EA017542B1 - Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности фармацевтической промышленности, и обеспечивает стабильную фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую в качестве активного вещества прегабалин, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или комплекс, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов и любрикантов. Также изобретение обеспечивает лекарственную форму, представляющую собой твердую желатиновую капсулу, содержащую стабильную фармацевтическую композицию изобретения. Изобретение также предусматривает способ получения лекарственной формы и ее применение для лечения широкого спектра заболеваний или состояний, при которых показано применение прегабалина. Лекарственная форма изобретения характеризуется повышенной стабильностью при хранении, меньшим числом примесей и меньшим их содержанием по сравнению с аналогичным коммерчески доступным препаратом.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и обеспечивает стабильную фармацевтическую композицию прегабалина, лекарственную форму, представляющую собой твердую желатиновую капсулу, а также способ получения такой лекарственной формы и ее применение.

Сведения о предшествующем уровне техники (8)-Прегабалин (систематическое название (8)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота) - противоэпилептическое лекарственное средство, относящееся к классу антиконвульсантов, является аналогом гамма-аминомасляной кислоты. Прегабалин представлен следующей структурной формулой:

ΝΗ₂ ' Н о

ΌΗ

Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (белок альфа2-дельта (α2δ)) потенциалзависимых Са²⁺-каналов центральной нервной системы, что способствует проявлению анальгезирующего и противосудорожного действия. Уменьшение частоты судорог начинается в течение уже первой недели применения прегабалина.

Производные гамма-аминомасляной кислоты общей формулы

и, в частности, прегабалин, а также фармацевтические композиции, содержащие такие аналоги гамма-аминомасляной кислоты и обладающие противосудорожной и противоприпадочной активностью, были впервые раскрыты в публикации международной заявки νΟ 93/23383 (25.11.95).

С тех пор предпринимались неоднократные попытки создания различных фармацевтических композиций на основе прегабалина. В частности, в патенте КН 2352333 (Пфайзер Инк., ϋδ) описана жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая прегабалин или его фармацевтически приемлемую соль или комплекс, воду, метилпарабен или этилпарабен в качестве консерванта и вещество, маскирующее вкус, для маскировки исключительно горького вкуса, свойственного прегабалину, а также при необходимости регулятор вязкости.

В настоящее время на рынке представлен препарат прегабалина, выпускаемый фирмой Пфайзер Инк. под торговым наименованием Ьупса (1Шр://\у\у\у.рП/сг.ги/ас0уЦу/?|б=30&п=50). Препарат Ьупса представлен твердыми желатиновыми капсулами и поставляется в нескольких стандартных дозировках: 25, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг в расчете на активное вещество прегабалин. Капсулы также содержат вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, тальк.

В оболочке капсулы содержатся желатин, вода, диоксид титана (Е171), лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, оксид железа красный (Е172). Капсулы в зависимости от содержащейся в них дозировки прегабалина имеют различную окраску: капсулы белого цвета содержат диоксид титана в качестве красителя; капсулы оранжевого цвета содержат оксид железа красный и диоксид титана; капсулы светло-оранжевого цвета содержат оксид железа красный (но в меньшем количестве, чем капсулы оранжевого цвета) и диоксид титана.

В качестве показаний к применению препарата Ьупса указаны нейропатическая боль; лечение нейропатической боли у взрослых; эпилепсия; в качестве вспомогательного средства у взрослых с парциальными судорогами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.

Капсулы Ьупса упакованы в блистеры. Срок годности составляет 3 года при хранении при температуре не выше 25°С.

Прегабалин как активный фармацевтический ингредиент, обладающий реакционноспособными аминогруппой и карбоксильной группой, может претерпевать различные превращения и вступать в реакцию с другими ингредиентами, входящими в состав фармацевтической композиции. В настоящее время как в Европейской Фармакопее, так и в Фармакопее США отсутствуют монографии, относящиеся к активному фармацевтическому ингредиенту прегабалину и готовым лекарственным формам прегабалина.

Примеси в (8)-прегабалине, как и любом другом активном фармацевтическом ингредиенте, являются нежелательными и в крайних случаях даже могут быть вредными для пациента, подвергающегося лечению лекарственной формой, содержащей активный фармацевтический ингредиент.

В дополнение к стабильности, которая является одним из определяющих факторов для срока хранения готового лекарственного препарата, чистота активного фармацевтического ингредиента, получаемого в результате осуществления промышленного синтеза, является необходимым условием коммерциализации. Примеси, образующиеся в ходе промышленного синтеза, должны быть сведены к минимуму или предпочтительно вообще должны отсутствовать.

Продукт проведения многоступенчатого синтеза редко представляет собой индивидуальное соединение с чистотой, отвечающей фармацевтическим требованиям. В большинстве случаев в конечной смеси продуктов будут присутствовать побочные продукты реакции и вспомогательные реагенты, исполь

- 1 017542 зуемые в реакции. На определенных стадиях производства активного фармацевтического ингредиента, такого как (8)-прегабалин, реакционную смесь необходимо подвергать анализу на чистоту с использованием таких способов, как, например, ВЭЖХ или ТСХ, с целью определить, пригодна ли реакционная смесь для проведения дальнейших стадий синтеза и, в конечном итоге, для использования в качестве фармацевтического продукта. Не требуется, чтобы активный фармацевтический ингредиент обладал абсолютной чистотой, поскольку абсолютная чистота представляет собой не более чем недостижимый теоретический идеал. Напротив, устанавливают такие стандарты чистоты, чтобы активный фармацевтический ингредиент, насколько это возможно, был свободен от примесей и, таким образом, был безопасен, насколько это возможно, для клинического применения.

Обычно побочные продукты, вспомогательные реагенты и т.д. (совместно называемые примесями) идентифицируют спектроскопически или с помощью иных физических методов, а затем соотносят с положением пика при ВЭЖХ или положением пятна при ТСХ (81тоЬе1, Н.А., Нететаи, \У.Р. С11С1шеа1 1п51гитсп1а1юп: А 8у51етабс Арргоасй, 3^гб еб. (^йеу & 8ои§, Ыете Уогк, 1989, р. 953). Затем примеси в активном фармацевтическом ингредиенте или лекарственном препарате могут быть идентифицированы по их относительному положению на хроматограмме и количественно определены.

Ожидаемые примеси, которые потенциально могут присутствовать, например, в готовой лекарственной форме прегабалина, можно разделить на две группы. Первую группу составляют примеси, связанные с используемым способом синтеза (исходные вещества, промежуточные продукты, продукты побочных реакций). Вторую группу составляют вещества, образующиеся в ходе хранения самого активного фармацевтического ингредиента и в результате его взаимодействия с прочими ингредиентами готовой лекарственной формы.

1. Примеси, являющиеся следствием используемого способа синтеза прегабалина.

Примесь I. 8-(+)-4-Изобутилпирролидин-2-он или лактам прегабалина (РК.О-Ьас1ат). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза, и, возможно, продукт деградации.

Примесь II. К.-(-)-3-Аминометил-5-метилгексановая кислота или энантиомер прегабалина (К.-РК.О). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза.

Примесь III. 3-Изобутилглутаровая кислота (СМН-дикислота). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза, например способом согласно Этидк о£ 1йе Ри1иге, 24(8), 862870 (1999) или И8 5616793.

2. Примеси в готовой лекарственной форме.

Примесь I. 8-(+)-4-Изобутилпирролидин-2-он или лактам прегабалина (РК.О-Ьас1ат). Возможно, представляет собой продукт деградации.

В настоящее время около 75% всех имеющихся фармацевтических средств и препаратов предназначены для перорального введения в организм в форме твердых лекарственных форм, среди которых преобладают таблетки и капсулы. Помимо активного фармацевтического ингредиента в состав таблеток или содержимого капсул входят различные вспомогательные вещества. В подавляющем большинстве случаев порошкообразные смеси, содержащие активный ингредиент, не могут быть переработаны в готовую лекарственную форму путем прямого прессования с использованием таблетировочного пресса или инкапсулирования в связи с неудовлетворительными технологическими свойствами порошка. При этом могут иметь место расслаивание порошкообразной смеси, неполное заполнение матрицы таблетировочного пресса или капсулы, а также невоспроизводимость показателей конечного продукта. Существующим подходом для преодоления указанных трудностей при переработке такой порошкообразной смеси в готовый продукт является гранулирование. Гранулирование влияет на такие физические свойства мате риалов, как, например, размер частиц, распределение, твердость, насыпная плотность и площадь поверхности. По сравнению с порошками, из которых их получают, гранулированные материалы отличаются

- 2 017542 значительно лучшей текучестью и увеличенной плотностью. В свою очередь это имеет следующие важные с технологической точки зрения последствия:

гранулированные материалы легко поддаются точному дозированию (при подаче в таблетировочную машину или при заполнении капсул);

часто наблюдается улучшение скорости растворения или диспергирования при получении гранулированных материалов;

достигается гомогенное распределение активного фармацевтического ингредиента;

образуется меньше пылевидных частиц, что снижает риск нанесения вреда здоровью работников и увеличивает время жизни оборудования.

Таким образом, в данной области существует потребность в разработке стабильных фармацевтических композиций на основе прегабалина и способов их составления в готовые лекарственные формы, которые бы обеспечивали устойчивость при хранении, технологичность при изготовлении и воспроизводимость показателей готовых лекарственных форм.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на создание стабильной фармацевтической композиции прегабалина и лекарственной формы, представляющей собой капсулу и содержащую указанную фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция отличается тем, что число различных примесей и их количественное содержание в ходе хранения является сниженным по сравнению с другими известными фармацевтическими композициями на основе прегабалина.

В состав фармацевтической композиции настоящего изобретения прегабалин, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или полиморфная форма, или комплекс входят в терапевтически эффективном количестве. Состав фармацевтической композиции может варьировать в следующих пределах, мас.% в расчете на общую массу композиции:

прегабалин, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморфная форма или комплекс -25-75;

маннит -10-55;

один или более дезинтегрантов - 5 -10;

один или более любрикантов - 5 - 15.

В одном из воплощений фармацевтическая композиция включает крахмал в качестве дезинтегранта. Предпочтительно крахмал является прежелатинизированным кукурузным крахмалом.

Еще в одном из воплощений фармацевтическая композиция включает тальк в качестве любриканта.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения составляют для заключения в готовую лекарственную форму, представляющую собой твердую желатиновую капсулу. В предпочтительном воплощении содержимое капсулы имеет следующий состав (мг) (табл. 1).

Таблица 1

Ингредиент	Количество (мг)/Капсула
25 мг	50 мг	75 мг	100 мг	150 мг	200 мг	225 мг	300 мг
Прегабалин	25,0	50,0	75,0	100,0	150,0	200,0	225,0	300,0
Маннит	43,0	86,0	10,0	13,3	20,0	26,6	30,0	40,0
Крахмал прежелатинизированный кукурузный	7,0	14,0	7,0	9,3	14,0	18,6	21,0	28,0
Тальк	9,0	18,0	8,0	10,7	16,0	21,4	24,0	32,0

Также настоящее изобретение направлено на способ изготовления лекарственной формы прегабалина, включающий следующие этапы:

а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и одного или более дезинтегрантов, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование;

б) полученные гранулы высушивают;

в) высушенные гранулы пропускают через сито;

г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают с одним или более любрикантов в качестве внешней фазы;

д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.

В предпочтительном воплощении на стадии а) используют гранулятор с высоким срезывающим усилием.

В следующем предпочтительном воплощении в качестве одного или более дезинтегрантов используют крахмал. Более предпочтительно крахмал является прежелатинизированным кукурузным крахма

- 3 017542 лом.

В еще одном предпочтительном воплощении полученные на стадии в) гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм.

В еще одном предпочтительном воплощении в качестве одного или более любрикантов используют тальк.

Также настоящее изобретение направлено на применение лекарственной формы (капсулы) прегабалина для перорального лечения заболевания или состояния, при которых показано применение прегабалина.

Перечень чертежей

Фиг. 1 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке кристаллического прегабалина;

фиг. 2 представляет блок-схему способа изготовления капсулы прегабалина согласно настоящему изобретению;

фиг. 3 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ капсулы Прегабалин 50 мг согласно настоящему изобретению;

фиг. 4 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ препарата сравнения ЬУВ1СА® 50 мг;

фиг. 5 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ капсулы Прегабалин 300 мг согласно настоящему изобретению;

фиг. 6 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ препарата сравнения ЬУВ1СА® 300 мг.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Активный фармацевтический ингредиент прегабалин может быть получен целым рядом известных способов. В ряде из этих способов синтезируют рацемическую смесь В- и 8-энантиомеров 3аминометил-5-метилгексановой кислоты, которую затем разделяют на отдельные энантиомеры. Такие способы описаны в патентах И8 5563175 (В.В. 8йуеттап е! а1.), И8 6046353 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5840956 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5637767 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5629447 (В.К. НискаЬее и Ό.Μ. 8оЬ1егау), и8 5616793 (В.К. НискаЬее и Ό.Μ. 8оЬ1егау). В каждом из этих способов полученную рацемическую смесь подвергают взаимодействию с хиральным разделяющим агентом (кислотой) с образованием пары диастереоизомерных солей, которые затем подвергают разделению известными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. В других способах прегабалин получают асимметричным гидрированием цианозамещенного алкена с образованием хирального цианопредшественника (8)-3аминометил-5-метилгексановой кислоты, который затем подвергают восстановлению с получением прегабалина (международная публикация заявки νΟ 01/55090 (02.08.2001)). Прегабалин также может быть синтезирован непосредственно с использованием хирального вспомогательного вещества (4В,58)-4метил-5-фенил-2-оксазолидинона (см., например, патенты И8 6359169, И8 6028214, И8 5847151, И8 5710304, И8 5684189, И8 5608090 и И8 5599973.

При приготовлении лекарственной формы прегабалин можно использовать как в свободной цвиттер-ионной форме, так и в форме любой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли. Соли могут также включать гемисоли. Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли могут включать нетоксичные соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, хлористо-водородная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая кислоты и т.п. В частности, фармацевтитечески приемлемые кислотно-аддитивные соли включают ацетат, аспартат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, пиросульфат, бисульфит, сульфит, борат, каприлат, цитрат, формиат, фумарат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хлорид, бромид, йодид, изетионат, изобитурат, лактат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, фталат, пропионат, сахарат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и т.п.

Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут включать нетоксичные соли, образованные с органическими и неорганическими основаниями, включая катионы металлов, например катион щелочного или щелочно-земельного металла, а также амины. В частности, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли алюминия, аргинина, Ν,Ν-бензилэтилендиамина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, диэтиламина, дициклогексиламина, этилендиамина, глицина, лизина, магния, Ν-метилглюкамина, калия, прокаина, натрия, трометамина, цинка и т.п. В качестве подробного обзора по данному вопросу можно сослаться на статью Вегде 8.М., В1дЫеу ΒΌ., апб Мопкйоике Ό.Ο (Рйаттасеи!1са1 §а1!8. 1. Рйатт. 8ск, 66, 1-19 (1977)).

Помимо свободной цвиттер-ионной формы и его фармацевтически приемлемых солей прегабалин может также быть представлен его различными комплексами, сольватами (например, гидратами) и полиморфами. Пригодные комплексы включают клатраты или соединения включения, в которых молекулы

- 4 017542 лекарственного средства - гостя включены в полости кристаллической решётки, образованной молекулами другого типа (хозяевами), либо в полость одной большой молекулы-хозяина. В соединениях включения в отличие от сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Пригодные комплексы прегабалина могут также содержать два или более органических, неорганических или органических и неорганических компонентов в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Фармацевтически приемлемые комплексы обсуждаются в статье На1еЫ1аи ИХ. (СйагасЮпхаНоп о! йаЫк апб стуйаШие тобйтсайои о! койбк апб 1Нс1г рйаттасеибса1 арр1юа1юп8. 1. Рйатт. 8с1. 64, 1269-88 (1975)).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает наполнитель. Под наполнителем в настоящем изобретении понимается вещество, используемое для придания порошкообразной смеси объема, так чтобы можно было получить стандартную лекарственную форму приемлемого размера, как предусмотрено, например, в К.етшд1ои'8 Рйаттасеийса1 Заеисек (18^4Ь Ебйюи, А.К. Сеииаго. Еб., Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665). Обычно в большинстве коммерчески производимых твердых лекарственных форм на долю наполнителя приходится основная доля общей массы. Известен широкий спектр наполнителей, который включает такие соединения, как целлюлоза, сульфат кальция, крахмал, маннит, сахароза, лактоза, двузамещенный фосфат кальция, каолин и т.д. Однако выбор конкретного наполнителя определяется как свойствами активного начала, так и обычными требованиями, налагаемыми самим процессом производства твердой лекарственной формы, а именно достаточной текучестью смеси, достаточно низким трением между частицами порошка, отсутствием прилипания частиц порошка друг к другу или частям устройств, используемых при изготовлении твердой лекарственной формы. Заявители неожиданно обнаружили, что при использовании маннита в качестве наполнителя в составе фармацевтической композиции настоящего изобретения значительно снижается как число примесных соединений, так и их количественное содержание в готовом продукте в ходе его хранения.

Также в составе фармацевтической композиции настоящего изобретения может присутствовать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (эксципиентов), которые применяются традиционно в данной области, например по меньшей мере один дезинтегрант, способствующий дезинтеграции содержимого лекарственной формы при попадании ее в жидкую среду. Примеры таких агентов хорошо известны в данной области и включают, в частности, крахмалы, глины, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, камеди, поперечно-сшитые полимеры, такие как кроскармелоза (пример поперечно-сшитых целлюлоз), кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон - представитель группы поперечно-сшитых полимеров) и натриевая соль гликолята крахмала (представитель поперечно-сшитых крахмалов) (см., к примеру, К.етшд1ои'8 Рйагтасеийса1 Заеисек (18^4Ь Ебйюи, А.К. Сеннаго, Еб., Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным дезинтегрантом является крахмал, еще более предпочтительным дезинтегрантом - прежелатинизированный кукурузный крахмал.

Также фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать один или более любрикантов (замасливателей). В настоящем изобретении под любрикантами понимают агенты, которые могут выполнять несколько функций, в частности препятствуют слипанию частиц порошкообразного материала друг с другом, уменьшают трение между частицами и могут увеличивать текучесть на стадии гранулирования. В качестве любрикантов обычно используют такие вещества, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д. (см., к примеру, 'К.етшд1ои'8 Рйагтасеибса1 Заеисек (18'¹' Ебйюи, А.К. Сеηηа^ο. Еб., Маск РиЫкЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665)). Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит тальк в качестве любриканта.

В данной области техники имеется множество руководств и справочных пособий, относящихся к указанным выше и другим эксципиентам (см., например, НаибЬоок о! Рйаттасеибса1 Ехс1р1еик, АРйА/Рйатт. 8ос. Стеа! Втйаш, АРйА, ^акЫидои, ОС 1986). Один или несколько из этих эксципиентов могут быть выбраны и использованы с учетом конкретных желаемых свойств капсулы обычным экспериментальным методом. Специалисту в данной области будет понятно, что выбранные эксципиенты могут одновременно выполнять несколько функций, например, глиданта и любриканта и т. д.

Собственно капсула, которую заполняют фармацевтической композицией настоящего изобретения, представляет собой твердую капсулу. Как известно в данной области (см., к примеру, К.етшд1ои'8 Рйаттасеибса1 Заеисек (АКоико К. Сеηηа^ο. Еб., 18⁴¹¹ Ебйюи, Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665)), наиболее часто в качестве твердых капсул используют капсулы, изготовленные большей частью из желатина. Такие капсулы состоят из двух частей, могут быть представлены различными размерами (в зависимости от размера в порядке убывания капсулы нумеруются от 000 до 5) и могут быть окрашены в различные цвета.

Предпочтительно твердая желатиновая капсула изготовлена из желатина и содержит различные красители и/или вещество-замутнитель. В качестве красителя могут быть использованы, например, оксид железа(111) желтый (Е172), оксид железа(111) красный (Е172), а в качестве вещества-замутнителя, например, - диоксид титана (Е171).

При необходимости капсулы могут дополнительно содержать маркировку в виде букв, цифр и их

- 5 017542 комбинаций.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает стандартные лекарственные формы, представленные твердыми желатиновыми капсулами, содержащими 25, 50, 75, 100, 150, 225 или 300 мг активного начала в расчете на прегабалин.

Предпочтительным способом изготовления лекарственной формы согласно настоящему изобретению является влажное гранулирование. Способ согласно изобретению включает следующие стадии:

а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и одного или более дезинтегрантов, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование;

б) полученные гранулы высушивают;

в) высушенные гранулы пропускают через сито;

г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают с одним или более глидантов в качестве внешней фазы;

д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.

В предпочтительном воплощении гранулирование на стадии а) проводят в грануляторе с высоким срезывающим усилием.

В предпочтительном воплощении в качестве дезинтегранта используют крахмал, в более предпочтительном - прежелатинизированный кукурузный крахмал.

В еще одном предпочтительном воплощении полученные на стадии в) гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм.

В следующем предпочтительном воплощении в качестве глиданта используют тальк.

Способы заполнения капсул хорошо известны в данной области (см., к примеру, Яетшд1оп'8 Рйатшасеибса1 8с1епсе§ (ΑΙΓοηδο Я. Сеппато, Ей., 18⁴¹¹ Еййюп, Маск РиЫщЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. РА, 1990, р. 1633-1665)) и предусматривают использование как ручных, так и автоматизированных устройств. Большинство устройств для заполнения капсул работают по принципу заполнения основания капсулы содержимым, после чего избыток материала счищается.

Показания к применению лекарственной формы согласно изобретению определяются содержащимся в капсулах активным фармацевтическим ингредиентом - прегабалином и, таким образом, совпадают с показаниями к применению имеющихся в продаже препаратов прегабалина, например Ьупса. Показатели биодоступности/биоэквивалентности могут быть определены в стандартных фармакокинетических исследованиях.

Капсулы согласно изобретению могут применяться по назначению врача в качестве единственного активного лекарственного средства или совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вводиться по отношению к капсулам настоящего изобретения одновременно, последовательно или отдельно.

Дозы и режимы введения капсул настоящего изобретения определяются конкретным диагнозом, тяжестью заболевания, весом и возрастом пациента, нуждающегося в лечении, приемом дополнительных лекарственных средств, наличием сопутствующих заболеваний, и лечащий врач сможет без труда определить их. В целом, дозировки и режимы введения капсул настоящего изобретения не будут отличаться от таковых для имеющихся в продаже препаратов прегабалина, например Ьупса. В самом общем виде капсулы настоящего изобретения назначают в суточной дозе 150-600 мг в расчете на прегабалин, разделенной на 2 или 3 приема. Капсулы могут приниматься независимо от приема пищи.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется далее примерами. Примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых средств и материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения.

Пример 1. Получение кристаллической формы прегабалина.

В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (20 мл), воду (10 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (5 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждали до 10°С и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,72% по данным ВЭЖХ.

Пример 2. Получение кристаллической формы прегабалина.

В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (20 мл), воду (10 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (5 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждали до 2°С и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,91% по данным ВЭЖХ.

Пример 3. Получение кристаллической формы прегабалина.

В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (16 мл), воду (8 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (4 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества.

- 6 017542

Раствор охлаждали до 2°С и продолжали перемешивание в течение 1 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,72% по данным ВЭЖХ.

Пример 4. Характеристика кристаллического прегабалина методом дифракции рентгеновских лучей на порошке.

Определение картины дифракции рентгеновских лучей проводили в диапазоне от 2 до 40° угла 2Θ. Использовали источник рентгеновского излучения с длиной волны К-альфа1 1,540562 А.

Дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке кристаллического (8)-прегабалина представлена на фиг. 1. Положения пиков и интенсивности приведены в табл. 2.

Таблица 2

Углы 2Θ и интенсивности пиков на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке кристаллического (8)-прегабалина

Угол 20	Интенсивность
8,5806	1416,00

9,5102 66651,00

9,5102	66651,00
12,2686	2060,00
16,6839	2485,00
17,3596	190,00
18,2233	6214,00
19,0654	46312,00
19,8076	5421,00
20,2123	2339,00
22,2080	5745,00
22,7204	1756,00
23,2165	2509,00
23,5447	3041,00
24,6724	1454,00
26,5126	1516,00
26,9423	2275,00
27,6238	752,00
28,0139	567,00
28,7656	4023,00
29,9269	2118,00
30,9980	1391,00
32,9686	1068,00
35,6480	5329,00
36,5218	832,00
38,6814	14541,00

Пример 5. Рецептура капсул прегабалина.

Для изготовления капсул настоящего изобретения, содержащих дозировку 25 и 50 мг прегабалина, используют рецептуру, приведенную в табл. 3. В данных капсулах содержание всех компонентов меняется пропорционально при содержании активного начала, составляющем 30 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы.

- 7 017542

Для изготовления капсул настоящего изобретения, содержащих дозировку 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалина, используют рецептуру, приведенную в табл. 4. В данных капсулах содержание всех компонентов меняется пропорционально при содержании активного начала, составляющем 75 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы.

Таблица 3

Рецептура содержимого капсул 25 и 50 мг прегабалина

Ингредиент	Функция	Количество (мг)/Капсула	Количество (%)/Капсула
25 мг	50 мг
Прегабалин	Активный фармацевтический ингредиент	25,0	50,0	29,76
Маннит	Наполнитель	43,0	86,0	51,19
Крахмал прежелатйнизированный кукурузный	Дезинтегрант	7,0	14,0	8,33
Тальк	Любрикаит	9,0	18,0	10,71
	Общая масса содержимого капсулы	84,0 мг	168,0 мг	100%

Таблица 4

Рецептура содержимого капсул 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалина

Ингредиент	Функция	Количество (мг)/Капсула	Количество (%)/Капсула
75 мг	100 мг	150 мг	200 мг	225 мг	300 мг
Прегабалин	Активный фармацевтический ингредиент	75,0	100,0	150,0	200,0	225,0	300,0	75
Маннит	Наполнитель	10,0	13,3	20,0	26,6	30,0	40,0	10
Крахмал прежелатинизированный кукурузный	Дезинтегрант	7,0	9,3	14,0	18,6	21,0	28,0	7
Тальк	Любрикант	8,0	10,7	16,0	21,4	24,0	32,0	8
	Общая масса содержимого капсулы	100,0	1333 мг	200,0 мг	266,6	300,0 мг	400,0 мг	100%

Пример 6. Изготовление капсул 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалина.

Капсулы прегабалина изготавливают способом, проиллюстрированным в виде блок-схемы на фиг. 2 и детально описанным ниже. Количества активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ, используемых при производстве капсулы, указаны выше в табл. 3 и 4.

Капсулы изготавливают следующим образом:

а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и прежелатинизированного кукурузного крахмала, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование с использованием гранулятора с высоким срезывающим усилием;

б) полученные гранулы высушивают;

в) высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм;

г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают в течение 10 мин с тальком в качестве внешней фазы;

д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.

Для удобства пользователя используют капсулы разных размеров (см. табл. 5). Также для удобства пользователя используют капсулы, окрашенные в различные цвета, и наносят на них идентификационные надписи.

Таблица 5

Размеры используемых капсул в зависимости от дозировки прегабалина

	Количество (мг)/Капсула
25 мг	50 мг	75 мг	100 мг	150 мг	200 мг	225 мг	300 мг
Твердая желатиновая капсула	Размер “3”	Размер «2«	Размер «з»	Размер «2”	Размер «2”	Размер “1”	Размер “1”	Размер “0”

Пример 7. Сравнительное исследование профиля веществ-примесей в капсулах согласно настоящему изобретению и в препарате сравнения.

Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 25 и 50 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 50 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий.

- 8 017542

Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 50 мг, партия № 376090). Анализ проводили методом ВЭЖХ с использованием утвержденного для внутреннего использования и валидированного протокола. В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 50 мг Найсар5е1п (партия № 0518020 Ό, ΡΓί/ег Ышйеб, Германия, срок годности 01/2013). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 3 месяцев.

Результаты анализа содержания примесей в капсуле 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены на фиг. 3 и 4 соответственно. Результаты количественного определения содержания примесей суммированы ниже в табл. 6. В связи с достаточно низким содержанием основные примеси не были идентифицированы в химическом отношении. Для удобства данные примеси указаны со ссылкой на их относительное время удержания (ККТ) при хроматографическом разделении. Предел детектирования составлял 0,05%.

Таблица 6

Результаты количественного определения содержания основных примесей в капсулах Прегабалин 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения Ьупса 50 мг

Примеси	Капсула Прегабалин 50 мг настоящего изобретения	Ьупса 50 мг
Лактам прегабалина	0,06	0,13
ККТ' -0,86	0,07	0,21
ККТ' 3,39	0,06	0,10

Примечание: К.К.Т - относительное время удержания при хроматографическом разделении.

Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 300 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 300 мг, партия № 341070). В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 300 мг Наг1сар5с1п (партия № А0760108 Ό, ΡΓί/ег Ышйеб, Германия, срок годности 09/2011). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев.

Результаты анализа содержания примесей в капсуле 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены на фиг. 5 и 6 соответственно. Результаты количественного определения содержания примесей суммированы ниже в табл. 7. В связи с достаточно низким содержанием основные примеси не были идентифицированы в химическом отношении. Для удобства данные примеси указаны со ссылкой на их относительное время удержания (ККТ) при хроматографическом разделении.

Таблица 7

Результаты количественного определения содержания основных примесей в капсулах Прегабалин 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения Ьупса 300 мг

Примеси	Капсула Прегабалин 300 мг настоящего изобретения	Ьупса 300 мг
Лактам прегабалина	0,07	0,06
КЙТ' 3,39	0,06	0,08

Примечание: К.К.Т - относительное время удержания при хроматографическом разделении

Как видно из представленных на фиг. 3-6 профилей хроматографического разделения и представленных в табл. 6 и 7 результатов количественного определения отдельных примесей, капсулы Прегабалина согласно настоящему изобретению содержат значительно меньшее число примесей, чем препарат сравнения Ьупса (РПхег Ь1шйеб, Германия), причем, как правило, в значительно меньшем количестве.

Пример 8. Исследование стабильности готовых лекарственных форм.

В данном исследовании использовали капсулы настоящего изобретения, упакованные в блистерную упаковку (ПВХ/А1). В ходе испытаний на стабильность образцы хранили при следующих условиях: 40±2°С, относительная влажность 75±5% (далее эти условия обозначены как 40°С/относительная влажность 75%).

Проводили оценку таких параметров, как содержание активного вещества (в % от номинального), содержание примесей (конкретно - содержание лактама прегабалина, общее содержание примесей), скорость растворения, внешний вид капсул, внешний вид содержимого капсул, микробиологическая чистота.

Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 25 и 50 мг, не

- 9 017542 отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 50 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между различными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 50 мг, партия № 376090). Анализ проводили методом ВЭЖХ с использованием утвержденного для внутреннего использования и валидированного протокола. В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 50 мг Наг1еар5с1п (партия № 0518020 Ό, ΡΓί/ег Ытйеб, Германия, срок годности 01/2013), упакованный в блистерную упаковку (ПВХ/А1). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях (40°С, относительная влажность 75%) в течение 3 и 6 месяцев.

Результаты количественного определения содержания примесей в капсуле 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены в табл. 8 и 9 соответственно.

Таблица 8

Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в капсулах Прегабалин 50 мг настоящего изобретения в ходе хранения

Условия хранения	Примеси (%)
Лактам	Любая	Общее
	прегабалина (%)	нендентифицированная*	содержание
Начальная точка	<0,05	0,05	0,05
3 месяца 40°С, относительная влажность 75%	0,06	0,07	0,19

Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.

Таблица 9

Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в препарате сравнения Ьупса 50 мг

Условия хранения	Примеси (%)
Лактам прегабалина (%)	Любая неидентнфицированная*	Общее содержание
Начальная точка	<0,05	0,59	1,65
3 месяца 40°С, относительная влажность 75%	0,13	1,46	3,98

Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.

Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 300 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 300 мг, партия № 341070). В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 300 мг Нат1сар8е1п (партия № А0760108 Ό, ΡΓί/ег Ытйеб, Германия, срок годности 09/2011). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев.

Результаты количественного определения содержания примесей в капсуле 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены в табл. 10 и 11 соответственно.

- 10 017542

Таблица 10

Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в капсулах Прегабалин 300 мг настоящего изобретения в ходе хранения

Условия хранения	Примеси (%)
Лактам прегабалина (%)	Любая неидентифицированная*	Общее содержание
Начальная точка	<0,05	<0,05	<0,05
3 месяца 40°С, относительная влажность 75%	<0,05	<0,05	<0,05
6 месяцев 40°С, относительная влажность 75%	0,06	<0,05	0,06

Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.

Таблица 11 Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в препарате сравнения Ьупса 300 мг

Условия хранения	Примеси (%)
Лактам прегабалина (%)	Любая неидентифицированная*	Общее содержание
Начальная точка	<0,05	0,06	0,06
3 месяца 40°С, относительная влажность 75%	<0,05	0,14	0,27
6 месяцев 40°С, относительная	0,06	0,16	0,39

влажность 75% | |

Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.

Как видно из представленных в табл. 8-11 данных, как для капсул настоящего изобретения Прегабалин 50 и 300 мг, так и для препарата сравнения Ьупса 50 и 300 мг характерно достаточно низкое содержание продукта внутренней циклизации прегабалина - лактама, которое не имеет тенденции к увеличению со временем. В то же время, что касается общего содержания примесей, то капсулы прегабалина настоящего изобретения обладают значительным преимуществом перед коммерчески доступным препаратом Ьупса. Так, например, в капсулах Ьупса 50 мг после 3 месяцев хранения при 40°С и относительной влажности 75% общее содержание примесей достигает почти 4%, что почти в 20 раз выше, чем в аналогичных капсулах Прегабалин 50 мг согласно настоящему изобретению.

Все патенты, публикации, научные статьи и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде.

Конкретные используемые материалы и методы, описанные здесь, относятся к предпочтительным вариантам осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от его объема и рамок, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.

Claims (5)

1. Лекарственная форма, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую стабильную фармацевтическую композицию прегабалина, характеризующаяся тем, что содержимое капсулы имеет следующий состав, мг:

- 11 017542

Ингредиент Количество (мг)/Капсула 25 мг 50 мг 75 мг 100 мг 150 мг 200 мг 225 мг 300 мг Прегабалин 25,0 50,0 75,0 100,0 150,0 200,0 225,0 300,0 Маннит 43,0 86,0 10,0 13,3 20,0 26,6 30,0 40,0 Крахмал прежелатинизированный кукурузный 7,0 14,0 7,0 9,3 14,0 18,6 21,0 28,0 Тальк 9,0 18,0 8,0 10,7 16,0 21,4 24,0 32,0

2. Способ получения лекарственной формы по п.1, включающий следующие стадии:

а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и прежелатинизированного кукурузного крахмала, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование;

б) полученные гранулы высушивают;

в) высушенные гранулы пропускают через сито;

г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают с тальком в качестве внешней фазы;

д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что на стадии а) используют гранулятор с высоким срезывающим усилием.

4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что полученные на стадии в) гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм.

5. Применение лекарственной формы по п.1 для перорального лечения заболевания или состояния, при которых показано применение прегабалина.