиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,0090 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли избыток 1,1-диметилэтилового эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,14 г) и полученную смесь перемешивали при температуре 50°С. Спустя 9 ч растворитель упаривали и добавляли ЭСМ и воду. Смесь экстрагировали 2 раза ЭСМ и объединенные органические слои сушили (безводный К₂СО₃). Продукт подвергали очистке на слое из силикагеля (элюент: ЭСМ/Е(ОАс от 60/40 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Полученный остаток растирали в ΌΣΡΕ и после фильтрации желаемый продукт сушили (вакуум) при температуре 60°С, получая 92 г (81%) промежуточного соединения 41.

б) Получение промежуточного соединения 42.

Метиловый эфир Ν-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]-4-метоксифенил] амино]-4-пиримидинил]амино]фенил]метил]-№метилглицина.

Суспензию промежуточного соединения 41 (0,0020 моль) и иодида натрия (0,0020 моль) в сухом

- 43 013368 ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,0024 моль) и ОШЕА (0,060 моль). Спустя 15 мин добавляли гидрохлорид метилового эфира саркозина (0,0030 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 65°С и после охлаждения до комнатной температуры, добавляли Р8-Я=С=О (АШг1сН, кат. 473685) (0,0030 моль) вместе с ЭСМ (сколько требуется) и ацетонитрил (сколько требуется). Смесь встряхивали в течение 24 ч и затем смолу отфильтровывали и промывали ЭСМ, МеОН, ЭСМ, МеОН и вновь ЭСМ. Растворитель упаривали и полученный остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая промежуточное соединение 42.

Промежуточное соединение, полученное в соответствии с примером А116.

Λύ С η хт^С!

Промежуточное соединение 94

е) Получение промежуточного соединения 43.

Я-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]-4-метоксифенил]амино]-4пиримидинил]амино]фенил]метил]-Я-метилглицин.

К раствору промежуточного соединения 42 (0,002 моль) в смеси Е!ОН/вода (8/2) (50 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,010 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 65°С. Добавляли избыток моногидрата гидроксида лития (0,010 моль), затем смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 65°С и растворитель упаривали досуха, получая промежуточное соединение 43, используемое как таковое на следующей стадии реакции.

Промежуточное соединение, полученное в соответствии с примером А11е.

1) Получение промежуточного соединения 44.

Соль трифторуксусной кислоты Я-[[3-[[6-[[3-(2-аминоэтокси)-4-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил] амино] фенил] метил βΝ -метилглицина.

Раствор промежуточного соединения 43 (0,002 моль) в смеси ТФУ/ОСМ/ТК (4 9/4 9/2) (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 44, выделяемое в виде соли трифторуксусной кислоты, используемое как таковое на следующей стадии реакции.

Промежуточное соединение, полученное в соответствии с примером А111.

Пример А12. а) Получение промежуточного соединения 45.

1.1- Диметилэтил-Я-[(4-хлор-2-нитрофенил)ацетил]-Ь-лейцин.

Смесь 4-хлор-2-нитробензолуксусной кислоты (0,0134 моль), гидрохлорида 1,1-диметилэтилового эфира Ь-лейцина (0,0161 моль), триэтиламина (0,0161 моль), ЕЭС (0,0161 моль) и 1-гидрокси-1Нбензотриазола (0,0161 моль) в смеси ЭСМ/ТТФ (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли воду, затем смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (6,5 г) кристаллизовали из смеси Е!ОАс/О1РЕ. Выпавший осадок фильтровали, промывали ЭФЕ и сушили на воздухе, получая 3,2 г (63%) промежуточного соединения 45.

b) Получение промежуточного соединения 46.

1.1- Диметилэтиловый эфир Я-[(2-амино-4-хлорфенил)ацетил]-Ь-лейцина.

Смесь промежуточного соединения 45 (0,0072 моль) и Р!/С 5% (0,28 г) в тиофеновом растворе 10% в Е!ОН (1,4 мл) и ТГФ (100 мл) подвергали гидрированию при температуре 50°С в течение 72 ч под давлением в 3 бара, затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали. Остаток (3,4 г) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 2 г (77%) промежуточного соединения 46 (Ь).

c) Получение промежуточного соединения 47.

1,1-Диметилэтиловый эфир Я-[[4-хлор-2-[(6-иод-4-пиримидинил)амино]фенил]ацетил]-Ь-лейцина.

- 44 013368

Смесь промежуточного соединения 46 (Ь) (0,0028 моль), 4,6-дииодпиримидина (0,0056 моль) и ЭШЕА (0,0056 моль) в ΝΜΡ (20 мл) нагревали в микроволновой печи (Р=100 Вт) при температуре 170°С в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали смесью Е!ОАс/диэтиловый эфир. Органический слой промывали насыщенным ЫаС1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (4 г) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 47 (Ь).

4) Получение промежуточного соединения 48.

1,1-Диметилэтиловый эфир Ν-[[4-хлор-2-[[6-[[3-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропокси]-4-метоксифенил] амино]-4-пиримидинил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцина.

Смесь промежуточного соединения 47 (Ь) (0,0017 моль), промежуточного соединения 15 (0,0021 моль) и НС1/2-пропанола 5н. (6 капель) в трет-бутаноле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали карбонатом калия 10%, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (1,46 г) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н₄ОН от 100/0/0 до 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 0,54 г (41%) промежуточного соединения 48 (Ь).

е) Получение промежуточного соединения 49.

Соль трифторуксусной кислоты Ы-[[2-[[6-[[3-(3-аминопропокси)-4-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил] амино]-4-хлорфенил] ацетил]-Ь-лейцина.

Смесь промежуточного соединения 48 (Ь) (0,0007 моль) в ТФУ (2 мл) и ЭСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали досуха, получая промежуточное соединение 49, выделяемое в виде соли трифторуксусной кислоты. Данный продукт напрямую использовали на следующей стадии реакции.

Пример А13. а) Получение промежуточного соединения 50.

1,1-Диметилэтиловый эфир (5-хлор-2-гидроксифенил)карбаминовой кислоты.

К раствору 2-амино-4-хлорфенола (0,0697 моль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°С добавляли раствор эфира ди-трет-бутилдикарбоната (0,0696 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали в вакууме. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ 100). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 13,6 г (80%) промежуточного соединения 50.

b) Получение промежуточного соединения 51.

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-(2-бромэтокси)-5-хлорфенил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 50 (0,0615 моль), 1,2-дибромэтана (0,0313 моль) и карбоната цезия (0,0615 моль) в ДМФ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем выливали в воду и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение 51. Этот продукт использовали напрямую на следующей стадии реакции.

c) Получение промежуточного соединения 52.

1,1-Диметилэтиловый эфир [5-хлор-2-[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]фенил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 51 (0,0615 моль) и 3-амино-1-пропанола (0,612 моль) в Е!ОН (300 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, затем конденсировали в вакууме, выливали в воду и экстрагировали три раза ЭСМ. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/ МеОН/ХН₄ОН 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 6,4 г (30%) промежуточного соединения 52.

4) Получение промежуточного соединения 53.

Фенилметиловый эфир [2-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]фенокси]этил](3-гидроксипропил)карбаминовой кислоты.

Раствор бензилхлорформиата (0,022 моль) в ЭСМ (10 мл) добавляли при температуре 0°С к смеси промежуточного соединения 52 (0,0183 моль) и триэтиламина (0,0226 моль) в ЭСМ (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в воду. Добавляли №1НСО₃, (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 8,2 г (94%) промежуточного соединения 53.

е) Получение промежуточного соединения 54.

Трифторуксусной кислоты 3-[[2-(2-амино-4-хлорфенокси)этил][(фенилметокси)карбонил]амино] пропиловый эфир.

- 45 013368

К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 53 (0,0173 моль) в ЭСМ (100 мл) при температуре 0°С добавляли ТФУ (15 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем упаривали в вакууме, получая 8,2 г (99%) промежуточного соединения 54. Этот продукт использовали напрямую на следующей стадии реакции.

1) Получение промежуточного соединения 55.

Фенилметиловый эфир [2-[4-хлор-2-[[6-[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино] фенокси] этил](3 -гидроксипропил)карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 38 (0,019 моль), промежуточного соединения 54 (0,017 моль) и НС1/2-пропанол (20 капель, 5М) в 2-метил-2-пентаноле (25 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ. Добавляли ТФУ. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли ТФУ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в Е!ОН. Добавляли гидроксид калия (30 мл, 2М раствор). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником, затем упаривали в вакууме. К нейтрализованной смеси добавляли 3н. НС1, затем добавляли воду (200 мл). Смесь экстрагировали три раза ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н₄ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 8,3 г (73%) промежуточного соединения 55.

д) Получение промежуточного соединения 56.

5-[[6-[[5-Хлор-2-[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]фенил]амино]-4-пиримидинил]амино]-2метоксифенол.

Смесь промежуточного соединения 55 (0,013 моль) в гидроксиде калия 40% (0,3 мл) и Е!ОН (2 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли раствор ΝΉ₄Ο. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь распределяли между ЭСМ и насыщенным №С1. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, растворяли в смеси СН₂С1₂/МеОН/NН₄ОН (80/20/3), фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в СН₂С1₂ (200 мл) и добавляли ЭШЛ (20 мл). Смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (200 мл). Органический экстракт сушили (Мд§О₄), затем концентрировали в вакууме с получением 3,9 г промежуточного соединения 56, температура плавления 170°С.

Пример А14. а) Получение промежуточного соединения 57.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[(6-хлор-4-пиримидинил)амино]бензойной кислоты.

Смесь 4,6-дихлорпиримидина (0,0168 моль), 1,1-диметилэтилового эфира 3-аминобензойной кислоты (0,034 моль) и Ό!ΡΕΑ (0,034 моль) в 2-пропаноле (60 мл) подвергали взаимодействию в течение ночи при 90°С, и затем растворитель упаривали. Остаток обрабатывали 1н. НС1 и промывали 3 раза, и затем органический растворитель упаривали. Полученный продукт растворяли в ЭСМ и промывали 3 раза 1н. НС1. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄) и растворитель упаривали, получая 5,61 г промежуточного соединения 57.

Пример А15. а) Получение промежуточного соединения 58.

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[(4-метокси-3-нитрофенил)метил]амино]этил]карбаминовой кислоты.

Смесь 4-метокси-3-нитробензальдегида (0,00625 моль) и 1,1-диметилэтилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (0,00625 моль) в МеОН (30 мл) подвергали взаимодействию в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидроборат натрия (0,0069 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали 3 раза толуолом. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄) и растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 58.

b) Получение промежуточного соединения 59.

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[(3-амино-4-метоксифенил)метил]амино]этил]карбаминовой кислоты.

Смесь промежуточного соединения 58 (0,001 моль) в МеОН (сколько требуется) подвергали гидрированию с помощью катализатора Ρά/С (0,1 г) в присутствии тиофенового раствора (0,1 мл). После поглощения Н2 (3 эквив.), катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. После экстрагирования с помощью ЭСМ, органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄) и растворитель упаривали (вакуум), получая 1,579 г промежуточного соединения 59.

c) Получение промежуточного соединения 60.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[6-[[5-[[[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этил]амино]метил]-

2-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 59 (0,00305 моль), промежуточного соединения 57 (0,00254 моль), 2-метил-2-пропанола, соль натрия (0,00305 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,00013 моль) и ΒΓΝΑΡ (0,00026 моль) в толуоле (40 мл) подвергали взаимодействию в течение ночи при 90°С, затем растворитель упаривали и остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. Желаемую фракцию продукта собирали и экстрагиро- 46 013368 вали, получая 0,122 г промежуточного соединения 60.

б) Получение промежуточного соединения 61.

1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[[6-[[5-[[[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино] этил] [(9Н-флуорен9-илметокси)карбонил] амино] метил]-2-метоксифенил] амино]-4-пиримидинил] амино] бензойной кислоты.

Смесь промежуточного соединения 60 (0,00021 моль) и 1-[[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил] окси]-2,5-пирролидиндиона (0,00024 моль) в ЭСМ (10 мл) подвергали взаимодействию в течение 3 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь обрабатывали водным раствором ЯаНСО3. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄) и растворитель упаривали, получая 0,169 г промежуточного соединения 61, используемого как таковое на следующей стадии реакции.

е) Получение промежуточного соединения 62.

3-[[6-[[5-[[(2-Аминоэтил)[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино]метил]-2-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота.

Смесь промежуточного соединения 61 (0,00021 моль) в ТФУ (50% в ЭСМ) (5 мл) подвергали взаимодействию в течение 5 ч при комнатной температуре, и затем растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 62.

Пример А16. а) Получение промежуточного соединения 63.

Метиловый эфир Я-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]-4-метоксифенил] амино]-4-пиримидинил] амино] фенил] метил] фенилаланина.

К суспензии промежуточного соединения 41 (0,0005 моль) и иодида натрия (0,0005 моль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,0006 моль). Затем добавляли ЭШЕА (0,0015 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее добавляли гидрохлорид метилового эфира фенилаланина (сколько требуется) и полученную смесь перемешивали в течение 19 ч при температуре 65°С. Контроль с помощью ЬСМ8 свидетельствовал о медленном развитии процесса и реакционную смесь потребовалось нагревать при 80°С в течение более 9 ч для завершения взаимодействия. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭСМ в том же количестве, затем добавляли Р8-бензальдегид (Агдопаи! ТесЬпо1од1е§, са!. 800361) (0,003 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 40 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и затем промывали ЭСМ, гептаном, ЭСМ, опять гептаном и в заключение опять ЭСМ, получая промежуточное соединение 63 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

Ь) Получение промежуточного соединения 64.

Я-[[3-[[6-[[3-(2-Аминоэтокси)-4-метоксифенил]амино]-4-пиримидинил]амино]фенил]метил]фенилаланин.

Раствор промежуточного соединения 63 (0,0005 моль) в 6н. НС1 (10 мл) и диоксане (10 мл) перемешивали в течение 48 ч при температуре 65°С. Поскольку контроль с помощью ЬСМ8 свидетельствовал о медленном развитии процесса, растворитель концентрировали, добавляли НС1 (37%) и полученную смесь перемешивали вновь в течение ночи при 65°С для достижения завершения взаимодействия. В заключение растворитель упаривали, получая промежуточное соединение 64 (Κ8), которое было использовано как таковое на следующей стадии реакции.

Пример А17. а) Получение промежуточного соединения 65.

5-Амино-2-(2-метоксиэтокси)фенол.

Смесь 2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенола (0,0356 моль) и никель Ренея (7,6 г) в МеОН (150 мл) подвергали гидрированию при комнатной температуре в течение 6 ч под давлением 3 бара, затем фильтровали. Фильтрат упаривали досуха, получая 6,5 г (100%) промежуточного соединения 65.

Пример А18. а) Получение промежуточного соединения 66.

5- [[(4-Хлор-5 -фтор-2-нитрофенил)метил] амино]-1 -пентанол.

Смесь 4-хлор-5-фтор-2-нитробензальдегида (0,0295 моль) и 5-амино-1-пентанола (0,0295 моль) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ЯаВН₃СЯ (3 мл) и уксусную кислоту (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили водой, выливали в насыщенный раствор ЯаНСО₃ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха, получая 7,5 г (87%) промежуточного соединения 66. Этот продукт использовали напрямую на следующей стадии реакции.

b) Получение промежуточного соединения 67.

5- [[(4-Хлор-5 -фтор-2-нитрофенил)метил] метиламино]-1 -пентанол.

Смесь промежуточного соединения 66 (0,0179 моль), 37%-ного водного формальдегида (0,0447 моль) и муравьиной кислоты (0,0447 моль) перемешивали при температуре 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. рН устанавливали равным 7 с помощью насыщенного раствора ЯаНСО₃. Смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха, получая 4,1 г (75%) промежуточного соединения 67.

c) Получение промежуточного соединения 68.

5-[[(2-Амино-4-хлор-5 фторфенил)метил]метиламино]-1-пентанол.

Смесь промежуточного соединения 67 (0,0135 моль), железа (0,0673 моль) и хлорида аммония

- 47 013368 (0,135 моль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (400 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли в ЭСМ и промывали 10%-ным раствором карбоната калия. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (3,5 г) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии ОСМ/МеОН/ЫН₄ОН 95/5/0,1; 70-200 мкм. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 1,2 г (32%) промежуточного соединения 68.

й) Получение промежуточного соединения 69.

5-[[[4-Хлор-2-[(6-хлор-4-пиримидинил)амино]-5-фторфенил]метил]метиламино]-1-пентанол.

Смесь промежуточного соединения 68 (0,0043 моль), 4,6-дихлорпиримидина (0,0087 моль) и ЭРЕЛ (0,0096 моль) в ΝΜΡ (25 мл) перемешивали при температуре 170°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/МеОН/ЫН₄ОН 98/2/1; 1540 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 1,3 г (77%) промежуточного соединения 69.

е) Получение промежуточного соединения 70.

5-[[6-[[5-Хлор-4-фтор-2-[[(5-гидроксипентил)метиламино]метил]фенил]амино]-4-пиримидинил] амино]-2-(2-метоксиэтокси)фенол.

Смесь промежуточного соединения 69 (0,0033 моль), промежуточного соединения 65 (0,0039 моль) и НС1/2-пропанола 5н. (3 капли) в трет-бутаноле (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 2-метил-2-пентаноле (15 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Сырое масло (1,7 г) кристаллизовали из смеси ЭСМ/МеОН (95/5). Выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,46 г (25%) промежуточного соединения 70.

Пример А19. а) Получение промежуточного соединения 71.

Промежуточное соединение 71 получали точно таким же способом, как и промежуточное соединение 31, только в качестве исходного продукта в синтезе использовали 3-(1-Вос-пиперазин-4илметил)анилин [361345-40-6].

Ь) Получение промежуточного соединения 72.

Промежуточное соединение 71 промывали диоксаном. К промежуточному соединению 71 (400 мг) добавляли смесь[4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил]бороновой кислоты (0,0018 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,000036 моль), хлорид 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидроимидазолия (0,000036 моль) и карбонат цезия (0,0036 моль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч при температуре 90°С, в атмосфере Ν₂, затем смолу отфильтровывали горячей и промывали 3 раза горячим ДМФ (при температуре 70°С), 3 раза горячей водой (при температуре 50°С), 3 раза ДМФ и 3 раза водой, 3 раза ДМФ и 3 раза ЭСМ. В заключение промывали 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, получая промежуточное соединение 72, которое использовали на следующей стадии реакции.

с) Получение промежуточного соединения 73.

4-[6-[[3-(1-Пиперазинилметил)фенил]амино]-4-пиримидинил] бензолпропановая кислота.

Промежуточное соединение 72 промывали ТГФ, к промежуточному соединению 72 добавляли гидроксид лития (0,0049 моль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 48 ч при температуре 50°С, затем смолу отфильтровывали и промывали 3 раза водой, 3 раза МеОН, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ, 3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ. Смолу отщепляли с помощью смеси ТФУ/Тй/ЭСМ (25/2/73) в течение 4 ч, затем смолу отфильтровывали и встряхивали в течение 1 ч со смесью ТФУ/ТК/ОСМ (25/2/73). Смолу отфильтровывали и промывали 3 раза ЭСМ. В заключение объединенные растворители продували досуха в атмосфере азота при температуре 50°С, добавляли 3 раза ЭСМ (5 мл) и продували досуха в атмосфе

- 48 013368 ре азота при температуре 50°С, получая промежуточное соединение 73, выделяемое в виде ТФУ-соли. Пример А20. а) Получение промежуточного соединения 74.

Промежуточное соединение 39 (0,027 моль) и 5-амино-2-хлорбензолметанол (0,032 моль) растворяли в ДМФ (60 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали при температуре 140°С в течение 5 ч, получая промежуточное соединение 74 (смесь использовали на следующей стадии реакции без дополнительной обработки/очистки).

Ь) Получение промежуточного соединения 75.

К промежуточному соединению 74 (сырая реакционная смесь, содержащая макс. 0,027 моль промежуточного соединения) добавляли ДМФ (200 мл) и карбонат цезия (0,162 моль). Полученную суспензию перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Затем добавляли 1,1диметилэтиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,054 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через воронку со стеклофильтром. Фильтратный растворитель упаривали на роторном испарителе. Остаток (темное масло) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая 6,73 г (48%) промежуточного соединения 75.

с) Получение промежуточного соединения 76.

Промежуточное соединение 75 (0,001750 моль) суспендировали в смеси ΌΙΡΕΑ (0,00525 моль) и ацетонитрила (33,5 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (0,002275 моль) и полученный гомогенный раствор перемешивали в течение 30 мин, получая промежуточное соединение 76 (смесь использовали на следующей стадии реакции без дополнительной обработки/очистки).

6) Получение промежуточного соединения 77.

К промежуточному соединению 76 (±0,000250 моль) в ацетонитриле (5 мл) в пробирке добавляли метиловый эфир 4-(метиламино)бутановой кислоты (0,000500 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,000750 моль). Пробирку герметично закрывали силиконовой пробкой и реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при температуре 65°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли 5 мл ЭСМ. Добавляли адсорбент и смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли, получая промежуточное соединение 77.

е) Получение промежуточного соединения 78.

Промежуточное соединение 77 (±0,000250 моль) помещали в смесь ТФУ/ОСМ/Т18 49/49/2 об./об./ об. (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуры. Растворитель и избыток ТФУ упаривали. Остаток сушили (вакуум масляного насоса; 65°С), получая промежуточное

- 49 013368 соединение 78.

ί) Получение промежуточного соединения 79.

Промежуточное соединение 78 (± 0,000250 моль) помещали в смесь ТГФ/вода 8/1 (10 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,00250 моль; 10 эквив). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Растворитель упаривали. Остаток сушили (вакуум масляного насоса). Остаток обрабатывали сухим ДМФ (10 мл), отфильтровывали, затем использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая промежуточное соединение 79.

Пример А21.

а) Получение промежуточного соединения 80.

Смесь 1,1-диметилэтилового эфира (5-гидроксипентил)карбаминовой кислоты (0,06 моль), 3нитрофенола (0,05 моль) и трифенилфосфина (0,05 моль) в ТГФ (300 мл) перемешивали при температуре 0°С и добавляли по каплям бис(1-метилэтил)диазендикарбоксилат (0,05 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С и затем давали достичь комнатной температуры. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью короткоколоночной хроматографии (элюент: БСМ). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Полученный остаток (12 г) высаживали из петролейного эфира и бензина и образовавшийся осадок собирали, получая 9,3 г промежуточного соединения 80, температура плавления 65°С.

Ь) Получение промежуточного соединения 81.

Смесь промежуточного соединения 80 (0,028 моль) в МеОН (250 мл) подвергали гидрированию при температуре 50°С с помощью катализатора Рб/С 10% (2 г) в присутствии тиофенового раствора (1 мл). После поглощения Н₂ (3 эквив.) катализатор фильтровали через дикалит и фильтрат упаривали, получая 9 г промежуточного соединения 81.

с) Получение промежуточного соединения 82.

2-(3,5-Диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (ΝοναΝοοΙκιη; 01-64-0261) (0,0018 моль) промывали 1%-ной уксусной кислотой в БСМ (50 мл), затем добавляли раствор промежуточного соединения 81 (0,009 моль) в 1%-ной уксусной кислоте в БСМ (25 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли трис(ацетато-а-О)-гидроборат (1-), натрий (0,009 моль), затем добавляли 1%-ную уксусную кислоту в БСМ (25 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 2 дней при комнатной температуре. После фильтрации смолу промывали 4х[3 раза МеОН и 3 раза БСМ], получая промежуточное соединение 82.

б) Получение промежуточного соединения 83.

Смесь промежуточного соединения 82 (макс. 0,0018 моль; предварительно промытого бутанолом (сколько требуется)), 4,6-дихлорпиримидина (0,018 моль) и Б [РЕ А (0,018 моль) в бутаноле (50 мл) встряхивали в течение 40 ч при температуре 90°С и в атмосфере Ν2, затем смолу отфильтровывали, получая (без отщепления) промежуточное соединение 83.

е) Получение промежуточного соединения 84.

- 50 013368

Смесь промежуточного соединения 83 (макс. 0,0018 моль; предварительно промытого 2х толуолом), этилового эфира 4-[(3-аминофенил)метил]-1-пиперазинуксусной кислоты (0,018 моль), Рб₂(бЬа)₃[СЛ8 № 51364-51-3] (0,00036 моль), ВГИАР (0,0018 моль) и карбоната цезия (0,027 моль) в толуоле (чда, сухой, 50 мл) встряхивали в течение 18 ч при температуре 110°С и в атмосфере И₂, затем смолу отфильтровывали горячей и промывали 3 раза горячим ДМФ, 3 раза горячей смесью ДМФ/вода, 3х горячим

ДМФ, 3 раза водой и 3 раза ДМФ, 3хЭСМ. 3хДМФ, промывали 2х[3 раза ЭСМ и 3 раза МеОН], и

3хЭСМ. Образец отщепляли с помощью смеси ТФУ/ТГО/ЭСМ (25/2/73). После упаривания полученный остаток сушили (вакуум) при температуре 30°С, получая промежуточное соединение 84.

1) Получение промежуточного соединения 85.

Смесь промежуточного соединения 84 (0,4 г; макс. 0,00018 моль) и моногидрата гидроксида лития (0,0048 моль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) встряхивали в течение 48 ч при температуре 50°С, затем смолу отфильтровывали, промывали 3 раза водой (50°С), 3 раза ДМФ, затем 3хЭСМ. Реакционную смесь отщепляли с помощью смеси ТФУ/ТГО/ОСМ (25/2/73) в течение 4 ч, затем фильтровали и фильтрат собирали. Смолу вновь встряхивали в течение 1 ч со смесью ТФУ/ТРЗ/ОСМ 25/2/73, затем фильтровали и фильтрат собирали. Фильтраты объединяли и растворитель упаривали при температуре 70°С в потоке И₂, получая промежуточное соединение 85.

Пример А22. а) Получение промежуточного соединения 86.

Этиловый эфир И-метилглицина (0,326 моль) добавляли к смеси 3-нитробензальдегида (0,326 моль) в 1,2-дихлорэтане (1000 мл). Добавляли 2-пропанол, соль титана (4+) (0,39 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли трис(ацетато-а-О)гидроборат (1-), натрий (0,82 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере И₂. Осторожно добавляли воду (500 мл). Добавляли ЭСМ (500 мл). Двухфазную смесь фильтровали через дикалит. Фильтрат отделяли на слои. Органическую фазу промывали водой, сушили (Мд§О₄), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток концентрировали с ЭРЕ, затем с толуолом, получая промежуточное соединение 86 (количественный выход, смесь использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки).

Ь) Получение промежуточного соединения 87.

Смесь промежуточного соединения 86 (макс. 0,326 моль) в Е!ОН (600 мл) подвергали гидрированию при температуре 50°С с помощью катализатора Рб/С 10% (4 г) в присутствии тиофенового раствора (2 мл). После поглощения Н₂ (3 эквив.), катализатор отфильтровывали через дикалит и фильтрат упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая 44 г (58%) промежуточного соединения 87.

Пример А23. а) Получение промежуточного соединения 88.

2-(3,5-Диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (ИоуаЬюсЕеш; 01-64-0261) (0,0018 моль) промывали 1%-ной уксусной кислотой в ЭСМ (50 мл), затем добавляли раствор 1,1-диметилэтилового эфира [2-(5-амино-2-метоксифенокси)этил]карбаминовой кислоты (0,009 моль) в 1% уксусной кислоте в ЭСМ (25 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли трис(ацетато-а-О)-гидроборат (1-) натрий (0,009 моль), затем добавляли 1%-ную уксусную кислоту в ЭСМ (25 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение двух дней при комнатной температуре. После фильтрации смолу промывали 4х[3 раза МеОН и 3 раза ОСМ], получая промежуточное со- 51 013368 единение 88.

Промежуточное соединение. полученное в соответствии с примером А23а.

5) Получение промежуточного соединения 89.

Смесь промежуточного соединения 88 (макс. 0.0018 моль; предварительно промытого бутанолом (сколько требуется)). 4.6-дихлорпиримидина (0.018 моль) и ЭФЕ А (0.018 моль) в бутаноле (50 мл) встряхивали в течение 40 ч при температуре 90°С и в атмосфере Ν₂. затем смолу отфильтровывали и промывали 4х[3 раза ЭСМ и 3 раза МеОН] и в заключение 3 раза ЭСМ. Образец смолы отщепляли с помощью смеси ТФУ/ТРЗ/ОСМ (25/2/73) в течение 1 ч и затем растворитель упаривали. получая промежуточное соединение 89.

Промежуточное соединение. полученное в соответствии с примером А235.

с) Получение промежуточного соединения 90.

Смесь промежуточного соединения 89 (макс. 0.0018 моль). промежуточного соединения 87 (0.018 моль). Рб₂(б5а)₃ [СА8 № 51364-51-3] (0.00036 моль). ВШАР (0.0018 моль) и карбоната цезия (0.027 моль) в толуоле (чда. сухой. 50 мл) встряхивали в течение 18 ч при температуре 110°С и в атмосфере Ν2. затем смолу отфильтровывали горячей и промывали 3 раза горячим ДМФ (при температуре 70°С). 3 раза горячей водой (а! 50°С). 2х[3 раза ДМФ и 3 раза водой]. 3 раза ДМФ и 3 раза ЭСМ. В заключение промывали 2х[3 раза МеОН и 3 раза ЭСМ|. Образец отщепляли с помощью смеси ТФУ/Т^/ЭСМ (25/2/73) и анализ ЬСМ8 показывал наличие примесей. Остаток промывали вновь 5х[3 раза МеОН и 3 раза ОСМ]. затем образец отщепляли с помощью смеси ТФУ/Т^/ЭСМ (25/2/73). После упаривания полученный остаток сушили (вакуум) при температуре 30°С. получая промежуточное соединение 90.

Промежуточные соединения. полученные в соответствии с примером А23с.

5) Получение промежуточного соединения 91.

Промежуточное соединение 90 (0.400 г сырой смолы. предварительно промытой ЭСМ) встряхивали смеси трифторметансульфоновая кислота. триметилсилиловый эфир/2.6-диметилпиридин/ОСМ

- 52 013368 (1,5М/1М/10 мл) в течение 4 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали, промывали ЭСМ (1х), МеОН (3х), [ОСМ (3х), МеОН (3х)] [4х], промывали ЭСМ (3х), затем сушили, получая промежуточное соединение 91.

Промежуточные соединения, полученные в соответствии с примером А23б.

е) Получение промежуточного соединения 92.

Раствор №[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-4-(трифторметил)-Ь-фенилаланина (0,00108 моль), тетраметилфторформамидиний гексафторфосфата (0,00108 моль) и ОРЕЛ (0,0018 моль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли к смоле промежуточного соединения 91 (сырой; предварительно промытой 2хсухим ДМФ) и все встряхивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали, промывали ЭСМ (3х), [МеОН (3х), ЭСМ (3х)] [5х], затем сушили, получая промежуточное соединение 92.

Промежуточные соединения, полученные в соответствии с примером А23е.

- 53 013368

£) Получение промежуточного соединения 93

Смесь промежуточного соединения 92 (сырой, предварительно промытый ТГФ) и моногидрата гидроксида лития (0,0048 моль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) встряхивали в течение 48 ч при температуре 50°С, затем смолу отфильтровывали, промывали 3 раза водой (50°С), 3 раза ДМФ (50°С), затем 1хМеОН и 3хЭСМ. Реакционную смесь отщепляли с помощью смеси ТФУ/Т^/ЭСМ (25/2/73) в течение 4 ч, затем фильтровали и фильтрат собирали. Смолу вновь встряхивали в течение 1 ч со смесью ТФУ/ТК/ОСМ 25/2/73, затем фильтровали и фильтрат собирали. Фильтраты объединяли и растворитель упаривали при температуре 50°С в потоке Н₂. К остатку добавляли ацетонитрил, затем вновь концентрировали при температуре 50°С (2х), получая промежуточное соединение 93.

Промежуточные соединения, полученные в соответствии с примером Л23£.

В. Получение целевых соединений.

Пример В1. Получение соединения 1.

(16Ζ)-14,19-Диокса-2,4,8,26-тетраазатетрацикло[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]гексакоза-1(24),3,5,7(26), 9,11,13(25),16,20,22-декаен-6-карбонитрил.

К промежуточному соединению 1 (0,0006 моль) в ЭСМ чда (200 мл) добавляли катализатор Граббса (СгиЬЬк) (0,00008 моль, регистрационный №: 172222-30-9). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 50°С. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая 0,0081 г соединения 1.

Пример В2. Получение соединения 2.

14,19-Диокса-2,4,8,26-тетраазатетрацикло[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]гексакоза-1(24),3,5,7(26),9,11,13 (25),20,22-нонаен-6-карбонитрил.

Раствор 2,4-дихлор-5-пиримидинкарбонитрила (0,003 моль) в диглиме (100 мл) добавляли одной порцией к раствору 3,3'-[1,4-бутандиилбис(окси)]бис-бензоламина (0,003 моль) в диглиме (400 мл) при температуре 90°С. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждали. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали очистке на фильтре с силикагелем (элюент: ЭСМ/МеОН 9,5/0,5). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в ЭСМ/МеОН (98/2), образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,1806 г (16%) соединения 2.

Пример В3. Получение соединения 3.

14-Оксо-18-окса-2,4,8,15,25-пентаазатетрацикло[17.3.1.1-3,7~.1~9,13~]пентакоза-1(23),3,5,7(25),9, 11,13(24),19,21-нонаен-6-карбонитрил.

Смесь НВТи (0,0004 моль) в избытке сухого ДМФ (50 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при ком

- 54 013368 натной температуре, затем добавляли по каплям в течение 1 ч смесь промежуточного соединения 5 (0,0004 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,004 моль) в избытке сухого ДМФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток перемешивали в кипящем МеОН (10 мл) и воде (5 мл). Смесь оставляли охлаждаться при перемешивании и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали и полученный остаток обрабатывали в ОСМ/МеОН, затем промывали 0,1н. НС1 и 2 раза 0,1н. №ОН. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии Веб18ер®-Р1а5Й (элюент: ^СМ/(МеΟН/NΉ₃) 99/1-97/3). Желаемые фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток перемешивали в кипящем ацетонитриле, затем выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,022 г (15%) соединения 3, температура плавления >260°С.

Соединения, полученные в соответствии с примером ВЗ
14-Оксо-21-окса-2,4,8,15,28- пентаазатетрацикло[20.3.1.1-3,7-.1-9,13-]октакоэа- 1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-6-карбонитрил	Соединение 18 т.пл. >260°С
14-0кса-2,4,8,19,27- пентаазатетрацикло[19.3.1.1~3_Ζ7~.1~9_Ζ13~]гептакоза- 1(25),3,5,7(27),9,11,13(26),21,23-НОнаен-20-Он	Соединение 19
18-Оксо-14-окса-2,4,8,17,25- пентаазатетрацикло[17.3.1.1-3,7~.1-9,13-]пентакоза1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21-нонаен-6-карбонитрил	Соединение 20 т.пл. >260°С
14-Окса-2,4,8,21,29- пентаазатетрацикло[21.3.1.1-3,7-.1-9,13~]нонакоза1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-нонаен-22-он	Соединение 21 т.пл, 2 62° С
14-Окса-2,4,8,20,28- пентаазатетрацикло[20.3.1.1--3,7^.1^9,13-]октакоза1 (26),3,5,7 (28) ,9,11,13 (27),22,24-нонаен-21-он	Соединение 22 т.пл. >260*С
18-Окса-2,4,8,15,25- пентаазатетрацикло [17.3.1.1-3, 7-. 1~9,13--] пентакоза- 1 (23),3,5,7 (25),9,11,13 (24),19,21-нонаен-16-он	Соединение 23 т.пл. >260^вС
2,4,8,15,23- Пентааэатетрацикло[15.3.1.1-3,7-.1-9,13-]трикоза- 1(21),3,5,7(23),9,11,13(22), 17,19-нонаен-16-он	Соединение 24 т.пл. >250°С

Пример В4. Получение соединения 4.

14,22-Диокса-2,4,8,19,29-пентаазатетрацикло[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]нонакоза-1(27),3,5,7(29),9,11,13 (28),23,25-нонаен-20-он.

Смесь промежуточного соединения 9 (0,0023 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,0057 моль) в ДМФ (100 мл) добавляли по каплям к смеси НВТИ (0,0057 моль) в ДМФ (200 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали и полученный остаток растворяли в смеси ОС'М/МеОН (8/2) (500 мл). Этот раствор промывали водой, затем органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (стандартный способ, градиентный элюент). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток растворяли в ОС'М и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель упаривали. Оставшуюся фракцию кристаллизовали из ацетонитрила, затем выпавший осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили (вакуум), получая 0,085 г (9%) соединения 4.

Соединения, полученные в соответствии с примером В4
16-Оксо-14,21-диокса-2,4,8,17,28пентаазатетрацикло[20.3.1.1-3,7-.1-9,13-]октакоза - 1 (26),3,5,7(28 ),9,11,13 (27) , 22,24-нонаен-6карбонитрил	Соединение 25 т.пл. >260°С
16-Оксо-14,22-диокса-2,4,8,17,29пентаазатетрацикло[21.3.1.1-3,7-.1-9,13-]нонакоза1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-нОнаен-6карбонитрил	Соединение 26 т.пл. >260°С
16-Оксо-14,20-ДИОКСЭ-2,4,8,17,27пентаазатетрацикло[19.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гептакоза1(25) ,3,5,7(27) ,9,11,13 (26) , 21,23-нонаен-6карбонитрил	Соединение 27 т.пл. 260°С
19-0КСО-14,21-диокса-2,4,8,18,28пентаазагетрацикло[20.3.1.1-3,7-.1-9,13-]октакоза1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-6карбонитрил	Соединение 28 т.пл. 236 ^РС
14,21-Диокса-2,4,8,18,28- пентаазатетрацикло[20.3.1.1-3, 7~.1-9,13-]октакоза1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-19-ои	Соединение 29 т.пл. 262°С

- 55 013368

Пример В5. Получение соединения 5.

14,17-Диоксо-2,4,8,15,18,26-гексаазатетрацикло[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]-гексакоза-1(24),3,5,7(26),9, 11,13(25),20,22-нонаен-6-карбонитрил.

Промежуточное соединение 13 (0,0009 моль) и БРЕА (0,0036 моль) медленно добавляют в течение 2 ч к смеси НВТи (0,00225 моль) в ДМФ (40 мл), затем реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при комнатной температуре. После 3 ч реакционную смесь обрабатывали водой и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 0,017 г (14%) соединения 5.

Пример В6. Получение соединения 6.

(27а8)-8-хлор-7-фтор-2,3,5,10,23,24,25,26,27,27а-декагидро-20-метокси-27-оксо-21,17-метено-15,11нитрило-1Н,16Н-пирроло [2,1-5][13,1,5,1,11,20] бензоксапентаазациклотрикозин-12-карбонитрил.

К раствору промежуточного соединения 20 (0,000157 моль) в сухом ДМФ (сколько требуется) добавляли БШЕЛ (0,001884 моль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, что позволяло получить раствор (I). Раствор (I) добавляли по каплям к раствору НВТи (0,000471 моль) в сухом ДМФ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре.

Растворитель упаривали и к остатку добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО₃ с №₂СО₃(твердый). После экстрагирования БСМ объединенные органические слои сушили (К₂СО₃), и растворитель упаривали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТФУ-буфер). После упаривания органического компонента элюента добавляли NаΗСО₃ и продукт выделяли экстрагированием БСМ, получая 0,011 г соединения 6.

Соединения, полученные в соответствии с примером В6
21-Хлор-13,14,15,16,17,18-гексагидро-17-метил-15ОКСО-1Н,7Н-12,8-метено-6,2-нитрило-1,3,7,14,17бенэопентаазациклоэйкоэин-5-карбонитрил	Соединение 30
(26аЗ)-8-Хлор-7-фтор-1,2,3,5,10,23,24,25,26,26адекагидро-20-метокси-26-оксо-21,17-метено-15,11нитрило-16Н-пирроло[2,1- г][13,1,5,7,16,19]бензоксапентаазациклодокозин-12карбонитрил	Соединение 31
23-Хлор-1,14,15,16,17,18,19,20-октагидро-11метокси-19-метил-17-оксо-12,8-метено-6,2-нитрило7Н-13,1,5,7,16,19-бензоксапентаазациклодокозин-Зкарбонитрил	Соединение 32
24-Хлор-14,15,16,17,18,19,20,21-ОКтагидро-11метокси-20-метил-18-оксо-ΙΗ,7Н-12,8-метено-6,2 нитрило-13,1,5,7,17,20бензоксапентаазациклотрикозин-3-карбонитрил	Соединение 33 т.пл. 182,7184,5°С

Пример В7. Получение соединения 7.

23-Хлор-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1Н,7Н-6,2:12,8-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин.

Раствор промежуточного соединения 24 (0,00014 моль), 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,00021 моль) и трибутилфосфин (0,00021 моль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая 0,009 г соединения 7.___________________________

Соединения, полученные в соответствии с примером В7
13-Хлор-17,18,19,20,21,22-гексагидро-2- метокси - НИ - 6,10-метено-5Н-дибензо[Ь,к][1,13,4,6,8,10] диоксатетраазациклононадецин	Соединение 34 т.пл. 2 0 6’С
22-Бром-15,16,17,18-тетрагидро-11-метокси-1Н,7Н2, б:12,8-ДИМетено-14Н-13,19,1,3,5,7бензодиоксатетраазациклогенэйкозин	Соединение 35
23-Бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси- 1Н,7Н-2,6:12,8-диметено-13,20,1,3,5,7бензодиоксатетраазациклодокозин	Соединение 36
24-Бром-15,16,17,18,19,20-гексагидро-11-метокси- 1Н,7Н-2,6:12,8-диметено-14Н-13,21,1,3,5,7бензодиоксатетраазациклотрикоэин	Соединение 37
25-БрОм-14,15,16,17,1в,19,20,21-октагидро-11-метокси- 1Н,7Н-2,б:12,8-ДИметено-13,22,1,3,5,7бензодиоксатетраазациклотетракозин	Соединение 38
26-Хлор-15,16,17,18,19,20,21,22-окгагидро-11-метокси- 1Н,7Н-2,6:12,8-диметено-14Н-13,23,1,3,5,7- бензодиоксатетраазациклопентакозин	Соединение 39
23-Бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-10-метокси1И,7Н-6,2:8,12-Диметено-13,20,1,3,5,7бензодиоксатетраазаиикподокозин	Соединение 40

- 56 013368

Пример В8. Получение соединения 8.

2,4,6,8,15,22-Гексаазатетрацикло[22.3.1.1~3,7~.1~9,13~]триаконта-1(28),3,5,7(30),9,11,13(29),24,26нонаен-14,23-дион.

К раствору промежуточного соединения 29 (0,69 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (6,90 ммоль). Этот раствор добавляли по каплям в течение 1 ч к раствору гексафторфосфата (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (2,1 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали затем в течение 30 мин при комнатной температуре.

Растворитель упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ. промывали 10%-ным раствором ЫаНСО₃, затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток суспендировали из ацетонитрила, выпавший осадок отфильтровывали. Твердый продукт перекристаллизовали из ацетонитрила, после охлаждения твердый продукт отфильтровывали и сушили в вакууме при температуре 50°С, получая 100 мг соединения 8, температура плавления 307°С.

Соединение, полученное в соответствии с примером В8
2,4,6,8,15,21- Гексаазатетрацикло[21.3.1.13,7-.1-9,13]нонакоза- 1(2 7) ,3,5,7 (29),9,11,13(28),23,25-нонаен-14,22-дион	Соединение 41 т.пл. 328°С

Пример В9. Получение соединения 9.

18-Окса-2,4,6,8,15-пентаазатетрацикло[17.2.2.1~3,7~.1-9,13~]пентакоза-3,5,7(25),9,11,13(24),19,21, 22-нонаен-16-он, соль трифторуксусной кислоты.

Раствор промежуточного соединения 33 в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТи (0,0003 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,0015 моль) в ДМФ (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, растворитель упаривали при температуре 50°С в атмосфере Х2. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии [некоторое количество остатка сначала очищали с помощью буфера ХН₄Оас и затем с помощью ТФУ-буфера на ΚΡ-колонке; другие остатки очищали сразу с ТФУ-буфером на ВΡ-колонке]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали и упаривали вместе с СН₃СЫ/МеОН, получая 0,034 г соединения 9, выделяемого в виде соли трифторуксусной кислоты (1:1)._____________________________________________________

Соединения, полученные в соответствии с примером В 9
20-Окса-1,8,10,12,14,23- гексаазалентацикло[21.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1- 15,19*]триаконта- 3,5,7(30),9,11,13 (2 9) ,15,17,19(28)-НОНаен-22-ои	Соединение 42
1,8,10,12,14,23- Гексаазапентацикло[21.2.2.13,7. 1- 9,13. 115,19*] триаконта- 3,5,7(30),9,11,13(29),15,17,19(28)-нонаен-22-он	Соединение 43
1,8,10,12,14,23- Гексаазапентацикло[21.2.2,215,16.13,7.19,13] гентриаконта-3,5,7(31),9,11,13(30),15,17,28нонаен-22-он, соль трифторуксусной кислоты	Соединение 44
1,8,10,12,14,22- Гексааэапентацикло [20.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19--] нонакоза-3,5,7(29),9,11,13(28),15,17,19(27)нонаен-21-он	Соединение 45
12-Метокси-14,20-диокса-2,4,6,8,17пентаазатетрацикло[19.2.2.1-3,7-.19,13]гептакоза3,5,7(27),9,11,13(26),21,23,24-нонаен-18-он, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 46
2,4,6,8,15- Пентаазатетрацикло[16.3.1.1-3,7-.1-9,13*]тетракоза1(22),3,5,7(24),9,11,13(23),18,20-нонаем-1б-он, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 47
12-Метокси-14-окса-2,4,6,8,17пентааэатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]пексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-нонаен-18-он, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 48
Η«γ<γΝΗ _{2 С2Н}р_зО;,	Соединение 49
18-Метил-2,4,6,8,15,18- гексааэатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гексакоза -1 (24) ,3,5,7 (26),9,11,13(25),20,22-нонаен-16-он, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 50
21-Этил-15-метил-2,4,6,8,15,18,21гептаазатетрацикло[21.3.1.1-3,7-.1-9,13-]нонакоза1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-нонаен-17-он, соль грифторуксусной кислоты (1:3)	Соединение 51

- 57 013368

21-Метил-1,8,10,12,14,21,24гептааэапентацикло [22 .2-2,1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] гентриаконта-3,5,7(31), 9,11,13(30),15,17,19 (29) нонаен-23-он, соль трифторуксусной кислоты (1:3)	Соединение 52
оА 'όο нАу-уАн 2 С₂НГзО₂	Соединение 53
Ζν вА-у-чуАн ЗС₂НР₃О2	Соединение 54
15-Этил-2,4,6,8,15,18- гексаазатетрацикло[19.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гептакоза1(25) ,3,5,7(2 7) ,9,11,13 (26) ,21,23-НОНаен-19-ОН, соль трифторуксусной кислоты (1:2)	Соединение 55
НМуЧу мм . 2С₂НР₃О₂	Соединение 56

Пример В10. Получение соединения 10.

16-(2-Метилпропил)-(К8)-2,4,6,8,15,18-гексаазатетрацикло[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]гексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-нонаен-14,17-дион, соль трифторуксусной кислоты.

Раствор промежуточного соединения 37 в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,0004 моль) и ЭТЕЛ (0,3 00 мл) в ДМФ (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, растворитель упаривали при температуре 50°С в атмосфере Ν₂. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии [некоторое количество остатка сначала очищали с помощью буфера ИН₄Оас и затем с помощью ТФУ-буфера на КРколонке; другие остатки очищали сразу с ТФУ-буфером на КР-колонке]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали и упаривали вместе со смесью СНзСN/ΜеОН, получая 0,069 г соединения 10, выделяемого в виде соли трифторуксусной кислоты (1:1).

- 58 013368

Соединения, полученные в соответствии с примером В10
2,4,6,8,15,23- Гексаазатетрацикло[23.3.1.1-3, 7-. 1-9,13-] гентриаконта-1(29),3,5,7(31),9,11,13(30),25,27нонаен-14,22-дион	Соединение 57
2,4,6,8,15,21- Гексаазатетрацикло[21.3.1.1-3,7-.1-9,13-]нонакоза1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-нонаен-14,20-дион	Соединение 58
16- [4-(Диметиламино)бутил]-2,4,6,8,15,18гексаазатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13—]гексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-нонаен-14,17-дион	Соединение 59
. С2НР3О2	Соединение 60
γγ . С2НР3О2	Соединение 61
16- [2-(Метилтио)этил]-2,4,6,8,15,18гексаазатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-нонаен-14,17-дион	Соединение 62
15-Метил-2,4,6,8,15,18- гексаазатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13 (25) ,20,22-НОНаен-14,17 -ДИОН, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 63
16-(1-Гидроксиэтил)-2,4,6,8,15,18- гексаазатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гексакоза1(24),3,5,7(26) ,9,11,13 (25),20,22-нонаен-14,17-дион, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 64
16-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2,4,6,8,15,18гексаазатетрацикло[18.3.1.1-3,7-.1-9,13-]гексакоза1(24),3,5,7(26),9,11,13 (25),20,22-нонаен-14,17-Лион, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 65
'Ае <?Υ . СзНГзОз	Соединение 66

- 59 013368

. 2 С2НР3О2 №8),(3)]	Соединение 67
яяу сг (/ ™у=у™ С2НЕ3О2 [(А),(8)]	Соединение 68
ΗΚγ’γ¹’» С2НГ3О2 [(В),(8)]	Соединение 69
я я С2НР3О2 [(А),(8)]	Соединение 70
5«<Ζϊγ™ С₂НЕ₃О₂[(В),(8)]	Соединение 71
ΗΝ^Ο ς/с/ ΗΝγ^Ν С2НР3О2 [(Α),(5)] '	Соединение 72

- 60 013368

Εν С₂НРзО₂ [(В),(8)]	Соединение 73
ΗΝγγΜ Εν .3 С₂НР₃О₂ [(А),(8)]	Соединение 74
=» ΗΝ^λ^ΝΗ Εν ,ЗС₂НВзО₂[(В).(8)]	Соединение 75
^Κ·^^Ν . 2 С₂НГ₃О₂ Г(КЗ),(5)]	Соединение 76
7 Л ^ΗΜν№'^/Ε . 2 С₂НГ₃О₂ [(А),(8)]	Соединение 77
у .л .2С₂НГ₃О₂[(В),(5)]	Соединение 78

- 61 013368

/“λ С₂НР₃О₂[(А),(8)]	Соединение 79
«Α (/Α ^Ηνν^β'/~5-/ С₂НР₃О₂[(В),(8)]	Соединение 80
на φν-у» ™γνΧΖ5^ *^^Ν С₂НР₃О₂ [(Α),(28,3Κ.)]	Соединение 31
^№ύ№Ό-^ ^κ^^Ν С₂НР₃О₂ [(Β),(28,3Κ.)]	Соединение 82
^)Μγν^β'^5-</ ΟίΗΓϊΟϊΚΑχδ)]	Соединение ВЗ
г Λ ο . 3 СгНЕзОг [(Κ8),(8)]	Соединение 84

- 62 013368

ь .ГО . 2 С₂НР₃О₂ [(А),(8)]	Соединение 85
.2ΟϊΗΓ₃Ο2[(Β),(8)]	Соединение 86
.2 С₂НР₃О₂ [(Κ5)]	Соединение 87

Пример В11. Получение соединения 11.

12-Метокси-2О-метил-14-окса-2,4,6,8,17,20-гексаазатетрацикло[20,3.1.1~3,7~.1~9,13~]октакоза1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-18-он.

К раствору промежуточного соединения 44 (0,002 моль) в 50 мл сухого ДМФ (сколько требуется) добавляли ΌΣΡΕΑ (0,012 моль) и затем этот раствор добавляли по каплям к смеси НВТИ (0,006 моль) в 150 мл сухого ДМФ (сколько требуется). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и растворитель упаривали. Добавляли РЗ^те₃(+)НСО₃(-) ЩоуаЫосйет, са!. 01-640419) и смесь встряхивали в течение ночи. После фильтрации по частям добавляли ЗШса-ЗО₃Н (Асгок, са!. 360220050) (0,016 моль), чтобы захватить продукт, затем реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали смесью ЭСМ/МеОН (9:1). Продукт затем высвобождали промыванием ОСМ/7н. ΝΉ₃ в МеОН (9:1) и, после упаривания растворителя, растирали в МеОН. Фильтрация выпавшего осадка давала 0,1024 г чистого продукта. Маточную жидкость и промывные жидкости при промывке силикагеля объединяли и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ИН₄Оас буфер), получая второй сбор продукта, что дает 0,0581 г соединения 11.

Соединение могло быть выделено двумя путями:

1. Захват и высвобождение. Растворитель концентрировали до около 100 мл, после чего добавляли РЗ-№пе₃(+)НСО₃(-) ЩоуаЫосйет, са!. 01-64-0419) (0,012 моль). Полученную суспензию встряхивали в течение ночи для удаления 1-гидроксибензотриазола (НОВ!). После фильтрации и промывания ДМФ по частям добавляли ЗШса-ЗО₃Н (Асгок, са!. 360220050) (0,016 моль) чтобы захватить соединение, затем реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали смесью ЭСМ/МеОН (90/10). Желаемый продукт затем высвобождали промыванием 10% 7н. ИН₃/МеОН в ЭСМ. После упаривания растворителя добавляли МеОН, и образовавшийся осадок отфильтровывали, что давало чистое соединение 11 (0,1024 г, 12%-ный выход из промежуточного соединения 63).

Обращенно-фазовая ВЭЖХ: Альтернативно, реакционная смесь после макроциклизации может быть упарена досуха и напрямую очищена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ИН₄Оас буфер). В этом случае соединение 11 может быть получено с 20%-ным выходом из промежуточного соединения 63, т.пл. 286,3-288,1°С.________________________________________________

Соединения, полученные в соответствии с примером В11
	Соединение 88 т. пл. 27 9, 0281,2’С

- 63 013368

ί Г (23-транс)	Соединение 89 т.пл.287,8289,1°С
И И (К8)	Соединение 90 т.пл.292,9- 295,5°С
18-Метокси-(Е5)-20-ОКСа-1,8,10,12,14,23гексаазапентацикло[23.3.1.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-} дотриаконта-3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)нонаен-24-он	Соединение 91 т.пл.2 81,0 285,6°С
18-Метокси-20-окса-1,8,10,12,14,23гексаазапентацикло(23.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] дотриаконта-з,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)нонаен-24-он	Соединение 92 т.пл.2 9 7,9298,2°С
18-Метокси-20-Окса-1,8,10,12,14,23тексаазапентацикло[24.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] тритриаконта-3,5,7(33) ,9,11,13 (32) , 15,17,19(31) нонаен-24-он	Соединение 93 т.пл.296,9 299,5°С
18-Метокси-20-окса-1,8,10,12,14,23,26гептаазапентацикло[24.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] тритриаконта-з,5,7(33),9,11,13(32),15,17,19(31)нонаен-24-он	Соединение 94 т.пл.267,7269,0’0
ААА АуаА й 8 (28,48)	Соединение 95
ΟΛΟ нН (К)	Соединение 96
18-Метокси-20-ОКСЗ-1,8,10,12,14,23,27- телтаазапентацикло[26.2.2.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] пентатриаконта-3,5,7(35),9,11,13(34),15,17,19(33)нонаен-24-он	Соединение 97
12-Метокси-21-(фенилметил)-14-окса-2,4,6,8,17,21гексаазатетрацикло[21.3.1.1-3,7-.1-9,13-] нонакоза-1 (27),3,5,7(29) ,9,11,13(28) ,23,25-нонаен18-он	Соединение 98
26-Гидрокси-18-метОкеи-20-Окса-1,8,10,12,14,23гексаазапентацикло[23.3.1.1-3,7-.1-9,13-.1-15,19-] дотриаконта-3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)нонаен-24-он	Соединение 99
20-Этил-12-метокси-14-окса-2,4,6,8,17,20гексаазатетрацикло[20.3.1.1-3,7-.1-9,13-]октакоза1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-18-он	Соединение 100
12-Метокси-22-метил-14-окса-2,4,6,8,17,22тексаазатетрацикло[22.3.1.1-3,7-.1-9,13-]триаконта -1(28),3,5,7(30),9,11,13 (29) ,24,26-нонаен-18-он	Соединение 101
12-Метокси-21-фенил-14-окса-2,4,6,8,17,21- текса азатетрацикло [21 . 3.1.1-3,7-.1-9,13-]нонакоза1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-нонаен-18-он	Соединение 102

Пример В12. Получение соединения 12.

(198)-25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19-(2-метилпропил)-6,2:12,8-диметено7Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион.

Смесь промежуточного соединения 49 (0,0062 моль), НВТИ (0,0081 моль) и триэтиламина (0,0187 моль) в смеси ЭСМ/ТГФ/ДМФ (170 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным NаНСО₃, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси ЭСМ/ МеОН. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали ЭСМ. диэтиловым эфиром, затем сушили в вакууме. Твердый продукт перекристаллизовывали из ТГФ. Добавление ΌΓΡΕ к фильтрату давало второй сбор соединения 12 (Ь)-(8), температура плавления 191°С.

- 64 013368

Соединения, полученные в соответствии с примером В12
24-Хлор-15,16,18,19,21-пентагидрО-11-метОкСи1Н,7Н-6,2:12,8-диметено-13,1,3,5,7,16,19бенэоксагексаазациклотрикозин-17,20(14Н)дион	Соединение 103 т.пл.240 °С
1,14,15,16,17,19,20,22-Октагидро-11-метокси-17-[2(4-морфолинил)этил]-6,2:12,8-диметено-7Н- 13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин- 18,21-дион, соль трифторуксусной кислоты	Соединение 104 т.пл.15 4 ° С
25-Хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11метокси-19,19-диметил-6,2:8,12-диметено-7Н13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин- 18,21-дион	Соединение 105 т.пл.>250 °С
24-Хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-18,18-диметил- 11-[3 -(4-морфолинил)пропокси)-ΙΗ,7Н-6,2:8,12диметено-13,1,3,5,7,16,19бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14Н)дион	Соединение 106 т.пл.>260 °С
24-Хлор-15,16,18,19,21-пентагидрО-11-[3-(4морфолинил)пропокси]-ΙΗ,7Н-6,2:8,12-диметено13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин17,20(14Н)дион, соль хлористоводородной кислоты (1:2)	Соединение 107 т.пл.180 °С

Пример В13. Получение соединения 13. 23-Хлор-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1Н,7Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7,17бензодиоксапентаазациклодокозин.

Промежуточное соединение 56 (0,0083 моль) растворяли в смеси ЭСМ/МеОН. Добавляли толуол. Смесь упаривали в вакууме. Остаток суспендировали в ТГФ (160 мл). Добавляли трифенилфосфин (0,0248 моль). Добавляли по каплям раствор ΩΜΩ (0,0247 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи затем упаривали в вакууме. Остаток распределяли между водой и смесью Е!ОАс/диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН/ИН₄ОН 96/4/0,3; 20-45 мкм), получая 1,44 г не совсем белого твердого продукта. Затем растирали в смеси ацетонитрил/изопропиловый эфир, отфильтровали и сушили в вакууме, получая 0,995 г соединения 13, т.пл. >260°С.

Пример В14. Получение соединения 14.

23-Метокси-2,4,6,8,15,18-гексаазатетрацикло[18.3.1.1~3,7-.1~9,13~]гексакоза-1(24),3,5,7(26),9,11,13 (25),20,22-нонаен-14-он.

Смесь промежуточного соединения 62 (0,00021 моль), НВТИ (0,00053 моль) и Ω№ΕΑ (0,00084 моль) в ДМФ (100 мл) и пиперидине (10 мл) подвергали взаимодействию в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли морфолин (10 мл) и спустя 90 мин растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. Желаемые фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая 0,008 г соединения 14.

Соединение, полученное в соответствии с примером В14
12-Метокси-14-окса-2,4,6,8,17- пентаазатетрацикло[17.3.1.1-3,7~. 1 - 9,13~]пентакоза-1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21нонаен-18-он	Соединение 109

Пример В15. Получение соединения 15.

12-Метокси-19-(фенилметил)-14-окса-2,4,6,8,17,20-гексаазатетрацикло[20.3.1.1-3,7~.1~9,13~]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-18-он.

К раствору промежуточного соединения 64 (0,0005 моль) в сухом ДМФ (30 мл) добавляли ΩΡΕΑ (0,0050 моль) и смесь перемешивали, затем полученный раствор добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,0015 моль) в сухом ДМФ (100 мл) и спустя 1 ч растворитель упаривали. Добавляли ОСМ, воду и карбонат калия и реакционную смесь встряхивали. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 2 раза ОСМ. Органические слои объединяли, сушили (безводный карбонат калия), отфильтровывали и растворитель упаривали досуха. Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ИН4Оас). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток (0,0491 г - 19%) растворяли в МеОН/ОСМ (10/90), затем полученную смесь фильтровали через Ех1ге1и! и растворитель упаривали, получая 0,0353 г (14%) соединения 15.

- 65 013368

Пример В16. Получение соединения 16.

23-Хлор-22-фтор-1,14,15,16,17,18,19,20-октагидро-11-(2-метоксиэтокси)-19-метил-6,2:12,8диметено-7Н-13,1,3,5,7,19-бензоксапентаазациклодокозин.

Раствор 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидина (0,0013 моль) в ТГФ (3 мл) и раствор трибутилфосфина (0,0013 моль) в ТГФ (3 мл) одновременно добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 70 (0,0008 моль) в смеси ТГФ/ДМФ 80/20 (22 мл) в течение периода времени в 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, затем выливали в 10%-ный карбонат калия и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Сырое масло (1,9 г) кристаллизовали из ацетонитрила. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Остаток (0,46 г) подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ 100, затем ЭСМ/МеОН 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток (0,23 г, 52%) кристаллизовали из ацетонитрила. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,197 г (44%) соединения 16, температура плавления 203°С.

Пример В17. Получение соединения 17.

3,5,7,14,17-Пентаазапентацикло[19.2.2.2~14,17~.1~2,6~.1~8,12~]нонакоза-2,4,6(29),8,10,12(28),21,23, 24-нонаен-18-он, соль трифторуксусной кислоты.

Раствор промежуточного соединения 73 в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,0004 моль) и ЭРЕА (0,300 мл) в ДМФ (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, растворитель упаривали при температуре 50°С в атмосфере Я₂. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии [некоторое количество остатка сначала очищали с помощью буфера ЯН₄Оас и затем с помощью ТФУ-буфера на КР-колонке; другие остатки очищали сразу с ТФУ-буфером на КР-колонке]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали и упаривали вместе со смесью ацетонитрил/МеОН, получая 0,014 г соединения 17, выделяемого в виде соли трифторуксусной кислоты (1:1)._______________________________________________

Соединение, полученное в соответствии с примером В17
1,8,10,12,22- Пентаазапентацикло[20.2.2.1-3,7-,1-9,13-.1-14,18] нонакоза-3,5,7(29),9,11,13(28),14,16,18, (27)нонаен-21-он, соль трифторуксусной кислоты (1:1)	Соединение 110

Пример В18. Получение соединения 111.

К смеси промежуточного соединения 79 (0,000250 моль) в 10 мл ДМФ добавляли ЭРЕА (0,000750 моль). Эту смесь добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,000750 моль) в ДМФ (20 мл) в течение 2часового периода времени. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель упаривали (вакуум масляного насоса). Остаток подвергали очистке с помощью ВЭЖХ. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали, получая соединение 111.

Пример В19. Получение соединения 112.

Раствор промежуточного соединения 85 (сырой) в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,00040 моль) и ЭФЕА (0,300 мл) в ДМФ (10 мл), и после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре растворитель упаривали.

Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной колоночной хроматографии [сначала очищали с помощью буфера ЯН4Оас и затем обессоливали с помощью ТФУ-буфера на КР-колонке]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали (Сепе Vас), получая 0,061 г соединения 112.

Пример В20. Получение соединения 113.

- 66 013368

К раствору промежуточного соединения 95 (0,0025 моль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли Ό№ΕΑ (0,015 моль), и этот раствор добавляли по каплям к смеси НВТи (0,0075 моль) в сухом ДМФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и растворитель упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ЫН₄Оас буфер), получая 0,014 г соединения 113.

Пример В21. Получение соединения 114.

Раствор промежуточного соединения 93 (сырой) в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,00040 моль) и Ό№ΕΑ (0,300 мл) в ДМФ (10 мл), и после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре растворитель упаривали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной колоночной хроматографии, используя элюент ЫН₄Оас буфер оп ргерНпек. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали. Остатки обессоливали и затем подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя ТФУ буфер. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали (Сепеуас), получая 0,008 г соединения 114.

Пример В22. Получение соединения 115.

Раствор промежуточного соединения 107 (сырой) в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям к раствору НВТИ (0,00040 моль) и Ό№ΕΑ (0,300 мл) в ДМФ (10 мл) и после перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель упаривали в токе Ν₂ при температуре 70°С. Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной колоночной хроматографии, используя элюент ХН₄Оас буфер на РгерНпек. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали. Остатки обессоливали, затем подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ на РгерНпек, используя ТФУ буфер. Фракции продукта собирали и растворитель упаривали (Сепеуас), получая 0,007 г соединения 115.

Пример В23. Получение соединения 116.

.С₂НР₃О2(1:1) (К8)

Раствор промежуточного соединения 108 (сырой) в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям (используя многоканальный насос) к раствору НВТИ (0,00040 моль) и Ό№ΕΑ (0,300 мл) в Ό (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре растворитель упаривали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной колоночной хроматографии [сначала очищали ΝΠ.,Оас буфером (на РгерНпек) и затем обессоливали с помощью ТФУбуфера на НР-колонке (на РгерНпек)]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали, получая 0,009 г соединения 116.

Пример В24. Получение соединения 117.

- 67 013368

СЖзОгаЛ)

Раствор промежуточного соединения 109 (сырой) в ДМФ (20 мл) добавляли по каплям (используя многоканальный насос ^а!§оп-Маг1оте) к раствору НВТИ (0.00040 моль) и ЭРЕА (0.3 00 мл) в ДМФ (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре растворитель упаривали.

Полученный остаток подвергали очистке с помощью обращенно- фазовой высокоэффективной жидкостной колоночной хроматографии [сначала очищали с помощью ХН₄Оас буфера (на РгерИпек) и затем обессоливали с помощью ТФУ-буфера на ВР-колонке (на РгерНпек)]. Фракции продукта собирали и затем растворитель упаривали. получая 0.023 г соединения 117.

В табл. Р-1 перечислены соединения. которые были получены в соответствии с одним из указанных выше примеров. В таблицах использованы следующие аббревиатуры: .С₂НР₃О₂ соответствует трифторацетатной соли.

Таблица Р-1

-<% ι^γ-γΝΗ	ό
. 2С₂НГ₃О_:; Соед. Ν' 118; Прим. [В20]	Соед. И» 119; Прим. [В20]

- 68 013368

- 69 013368

- 70 013368

- 71 013368

- 72 013368

- 73 013368

- 74 013368

ХХТр	ХД чУ г
. С₂НР₃О₂; Соед. № 188; Прим. [В20]	. С₂НР₃О₂; Соед. Я* 18 9; Прим. [В20]
(ΧΧΧ ΊΛΗ	ф _иХ^О Ν^Ν кХ
.С₂НР₃О₂; Соед. № 190; Прим. [В20]	.С₂НР₃О₂; Соед. Ν’ 191; Прим. [В20]
XX хпу	хх χόσ
. С₂НР₃О₂; Соед. № 192; Прим. [В20]	.С₂НР₃О₂; Соед. № 193; Прим. [В20]
ХГСГ	ςΑν,ο 'Хг\У
. С₂НР_ЭО₂; Соед. № 194; Прим. [В20]	Соед. Ν' 195; Прим. [В20]
Л, хсс'	дт 0 Х/сг
Соед. № 196; Прим. [В20]	Соед. Ν' 197; Прим. [В19]
XX χτσ	(/⁴¼ ХАУ
Соед. № 198; Прим. [В20]	Соед. Ν· 199; Прим. [В20]
(ру. ж/	л ΊοΧ
.С₂НР₃О₂; Соед. № 200; Прим. [В20]	. С₂НР₃О₂; Соед. Ν' 201; Прим. ΙΒ20}

- 75 013368

	ру У
.С₂НР₃О₂; Соед. Ν' 202; Прим. [В24]	,С₂НР₃О_г; Соед. № 203; Прим. [В24]
Г Х—*<	!? р уу
.С₂НГ₃О₂; Соед. № 204; Прим. [В24]	.С₂НР₃О₂; Соед. № 205; Прим. [В24]
р^ь ЪэР	('Ύ’ΧΧκ Р о )=о ум ху
.С₂НР₃О₂; Соед. № 206; Прим. [В24]	,С₂НР₃О₂; Соед. » 207; Прим. [В24]
У	уу гЛУ
. С₂НР₃О₂; Соед. № 204; Прим. [Β20Ι	.С₂НР₃О₂; Соед. Ν' 209; Прим. [В20]
’/Эу XXV	РУ ХГСГ
.С₂НГ₃О₂; Соед. Ν' 210; Прим. [В20]	.С₂НР₃О₂; Соед. Ν' 211; Прим. [В20]
СУ^Л/° хЛУ	™уу^муЧ\|> Ν--Ρ (у
• С₂НР₃О₂; Соед. № 212; Прим. [В20]	.С₂НР₃О_г; Соед. № 213; Прим. [В20]

- 76 013368

- 77 013368

- 78 013368

- 79 013368

- 80 013368

ну'Ч’ & ч Чс	ά„ V
Соед. К¹ 24 8; Прим. [В20]	Соед. № 249; Прим. [В19]
я
Соед. Й¹ 250; Прим. [В20]	Соед. Н' 251; Прим. [В20)
ухоу V/	0 Ч г αΥ н
Соед. № 252; Прим. [В19]	Соед. № 253; Прим. [В20]
т^7\ к/	«гО'Бр Ч г Ч^-ΝΜ
Соед. № 254; Прим. [В20]	Соед. Ν¹ 255; Прим. [В20]

- 81 013368

Идентификация соединений

ЬСМ8-способы:

Градиент ВЭЖХ обеспечивали системой \Уа1сг5 ЛШаисе НТ 2790 с колоночным нагревательным элементом ири температуре 40°С. Поток из колонки разделялся и направлялся в детектор с фотодиодным \Уа1ег5 996 устройством (ΡΌΑ) и в масс-спектрометр ^а!ет5-М1стота55 ΖΟ с источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации.

Способ 1. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1етта М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для установления градиентного состояния от 100% А до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 1 мин, 100% В в течение 1 мин и восстановление равновесия с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 10 мкл.

Способ 2. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на СйтотоШй (4,6x25 мм) со скоростью потока 3 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для установления градиентного состояния от 96% А до 2% В и 2% С за 0,9 мин, до 49% В и 49% С за 0,3 мин, 100% В в течение 0,2 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 2 мкл.

Способ 3. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1етта М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А метанол/Н₂О; подвижная фаза В 0,1%-ная муравьиная кислота) для установления градиентного состояния от 100% В до 5% В за 12 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 10 мкл.

Способ 4. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1етта М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для установления градиентного состояния от 100% А до 30% А, 35% В; 35% С за 3 мин до 50% В и 50% С за 3,5 мин, до 100% В за 0,5 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 10 мкл.

Способ 5.

Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Ктотакй С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: муравьиная кислота) для установления градиентного состояния от 30% А, 40% В, 30% С в течение 1 мин до 100% В в течение 5 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 10 мкл.

Способ 6. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1етта М8 С18 (3,5 мм, 3,9x150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: муравьиная кислота) для установления гради

- 82 013368 ентного состояния от 85% А, 15% В в течение 3 мин до 80% В в течение 6 мин. Был использован объем впрыскивания, равный 10 мкл.

Таблица. Время удерживания (КТ в минутах) и молекулярная масса в виде МН⁺.

Соед. №	Метод ьсмз	КС	МН⁺
2	1	3,96	374
3	1	3,05	373
5	1	3,09	400
б	3	7,78	552
7	1	6,17	441
8	1	3,48	431
9	4	5,15	348
10	1	4,08	431
11	1	3,79	435
12	6	8,6	553
13	6	7,81	442
26	1	5,16	431
27	3	8,44	403
28	3	9,12	417
31	3	6,9	538
34	1	5,95	441
37	1	7,1	499
41	1	3,67	417
42	2	0/7	417
43	3	3,18	415
44	2	0,81	429
45	1	3,5	399
46	4	5,29	408
47	2	О,бб	332
48	2	0,71	392
49	2	0,83	461
50	4	5,78	375
51	4	5,35	446
52	4	5,37	444
53	2	0,89	401
54	2	0,93	461
55	2	0,84	403
56	2	0,73	470
57	2	4,21	445
58	2	3,75	417

Соед. №	Метод ЬСМЗ	КЬ	МН⁺
14	1	2,83	391
15	1	4,53	511
16	5	2,8	516
17	4	5,42	400
18	1	4,47	415
19	1	4,77	376
20	3	6,92	373
21	1	4,77	404
22	1	4,38	390
23	2	0,73	348
25	3	9,09	417
59	2	0,6	474
61	2	0,6	432
62	1	3,65	449
63	2	0,65	389
64	2	0,65	419
65	2	0,63	455
66	4	4,85	431
67	4	5,45	557
68	4	5,53	530
69	4	6,1	514
70	4	5,75	532
71 '	4	6,08	532
72	4	5,73	472
73	4	5,6	472
74	4	6,43	628
75	4	6,87	628
76	4	7,32	649
77	4	5,78	617
78	4	5,78	617
79	4	6,31	574
80	4	6,68	574
81	4	5,75	562
82	4	6,07	562
83	4	6,65	638

- 83 013368

84	4	5,63	626
85	4	6,18	583
86	4	6,71	583
87	4	5,83	527
88	1	4,19	461
90	1	4,33	475
91	1	3,84	475
92	1	3,41	477
93	1	2,85	489
94	1	3,44	490
95	4	5,42	477
96	4	2,55	461
97	4	5,13	518
98	4	6,26	525
99	4	5,43	491
100	4	5,91	449
101	4	4,98	463
102	4	6,16	511
103	6	7,2	483
104	6	6,73	576
105	6	7,74	525
106	6	7,43	624
107	6	7,03	596
108	6	6,53	438
138	3	4,38	564
139	3	7,36	521
140	3	6,22	519
141	3	7,71	535
142	3	3,09	573
143	3	5,59	530
144	3	5,56	570
146	3	4,96	509
147	3	4,35	523
148	3	3,4	531
149	3	3,6	488
150	3	4,35	470
151	3	4,32	458
152	3	6,34	536
154	3	4,58	559
155	3	3,05	547
156	3	6,46	661
157	3	5,08	557
158	3	4,48	548
114	3	7,89	650
159	3	2,3	600
160	3	6,11	362
161	3	4,39	419
162	3	6,24	408

109	1	3,46	521
110	3	0, 78	400
118	4	5,36	435
119	1	3,46	601
120	1	3,86	601
121	3	4,65	495
122	3	4,61	469
123	1	4,53	483
113	3	6,37	497
124	3	6,14	538
125	3	6,83	582
126	3	4,72	595
127	3	5,72	566
128	3	7,15	446
115	3	3,89	504
129	3	7,18	461
130	3	7,23	461
131	3	6,38	459
132	3	7, 86	509
133	3	3,16	575
134	3	5, 82	532
135	3	7,33	572
136	3	4,71	532
137	3	4,93	573
163	3	8,29	420
164	3	4,33	444
165	3	2,95	501
112	3	5,89	502
116	4	5,48	475
171	4	5, 97	475
172	4	6,37	532
173	4	5,51	539
174	4	5,38	505
175	4	5,49	519
176	4	5,69	535
177	4	6,38	533
178	4	5,6	548
179	4	6,02	521
180	4	5,84	568
181	4	6,15	551
117	4	6,04	557
202	4	5,04	600
203	4	5,56	515
204	4	5,99	591
205	4	5,84	603
206	4	6,18	651
207	4	5,77	635
208	4	4,3	451

- 84 013368

С. Фармакологические примеры.

Ингибирование ίη νίίτο группы киназ осуществляли, используя технологию со стекловолоконным фильтром, как описано ОаСех, З.Р. е! а1., ВюсНет 1. (2000), 351; р. 95-105.

В технологии со стекловолоконным фильтром активацию интересующей киназы измеряли, используя подходящий субстрат, который инкубировали с вышеуказанным белком киназы в присутствии АТФ, меченного радиоизотопом (³³Р). (³³Р)-фосфорилирование субстрата последовательно измеряли как радиоактивность, связанную со стекловолоконным фильтром.

Подробное описание

Все киназы заранее разбавляли до 10х рабочей концентрации перед добавлением в аналитическую смесь. Композиции разбавленных буферов для каждой киназы подробно описаны ниже.

Композиция буфера	Киназа(ы)
50 мМ Трис рН 7,5, 0,1 мМ ЕСТА 0, 1 мМ Ма₃ УО₄, 0,1% β-меркаптоэтанол, 1 мг/мл БЗА	СЗК, Ьуп
20 мМ МОРЗ рН 7,0, 1 мМ ЕПТА, 0,1% β-меркаптоэтанол, 0,01% Вг1]-35, 5% глицерин, 1 мг/мл ВЗА	АЫ, ЕОРВ, Рез, Ртз, Р1РЗ, Руп, СЗКЗВ, Ьск, Υβε

Все субстраты растворяли и разбавляли до рабочих растворов в деионизированной воде, кроме гистона Н1 (10х рабочий раствор в 20 мМ МОРЗ рН 7,4), РИКтида (10х рабочий раствор в 50 мМ Трис рН 7,0) и АТЕ2 (который обычно хранили в виде 20х рабочего раствора в 50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ ЫаС1, 0,1 мМ ЕСТА, 0,03% Вгу-35, 50% глицерине, 1 мМ бензамидине, 0,2 мМ РМЗЕ и 0,1% βмеркаптоэтаноле).

Пример С.1. АЬ1 человека.

В окончательном объеме реакционной смеси, равном 25 мкл, ингибировали АЬ1 (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ЕИТА, 50 мкм ЕА!УААРЕАККК, 10 мМ Мд Ацетата и[у-³³РАТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт (число импульсов в минуту)/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! Р30 капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.2. СЗК человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали СЗК (человека) (5-10 мЕд) вместе с 50 мМ Трис рН 7,5, 0,1 мМ ЕСТА, 0,1 мМ NазVО₄, 0,1% β-меркаптоэтанола, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ МпС1₂, 10 мМ Мд Ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт (число импульсов в минуту)/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.3. сЗВС человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали сЗВС (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ЕИТА, 250 мкм КVΕКIСΕСТΥСVVΥК (белок Сйс2), 10 мМ Мд Ацетата и[у-³³Р-АТР] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь МдАТР. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! Р30 капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.4. ЕСЕН человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали ЕСВВ (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ЕИТА, 10 мМ МпС1₂, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мдацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты.

- 85 013368

Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.5. Еек человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Еек (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ΕΌΤΑ, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 7 5 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.6. Е1!3 человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Е1!3 (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ 50 мкм ΕΑIΥΑΑΡΕΑККК, 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.7. Етк человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Етк (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ΕΠΤΆ, 250 мкМ КККЗΡ6ΕΥVNIΕΕ6, 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! Р30 капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.8. 63Κ3β человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Ο3Κ3β (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ΕΌΤ^ 20 мкМ ΥККΑΑVΡΡ3Ρ3^3КΉ33ΡН^3(р)Ε^ΕΕΕ (фосфо С32 пептид), 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! Р30 капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 50 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.9. Ьск человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Ьск (человека) (5-10 мЕд) вместе с 50 мМ Трис рН 7,5, 0,1 мМ ЮТА, 0,1 мМ ЖУО₄, 250 мкМ ΚνΕΚΚΕΟΤΥΟ^ΥΚ (пептид Сбс2), 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр ЕШегта! Р30 капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.10. Ьуи человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Ьуи (человека) (5-10 мЕд) вместе с 50 мМ Трис рН 7,5, 0,1 мМ ЮТА, 0,1 мМ NазVО₄, 0,1% β-меркаптоэтанола, 0,1 мг/мл поли (С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.11. Υе8 человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали Υе8 (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ ГОТА, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мд-ацетата и [у-³³Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е11!егта! А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз

- 86 013368 метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

В приведенных ниже таблицах представлены оценки соединений по настоящему изобретению, полученные при исследуемых концентрациях 10^-6 М, используя вышеуказанные анализы киназ.

Оценка 1 = ингибирование 10-30%, оценка 2 = ингибирование 30-60%, оценка 3 = ингибирование 60-80% и оценка 4 = ингибирование >80%.

Соед. В’	С1	С2	сз	С4	С4
103	4	2	4	4	3
12	2		4	4	2
36	2	1	1	4	1
37	2	1	1	3	1
39		1			1
38		1	1	3
40				4
8	1	1		1
34		1	1	2	1
41					1
57
58		3
60
61
109
108
35	4	1	1	2	1
42		2	1
43				2
13	1		1	4
105	4	2	4	4	3
106	4	3	4	4	4
107	4	3	4	4	4
27	1			1	1
28	1	1	2		1
25	1	2	1	1	3
2	1		2		1
20	1		1	1	1
29			1
26	1	1	1	1	2
3		1	1		1
18	1			1	1
21	1		1
19	1		1	1
5
22	1	1	1		1
23	1				1
31	2		2	2
6			1	1	1
4	1		2		2
24	2		1
32	3	1	4	4	4
33	3		4	3	2

С6	С7	С8	С9	сю	СИ
		1	4	4	4
			4	4	4
1	1		2	3	1
	1	1	2	2	1
	1	1	1
	2	1		1	1
1		1	1		4
	2			1	1
1	1		1	1	1
		1		1
2
1	2			1
	1				1
	3				1
			1	1	1
					1
2	2	1	2	2	3
2	2	1	2		3
2	2		1	2	1
			2	4	4
	1	1	4	4	4
1	1	1	4	4	4
			4	4	4
3	2	2	2	1	1
3	2	3	2	1	3
4	2	2	2	1	1
4	2	3	2	1	2
2	1	3			1
4	1		2		3
3	2	1	1	2	1
2	2		1		1
2	2		1	2	1
3	2	1	2	1	1
2	1	1	2	1	2
1
2	1		1	1	1
2
2		1	3	4	4
2		2	2	1	2
4	3		2	1	2
3	1		2	1	1
4	1	4	4	4	4
4		2	3	4	4

- 87 013368

Пример С.12. Ингибирование ЕСЕК ίη νίίΐΌ (анализ на плашках Е1а8йР1а1е).

Ингибирование ЕСЕК ίη νίΙΐΌ осуществляли, используя технологию с плашками Е1а8йР1а1е или технологию со стекловолоконным фильтром, как описано Оау1е5, 8.Р. е1 а1., Вюсйет 1. (2000), 351; р.95-105. Технология с плашками Е1а5ЙР1а1е по существу описана В.А. Вго\уп е1 а1. ίη Н1дй Тйгоидйри1 8сгеешпд (1997), р.317-328. Ебйогр): Оеуйп, 1ойп Р. РиЫБйег: Эеккег, Ыете Уогк, N. Υ.

В анализе с плашками Е1а§йР1а1е киназы ЕСЕК, субстрат киназы, состоящий из биотинилированного поли(1-глутаминовой кислоты-Ь-тирозина) (поли(СТ)биотина), ингибировали вместе с вышеуказанным белком в присутствии АТФ, меченного радиоактивной меткой (³³Р). (³³Р)-фосфорилирование субстрата последовательно измеряли как испускание световой энергии, используя плашки Е1а§йР1а1е, покрытые стрептавидином (Регк1пЕ1тег ЫГе 8с1епсе§), с помощью захвата и оценки связывания меченного биотина и радиоактивно меченного субстрата.

Подробное описание

Реакцию киназы ЕСЕК осуществляют при температуре 30°С в течение 60 мин в 96-луночной микротитровальной плашке Е1а8йР1а1е (Регк1пЕ1тег Ьйе 8с1епсе§). Для каждого исследуемого соединения оценивали эффект полной дозы при от 1,10^-6М до 1,10^-10М. В качестве ссылочного соединения использовали 1КЕ88А® и Тагсеуа™ (эрлотиниб). Реакционное количество 100 мкл содержит 54,5 мМ Трис НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС1₂, 100 мкм №₃УО₄, 5,0 мкМ немеченой АТФ, 1 мМ ОТТ, 0,009% В8А, 0,8 мкКю АТ³³Р, 0,35 мкг/лунка поли(СТ)биотина и 0,5 мкг домена киназы ЕСЕК/лунка.

Реакцию останавливали, отсасывая реакционную смесь и промывая плашку 3 x с помощью 200 мкл промывочного/останавливающего реакцию буфера (РВ8 + 100 мМ ЕЭТА). После стадии окончательной промывки в каждую лунку добавляли 200 мкл промывочного/останавливающего реакцию буфера и количество фосфорилированного (³³Р) поли(СТ)биотина определяли, подсчитывая (30 с/лунка) в сцинтиляционном счетчике для микроплашек.

В анализе реакции киназы ЕСЕК со стекловолоконным фильтром киназный субстрат, состоящий из поли(Ь-глутаминовая кислота-Ь-тирозин) (поли(СТ)), инкубировали с вышеуказанным белком в присутствии АТФ, меченного радиометкой (³³Р). (³³Р)-фосфорилирование субстрата последовательно измеряли как радиактивность связывания на стекловолоконном фильтре.

Подробное описание

Киназную реакцию ЕСЕК осуществляли при температуре 25°С в течение 10 мин в 96-луночной микротитровальной плашке. Для каждого исследуемого соединения проводили анализ эффекта полной дозы от 1,10^-6М до 1,10^-10М. В качестве ссылочного соединения использовали 1КЕ88А® и Тагсеуа™ (эрлотиниб). Реакционное количество 25 мкл содержит 60 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 3 мМ МпС1₂, 3 мкм №ι₃,νθ.·|. 50 мкг/мл РЕС20000, 5,0 мкМ немеченой АТФ, 1 мМ ОТТ, 0,1 мкКю АТ³³Р, 62,5 нг/лунка поли(СТ) и 0,5 мкг домена киназы ЕСЕК/лунка.

Реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е1Йегша1 А (^а11ас) капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и 1 раз метанолом, затем сушили и осуществляли количественный анализ на Турйооп (Атегкйат), используя ЬЕ Рйокрйогаде 81огаде 8сгееп.

Аналогично описанному выше исследовали ингибирование ш νίίΐΌ двух других киназ, то есть ЕгйВ2 человека и ЕгйВ4 человека, для тех же соединений по изобретению.

Пример С.13. ЕгйВ2 человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали ЕгйВ2 (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОР8 рН 7,0, 0,2 мМ БЭТА, 10 мМ МпС1₂, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мдацетата и [у-33Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е1Йегта1 А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

Пример С.14. ЕгйВ4 человека.

В окончательном объеме реакционной смеси 25 мкл ингибировали ЕгйВ4 (человека) (5-10 мЕд) вместе с 8 мМ МОР8 рН 7,0, 0,2 мМ БЭТА, 10 мМ МпС1₂, 0,1 мг/мл поли(С1и, Туг) 4:1, 10 мМ Мдацетата и [у-33Р-АТФ] (специфическая активация приблизительно 500 срт/пмоль, требуемая концентрация). Реакцию инициировали, добавляя смесь Мд АТФ. После инкубирования в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 5 мкл раствора 3% фосфорной кислоты. Затем на фильтр Е1Йегта1 А капали 10 мкл реакционной смеси, промывали три раза в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом, затем сушили и измеряли активность с помощью сцинтиляционного счетчика.

В приведенных ниже таблицах представлены оценки соединений по настоящему изобретению, полученных в этих анализах с плашками Е1а8йР1а1е. Оценка 1 = р1С50<5, оценка 2 = р1С50 от 5 до 6, оценка 3 = р1С50>6.

- 88 013368

- 89 013368

Ό. Примеры композиций.

Следующие композиции являются примерами обычных фармацевтических композиций, подходящих для системного введения животным и человеку по настоящему изобретению.

Активный компонент (А.Б), как используется в примерах настоящего описания, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли добавления.

Пример Б.1. Таблетки, покрытые пленкой.

Получение основы таблетки.

Смесь АГ. (100 г), лактозы (57 0 г) и крахмала (200 г) тщательно смешивали и затем увлажняли раствором додецилсульфатом натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем в смесь добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Смесь тщательно перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая содержащая 10 мг активного компонента.

Покрытие.

К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в БСМ (150 мл). Затем добавляли БСМ (75 мл) и 1,2,3-пропандиол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавляли к первому и затем к ним добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрировали цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизировали. Основу таблетки покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, имеющее формулу (I) его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

1 2 22 1 2

Ζ и Ζ , каждый независимо, представляют собой ЯК ; в частности, Ζ и Ζ представляют собой ΝΗ;

Υ представляет собой

-С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкинил-,

-С_3-7алкил-СО-ЯН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкенил-СО-ЯН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкинил-СО-ЯН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С^алкил-ЯКЛС^алкил-, -С_1-5алкил-ЯΚ⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-СОΝΗ-, -С1-6алкил-ЯΗ-СО-, -С1-3алкил-ЯН-С8-Не!⁹-, -С1-3алкил-ЯΗ-СО-Ηе!³-, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-ЯΗ-С_1-3алкил, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-ЯН-СО-Е¹-ЯН-, -ΝΗСО-Ь²-ЯН-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Ь³-СО-, -С^алкил-ЯН-СО-Ь^ЯН-СО-С^алкил-, -С^алкил-ЯН-СО-Ь¹ЯН-СО-, -СО-ЯН-Ь²-СО-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Е³-СО-ЯН-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-ЯН-Е³-СО-ЯН-, -С1-2 алкил-СО-ЯК^10--С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-ЯК¹¹-СН2-СО-ЯН-С_1-3алкил-, -ЯК¹²-СО-С1-3алкил-ЯН-, Не!⁵СО-С1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-ЯН-С_1-3алкил-СО-ЯН-, -С_1-5алкил-ЯК¹³-СО-С1-3алкил-ЯН-, -Не!⁶-СО-Не!⁷-, -Не!⁸-ЯН-С1-3алкил-СО-ЯН-, -С_1-3алкил-ЯН-СО-Не!³²-СО- или С_1-3алкил-СО-Не!³³-СО-ЯН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЯК¹⁶, -ЯК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ЯК¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Я=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЯК¹⁸, -ЯК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ЯК¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-Я=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, гало

- 90 013368 генфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-, или

К¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6 алкинил-, С3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4алкилсульфоксид или С1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, С1-4алкилсульфонила- или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6 алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-, или

К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

К⁶ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, где указанный К⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил-, Не!¹³-С1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином, фенилом, Не!²⁶ или С1-4алкилокси;

К¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С_1-4алкил) амином или С_1-4алкилокси;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К²² представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности Ь¹ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, имидазолила или гуанидино; в частности Ь² представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, метилсульфида, гидрокси, тиола, гидроксифенила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, имидазолила или гуанидино; в частности Ь³ представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидро

- 91 013368 ксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_3-4алкила, Сз_-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилокси С1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_3-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилокси С1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С1_-4алкилом, гидроксиС1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С1_-4алкилом, гидроксиС1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

- 92 013368

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4 алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²⁵ и Не!²⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²⁵ и Не!²⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкнла-, С_1-4алкнлоксиС_1-4алкнла или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³² и Не!³³ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где

Ζ¹ и Ζ², каждый независимо, представляют собой ИК²²;

Υ представляет собой

-С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкенил-,

-С_3-7алкил-СО-ИН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4 алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкенил-СО-ИН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкинил-СО-ИН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкнл)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-, -С_1-5алкил-ИК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ИК⁷-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СОИН-, -С_1-6алкил-ИН-СО-, -С_1-3алкил-ИН-С8-Не!⁹-, -С1-3алкил-ИН-СО-Не!³-, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -Не!⁴-СН2-СО-ИН-С1-3алкил, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-ИН-СО-СК⁸К⁹-ИН-, -С1-2алкил-СО-ИН-СК²⁰К²¹-СО-, -С1-2алкил-ИН-СО-СК²³К²⁴-ИН-СО-, -С1-2алкил-СО-ИН-СК²⁵К²⁶-СО-ИН-, -С1-2алкил-СО-ИК¹⁰-С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-ИК¹¹-СН2-СО-ИН-С1-3алкил-, -ИК¹²-СО-С1-3алкил-ИН-,

Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -ИН-СО-СК²⁷К²⁸-ИН-С1-5алкил-СО-ИН-С1-3алкил-СО-ИН-, -С1-5алкил-ИК¹³-СО-С1-3 алкил-ИН-, -СО-ИН-СК¹⁴К¹⁵-СО-, -Не!⁶-СО-Не!⁷- или -Не!⁸-ИН-С_1-3алкил-СО-ИН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ИК¹⁶, -ИК¹⁶-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ИК¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-И=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ИК¹⁸, -ИК¹⁸-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ИК¹⁹-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-И=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино, Не!²⁰; С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С_1-4алкилокси-, или

К¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, С_1-4алкилсульфонила- или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил, С2-6 алкинил-, С3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С1-4алкилокси-, или К⁵представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

К⁶ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, где указанный К⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, вы

- 93 013368 бранными из гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил-, Не!¹³-С1-4алкил- или С1-4алкилоксиС1-4алкил-;

К⁸, К⁹, К²³ и К²⁴, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, фенилом или С1-4алкилокси;

К¹¹ представляет собой водород, С1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С1-4алкил) амином или С1-4алкилокси;

14 15 27 28

К¹⁴, К¹⁵, К²⁷ и К²⁸, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1_-4алкил, С1_-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С[-4алкил- или фенил-С1_-4алкил-;

К²⁰, К²¹, К²⁵ и К²⁶, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К²² представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидроксиС1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкилом-, моно- или ди(С₁4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²-карбонила, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС1_-4алкила- или полигидроксиС_!-4алкила-;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила- или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

- 94 013368

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁴ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-.
3. Соединение по п.1, где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ΝΉ;

Υ представляет собой

-С_3-9алкил-; -С_3-9алкенил-; -С_3-7алкил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-; -С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-; -С_1-5алкил-NΚ⁶-С1-5алкил-; -С1-5алкил-NΚ⁷-СО-С1-5алкил-; -С_1-6алкил-СО-КН-; -С_1-6алкил-КН-СО-; -С_1-3алкил-НН-СЗ-Не!⁹-; -С1-3алкил-НН-СО-Не!³-; С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-; -Не!⁴-СН2-СО-КН-С1-3алкил; -С1-7алкил-СО-; -С1-6алкил-СОС1-6алкил-; -С -алкил-ХН-СО-Б'-ХН-; -С -алкил-СО-ХН-Б'-СО-; -СО-ΝΊ 1-Б^;-СО-; -С -алкил-ХН-СО-Б'ΝΉ-СО-; -С1-2алкил-NН-СО-^¹-NН-СО-С1-3алкил-СО-; -С1-2алкил-СО-NΚ¹⁰-С1-3алкил-СО-; -С_1-2алкилNΚ¹¹-СН2-СО-NН-С1-3алкил-; -ХΚ¹²-СО-С1-3алкил-NН-; Не!⁵-СО-С1-2алкил-; -С1-5алкил-СО-МН-С1-3алкилСО-ЫН-; -С1-5алкил-ХΚ¹³-СО-С1-3алкил-ХН-; -Не!⁶-СО-Не!⁷-; -Не!⁸-NН-С_1-3алкил-СО-NН-; С_1-3алкил-КНСО-Не!³²-СО- или С^алкил-СО-НеЕ-СО-МН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁶, -NΚ¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁸, -NΚ¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²⁴-, -Не!²⁴-С_1-2алкил-, -О-К=СН- или -С_1-2алкил-;

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Не!²⁰ или

Κ¹ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-;

Κ² представляет собой водород, галоген или гидрокси;

Κ³ представляет собой водород, нитро или циано;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Не!²¹ или

Κ⁵ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С1-4алкилокси-;

- 95 013368

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино- или имидазолилом;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1_-4алкилокси;

К¹¹ представляет собой водород или С1_-4алкил;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С1_-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

Ь¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амина- или имидазолила;

Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или имидазолила;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила;

Не!¹ и Не!², каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Не!¹ и Не!² необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Не!²²-карбонилзаместителями;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С_1-4алкильными заместителями;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указан

- 96 013368 ный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Не!²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или гидрокси;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила- или С1-4алкила;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.
4. Соединение по п.1 или 3, где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ЯН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-ХК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-МЕ⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-СО-ХН-, -С_1-6алкил-ХН-СО-, -С_1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-ЯН-СО-Не!³-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-, -С'Злкил-ХН-СО-Е'-Х! I-, -ХН-СО-Е'-ХН-, -С_1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-, -С1-2 алкил-ЯН-СО-Ь¹ -ХН-СО-С1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-ХН-С 1-3алкил-, -С 1-2алкил-ХК^п-СН2-СОХН-С_1-3алкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С^алкил-СО-ХН-С^алкил-СО-М-, -С1-5алкил-ХК¹³-СО-С1-3алкилЯН-, -С_1-3алкил-ХН-СО-Не!³²-СО- или -С_1-3алкил-СО-Не!³³-СО-ХН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ХК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ΝΕ¹⁷-, -Не!²³-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ХК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ΝΒ?⁹-, -Не!²⁴-С_1-2алкил- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси-;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!² или С1-4алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹³ представляет собой водород;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

Ь¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Не!¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Не!¹представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Не!²представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Не!² представляет собой морфолинил;

Не!³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Не!³ представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!⁴ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Не!⁴ представляет собой пиперазинил или пиперидинил;

Не!⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Не!⁵ представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно Не!⁵ представляет собой пиперазинил;

Не!¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; в частности

- 97 013368

Не!¹⁰ представляет собой пирролидинил, пиперазинил или азетидинил, более конкретно Не!¹⁰ представляет собой азетидинил;

Не!¹⁷ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Не!¹⁷представляет собой морфолинил или пиперазинил;

Не!²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Не!²² необязательно замещен С1-4алкилом; в частности Не!²² представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 23 24 22 пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно Не!³² и Не!³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X² находится в положении 3', заместитель К¹представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель К² представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель К⁵ находится в положении 4' и представляет собой водород или С1-4алкилокси-,и заместитель К⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I).
6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X² находится в положении 2', заместитель К¹представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель К² представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель К⁵ находится в положении 4' и представляет собой водород или С_1-4алкилокси- и заместитель К⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I).
7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.1-6.
10. Соединение, имеющее формулу (Г) его Н-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Ζ¹ и Ζ², каждый независимо, представляют собой НК²²;

Υ представляет собой

-С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкинил-,

-С_3-7алкил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкенил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкинил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-, -С_1-5алкил-НК⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-НК⁷-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СОНН-, -С_1-6алкил-НН-СО-, -С_1-3алкил-НН-С8-Не!⁹-, -С1-3алкил-НН-СО-Не!³-, С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -Не!⁴-СН2-СО-НН-С1-3алкил, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-НН-СО-СК⁸К⁹-НН-, -С1-2алкил-СО-НН-СК²⁰К²¹-СО-, -С1-2алкил-СО-НК¹⁰-С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-НК¹¹-СН2-СО-НН-С1-3 алкил-, -НК¹²-СО-С1-3алкил-НН-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-НН-С1-3алкил-СО-НН-, -С1-5алкил

- 98 013368

ХК¹³-СО-С1-3алкил-ЫН-, -СО-ИН-СК¹⁴К¹⁵-СО-, -Не!⁶-СО-Не!⁷- или -Не!⁸-ХН-С1-3алкил-СО-ИН-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁶, -ИК¹⁶-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ΝΚ¹⁷-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹⁸, -ИК¹⁸-С1-2алкил-, -СН₂-, -СО-ΝΚ¹⁹-, -Не!²³-, -Не!²³-С_1-2алкил-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-, или К¹представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_1-4алкилсульфонила- или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

К⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С_1-4алкилокси-, или

К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

К⁶ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К⁷ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹³-С1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁰, К¹² и К¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкилокси;

К¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С_1-4алкилокси;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁶ и К¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶, Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К¹⁷ и К¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴, Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

К²⁰ и К²¹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

К²² представляет собой водород, С_1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более замести

- 99 013368 телями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁴ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-; и

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила

- 100 013368 или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-.
11. Соединение по п.10, где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой Ν4;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-6алкил-СО-ХН-, -С^алкил-ИУ-СО-С^алкил-, -С_1-3алкил-ХН-СО-Не!³- или -С^алкил-ЛЮ-СЩ-СО-МН-С^алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -NΚ¹⁶-С1-2алкил-, -Не!²³-С1-2алкил- или -СОΝΚ¹⁷;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -NΚ¹⁸-С1-2алкил-, -Не!²⁴-С_1-2алкил- или -СОΝΚ¹⁹-;

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси- или

Κ¹ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-;

Κ² представляет собой водород или галоген;

Κ³ представляет собой водород или циано;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси- или

Κ⁵ представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или С1-4алкилокси-;

Κ⁷ представляет собой водород;

Κ¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Κ¹⁶ и Κ¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-;

Κ¹⁷ представляет собой водород;

Κ¹⁹ представляет собой водород;

Не!³ представляет собой пирролидинил;

Не!¹⁷ представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен С_1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила.
12. Соединение по п.10 или 11, где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ЯН;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NΚ⁷-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-ХН-СО-, -С1-3алкил-ХН-СО-Не!³- или -С1-2алкил-NΚ¹¹-СН₂-СО-NН-С_1-3алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -NΚ¹⁶-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -NΚ¹⁸-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

Κ¹ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкокси-;

Κ² представляет собой водород или галоген;

Κ³ представляет собой водород или циано;

Κ⁴ представляет собой водород или галоген;

Κ⁵ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкокси-;

Κ⁶ представляет собой водород;

Κ⁷ представляет собой водород;

Κ¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Κ¹⁶ и Κ¹⁸ представляют собой водород;

Κ¹⁷ и Κ¹⁹ представляют собой водород;

Не!³ представляет собой пирролидинил.
13. Применение соединения по любому из пп.10-12 в качестве лекарственного средства.
14. Применение соединения по любому из пп.10-12 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.10-12.
16. Соединение, имеющее формулу (I³) (О

- 101 013368 его Ν-оксидные формы. фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы. где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой ΝΉ;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-. -С_3-9алкенил-. -С'_3--алкил-СОАН-. необязательно замещенный амино. моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-. -С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-. -С_1-5алкил-МВ⁶-С1-5алкил-. -С1-5алкил-МК⁷-СО-С1-5алкил-. -С’_1-6алкил-СОАН-. -С’_1-6алкилАН-СО-. -С_1-3алкилNН-С8-Не!⁹-. -С1-3алкилАН-СО-Не!³-. -С1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-. -Не!⁴-СН2-СОАН-С1-3алкил-. -С1-7алкилСО-. -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-. -С^алкилАН-СОХАН-. -С1-2алкил-СО АНХ-СО-. -СО АНХ-СО-. -С’1-2алкилАН-С’ОХАН-С’О-. -С1-2алкилАН-СОХАН-СО-С1-3алкил-СО-. -С1-2алкил-СОАК?⁰-С1-3алкил-СО-. -СХалкилАКХСНг-СОАН-Сиалкил-. -NΚ¹²-СО-С1-3алкил-NН-. Не!⁵-СО-С1-2алкил-. -С_1-5алкил-СО-NН-С_1-3алкил-СО-NН-. -С_1-5алкил-NΚ¹³-СО-С1-3алкил-NН-. -Не!⁶-СО-Не!⁷-. -Не!⁸АН-С1-3алкилСОАН-. -С_1-3алкилАН-СО-Не!³²-СО- или С_1-3алкил-СО-Не!³³-СОАН-;

X¹ представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С1-2алкил-. ΝΚ¹⁶. АК?⁶-С1-2алкил-. -СО-ИВ¹⁷-. -Не!²³-. -Не!²³-С1-2алкил-. -ОА=СН- или -С1-2алкил-; в частности X¹ представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С_1-2алкил-. NВ¹⁶. АК?⁶-С1-2алкил-. -СОАВ¹⁷-. -Не!²³-. -Не!²³-С1-2 алкил-. -ОА=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С1-2алкил-. ΝΚ¹⁸. АК?⁸-С1-2алкил-. -СОАВ¹⁹-. -Не!²⁴-. -Не!²⁴-С1-2алкил-. -ОА=СН- или -С1-2алкил-; в частности X² представляет собой прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. СО. -СО-С_1-2алкил-. NВ¹⁸. АК?⁸-С1-2алкил-. -СОАВ¹⁹-. -Не!²⁴-. -Не!²⁴-С1-2 алкил-. -ОА=СН- или -С_1-2алкил-;

В¹ представляет собой водород. галоген. С_1-6алкокси-. Не!²⁰ или

В¹ представляет собой С1-6алкокси-. замещенный галогеном. Не!¹ или С1-4алкилокси-; в частности В¹представляет собой водород. галоген или С_1-4алкилокси-;

В² представляет собой водород. галоген или гидрокси; в частности В² представляет собой водород или галоген;

В³ представляет собой водород. нитро или циано; в частности В³ представляет собой водород или циано;

В⁴ представляет собой водород или галоген;

В⁵ представляет собой водород. галоген. С_1-6алкокси-. Не!²¹ или

В⁵ представляет собой С1-6алкокси-. замещенный галогеном. Не!² или С1-4алкокси-; в частности В⁵представляет собой водород. галоген или С_1-4алкокси-;

В⁶ представляет собой водород;

В⁷ представляет собой водород. С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-; в частности В⁷ представляет собой водород или Не!¹³-С_1-4алкил-;

В⁸ и В⁹. каждый независимо. представляют собой водород или С_1-4алкил. необязательно замещенный фенилом. метилсульфидом. гидрокси. тиолом. амино. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолилом; в частности В⁷ представляет собой водород. С1-4алкил- или Не!¹³-С1-4алкил-; даже более конкретно В⁷ представляет собой водород или Не!¹³-С_1-4алкил-;

В¹⁰. В¹² и В¹³. каждый независимо. представляют собой водород или С1-4алкил. необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкокси-; в частности В¹³ представляет собой водород или С1-4алкил;

В¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

В¹⁶ и В¹⁸. каждый независимо. представляют собой водород. С1-4алкил. С1-4алкилоксикарбонил-. Не!¹⁶. Не!¹⁷-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

В¹⁷ и В¹⁹. каждый независимо. представляют собой водород. С1-4алкил. Не!¹⁴. Не!¹⁵-С1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

Ь¹ представляет собой С_1-8алкил. необязательно замещенный одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из фенила. тиенила. пиридинила. метилсульфида. гидрокси. тиола. тиазолила. циано. гидроксифенила. полигалогенС_1-4алкилфенила-. С_1-4алкилокси-. С_1-4алкилоксифенила-. аминокарбонила. С_3-6циклоалкила. амино. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолила;

Ь² представляет собой С_1-8алкил. необязательно замещенный одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из фенила. тиенила. пиридинила. метилсульфида. гидрокси. тиола. тиазолила. циано. гидроксифенила. полигалогенС_1-4алкилфенила-. С_1-4алкилокси-. С_1-4алкилоксифенила-. аминокарбонила. С3-6циклоалкила. амино. моно- или ди(С1-4алкил)амино или имидазолила;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил. необязательно замещенный одним. или. где возможно. двумя. или более заместителями. выбранными из фенила. тиенила. пиридинила. метилсульфида. гидрокси. тиола. тиазолила. циано. гидроксифенила. полигалогенС_1-4алкилфенила-. С_1-4алкилокси-. С_1-4алкилоксифенила-. аминокарбонила. С3-6циклоалкила. амино. моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила;

Не!¹ и Не!². каждый независимо. представляют собой морфолинил или пиридинил. где указанные Не!¹ и Не!²² необязательно замещены амино. С_1-4алкилом. гидроксиС_1-4алкилом-. фенилом. фенил-С_1-4алкилом-. С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности Не!¹ и Не!². каждый независимо. представляют собой морфолинил;

Не!³ и Не!⁴. каждый независимо. представляют собой гетероцикл. выбранный из пирролидинила. 2

- 102 013368 пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Не!²-карбонилзаместителями; в частности Не!³ и Не!⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!³ и Не!⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁵ и Не!⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁵ и Не!⁶ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁷ и Не!⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁷ и Не!⁸ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!⁹ и Не!¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С_1-4алкильными заместителями;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Не!²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С1-4алкилом или гидрокси;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²²-карбонила или С_1-4алкила; в частности Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиридинил, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкила;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.
17. Соединение по п.16, где

Ζ¹ и Ζ² представляют собой Ν4;

Υ представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-ХВ⁶-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ХВ⁷-СО-С1-5 алкил-, -С_1-6алкил-СО-ХН-, -С_1-6алкил-ХН-СО-, -С_1-2алкил-СО-Не!¹⁰-СО-, -С1-3алкил-NН-СΟ-Не!³-, -Не!⁴С1-3алкил-СО-МН-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-ХН-СО-Ь¹-ХН-, -ХН-СО-Ь²-ХН-, -С1-2алкил-СО-МН-Ь³-СО-, -С1-2 алкил-ХН-СО-Ь¹ -ХН-СО-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-ХН-Ь³-СО-ХН-С1-3алкил-, -С^алкил-ΝΚ¹¹ -СН2-СОNН-С1-3алкил-, Не!⁵-СО-С1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-ХН-С_1-3алкил-СΟ-ХН-, -С_1-5алкил-NΚ¹³-СО-С1-3алкилΝΉ-, -С1-3алкил-ХН-СΟ-Не!³²-СΟ- или -С1-3алкил-СО-Не!³³-СО-NН-;

- 103 013368

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ЯК¹⁶-С1-2алкил-, -СО-ЯК¹⁷-, -Не!²³-С1_-2алкил- или С1_-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -ЯК¹⁸-С1-2алкил-, -СО-ЯК¹⁹-, -Не!²⁴-С1_-2алкил- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси-;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Не!² или С1-4алкилокси-;

К⁶ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹³ представляет собой водород;

К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁷-С1-4алкил-; в частности К¹⁶ и К¹⁸ представляют собой водород;

К¹⁷ и К¹⁹ представляют собой водород;

Ь¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Ь² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Ь³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Не!¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Не!² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Не!³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!⁴ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Не!¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил;

Не!¹⁷ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Не!²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Не!²² необязательно замещен С_1-4алкилом;

Не!²³ и Не!²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Не!²³ или Не!²⁴ необязательно замещены Не!²²карбонилом;

Не!³² и Не!³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила.
18. Применение соединения по любому из пп.16, 17 в качестве лекарственного средства.
19. Применение соединения по любому из пп.16, 17 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.16, 17.
21. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий:

a) аминирование на первой стадии 2,4- или 4,6-диН или ди-С1-пиримидина (II) подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы (IV),

b) последующее замещение указанного анилинопиримидина следующим анилином общей формулы (V) с получением бис-(анилин)пиримидинов формулы (VI) и

c) удаление защитных групп и замыкание кольца, что приводит к получению соединений по настоящему изобретению

- 104 013368
22. Промежуточное соединение формулы (VII) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил, где указанные С1-7алкил, С3-7алкенил, С3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонила, моноили ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфида, С_1-4алкилсульфоксида, С_1-4алкилсульфонила или С1-4алкилоксикарбониламино-; или

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С_1-5алкил-О-С_1-5алкил, С_1-5алкил-ЯК³⁰-С_1-5алкил,

10 23 8 9

С1-2алкил-СО-Не!¹⁰, Не!²³, СК⁸К⁹ или О-С1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

К¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²⁰, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!¹ или С1-4алкилокси-, или

К¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁸ или галогена;

К² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6 алкинил-, С3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4алкилсульфоксид или С1-6алкокси-;

К³ представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил) амино-, С1-4алкилсульфонила- или фенила;

К⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид или С_1-6алкокси-;

К⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Не!²¹, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Не!² или и С_1-4алкилокси-, или

К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!¹⁹ или галогена;

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, имидазолилом, циано, полигалогенС1-4алкилфенилом, С1-4алкилокси, пиридинилом, С3-6циклоалкилом или гуанидино;

К³⁰ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹¹, Не!¹²-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил-, фенил или моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкилкарбонил, где указанный К³⁰ необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, пиримидинилом или С1-4алкилокси;

К³³ представляет собой водород, С1-4алкил, Не!¹⁴ или С1-4алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, фенила, Не!¹⁵ или С_1-2алкилокси;

Не!¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила,

- 105 013368 пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!¹⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁰ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидрокси С1-4алкила;

Не!¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Не!¹¹ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси С1-4алкила-;

Не!¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперазинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!¹⁸ или Не!¹⁹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, -С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²⁰ и Не!²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!²⁰ или Не!²¹ необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, -С1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Не!²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Не!²⁵, Не!²²-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-; и

Не!²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Не!²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилокси С1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

при условии, что указанное промежуточное соединение формулы (VII) является иным, чем 2-[[2[(3-аминофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота.
23. Промежуточные соединения по п.22, где

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С^алкил, С_3-7алкенил, С1_-5алкил-NК^3сι-С1_-5алкил, Не!²³, СК⁸К⁹ или О-С1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1_-6алкилокси или С1_-6алкилокси, замещенный Не!¹ или С1-4алкилокси;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород, циано или нитро; в частности водород или циано;

К⁴ представляет собой водород или галоген;

К⁵ представляет собой водород, галоген, С1_-6алкилокси или С_!-6алкилокси, замещенный Не!² или С1-4алкилокси;

- 106 013368

К⁸ и К⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином- или имидазолилом;

К³⁰ представляет собой водород, С!-4алкил или Не!¹²-С1-4алкил;

К³³ представляет собой водород, С1-4алкил или Не!¹⁵-С1-4алкил;

Не!¹ представляет собой морфолинил;

Не!² представляет собой морфолинил;

Не!¹² представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидроксиС1_-4алкила-; в частности Не!¹²представляет собой пирролидинил или пиперазинил;

Не!¹⁵ представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Не!¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_!-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидроксиС_!-4алкила-; в частности Не!¹⁵представляет собой пирролидинил или пиперазинил; и

Не!²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, декагидрохинолинила или пиридинила, где указанный Не!²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила.
24. Применение промежуточного соединения по любому из пп.22, 23 в синтезе соединения формулы (I).