EA012377B1 - Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания - Google Patents

Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания Download PDF

Info

Publication number
EA012377B1
EA012377B1 EA200800931A EA200800931A EA012377B1 EA 012377 B1 EA012377 B1 EA 012377B1 EA 200800931 A EA200800931 A EA 200800931A EA 200800931 A EA200800931 A EA 200800931A EA 012377 B1 EA012377 B1 EA 012377B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pregabalin
composition according
drug
equilibrium
Prior art date
Application number
EA200800931A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800931A1 (ru
Inventor
Хауард Норман Бокбрадер
Юн Хьюнг Чо
Стивен Диас Сантьяго
Маджид Маджур
Томас Дэниел Рейнолдз
Пушпа Ганапати Шао
Зежи Джесс Шао
Джианшенг Ван
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37965070&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012377(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200800931A1 publication Critical patent/EA200800931A1/ru
Publication of EA012377B1 publication Critical patent/EA012377B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин. Композиция содержит матрицеобразующий агент и агент набухания и подходит для перорального введения один раз в сутки. Типичные матрицеобразующие агенты включают смеси поливинилацетата и поливинилпирролидона, и типичные агенты набухания включают поперечно-сшитые полимеры поливинилпирролидона.

Description

Данное изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим прегабалин, которые подходят для перорального введения один раз в сутки (00).
Прегабалин, или (8)-(+)-3-аминометил-5-метилкапроновая кислота, связывается с альфа-2-дельта (α2δ) субъединицей кальциевого канала и относится к эндогенной ингибиторной нейротрансмиттерной γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая вовлечена в регуляцию нейрональной активности головного мозга. Прегабалин проявляет противосудорожную активность, как обсуждается в патенте США № 5563175 (В.В. 811уеттап и др.), и полезен для лечения в числе прочих состояний эпилепсии, боли, физиологических состояний, ассоциированных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии и различных психиатрических расстройств, включая тревогу, депрессию, манию и биполярное расстройство. В Соединенных Штатах прегабалин был одобрен для лечения диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии и в качестве дополнительного лечения для отдельных приступов судорог у взрослых. Прегабалин доступен в виде препарата с немедленным высвобождением (ΙΒ, от англ. 1тте61а1е ге1еаке) в капсулах и вводится пациентам два или три раза в сутки (ВЮ или ТЮ).
Многие пациенты, получающие прегабалин или другие лекарства, которые вводятся два или более раз в сутки, возможно, получили бы пользу от введения один раз в сутки. Удобство Οϋ введения обычно улучшает соблюдение пациентом режима и схемы лечения, особенно это касается пожилых пациентов и пациентов, принимающих разные лекарства. Введение один раз в сутки также может сокращать или предотвращать потенциально нежелательные дозозависимые эффекты посредством уменьшения максимальных уровней в крови (СМАХ), а также может повышать эффективность лекарственного средства посредством повышения минимальных концентраций в плазме (Смю).
Однако введение прегабалина один раз в сутки представляет многочисленные проблемы. Традиционные композиции с продолжительным высвобождением (ЕВ от англ. ех!еп6е6 те1еаке) являются проблематичными для ОЭ введения, поскольку прегабалин неравномерно всасывается в желудочнокишечном (ЖК) тракте. Клинические исследования показывают, что прегабалин всасывается у людей в тонкой кишке и восходящей ободочной кишке, но плохо всасывается после печеночного изгиба ободочной кишки. Это означает, что среднее окно всасывания для прегабалина составляет в среднем около 6 ч или менее - любое высвобождение лекарственного средства из традиционной ЕВ лекарственной формы свыше 6 ч было бы, таким образом, бесполезным, поскольку лекарственная форма уже пройдет печеночный изгиб. Кроме того, прегабалин является γ-аминокислотой, которая при нормальных условиях хранения может подвергаться внутримолекулярной циклизации с образованием лактама, 4-изобутилпирролидин-2-она. См., например, \¥О 99/10186 и \УО 99/59573, оба А. Лотами. Хотя известно, что неактивные компоненты фармацевтической композиции могут влиять на образование лактама, трудно предсказать, какие эксципиенты могут приводить к нежелательному образованию лактама.
Краткое описание сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, которая полезна для перорального введения один раз в сутки. При введении в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка, фармацевтическая композиция удерживается в желудке в течение более длительного периода времени, чем ΙΒ лекарственная форма. Пока фармацевтическая композиция удерживается в желудке, она непрерывно высвобождает прегабалин. В конце концов, фармацевтическая композиция выходит из желудка в тонкую кишку, где она может продолжить высвобождение прегабалина. Увеличение периода времени, в течение которого прегабалин высвобождается в желудке, эффективно расширяет окно всасывания, связанное с ΙΒ введением, допуская таким образом ОЭ введение. Кроме того, исследования стабильности говорят о том, что ни один из компонентов фармацевтической композиции не способствует нежелательному образованию лактама.
Согласно одному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая подходит для ОЭ введения и включает в себя активный фармацевтический ингредиент и эксципиенты. Активный фармацевтический ингредиент включает прегабалин или фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат прегабалина, а эксципиенты включают матрицеобразующий агент и агент набухания. Матрицеобразующий агент включает в себя поливинилацетат (РУ Ас) и поливинилпирролидон (РУР), а агент набухания включает в себя поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Активный фармацевтический ингредиент типично составляет от примерно 5 до примерно 60 мас.% фармацевтической композиции, матрицеобразующий агент типично составляет от примерно 5 до примерно 45 мас.% фармацевтической композиции, и агент набухания типично составляет от примерно 5 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложена твердая лекарственная форма, такая как таблетка, которая адаптирована для перорального введения один раз в сутки. Твердая лекарственная форма включает фармацевтическую композицию, описанную выше. При контакте с водой, которая присутствует, например, в желудочном соке людей, лекарственная форма набухает или увеличивается до размеров примерно 9 мм или более.
- 1 012377
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину. Способ включает пероральное введение субъекту один раз в сутки фармацевтической композиции, описанной выше.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции один раз в сутки. Фармацевтическая композиция содержит прегабалин и один или более чем один эксципиент. Композиция адаптирована для обеспечения субъекта в любой 24-часовой период единой равновесной максимальной концентрацией прегабалина 9 мкг/мл или менее и равновесной минимальной концентрацией прегабалина примерно 0,7 мкг/мл или более.
Подробное описание
Определения и сокращения.
Если не указано иное, в данном описании используют следующие определения.
Термины примерно, приблизительно и т.п. при использовании в отношении численной переменной обычно относятся к значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего значения) или в пределах ±10% указанного значения, независимо от того, какое из них больше.
Термин субъект относится к млекопитающему, включая человека.
Термин фармацевтически приемлемые вещества относится к тем веществам, которые в рамках тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями субъектов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению между пользой и риском и эффективны для предполагаемого применения.
Термин проведение лечения обычно относится к реверсированию, облегчению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния у субъекта или к предупреждению одного или более симптомов такого расстройства или состояния у субъекта.
Термин лечение относится к действию по проведению лечения, как определено непосредственно выше.
Термины лекарственное средство, лекарственное вещество, активный фармацевтический ингредиент и т.п. относятся к соединению (например, прегабалину), которое может быть использовано для лечения субъекта, нуждающегося в лечении.
Термин терапевтически эффективное количество лекарственного средства относится к количеству лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения субъекта, и находится обычно в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг/сутки для взрослого и часто находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг/сутки для взрослого. Для взрослого человека обычная суточная доза лекарственного средства находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. Для прегабалина суточная доза для взрослого человека может находиться в диапазоне от примерно 50 до примерно 1800 мг и часто находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 900 мг.
Термин инертные вещества относится к тем веществам, которые могут влиять на биодоступность лекарственного средства, но во всем остальном являются фармацевтически неактивными.
Термин эксципиент или адъювант относится к любому инертному веществу.
Термин фармацевтическая композиция относится к комбинации одного или более чем одного лекарственного средства и одного или более чем одного эксципиента.
Термины лекарственный препарат, фармацевтическая лекарственная форма, лекарственная форма, конечная лекарственная форма и т.п. относятся к фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, нуждающемуся в лечении, и которая может обычно находиться в форме таблеток, капсул, саше, содержащих порошок или гранулы, жидких растворов или суспензий, пластырей и т. п.
Термин сольват описывает молекулярный комплекс, включающий лекарственное средство (например, прегабалин) и стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя (например, этанола). Когда растворитель тесно связан с лекарственным средством, тогда полученный комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, которая не зависит от влажности. Однако когда растворитель будет слабо связан, как в сольватах с каналами и гигроскопичных соединениях, содержание растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях комплекс часто будет нестехиометрическим.
Термин гидрат описывает сольват, включающий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.
Термин удерживается в желудке, при использовании в отношении фармацевтической композиции или лекарственной формы, означает, что по меньшей мере часть лекарственной формы остается в желудке субъекта после перорального введения в течение примерно 3 или более часов, что существенно дольше чем среднее время удерживания соответствующей ΙΒ лекарственной формы. Пока лекарственная форма удерживается в желудке, она непрерывно высвобождает лекарственное средство.
Термин высвобождение, высвобождающаяся и т.п. при использовании в отношении фармацевтической композиции или лекарственной формы относится к части лекарственного вещества, которая выходит из лекарственной формы после контакта с водной средой. Если не указано иное, то количество
- 2 012377 лекарственного средства, высвобождающегося из лекарственной формы, измеряют с помощью тестирования растворения в воде (37°С, начальное значение рН 6,8, при использовании аппарата 2), как описано в Фармакопее Соединенных Штатов, издание 28, переработанное и исправленное, глава 711, дополнение второе (1 августа 2005-31 декабря 2005). Результаты тестирования растворения представляют в виде % (мас./мас.), высвобожденного как функция времени или в виде времени высвобождения ΐΝ, где N представляет собой % (мас./мас.) высвобожденного или растворенного лекарственного средства. Для целей данного описания полное высвобождение лекарственного средства происходит, когда по меньшей мере 90% лекарственного средства высвобождается из лекарственной формы (т.е. при ΐ90).
Термин равновесная при использовании в отношении фармакокинетических (ФК) параметров, таких как минимальная (СМП4) и максимальная (СМАХ) концентрации лекарственного вещества в плазме крови субъекта, относится к приблизительно постоянным значениям РК параметров, которые являются следствием повторяющегося введения лекарственной формы при одинаковых интервалах дозирования. Для лекарственных форм, содержащих прегабалин, равновесные значения СМАХ и СМЮ обычно составляют от примерно 24 до 48 ч после первого введения.
Тестируемая лекарственная форма биоэквивалентна эталонной лекарственной форме, если оценка 90%-ного доверительного интервала для отношения среднего значения общего воздействия от лечения тестируемой лекарственной формой к среднему значению общего воздействия от лечения эталонной лекарственной формой лежит в диапазоне от 80 до 125%. В данном описании соотношение выражено в виде процентной доли (100% х тест/эталон), а 90%-ный доверительный интервал выражен в виде процентной доли эталонного среднего значения. Для исследований с использованием однократной дозы общее воздействие представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме в зависимости от времени от начала отсчета времени (время введения) до бесконечности; для равновесных исследований общее воздействие представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме в зависимости от времени в течение интервала между приемами лекарственного средства. См. Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Сшбаисе £ог 1пби81гу, ВюауайаЬййу апб Вюес.|шуа1епсе §1иб1е8 £ог Ога11у АбтшШегеб Эгид РгобисЕ - Сепега1 СопЦбегабопк (Яеу. 1, Магсй 2003).
Плохорастворимые вещества представляют собой вещества, которые классифицируют как умеренно растворимые, слаборастворимые, очень слаборастворимые или практически нерастворимые, т.е. соединения, имеющие растворимость одной части воды к примерно 30-100 частям воды, примерно 100-1000 частей воды, примерно 1000-10000 частей воды или примерно 10000 или более частей воды, соответственно, когда измеряют при комнатной температуре и рН от 5 до 7. В табл. 1 приведены сокращения, используемые во всем описании.
- 3 012377
Таблица 1
Список сокращений
Сокращение Описание
ΑΤΝ ацетонитрил
ΑΡΙ активный фармацевтический ингредиент
ВОДН. водный
ΒΙϋ два раза в сутки
САР фталат ацетата целлюлозы
САТ тримеллитат ацетата целлюлозы
СЕС карбоксиэтилпеллюлоза
СМС карбоксиметилцеллюлоза
СМЕС карбоксиметилэтилцеллюлоза
Смах максимальная концентрация ΑΡΙ в плазме субъекта
Сит минимальная концентрация ΑΡΙ в плазме субъекта
άρηι погружений в минуту
ЕС этилцеллюлоза
ЕК продолжительное высвобождение
Ε13Ν триэтиламин
ГАМК γ-аминомасляная кислота
ЖК желудочно-кишечный
ΗϋΡΕ полиэтилен высокой плотности
НЕС гидроксиэтилцеллюлоза
НРС гидроксипропилцеллюлоза
НРСАР фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы
НРСА8 сукцинат ацетата гидроксипропилцеллюлозы
НРБС жидкостная хроматография высокого давления
НРМС гидроксилропилметилцеллюлоза
НРМС АР фталат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы
- 4 012377
НРМСА8 сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы
НРМСАТ тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы
НРМСР фталат гидроксипропилметилцеллюлозы
ΙΚ немедленное высвобождение
кгс килограмм-сила
Ь, А, Η, V длина, ширина, высота, объем
МС метилцеллюлоза
Ме метил
Мп среднечисленная молекулярная масса
Μν молекулярная масса, рассчитанная на основании характеристической вязкости
Μχν среднемассовая молекулярная масса
η число образцов
РЕ полиэтилен
РЕО полиэтиленгликоль
РРО полипропиленгликоль
РК фармакокинетический
РУА поливиниловый спирт
РВАс поливинилацетат
РУР поливинилпирролидон
РУРР поливинилполипирролидон
РО один раз в сутки
КН относительная влажность
грШ оборотов в минуту
кт комнатная температура, от примерно 20°С до 25°С
с секунды
время удерживания лекарственной формы в желудке субъекта
Ιν время высвобождения (растворения в воде) лекарственного средства из лекарственной формы, где N представляет собой % высвобожденного; N > 90 соответствует полному высвобождению
(мах время достижения Смах после введения
ТЮ три раза в сутки
изр Фармакопея Соединенных Штатов
УА винилацетат
об./об. объем/общий объем χ 100, %
масс./об. масса (г)/общий объем (мл) χ 100, %
масс./масс. масса (вес.)/общая масса (вес.) х 100, %
Любая ссылка в этом описании на температурный диапазон, диапазон рН, массовый (весовой) диапазон, диапазон молекулярных масс, процентный диапазон и т.д., в которой прямо используется любое из слов диапазон или диапазоны, включает в себя указанные конечные точки и точки между этими конечными точками.
Как указано выше, пероральная фармацевтическая композиция содержит активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ) и эксципиенты. Активный фармацевтический ингредиент включает в себя прегабалин или его фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат. ΑΡΙ обычно составляет от примерно 5 до примерно 60 мас.% фармацевтической композиции, что обычно будет соответствовать твердой лекарственной форме (например, таблетке), которая содержит от примерно 50 до примерно 600 мг прегабалина. Другие полезные активные фармацевтические ингредиенты могут включать, помимо прегабалина, ингредиенты, имеющие сходные период полувыведения (например, около 9 ч или менее) и характеристики всасывания в ЖК тракте.
- 5 012377
Прегабалин может быть получен с использованием известных способов. В некоторых из этих способов рацемическую смесь 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты синтезируют и потом разделяют на В- и δ-энантиомеры. Такие способы описаны в патенте США № 5563175 КВ. 8буегтап др., патенте США № 6046353 Т.М. СгоБе и др., патенте США №. 5840956 Т.М. СгоБе и др., патенте США № 5637767 Т.М. СгоБе и др., патенте США № 5629447 В.К. НиекаЬее & Ό.Μ. 8оЬБегау, и патенте США № 5616793 В.К. НиекаЬее & Ό.Μ. 8оЬБегау. В каждом из этих способов рацемат подвергают взаимодействию с хиральной кислотой (разделяющий агент) с образованием пары диастереоизомерных солей, которые разделяют известными методами, такими как фракционированная кристаллизация и хроматография. В других способах прегабалин синтезируют непосредственно с использованием хирального вспомогательного вещества (4В,58)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона. См., например, патент США №№ 6359169; 6028214; 5847151; 5710304; 5684189; 5608090 и 5599973, все 8Б1уегтап и др. В другом способе прегабалин получают с помощью ассиметрического гидрирования цианозамещенных олефинов с получением хирального циано-предшественника (8)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты, которую затем восстанавливают с получением прегабалина. См. заявку на патент США 2003/0212290 А1 Вигк и др.
В фармацевтической композиции можно использовать любую фармацевтически приемлемую форму прегабалина, включая его свободную форму (цвиттер-ион), и его фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты, гидраты и полиморфы. Соли включают в себя, без ограничения, соли присоединения кислот и соли присоединения оснований, включая полусоли. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут включать в себя нетоксичные соли, производные неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористоводородная, фосфористая и т.п., а также нетоксичные соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Потенциально полезные соли включают в себя ацетат, аспартат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, безилат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, пиросульфат, бисульфит, сульфит, борат, камсилат, каприлат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексофторфосфат, гибензат, гидрохлорид, хлорид, гидробромид, бромид, гидройодид, йодид, изетионат, изобутират, лактат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, фталат, пропионат, сахарат, себакат, стеарат, суберат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли оснований могут включать в себя нетоксичные соли, производные оснований, включая катионы металлов, такие как катион щелочного или щелочно-земельного металла, а также амины. Примеры потенциально полезных солей включают в себя, без ограничения, соли алюминия, аргинина, Ν/Ν'-дибензилэтилендиамина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, диэтиламина, дициклогексиламина, этилендиамина, глицина, лизина, магния, Ν-метилглюкамина, оламина, калия, прокаина, натрия, трометамина, цинка и т.п. Для рассмотрения полезных солей присоединения кислот и оснований см. δ.Μ. Вегде еБ а1., 1. о! РЬагт. 8сБ., 66:1-19 (1977); см. также 8БаЬ1 апб АегтиБЬ, НапбЬоок о! РЬагтасеиББса1 8а1Б§: РгорегББек, 8е1есБюп, апб Ике (2002).
Фармацевтически приемлемые соли прегабалина могут быть получены путем взаимодействия его свободной (или цвиттер-ионной) формы с желаемой кислотой или основанием; посредством удаления кислото- или щелочно-лабильной защитной группы с подходящего предшественника прегабалина; посредством раскрытия кольца подходящего циклического (лактамного) предшественника при использовании желаемой кислоты или основания; или посредством превращения одной соли прегабалина в другую посредством взаимодействия с соответствующей кислотой или основанием или посредством контактирования с подходящей ионообменной колонкой. Все эти преобразования типично проводят в растворителе. Полученная соль может выпасть в осадок и может быть собрана фильтрацией или может быть извлечена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Прегабалин может существовать в несольватированной и сольватированной формах (включая гидраты) и в форме других многокомпонентных комплексов, в которых лекарственное средство и по меньшей мере один дополнительный компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Многокомпонентные комплексы (кроме солей и сольватов) включают в себя клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и фармацевтические сокристаллы. Последние определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны друг с другом посредством нековалентных взаимодействий. Сокристаллы могут быть получены посредством кристаллизации из расплава, посредством перекристаллизации из растворителей или посредством физического растирания компонентов друг с другом. См., например, О. А1таг8§оп & М.Б. 2а\уого1ко. СЬет. Сотт. 1889-1896 (2004). Для общего обзора многокомпонентных комплексов см. Б.К. НаБеЫБап, Б. РЬагт. 8сБ. 64(8): 1269-88 (1975).
Полезные формы прегабалина включают в себя все его полиморфы и кристаллические формы, соответствующий В-энантиомер прегабалина и различные смеси прегабалина и В-энантиомера, включая
- 6 012377 рацемическую смесь прегабалина и В-энантиомера.
Кроме того, в фармацевтической композиции могут быть использованы пролекарства прегабалина. Такие пролекарства могут быть получены путем замещения соответствующих функциональных групп прегабалина функциональными группировками, известными как прогруппировки, как описано, например, в Н. Випбдааг, οί Ргобгидк (1985). Таким образом, примеры пролекарств будут включать в себя производные прегабалина, в которых сложноэфирная группа замещает карбоксикислотную группу, или амидная группа замещает аминогруппу.
Полезные формы прегабалина могут также включать в себя фармацевтически приемлемые, меченые изотопами соединения, в которых один или более чем один атом замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в прегабалин, включают в себя изотопы водорода (2Н и 3Н), углерода (11С, 13С и 14С) и азота (13Ν и 15Ν). Меченые изотопами формы прегабалина обычно могут быть получены с помощью методов, известных специалистам в данной области техники.
В дополнение к АР1, фармацевтическая композиция содержит различные эксципиенты, включая матрицеобразующий агент и агент набухания. Для пероральных твердых лекарственных форм (например, таблеток) матрицеобразующий агент придает структурную целостность и помогает контролировать или замедлять скорость высвобождения лекарственного средства наряду с другими функциями. Матрицеобразующий агент может составлять от примерно 5 до примерно 45 мас.% фармацевтической композиции и часто составляет от примерно 20 до примерно 35 мас.% фармацевтической композиции.
Полезные матрицеобразующие агенты включают в себя физические смеси поливинилацетата (РУАс) и поливинилпирролидона (РУР). Поливинилпирролидон (РУР), который также известен как повидон или повидонум, представляет собой гомополимер 1-винилпирролидин-2-она, типично имеющий молекулярную массу (Мт) от примерно 1х103 до примерно 1х107, от примерно 2,5х103 до примерно 3х106 или от примерно 1х104 до примерно 1х105. Поливинилпирролидон поставляется ВА8Е под торговым наименованием ΚΘΤΤΙΌΘΝ® и 18Р под торговым наименованием Р^А8^ΟNΕ®. Поливинилацетат (РУАс) представляет собой гомополимер винилацетата, типично имеющий молекулярную массу (Мт) от примерно 1 х 105 до примерно 1х106. На основании общей массы РУАс и РУР матрицеобразующий агент может содержать от примерно 0 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 20 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 40 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 60 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 70 до примерно 90 мас.% РУАс или от примерно 80 до примерно 90 мас.% РУАс. Во многих случаях матрицеобразующий агент включает от примерно 70 до примерно 85 мас. % РУАс на основании общей массы РУАс и РУР. Полезный матрицеобразующий агент поставляется ВА8Е под торговым наименованием ΚΘΤΤΙΌΘΝ® 8В, который номинально представляет собой 80/19 (мас./мас.) смесь РУАс и РУР соответственно.
Фармацевтическая композиция содержит другие эксципиенты, включая агент набухания. Как следует из его названия, агент набухания абсорбирует воду из желудочного сока, что вызывает набухание твердой лекарственной формы и может также влиять на скорость высвобождения лекарственного средства, например, путем создания каналов или путем образования гидроколлоида. Агенты набухания могут быть растворимыми или не растворимыми в воде. Агент набухания может составлять от примерно 5 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции, от примерно 10 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции или от примерно 15 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции. Во многих случаях агент набухания может составлять от примерно 10 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции, от примерно 20 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции или от примерно 30 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции.
Полезные агенты набухания включают в себя поперечно-сшитые гомополимеры 1винилпирролидин-2-она, которые известны как кросповидон, кросповидонум, поперечно-сшитый повидон и поливинилполипирролидон (РУРР). Кросповидоны, которые не растворимы в воде, поставляются ВА8Р под торговыми наименованиями ΚΘΤΠΌΟΝ® СТ и ΚΘΤΠΌΟΝ® СТ-10 и 18Р под торговыми наименованиями РОЕУРЕА8ООНЕ® ХТ и РОЕУРЕА8ООНЕ® ХТ-10.
Помимо кросповидонов агент набухания может включать в себя полиэтиленоксид (РЕО), который также известен как полиоксиран и полиоксиэтилен. Полиэтиленоксиды представляют собой гомополимеры этиленоксида, типично имеющие молекулярную массу (Мт) от примерно 1 х 105 до примерно 1 х 107 или от примерно 1х 106 до примерно 1х 107. Полиэтиленоксиды разных марок на основании молекулярной массы имеются и поставляются Ишоп СагЫбе под торговым наименованием РОТУОХ®. При использовании совместно с кросповидоном РЕО типично составляет от примерно 5 до примерно 35% или от примерно 10 до примерно 25 мас.% фармацевтической композиции, а кросповидон типично составляет от примерно 10 до примерно 35% или от примерно 20 до примерно 30 мас.% фармацевтической композиции.
Кроме матрицеобразующего агента и агента набухания фармацевтическая композиция может возможно содержать желатинирующий агент, который модифицирует (например, продлевает) свойства вы- 7 012377 свобождения лекарственного средства из лекарственной формы. Желатинирующие агенты, которые также известны как гидроколлоиды, включают в себя синтетические и природные полимеры, которые обычно плохо растворимы (например, от слаборастворимых до труднорастворимых) в воде. Под воздействием воды желатинирующий агент образует вязкую смесь (т.е. с вязкостью, большей чем у воды), которая замедляет диффузию лекарственного средства из лекарственной формы, продлевая, таким образом, время высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы. Желатинирующий агент типично составляет от примерно 0 до примерно 25%, от примерно 5 до примерно 25% или от примерно 5 до примерно 20 мас.% фармацевтической композиции. Полезные желатинирующие агенты включают в себя карбомеры, полисахариды или и то, и другое.
Карбомеры представляют собой полимеры акриловой кислоты, которые поперечно сшиты аллилсахарозой или аллиловыми эфирами пентаэритритола, и известны под разными названиями как карбоксиполиметилен, полиакриловая кислота и карбоксивинилполимеры. Карбомеры имеют от примерно 56 до примерно 68% карбоксильных группировок по сухой массе и имеют среднечисленные молекулярные массы от примерно 1х 105 до примерно 1х1010 или от примерно 7х105 до примерно 4х109. Карбомеры поставляются ΚΙΤΑ под торговым наименованием ЛСКПАМЕК.® и Νονθοη под торговыми наименованиями СЛКВОРОЬ® и ΡЕМυ^ЕN®.
Типичные полисахариды включают в себя ксантановую камедь, инулин, гуаровую камедь, хитозан, камедь рожкового дерева и каррагинан либо отдельно, либо в комбинации. Ксантановая камедь, которая также известна как камедь кукурузного сахара, является полисахаридом, имеющим молекулярную массу (Мте) примерно 2х106. Полимер состоит из первичной цепи остатков β-Ό-глюкозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей, а также боковых трисахаридных цепей, которые присоединены к чередующимся остаткам глюкопиранозы. Каждая из боковых цепей состоит из остатка β-Ό-глюкуроновой кислоты, который связан с остатком β-Ό-маннозы и остатком α-Ό-маннозы посредством (1^4) и (1^-2) гликозидных связей соответственно. Остаток α-Ό-маннозы связан с первичной цепью посредством (1^3) гликозидной связи, а большинство терминальных остатков β-Ό-маннозы связаны с остатками пирувата. Ксантановую камедь типично получают в виде натриевой, калиевой или кальциевой соли, и разные марки, имеющие разные размеры частиц, поставляются СР Ке1со под торговыми наименованиями КЕЬТКОЬ® и ΧΆΝΤυΚΛΌ®, Ρΐιοάία под торговым наименованием ΚΗΟΌΙΟΕΌ® и Κ.Τ. УапбетЫИ Сотрапу, 1пс. под торговым наименованием νΑΝΖΑΝ®.
Инулин, который также известен как олигофруктоза и полифруктоза, представляет собой класс природных полисахаридов, состоящих из линейной цепи остатков β-Ό-фруктозы, связанных посредством (2^1) гликозидных связей, которая обычно заканчивается молекулой глюкозы. Число остатков Όфруктозы может варьировать от 2 до примерно 140, но типично варьирует от примерно 25 до примерно 30. Инулины поставляются §еп8И8 Оретайопз СV под торговым наименованием ΕΚυΤΑΡΊΤ®.
Гуаровая камедь, которая также известна как гуаровый галактоманнан, гуаровая мука и ягуаровая смола, представляет собой гидроколлоидный полисахарид, имеющий молекулярную массу (Мте) примерно 2х105. Гуаровая камедь состоит из линейной цепи остатков β-Ό-маннозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей и имеющих боковые моносахаридные цепи, состоящие из остатков α-Όгалактозы, связанных с остатками глюкопиранозы посредством (1^6) гликозидных связей. Отношение остатков β-Ό-маннозы к остаткам α-Ό-галактозы обычно варьирует от примерно 1:1,4 до примерно 1:2, а среднечисленная молекулярная масса типично составляет примерно 2х105. Гуаровую камедь получают из природных источников, но синтетические производные также доступны, включая ацетат гуара, фталат гуара, фталат ацетата гуара, окисленную гуаровую камедь и гуара карбоксиметил натрия. Гуаровая камедь с разным размером частиц поставляется Лс.|иа1оп под торговым наименованием СΑ^·ΑСΤΑ8Ο^® и Όαπίδοο под торговыми наименованиями МЕУРКО® Оиат и МЕУРКОООК.
Хитозан известен под различными названиями, включая гидрохлорид хитозана, гидрохлорид хитозония, деацетилированный хитин, деацетилхитин, поли-Р-(1,4)-2-амино-2-дезокси-О-глюкоза, 2-амино-2дезокси-(1,4)-β-^-глюкопиранан, β-1,4-поли-^-глюкозамин, поли-О-глюкозамин и поли-(1,4-β-^глюкопиранозамин). Хитозан представляет собой класс труднорастворимых в воде полисахаридов, состоящих из сополимеров β-Ό-глюкозамина и N-ацетил-β-^-глюкозамина, которые получают посредством деацетилирования и деполимеризации хитина. Степень деацетилирования и деполимеризации варьирует в зависимости от производителя, но типичными являются деацетилирование на примерно 80% или более и среднечисленные молекулярные массы от примерно 1 х 104 до примерно 1х106.
Камедь рожкового дерева представляет собой природный полисахарид, который также известен как камедь бобов рожкового дерева, мука рожкового дерева, камедь из плодов цератонии, чеширская камедь, камедь плодов рожкового дерева и Иоаннов хлеб. Подобно гуаровой камеди камедь рожкового дерева представляет собой галактоманнан. Она состоит из первичной цепи остатков Ρ-Ό-маннозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей, и включает в себя боковые цепи, состоящие из единичных остатков β-Ό-галактозы, которые связаны с каждым четвертым или пятым остатком Ό-маннопиранозы посредством (1^6) гликозидных связей. Молекулярная масса (Мте) камеди рожкового дерева может коле- 8 012377 баться в пределах от примерно 5х104 до примерно 3х106. Камедь рожкового дерева с разными размерами частиц поставляется Эагщсо под торговыми наименованиями ΟΚΙΝΏδΤΕΌ® ЬВС и ΜΕΥΡΚΌ® ЬВС.
Каррагинан, который также известен как экстракт хондруса и экстракт ирландского мха, представляет собой гидроколлоидный полисахарид, состоящий в основном из сополимеров калиевых, натриевых, кальциевых, магниевых и аммонийных солей сульфоэфиров Ό-галактозы и 3,6-ангидро-О-галактозы. Остатки пиранозы связаны посредством чередующихся α(1—3) и β(1 —>4) гликозидных связей. Существует по меньшей мере три типа каррагинана, известных как λ-каррагинан, ι-каррагинан и к-каррагинан, которые отличаются количеством остатков сульфоэфира и 3,6-ангидрогалактопиранозы. λ-Каррагинан представляет собой негелеобразующий полимер, который содержит примерно 35 мас.% сульфоэфирных групп и не содержит остатков 3,6-ангидрогалактозы; ι-каррагинан представляет собой гелеобразующий полимер, который содержит примерно 32 мас.% сульфоэфирных групп и примерно 30% остатков 3,6ангидрогалактозы; и к-каррагинан представляет собой сравнительно более прочный (т.е. неэластичный, хрупкий или плотный) гелеобразующий полимер, который содержит примерно 25 мас.% сульфоэфирных остатков и примерно 34% остатков 3,6-ангидрогалактозы. Каррагинан представлен в нескольких марках на основе типа гелеобразования, растворимости в воде и вязкости при смешивании с водой и может быть приобретен у ЕМС Со грога! ίο η под торговыми наименованиями СЕЕСЛРШ®. νΐδΕΆΡΙΝ® и 8ΕΆ8ΡΕΝ®.
Другие полезные полисахариды включают в себя производные целлюлозы, которые демонстрируют растворимость в воде свыше по меньшей мере одной порции в диапазоне рН от 1 до 8 включительно. Полезные полимеры, таким образом, включают ионизирующиеся и неионизирующиеся целлюлозные полимеры, включая те, которые имеют эфирные или сложноэфирные или и эфирные, и сложноэфирные заместители и их сополимеры, включая так называемые энтеральные и неэнтеральные полимеры.
Типичные ионные целлюлозные полимеры включают в себя карбоксиметилцеллюлозу (СМС) и ее натриевую или кальциевую соль; карбоксиэтилцеллюлозу (СЕС); карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС); фталат ацетата гидроксиэтилметилцеллюлозы; сукцинат ацетата гидроксиэтилметилцеллюлозы; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы (НРСАР); сукцинат ацетата гидроксипропилцеллюлозы (НРСА8); фталат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАР); сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8); тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАТ); фталат бутирата гидроксипропилцеллюлозы; карбоксиметилэтилцеллюлозу и ее натриевую соль; фталат ацетата целлюлозы (САР); фталат ацетата метилцеллюлозы; тримеллитат ацетата целлюлозы (САТ); терефталат ацетата целлюлозы; изофталат ацетата целлюлозы; фталат пропионата целлюлозы; тримеллитат пропионата целлюлозы; тримеллитат бутирата целлюлозы и их смеси. Ионные целлюлозные полимеры доступны от многих торговых поставщиков. Например, натрий-СМС можно приобрести у Негси1е§ под торговыми наименованиями ΑρυΑΕΘΝ® и ΒΕΟΝΑ8Ε® различных марок, в зависимости от размера частиц и степени (например, от примерно 0,7 до примерно 1,2) замещения карбоксиметильных групп в ангидроглюкозных звеньях.
Типичные неионные целлюлозные полимеры включают в себя метилцеллюлозу (МС); этилцеллюлозу (ЕС); гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС); гидроксипропилцеллюлозу (НРС); гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС); ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы; гидроксиэтилметилцеллюлозу; ацетат гидроксиэтилцеллюлозы; гидроксиэтилэтилцеллюлозу и их смеси. Неионные целлюлозные полимеры доступны от многих торговых поставщиков. Например, МС можно приобрести у Όο\ν Сйеш1са1 Сошраиу под торговым наименованием ΜΕΤΗΟΕΕΕ® А, она имеет от примерно 27,5 до примерно 31,5% метоксигрупп на ангидроглюкозное звено в зависимости от массы; НРС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΚΕΠΤΈΕ® различных марок (например ΕΕ, ΕΧΕ, ЬЕ, ΙΕ, СЕ, МЕ, НЕ и НХЕ), которые имеют молекулярные массы, изменяющиеся в диапазоне от примерно 8х104 до примерно 1,2х106 (Мте); НЕС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΝΑΤΚΟ8ΟΕ® 250 различных марок (например Ь, С, М, Н, Н и ННХ), которые имеют молекулярные массы, изменяющиеся в диапазоне от примерно 9х104 до примерно 1,3х 106 (Му); НРМС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΒΕΝΕί,ΈΕ® различных марок (например, МР 843, МР 814, МР 824, МР 844 и МР 874) в зависимости от вязкости водного раствора и у ΌΟΑ С11е1шса1 Сотрапу под торговым наименованием ΜΕΤΗΟСΕ^® различных марок (например, Е, Е, 1, К и 310), которые имеют от примерно 18 до примерно 29% и от примерно 5 до примерно 27% метокси- и 2-гидроксипропоксигрупп на ангидроглюкозное звено в зависимости от массы соответственно.
Фармацевтическая композиция может возможно содержать одно или более чем одно смазывающее вещество, которое помогает на различных технологических стадиях, включая смешивание компонентов и таблетирование. Когда они присутствуют, смазывающие вещества типично составляют от примерно
0,5 до примерно 2 мас.% фармацевтической композиции. Типичные смазывающие вещества включают в себя тальк, стеариновую кислоту и ее металлические соли, включая стеарат кальция, стеарат магния и стеарат цинка; сложные эфиры стеариновой кислоты, включая полиоксиэтиленстеарат, глицерилмоно- 9 012377 стеарат, глицерилпальмитостеарат и т.п.; глицерилбегенат (например, СОМРШТОЬ®, который поставляется С;ШсГо55С 1пс.), лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, минеральное масло, полоксамеры (сополимеры этиленоксида и пропиленоксида), полиэтиленгликоль, хлорид натрия и их смеси.
Фармацевтическая композиция может содержать другие эксципиенты, такие как разбавители и наполнители, которые составляют от примерно 0 до примерно 30 мас.% композиции. Разбавители могут улучшать реологические свойства фармацевтической композиции во время смешивания компонентов и таблетирования и могут улучшать физические свойства таблеток, обеспечивая, например, повышенные предел прочности или твердость при сжатии, пониженную хрупкость и т. д. Типичные разбавители включают в себя моносахариды, дисахариды, многоатомные спирты и их смеси, такие как декстроза, моногидрат лактозы, высушенный распылением моногидрат лактозы, безводная лактоза, сахароза, маннит, высушенный распылением маннит, ксилит и сорбит. Другие полезные разбавители могут включать в себя микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, дигидрофосфат кальция, безводный дикальцийфосфат и их смеси.
Для приготовления лекарственного препарата компоненты фармацевтической композиции типично смешивают в сухом виде, используя, например, ν-образный смеситель. Полученную смесь затем прессуют на прессе с получением индивидуальных (стандартных) дозировок (таблеток). Для улучшения гомогенности продукта компоненты можно объединять и смешивать постадийно. Например, АР1 можно гранулировать с одним или более компонентами посредством, например, гранулирования в псевдоожиженном слое или экструзионного гранулирования, а затем смешивать с остальными компонентами. Аналогично, АР1 можно сначала смешать в сухом виде с одним или более матрицеобразующими агентами, тогда как другие эксципиенты, такие как агенты набухания, желатинирующие агенты, разбавители, смазывающие вещества и т.п. могут быть добавлены в смесь позднее за одну или более чем одну операцию смешивания. При необходимости, перед смешиванием один или более компонентов можно сортировать по размеру посредством просеивания, или размельчения, или и того, и другого. Для приготовления лекарственного препарата прессованные лекарственные формы могут быть подвергнуты дальнейшей обработке, такой как полировка, нанесение покрытия и т.п. Для рассмотрения сухого смешивания, влажного и сухого гранулирования, измельчения, просеивания, таблетирования, нанесения покрытия и т.п., а также описания альтернативных методик приготовления лекарственных препаратов см. А.К.. Се п па го (ей.), РетшдШп: ТНе 8с1епсе апй РгасОсе оГ РНагшасу (20111 ей., 2000); Н.А. ЫеЬегшап е1 а1. (ей.), РНагтасеиОса1 Эо^аде Рогшк: ТаЫеК Уо1. 1-3 (2й ей., 1990); апй Ό.Κ. РапкН & С.К. РапкН, НапйЬоок оГ РНагтасеиОса1 СгапикШоп ТесНпо1оду. Уо1. 57(1997).
Фармацевтическая композиция проглатывается целиком и начинает набухать или расширяться при контакте с желудочным соком (водой) в желудке субъекта. Лекарственная форма может иметь любую форму и включает в себя дисковидные или овальные таблетки, ограниченные парой округлых или эллиптических выпуклых или плоских поверхностей, которые соединены сплошной, по существу, плоской боковой поверхностью; многоугольные (например, треугольные, четырехугольные, пятиугольные, шестиугольные и т.д.), которые имеют закругленные углы и края и ограничены парой выпуклых или плоских многогранных поверхностей (например, треугольников, четырехугольников, пятиугольников, шестиугольников и т.д.), которые соединены, по существу, плоскими боковыми поверхностями; и цилиндрические таблетки, имеющие полусферические или полусфероидальные края и имеющие округлые или эллиптические поперечные сечения.
РЭ лекарственная форма может удерживаться в желудке посредством эксклюзии по размеру, введения с пищей, введения перед сном или какой-либо комбинацией этих механизмов. Для удержания при помощи только эксклюзии по размеру лекарственная форма набухает до размера, который препятствует ее выходу из желудка через привратник. Поскольку средний диаметр привратника у взрослого человека составляет примерно 13 мм, размер лекарственной формы после увеличения должен изменяться в диапазоне от примерно 13 до примерно 20 мм или более, от примерно 15 до примерно 20 мм или более или от примерно 17 до примерно 20 мм или более. В данном описании термин размер лекарственной формы соответствует наибольшему линейному размеру поперечного сечения лекарственной формы, имеющего наименьшую площадь. Например, размер дисковидной таблетки соответствует ее диаметру, а размер цилиндрической таблетки соответствует диаметру ее кругового поперечного сечения или продольной оси ее эллиптического поперечного сечения.
Для достижения РЭ введения, лекарственная форма удерживается в желудке в течение нескольких часов (например, ^3, 4, 5 или 6 ч) и высвобождает прегабалин в течение длительного периода времени (например, ΐ90 >10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 ч). Лекарственная форма обычно удерживается в желудке субъекта в течение периода времени, который варьирует в диапазоне от примерно 3 до примерно 11 ч (3<(к< 11), от примерно 6 до примерно 14 ч (6<1К<14) или от примерно 8 до примерно 14 ч (8+1^+14), и она высвобождает прегабалин в течение периода времени, который варьирует в диапазоне от примерно 12 до примерно 16 ч (12<ΐ90<16), от примерно 12 до примерно 18 ч (12<ΐ90< 18), от примерно 12 до примерно 20 ч (12<ΐ90<20), от примерно 14 до примерно 20 ч (14<ΐ90<20) или от примерно 16 до при
- 10 012377 мерно 20 ч (16<ΐ90<20). Как описано в РК имитационном моделировании в примерах ниже, оказывается, что Ρϋ лекарственные формы, которые высвобождают прегабалин в течение периода времени, который примерно на 4-6 ч больше, чем период времени, в течение которого лекарственная форма удерживается в желудке, сводят к минимуму вариабельность среди пациентов.
Поскольку прием пищи замедляет опорожнение желудка, а сон снижает моторику ЖК тракта, лекарственную форму можно вводить один раз в сутки после еды или перед сном (например, в пределах примерно одного часа перед сном). Чтобы использовать оба эффекта и дополнительно продлить высвобождение лекарственного средства, Ρϋ лекарственную форму можно принимать после последнего приема пищи перед сном (например, после ужина). Что касается ΡΌ лекарственных форм, принимаемых с пищей, или принимаемых перед сном, или принимаемых с пищей и перед сном, то лекарственная форма может удерживаться в желудке с небольшим увеличением или без увеличения размера. В таких случаях, например, размер лекарственной формы после набухания может составлять примерно 9 мм или более.
В течение любого 24-часового периода ΡΌ лекарственная форма достигает равновесной Смах, которая примерно равна или меньше чем равновесная Смах соответствующего лекарственного препарата с немедленным высвобождением ΑΡΙ, который принимают два или три раза в сутки. Аналогично, ΡΌ препарат идеально достигает равновесной СМ1М, которая примерно равна или больше чем равновесная СМ1М ΙΒ препарата, который принимают два или три раза в сутки. ΙΡ препарат, содержащий 300 мг прегабалина, который принимают два раза в сутки, демонстрирует среднюю равновесную Смах примерно 8,9 мкг/мл и среднюю равновесную СМЮ примерно 2,8 мкг/мл, а ΙΡ препарат, содержащий 150 мг прегабалина, который принимают два раза в сутки, демонстрирует среднюю равновесную Смах примерно 4,4 мкг/мл и среднюю равновесную СМ1Х примерно 1,4 мкг/мл. ΡΌ препарат, содержащий прегабалин, должен идеально достигать средней равновесной Смах примерно 9 мкг/мл или менее и средней равновесной СМ1Х примерно 0,7 мкг/мл или более.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Если не указано иное, следующие методики используют для оценки высвобождения лекарственного средства (растворения в воде), набухания, твердости и стабильности лекарственного препарата в зависимости от времени.
Растворение лекарственного препарата.
Количество ΑΡΙ, высвобождаемого из образцов лекарственных препаратов, погруженных в водные среды для растворения (0,06н. НС1 или 0,5М ацетатный буфер) при 37°С, оценивают с помощью аппарата 2 согласно И8Р (лопастные мешалки) или аппарата 3 (поршневой цилиндр), которые функционируют при 50 грт или 5 брт соответственно. Образцы сред для растворения (1 мл) типично отбирают через 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 и 24 ч и анализируют с помощью НРЬС при следующих условиях: колонка: ΖοΛηχ 8В-СЫ, 150 ммх4,6 мм, размер частиц 5 мкм; температура колонки 23°С; длина волны детектора 210 нм; скорость потока 1 мл/мин; вводимый объем: 25 мкл; состав подвижной фазы: 0,05М сульфоновая кислота/гексан и 2 мл Εΐ3Ν; рН доводят до 3,1 с помошью смеси ортофосфорная кислота:Αί’Ν (880:130); время прохождения 8 мин.
Набухание лекарственного препарата.
Увеличение размера лекарственного препарата в зависимости от времени после погружения в 0,06н. НС1 водные среды для растворения осуществляют с помощью аппарата 2 согласно ϋδΡ (лопастные мешалки). Образцы лекарственного препарата периодически извлекают из сред для растворения и измеряют их размеры с помощью штангенциркуля.
Твердость лекарственного препарата.
Образцы лекарственного препарата помещают в аппарат 2 согласно И8Р (лопастные мешалки), содержащий 0,06н. НС1 водные среды для растворения. Образцы лекарственного препарата периодически извлекают и измеряют их твердость с помощью текстурного анализатора (ТА 132) со следующими параметрами установки: загрузочная ячейка 5 кг; наконечник с шариком ТА-8 1/4 (6,35 мм); усилие включения 0,5 г; скорость тестирования 0,2 мм/с; скорость обегания 10 точек/с; расстояние 10 мм.
Стабильность лекарственного препарата.
Тестирование стабильности проводят путем помещения образцов лекарственного препарата в открытые бутылки из НОРЕ или индукционно запаянные бутылки из НОРЕ, которые хранят при 40°С и относительной влажности 75%. Образцы лекарственного препарата извлекают через различные промежутки времени например через 2 недели для начального отбора и через 3 недели, 6 недель или 3 месяца для последующей проверки, и анализируют на содержание прегабалина (мас./мас.%) и содержание лактама (%, масса лактама/начальная масса прегабалина) с помощью НРЬС.
Примеры 1-11.
Табл. 2 и 3 показывают композиции из лабораторных партий (25 г), содержащие прегабалин и различные эксципиенты; табл. 4 и 5 показывают результаты высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени. Для каждого из препаратов готовую лекарственную форму приготавливали посредством смешивания всех компонентов таблетки, за исключением стеарата магния, в смесителе ΤϋΒ
- 11 012377
ВиЬЛ® в течение примерно 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 20 и объединяли с содержимым смесителя ТНКВиЬА® с помощью шпателя. Полученную грубую смесь затем перемешивали в смесителе ТНКВиЬА® в течение еще 4 мин с получением конечной смеси. Каждую из конечных смесей прессовали на прессе САКУЕВ® при использовании усилия прессования 3000 фунтов (13,34 кН) (примеры 1-5) или 2000 фунтов (8,9 кН) (примеры 6-11) и времени воздействия 0,1 мин, получая таблетки со средними значениями прочности примерно 30 килофунтов (133,4 кН) и номинальными массами таблеток 1 и 1,125 г соответственно. Что касается некоторых лекарственных препаратов (примеры 1-5), прегабалин покрывали СОМРВ1ТОБ® 888 посредством грануляции с большим усилием сдвига перед смешиванием с другими эксципиентами.
Примеры 12-14.
Табл. 6 показывает композиции из лабораторных партий (100 г), содержащие прегабалин и эксципиенты, а табл. 7 показывает высвобождение лекарственного средства в зависимости от времени. Для каждой из композиций лекарственный препарат приготавливали сначала путем объединения прегабалина с СОМРВ1ТОБ® 888 в экструдере-грануляторе. За исключением стеарата магния, остальные компоненты таблетки смешивали с полученными гранулами прегабалина в У-образном смесителе объемом 1 пинта (0,55 л) в течение примерно 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 20 и объединяли с содержимым У-образного смесителя с помощью шпателя. Полученную грубую смесь затем перемешивали в У-образном смесителе в течение еще 4 мин с получением конечной смеси. Каждую из конечных смесей прессовали с помощью моделированного пресса КОВ8СН® ХЬ 400 (т.е. устройства, моделирующего прессование, РВЕ88ТЕВ®), используя среднее усилие прессования примерно 21 кН и среднее время воздействия 12 мс. Таблетки демонстрировали среднюю прочность примерно 20 килофунтов (89 кН) и номинальную массу таблетки примерно 1 г.
Примеры 15-23.
Табл. 8 показывает композиции из лабораторных партий, которые содержат прегабалин и эксципиенты; табл. 9 показывает образование лактама в зависимости от времени. Каждый из лекарственных препаратов получали при использовании процесса, сходного с процессом, описанным выше в примерах 1214.
Примеры 24-30.
Табл. 10 показывает композиции из лабораторных партий (вплоть до 4 кг), которые содержат прегабалин и эксципиенты; табл. 11 показывает высвобождение лекарственного средства в зависимости от времени; табл. 12-13 показывают набухание таблеток и изменения твердости таблеток после погружения в водный раствор; и табл. 14 показывает образование лактама в зависимости от времени. Лекарственные препараты из некоторых композиций (примеры с 25 по 29) получали при использовании процессов, сходных с процессами, описанными в примерах с 12-14.
Лекарственный препарат из примера 24 приготавливали путем смешивания всех компонентов таблетки, за исключением стеарата магния, в У-образном смесителе объемом 16 кварт (16,6 л) в течение 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 30 и объединяли с содержимым У-образного смесителя с помощью шпателя. Полученную грубодисперсную смесь затем перемешивали в У-образном смесителе в течение еще 5 мин с получением конечной смеси. Конечную смесь прессовали на прессе ΜΑΝΕ8ΤΥ® Вс1аргс55 с помощью ромбовидного (четырехугольного) штампа (0,6299х0,748 (16 ммх19 мм), глубина отпечатка 0,0700 (1,8 мм), отжимной край 0,0040 (0,1 мм)) и треугольного штампа (0,6665х 0,6906 (17 ммх17,5 мм), глубина отпечатка 0,0600 (1,5 мм), отжимной край 0,0040 (0,1 мм)). Для ромбовидного пресс-инструмента средняя прочность таблетки 8,6 килофунта (38,25 кН) была обнаружена у 10 таблеток при установке усилия предварительного прессования примерно 2,1 кН и установке нижнего предела основного прессования примерно 36 кН. Для треугольного пресс-инструмента средняя прочность таблетки 9,0 килофунтов (40 кН) была обнаружена у 10 таблеток при установке усилия предварительного прессования примерно 2,2 кН и установке нижнего предела основного прессования примерно 39,8 кН. Потеря в массе при испытании на ломкость составила 0,3% для ромбовидных таблеток и 0,2% для треугольных таблеток соответственно.
Таблетки, приготовленные с помощью пресса ΜΑΝΕ8ΤΥ® Вс1аргс55 (пример 24), демонстрировали существенно более низкую прочность таблеток, чем те, которые были приготовлены в предыдущих примерах. В результате содержание стеарата магния в композиции снизили с 1 до 0,5% для улучшения прочности таблеток (пример 30). Лекарственный продукт приготавливали способом, сходным с примером 24, за исключением того, что размер партии уменьшили с 4 до 2 кг, и время смешивания после добавления стеарата магния уменьшили до 4 мин. Конечную смесь прессовали на прессе ΜΑΝΕ8ΊΎ ® Ве1аргс55 с помощью треугольного пресс-инструмента. При установке усилия предварительного прессования 2,8 кН и установке нижнего предела усилия основного прессования 41,5 кН таблетки имели среднюю (п=10) прочность 15,2 килофунта (67,6 кН) и демонстрировали потерю в массе 0% при испытании на ломкость. Когда изменили установку усилия предварительного прессования и установку нижнего предела усилия основного прессования до 3,1 и 33,2 кН соответственно, таблетки имели среднюю (п=10) прочность 12,1 килофунта (53,82 кН) и демонстрировали потерю в массе 0,07% при испытании на лом
- 12 012377 кость.
Пример 31.
Табл. 15 показывает моделированные равновесные минимальные (СМш) и максимальные (Смах) концентрации прегабалина в плазме, а также время достижения СмаХ (1маХ) для РЭ фармацевтических композиций, которые содержат 600 мг прегабалина. Композиции удерживаются в желудке в течение Ц = 3, 5, 8 или 10 ч и имеют время полного растворения 1100 = 6, 8, 10, 12 или 16 ч. С целью сравнения таблица 15 также показывает равновесные РК параметры для I— фармацевтической композиции, содержащей 300 мг прегабалина, которую вводят два раза в сутки.
РК имитационное моделирование основано на Ρϋ лекарственной форме, имеющей нормализованный профиль растворения, представленный в табл. 16. Кроме того, РК имитационное моделирование, показанное в табл. 15, предполагает, что (1) фармацевтическая композиция находится в желудке в течение заданного периода времени (Ц) для каждой модели; (2) общее время (окно) эффективного всасывания составляет 6 ч - среднее окно всасывания для тонкой кишки и восходящей части толстой кишки (время в желудке) - плюс Ц; (3) скорость всасывания в нижней части тонкой кишки сходна со скоростью в верхней части; и (4) эффект приема фармацевтической композиции с пищей, перед сном или с пищей и перед сном не влияет на скорость всасывания. Показано, что пища задерживает 1маХ I— препаратов, но, по-видимому, не влияет на степень всасывания лекарственного средства. Однако сон, вероятно, будет снижать скорость всасывания лекарственного средства, так что имитационное моделирование может недооценить задержку в 1маХ.
Как отмечено выше, результаты в табл. 15 основаны на 6-часовом среднем окне всасывания, связанном с I— лекарственным препаратом - РК профили отдельных пациентов, получающих ΡΌ дозу, могут различаться. Действительно, РК имитационное моделирование для ΡΌ лекарственной формы, содержащей 600 мг прегабалина и обнаруживающей 1100 12 ч, а Ц 5 ч, и в которой Ц варьирует от 3,4 до 7,7 ч, говорит о том, что 1100 (или ΐ90), которое приблизительно на 4-6 ч больше чем Ц, уменьшает вариабельность среди субъектов.
Пример 32.
Фармакокинетические исследования с использованием разовой дозы проводили, чтобы определить действие ΡΌ препарата из примера 30. ΡΌ Лекарственную форму давали (1) натощак, (2) после завтрака с высоким содержанием жира (утреннее лечение) и (3) после ужина с высоким содержанием жира (вечернее лечение) в соответствии с нормативами, установленными Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. См. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Сшйаисе Гог 1пйи8йу, Роой-Ейес! ΒίοαναίΙαόίΙίΙν аий Рей Вюес.|шта1епсе §1ий1е8 (ЭесетЬег 2002). В данном описании термин с высоким содержанием жира означает, что приблизительно 50% общей калорийности еды обеспечивались за счет жиров. Фармакокинетические результаты этих трех схем лечения сравнивали с результатами, полученными для идентичной дозы (300 мг) препарата с немедленным высвобождением (капсула), содержащего прегабалин, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк.
На основании значений СмаХ и 1маХ для прегабалина, максимальное воздействие было меньше и наблюдалось позже для всех трех схем лечения ΡΌ препаратом относительно I— капсулы, что указывает на более низкую скорость всасывания из ΡΌ препарата. Среднее 1маХ для ΡΌ препарата составляло примерно 4 ч при лечении натощак, более чем в 2 раза дольше чем среднее 1маХ 1,5 ч для I- капсулы. После приема внутрь еды с высоким содержанием жира 1маХ для ΡΌ препарата увеличилось приблизительно до 10 ч (9,7 ч для утреннего лечения и 10,7 ч для вечернего лечения). На основании средней площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого момента времени до бесконечности, общее воздействие прегабалина для ΡΌ препарата, вводимого натощак, составляло менее половины воздействия для I— капсулы. Однако когда ΡΌ препарат вводили после еды с высоким содержанием жира, общее воздействие прегабалина как для утреннего, так и для вечернего лечения были сходны с воздействием для I— капсулы. Общее воздействие, достигнутое, когда ΡΌ препарат вводили после еды с высоким содержанием жира, было биоэквивалентным I— препарату и должно было достичь приемлемого профиля для введения один раз в сутки.
Ссылка на композицию, содержащую соединение, может включать в себя одно соединение или два или более соединений.
Следует понимать, что вышеизложенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения. Многие воплощения будут очевидны специалистам в данной области техники при чтении вышеизложенного описания. Поэтому объем изобретения следует определять ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, которые озаглавлены в такой формуле изобретения. Раскрытие сущности всех статей и ссылок, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включено в данное описание посредством ссылок во всей их полноте и для любых целей.
- 13 012377
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 1-5
Таблица 2
Компонент 1 2 3 4 5
Прегабалин 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
ΚΟίϊ.ΙΠΟΝ® 8К 31,7 31,7 31,7 41,7 41,7
ΡίΑδΟΟΝΕ® ХЬ 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0
СЕБСАКШ® СР812 15,0 5,0
СЕБСАКЩ® ОР911 15,0
У18САКШ® ОР109 15,0 5,0
СОМРКГГО1.® 888 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего 100,0 100.0 100,0 100,0 100,0
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 6-11
Таблица 3
Компонент 6 7 8 9 10 11
Прегабалин 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7
КОББГООЧ® 8К. 40,0 40,0 30,0 30,0 37,3 30,0
РБАЧ1 )ΟΝΕ® ХБ 20,0 25,0 20,0 25,0 25,0 28,0
Коагулянт РОБУОХ® Ψ8Κ 12,3 7,3 22,3 17,3 10,0 14,3
Стеарат магния 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Таблица 4
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 1-5
Время 1 2 3 4 5
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
0,5 16,7 15,0 10,8 51,6 39,0
2,0 35,5 31,4 26,1 84,0 63,5
4,0 48,4 43,2 39,1 96,8 76,6
6,0 56,8 52,1 48,9 101,0 85,0
9,0 66,9 63,2 60,5 101,4 92,8
12,0 75,7 72,9 69,6 101,4 98,0
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1.
Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 1-3 представляет собой среднее для двух образцов; данные по высвобождению для примеров 4 и 5 представлены для одного образца.
- 14 012377
Таблица 5
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 6-11
Время 6 7 8 9 10 11
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
0,5 17,4 31,1 13,2 15,8 16,4 20,6
1,0 25,7 43,7 27,2 32,6 35,6 43,1
2,0 36,0 58,1
4.0 50,5 74,8 40,9 47,4 50,9 59,5
6,0 52,6 59,4 62,6 70,3
8,0 70,1 92,3
9,0 66,9 73,6 76,0 82,0
12,0 83,0 101,4 78,7 84,5 85,5 90,3
16,0 91,8 107,2
20,0 98,5 109,2
24,0 103,4 109,2
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,05М водн. ацетатный буфер (рН 4,5). Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 8-11 является средним для 2 образцов; данные по высвобождению для примеров 6 и 7 представлены для одного образца.
Таблица 6
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 12-14
Компонент 12 13 14
Прегабалин 30,0 30,0 30,0
КОШООИ® 8К. 51,7 49,7 46,7
ΡΤΑ8ΟΟΝΕ® ХЕ 10,0 12,0 15,0
СОМРШТОЬ® 888 7,8 7,8 7,8
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5
Всего 100,0 100,0 100,0
Таблица 7
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 12-14
Время 12 13 14
0,0 0,0 0,0 0,0
0,5 42,2 34,7 47,0
2,0 67,5 58,2 88,9
4,0 82,8 75,1 105,2
6,0 91,5 86,2 111,9
9,0 98,8 96,1 112,9
12,0 101,8 102,2 112,9
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1. Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 12-14 является средним для 2 образцов.
- 15 012377
Таблица 8
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 15-23
Компонент 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Прегабалин 30.0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
ΚΟΕΕΙΟΟΝ® 8К 22,0 34,5 42,0 27,0 39,5 50,0 61,5 45,0 29,5
ΡΕΑ8ΟΟΝΕ® ХЬ 20,0 17,5 10,0 20,0 15,0 12,0 8,0 12,0 15,0
Коагулянт РОЬУОХ® У>'81< 20,0 17,5
САЕВОРОЬ® 710 5,0
νΚΟΑΚΙΝ® ОРЮ9 15,0 15,0
ΝΑΤΚΟδΟί® 250 17,5 17,5
СОМРШТОЬ® 888 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Таблица 9 Образование лактама (%, масса лактама/начальная масса прегабалина)
Пример Перначальное Через 2 недели
15 0,005 0,008
16 0,006 0,007
17 0,011 0,012
18 0,009 0,011
19 0,015 0,033
20 0,099 0,010
21 0,016 0,011
22 0,012 0,018
23 0,010 0,014
Все образцы хранили в открытых бутылках при 40°С и относительной влажности 75%, кроме образца примера 19, который хранили в открытой бутылке.
Таблица 10
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры с 24 по 30
Компонент 24 25 26 27 28 29 30
Прегабалин 26,7 26,7 26,7 26.7 26,7 26,7 26,7
ΚΟΙΧΙΟΟΝ® 8К 22,3 22,3 19,3 9,3 25,3 22,8
ΡΕΛ8ΟΟΝΕ® ХЕ 25,0 25,0 25,0 25,0 23,5 25,0
ΡΟίΥΟΧ® \Υ8Κ Ν60Κ ΝΡ 20,0 20,0
Коагулянт ΡΟίΥΟΧ ® 1Υ8Κ 10,0 10,0 10,0 23,5
РОЬУОХ ® ШР. 303 51,7
САКВОРОЕ® 710 5,0 5,0
НЕС 250 ННХ 15,0 18,0 18,0
ΜΕΤΗΟΟΕί® КИМ 14,5
МЕТНОСЕЕ® Е5 6,1
Манит 10,0
Стеарат магния 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5
Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
- 16 012377
Таблица 11
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 24-30
Время 24 25 26 27 28 29 30
0 0,0 0,0 0,0 0,0 0.0 0.0 0,0
1 18,6 22,1 21,3 22,5 18,1 9,3 18,4
2 29,5 31.7 31,0 32,8 27,3 16,8 28,6
4 43,9 45,7 45,0 47,3 41,9 29,2 44,0
6 55,6 55,1 55,5 59,7 54,2 39,4 55,8
8 64,5 52,2
9 70,7 69,3 68,6 73.9 69,1
10 73,2 56,9
12 82,3 78,0 78.4 84,5 80,8 64,5 79,6
16 92,8 88,2 88,6 94,7 90,2
20 102,7 96,2
24 106,8 99,3 99,0 103,6 100,4
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 2 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1.
Таблица 12
Размеры таблеток (Ь, Н, в мм) и объем (У в мм3) в зависимости от времени (ч). Примеры 24 и 30
Время 24 30
Ь ЗУ Н V Ь V Н V
0 19.19 10,93 7,80 1637,23 17,10 17,70 6,71 1014,86
2 21,06 12,06 11,42 2901,99 19,80 20,14 10,42 2077,80
4 22,59 13,54 12,55 3837,94 20,78 20.92 10,66 2318,58
6 22,80 13,18 12,97 3896,89 21,43 21,34 11,59 2648,90
9 23,93 13,93 13,84 4616,32 17,10 17,70 6,71 1014,86
Таблица 13
Твердость (г-мм) в зависимости от времени (ч). Примеры 24 и 30
Таблица 14
Прегабалин (мас./мас.%) и содержание соответствующего лактама (% на основе массы прегабалина) в зависимости от времени. Примеры 25 и 30
Время 25 30
изначально 0,00 0,01
3 недели 0,03 0,02
6 недель 0,01 0,03
3 месяца 0,06 0,09
- 17 012377
Таблица 15 Моделированные равновесные РК параметры для ΙΚ и φΌ лекарственных форм, содержащих прегабалин
часы йоо часы Смах мкг/мл См|м' мкг/мл (МАХЛ часы
ΙΚ. лекарственная форма3
- - 8,85 2,80 0,75
фО лекарственные формы4
3 6 9,73 1,48 6,0
3 8 8,76 1,62 8,0
3 10 7,67 1,57 9,0
3 12 6,77 1,38 9,0
3 16 5,81 1,18 9,0
5 6 9,73 1,48 6,0
5 8 8,76 1,62 8,0
5 10 7,89 1,79 10,0
5 12 6,93 1,75 8,0
5 16 5,92 1,44 8,4
8 6 9,73 1,48 6,0
8 8 8,76 1,62 8,0
8 10 7,89 1,79 10,0
8 12 7,12 1,98 12,0
8 16 6,14 1,97 8,4
10 6 9,73 1,48 6,0
10 8 8,76 1,62 8,0
10 10 7,89 1,79 10,0
10 12 7,12 1,98 12,0
10 16 6,34 2,45 8,4
1 Смш имеет место непосредственно перед введением следующей дозы (т.е. через 12 и 24 ч после введения для ΒΙΌ и φΌ лекарственных форм соответственно).
2 Время после введения последней дозы.
3 ΙΡ препарат, содержащий 300 мг прегабалина, вводимый два раза в сутки.
4 φΌ препарат, содержащий 600 мг прегабалина.
Таблица 16
Количество прегабалина, высвобождаемое из лекарственной формы, в зависимости от времени (нормализованное)

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой активный фармацевтический ингредиент и эксципиенты, причем активный фармацевтический ингредиент представляет собой прегабалин или его фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат, а эксципиенты включают матрицеобразующий агент и агент набухания, причем матрицеобразующий агент представляет собой поливинилацетат и поливинилпирролидон, а агент набухания включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон, где указанная фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения один раз в сутки.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая набухает до размера примерно 9 мм или более при контакте с водой.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-2, которая удерживается в желудке субъекта в течение от примерно 3 до примерно 14 ч после перорального введения.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где активный фармацевтический ингредиент высвобождается в течение периода времени, который примерно на 4-6 ч дольше, чем период времени, в течение которого фармацевтическая композиция удерживается в желудке субъекта после перорального введения.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где активный фармацевтический ингредиент высвобождается в течение периода времени от примерно 12 до примерно 20 ч.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой активный фармацевтический ингредиент демонстрирует равновесную ίη νίνο СМАХ примерно 9 мкг/мл или менее, или равновесную ίη νίνο СМш примерно 0,7 мкг/мл или более, или равновесную ίη νίνο СМАХ примерно 9 мкг/мл или менее и равновесную ίη νίνο СМш примерно 0,7 мкг/мл или более.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где агент набухания дополнительно включает полиэтиленоксид.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая биоэквивалентна лекарственному препарату с немедленным высвобождением, содержащему прегабалин, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8 для лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где состояние или расстройство выбрано из эпилепсии, боли, диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии, физиологических состояний, связанных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии, тревоги, депрессии, мании и биполярного расстройства.
  11. 11. Способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-8, где указанную фармацевтическую композицию вводят перорально один раз в сутки.
  12. 12. Способ по п.11, где состояние или расстройство выбрано из эпилепсии, боли, диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии, физиологических состояний, связанных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии, тревоги, депрессии, мании и биполярного расстройства.
EA200800931A 2005-11-02 2006-10-23 Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания EA012377B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73258905P 2005-11-02 2005-11-02
PCT/IB2006/003063 WO2007052125A2 (en) 2005-11-02 2006-10-23 Solid oral pharmaceutical compositions for once daily dosing containing pregabalin, a matrix forming agent and a swelling agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800931A1 EA200800931A1 (ru) 2008-10-30
EA012377B1 true EA012377B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=37965070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800931A EA012377B1 (ru) 2005-11-02 2006-10-23 Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания

Country Status (34)

Country Link
US (11) US20070269511A1 (ru)
EP (1) EP1945186B1 (ru)
JP (1) JP4334610B2 (ru)
KR (1) KR101012533B1 (ru)
CN (1) CN101330907B (ru)
AP (1) AP2008004465A0 (ru)
AR (1) AR058175A1 (ru)
AU (1) AU2006310217B2 (ru)
BR (1) BRPI0618211B8 (ru)
CA (1) CA2628200C (ru)
CR (1) CR9950A (ru)
DK (1) DK1945186T3 (ru)
DO (1) DOP2006000241A (ru)
EA (1) EA012377B1 (ru)
EC (1) ECSP088422A (ru)
ES (1) ES2449231T3 (ru)
GT (1) GT200600474A (ru)
HK (1) HK1126394A1 (ru)
IL (1) IL190827A (ru)
MA (1) MA30135B1 (ru)
ME (1) ME00482B (ru)
NL (1) NL2000281C2 (ru)
NO (1) NO20081816L (ru)
NZ (1) NZ567414A (ru)
PE (1) PE20070693A1 (ru)
PL (1) PL1945186T3 (ru)
PT (1) PT1945186E (ru)
RS (1) RS20080181A (ru)
SI (1) SI1945186T1 (ru)
TN (1) TNSN08194A1 (ru)
TW (1) TWI330080B (ru)
UY (1) UY29890A1 (ru)
WO (1) WO2007052125A2 (ru)
ZA (1) ZA200803115B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0934061T6 (en) 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
EP2197428B1 (en) * 2007-10-16 2012-01-25 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
CL2008003800A1 (es) * 2007-12-21 2010-01-22 Synthon Bv Sal de acido sulfonico de pregabalina, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para tratar trastornos neuropsiquiatricos, esquizofrenia, epilepsia, fibromialgia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico y fobia social y dolor por ejemplo dolor neuropatico.
CA2730258C (en) * 2008-07-09 2016-10-11 Melaleuca, Inc. Mineral amino acid polysaccharide complex
EP2440190A1 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Micro Labs Limited Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
KR101317592B1 (ko) * 2009-10-28 2013-10-15 씨제이제일제당 (주) 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제
MX2012009798A (es) * 2010-02-24 2012-09-12 Pfizer Composiciones veterinarias.
HU230031B1 (hu) * 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
EP2555756B1 (en) * 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
TR201005241A1 (tr) 2010-05-25 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu.
EP2389934A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin
EP2389933A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Pregabalin Compositions
US20130078290A1 (en) * 2010-06-01 2013-03-28 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive Dosage Forms Of GABA Analogs
CA2801620A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Gruenenthal Gmbh Novel gastro-retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid
EP2415460A1 (de) * 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012035559A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin
WO2012072256A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EA017542B1 (ru) * 2011-05-24 2013-01-30 Плива Кроэйша Лтд. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение
EP2736499B1 (en) * 2011-07-26 2016-05-11 Yuhan Corporation Sustained release tablet comprising pregabalin through two-phase release-controlling system
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR101438546B1 (ko) * 2011-08-26 2014-09-17 근화제약주식회사 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
CA2863376A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Ranbaxy Laboratories Limited Gastroretentive tablets
IN2014DN06965A (ru) * 2012-01-30 2015-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
CN102743357A (zh) * 2012-06-26 2012-10-24 严轶东 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法
IN2015DN04161A (ru) 2012-10-16 2015-10-16 Ranbaxy Lab Ltd
WO2015114655A2 (en) * 2014-01-21 2015-08-06 Intas Pharmaceuticals Limited Modified release tablet of pregabalin
US20160338949A1 (en) 2014-01-28 2016-11-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN105979936A (zh) * 2014-10-24 2016-09-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释制剂
CN104906064B (zh) * 2015-05-15 2017-12-22 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
US9747110B2 (en) * 2015-05-20 2017-08-29 Altera Corporation Pipelined cascaded digital signal processing structures and methods
US10561602B2 (en) * 2015-05-26 2020-02-18 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
CN104840443B (zh) * 2015-05-27 2018-04-27 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
BR112019000636A2 (pt) * 2016-07-17 2019-04-30 Mapi Pharma Ltd. formas de dosagem de liberação prolongada de pregabalina
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019142834A (ja) * 2017-07-31 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤
JP7138666B2 (ja) * 2018-01-24 2022-09-16 大原薬品工業株式会社 γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
WO2019238068A1 (zh) * 2018-06-13 2019-12-19 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN111053749B (zh) * 2018-10-16 2022-07-15 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN110585153A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
US20210251906A1 (en) * 2018-06-28 2021-08-19 Mylan Inc. Pregabalin extended-release formulations
CN109044981B (zh) * 2018-08-07 2021-02-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
DK3760190T3 (da) 2019-07-03 2023-09-04 Alvogen Inc Tabletter af pregabalin med forlænget frigivelse, fremgangsmåde til fremstilling og fremgangsmåde til anvendelse deraf
CN110974798A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江苏优仿医药科技有限公司 药物组合物、缓释片剂及其制备方法
JP2024510761A (ja) * 2021-03-17 2024-03-11 上海雲晟研新生物科技有限公司 ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用
CN113577036B (zh) * 2021-05-31 2023-04-04 石药集团欧意药业有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法
GB2624861A (en) * 2022-11-28 2024-06-05 Orbit Pharma Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058706A1 (en) * 2000-09-22 2002-05-16 Schrier Denis J. Method for treating asthma using pregabalin
US20050090550A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-28 Barrett Ronald W. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE59145T1 (de) 1983-05-02 1991-01-15 Diamond Scient Co Photochemische entkeimungsbehandlung von vollem blut oder blutbestandteilen.
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6271278B1 (en) 1997-05-13 2001-08-07 Purdue Research Foundation Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties
AU8699298A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
IN186245B (ru) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
IL139298A0 (en) 1998-05-15 2001-11-25 Warner Lambert Co Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
HU228772B1 (en) 1998-05-15 2013-05-28 Warner Lambert Co Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
RS50257B (sr) * 2000-01-27 2009-07-15 Warner-Lambert Company Llc., Asimetrična sinteza pregabalina
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
ES2193008T3 (es) 2000-06-16 2004-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Gabapentina estable que contiene mas de 20 ppm de iones de cloro.
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
CA2412490A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Moshe Fleshner-Barak Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
KR20060108692A (ko) 2003-10-31 2006-10-18 알자 코포레이션 메트포르민의 개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058706A1 (en) * 2000-09-22 2002-05-16 Schrier Denis J. Method for treating asthma using pregabalin
US20050090550A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-28 Barrett Ronald W. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUSSNEGGER: "Kollidon SR: a polyvinyl acetate based excipient for DC-sustained-release oral dosage forms" INTERNET CITATION, [Online] June 2003 (2003-06), XP002331063, Retrieved from the Internet: URL:http://www.iptonline.com/articles/public/IPTOLARTBASFNP.pdf>[retrieved on 2005-06-08] page 2, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
UY29890A1 (es) 2007-05-31
BRPI0618211B1 (pt) 2020-11-17
PL1945186T3 (pl) 2014-05-30
IL190827A (en) 2012-08-30
HK1126394A1 (en) 2009-09-04
KR20080059427A (ko) 2008-06-27
ES2449231T3 (es) 2014-03-18
BRPI0618211B8 (pt) 2021-05-25
NO20081816L (no) 2008-05-08
KR101012533B1 (ko) 2011-02-07
US8945620B2 (en) 2015-02-03
TW200803831A (en) 2008-01-16
CN101330907A (zh) 2008-12-24
US20130102675A1 (en) 2013-04-25
US20160250147A1 (en) 2016-09-01
EP1945186B1 (en) 2014-01-22
NZ567414A (en) 2011-09-30
IL190827A0 (en) 2008-12-29
US20150352066A1 (en) 2015-12-10
US20130303618A1 (en) 2013-11-14
SI1945186T1 (sl) 2014-03-31
US20140163103A1 (en) 2014-06-12
US9144559B2 (en) 2015-09-29
US10022447B2 (en) 2018-07-17
ECSP088422A (es) 2008-05-30
GT200600474A (es) 2007-06-08
CR9950A (es) 2008-05-28
US20150094371A1 (en) 2015-04-02
EP1945186A2 (en) 2008-07-23
EA200800931A1 (ru) 2008-10-30
AR058175A1 (es) 2008-01-23
PT1945186E (pt) 2014-03-06
US20120029081A1 (en) 2012-02-02
AP2008004465A0 (en) 2008-06-30
DOP2006000241A (es) 2007-05-31
JP4334610B2 (ja) 2009-09-30
AU2006310217A1 (en) 2007-05-10
ZA200803115B (en) 2009-09-30
JP2009514847A (ja) 2009-04-09
CA2628200C (en) 2011-01-25
US20070269511A1 (en) 2007-11-22
US20120232149A1 (en) 2012-09-13
DK1945186T3 (en) 2014-03-17
MA30135B1 (fr) 2009-01-02
ME00482B (me) 2011-10-10
NL2000281C2 (nl) 2007-08-07
TNSN08194A1 (fr) 2009-10-30
US20170136125A1 (en) 2017-05-18
WO2007052125A3 (en) 2007-09-07
RS20080181A (en) 2009-07-15
TWI330080B (en) 2010-09-11
CA2628200A1 (en) 2007-05-10
US20170348420A1 (en) 2017-12-07
BRPI0618211A2 (pt) 2011-08-23
WO2007052125A2 (en) 2007-05-10
NL2000281A1 (nl) 2007-05-03
PE20070693A1 (es) 2007-08-11
CN101330907B (zh) 2012-08-29
AU2006310217B2 (en) 2012-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012377B1 (ru) Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания
EP2376065A2 (en) Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
JP2019533640A (ja) （ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートの製剤
JP6664080B2 (ja) プレガバリン徐放性製剤
EP1315478A2 (en) Controlled release formulation of erythromycin or a derivative thereof
JP4901966B2 (ja) 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤
JP2019507101A (ja) 含プレガバリン経口用徐放性三重錠剤
CN114246836B (zh) 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法
JP2007510654A (ja) 分極した酸素原子を有するポリマーを含むマトリクスからの正に荷電した薬理学的活性分子の徐放
JP6708853B2 (ja) 含プレガバリン高膨潤性徐放性三重錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment