JP2009542778A - Mtkiキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Yは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−もしくは−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−を表し;X1は−O−を表し;X2はNR5−C1〜2アルキル−を表し;R1は水素、ハロもしくはHet3−O−を表し;R2は水素を表し;R3はヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ −、またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシおよびNR9R10から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表し;R5は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;R6は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;R7は水素を表し;R9およびR10は各々独立して水素、C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−C(=O)−;C1〜4アルキルもしくはヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルを表し;Het3は場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し;Het4はモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−で置換されていてもよい]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
Description
して細胞外刺激の不在下で不活性構造において維持されることが既知である。しかしながら、あるSrcファミリーメンバー、例えばc−Srcチロシンキナーゼは、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌(非特許文献15および非常特許文献16)および乳癌(非特許文献17)のような一般的なヒト癌において(正常細胞レベルと比較した場合に)有意に活性化されることが多い。非受容体チロシンキナーゼのSrcファミリーはまた、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌を包含する非小細胞肺癌(NSCLCS)(非特許文献18)、膀胱癌(非特許文献19)、食道癌(非特許文献20)、前立腺の癌、卵巣癌(非特許文献21)ならびに膵臓癌(非特許文献22)のような他の一般的なヒト癌においても同定されている。より多くのヒト腫瘍組織が非受容体チロシンキナーゼのSrcファミリーについて試験されるにつれて、その広範囲に及ぶ普及(prevalence)が確立されると考えられる。
もしくはそれ以上の阻害により抗腫瘍効果を与えると考えられる。
Yは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−O−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NR7−CO−、−NR7−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜3アルキル−NR7−CO−Het1−、−C1〜6アルキル−NR8−Het2−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NR7−もしくは−CO−NR7−C1〜6アルキル−を表し;特にYは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−O−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−、−C
1〜6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜3アルキル−NH−CO−Het1−、−C1〜6アルキル−NR8−Het2−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NH−もしくは−CO−NH−C1〜6アルキル−を表し;
X1は−O−、−O−C1〜2アルキル−もしくは−NR4−C1〜2アルキル−を表し;
X2は直接結合、−C1〜2アルキル−、−O―、−O−C1〜2アルキル−もしくは−NR5−C1〜2アルキル−を表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、Het3、Ar1、Het3−O−もしくはAr1−O−を表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキルもしくはC1〜6アルキルを表し、ここで、該C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキルもしくはC1〜6アルキルは、場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にR2は水素、シアノ、ハロまたは場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよC1〜6アルキルを表し;
R3はヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10、C1〜4アルキル−O−C(=O)−O−、Ar2、NR11R12−カルボニル、Het5−カルボニルおよびオキシラニルから各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表し;
R4は水素、Ar3−S(=O)2−、Ar3−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het6もしくはフェニルで置換されていてもよく;特にR4は水素、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく;
R5は水素、Ar3−S(=O)2−、Ar3−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het6もしくはフェニルで置換されていてもよく;特にR5は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Ar3−S(=O)2−もしくはHet6−C1〜4アルキルカルボニルを表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく;
R6は水素、Ar4−S(=O)2−、Ar4−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het7もしくはフェニルで置換されていてもよく;特にR6は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Ar4−S(=O)2−もしくはHet7−C1〜4アルキルカルボニルを表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく;
R7は水素、Ar4−S(=O)2−、Ar4−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカ
ルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het8もしくはフェニルで置換されていてもよく;特にR7は水素、C1〜4アルキル、Het8−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R8は水素、Ar5−S(=O)2−、Ar5−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het8もしくはフェニルで置換されていてもよく;特にR8は水素、C1〜4アルキル、Ar5−S(=O)2−、Ar5−S(=O)−、C1〜4アルキルオキシカルボニルもしくはHet8−C1〜4アルキルオキシカルボニルを表し;
R9およびR10は各々独立して水素;Het9;Het11−S(=O)2;Het11−S(=O)−;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)2、ハロ、Het10、C1〜4アルキル−C(=O)−NR13−、C1〜4アルキル−S(=O)2−NR14−、C1〜4アルキル−S(=O)−NR14−、アミノ−C(=O)−NR15、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C(=O)−NR16−、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルオキシ、Het12−オキシカルボニル、C1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシ−、Het13−カルボニル、C1〜4アルキル−S(=O)−C1〜4アルキル−NR17−C(=O)−もしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−NR17−C(=O)−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11およびR12は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)−もしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R13は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R15、R16およびR17は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R18およびR19は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)−もしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1はピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het1は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het2はピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het3は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく;
Het4はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チオモルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ;C1〜4アルキル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2−;C1〜4アルキル−S(=O)−;ヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)−、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、NR18R19、アミノカルボニル、C1〜4アルキルオキシおよびモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル;場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルスルホキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−C(=O)−;または場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルスルホキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Het5は場合によりC1〜4アルキル;ヒドロキシ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2;C1〜4アルキル−S(=O);ならびにヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−、C1〜4アルキル−S(=O)2−およびC1〜4アルキル−S(=O)から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het6、Het7およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het6、Het7およびHet8は場合によりヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Het9およびHet10は場合によりC1〜4アルキル;ヒドロキシ;アミノ:モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2;ならびにヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−、C1〜4アルキル−S(=O)2−およびC1〜4アルキル−S(=O)から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het11、Het12およびHet13は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het11、Het12およびHet13は場合によりヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar1およびAr2は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表し;
Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフ
ェニルを表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
−C1〜2アルキルはメチルもしくはエチルを定義し;
−C1〜4アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜5アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどのような1〜5個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜6アルキルにはC1〜5アルキルおよび例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどのような6個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし;
−C1〜7アルキルにはC1〜6アルキルおよび例えば1,2,3−ジメチルブチル、1,2−メチルペンチルなどのような7個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし;
−C3〜9アルキルはプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのような3〜9個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜4アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜6アルキルオキシにはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどのようなC1〜4アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとする;
上記に本明細書において用いる場合、(=O)という用語は炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして2個の該用語が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、1,1−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜6アルキルの定義内で、1個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、3−イミダゾリル、4−イミダゾリルおよび5−イミダゾリルであることができ;それがチアゾリルである場合、それは2−チアゾリル、4−チアゾリルおよび5−チアゾリルであることができ;それがトリアゾリルである場合、それは1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イルおよび1,3,4−トリアゾール−2−イルであることができ;それがベンゾチアゾリルである場合、それは2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリルおよび7−ベンゾチアゾリルであることができる。
造の示される互変異性体の名称が作成された。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは、本発明に関して明らかなはずである。
Yは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−C1〜3アルキル−NH−CO−Het1−、−C1〜6アルキル−NR8−Het2−を表す;
−X1−は−O−もしくは−O−C1〜2アルキル−を表し;特にX1は−O−を表す;
−X2−は直接結合、−C1〜2アルキル−もしくはNR5−C1〜2アルキル−を表す;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、Het3、Het3−O−もしくはAr1−O−を表し;特にR1は水素、シアノ、ハロもしくはHet3−O−を表す;
R2は水素を表す;
R3はヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10、C1〜4アルキル−O−C(=O)−O−およびオキシラニルから各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表す;
R5は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Ar3−S(=O)−もしくはAr3−S(=O)2−を表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよい;
R6は水素、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよい;
R7は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
R8は水素、C1〜4アルキル、Ar5−S(=O)−、Ar5−S(=O)2−もしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルを表し;特にR8は水素、C1〜4アルキルもしくはAr5−S(=O)2−を表す;
R9およびR10は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)、C1〜4アルキル−S(=O)2、ハロもしくはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR9およびR10は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す;
Het1はピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het1は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にHet1は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいピロリジニルを表す;
Het2はピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にHet2は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいピロリジニルを表す;
Het3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het3は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にHet3は場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいピペリジニルを表す;
Het4はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ;C1〜4アルキル;アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)−;C1〜4アルキル−S(=O)2−;ヒドロキシおよびC1〜4アルキル−C(=O)−NH−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル;または場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−C(=O)−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にHet4はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ;C1〜4アルキル;アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)−;C1〜4アルキル−S(=O)2−;ヒドロキシおよびC1〜4アルキル−C(=O)−NH−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル;または場合によりC1〜4アルキルスルホニルで置換されていてもよいC1〜4アルキル−C(=O)−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Ar3およびAr5は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し;特にAr3およびAr5は各々独立して場合によりニトロで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
R3はヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10、C1〜4アルキル−O−C(=O)−O−、Ar2、NR11R12−カルボニルおよびHet5−カルボニルから各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表す
が適用される式(I)の化合物からなる。
R3はヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10およびC1〜4アルキル−O−C(=O)−O−から各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表す
が適用される第一の群の化合物からなる。
Yは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−もしくは−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−を表す;
X1は−O−を表す;
X2はNR5−C1〜2アルキル−を表す;
R1は水素、ハロもしくはHet3−O−を表す;
R2は水素を表す;
R3はヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシおよびNR9R10から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R5は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5は水素もしくはメチルを表す;
R6は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR6は水素もしくはメチルを表す;
R7は水素を表す;
R9およびR10は各々独立して水素;C1〜4アルキル−S(=O)−C1〜4アルキル−C(=O)−;C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−C(=O)−;C1〜4アルキルもしくはヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルを表す;
Het3は場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し;特にHet3は場合によりメチルで置換されていてもよいピリジニルを表す;
Het4はモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−で置換されていてもよい
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
−X1−が−O−を表す式(I)の化合物;
−X2−が−NR5−C1〜2アルキル、特に−N(CH3)−C1〜2アルキル−を表す式(I)の化合物;
−R1がフルオロ、クロロもしくはブロモである式(I)の化合物;
−R2がシアノである式(I)の化合物;
−R3が式(I)の構造の7位にある式(I)の化合物;
−R3がヒドロキシおよびNR9R10もしくはHet4−から選択される1個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す式(I)の化合物;
−R3がC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシで置換されたC1〜4アルキルオキシを表す式(I)の化合物;
−R3がC1〜4アルキルオキシ、さらに特にメトキシを表す式(I)の化合物;
−R9が水素もしくはメチルであり、そしてR10がC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキルもしくはヒドロキシ−C1〜4アルキルを表す式(I)の化合物;特にR9が水素もしくはメチルであり、そしてR10がメチル−S(=O)2−(CH2)2−C(=O)−もしくはヒドロキシ−C1〜4アルキル−を表す式(I)の化合物;さらに特にR9が水素もしくはメチルを表し、そしてR10がメチル−S(=O)2−(CH2)2−C(=O)−もしくはヒドロキシ−エチル−を表す式(I)の化合物;
−Het4がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4がメチルもしくヒドロキシエチルで置換される式(I)の化合物;
−
X2、Y、R1およびR2は式(I)の化合物に定義したとおりである]
X2、Y、R1およびR2は式(I)の化合物に定義したとおりである]
置換されたC1〜4アルキル−を表し、ここで、該Het4が窒素原子を介して分子の残りに結合している式(3)の化合物である。一般式(5)の該化合物は、一般に、一般式(2)の化合物から出発して合成スキーム4に従って製造される。
用いて行われる。
リエチルアミンの存在下で二臭化トリフェニルホスフィンでの処理によるかもしくはビス(1−メチルエチル)−ジアゼニン−ジカルボキシレートの存在下でトリフェニルホスフィンでの処理によるような当該技術分野で既知の条件下で行われる。
(i)任意の残留保護基(1つもしくは複数)を除くこと;
(ii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化すること;
(iii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること;
(iv)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物もしくはその保護された形態に転化すること;
(v)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物の別のN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること;
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割することが必要である。
の化合物の増殖阻害効果は、MTTのような当該技術分野で既知の細胞毒性アッセイを用いて多数の癌細胞系に対して、特に卵巣癌細胞系SKOV3および扁平上皮癌細胞系A431において試験された。
はフッ素の放射性同位体である少なくとも1個のハロを有する化合物;または少なくとも1個の11C−原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
とを包含することもできる。
以下で、「THF」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NaBH(OAc)3」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「CH2Cl2」はジクロロメタンを意味し、「Na2SO4」は
硫酸ナトリウムを意味し、「CH3OH」はメタノールを意味し、「DMA」はジメチルアセトアミドを意味し、「NaBH4」はテトラヒドロホウ酸(1−)ナトリウムを意味し、「NaHCO3」は炭酸1ナトリウム塩を意味し、「DIAD」はビス(1−メチルエチル)エステルジアゼンジカルボン酸を意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1−H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸(1−)3−オキシドを意味し、「HCTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン」−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸(1−)3−オキシドを意味し、「Cs2CO3」は炭酸セシウムを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「CHCl3」はクロロホルムを意味し、「AlCl3」は塩化アルミニウムを意味し、「NaOCH3」はメタノール、ナトリウム塩を意味し、「NaH3PO4」はリン酸、1ナトリウム塩を意味し、「HCl」は1塩酸塩を意味する。
実施例A1
a)化合物A1の製造
b)化合物A2の製造
c)化合物A3の製造
分析HPLC:方法2(「化合物同定」、方法2の部分を参照)、Rt=4.68(89%)。APCI−MS:487([M+H]+),387([M+H−Boc]+),150(100)
d)化合物A4の製造
e)化合物A5の製造
蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ(18gの緑色の油およびフォーム)、そして次にシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100:0〜95:5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、14.0g(89%)の化合物A5を生成せしめた。
分析HPLC:方法2、Rt=3.71(98%)。APCI−MS:603(100、[M+H]+)
f)化合物A6の製造
APCI−MS:621(100、[M+H]+)(「化合物同定」の部分からの一般的方法Cに記述されるMS法に従って測定した)
g)化合物A7の製造
h)化合物A8の製造
分析HPLC:方法11、Rt=3.66(98%)。APCI−MS:543(100、[M+H]+)。
i)化合物A9および化合物A10の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.94(97%)。APCI−MS:409(100、[M+H]+)。
分析HPLC:方法2、Rt=2.70(99%)。APCI−MS:409(100、[M+H]+)。
j)化合物A11の製造
M.P.>230℃、dec。分析HPLC:方法1、Rt=3.04(95%)。APCI−MS:423(100、[M+H]+)。1H−NMR(DMSO−d6):9.44(s,NH),8.42(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.77(s,2H),6.03(s,2H),4.42(br.t,OCH2),3.93(s,OCH3),3.41(br.s,2H),約2.5(2H),1.97(s,NCH3),1.77(br.m,4H),1.48(br.m,2H)。
k)化合物A12の製造
M.P.>230℃、dec。分析HPLC:方法1、Rt=1.22(99%)。APCI−MS:409(100、[M+H]+)。1H−NMR(DMSO−d6):10.30(br.s,OH),9.39(s,NH),8.35(s,1H),7.11(s,1H),7.08(s,1H),6.76(s,2H),6.02(s,2H),4.42(br.t,OCH2),3.41(br.s,2H),約2.5(2H),1.97(s,NCH3),1.79(br.m,4H),1.49(br.m,2H)。l)化合物A13の製造
a)化合物A14の製造
分析HPLC:方法1、Rt=3.00(100%)。APCI−MS:325(100、[M+H]+)。
b)化合物A15の製造
分析HPLC:方法1、Rt=1.72(96%)。APCI−MS:225([M+H]+),150(100)。
c)化合物A16の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.76(92%)。APCI−MS:441(100、[M+H]+)。
d)化合物A17の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.56(95%)。APCI−MS:399(100、[M+H]+)。
e)化合物A18の製造
分析HPLC:方法2、Rt=2.91(86%)。APCI−MS:519/521(100、[M+H]+)。
f)化合物A19の製造
分析HPLC:方法2、Rt=3.33(79%)。APCI−MS:703/705(100、[M+H]+)。
g)化合物A20の製造
分析HPLC:方法2、Rt=3.32(93%)。APCI−MS:623(100、[M+H]+)。
h)化合物A21およびA22の製造
分析HPLC:方法2、Rt=2.67(99%)。APCI−MS:438(100、[M+H]+)。1H−NMR(DMSO−d6):10.52(br.s,NH),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.18(s,1H),6.75(d,J=7.9,1H),6.69(d,J=7.8,1H),5.96(s,2H),4.45(br.t,OCH2),3.92(s,OCH3),3.58(br.s,2H),2.69(br.s,2H),2.52(br.s,2H),2.39(br.s,2H),2.25(s,NCH3),1.80(br.m,3H)。
2回繰り返した。次に、残留物を2−プロパノール(2ml)およびEt2O(2ml)から2回共蒸発させた。次にそれをEt2Oに懸濁し、そして濾過した。固体を洗浄し(Et2O/ヘキサン 1:1)、そしてi.v.乾燥させて75mg(86.2%)の化合物A22を塩酸塩(.3HCl)として生成せしめた。
分析HPLC:方法2、Rt=2.69(100%)。APCI−MS:438(100、[M+H]+)。
i)化合物A23の製造
90:10)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.142g(58%、黄色の固体)の化合物A23を生成せしめた。
j)化合物A24およびA25の製造
化合物A24:分析HPLC:方法2、Rt=2.98(99%)。APCI−MS:524(100、[M+H]+)。
化合物A25:分析HPLC:方法2、Rt=3.93(100%)。APCI−MS:624(100、[M+H]+)。
k)化合物A26の製造
l)化合物A27の製造
a)化合物A28の製造
a)化合物A29の製造
a)化合物A30の製造
分析HPLC:方法1、Rt=3.47(100%)。APCI−MS:367(100、[M+H]+)。
b)化合物A31の製造
分析HPLC:方法1、Rt=3.02(98%)。
c)化合物A32の製造
ィーにより精製した(溶離剤:EtOAc)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.498g(61%;白色の泡状物;S−立体配置)の化合物A32を生成せしめた。
分析HPLC:方法1、Rt=3.02(95%)。APCI−MS:483(100、[M+H]+)。
d)化合物A33の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.79(99%)。APCI−MS:441(100、[M+H]+)。
e)化合物A34の製造
分析HPLC:方法1、Rt=3.41(100%)。APCI−MS:599(100、[M+H]+)。
f)化合物A35の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.69(97%)。APCI−MS:498(100、[M+H]+)。
g)化合物A36の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.64(100%)。APCI−MS:484(100、[M+H]+)。
h)化合物A37およびA38の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.90(100%)。APCI−MS:466(100、[M+H]+)。1H−NMR(CDCl3):d8.58(s,1H),7.17(s,1H),7.14(br.s,1H),6.78(br.s,1H),6.69(d,J=7.8,1H),6.61(d,J=7.8,1H),5.97(d,J=3.3,2H),4.33(br.s,2H),3.94(s,OCH3),3.67(br.s,2H),3.47(br.s,3H),2.18(s,NCH3),2.09(m,2H),1.25(d,J=6.6,3H)。
分析HPLC:方法1、Rt=2.87(100%)。APCI−MS:466(100、[M+H]+)。
i)化合物A39およびA40の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.78(100%)。APCI−MS:452(100、[M+H]+)。
j)化合物A41の製造
k)化合物A42の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.60(96%)。APCI−MS:579(100、[M+H]+)。
a)化合物A43の製造
a)化合物A44の製造
分析HPLC:方法2、Rt=3.56(98%)。1H−NMR(DMSO−d6):約10.0(非常にbr s,OH),9.68(s,CHO),7.80(s,1H)。
b)化合物A45の製造
水性1M HCl溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:EtOAc/ヘキサン 0:100〜30:70)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.097g(19%、橙色の粉末として)の化合物A45を生成せしめた。
分析HPLC:方法10、Rt=3.35(90%)。APCI−MS:273/275(100、[M+H]+)。1H−NMR(DMSO−d6):9.98(s,CHO),7.79(s,1H),6.54(s,2H)。
c)化合物A46の製造
d)化合物A47の製造
分析HPLC:方法10、Rt=4.49(96%)。APCI−MS:495/497(100、[M+H]+)。
e)化合物A48の製造
APCI−MS:465/467(100、[M+H]+)(「化合物同定」の部分からの一般的方法Cに記述されるMS法に従って測定した)。
f)化合物A49の製造
分析HPLC:方法10、Rt=3.56(92%)。APCI−MS:681/683(100、[M+H]+)。
g)化合物A50の製造
APCI−MS:699/701/703(100、[M+H]+)(「化合物同定」の部分からの一般的方法Cに記述されるMS法に従って測定した)。
h)化合物A51の製造
分析HPLC:方法1、Rt=4.48(93%)。APCI−MS:657/659/661(100、[M+H]+)。
i)化合物A52の製造
APCI−MS 621/623(100、[M+H]+)(「化合物同定」の部分からの一般的方法Cに記述されるMS法に従って測定した)。
a)化合物A53の製造
APCI−MS:528/530(100、[M+H]+)(「化合物同定」の部分からの一般的方法Cに記述されるMS法に従って測定した)。
a)化合物A54の製造
a)化合物A55の製造
a)化合物A56の製造
M.P.:210〜213℃。分析HPLC:方法2、Rt=3.40(97%)。APCI−MS:566(100、[M+H]+)。
b)化合物A57の製造
c)化合物A58の製造
蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH)、0.051g(61%)の化合物A58を生成せしめた。
a)化合物A59の製造
b)化合物A60の製造
C10H8BrNO6(318.1)。1H−NMR(DMSO−d6):7.27(s,1H),6.38(s,2H),6.21(s,1H),3.92(m,4H)。
c)化合物A61の製造
リジノール(18.86mmol)、Cu粉(9.43mmol)およびCs2CO3(14.13mol)の混合物を90℃で5時間攪拌した。加熱を止め、そして混合物をEtOAcで抽出した。分離した有機層を半飽和水性NaCl溶液で、1回ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物(褐色の油)をシリカゲル上でカラムクロマトグラフフィーにより精製した(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 7/3〜1/1)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.78g(27%)の化合物A61を生成せしめた。
d)化合物A62の製造
e)化合物A63の製造
f)化合物A64の製造
g)化合物A65の製造
h)化合物A66の製造
混合物をEtOAc(700ml)と飽和水性NaHCO3溶液(150ml)の混合物と振盪した。有機層を分離し、そして追加の150mlの飽和水性NaHCO3溶液(150ml)で洗浄した。分離した有機層を水(5x100ml)で、1回ブライン(100ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、2.01g(さらに精製せずに、次の反応段階において使用した)の化合物A66を生成せしめた。
i)化合物A67の製造
j)化合物A68の製造
化合物B1の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.80(98%)。APCI−MS:550(100、[M+H]+)。
化合物B2の製造
処理した。THF(0.5ml)中のビス(1−メチルエチル)エステルジアゼンジカルボン酸(0.11mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で3時間にわたって攪拌し、次に追加のトリフェニルホスフィン(19mg、0.07mmol)およびビス(1−メチルエチル)エステルジアゼンジカルボン酸(0.06mmol)を加え、そして攪拌を3時間続けた。残留物を水とCH2Cl2との間で分配した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物(褐色の油、154mg)をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH3Cl/EtOH 99:1〜95:5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.027g(60.5%、ライトパウダー)の化合物B2を塩酸塩(.2HCl)として生成せしめた。
分析HPLC:方法1、Rt=1.52(98%)。APCI−MS:467(100、[M+H]+)。
化合物B3の製造
化合物B4の製造
化合物B5の製造
化合物B6の製造
M.P.:dec.>198℃。分析HPLC:方法1、Rt=2.71(96%)。APCI−MS:579(100、[M+H]+)。
化合物B7の製造
化合物B8の製造
化合物B9およびB10の製造
分析HPLC:方法2、Rt=2.62(99%)。APCI−MS:452(100、[M+H]+)。1H−NMR(DMSO−d6):11.2(br.s,NH),8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.26(s,1H),6.82(d,J=7.9,1H),6.74(d,J=7.8,1H),6.03(s,2H),4.45(br.t,OCH2),3.98(s,OCH3),3.68(br.s,2H),2.65(br.s,2H),2.44(s,NCH3),2.44〜2.41(br.m,4H),2.00(s,NCH3),1.84(br.m,2H)。
分析HPLC:方法2、Rt=2.61(100%)。APCI−MS:452(100、[M+H]+)。
化合物B11の製造
化合物B12の製造
095gの化合物B12を塩酸塩(.4HCl)として生成せしめた。
化合物B13の製造
分析HPLC:方法1、Rt=2.78(90%)。APCI−MS:579([M+H]+),153(100)。
化合物B14の製造
化合物B15の製造
化合物B16の製造
化合物B17の製造
水素化した。H2(1当量)の取り込み後に、触媒をNa2SO4およびセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でショートカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、99/1以上、98/2および97/3〜95/5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物(0.074g)を2−プロパノール(15ml)に懸濁した。10滴の32%HCl溶液を加えて均質溶液を得た。溶媒を蒸発させた。固体を2−プロパノールに再び懸濁し、そして懸濁液を32%HCl溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Et2Oを加え、そして混合物を超音波条件に供した。溶媒を蒸発させた。残留物をEt2Oに溶解し、次に濾過して分離し、Et2Oに再懸濁し(x3)、濾過して分離し、そして減圧下で一晩乾燥させ、0.0785gの化合物B17を塩酸塩(.3HCl)として生成せしめた。
化合物B30の製造
留物をEtOAcと半飽和水性NaHCO3溶液との間で分配した。有機層を分離し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物(褐色の粉末;0.098g)をCH3OH/Et2O 1/1(2ml)に懸濁し、そして濾過した。固体を最初にCH3OH/Et2Oでそして次にEt2Oで洗浄し、そして次に真空中で乾燥させた。収量:0.055gの化合物B30(77%)。
LCMS−方法:
一般的方法A:
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に示されない限り、40℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行われた。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源と共に配置された(configured with)。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用いて1秒で100から1000までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度は140℃で保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLyn
x−Openlynxデータシステムで行われた。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2795(Waters)システムを用いて行われた。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。LCT(方法6および7について−Watersからの飛行時間型ZsprayTM質量分析計)上ではキャピラリーニードル電圧は3kVでありそして供給源温度は100℃で、そしてZQTM(方法8について−Watersからの簡易型(simple)四重極ZsprayTM質量分析計)上では110℃で3.15kVで保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行われた。
HPLC測定は、Dionex P580LPGクォータナリ勾配ポンプ、TSP(熱分離(Thermo Separation))−もしくはGilson ASPECオートサンプラー、Dionex UVD340Sダイオードアレイ検出器(DAD)もしくはTSP二波長UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるシステムを用いて行われた。カラム温度は室温であった。クロマトグラフィーデータシステムは、Chromeleon Vs.6.60以上であった。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行われた。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は3kVであり、四重極温度は100℃で保たれ、そして脱溶媒和温度は300℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Agilent Chemstationデータシステムで行われた。
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行われた。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間
を用いて0.18秒で100から1000までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度は140℃で保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行われた。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でDevelosil RPAqカラム(4.6x50mm)上で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配の実行を5分で5%のアセトニトリルおよび95%の水(0.1%TFA;TFAはトリフルオロ酢酸として定義される)から100%のアセトニトリルまで用い、そして1分間保持した。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でDevelosil RPAqカラム(4.6x50mm)上で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配の実行を5分で10%のアセトニトリルおよび90%の水(0.1%TFA)から100%のアセトニトリルまで用い、そして1分間保持した。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でDevelosil RPAqカラム(4.6x50mm)上で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配の実行を5分で40%のアセトニトリルおよび60%の水(0.1%TFA)から100%のアセトニトリルまで用い、そして1分間保持した。
一般的方法Dに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配の実行を4.80分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100から1400までスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Dに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配の実行を3.40分で88%の水および12%のアセトニトリルから88%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、110から1000までスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを30℃の温度で1.0ml/分の流速でXterra−RP C18カラム(5μm、3.9x150mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて85%A、15%B(3分間保持する)から5分で20%A、80%Bまでの勾配条件を実行し、20%Aおよび80%Bで6分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化した。20μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて20Vそしてネガティブイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.08秒のスキャン間遅延を用いて0.8秒で100から900までスキャンすることにより得られた。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを30℃の温度で1.0ml/分の流速でXterra−RP C18カラム(5μm、3.9x150mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて85%A、15%B(3分間保持する)から5分で20%A、80%Bまでの勾配条件を実行し、20%Aおよび80%Bで6分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化した。20μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて5Vであった。質量スペクトルは、0.08秒のスキャン間遅延を用いて0.8秒で100から900までスキャンすることにより得られた。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを30℃の温度で1.0ml/分の流速でXterra−RP C18カラム(5μm、3.9x150mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて85%A、15%B(3分間保持する)から5分で20%A、80%Bまでの勾配条件を実行し、20%Aおよび80%Bで6分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化した。20μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒のスキャン間遅延を用いて0.4秒で100から1000までスキャンすることにより得られた。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを3ml/分の流速でChromolith(4.6x25mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて96%A、2%Bおよび2%Cから0.9分で49%Bおよび49%Cまで、0.3分で100%Bまでの勾配条件を実行し、そして0.2分間保持した。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて10Vそしてネガティブイオン化モードについて20Vであった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でDevelosil RPAqカラム(4.6x50mm)上で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配の実行を5分で20%のアセトニトリルおよび80%の水(0.1%TFA)から100%のアセトニトリルまで用い、そして1分間保持した。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でDevelosil RPAqカラム(4.6x50mm)上で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配の実行を5分で15%のアセトニトリルおよび85%の水(0.1%TFA)から100%のアセトニトリルまで用い、そして1分間保持した。
一般的方法Eに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカ(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O中0.1%のギ酸/メタノール95/5;移動相B:メタノール)を用いて95%Aおよび5%Bから1.3分で5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を実行し、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて10Vそしてネガティブイオン化モードについて20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を実行し、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて10Vそしてネガティブイオン化モードについて20Vであった。
多数の化合物について、融点は直線温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター(sliding pointer)および摂氏温度単位の温度目盛りからなるコフラーホットベンチで得られた。値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
Davies,S.P.et al.,Biochem J.(2000),351;p.95−105により記述されるようなガラスファイバーフィルター技術を用いてc−Srcキナーゼのインビトロ阻害を評価した。
代わりのフィルターベースのアッセイにおいて、シンチレーション計数の代わりにphosphostorageスクリーンを用いて最終キナーゼ活性を評価した。
このアッセイにおいて、Fynキナーゼ反応は96ウェルマイクロタイタープレートにおいて25℃で10分間行われる。25μlの反応容量は、8mMのMOPS pH7.0、20mMの酢酸Mg、0.2mMのNa2EDTA、0.5mMのMnCl2、1.0μMの非標識ATP、0.2μCiのAT33P、20ngのポリ(Glu,Tyr)4:1および5ngのヒトFynを含有する。
以下の製剤は、本発明による動物およびヒト患者への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
錠剤コアの製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニル−ピロリドン(10g)の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース(100g)および水素化植物油(15g)を加えた。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10.000個の錠剤を生成せしめた。
変性エタノール(75ml)中のメチルセルロース(10g)の溶液にDCM(150ml)中のエチルセルロース(5g)の溶液を加えた。次に、DCM(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融し、そしてジクロロメタン(75ml)に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃縮色懸濁液(30ml)を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
Claims (17)
- 式
Yは−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−O−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NR7−CO−、−NR7−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜3アルキル−NR7−CO−Het1−、−C1〜6アルキル−NR8−Het2−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NR7−もしくは−CO−NR7−C1〜6アルキル−を表し;
X1は−O−、−O−C1〜2アルキル−もしくは−NR4−C1〜2アルキル−を表し;
X2は直接結合、−C1〜2アルキル−、−O−、−O−C1〜2アルキル−もしくは−NR5−C1〜2アルキル−を表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、Het3、Ar1、Het3−O−もしくはAr1−O−を表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキルもしくはC1〜6アルキルを表し、ここで、該C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキルもしくはC1〜6アルキルは、場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3はヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10、C1〜4アルキル−O−C(=O)−O−、Ar2、NR11R12−カルボニル、Het5−カルボニルおよびオキシラニルから各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表し;
R4は水素、Ar3−S(=O)2−、Ar3−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het6もしくはフェニルで置換されていてもよく;
R5は水素、Ar3−S(=O)2−、Ar3−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het6もしくはフェニルで置換されていてもよく;
R6は水素、Ar4−S(=O)2−、Ar4−S(=O)−、C1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het7もしくはフェニルで置換されていてもよく;
R7は水素、Ar4−S(=O)2−、Ar4−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het8もしくはフェニルで置換されていてもよく;
R8は水素、Ar5−S(=O)2−、Ar5−S(=O)−、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−は、場合によりC1〜4アルキルオキシ−、Het8もしくはフェニルで置換されていてもよく;
R9およびR10は各々独立して水素;Het9;Het11−S(=O)2;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)2、ハロ、Het10、C1〜4アルキル−C(=O)−NR13−、C1〜4アルキル−S(=O)2−NR14−、アミノ−C(=O)−NR15、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C(=O)−NR16−、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルオキシ、Het12−オキシカルボニル、C1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシ−、Het13−カルボニルもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−NR17−C(=O)−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11およびR12は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R13は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R15、R16およびR17は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R18およびR19は各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1はピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het1は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het2はピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het3は場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく;
Het4はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チオモルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりヒドロキシ;C1〜4アルキル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2−;ヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、NR18R19、アミノカルボニル、C1〜4アルキルオキシおよびモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル;場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−C(=O)−;または場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシカルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Het5は場合によりC1〜4アルキル;ヒドロキシ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2;ならびにヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−およびC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het6、Het7およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het6、Het7およびHet8は場合によりヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Het9およびHet10は場合によりC1〜4アルキル;ヒドロキシ;アミノ:モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2;ならびにヒドロキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−NH−およびC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het11、Het12およびHet13は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het11、Het12およびHet13は場合によりヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar1およびAr2は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表し;
Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表す]
を有する化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的
異性体。 - Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−C1〜3アルキル−NH−CO−Het1−、−C1〜6アルキル−NR8−Het2−を表し;
X1が−O−もしくは−O−C1〜2アルキル−を表し;
X2が直接結合、−C1〜2アルキル−もしくは−NR5−C1〜2アルキル−を表し;
R1が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、Het3、Het3−O−もしくはAr1−O−を表し;
R2が水素を表し;
R3がヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10、C1〜4アルキル−O−C(=O)−O−およびオキシラニルから各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表し;
R5が水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニル−もしくはAr3−S(=O)2−を表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−が場合によりフェニルで置換されていてもよく;
R6が水素、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該C1〜4アルキルオキシカルボニル−が場合によりフェニルで置換されていてもよく;
R7が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R8が水素、C1〜4アルキル、Ar5−S(=O)2−もしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルを表し;
R9およびR10が各々独立して水素;C1〜4アルキルまたはヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキル−S(=O)2、ハロもしくはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het1が場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het2がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Het3が場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het4がモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4が場合によりヒドロキシ;C1〜4アルキル;アミノ;C1〜4アルキル−S(=O)2−;ヒドロキシおよびC1〜4アルキル−C(=O)−NH−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル;または場合によりヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルスルホニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−C(=O)−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar3およびAr5が各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す
請求項1に記載の化合物。 - R3がヒドロキシ;C1〜4アルキルオキシ;またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、ハロ、NR9R10およびC1〜4アルキル−O−C(=O)−O−から各々独立して選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ−を表す
請求項1もしくは2に記載の化合物。 - Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR6−C1〜5アルキル−もしくは−C1〜5アルキル−NR7−CO−C1〜5アルキル−を表し;
X1が−O−を表し;
X2が−NR5−C1〜2アルキル−を表し;
R1が水素、ハロもしくはHet3−O−を表し;
R2が水素を表し;
R3がヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−またはHet4、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシおよびNR9R10から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表し;
R5が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R6が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R7が水素を表し;
R9およびR10が各々独立して水素;C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−C(=O)−;C1〜4アルキルもしくはヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het3が場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し;
Het4がモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4が場合によりヒドロキシ−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−で置換されていてもよい
請求項1、2もしくは3に記載の化合物。 - X1が−O−を表し;
X2が−NR5−C1〜2アルキル−、特に−N(CH3)−C1〜2アルキル−を表し;
R1がフルオロ、クロロもしくはブロモであり;
R2がシアノであり;
R3が式(I)の構造の7位にある
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がヒドロキシおよびNR9R10もしくはHet4−から選択される1個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルオキシで置換されたC1〜4アルキルオキシを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がC1〜4アルキルオキシを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R9が水素もしくはメチルであり、そしてR10がC1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキルもしくはヒドロキシ−C1〜4アル
キルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Het4がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Het4がメチルもしくヒドロキシエチルで置換される
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - X2置換基が式(I)の構造の2’位にあり、R1置換基が水素もしくはハロを表しそして4’位にあり、R2置換基が2位にあり、そしてR3置換基が7位にあるか;もしくはX2置換基が式(I)の構造の3’位にあり、R1置換基が水素もしくはハロを表しそして4’位にあり、R2置換基が2位にあり、そしてR3置換基が7位にある
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(I)のキナーゼ阻害剤。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 神経障害性疼痛を処置するための薬剤の製造における請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜12のいずれか1項に記載のとおりの化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
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