KR102613509B1 - 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 마크로사이클릭 피리미딘 유도체는 LRRK2 저해 활성이 우수하고, 혈액뇌장벽(BBB; Blood-Brain Barrier)을 효율적으로 통과하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용 가능하다.
Description
본 발명은 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease)은 나이가 들어감에 따라 발생하는 뇌 질환으로 환경적, 유전적 요인의 누적으로 인하여 발병하는 것으로 알려져 있다. 중추 신경계의 신경세포에 점진적이고 꾸준한 사멸로 인한 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환을 통칭하며, 세포손상과 기억장애를 포함하는 신경구조와 기능의 손실이 특징적이다.
대표적인 예로는, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(huntington's disease), 피크병(Pick's disease), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 프리온병(Prion disease), 운동신경 세포병(Motor neuron disease), 척수 소뇌실조증(Spinocerebellar ataxia), 척수성근위축증(Spinal muscular atrophy), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) 및 알코올성 치매(Alcohol related dementia) 등을 들 수 있다.
파킨슨병(parkinson's disease)은 알츠하이머병과 함께 대표적인 신경 퇴행성 질환 중의 하나로, 뇌간의 흑색질(substantia nigra)에 존재하는 도파민성 신경세포의 소실로 인해 신경전달물질인 도파민이 부족하게 되면서 발병한다. 그 결과, 루이소체(Lewy body)라는 단백질 응집체가 신경세포내에 형성되게 되어, 구부정한 자세, 떨림, 경직, 불안정 등과 같은 운동기능이상과 함께 우울증, 불안, 수면장애 등 정신적인 증상도 나타난다.
파킨슨병의 발병 원인에 대해서는 확실하게 알려져 있지 않지만 환경요인, 유전요인, 노화, 미토콘드리아 기능장애, 불필요한 단백질을 처리하는 기능의 이상 등 여러 요인들의 복합적 작용으로 인해 발병한다고 여겨지고 있다. 대부분의 파킨 슨병은 산발적으로 일어나지만 5-10%는 유전자의 돌연변이가 원인인 유전병으로 나타나는 것으로 알려졌고, 원인 유전자로는 파킨(parkin), PINK1, DJ-1, α-시누클 레인(α-synuclein), LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 등이 알려졌다.
이 중 LRRK2 유전자의 G2019S 변이는 우성 유전형으로 가장 빈번하게 나타나 는데, LRRK2는 류신 풍부 반복 키나제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이고, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있으 며, 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나제(Serinethreonine kinase) 활성을 모두 가지고 있다.
LRRK2는 파킨슨병의 병인과 관련된 뇌의 대뇌피질, 흑질, 선조체, 해마, 소뇌 등에 존재하는 도파민신경세포에서 높은 발현이 보고되고 있고, LRRK2의 활성증가가 파킨슨병의 발병 및 진행에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 정상적인 LRRK2가 신경세포 내에서 과발현되면 이로 인해 세포사멸(apoptosis)이 유도되는 것이 확인되고 있으며, LRRK2 과활성 돌연변이 동물에서 파킨슨병 증상과 유사한 도파민 신경세포사멸, 루이소체, 운동장애가 보고 된 바 있고, LRRK2 knock-out 동물의 경우에는 뇌에서 신경돌기 증가(outgrowth) 및 파킨슨병과 밀접한 노화 의존적 α-시누클레인 증가의 억제가 관찰된 바 있어, LRRK2 억제에 의한 파킨슨병 치료가능성이 동물모델에서도 확인되고 있다. 또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전가 등과도 관련된 것으로 알려져 있어, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경 퇴행성 질환 등의 치료효과를 제공할 수 있다. 따라서, LRRK2 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
위와 같은 신경 퇴행성 질환 외에도, 암세포의 증식 억제와 사멸 촉진 기전으로 다양한 암 종에서 LRRK2 저해를 통한 항암 활성이 연구되고 있다. 특히, 신장암과 갑상선암, 간암 조직에서 LRRK2가 과발현되는 것으로 보고되었고, LRRK2 돌연변이 발생 (특히 G2019S type)으로 인해 LRRK2가 과활성화되면 유방암의 위험도가 증가되는 것으로 알려져 있다. 또한, 국내 뇌암 환자의 조직에서 LRRK2가 과발현된 환자들은 생존기간이 유의하게 짧다는 연구결과가 보고된 바 있다. 이와 관련하여 최근 보로노이 사(社)에서는 LRRK2 저해제를 뇌암 치료제로 임상 1상 진입을 승인 받았다. 따라서 LRRK2 활성의 선택적 억제는 신경 퇴행성 질환 치료 뿐만 아니라, 항암 치료까지 폭 넓은 신약 개발 표적이 될 수 있다.
한편, 피리미딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물과 관련된 종래 선행문헌으로, 신경 퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 LRRK2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1H-피라졸에 대해 개시한 바 있다(특허문헌, 한국공개특허 제 10-2019-0018676호). 그러나, 본 발명 화학식 1과 같은 피리미딘 유도체 및 상기 유도체의 LRRK2 저해 활성과 이로부터 신경 퇴행성 질환 치료 가능함을 언급한 이전 보고는 없다.
이에 따라, 본 발명자들은 LRRK2 유도체를 연구하는 과정에서, 본 발명 화학식 1과 같은 마크로사이클릭 피리미딘 유도체가 LRRK2 저해 활성 효과가 우수하며, 혈액뇌장벽(BBB; Blood-Brain Barrier)을 효율적으로 통과함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 목적은 신규한 마크로사이클릭 피리미딘 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 N(R2)이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소 또는 비치환된 C1- 10알킬이고;
p는 0 내지 3이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 10알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 수소, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C3- 7시클로알킬 또는 3-7원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
A, R1, R3, R4, p 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 마크로사이클릭 피리미딘 유도체는 LRRK2 저해 활성이 우수하고, 혈액뇌장벽(BBB; Blood-Brain Barrier)을 효율적으로 통과하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용 가능하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌", 또는 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다. 예를 들어, "C1- 6알킬"은 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1- 6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있다. “알케닐”은 “알킬” 탄화수소 사슬 내에 1 개 이상, 1 내지 5개 범위의 탄소와 탄소 사이 이중결합을 포함하는 일부 불포화된 탄화수소 잔기를 포함한다.
용어 “시클로알킬”은 고리화된 완전 포화된 탄화수소 잔기를 포함하며, “3-7원자시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸과 같이 고리 내의 탄소 원자가 3-7개 범위내에서 포함되는 시클로알킬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 2 내지 3개의 고리로 이루어지는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 시클로알킬을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로시클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 포함한다. 이때 질소 N은 수소가 결합된 NH로서 고리에 포함된다. 2 또는 3개의 고리는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 헤테로시클로알킬을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로아릴”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 하나 이상의 방향족고리를 갖는 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리의 방향족 라디칼을 포함할 수 있다.
용어 “할로겐으로 치환된”는 할로겐 원자가 1개 이상 치환되는 상태를 의미하며, 이때 치환되는 할로겐 원자는 구체적으로 1-6 개, 1-5 개, 1-4 개 범위이며, 예를 들어, 할로C1 - 10알킬은 탄소가 할로겐 원자 1-6개로 치환되는 C1- 10알킬을 의미한다.
용어 “알킬카보닐” 또는 “알케닐카보닐”은 카보닐기를 통해서 치환되는 알킬 또는 알케닐을 의미한다.
본 명세서에서 달리 “치환된”의 표시가 없는한, 치환되지 않은 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 N(R2)이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소 또는 비치환된 C1- 10알킬이고;
p는 0 내지 3이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1- 10알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 수소, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C3- 7시클로알킬 또는 3-7원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이다.
상기 화학식 1에서, 다른 예는,
R1은 할로겐, 또는 비치환 또는 1 내지 5의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 5의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬 또는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이다.
상기 화학식 1에서, 다른 예는,
R1은 할로겐, 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1- 3알킬, C3- 6시클로알킬 또는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이다.
상기 화학식 1에서, 다른 예는,
R1은 -Cl, -F, 또는 CF3;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 -F, C1-3 알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1- 3알킬, C3- 6시클로알킬 또는 O원자를 1 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 4이다.
상기 화학식 1에서, 다른 예는,
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3 이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸에틸 또는 이소프로필이고;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 -F, 에틸, -CF3, 메톡시, 이소프로폭시, -OCF3, 시클로프로폭시, 옥세탄-3-일록시; 및
n은 2 내지 4이다.
다른 예에서, 상기 화학식 1에 따른 화합물로서,
15-브로모-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온; 및
15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로운데카판-4-온은 제외한다.
다른 예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
<1> 36-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<2> 15-클로로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<3> 15-클로로-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<4> 15-클로로-36-메톡시-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<5> 15-클로로-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<6> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<7> 15-플루오로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<8> 15-클로로-36-플루오로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<9> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<10> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<11> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<12> 15-클로로-36-메톡시-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<13> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<14> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<15> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<16> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<17> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<18> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<19> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<20> 15-클로로-36-메톡시-5,8-디메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<21> 15-클로로-5-에틸-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<22> 15-클로로-5-이소프로필-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<23> 15-클로로-36-메톡시-5,9-디메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<24> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<25> 36-메톡시-5,8-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2, 2-트리플루오로아세트산;
<26> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<27> 15-클로로-36-메톡시-5,10-디메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<28> 35-플루오로-36-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<29> 36-메톡시-5,10-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2, 2-트리플루오로아세트산;
<30> 5,9-디메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<31> 5,9-디메틸-15,36-비스(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<32> 35-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<33> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<34> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<35> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<36> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<37> 35-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<38> 5-메틸-36-(옥세탄-3-일록시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<39> 36-이소프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<40> 15-클로로-5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)- 벤제나시클로나판-4-온;
<41> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<42> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<43> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<44> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<45> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<46> 36-시클로프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온; 및
<47> 36-시클로프로폭시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 다른 일 측면에서,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
A, R1, R3, R4 , p 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서 화학식 1A로 표시되는 화합물을 금속-촉매 하에서 반응시켜 고리화 반응을 시키는 단계이다. 상기 고리화 반응은 아미노기에 의한 피리미딘 고리의 클로로 치환기의 치환반응을 통해서 달성된다.
이 반응의 경우 금속-촉매는 전형적으로 팔라듐이 사용되며, 테트라키스트리페닐포스틴 팔라듐(0)((PPh3)4Pd), 팔라듐아세테이트(Ⅱ트리스(디벤질리데네아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ클로라이드(PdCl2(PPh3)2) 및 [1,1`-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(0) 클로라이드(Pd(dppf)Cl2)등을 사용할 수 있다. 이 반응은 리간드를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로 금속-촉매 하에서 Buchwald reaction에 사용되는 리간드인 트리페닐포스핀((PPh3)4), 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP), 2,2`-비스(디페닐포스피노)-1,1`-바이나프틸(BINAP), 잔트포스(Xantphos), 엑스포스(XPhos) 등을 이용하여 반응을 수행한다. 이때 사용할 수 있는 염기는 탄산칼륨, KOtBu, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 등이 있으며, 반응에 악영향을 미치지 않는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 다이옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 이용하여 반응을 수행한다. 상기 고리화 반응을 위한 반응 조건은 산성 조건에서 이루어지거나, 염기성 조건에서 이루어질 수 잇으며, 당업계에 알려진 바에 따라 적용 가능하다.
상기 단계 4 이후에 염 형태를 만드는 반응을 더 포함할 수 있다. 상기 염을 형성하는 반응 조건은 앞서 정의된 유기산 또는 무기산을 이용할 수 있으며, 당업계에 알려진 바에 따라 적용 가능하다.
상기 반응식 1의 화학식 1A는 하기 반응식 2와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서,
A, R1, R3, R4 , p 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
B는 수소이다.
이하, 상기 반응식 2의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 2의 단계 1은 버크왈드-하트윅 아민화 반응(A가 N-R2인 경우) 또는 알콕사이드에 의한 치환반응(A가 O인 경우)으로서 상기 화학식 1F로 표시되는 화합물과 1E를 반응시켜 상기 화학식 1C 로 표시되는 화합물을 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하며, 버크왈드-하트윅 아민화를 위한 반응기는 당업계에 알려진 바에 따라 변경이 가능하다. 알콕사이드에 의한 치환반응을 위해서 하이드라이드와 같은 강염기가 요구될 수 있다.
상기 단계 2 는 가수분해 반응으로서 카바메이트를 산조건하에서 2차 아민형태로 변경하는 반응이다. 상기 반응은 산조건하에서 반응하는 것이 바람직하며, 상기 가수분해 반응을 위한 반응 조건은 당업계에 알려진 바에 따라 적용 가능하다.
상기 단계 3은 아마이드화 반응으로서 상기 화학식 1B와 다양한 벤조익 애시드 1C를 반응시켜 상기 화학식 1A를 제조하는 단계이다. 상기 아미드화 반응을 위한 반응 조건은 당업계에 알려진 바에 따라 적용 가능하다.
상기 제조방법은 하나의 예시로서 제시된 본 발명의 일실시예에 한정되는 것은 아니며, 통상의 유기화학적인 지식 하에 용매, 반응 물질, 온도 조건 등을 변형하여 수행 가능하다.
본 발명의 다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(huntington's disease), 피크병(Pick's disease), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 프리온병(Prion disease), 운동신경 세포병(Motor neuron disease), 척수 소뇌실조증(Spinocerebellar ataxia), 척수성근위축증(Spinal muscular atrophy), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) 또는 알코올성 치매(Alcohol related dementia)일 수 있다.
상기 화합물은 LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 활성을 저해하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "유효성분으로 함유하는"이란, 신경 퇴행성 질환의 예방, 개선, 또는 치료의 효과를 가져오는 역할을 수행하는 성분으로서 함유함을 의미하고, 이때 중증도 및 제형에 따라 용량범위는 변할 수 있으며, 적용횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물 내에서 화학식 1로 표시되는 화합물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 0.1 mg/kg 이상, 10 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 250 mg/kg 이상, 0.1 g/kg 이상 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물 내에 포함되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다. 치명적인 독성을 나타내지 않으면서 활성을 가질 수 있는 범위내에서 선택될 수 있으며, 예를 들면 2000 mg/kg 이하, 1000 mg/kg 이하 일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 물질을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "예방"이란, 본 발명의 약학적 조성물, 식품 조성물을 신경 퇴행성 질환의 투병중이지 않은 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 신경 퇴행성 질환의 증세를 억제 또는 차단함으로써, 암의 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "치료"란, 본 발명의 약학적 조성물을 신경 퇴행성 질환 투병중인 개체에게 투여한 결과로서 신경 퇴행성 질환의 증세의 완치는 물론 신경 퇴행성 질환의 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, 용어 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 "개선"이란, 본 발명의 약학적 조성물, 식품 조성물을 신경 퇴행성 질환 투병 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 신경 퇴행성 질환의 증세의 경감 또는 완화를 포함하는 의미이다.
본 발명에 있어서, 용어 "건강기능식품"은 "건강보조식품"과 혼용될 수 있으며, 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 용어 "기능성"이라 함은, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품 또는 건강보조식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품 또는 건강보조식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품 또는 건강보조식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 식품 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명은 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 방법 또는 용도에 있어서, 전술한 약학적 조성물 또는 건강기능식품에 대한 상세한 설명이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 3
6
-
메톡시
-5-
메틸
-1
5
-(
트리플루오로메틸
)-2,5,9-
트리아자
-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(3
6
-methoxy-5,9-dimethyl-1
5
-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
단계 1:
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.0당량)을 무수 테트라히드로푸란에 녹인 교반된 용액에 0℃에서 N-tert-부톡시카보닐-N,N '-디메틸-1,3-프로판디아민(1.2당량) 및 트리에틸아민(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 감압 농축하였고 혼합물을 다이클로로메테인에서 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2:
Boc-이 붙은 2-클로로-4-알킬 아민 치환 피리미딘을 6.0M 농도 염화수소에 넣고 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하여 원하는 아민염을 얻고 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 3:
피리미딘 염(1.0당량)을 무수 다이메틸폼아마이드용매에 녹인 다음3-아미노-벤조산(1.0당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate; Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium; HATU)(1.2당량), 트리에틸아민(5.2당량)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 혼합물을 빙욕에서 물을 넣고 에틸 아세테이트를 추가하여 희석한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 혼합물의 용매를 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 4:
상기 반응식에 따라, 3-아미노-N-(3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로필)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드(86 mg)를 1,4-디옥산(4.0mL)에 녹인다음 팔라듐(II) 아세테이트(9.0 mg), 잔트포스(46.2 mg), 삼염기성 인산칼륨(84.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물은 질소조건하에 5분 동안 혼합물에 버블링시켰다. 그 다음, 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 필터를 통해서 고체를 제거해주었으며, 혼합물을 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 혼합물의 용매를 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 36-methoxy-5,9-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온(밝은 황색 오일, 57 mg, 72%)을 수득하였다.
단계
5: 3
6
-
메톡시
-5-
메틸
-1
5
-(
트리플루오로메틸
)-2,5,9-
트리아자
-1(2,4)-
피리미디나
-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-
트리플루오로아세트산의
제조
염 형태로 만들기 위해서 다이클로로메테인에 화합물(1.0당량)을 녹인 다음 트리플루오로아세트산 용액(1.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10-30분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 농축시켜서 천천히 증발시켜서 원하는 염 형태의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.90 (bs, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 3H), 3.23 (bs, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H).
이하 실시예 2 이하의 화합물들을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. TFA 염의 형태로 얻은 실시예는 단계 5까지 수행하였고, 염이 아닌 형태는 단계 4까지만 수행하였다.
<실시예 2> 15-클로로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온 (15-chloro-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H).
<실시예 3> 15-클로로-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온 (15-chloro-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.52 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.41 (bs, 2H).
<실시예 4> 15-클로로-36-메톡시-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온 (15-chloro-36-methoxy-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.25 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H).
<실시예 5> 15-클로로-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온 (15-chloro-36-methoxy-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.50 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 4.21 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 1H).
<실시예 6> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.76 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (ddt, J = 13.5, 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 13.7, 11.0, 6.9 Hz, 1H).
<실시예 7> 15-플루오로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온 (15-fluoro-36-methoxy-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (tt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 13.2, 10.7, 6.9 Hz, 1H).
<실시예 8> 15-클로로-36-플루오로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-fluoro-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.07 (s, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.97 (tt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H).
<실시예 9> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-34-methoxy-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.16 (bs, 1H), 4.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (tt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H).
<실시예 10> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-35-methoxy-5-methyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (bs, 1H), 4.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 14.0, 8.6, 3.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (ddd, J = 13.5, 10.9, 6.9 Hz, 1H).
<실시예 11> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5-methyl-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ12.51 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 9.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 9.47 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.58 (s, 3H), 6.06 (bs, 2H), 5.84 (bs, 2H), 5.74 (s, 3H), 4.83 (bs, 2H).
<실시예 12> 15-클로로-36-메톡시-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.05 (s, 1H), 9.68 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (dq, J = 14.6, 7.6, 7.1 Hz, 2H).
<실시예 13> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-ethyl-5-methyl-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (bs, J = 21.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
<실시예 14> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-35-methoxy-5-methyl-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ12.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (bs, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (bs, 1H), 2.15 (bs, 2H).
<실시예 15> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-34-methoxy-5-methyl-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.27 (bs, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.32 (ddd, J = 15.4, 10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (td, J = 13.5, 5.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.84 (q, J = 11.8 Hz, 1H).
<실시예 16> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5-methyl-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.68 (s, 1H), 10.13 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 10.8, 5.9 Hz, 2H).
<실시예 17> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-35-methoxy-5-methyl-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.71 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.84 (q, J = 9.2, 8.5 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 9.5, 7.9 Hz, 2H).
<실시예 18> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-34-methoxy-5-methyl-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.34 (s, 1H), 10.33 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H).
<실시예 19> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-36-ethyl-5-methyl-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.70 (bs, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
<실시예 20> 15-클로로-36-메톡시-5,8-디메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5,8-dimethyl-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ12.21 (bs, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 13.3, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.16 (s, 3H).
<실시예 21> 15-클로로-5-에틸-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(15-chloro-5-ethyl-36-methoxy-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ11.40 (bs, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.40 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 13.8, 11.0, 6.9 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
<실시예 22> 15-클로로-5-이소프로필-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온(15-chloro-5-isopropyl-36-methoxy-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ9.45 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.37 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.82 (td, J = 10.9, 10.3, 3.8 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 14.1, 11.0, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
<실시예 23> 15-클로로-36-메톡시-5,9-디메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5,9-dimethyl-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.35 (s, 1H), 9.19 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (bs, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.08 (bs, 2H).
<실시예 24> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 합성하였으며, 다만 단계 4는 하기와 같은 방법으로 하였다.
상기 반응식에 따라,
3-아미노-N-(3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (335 mg)을 이소프로필 알코올에 녹인 다음, 1,4-디옥산 용액 4.0 M농도 염화수소(0.22 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 감압 하에 농축한다음, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 목적 화합물(백색 고체, 269 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ11.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45 - 3.24 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.15 (bs, J = 16.6 Hz, 2H).
<실시예 25> 36-메톡시-5,8-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(36-methoxy-5,8-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.57 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (td, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 3.28 (q, J = 1.9 Hz, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
<실시예 26> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclooctaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.59 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.39 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (ddd, J = 13.7, 10.9, 7.0 Hz, 1H).
<실시예 27> 15-클로로-36-메톡시-5,10-디메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(15-chloro-36-methoxy-5,10-dimethyl-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ12.90 (bs, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
<실시예 28> 35-플루오로-36-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온 (35-fluoro-36-methoxy-5,9-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.17 (bs, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.11 (bs, 2H).
<실시예 29> 36-메톡시-5,10-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2, 2-트리플루오로아세트산(36-methoxy-5,10-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ13.10 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 4H).
<실시예 30> 5,9-디메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온 (5,9-dimethyl-36-(trifluoromethoxy)-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.12 (bs, 4H), 3.09 - 3.08 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.10 (bs, 2H).
<실시예 31> 5,9-디메틸-15,36-비스(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온 (5,9-dimethyl-15,36-bis(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 1.99 (bs, 2H).
<실시예 32> 35-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(35-methoxy-5,9-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ12.24 (bs, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.20 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.22 (bs, 2H).
<실시예 33> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산(36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ10.85 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
<실시예 34> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온 (35-fluoro-36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H).
<실시예 35> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온 (5-methyl-36-(trifluoromethoxy)-15-(trifluoromethyl)-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclodecaphan-4-one)의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.67 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H).
본 발명에 따른 실시예 1 내지 35 화합물의 구조는 하기 표 1과 같다.
| 실시예 | 구조 | 실시예 | 구조 |
| 1 | 19 | ||
| 2 | 20 | ||
| 3 | 21 | ||
| 4 | 22 | ||
| 5 | 23 | ||
| 6 | 24 | ||
| 7 | 25 | ||
| 8 | 26 | ||
| 9 | 27 | ||
| 10 | 28 | ||
| 11 | 29 | ||
| 12 | 30 | ||
| 13 | 31 | ||
| 14 | 32 | ||
| 15 | 33 | ||
| 16 | 34 | ||
| 17 | 35 | ||
| 18 |
실시예 36 내지 실시예 41의 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
<실시예 36>
35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (35-fluoro-36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 37>
35-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (35-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 38>
5-메틸-36-(옥세탄-3-일록시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (5-methyl-36-(oxetan-3-yloxy)-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 39>
36-이소프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (36-isopropoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 40>
15-클로로-5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)- 벤제나시클로나판-4-온 (15-chloro-5-methyl-36-(trifluoromethoxy)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-enzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 41>
5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (5-methyl-36-(trifluoromethoxy)-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
<실시예 42>
15-클로로-36-메톡시-5-메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (5-methyl-36-(trifluoromethoxy)-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one)
단계 1을 제외하고는 실시예 1과 같이 하여 제조하였다.
단계 1 :
무수 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 79 mg, 3.3 mmol)의 현탁액에 0℃에다 무수 테트라히드로푸란에 녹인 Boc-이 붙은 알코올(340 mg, 1.1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 5분동안 교반한 다음 2,4,5-트라이클로로피리미딘(300 mg, 1.0당량)을 천천히 첨가하고 생성된 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 감압 농축하였고 혼합물을 다이클로로메테인(50 mL)에서 추출하고 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 원하는 생성물(430 mg, 78%)을 수득하였다.
실시예 43 내지 45는 실시예 42와 유사하게 하여 목적 화합물을 얻었다.
<실시예 43>
36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-9-oxa-2,5-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 44>
5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (5-methyl-36-(trifluoromethoxy)-15-(trifluoromethyl)-9-oxa-2,5-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 45>
35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (35-fluoro-36-methoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-9-oxa-2,5-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
실시예 46 및 47은 실시예 1과 유사하게 하여 목적 화합물을 얻었다.
< 실시예 46>
36-시클로프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (36-cyclopropoxy-5-methyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one);
< 실시예 47>
36-시클로프로폭시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온 (36-cyclopropoxy-5,9-dimethyl-15-(trifluoromethyl)-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-4-one)
실시예 36 내지 47의 화합물 구조와 분석 데이터는 아래 표 2와 같다.
| 실시예 | 구조 | 1H NMR |
| 36 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.99 (br, 2H) | |
| 37 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.74 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.01 (br, 2H). | |
| 38 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.78 (br, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (br, 1H), 1.89 (br, 1H). | |
| 39 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (br, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). | |
| 40 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dq, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.99 (br, 2H). | |
| 41 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.99 (br, 2H). | |
| 42 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.25 (br, 2H). | |
| 43 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.25 (br, 2H). | |
| 44 | 1H NMR (400 MHz, Methylene Chloride-d 2) δ8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (br, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (br, 2H). | |
| 45 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.98 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.20 (br, 2H), 2.24 (br, 2H). | |
| 46 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (br, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.02 (br, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 4H). | |
| 47 | 1H NMR (400 MHz, Methylene Chloride-d 2) δ8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.31 (br, 4H), 3.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.24 (br, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 4H). |
<
실험예
1>
LRRK2
저해 활성 평가
LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2)의 wild type 및 G2019S mutant 저해 활성을 평가하기 위해, "HotSpot" 분석 플랫폼을 사용하여 Reaction Biology Corporation에서 수행하였다. 실험 방법은 다음과 같다.
필요한 보조인자와 함께 특정 키나제/기질 쌍을 반응 완충액(20mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO)에서 제조하였다. 화합물을 반응에 전달한 다음 20분 후에 ATP(Sigma) 및 33P ATP(PerkinElmer)의 혼합물을 10μM의 최종 농도로 첨가하였다. 반응은 25°C에서 120분 동안 수행 후 P81 이온 교환 여과지(Whatman)에 떨어뜨렸다. 0.75% 인산에서 필터를 광범위하게 세척하여 결합되지 않은 인산염을 제거하였다. 비활성 효소를 함유하는 대조군 반응에서 background 값을 뺀 후, kinase 활성 데이터는 용매(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하였을 때, 시험 샘플에서 남은 kinase 활성의 백분율로 표현하였다. IC50값은 Prism(GraphPad Software)을 사용하여 얻었다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | Wild type (IC 50, nM) |
G2019S
(IC 50, nM) |
실시예 | Wild type (IC 50, nM) |
G2019S
(IC 50, nM) |
| 1 | 0.279 | <0.254 | 25 | 62.9 | 25.7 |
| 2 | 17 | 19.3 | 26 | 6.73 | 3.38 |
| 3 | 15.9 | 13.1 | 27 | 5.42 | 2 |
| 4 | 16.5 | 15 | 28 | 2.72 | 2.47 |
| 5 | 6.71 | 8.1 | 29 | 1.79 | 0.72 |
| 6 | 1.87 | 4 | 30 | 1.73 | 0.574 |
| 7 | 35.5 | 34.1 | 31 | 58.1 | 33.4 |
| 8 | 50.4 | 51.2 | 32 | 2.89 | 0.471 |
| 9 | 91.1 | 79.7 | 33 | 1.41 | 1.02 |
| 10 | 15.8 | 16 | 34 | 8.21 | 5.30 |
| 11 | 4.51 | 4.33 | 35 | 3.72 | 1.80 |
| 12 | 5.51 | 5.4 | 36 | 8.54 | 3.48 |
| 13 | 4.98 | 4.94 | 37 | 9.23 | 4.93 |
| 14 | 9.24 | 9.38 | 38 | 22.2 | 46.7 |
| 15 | 26.6 | 23.3 | 39 | 4.17 | 1.84 |
| 16 | 6.62 | 7.12 | 40 | 5.47 | 3.81 |
| 17 | 35.1 | 28.6 | 41 | 4.82 | 3.08 |
| 18 | 142 | 145 | 42 | 5.91 | 5.14 |
| 19 | 13.4 | 6.86 | 43 | 4.87 | 2.07 |
| 20 | 3.44 | 3.51 | 44 | 16.2 | 10.5 |
| 21 | 11.1 | 3.09 | 45 | 10.2 | 4.8 |
| 22 | 5.06 | 0.98 | 46 | 6.8 | 2.5 |
| 23 | 0.667 | <0.254 | 47 | 6.3 | 2.7 |
| 24 | 0.642 | <0.254 |
상기 표 3을 보면, 본 발명 마크로사이클릭 피리미딘 유도체는 LRRK2 단백질의 wild type 및 G2019S mutant type에 대하여 매우 우수한 저해 활성을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 wild type LRRK2 단백질 또는 G2019S mutant LRRK2 단백질의 과활성화에 기인하는 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
<
실험예
2>
혈액뇌장벽
(
BBB;Blood
-Brain Barrier) 투과율 평가
혈액뇌장벽 투과율을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
시험물질을 5mg/kg의 투여용량으로 조제하여 경구투여 후 1시간 및 3시간 째에 동물을 희생한 직후 심장으로부터 혈액을 채취, 원심분리하여 혈장샘플을 준비하였다. 체내에 남아있는 혈액을 제거하기 위해 10U/ml heparin이 포함된 식염수 20ml을 이용하여 심장관류한 후 뇌를 적출하였다. 뇌조직 무게의 3배의 PBS buffer를 첨가하여 균질화하였다. 준비한 혈장과 뇌조직에서의 정량분석을 위해 LC-MS/MS (Agilent, Santa Clara, CA, USA)를 이용하였다. LC에서의 물질의 분리는 80% Acetonitrile과 0.1% formic acid를 첨가한 물 20%로 구성된 이동상을 이용하였다. 물질 당 총 실행시간은 3분, 유량은 0.3ml/min이다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 | BBB 투과율 ( % ) |
| 1 | 68 |
| 6 | 6 |
| 8 | 46 |
| 10 | 9 |
| 11 | 12 |
| 13 | 12 |
| 14 | 56 |
| 15 | 11 |
| 16 | 12 |
| 17 | 38 |
| 24 | 30 |
| 26 | 35 |
| 32 | 51 |
상기 표 4를 보면, 실시예의 평균 BBB 투과율은 약 30%로, 특히 실시예 1의 경우 BBB의 투과율이 68%로 매우 높은 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 BBB를 효율적으로 통과하여 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 N(R2)이고,
R1은 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-10알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소 또는 비치환된 C1-10알킬이고;
p는 0 내지 3이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-10알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 수소, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-10알킬, C3-7시클로알킬 또는 3-7원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이고;
다만, 15-브로모-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온; 및 15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로운데카판-4-온은 제외한다.
- 제1항에 있어서,
R1은 할로겐, 또는 비치환 또는 1 내지 5의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 5의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이고;
다만, 15-브로모-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온; 및 15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로운데카판-4-온은 제외되는,
화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 할로겐, 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬, C3-6시클로알킬 또는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이고;
다만, 15-브로모-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온; 및 15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로운데카판-4-온은 제외되는,
화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 -Cl, -F, 또는 CF3;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로 -F, C1-3 알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 비치환 또는 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬, C3-6시클로알킬 또는 O원자를 1 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 4인,
화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3 이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸에틸 또는 이소프로필이고;
p는 0 내지 2이고;
R4는 독립적으로-F, 에틸, -CF3, 메톡시, 이소프로폭시, -OCF3, 시클로프로폭시, 옥세탄-3-일록시; 및
n은 2 내지 4인,
화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<1> 36-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<2> 15-클로로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<3> 15-클로로-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<4> 15-클로로-36-메톡시-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<5> 15-클로로-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<6> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<7> 15-플루오로-36-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<8> 15-클로로-36-플루오로-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<9> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<10> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<11> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<12> 15-클로로-36-메톡시-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<13> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<14> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<15> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<16> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<17> 15-클로로-35-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<18> 15-클로로-34-메톡시-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<19> 15-클로로-36-에틸-5-메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<20> 15-클로로-36-메톡시-5,8-디메틸-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<21> 15-클로로-5-에틸-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<22> 15-클로로-5-이소프로필-36-메톡시-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;
<23> 15-클로로-36-메톡시-5,9-디메틸-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<24> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<25> 36-메톡시-5,8-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2, 2-트리플루오로아세트산;
<26> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로옥타판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<27> 15-클로로-36-메톡시-5,10-디메틸-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2- 트리플루오로아세트산;
<28> 35-플루오로-36-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<29> 36-메톡시-5,10-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2, 2-트리플루오로아세트산;
<30> 5,9-디메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<31> 5,9-디메틸-15,36-비스(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;
<32> 35-메톡시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<33> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;2,2,2-트리플루오로아세트산;
<34> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온; 및
<35> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로데카판-4-온;
<36> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<37> 35-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<38> 5-메틸-36-(옥세탄-3-일록시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<39> 36-이소프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<40> 15-클로로-5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)- 벤제나시클로나판-4-온;
<41> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<42> 15-클로로-36-메톡시-5-메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<43> 36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<44> 5-메틸-36-(트리플루오로메톡시)-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<45> 35-플루오로-36-메톡시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온;
<46> 36-시클로프로폭시-5-메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온; 및
<47> 36-시클로프로폭시-5,9-디메틸-15-(트리플루오로메틸)-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로나판-4-온.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
A, R1, R3, R4 , p 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 N(R2)이고,
R1은 할로겐 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-10알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소 또는 비치환된 C1-10알킬이고;
p는 0 내지 3이고;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-10알킬, 또는 OR4a로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R4a는 수소, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-10알킬, C3-7시클로알킬 또는 3-7원자헤테로시클로알킬이고; 및
n은 1 내지 5이다.
- 제8항에 있어서,
상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(huntington's disease), 피크병(Pick's disease), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 프리온병(Prion disease), 운동신경 세포병(Motor neuron disease), 척수 소뇌실조증(Spinocerebellar ataxia), 척수성근위축증(Spinal muscular atrophy), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) 또는 알코올성 치매(Alcohol related dementia)인 것을 특징으로 하는,
약학적 조성물.
- 삭제
- 제8항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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