BRPI0618211A2 - composição farmacêutica contendo pregabalina e uso do referido composto - Google Patents

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Steven Diaz Santiago
Majid Mahjour
Thomas Daniel Reynolds
Pushpa Ganapathi Shao
Zezhi Jesse Shao
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Abstract

<B>COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO PREGABALINA E USO DO REFERIDO COMPOSTO<D>A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida contendo pregabalina. A composição inclui um agente formador de matriz e um agente de intumescimento e é adequada para administração oral uma vez ao dia. Agentes formadores de matriz exemplares incluem misturas de acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, e agentes de intumescimento exemplares incluem polimeros reticulados de polivinilpirrolidona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA CONTENDO PREGABALINA E USO DO REFERIDO COMPOSTO"
Fundamentos da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas só-lidas contendo pregabalina que são adequadas para dosagem oral uma vezao dia (QD).
Pregabalina, ou ácido (S)-(+)-3-aminometil·5-metil-hexanóico,liga-se à subunidade alfa-2-delta (α2δ) de um canal de cálcio e é relacionadaao neurotransmissor inibitório endógeno ácido γ-aminobutírico (GABA), queé envolvido na regulação de atividade neuronal cerebral. Pregabalina exibeatividade anti-convulsão, como debatido na Patente U.S. N2 5.563.175 de R.B. Silverman et al.,eé útil para tratar, entre outras condições, epilepsia, dor,condições fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflama-ção, dano gastrointestinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, e vários distúr-bios psiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipo-lar. Nos Estados Unidos, pregabalina foi aprovada para o tratamento de neu-ropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, e como um tratamentoadjuntivo para convulsões de início parcial em adultos. Pregabalina está dis-ponível como uma formulação de liberação imediata (IR) em cápsulas e éadministrada aos pacientes duas ou três vezes ao dia (BID ou TID).
Muitos pacientes que recebem pregabalina ou outros medica-mentos que são administrados duas ou mais vezes ao dia provavelmentebeneficiariam-se de dosagem uma vez ao dia. A conveniência de dosagemQD geralmente melhora a complacência do paciente, especialmente parapacientes idosos e para pacientes tomando medicações múltiplas. Dosagemuma vez por dia também pode diminuir ou prevenir efeitos relacionados àdose potencialmente indesejáveis reduzindo-se os níveis sangüíneos máxi-mos (Cmax) e também pode aumentar a eficácia do medicamento aumentan-do-se as concentrações plasmáticas mínimas (Cmin).
Dosagem uma vez ao dia de pregabalina, entretanto, apresentadesafios numerosos. Composições de liberação prolongada (ER) convencio-nais são problemáticas para a dosagem QD porque pregabalina não éabsorvida uniformemente no trato gastrointestinal (Gl). Estudos clínicos indi-cam que pregabalina é absorvida no intestino delgado e no cólon ascenden-te em seres humanos, mas é deficientemente absorvida além da flexura he-pática. Isto sugere que a janela de absorção média para pregabalina seja,em média, cerca de seis horas ou menos — qualquer liberação do fármacode uma forma de dosagem de ER convencional além de seis horas seriaassim perdida porque a forma dé dosagem passou além dâ flexura hepática.Além disso, pregabalina é um γ-aminoácido que sob condições de armaze-namento normais pode sofrer ciclização intramolecular para formar uma Iac-tama, 4-isobutil-pirrolidin-2-ona. Ver, por exemplo, WO 99/10186 eWO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Embora seja conhecido que os com-ponentes não-ativos da composição farmacêutica podem afetar formação delactama, é difícil prognosticar que excipientes podem levar à formação delactama indesejável.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica es-tável contendo pregabalina que é útil para dosagem oral uma vez ao dia.Quando administrada como uma forma de dosagem sólida, tal como umcomprimido, a composição farmacêutica é retida no estômago durante umlongo período de tempo do que uma forma de dosagem de IR. Embora elaseja retida no estômago, a composição farmacêutica continuamente liberapregabalina. Consequentemente, a composição farmacêutica sai do estô-mago e entra no intestino delgado onde ela pode continuar a liberar prega-balina. Prolongando-se o período de tempo durante o qual a pregabalina éliberada no estômago eficazmente amplia-se a janela de absorção associadacom dosagem de IR, desse modo permitindo a dosagem QD. Além disso,estudos de estabilidade sugerem que nenhum dos componentes da compo-sição farmacêutica promovem formação de lactama indesejável.
Um aspecto da invenção fornece uma composição farmacêuticaque é adequada para dosagem QD e inclui um ingrediente farmacêutico ati-vo e excipientes. O ingrediente farmacêutico ativo inclui pregabalina ou umcomplexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis de pregaba-lina1 e os excipientes incluem um agente formador de matriz e um agente deintumescimento. O agente formador de matriz inclui acetato de polivinila(PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP)1 e o agente de intumescimento inclui poli-vinilpirrolidona reticulado. O ingrediente farmacêutico ativo tipicamente com-preende de cerca de 5% a cerca de 60% da composição farmacêutica empeso; o agente formador de matriz tipicamente compreende de cerca de 5%a cerca de 45% da composição farmacêutica em peso, e o agente de intu-mescimento tipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 70% dacomposição farmacêutica em peso.
Um outro aspecto da invenção fornece uma forma de dosagemsólida, tal como um comprimido, que é adaptada para dosagem oral uma vezao dia. A forma de dosagem sólida compreende a composição farmacêuticadescrita acima. Em contato com água, que está presente, por exemplo, nofluido gástrico de seres humanos, a forma de dosagem intumesce ou expan-de a um tamanho de cerca de 9 mm ou maior.
Um aspecto adicional da invenção fornece um método de trataruma condição ou distúrbio em um paciente que é responsivo à pregabalina.O método inclui administrar oralmente ao paciente uma vez por dia a com-posição farmacêutica descrita acima.
Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratar umacondição ou distúrbio em um paciente que é responsivo à pregabalina, o mé-todo compreendendo administrar oralmente ao paciente uma composiçãofarmacêutica uma vez ao dia. A composição farmacêutica compreende pre-gabalina e um ou mais excipientes. A composição é adaptada para fornecero paciente em qualquer período de 24 horas com uma concentração de pre-gabalina máxima no estado estacionário único de 9 μg/mL ou menos e umaconcentração de pregabalina mínima no estado estacionário de cerca de0,7 μg/mL ou maior.Descrição DetalhadaDefinições e Abreviações
A menos que de outro modo indicado, esta descrição usa as de-finições seguintes."Cerca de", "aproximadamente", e semelhantes, quando usadosem relação a uma variável numérica, geralmente referem-se ao valor da va-riável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental(por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) oudentro de ± 10% do valor indicado, qualquer que seja o maior.
"Paciente" refere-se a um mamífero, incluindo um ser humano.
Substâncias "farmaceutícamente aceitáveis" referem-se àquelassubstâncias que estão dentro do escopo de julgamento médico idôneo ade-quado para o uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidadeindevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensurável com umarazão risco-benefício razoável, e eficaz para seu uso intencionado.
"Tratar" geralmente refere-se a reverter, aliviar, inibir o progressode ou prevenir um distúrbio ou condição em um paciente ou prevenir um oumais sintomas de tal distúrbio ou condição no paciente.
"Tratamento" refere-se à ação de "tratar" como definido imedia-tamente acima.
"Fármaco", "substância farmacológica", "ingrediente farmacêuti-co ativo", e semelhantes, referem-se a um composto (por exemplo, pregaba-lina) que pode ser usado para tratar um paciente em necessidade de trata-mento.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco refere-se àquantidade do fármaco que pode ser usada para tratar um paciente e estágeralmente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia para umadulto, e está freqüentemente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50mg/kg/dia para um adulto. Para um ser humano adulto, uma dose diária típi-ca de um fármaco está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Parapregabalina, a dose diária para um ser humano adulto pode estar na faixa decerca de 50 mg a cerca de 1800 mg e está freqüentemente na faixa de cercade 50 mg a cerca de 900 mg.
Substâncias "inertes" referem-se àquelas substâncias que po-dem influenciar a biodisponibilidade do fármaco, mas são de outro modofarmaceutícamente inativas."Excipiente" ou "adjuvante" refere-se a qualquer substância iner-te.
"Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma oumais substâncias farmacológicas e um ou mais excipientes.
"Produto farmacológico", "forma de dosagem farmacêutica","forma de dosagem", "forma de dosagem final" e semelhantes, referem-se auma composição farmacêutica que é administrada a um paciente em neces-sidade de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos,cápsulas, sachês contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões Ifqui-das, emplastros, e semelhantes.
"Solvato" descreve um complexo molecular compreendendo asubstância farmacológica (por exemplo, pregabalina) e uma quantidade este-quiométrica ou não-estequiométrica de uma ou mais moléculas de solventefarmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, etanol). Quando o solvente é fir-memente ligado ao fármaco o complexo resultante terá uma estequiometriabem definida que é independente da umidade. Entretanto, quando o solventeé fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos,o teor do solvente será dependente da umidade e condições de secagem. Emtais casos, o complexo freqüentemente será não-estequiométrico.
"Hidrato" descreve um solvato compreendendo a substânciafarmacológica e uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica deágua.
"Retida no estômago", quando usada em relação a uma compo-sição farmacêutica ou forma de dosagem, significa que pelo menos umaporção da forma de dosagem permanece em um estômago do paciente aseguir da administração oral durante cerca de três ou mais horas, que ésubstancialmente mais longa do que o tempo de permanência médio de umaforma de dosagem de IR correspondente. Embora ela seja retida no estô-mago, a forma de dosagem continuamente libera o fármaco.
"Liberação", "liberada", e semelhantes, quando usadas em rela-ção a uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, referem-se àporção da substância farmacológica que deixa a forma de dosagem a seguirdo contato com um meio aquoso. A menos que de outro modo indicado, aquantidade de fármaco liberado de uma forma de dosagem é medida testan-do-se a dissolução em água (37°C, pH inicial de 6,8, usando aparelho 2)como descreveu a United States Pharmacopeia, 28â Revisão, Capítulo 711,Segundo Suplemento, (1 de Agosto de 2005 a 31 de Dezembro de 2005).Os resultados do teste de dissolução são relatados como % (p/p) liberadacomo uma função do tempo ou como o tempo de liberação, tN, onde N e a %(p/p) de fármaco liberado ou dissolvido. Para os propósitos desta descrição,liberação do fármaco completa ocorre quando pelo menos 90% do fármacofoi liberado da forma de dosagem (isto é, a tgo).
"Estado estacionário", quando usada em relação a parâmetrosfarmacocinéticos (PK) tais como as concentrações mínimas (Cmin) e máxi-mas (Cmax) da substância farmacológica no plasma sangüíneo do paciente,refere-se aos valores aproximadamente constantes dos parâmetros PK queresultam da administração repetida de uma forma de dosagem em intervalosde dosagem uniformes. Para formas de dosagem contendo pregabalina, va-lores no estado estacionário de Cmax e Cmin usualmente ocorrem cerca de24 a 48 horas a seguir da primeira administração.
Uma forma de dosagem de teste é "bioequivalente" a uma formade dosagem de referência se a estimativa de 90% de intervalo de confiançapara a razão do valor médio da exposição total do tratamento com a formade dosagem de teste para o valor médio da exposição total do tratamentocom a forma de dosagem de referência encontra-se dentro da faixa de 80%a 125%. Aqui, a razão é expressada como uma porcentagem (100% χ tes-te/referência) e o intervalo de confiança de 90% é expressado como umaporcentagem do meio de referência. Para estudos de dose única, a exposi-ção total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de tempozero (tempo de dosagem) ao tempo infinito; para estudos no estado estacio-nário, a exposição total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo durante o intervalo de dosagem. Ver, U.S. Department of Health andHuman Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluationand Research, Guidance for lndustry, Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered Drug Products — General Considerations(Rev. 1, Março de 2003).
Substâncias "deficientemente solúveis" são aquelas que sãoclassificadas como "frugalmente solúveis", "levemente solúveis", "muito Ie-vemente solúveis" ou "praticamente insolúveis", isto é, compostos tendo umasolubilidade de uma parte de água a cerca de 30 a 100 partes de água, cer-ca de 100 a 1000 partes de água, cerca de 1000 a 10.000 partes de água oucerca de 10.000 ou mais partes de água, respectivamente, quando medidana temperatura ambiente e um pH de 5 a 7.
A Tabela 1 lista abreviações usadas por todo o relatório descritivo.
Tabela 1. Lista de Abreviações Abreviação DescriçãoACN acetonitrilaAPI ingrediente farmacêutico ativoaq aquosoBID duas vezes ao diaCAP ftalato de acetato de celuloseCAT trimelitato de acetato de celuloseCEC carboxietilceluloseCMC carboximetilceluloseCMEC carboximetiletilceluloseCmax concentração máxima de API no plasma do pacienteCmin concentração mínima de API no plasma do pacientedpm imersões por minutoEC etil celuloseER liberação prolongadaEt3N trietilaminaGABA ácido γ-aminobutíricoGl gastrointestinalHDPE polietileno de densidade altaHEC hidroxietil celuloseHPC hidroxipropilceluloseHPCAP ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose
HPCAS succinato de acetato de hidroxipropilcelulose
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
HPMC hidroxipropilmetilcelulose
HPMCAP ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose
HPMCAS succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose
HPMCAT trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose
HPMCP ftalato de hidroxipropilmetilcelulose
IR liberação imediata
kp Quiloponds
L1 W, Η, V comprimento, largura, altura, volume
MC metilcelulose
Me metila
Mn peso molecular médio numérico
Mv peso molecular com base em viscosidade intrínseca
Mw peso molecular médio ponderado
n número de amostras
PE polietileno
PEG polietileno glicol
PPG polipropileno gilcol
PK farmacocinética
PVA álcool polivinílico
PVAc acetato de polivinila
PVP polivinilpirrolidona
PVPP polivinilpolipirrolidona
QD uma vez ao dia
RH umidade relativa
rpm revoluções por minuto
TA temperatura ambiente, cerca de 20°C a 25°C
s segundos
tR tempo de retenção da forma de dosagem no estômago dopaciente<table>table see original document page 10</column></row><table>
Qualquer referência nesta descrição a uma faixa de temperatura,uma faixa de pH, uma faixa de peso (massa), uma faixa de peso molecular,uma faixa de porcentagem, etc., se expressamente usando as palavras "fai-xa" ou "faixas", inclui os pontos finais indicados e pontos entre os pontos finais.
Como observado acima, a composição farmacêutica peroralcompreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) e excipientes. O ingre-diente farmacêutico ativo inclui pregabalina ou um complexo, sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitáveis deste. O API geralmente compreendede cerca de 5% a cerca de 60% da composição farmacêutica em peso, quetipicamente corresponderia a uma forma de dosagem sólida (por exemplo,comprimido) que contém de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de pregaba-lina. Além de pregabalina, outros ingredientes farmacêuticos ativos úteis po-dem incluir aqueles tendo uma meia vida similar (por exemplo, cerca de 9horas ou menos) e características de absorção no trato Gl.
Pregabalina pode ser preparada usando métodos conhecidos.Em alguns destes métodos, uma mistura racêmica de ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico é sintetizada e subseqüentemente resolvida em seus enan-tiômeros R- e S-. Tais métodos são descritos na Patente U.S. Ns 5.563.175de R. B. Silverman et ai, Patente U.S. Ns 6.046.353 de Τ. M. Grote et a!.,Patente U.S. N2 5.840.956 de Τ. M. Grote etal., Patente U.S. N9 5.637.767de Τ. M. Grote et ai, Patente U.S. N- 5.629.447 de Β. K. Huckabee &D. Μ. Sobieray, e Patente U.S. N° 5.616.793 de Β. K. Huckabee &D. M. Sobieray. Em cada um destes métodos, o racemato é reagido com umácido quiral (um agente de resolução) para formar um par de sais diastereoi-soméricos, que são separados por técnicas conhecidas, tais como cristaliza-ção fracionada e cromatografia. Em outros métodos, pregabalina é sintetiza-da diretamente usando um auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Ver, por exemplo, Patentes U.S. N25 6.359.169, 6.028.214,5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, e 5.599.973, todas de Silver-man et ai Em um outro método, pregabalina é preparada por intermédio dehidrogenação assimétrica de uma olefina ciano-substituída para produzir umprecursor ciano quiral de ácido (S)-3-aminometil-5-metil hexanoico, que ésubseqüentemente reduzido para produzir pregabalina. Ver Pedido de Pa-tente U.S. 2003/0212290 A1 de Burk et ai.
A composição farmacêutica pode utilizar qualquer forma farma-ceuticamente aceitável de pregabalina, incluindo sua forma livre (zwitterion),e seus complexos, sais, solvatos, hidratos, e polimorfos farmaceuticamenteaceitáveis. Sais incluem, sem limitação, sais de adição de ácido e sais deadição de base, incluindo hemissais. Sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis podem incluir sais não-tóxicos derivados de ácidos inorgâ-nicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico,fluorídrico, fosforoso, e semelhantes, também sais não-tóxicos derivados deácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidosalcanoicos fenil-substituídos, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos,ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Sais poten-cialmente úteis incluem acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metil-benzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfa-to, pirossulfato, bissulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisila-to, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluo-rofosfato, hibenzato, cloridreto, cloreto, bromidreto, brometo, iodidreto, iode-to, isetionato, isobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato,mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxala-to, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, meta-fosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, sube-rato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, e semelhantes.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir saisnão-tóxicos derivados de bases, incluindo cátions metálicos, tais como umcátion de metal alcalino ou alcalino-terroso, assim como aminas. Exemplosde sais potencialmente úteis incluem, sem limitação, alumínio, arginina,Ν,Ν'-dibenziletÍlenodiamÍna, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, die-tilamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, magnésio, N-metilglucamina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco, esemelhantes. Para um debate de sais de adição de ácido e de base úteis,ver S. M. Berge et aí., J. da Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); ver também Stahl eWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de pregabalina podem serpreparados reagindo-se sua forma livre (ou zwitteriônica) com um ácido oubase desejados; removendo-se um grupo de proteção lábil em ácido ou basede um precursor adequado de pregabalina; por abertura de anel de um pre-cursor cíclico adequado (Iactama) usando um ácido ou base desejados; ouconvertendo-se um sal de pregabalina a um outro por reação com um ácidoou base apropriados ou por contato com uma coluna de troca de íon ade-quada. Todas estas transformações tipicamente são realizadas em um sol-vente. O sal resultante pode ser separado por precipitação e coletado porfiltração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de io-nização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quasenão-ionizado.
Pregabalina pode existir em formas não-solvatadas e solvatadas(incluindo hidratos) e na forma de outros complexos de componente múltiploem que o fármaco e pelo menos um componente adicional está presente emquantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Complexos de com-ponente múltiplo (exceto sais e solvatos) incluem clatratos (complexos deinclusão fármaco-hospedeiro) e cocristais farmacêuticos. Os últimos são de-finidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros quesão ligados entre si através de interações não-covalentes. Cocristais podemser preparados por cristalização por fusão, por recristalização a partir de sol-ventes ou moendo-se fisicamente os componentes entre si. Ver, por exem-plo, O. Almarsson & M. J. Zaworotko, Chem. Comm. 1889-1896 (2004). Parauma revisão geral de complexos de componente múltiplo, ver J. K. Haleblian,J. Pharm. Sei. 64(8):1269-88 (1975).
Formas úteis de pregabalina incluem todos os seus polimorfos eformas de cristal, o enantiômero R correspondente de pregabalina, e váriasmisturas de pregabalina e o enantiômero R, incluindo uma mistura racêmicade pregabalina e o enantiômero R.
Além disso, a composição farmacêutica pode utilizar pró-fármacos de pregabalina. Tais pró-fármacos podem ser preparados substitu-indo-se grupos funcionais apropriados de pregabalina com funcionalidadesconhecidas como "pró-porções", como descrito, por exemplo, em H. Bund-gaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos de pró-fármacos assim incluiriamderivados de pregabalina em que um grupo éster substitui o grupo ácidocarboxílico ou um grupo amida substitui o grupo amino.
Formas úteis de pregabalina também podem incluir compostosisotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, masuma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ounúmero de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos ade-quados para inclusão em pregabalina incluem isótopos de hidrogênio (2H e3H), carbono (11C, 13C e 14C), e nitrogênio (13N e 15N). Formas isotopicamen-te rotuladas de pregabalina geralmente podem ser preparadas por técnicasconhecidas àqueles versados na técnica.
Além do API, a composição farmacêutica inclui vários excipien-tes, incluindo um agente formador de matriz e um agente de intumescimen-to. Para formas de dosagem sólidas perorais (por exemplo, comprimidos), oagente formador de matriz comunica integridade estrutural e ajuda a contro-lar ou prolongar a taxa de liberação do fármaco, entre outras funções. O a-gente formador de matriz pode compreender cerca de 5% a cerca de 45%da composição farmacêutica em peso e freqüentemente compreende cercade 20% a cerca de 35% da composição farmacêutica em peso.
Agentes formadores de matriz úteis incluem misturas físicas deacetato de polivinila (PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP). Polivinilpirrolidona(PVP), que também é conhecido como povidona ou povidônio, é um homo-polímero de 1 -vinil-pirrolidin-2-ona, tipicamente tendo um peso molecular(Mw) de cerca de 1 χ 103 a cerca de 1 χ 107j cerca de 2,5 χ 103 a cerca de3 χ 106 ou cerca de 1 χ 104 a cerca de 1 χ 105 Polivinilpirrolidona está dis-ponível da BASF sob o nome comercial KOLLIDON® e da ISP sob o nomecomercial PLASDONE®. Acetato de polivinila (PVAc) é um homopolímero deacetato de vinila, tipicamente tendo um peso molecular (Mw) de cerca de1 χ 105 a cerca de 1 χ 106. Com base no peso total de PVAc e PVP, o agen-te formador de matriz pode compreender de cerca de 0% a cerca de 90% dePVAc em peso, de cerca de 20% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cer-ca de 40% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cerca de 60% a cerca de90% de PVAc em peso, de cerca de 70% a cerca de 90% de PVAc em pesoou de cerca de 80% a cerca de 90% de PVAc em peso. Em muitos casos, oagente formador de matriz compreende de cerca de 70% a cerca de 85% dePVAc em peso, com base no peso total de PVAc e PVP. Um agente forma-dor de matriz útil está disponível da BASF sob o nome comercial KOLLI-DON® SR, que é nominalmente uma mistura de 80/19 (p/p) de mistura dePVAc e PVP, respectivamente.
A composição farmacêutica inclui outros excipientes, incluindoum agente de intumescimento. Como seu nome sugere, o agente de intu-mescimento absorve água do fluido gástrico que faz com que a forma dedosagem sólida expanda em tamanho, e também pode influenciar a taxa deliberação do fármaco, por exemplo, criando-se canais ou formando-se umhidrocoloide. Agentes de intumescimento podem ser solúveis ou insolúveisem água. O agente de intumescimento pode compreender cerca de 5% acerca de 70% da composição farmacêutica em peso, cerca de 10% a cercade 70% da composição farmacêutica em peso ou cerca de 15% a cerca de70% da composição farmacêutica em peso. Em muitos casos, o agente deintumescimento pode compreender cerca de 10% a cerca de 55% da com-posição farmacêutica em peso, cerca de 20% a cerca de 55% da composi-ção farmacêutica em peso ou cerca de 30% a cerca de 55% da composiçãofarmacêutica em peso.
Agentes de intumescimento úteis incluem homopolímeros reticu-lados de 1 -vinil-pirrolidin-2-ona, que são conhecidos como crospovidona,crospovidônio, povidona reticulada, e polívimípolipirròlidona (PVPP)";' Crospo-vidonas, que são insolúveis em água, estão disponíveis da BASF sob osnomes comerciais KOLLIDON® CL e KOLLIDON® CL-10 e da ISP sob osnomes comerciais POLYPLASDONE® XL e POLYPLASDONE® XL-10.
Além de crospovidonas, o agente de intumescimento pode incluiróxido de polietileno (PEO), que também é conhecido como polioxirano e po-lioxietileno. Óxidos de polietileno são homopolímeros de óxido de etileno,tipicamente tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 1 χ 105 a cerca de1 χ 107 ou cerca de 1 χ 106 a cerca de 1 χ 107. Óxidos de polietileno são for-necidos em vários graus com base no peso molecular e estão comercial-mente disponíveis da Union Carbide sob o nome comercial POLYOX®.Quando usado em combinação com uma crospovidona, o PEO tipicamentecompreende de cerca de 5% a cerca de 35% ou de cerca de 10% a cerca de25% da composição farmacêutica em peso, e a crospovidona tipicamentecompreende de cerca de 10% a cerca de 35% ou de cerca de 20% a cercade 30% da composição farmacêutica em peso.
Além de um agente formador de matriz e um agente de intumes-cimento, a composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um agentede gelação, que modifica (por exemplo, prolonga) as características de libe-ração do fármaco da forma de dosagem. Agentes de gelação, que tambémsão conhecidos como hidrocoloides, incluem polímeros sintéticos e que o-correm naturalmente que tipicamente são deficientemente solúveis (por e-xemplo, levemente solúveis a frugalmente solúveis) em água. Quando ex-posto à água, o agente de gelação forma uma mistura viscosa (isto é, visco-sidade maior do que da água) que retarda a difusão do fármaco através daforma de dosagem desse modo prolongando o tempo para liberação do fár-maco da forma de dosagem. O agente de gelação tipicamente compreendede cerca de 0% a cerca de 25%, de cerca de 5% a cerca de 25% ou de cer-ca de 5% a cerca de 20% da composição farmacêutica com base em peso.Agentes de gelação úteis incluem carbômeros, polissacarídeos ou ambos.
Carbômeros são polímeros de ácido acrílico que são reticuladoscom alilsacarose ou éteres alílicos de penaeritritol e são conhecidos varia-velmente como carbóxi polimetileno, ácido poliacrílico, e polímeros de car-boxivinila. Carbômeros têm de cerca de 56% a cerca de 68% de porçõescarbóxi em uma base seca e têm pesos moleculares médios numéricos decerca de 1 χ 105 a cerca de 1 χ 1010 ou cerca de 7 χ 105 a cerca de 4 χ 109.Carbômeros estão disponíveis da RITA sob o nome comercial ACRITAMER®e da Noveon sob os nomes comerciais CARBOPOL® e PEMULEN®.
Polissacarídeos representativos incluem goma xantana, inulina,goma guar, quitosano, ceratonia, e carragenina, sozinhos ou em combina-ção. Goma xantana, que é também conhecida como goma de açúcar de mi-lho, é um polissacarídeo tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 2 χ 106.O polímero é compreendido de uma cadeia primária de porções β-D-glicoseligadas por ligações glicosídicas (1->4), assim como cadeias laterais de tris-sacarídeo, que são ligadas a porções glicopiranose alternadas. Cada umadas cadeias laterais é compreendida de uma porção ácido β-D-glucurônicoque é ligada a uma porção β-D-manose e uma porção α-D-manose por in-termédio de ligações glicosídicas (1->4) e (1-»2), respectivamente. A porçãoα-D-manose é ligada à cadeia primária por intermédio de uma ligação glico-sídica (1-»3) e uma maioria das porções β-D-manose terminais são ligadasa porções piruvato. Goma xantana é tipicamente preparada como um sal desódio, potássio ou cálcio, e está disponível em vários graus tendo tamanhosde partícula diferentes da CP Kelco sob os nomes comerciais KELTROL® eXANTURAL®, da Rhodia sob o nome comercial RHODIGEL®, e da R.T.Vanderbilt Company, Inc. sob o nome comercial VANZAN®.
Inulina, que também é conhecida como oligofrutose e polifrutose,é uma classe de polissacarídeos que ocorrem naturalmente compreendidosde uma cadeia linear de porções β-D-frutose ligadas por ligações glicosídi-cas (2→1), que é usualmente terminada com uma molécula de glicose. Onúmero de porções D-frutose pode variar de 2 a cerca de 140, mas tipica-mente varia de cerca de 25 a cerca de 30. Inulinas estão disponíveis daSensus Operations CV sob o nome comercial FRUTAFIT®.
Goma guar, que também é conhecida como galactomananaguar, farinha guar, e goma jaguar, é um polissacarídeo hidrocoloidal tendoum peso molecular (Mw) de cerca de 2 χ 105. Goma guar é compreendida deuma cadeia linear de porções β-D-manose ligadas por ligações glicosídicas(1→4) e tendo cadeias laterais de monossacarídeo compreendidas de por-ções α-D-galactose ligadas às porções glucopiranose por ligações glicosídi-cas (1→6). A razão de porções β-D-manose para porções a-D-galactosegeralmente varia de cerca de 1:1,4 a cerca de 1:2 e o peso molecular médionumérico é tipicamente de cerca de 2 χ 105. Goma guar é obtida de fontesnaturais, mas derivados sintéticos também estão disponíveis, incluindo ace-tato guar, ftalato guar, ftalato de acetato guar, goma guar oxidada, e carbo-ximetil guar de sódio. Goma guar está disponível em vários tamanhos departículas da Aqualon sob o nome comercial GALACTASOL® e da Daniscosob os nomes comerciais MEYPRO® Guar e MEYPRODOR.
Quitosano é conhecido por uma variedade de nomes incluindo clo-ridreto de quitosano, quitosana na forma de cloreto, quitina desacetilada, desac-tilquitina, ροli-β-(1,4)-2-amino-2-desóxi-D-glicose, 2-amino-2-desóxi-(1,4)-β-D-glucopiranana, β-1,4-poli-D-glicosamina, poli-D-glicosamina, e poli-(1,4-β-D-glucopiranosamina). Quitosano é uma classe de polissacarídeos frugalmentesolúveis em água compreendidos de copolímeros de β-D-glicosamina e N-acetil^-D-glicosamina, que são preparados por desacetilação e despolimeriza-ção de quitina. A extensão de desacetilação e despolimerização varia de fabri-cante, mas a desacetilação de cerca de 80% ou maior e pesos molecularesmédios numéricos de cerca de 1 χ 104 a cerca de 1 χ 106 são típicos.
Ceratonia é um polissacarídeo que ocorre naturalmente quetambém é conhecido como goma de alfarroba, farinha de alfarroba, goma deceratonia, goma Cheshire, goma de alfarroba, e pão de St. John. Semelhan-te à goma guar, ceratonia é uma galactomanana. Ela é compreendida deuma cadeia primária de porções β-D-manose ligadas por ligações glicosídi-cas (1-»4) e inclui cadeias laterais compreendidas de porções β-D-galactoseúnicas que são ligadas a cada quarta ou quinta porção D-manopiranose porligações glicosídicas (1->6). O peso molecular (Mw) de Ceratonia pode vari-ar de cerca de 5 χ 104 a cerca de 3 χ 106 e está disponível em vários tama-nhos de partícula da Danisco sob os nomes comerciais GRINDSTED®LBG eMEYPRO®LBG.
Carragenina1 que também é conhecida como extrato de Chon-drus e extrato do musgo da Irlanda, é um polissacarídeo hidrocoloide com-preendido principalmente de ésteres de sulfato de potássio, sódio, cálcio,magnésio ou amônio de D-galactose e copolímeros de 3,6-anidro-D-galactose. As porções piranose são ligadas alternando-se ligações glicosídi-cas α (1->3) e β (1->4). Existem pelo menos três tipos de carragenina, co-nhecidos como λ-carragenina, ι-carragenina, e κ-carragenina, que diferemnas quantidades de éster de sulfato e porções 3,6-anidrogalactopiranose.
Lambda-carragenina é um polímero de não-gelação que contém cerca de35% de grupos de éster de sulfato em peso e nenhuma porção 3,6-anidrogalactose; ι-carragenina é um polímero de gelação que contém cercade 32% de grupos de éster de sulfato em peso e cerca de 30% de porções3,6-anidrogalactose; e κ-carragenina é um polímero de gelação comparati-vamente mais forte (isto é, não-elástico, quebradiço ou firme) que contémcerca de 25% de porções éster de sulfato em peso e cerca de 34% de por-ções 3,6-anidrogalactose. Carragenina está disponível em vários graus combase no tipo de gelação, solubilidade aquosa, e viscosidade quando combi-nada com água e pode ser obtida da FMC Corporation sob os nomes co-merciais GELCARIN®, VISCARIN® e SEASPEN®
Outros polissacarídeos úteis incluem derivados celulósicos queexibem solubilidade aquosa em pelo menos uma porção da faixa de pH de 1a 8, inclusive. Polímeros úteis assim incluem polímeros celulósicos ionizá-veis e não-ionizáveis, incluindo aqueles tendo substituintes de éter ou ésterou éter e éster e copolímeros destes, incluindo assim chamados polímeros"entéricos" e "não-entéricos".Polímeros celulósicos iônicos exemplares incluem carboximetil-celulose (CMC) e seus sais de sódio ou cálcio; carboxietilcelulose (CEC);carboximetiletilcelulose (CMEC); ftalato de acetato de hidroxietilmetilcelulo-se; succinato de acetato de hidroxietilmetilcelulose; ftalato de hidroxipropil-metilcelulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalato deacetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP); succinato de acetato de hidroxi-propilcelulose (HPCAS); ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose(HPMCAP); succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS);trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAT); ftalato de buti-rato de hidroxipropilcelulose; carboximetiletilcelulose e seu sal de sódio; fta-lato de acetato de celulose (CAP); ftalato de acetato de metilcelulose; trimeli-tato de acetato de celulose (CAT); tereftalato de acetato de celulose; isoftala-to de acetato de celulose; ftalato de propionato de celulose; trimelitato depropionato de celulose; trimelitato de butirato de celulose; e misturas destes.Os polímeros celulósicos iônicos estão disponíveis de numerosos fornecedo-res comerciais. Por exemplo, CMC de sódio pode ser obtida da Hercules sobos nomes comerciais AQUALON® e BLONASE® em vários graus com baseno tamanho de partícula e grau (por exemplo, cerca de 0,7 a cerca de 1,2)de substituição em carboximetila das unidades de anidroglicose.
Celulósicos não-iônicos exemplares incluem metilcelulose (MC);etil celulose (EC); hidroxietil celulose (HEC); hidroxipropilcelulose (HPC); hi-droxipropilmetilcelulose (HPMC); acetato de hidroxipropilmetilcelulose; hidro-xietilmetilcelulose; acetato de hidroxietilcelulose; hidroxietiletilcelulose; e mis-turas destes. Os celulósicos não-iônicos estão disponíveis de uma variedadede fontes comerciais. Por exemplo, MC pode ser obtida da Dow ChemicalCompany sob o nome comercial METHOCEL® A, que tem cerca de 27,5% acerca de 31,5% de grupos metóxi por unidade de anidroglicose com base nopeso; HPC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial KLUCEL® emvários graus (por exemplo, EF, EXF, LF1 JF, GF1 MF1 HF, e HXF) tendo pesosmoleculares variando de cerca de 8 χ 104 a cerca de 1,2 χ 106 (Mw); HEC po-de ser obtida da Hercules sob o nome comercial NATROSOL® 250 em váriosgraus (por exemplo, L, G, Μ, Η, H, e HHX) tendo pesos moleculares variandode cerca de 9 χ 104 a cerca de 1,3 χ 106 (Mv); HPMC pode ser obtida da Her-cules sob o nome comercial BENECEL® em vários graus (por exemplo,MP 843, MP 814, MP 824, MP 844, e MP 874) com base na viscosidade a-quosa e da DOW Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL®,em vários graus (por exemplo, E, F, J, K e 310) tendo cerca de 18% a cercade 29% e cerca de 5% a cerca de 27% de grupos metóxi e 2-hidroxipropóxipor unidade de anidroglicose com base no peso, respectivamente.
A composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um ou maislubrificantes, que auxiliam em várias etapas de processamento incluindo com-binação e formação de comprimidos do componente. Quando presentes, oslubrificantes tipicamente compreendem de cerca de 0,5% a cerca de 2% dacomposição farmacêutica com base em peso. Lubrificantes representativosincluem talco, ácido esteárico e seus sais metálicos, incluindo estearato de cál-cio, estearato de magnésio, e estearato de zinco; ésteres de ácido esteárico,incluindo estearato de polioxietileno, monoestearato de glicerila, palmitoesteara-to de glicerila, e semelhantes; behenato de glicerila (por exemplo, COMPRI-TOL®, que está disponível da Gattefosse Inc.), Iauril sulfato de sódio, óleo vege-tal hidrogenado, óleo mineral, poloxâmeros (copolímeros de óxido de etileno eóxido de propileno), polietileno glicol, cloreto de sódio, e misturas dos mesmos.
A composição farmacêutica pode incluir outros excipientes, taiscomo diluentes ou enchedores, que compreendem de cerca de 0% a cercade 30% da composição em peso. Diluentes podem melhorar as característi-cas de fluxo da composição farmacêutica durante a combinação e formaçãode comprimidos do componente e podem realçar as propriedades físicas doscomprimidos, fornecendo, por exemplo, força de compressão ou dureza au-mentadas, friabilidade diminuída, e assim por diante. Diluentes representati-vos incluem monossacarídeos, dissacarídeos, álcoois poli-hídricos, e mistu-ras dos mesmos, tais como dextrose, Iactose mono-hidratada, Iactose mono-hidratada seca por pulverização, Iactose anidra, sacarose, manitol, manitolseco por pulverização, xilitol, e sorbitol. Outros diluentes úteis podem incluircelulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio di-hidratado, fosfato de dicálcio anidro, e misturas destes.Para preparar o produto farmacológico, os componentes dacomposição farmacêutica tipicamente são combinados a seco usando, porexemplo, um misturador cônico em ν. A mistura resultante é subseqüente-mente compactada em uma prensa para produzir dosagens individuais (uni-tárias) (comprimidos). Para melhorar a homogeneidade do produto, os com-ponentes podem ser combinados e misturados em estágios. Por exemplo, oAPI pode ser granulado com um ou mais dos componentes, por exemplo,granulação de leito de fluido ou por extrusão, e depois combinado com oscomponentes remanescentes. Similarmente, o API pode ser primeiro combi-nado a seco com um ou mais agentes formadores de matriz, enquanto ou-tros excipientes, tais como agentes de intumescimento, agentes de gelação,diluentes, lubrificantes, e semelhantes, podem ser subseqüentemente mistu-rados em uma ou mais operações de combinação. Se desejado, antes dacombinação um ou mais dos componentes podem ser classificado por tama-nho por peneiração ou moagem ou ambos. Para preparar o produto farma-cológico final, as formas de dosagem comprimidas podem sofrer outro pro-cessamento, tal como polimento, revestimento, e semelhantes. Para um de-bate de combinação a seco, granulação úmida e seca, moagem, peneiração,formação de comprimidos, revestimento, e semelhantes, assim como umadescrição de técnicas alternativas para preparar produtos farmacológicos,ver A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20â ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical dosage forms:Tablets, Vol. 1-3 (2â ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
A composição farmacêutica é ingerida inteira e começa a intu-mescer ou expandir quando ela contata o fluido gástrico (água) no estômagodo paciente. A forma de dosagem pode ter qualquer forma, e inclui compri-midos em forma de disco ou oval definidos por um par de superfícies conve-xas circulares ou elípticas ou planas que são conectadas por uma superfícielateral contínua, substancialmente plana; comprimidos na forma poligonal(por exemplo, triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal, etc.) que têmcantos e bordas arredondados e são definidos por um par de superfícies delados múltiplos convexas ou planas (por exemplo, triângulos, quadriláteros,pentágonos, hexágonos, etc.) que são conectadas por superfícies lateraissubstancialmente planas; e comprimidos na forma cilíndrica tendo extremi-dades hemisféricas ou hemisferoidais e tendo seções transversais circularesou elípticas.
A forma de dosagem QD pode ser retida no estômago por exclu-são de tamanho, por dosagem com uma refeição, por dosagem antes dãhora de dormir ou por alguma combinação destes mecanismos. Para reten-ção por intermédio de exclusão de tamanho sozinha, a forma de dosagemexpande a um tamanho que impede que ela saia do estômago através dopiloro. Visto que o diâmetro médio do piloro em um adulto é de cerca de13 mm, o tamanho da forma de dosagem a seguir da expansão variaria decerca de 13 mm a cerca de 20 mm ou maior, de cerca de 15 mm a cerca demm ou maior ou de cerca de 17 mm a cerca de 20 mm ou maior. Aqui, o15 "tamanho" da forma de dosagem corresponde à maior dimensão linear deuma seção transversal da forma de dosagem tendo a menor área. Porexemplo, o tamanho de um comprimido na forma de disco corresponde aoseu diâmetro e o tamanho de um comprimido na forma cilíndrica correspon-de ao diâmetro de sua seção transversal circular ou ao eixo longo de suaseção transversal elíptica.
Para obter dosagem QD, a forma de dosagem é retida no estô-mago durante várias horas (por exemplo, tR = 3, 4, 5 ou 6 horas) e liberapregabalina durante um período prolongado de tempo (por exemplo, tgo = 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 horas). A forma de dosagem é tipi-camente retida no estômago do paciente durante um período de tempo quevaria de cerca de 3 horas a cerca de 11 horas (3 = ír = 11), de cerca de 6horas a cerca de 14 horas (6 = tR = 14) ou de cerca de 8 horas a cerca de 14horas (8=ír=14), e ela libera pregabalina durante um período de tempoque varia de cerca de 12 horas a cerca de 16 horas (12 = t90 £ 16), de cercade 12 horas a cerca de 18 horas (12 = t90 £ 18), de cerca de 12 horas a cercade 20 horas (12 = tgo £20), de cerca de 14 horas a cerca de 20 horas(14 = t90 = 20) ou de cerca de 16 horas a cerca de 20 horas (16=tg0£20).Como descrito na simulações PK nos Exemplos abaixo, formas de dosagemQD que liberam pregabalina durante um período de tempo que é cerca de 4horas a cerca de 6 horas mais longo do que o tempo em que a forma de do-sagem é retida no estômago parece minimizar a variabilidade entre pacientes.
Porque o ato de comer retarda o esvaziamento gástrico e o sonodiminui a motilidade Gl1 a forma de dosagem pode ser administrada uma vezao dia depois de uma refeição ou antes de hora de dormir (por exemplo,dentro de cerca de uma hora de sono). Para ter vantagem de ambos os efei-tos e para prolongar ainda a liberação do fármaco, a forma de dosagem QDpode ser tomada depois da última refeição antes da hora de dormir (por e-xemplo, depois de uma refeição noturna). Para formas de dosagem QD to-madas com uma refeição ou tomadas antes da hora de dormir ou tomadascom uma refeição e antes da hora de dormir, a forma de dosagem pode serretida no estômago com pouca ou nenhuma expansão de tamanho. Em taiscasos, por exemplo, o tamanho da forma de dosagem a seguir da expansãopode ser de cerca de 9 mm ou mais.
Durante qualquer período de 24 horas, a forma de dosagem QDalcança uma Cmax no estado estacionário que é aproximadamente igual a oumenor do que a Cmax no estado estacionário de uma formulação de Iibera-ção imediata correspondente do API que é tomado duas ou três vezes aodia. Do mesmo modo, a formulação QD idealmente alcança uma Cmin no es-tado estacionário que é aproximadamente igual a ou maior do que a Cmin noestado estacionário da formulação de IR que é tomada duas ou três vezesao dia. Uma formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, que é to-mada duas vezes ao dia, exibe uma Cmax no estado estacionário médio decerca de 8,9 μg/mL e uma Cmin no estado estacionário médio de cerca de2,8 μg/mL, e uma formulação de IR contendo 150 mg de pregabalina, que étomada duas vezes ao dia, exibe uma Cmax no estado estacionário médio decerca de 4,4 μg/mL e uma Cmin no estado estacionário médio de cerca de1,4 μg/mL Uma formulação QD contendo pregabalina idealmente obteriauma Cmax no estado estacionário médio de cerca de 9 μg/mL ou menos euma Cmin no estado estacionário médio de cerca de 0,7 μg/mL ou mais.Exemplos
Os exemplos seguintes são intencionados a serem ilustrativos enão-limitantes. A menos que de outro modo indicado, os procedimentos se-guintes são usados para medir a liberação do fármaco (dissolução aquosa),intumescimento, rigidez, e estabilidade do produto farmacológico como umafunção do tempo.
Dissolução do Produto Farmacológico
A quantidade de API liberado de amostras de produto farmacoló-gico imersas em meios de dissolução aquosos (HCI a 0,06 N ou tampão deacetato a 0,5 M) a 37°C é medida usando um Aparelho 2 USP (pás) ou Apare-lho 3 (cilindro alternado), que são operados a 50 rpm ou 5 dpm, respectivamen-te. Amostras dos meios de dissolução (1 mL) tipicamente são tomadas durante1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, e 24 horas e são analisadas usando HPLC sob as condi-ções seguintes: coluna: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4,6 mm, tamanho de partícu-la de 5 μm; temperatura da coluna: 23°C; comprimento de onda do detector:210 nm; taxa de fluxo de ImLymin; volume de injeção: 25 μL; composição dafase móvel: ácido sulfônico/hexano a 0,05 M e 2 mL de Εt3Ν; pH ajustado pa-ra 3,1 com ácido ortofosfórico: ACN (880:130); tempo de execução: 8 min.
Intumescimento do Produto Farmacológico
O aumento no tamanho do produto farmacológico como umafunção do tempo a seguir da imersão em meios de dissolução aq de HCI a0,06 N é realizado usando um Aparelho 2 USP (pás). Amostras do produtofarmacológico periodicamente são retiradas dos meios de dissolução e suasdimensões medidas usando calibradores.Rigidez do Produto Farmacológico
Amostras do produto farmacológico são colocadas em umAparelho 2 USP (pás) contendo meios de dissolução aq de HCI a 0,06 N.Amostras do produto farmacológico periodicamente são retiradas e sua rigi-dez medida usando um analisador de textura (TA 132) com os ajustes se-guintes: célula de carga de 5 kg; sonda esférica TA-8 1/4"; força de disparode 0,5 g; velocidade de teste de 0,2 mm/s; taxa de aquisição de 10 pontos/s;distância de 10 mm.Estabilidade do Produto farmacolóqico
O teste de estabilidade é realizado colocando-se amostras doproduto farmacológico em frascos HDPE abertos ou frascos HDPE seladospor indução, que são armazenados a 40°C e 75% de umidade relativa.
Amostras do produto farmacológico são puxadas durante vários intervalosde tempo — por exemplo, durante duas semanas para triagem inicial e du-rante 3 semanas; 6 semanas ou 3 meses para o teste subsequente — eanalisadas quanto ao teor de pregabalina (%, p/p) e teor de Iactama (%, pe-so de lactama/peso inicial de pregabalina) usando HPLC.Exemplos 1 A 11
As Tabelas 2 e 3 mostram composições de porções em escalalaboratorial (25 g) contendo pregabalina e vários excipientes; as Tabelas 4 emostram resultados de liberação do fármaco como uma função do tempo.Para cada uma das formulações, o produto farmacológico foi preparadocombinando-se todos os componentes de comprimido exceto para estearatode magnésio em um misturador TURBULA® durante cerca de 15 minutos.Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira padrão N0 20 ecombinado com os conteúdos do misturador TURBULA® usando uma espá-tula. A combinação grossa resultante foi subseqüentemente misturada nomisturador TURBULA® durante um adicional de 4 minutos para obter umacombinação final. Cada uma das combinações finais foi compactada emuma Prensa CARVER® usando uma força de compressão de 1360 kgf (3000libras) (Exemplos 1 a 5) ou 907 kgf (2000 libras) (Exemplos 6 a 11) e umtempo de parada de 0,1 min, resultando em comprimidos com valores dedureza médios de cerca de 30 kp e pesos de comprimido nominais de 1 g e1,125 g, respectivamente. Para algumas das formulações (Exemplos 1 a 5),pregabalina foi revestida com COMPRITOL® 888 por granulação de cisa-Ihamento alto antes de combinar com os outros excipientes.Exemplos 12 A 14
A Tabela 6 mostra composições de porções em escala laborato-rial (100 g) que contêm pregabalina e excipientes, e a Tabela 7 mostra a li-beração do fármaco como uma função do tempo. Para cada uma das com-posições, o produto farmacológico foi preparado combinando-se primeiropregabalina com COMPRITOL® 888 em uma extrusora-granuladora. Com aexceção de estearato de magnésio, os componentes do comprimido rema-nescentes foram combinados com os grânulos de pregabalina resultantesem um misturador em V de 0,473 litro (1 pinta) durante cerca de 15 minutos.Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira padrão N0 20 efoi combinado com os conteúdos do misturador em V usando uma espátula.A combinação grossa resultante foi subseqüentemente misturada no mistu-rador em V durante um adicional de 4 minutos para obter uma combinaçãofinal. Cada uma das combinações finais foi comprimida usando uma prensaKORSCH® XL 400 simulada (isto é, Simulador de Compactação PRESS-TER®) utilizando uma força de compressão média de cerca de 21 kN e tem-po de parada médio de 12 ms. Os comprimidos exibiram uma dureza médiade cerca de 20 kp e um peso de comprimido nominal de cerca de 1 g.
Exemplos 15 A 23
A Tabela 8 mostra composições de porções em escala laborato-rial que contêm pregabalina e excipientes; a Tabela 9 mostra formação deIactama como uma função do tempo. Cada uma das formulações foi fabrica-da usando um processo similar àquele descrito acima nos Exemplos 12 a14.
Exemplos 24 A 30
A Tabela 10 mostra composições de porções em escala labora-torial (até 4 kg) que contêm pregabalina e excipientes; a Tabela 11 mostra aliberação do fármaco como uma função do tempo; as Tabelas 12 e 13 mos-tram intumescimento do comprimido e mudanças na rigidez do comprimido aseguir da imersão em uma solução aquosa; e a Tabela 14 mostra a forma-ção de Iactama como uma função do tempo. Produtos farmacológicos paraalgumas das composições (Exemplos 25 a 29) foram fabricados usando pro-cessos similares àqueles descritos nos Exemplos 12 a 14.
Produto farmacológico para o Exemplo 24 foi preparado combi-nando-se todos os componentes do comprimido exceto estearato de magné-sio em um misturador em V de 15,14litros (16 quartos) durante 15 minutos. Estearato de magnésio foi passadoatravés de uma peneira padrão N0 30 e foi combinado com os conteúdos domisturador em V usando uma espátula. A combinação grossa resultante foisubseqüentemente misturada no misturador em V durante um adicional de 5minutos para obter uma combinação final. A combinação final foi comprimidaem uma Betapress MANESTY® usando uma punção na forma de diamante(quadrilátero) (19,20 cm χ 22,80 cm (0,6299" χ 0,748"), 2,13 cm (0,0700") deprofundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura e uma punção na formade triângulo (20,31 cm χ 21,05 cm (0,6665" χ 0,6906"), 1,83 cm (0,0600") de profundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura. Para usinagem na formade diamante, uma dureza do comprimido média de 8,6 kp foi obtida para 10comprimidos em um ajuste da força de pré-compressão de cerca de 2,1 kN eum ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de 36 kN. Para usi-nagem na forma de triângulo, uma dureza do comprimido média de 9,0 kp foiobtida para 10 comprimidos em um ajuste da força de pré-compressão decerca de 2,2 kN e um ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de39,8 kN. A perda em peso no teste de friabilidade foi de 0,3% para os com-primidos na forma de diamante e 0,2% para os comprimidos na forma detriângulo, respectivamente.
Comprimidos preparados usando a Betapress MANESTY® (E-xemplo 24) exibiram dureza do comprimido substancialmente mais baixa doque aquela preparada nos exemplos anteriores. Como um resultado, o teorde estearato de magnésio da composição foi reduzido de 1% a 0,5% paramelhorar a dureza do comprimido (Exemplo 30). O produto farmacológico foipreparado em uma maneira similar ao Exemplo 24, exceto que o tamanhoda porção foi reduzido de 4 kg a 2 kg e o tempo de combinação a seguir daadição de estearato de magnésio foi reduzido para 4 minutos. A combinaçãofinal foi comprimida na Betapress MANESTY® usando a usinagem em triân-gulo. Em um ajuste da força de pré-compressão de 2,8 kN e ajuste da forçade compressão principal mais baixa de 41,5 kN, os comprimidos tiveramuma dureza média (n = 10) de 15,2 kp e exibiram 0% de perda em peso noteste de friabilidade. Quando o ajuste da força de pré-compressão e o ajusteda força de compressão principal mais baixa foram mudados para 3,1 kN e33,2 kN, respectivamente, os comprimidos tiveram uma dureza média (n =10) de 12,1 kp e exibiram uma perda em peso de 0,07% no teste de inabili-dade.
Exemplo 31
A Tabela 15 mostra concentrações plasmáticas mínimas (Cmin) emáximas (Cmax) no estado estacionário simuladas de pregabalina, assimcomo tempo para Cmax (ímax), para composições farmacêuticas QD que con-têm 600 mg de pregabalina. As composições são retidas no estômago du-rante tR = 3, 5, 8 ou 10 horas e têm tempos de dissolução total de t100 = 6, 8,10, 12 ou 16 horas. Para propósitos de comparação, a Tabela 15 tambémmostra parâmetros PK do estado estacionário para uma composição farma-cêutica de IR contendo 300 mg de pregabalina que é dosada duas vezes aodia.
As simulações PK são fundamentadas em uma forma de dosa-gem QD tendo um perfil de dissolução normalizado fornecido na Tabela 16.Além disso, a simulação PK mostrada na Tabela 15 assume que (1) a com-posição farmacêutica permanece no estômago o período de tempo especifi-cado (ír) para cada simulação; (2) o tempo de absorção eficaz total (janela)é de 6 horas — a janela de absorção média para o intestino delgado e a por-ção ascendente do cólon do tempo no estômago — mais tR; (3) a taxa deabsorção na porção inferior do intestino delgado é similar à porção superior;e (4) o efeito de tomar a composição farmacêutica com alimento, na hora dedormir ou com alimento e na hora de dormir, não tem efeito na taxa de ab-sorção. O alimento mostrou retardar ímax de formulações de IR, mas nãoparece afetar a extensão da absorção de fármaco. Dormir, entretanto, pro-vavelmente diminuirá a taxa de absorção de fármaco de modo que as simu-lações podem subestimar o retardo em tmax.
Como observado acima, os resultados na Tabela 15 são funda-mentados em uma janela de absorção média associada com uma formula-ção de IR de 6 horas — perfis PK de pacientes individuais que recebem adosagem QD podem diferir. De fato, simulações PK para uma forma de do-sagem QD contendo 600 mg de pregabalina e exibindo um ti0o de 12 horas eum tR de 5 horas e em que tR varia de 3,4 horas a 7,7 horas sugerem queum t100 (ou t90) aproximadamente de 4 a 6 horas mais longo do que ír reduza variabilidade entre pacientes.
Exemplo 32
Um estudo farmacocinético de dose única foi realizado para ava-liar o desempenho da formulação QD do Exemplo 30. A forma de dosagemQD foi fornecida (1) no estado de jejum, (2) a seguir de um desjejum de altoteor de gordura (tratamento matutino), e (3) a seguir de um jantar de alto teorde gordura (tratamento vespertino) de acordo com diretrizes estabelecidaspela U.S. Food and Drug Administration. Ver, U.S. Department of Health andHuman Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluationand Research, Guidance for lndustry, Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies (Dezembro de 2002). Aqui, "alto teor de gordura"significa que aproximadamente 50 por cento do teor calórico total da refeiçãofoi derivado de gordura. Os resultados farmacocinéticos destes três trata-mentos foram comparados aos resultados obtidos para uma dose idêntica(300 mg) de uma formulação de liberação imediata (cápsula) comprimida depregabalina, Iactose mono-hidratada, amido de milho, e talco.
Com base em valores de Cmax e ímax de pregabalina, a exposi-ção de pico foi mais baixa e ocorreu mais tarde para todos os três tratamen-tos de formulação QD em relação à cápsula de IR, indicando uma taxa maislenta de absorção da formulação QD. O ímax médio para a formulação QD foide cerca de 4 horas para o tratamento em jejum, mais do que duas vezesmais tarde do que o tMAx médio de 1,5 hora para a cápsula de IR. A seguirda administração de uma refeição com alto teor de gordura, tMAx para a for-mulação QD aumentou para aproximadamente 10 horas (9,7 horas duranteo tratamento matutino e 10,7 horas durante o tratamento vespertino). Combase na área média sob a curva de concentração plasmática-tempo do tem-po zero ao tempo infinito, a exposição de pregabalina total para a formulaçãoQD em jejum foi menor do que a metade daquela para a cápsula de IR.Entretanto, quando a formulação QD foi administrada a seguir de uma refei-ção com alto teor de gordura, exposições de pregabalina totais tanto para ostratamentos matutinos quanto vespertinos foram similares àquelas da cápsu-la de IR. A exposição total obtida quando a formulação QD foi administradadepois de uma refeição com alto teor de gordura foi bioequivalente à formu-lação de IR e deve obter um perfil aceitável para dosagem uma vez ao dia.
Deve ser observado que, como usados neste relatório descritivoe nas reivindicações anexas, artigos no singular tais como "um(a)", e "o(a)",podem referir-se a um objetivo ou a uma pluralidade de objetivos a menosque o contexto claramente indique de outro modo. Assim, por exemplo, refe-rência a uma composição contendo "um composto" pode incluir um únicocomposto ou dois ou mais compostos.
Deve ser entendido que a descrição acima é intencionada a serilustrativa e não-restritiva. Muitas formas de realização estarão evidentesàqueles versados na técnica na leitura da descrição acima. O escopo da in-venção portanto, deve ser determinado com referência às reivindicaçõesanexas, junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivin-dicações são intituladas. As divulgações de todos os artigos e referências,incluindo patentes, pedidos de patente e publicações, são incorporadas aquipor referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
Tabela 2. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) —Exemplos 1 a 5
<table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela 3. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) —Exemplos 6 A 11
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Tabela 4. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo(horas) — Exemplos 1 a 5
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 3 USP conten-do HCI aq a 0,06 N.
Cada um dos dados de liberação para os exemplos 1 a 3 é umamédia de duas amostras; dados de liberação para os exemplos 4 e 5 sãopara amostras únicas.Tabela 5. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo(horas) — Exemplos 6 a 11
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Medições realizadas a 37 C usando um aparelho 3 USP conten-do tampão de acetato aq a 0,05 M (pH 4,5).
Cada um dos dados de liberação para os exemplos 8 a 11 éuma média de duas amostras; dados de liberação para os exemplos 6 e 7são para amostras únicas.
Tabela 6. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) —Exemplos 12 a 14
<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 7. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo(horas) — Exemplos 12 a 14
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 3 USP conten-do HCI aq a 0,06 N.
Cada um dos dados de liberação para os exemplos 12 a 14 éuma média de duas amostras.
Tabela 8. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) —Exemplos 15 a 23
<table>table see original document page 33</column></row><table>Tabela 9. Formação de Iactama (%, peso de lactama/peso inicial de prega-balina)
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Todas as amostras armazenadas em frascos abertos a 40°C e75% de RH exceto para o exemplo 19, que foi armazenada em um frascofechado.
Tabela 10. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) —Exemplos 24 a 30
<table>table see original document page 34</column></row><table>Tabela 11. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo(horas) — Exemplos 24 a 30
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 2 USP conten-do HCl aq a 0,06 N.
Tabela 12. Dimensões do comprimido (L, H, W em mm) e volume (V emmm3) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 e 30
<table>table see original document page 35</column></row><table>Tabela 13. Rigidez (g mm) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 & 30
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Tabela 14. Preqabalina (% em p/p) e teor de Iactama correspondente (% com base em peso de pregabalina) como uma função do tempo — Exemplos 25 e 30 <table>table see original document page 36</column></row><table>Tabela 15. Parâmetros PK no estado estacionário simulados para formas de
<table>table see original document page 37</column></row><table>
1. Cmin ocorre exatamente antes da administração da próxima dosagem (isto é, em12 e 24 horas pós-administração para formas de dosagem BID e QD1 respectiva-mente).
2. Tempo a seguir da administração da última dosagem.
3. Formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, dosada duas vezes ao dia.
4. Formulação QD contendo 600 mg de pregabalina.Tabela 16. Quantidade de pregabalina liberada da forma de dosagem
uma função do tempo (normalizada)
<table>table see original document page 38</column></row><table>

Claims (14)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ingrediente farmacêutico ativo e excipientes, o ingredientefarmacêutico ativo compreendendo pregabalina, ou um complexo, sal, solva-to ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste, e os excipientes compre-endendo um agente formador de matriz e um agente de intumescimento, oagente formador de matriz compreendendo acetato de polivinila e polivinilpir-rolidona, e o agente de intumescimento compreendendo polivinilpirrolidonareticulado, em que a composição farmacêutica é adaptada para dosagemoral uma vez ao dia.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que expande a um tamanho de cerca de 9 mm oumaior quando do contato com água.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que é retida no estômago de um paciente aseguir da dosagem oral durante cerca de 3 horas a cerca de 14 horas.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêu-tico ativo é liberado durante um período de tempo que é de cerca de 4 horasa cerca de 6 horas mais longo do que o tempo que a composição farmacêu-tica é retida no estômago de um paciente a seguir da dosagem oral.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêu-tico ativo é liberado durante um período de tempo de cerca de 12 horas acerca de 20 horas.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêu-tico ativo exibe uma Cmax no estado estacionário in vivo de cerca de 9 μg/mLou menor, ou uma Cmin no estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 μg/mLou maior, ou uma Cmax no estado estacionário in vivo de cerca de 9 μg/mLou menor e uma Cmin no estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 μg/mLou maior.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente de intumesci-mento compreende ainda óxido de polietileno.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêu-tica é bioequivalente a uma formulação de liberação imediata compreenden-do pregabalina, Iactose monoidratada, amido de milho, e talco.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento deuma condição ou distúrbio em um paciente que é responsivo à pregabalina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado de epi-lepsia, dor, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condi-ções fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação,dano gastrointestinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, ansiedade, depres-são, mania, e distúrbio bipolar.
11. Método de tratar uma condição ou distúrbio em um pacienteque é responsivo à pregabalina, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao paciente uma composição farmacêutica, como definida emqualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que a composição farmacêu-tica é administrada oralmente uma vez ao dia.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado de epilepsia, dor,neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológi-cas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastroin-testinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, edistúrbio bipolar.
13. Uso de pregabalina, ou um complexo, sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitáveis deste em associação com excipientes com-preendendo um agente formador de matriz e um agente de intumescimento,o agente formador de matriz compreendendo acetato de polivinila e polivinil-pirrolidona, e o agente de intumescimento compreendendo polivinilpirrolido-na reticulado, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma compo-sição farmacêutica para tratar uma condição ou distúrbio em um pacienteque é responsivo à pregabalina, em que a composição farmacêutica é admi-nistrada oralmente uma vez ao dia.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a condição ou distúrbio é selecionado de epilepsia, dor, neuropa-tia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológicas asso-ciadas com estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal,alcoolismo, insônia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, e distúrbiobipolar.
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