KR101438546B1 - 프레가발린을 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1일 1회 경구 투여에 적합한 프레가발린을 함유하는 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 프레가발린이 안정적, 지속적으로 방출되도록 하여, 1일 1회만 투여하더라도 목적하는 효과를 발휘한다.

Description

프레가발린을 포함하는 서방성 제제{CONTROLLED-RELEASE FORMULATIONS COMPRISING PREGABALIN}
본 발명은 1일 1회 투여에 적합한 프레가발린 (pregabalin)을 함유하는 서방성 제제에 관한 것이다.
프레가발린 (Pregabalin)은 미국 특허 제5,563,175호 (R. B. Silverman)에 기술된 바와 같이 항발작 유효성을 보이는 약물로서, 간질, 통증, 정신운동 자극제와 관련된 생리학적 증상, 염증, 위장관 손상, 알콜중독, 불면증, 섬유근육통, 및 불안, 우울증, 조증 및 양극성 장애를 비롯한 다양한 정신 장애를 치료하는데 유용하다. 프레가발린은 미국에서 성인의 당뇨병성 말초 신경병증, 포진 후 신경통 치료 및 부분 초기 발작에 대한 보조 치료를 위해 승인되었다. 프레가발린은 캡슐의 즉시 방출형 (IR) 제제로 이용가능하고, 환자에게 1일 2회 또는 1일 3회 (BID 또는 TID) 투여된다.
다만, 이러한 제증상에 1일 2회 이상 투여되는 프레가발린을 1일 1회 투여 (QD)가 가능한 제형으로 한다면, 환자의 약물 순응도가 개선될 수 있고, 혈액 내 약물농도를 일정하게 유지시킬 수 있으므로 약물 부작용을 줄일 수 있으며, 약물의 효과를 지속시킬 수 있는 이점이 있다.
일반적인 서방성 제제는 약물의 평균 흡수 시간대가 약 6~8시간 정도이므로 1일 1회 투여만으로는 바람직한 약효를 기대하기 어렵다. 따라서, 1일 1회 복용 가능한 프레가발린 제제를 개발하기 위해서는, 약물의 흡수시간을 연장시킬 수 있는 제제의 특수 제형 설계가 필요하다.
서방성 제제에 사용되는 제형화 설계 시스템은 팽윤시스템, 부유화 시스템, 생체막 부착시스템 등이 있다. 통상적인 팽윤시스템에서 사용되는 매트릭스 형성제인 폴리에틸렌옥사이드는 팽윤성이 좋은 반면 팽윤 후 외부의 저항에 견딜 수 있는 경직도가 낮은 문제가 있다. 미국공개특허 US6340475 및 US6488962에는 폴리에틸렌옥사이드와 잔탄검을 함유한 팽윤시스템에 대해 기술하고 있다. 이러한 팽윤시스템에서 사용된 고분자는 팽윤 후 저항성이 약하여 위장관 운동에 의해 제제의 형태가 급속히 붕괴될 수 있는 위험성이 있다. 약제학회지(2009) 제 39권 제 4호에는 팽윤성 정제를 제조한 후, 정제 표면에 반투과성 막을 코팅함으로써 팽윤성 위체류 정제를 제조한 것이 개시되어 있다. 상기 시스템은 위장관의 운동에 의해 반투과성 막이 손상되어 제어방출이 불가능하게 되는 단점이 있다.
또한, 통상적인 부유시스템은 상대적으로 밀도가 높은 주성분 및 기타 첨가제에 의해 짧은 시간 (투여 후 약 30분 이내) 내에 부유가 이루어지지 못하는 단점이 있다.
한편, 생체막 부착시스템은 위장관의 운동 및 음식물의 영향으로 유지되기 어려우며, 실제로 제품화가 이루어지지 않고 있는 문제가 있다.
미국 특허 제5,563,175호 미국공개특허 제US6340475호 미국공개특허 제US6488962호
약제학회지(2009) 제39권 제4호
본 발명은 프레가발린을 1일 1회만 투여하더라도 원하는 효과를 얻을 수 있도록 제형화된, 프레가발린의 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 있어서, 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 일 예에 따르면, 상기 매트릭스 형성제는 히프로멜로오스인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 예에 따르면, 상기 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000 cps인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 팽윤제는 전분글리콜산나트륨이고, 상기 기체발생제는 중탄산나트륨인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 서방성 제제 전체 중량 대비 상기 팽윤제는 2~8 중량%, 상기 매트릭스 형성제는 20~35 중량%, 상기 기체발생제는 4~10 중량%가 포함된 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 서방성 제제는 pH1.2 내지 pH4.0의 용액에서 30분 이내에 부유하고, 5시간 내지 24시간 동안 부유가 유지되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 서방성 제제는 pH 1.2 내지 pH 4.0의 용액에서 1시간 이내에 최초 서방성 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 내지 2배까지 증가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 프레가발린이 안정적, 지속적으로 방출되도록 하여, 1일 1회만 투여하더라도 목적하는 효과를 발휘한다.
도1은 실시예1과 비교예2,3의 시간에 따른 용출속도를 나타낸 그래프이다.
도2는 실시예1과 대조약(화이자사, 리리카)의 비글견에서의 시간-혈중농도를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 Reference는 대조제제인 제1군(대조약 사용)에서의 실혐결과이며, Test는 서방성시험제제인 제2군(실시예1 사용)에서의 실험결과를 나타낸다.
본 발명은 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 대한 것으로, 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 프레가발린 서방성 제제에는 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상이 포함될 수 있으며, 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제가 모두 포함되는 것이 바람직하다. 상기 프레가발린에 대하여 팽윤제와 매트릭스 형성제만을 사용하는 경우에는 환자 개개인의 특성상 유문의 크기 및 위비움시간(GET, Gastric emptying time)이 개별적으로 다르기 때문에 제제가 충분히 팽윤되기 전에 유문을 통과할 위험성이 있어, 1일 1회 투여의 목적을 달성하기 위해서는 더욱 안전한 위체류 시스템이 요구되며, 본 발명의 팽윤제와 매트릭스 형성제에 추가하여 기체발생제를 포함하는 제제는 충분히 팽윤된 후 유문을 통과하도록 한다.
본 발명의 프레가발린(Pregabalin)은 공지된 방법들을 사용하여 제조된 것일 수 있다. 이들 방법들 중 일부에서는, 3-아미노메틸-5-메틸-헥산의 라세미 혼합물이 합성되고, 후속적으로 그의 R- 및 S- 거울상이성질체로 분해된다. 본 발명의 프레가발린(Pregabalin)은 R- 또는 S-인 거울상이성질체일 수 있으며, 본 발명의 프레가발린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 공지의 알칼리염 또는 산성염 일 수 있다.
본 발명의 팽윤제는 짧은 시간에 팽윤이 이루어질 수 있도록 하는 성분을 의미하며, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로우스나트륨, 전분글리콜산나트륨 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 팽윤제는 본 발명에 따른 제제의 전체 중량 대비 2~8 중량%가 포함되는 것이 바람직하다. 2 중량% 미만일 경우 고점도의 매트릭스 형성제를 팽창시키지 못하여 기대하는 팽윤도를 달성하기 어려운 문제가 있고, 8 중량%를 초과하는 경우 과도한 팽윤성으로 인해 매트릭스 시스템이 파괴될 수 있는 문제가 있다.
상기 매트릭스 형성제는 서방성 약제학적 제제의 매트릭스를 형성하기 위한 목적으로 사용되는 성분을 의미한다. 상기 매트릭스 형성제는 서방성 약제학적 제제가 생체 내에서 팽윤한 후 저항성이 약하여 위에 체류하는 시간이 단축되는 단점을 보완한다. 바람직하게는, 상기 매트릭스 형성제는 경직도가 높은 고점도의 제제가 사용되는 것이 좋다. 본 발명의 매트릭스 형성제는, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 잔탄검, 히프로멜로오스등을 사용할 수 있으며 바람직하게는, 점도 및 강직도가 높은 히프로멜로오스가 사용될 수 있고, 더 바람직하게는 점도 100,000cps인 히프로멜로오스를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 점도 100,000cps인 히프로멜로오스로 일본 신에츠사 (Shinetsu)에서 상업적으로 공급하는 히프로멜로오스 2208등을 사용할 수 있다.
본 발명의 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000cps인 것이 좋다. 매트릭스 형성제의 점도가 4000cps 미만이면 팽윤제의 급격한 팽창 및 인체내 위장관의 운동에 기인하여 매트릭스 시스템이 파괴됨으로써 약물방출속도를 제어할수 없는 위험성이 있고, 150000cps를 초과하면 기대하는 팽윤효과를 얻기 위해 과도한 양의 팽윤제가 투입되어야 하며 통상적으로 제제에 첨가되는 첨가제의 중량까지 고려했을 때 과도한 크기로 경구투여 제형에 바람직하지 못한 문제점이 있다.
상기 매트릭스 형성제는 본 발명에 따른 제제의 전체 중량 대비 20~40 중량%가 포함되는 것이 바람직하다. 20 중량% 미만일 경우 팽윤제의 팽창 및 위장관의 운동에 대한 저항성이 약하여 매트릭스 시스템이 파괴될 수 있는 위험성이 있고, 40 중량%를 초과하는 경우 팽윤되는 속도가 저하되어 기대하는 팽윤효과를 얻기 어렵고 이를 달성하기 위해 과도한 팽윤제를 첨가할 경우 상기 언급한 경구투여 제형에 바람직 하지 못한 크기로 제조되는 문제가 있다.
본 발명에 따른 기체발생제는 체내에서 기체를 발생시켜 본 발명에 따른 약제학적 제제를 부유시키는 기능을 갖는 성분을 의미한다.
일반적인 기체발생제는 산성환경에서 반응을 하여 이산화탄소를 발생시키므로 흔히 산성화제와 조합하여 사용된다. 그러나, 본 발명에 따른 제제는 프레가발린의 흡수, 방출을 고려하여 산성환경인 위에서의 체류시간을 연장시키기 위해 설계되었으므로, 산성화제 없이도 반응을 일으킬 수 있는 기체발생제를 사용하는 것이 바람직하다. 기체발생제로는 탄산나트륨 또는 중탄산 나트륨 등을 사용하였으며, 중탄산 나트륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 기체발생제는 제제 전체 중량 대비 1~20 중량%가 포함되는 것이 바람직하다. 1 중량% 미만일 경우 발생되는 기체의 양이 적어 제제를 부유시키기 어려운 문제가 있고, 20 중량%를 초과하는 경우 경구투여 초기 과도한 기체가 발생하여 매트릭스 시스템이 파괴되는 문제가 있다.
본 발명에 따른 제제는 pH 1 내지 pH 4의 산성 용액에서 60분 이내에 부유하고, 5시간 이상 24시간 이하까지 부유가 유지될 수 있으므로, 위 내에서 장시간 서방성을 유지할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 pH 1 내지 pH 4의 용액에서 1시간 이내에 최초 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 이상~2배까지 증가할 수 있으므로, 위문통과가 저지되어, 위 내에서 장시간 서방성을 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 부형제 및 경도를 증가시켜주는 결합제, 활택제 등의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스등을 사용할 수 있으며 활택제로는 탈크, 스테아릴푸마레이트, 스테아르산마그네슘등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제제는 프레가발린의 안정성 확보를 위해 정제 성형 후 흡습을 방지할 수 있는 재질로서 코팅될 수 있으며, 왁스류, 파라핀류, 프탈산유도체, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스 등과 이들의 복합처방이 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는, 프리가발린을 기준으로, 성인에게 투여시 1일 총 150~600 mg 용량의 범위로 투여될 수 있으며, 1일 1회 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명 제제의 투여 경로는, 특별히 한정되는 것은 아니나 경구 투여하는 것이 바람직하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 등에 의하여 한정되는 것은 아니다.
정제 제조방법
스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 35호체에 통과시킨 후 혼합기(P-20087, Drum mixer,)를 이용하여 15분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물은 압축기(MFL-01, Freund사)를 이용하여 슬레이트를 제조한 후 18호체가 장착된 오실레이터를(YBK-60, Zhangjiagang Create Mechanical Manufacturing) 이용하여 과립으로 제조하였다. 이어서 과립에 35호체를 통과시킨 스테아르산마그네슘을 넣고 혼합기(P-20087, Drum mixer)에서 14rpm으로 5분간 혼합하였다. 이 혼합물을 장축 19mm, 단축 9mm의 장방형 펀치가 장착된 타정기를 이용하여 경도 15~20kgf를 갖는 정제로 성형하였다.
실시예1 및 비교예1 ~4
실시예1은 매트릭스형성제, 팽윤제, 기체발생제가 모두 포함된 조성으로 구성하였으며 비교예1~3은 세가지 기능성 물질 중 하나를 제외하여 구성하였고, 비교예4는 세가지 물질을 모두 제외하여 구성하였다. 상기 정제 제조방법에 따라 제조한 정제로 각 물질의 존재에 따른 약물의 용출 및 제제의 물리적 특성 변화를 관찰하였다. 표1은 실시예1 및 비교예1~4의 조성(mg/정)을 나타낸다.
공정 성분 실시예1 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
압축 프레가발린 300 300 300 300 300
히프로멜로오스 2208 100000 300 - 300 300 -
전분글리콜산나트륨 40 40 - 40 -
중탄산나트륨 80 80 80 - -
미결정셀룰로오스 (잔량) 118 418 158 198 538
히드록시프로필셀룰로오스 155 155 155 155 155
후혼합 스테아르산마그네슘 7 7 7 7 7
합계 1000 1000 1000 1000 1000
실시예2 , 3 및 비교예5 ~8
실시예2, 3 및 비교예5~8은 매트릭스형성제인 히프로멜로오스의 첨가량 및 점도에 따른 차이를 알아보고자 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하게 하였다. 표2는 실시예2, 3 및 비교예5~8의 조성(mg/정)을 나타낸다.
공정 성분 실시예2 실시예3 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
압축 프레가발린 300 300 300 300 300 300
히프로멜로오스 2208 100000 200 350 150 400
히프로멜로오스 2208 4000 350
히프로멜로오스 2208 150000 200
전분글리콜산나트륨 40 40 40 40 40 40
중탄산나트륨 80 80 80 80 80 80
미결정셀룰로오스 (잔량) 218 68 268 18 68 218
히드록시프로필셀룰로오스 155 155 155 155 155 155
후혼합 스테아르산마그네슘 7 7 7 7 7 7
합계 1000 1000 1000 1000 1000 1000
실시예4 ,5 및 비교예9 , 10
실시예4, 5 및 비교예9, 10은 팽윤제인 전분글리콜산나트륨의 첨가량에 따른 제제의 물성을 알아보기 위해 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하였다. 표3은 실시예4, 5 및 비교예9, 10의 조성(mg/정)을 나타낸다.
공정 성분 실시예4 실시예5 비교예9 비교예10
압축 프레가발린 300 300 300 300
히프로멜로오스 2208 100000 300 300 300 300
전분글리콜산나트륨 20 80 10 100
중탄산나트륨 80 80 80 80
미결정셀룰로오스 (잔량) 138 78 148 58
히드록시프로필셀룰로오스 155 155 155 155
후혼합 스테아르산마그네슘 7 7 7 7
합계 1000 1000 1000 1000
실시예6 , 7 및 비교예11 , 12
실시예6, 7 및 비교예11, 12는 기체발생제인 중탄산나트륨의 첨가량에 따른 제제의 물성변화를 알아보기 위해 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하였다. 표4는 실시예6, 7 및 비교예 11, 12의 조성(mg/정)을 나타낸다.
공정 성분 실시예6 실시예7 비교예11 비교예12
압축 프레가발린 300 300 300 300
히프로멜로오스 2208 100000 300 300 300 300
전분글리콜산나트륨 40 40 40 40
중탄산나트륨 40 100 20 120
미결정셀룰로오스 (잔량) 158 98 178 78
히드록시프로필셀룰로오스 155 155 155 155
후혼합 스테아르산마그네슘 7 7 7 7
합계 1000 1000 1000 1000
실험예 1-용출률 평가
용출시험은 대한약전의 일반시험법 중 용출시험법 제 1법(바스켓법)에 따라 pH1.2액 900mL에서 실시하였다. 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 16, 24시간에 각각 3mL를 취하여 0.45㎛ PVDF 필터로 2mL를 통과시킨후 1mL를 취하여 아래 조건으로 HPLC를 이용하여 용액중 약물을 정량하였다.
- 검출기: 자외가시부흡광광도계
- 칼럼: Capcell Pak-C18, 150 × 4.6mm, 입도 5μm 또는 이와 동등한 칼럼
- 칼럼온도: 30℃
- 유속: 1.0mL/분
- 주입량: 50㎕
- 검출기파장: 210nm
- 이동상: 완충액 / 메탄올 / 아세토니트릴 = 800 / 150 / 50 을 인산으로 pH7.0으로 조절(완충액 = K2HPO4 3.5g을 1000mL 정제수에 녹인다.)
표5에 실시예1과 비교예1~4의 용출률을 나타내었으며, 도 1에 실시예 1 빛 비교예 2,3의 용출률을 나타내었다. 표5는 시간에 따른 프레가발린의 용출률(%)(실시예1 및 비교예1~4)을 나타낸다.
시간(hr) 실시예1 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
0 0 0 0 0 0
0.5 7.3 98.1 3.2 4.3 97.5
1 12.6 99.2 8.4 8.7 99.4
2 20.5 99.5 15.9 13.2 100.5
4 36.8 30.8 28.7
6 50.4 42.1 43.1
8 60.9 54.2 53.2
10 68.9 62.3 63.7
16 88.1 82.1 83.4
24 97.8 99.9 95.2
상기 실험결과를 참고하면, 매트릭스형성제로 히프로멜로오스가 첨가되지 않은 비교예1과 비교예4는 용출 초기 정제가 붕해되어 약물의 급격한 방출(burst)이 있었다. 팽윤제 및 기체발생제의 첨가 유무에 따른 약물의 방출 속도는 큰 차이를 보이지 않아 약물의 방출속도를 조절하는 첨가제는 매트릭스형성제인 히프로멜로오스임을 예측할 수 있다.
또한, 히프로멜로오스의 첨가량 및 점도에 따른 약물의 방출속도를 비교한 실시예2,3 및 비교예5~8의 용출시험 결과를 표6에 나타내었다. 표6은 시간에 따른 프레가발린의 용출률(%)(실시예2, 3 및 비교예5~8)을 나타낸다.
시간(hr) 실시예2 실시예3 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
0 0 0 0 0 0 0
0.5 12.3 6.2 28.8 4.2 8.2 7.3
1 18.6 10.6 40.8 8.2 12.8 10.5
2 27.9 17.3 52.3 12.6 20.5 17.6
4 43.2 33.8 67.9 24.2 38.7 34.5
6 56.8 47.2 77.8 35.4 53.4 46.2
8 67.5 57.8 86.4 45.6 62.3 58.1
10 76.4 65.7 93.8 55.3 70.5 66.2
16 93.4 85.4 98.7 74.3 90.5 87.5
24 97.5 95.8 99.4 87.5 99.2 98.4
동일한 점도에서 첨가량이 감소할수록 약물의 방출속도는 증가하는 경향을 보였으며, 점도가 증가할수록 용출속도는 감소하는 경향을 보였다.
실험예 2-팽윤도 평가
히프로멜로오스 2208을 전체량의 30% 함유한 정제에 대해 팽윤제와 기체발생제의 포함여부에 따른 팽윤도를 비교하기 위해 실시예4, 5 및 비교예9, 10의 팽윤도를 측정하였다. pH 1.2액 900 mL가 담긴 용출구에서 바스켓에 정제를 넣고 회전속도 50rpm의 속도로 교반하며 시간에 따른 정제의 크기를 버니어캘리퍼스(CD-20CPX, Mitutoyo Corp.)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다. 표7은 시간에 따른 정제 크기 평가(실시예4, 5 및 비교예9, 10) 결과를 나타낸다.
실시예4 실시예5
시간
(hr)		 장축
(mm)		 단축
(mm)		 높이
(mm)		 부피
(mm3)		 장축
(mm)		 단축
(mm)		 높이
(mm)		 부피
(mm3)
0 19.2 9.2 6.9 1216.1 19.2 9.2 6.9 1213.3
0.5 19.9 10.9 8.1 1756.1 21.3 12.7 9.1 2457.4
1 20.2 13.6 9.1 2514.1 22.5 14.7 10.1 3333.2
2 20.6 14.5 10.3 3083.8 23.0 16.2 11.5 4263.3
비교예9 비교예10
시간
(hr)		 장축
(mm)		 단축
(mm)		 높이
(mm)		 부피
(mm3)		 장축
(mm)		 단축
(mm)		 높이
(mm)		 부피
(mm3)
0 19.2 9.3 6.8 1211.1 19.1 9.2 6.8 1203.7
0.5 19.4 9.3 7.0 1263.3 정제 파괴됨
1 19.9 9.5 7.1 1349.7
2 20.0 9.7 7.3 1405.9
표 7을 참고하면, 팽윤제의 첨가량이 증가함에 따라 정제의 팽윤속도는 빨라졌으며 첨가량이 총중량의 10%인 비교예10은 시험 초기 정제가 붕해되어 팽윤제의 양이 과다하여 매트릭스시스템을 유지하지 못함을 알 수 있었다. 또한, 팽윤제의 양이 중량의 1%인 비교예9의 경우 단축의 길이가 2시간까지 10mm에 미치지 못하여 실제 경구투여시 유문을 통과할 우려가 있었다.
실험예 3-부유시간 평가
설계된 정제의 부유시간을 평가하기 위해 37도로 가온된 pH1.2액 및 pH4.0액(대한약전)이 각각 900mL씩 담긴 용출구에 정제를 투하하고 정제가 부유하는 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다. 표8은 기체발생제를 함유한 정제의 부유시간 측정결과를 나타낸다.
검체 pH1.2액에서의 부유시간(분) pH4.0액에서의 부유시간(분)
실시예6 10~12 15~18
실시예7 3~5 7~10
비교예3 180~200 180~200
비교예11 60~70 80~90
비교예12 5분이내 정제파괴 5~8분사이 정제 파괴
표 8을 참조하면, 중탄산나트륨이 첨가되지 않은 비교예3의 정제는 약 180분 경과후 정제가 서서히 부유하였으며 첨가량이 증가할수록 부유시간이 빨라지는 경향을 보였다. 실시예 6과 7은 정제의 부유시간이 약 20분 이내로써 바람직한 결과를 나타냈다. 그러나 중탄산나트륨이 총중량의 12% 함유된 비교예12는 정제 투하후 약 5~8분 사이에 정제가 파괴되어 매트릭스 시스템을 유지하지 못하였다.
실험예 4-위장관 운동 저항성 예측
실시예1의 정제에 대하여 위장관 내에서의 저항성을 예측하기 위해 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 싱커에 넣은 정제를 pH1.2액 900mL를 시험액으로 하여 회전속도 50rpm, 100rpm에서 각각 용출시험을 실시하였다. 약물의 정량은 실험예1과 동일한 방법으로 분석하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다. 표9는 교반속도에 따른 실시예1의 용출률 비교결과를 나타낸다.
시간(hr) 50rpm 100rpm
0 0 0
0.5 7.3 13.2
1 12.6 18.3
2 20.5 26.8
4 36.8 41.6
6 50.4 54.8
8 60.9 66.2
10 68.9 75.3
16 88.1 93.5
24 97.8 99.1
표 9를 참조하면, 회전속도에 따른 용출률은 약 6% 이내의 결과를 보여, 위장관의 운동에 따라 약물의 급격한 방출이 발생할 가능성이 낮을 것으로 예측되었다.
실험예 5-안정성 평가
실시예1의 조성으로 제조한 정제의 안정성을 평가하기 위해 검체를 고밀도폴리에칠렌(HDPE)병에 넣어 40도, 75% 상대습도의 조건에서 보관하며 시간경과에 따른 프레가발린과 주분해산물인 락탐의 함량 변화 경향을 관찰하였다.
실험결과를 하기 표 10에 나타내었다. 표10은 실시예1의 안정성 평가 결과를 나타낸다.
시간 함량(%) 락탐함량(%)
개시 99.6 0
2주 99.4 0.03
4주 99.5 0.02
6주 99.4 0.03
3개월 98.8 0.05
6개월 98.4 0.07
상기 표 10을 참조하면, 6개월까지 함량의 변화는 무시할 만하였으며 주 분해산물인 락탐 또한 0.1% 미만의 값을 보여 실시예1의 제제는 안정한 것으로 나타났다.
실험예 6-동물에서의 약동학적 평가
프레가발린 300mg을 포함하는 시험약의 생체이용률 및 약동학적 파라미터를 알아보기 위해 화이자에서 시판중이 리리카캡슐 (프레가발린 150mg)을 대조제제로 하여 비글견을 이용한 시험을 실시하였다. 시험약은 실시예1과 동일한 조성으로 제조하여 사용하였다. 건강한 비글견(9.45~12.60Kg, 28~29개월령) 12마리를 각각 6마리씩 2군으로 나누고, 제 1군에는 대조제제를 1일 2회, 1회 1캡슐(프레가발린으로서 150mg씩) 12시간 간격으로 경구투약하였으며, 제 2군에는 시험제제를 1일 1회, 1회 1정(프레가발린으로서 300mg)을 경구투약하였다. 경구투약후 대조제제 및 시험제제 투여군에 대하여 각각 48시간까지 채혈하고, 혈장중 프레가발린의 농도를 LC-MS/MS로 정량분석하였다. 그 결과를 바탕으로 대조제제 및 시험제제의 Cmax, Tmax, AUCt, T1/2, Vd/F, CL/F등 약동학적 파라미터를 산출하였다.
실험결과를 도 2 및 표 11에 나타내었다. 상기 도 2 및 표 11에서 Reference는 대조제제인 제1군에서의 실혐결과이며, Test는 서방성시험제제인 제2군에서의 실험결과를 나타낸다. 표11에 비글견에서 프레가발린 제제의 경구투여 후 약동학적 파라미터를 나타내었다.
Figure 112012067864110-pat00001
도 2 및 표 11을 참조하면, 시험결과 혈장중 프레가발린의 경우 서방성시험제제는 속방성 대조제제보다 약 70~73%의 상대생체이용률을 나타내었으며 tmax와 t1/2은 속방성 대조제제보다 길어지는 결과를 나타내어 서방성 제제로서의 특징을 나타냄을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 있어서, 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제를 더 포함하며,
    상기 매트릭스 형성제는 히프로멜로오스이고, 상기 팽윤제는 전분글리콜산나트륨이고, 상기 기체발생제는 중탄산나트륨이며,
    서방성 제제 전체 중량 대비 상기 팽윤제는 2~8 중량%, 상기 매트릭스 형성제는 20~35 중량%, 상기 기체발생제는 4~10 중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000 cps인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 3에 있어서,
    상기 서방성 제제는 pH1.2 내지 pH4.0의 용액에서 30분 이내에 부유하고, 5시간 내지 24시간 동안 부유가 유지되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 서방성 제제는 pH 1.2 내지 pH 4.0의 용액에서 1시간 이내에 최초 서방성 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 내지 2배까지 증가하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
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