CN102908327B - 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊伐布雷定及其可药用盐的缓释制剂，其含有伊伐布雷定或其可药用盐和缓释骨架材料，所述缓释骨架材料选自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或几种的混合物。本发明的伊伐布雷定及其可药用盐的缓释制剂可以降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物疗效、用药安全性，减少服药次数从而提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其适用于每日口服一次。
背景技术
伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者，化学名为：7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，分子式为C27H36N2O5，结构式如下：
本品是首个纯粹的降心率因子，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。本品与最常用的心绞痛治疗药物β受体阻断剂不同，其不影响***，不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。
本品呈现显著的剂量依赖性减慢心率作用，并可显著减少心率-收缩压乘积使心肌耗氧量减少。一项纳入近5000例患者的大型临床研究证实了本品的疗效和患者的耐受性。对3222例慢性稳定型心绞痛患者进行的4项双盲随机对照(2项安慰剂对照，1项β受体阻断剂阿替洛尔对照和1项钙拮抗剂氨氯地平对照)研究，采用标准的运动耐受性测试评价本品抗心绞痛和抗心肌缺血的作用，结果显示本品每次5或7.5mg，一日2次，心绞痛发作显著减少。此给药方案提供了24小时平稳的疗效。治疗1年后，患者(713例)心率持续减慢，撤药后未出现反跳。而且，未观察到本品对葡萄糖或脂质代谢有任何影响。
目前本品的上市制剂为伊伐布雷定的盐酸盐的速释片，口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内，伊伐布雷定的血浆蛋白结合率大约为70％，表观分布容积在稳态下接近100L。在推荐给药每次5mg，每日两次的长期给药中，最大血浆浓度为22ng/mL(CV＝29％)，稳态下的平均血浆浓度为10ng/mL(CV＝38％)。在肝脏和消化道内，伊伐布雷定仅通过细胞色素P4503A4发生氧化作用从而被代谢，主要的活性代谢物为N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2小时(AUC的70％～75％)，有效半衰期为11小时。总清除率为400mL/min，肾脏消除率为70mL/min。通过大便和小便最终***代谢物，在尿液中能找到4％的口服原药。
伊伐布雷定的动力学呈线性，口服剂量范围为0.5mg～24mg。使用剂量增加至15mg～20mg(每日两次)，能够增加伊伐布雷定和主要代谢物的血浆浓度，从而使心率的降低呈线性。在高剂量下，心率的降低与伊伐布雷定血浆浓度不再成比例。尽管CYP3A4抑制剂的危险性较低，但伊伐布雷定与强的CYP3A4抑制剂联合使用时，会导致心率过度降低。
但是本品的盐酸盐速释制剂在临床用药中发现，服药后容易出现血药浓度上升过快，导致心率下降过快，使心率减少持续低于50次/分，或病人体验涉及心跳缓慢的症状，如头昏、疲劳或者血压过低。血药浓度高时容易产生副作用，血药浓度低时，可能在治疗浓度以下，不能显现疗效。
为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象，引起血药浓度的短暂升高后快速消除，临床上需要伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂。
目前与相关的伊伐布雷定相关的缓释制剂，专利CN1482901A涉及到一种控释释放的伊伐布雷定可热成型的固体药物组合物，该专利只涉及到可热成型的固体药物组合物，并未给出具体的药物制剂。另外该专利采用了挤出热成型技术和注塑热成型技术，这种技术工艺比较复杂目前还不是很适合工业化生产，并且采用这种技术需要将药物和辅料加热到高温(130℃)，会对药物的稳定性产生一定的影响。
发明人试图使用专利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯类聚合物Eudragit(丙烯酸树脂)RL和RS两种聚合物采用常用的制粒压片的制剂手段制备缓释骨架片，结果并不能达到良好的缓释效果，说明专利CN1482901A中采用的缓释材料和热熔挤出或注塑的技术必须同时使用，否则即使采用专利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯类聚合物Eudragit RL和RS作为骨架材料，采用常规手段也不能取得良好的缓释效果。
本发明通过对大量缓释材料进行了筛选考察，证明通过使用常用的缓释骨架材料，例如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇等采用常规的制粒压片或直接压片方法并不能制备出具有良好缓释效果的伊伐布雷定缓释制剂，但是发明人出乎意料地发现聚氧乙烯类和聚醋酸乙烯酯类聚合物适合作为硫酸氢伊伐布雷定及其药用盐的缓释骨架材料，并且只需采用常规的制粒压片或直接压片方法，就可制备伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，而且相比于专利CN1482901A中的固体药物组合物具有更好的药物稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，以降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物疗效和用药安全性，减少服药次数从而提高患者顺应性。
本发明提供了一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，它含有伊伐布雷定或其可药用的盐和缓释骨架材料，所述的缓释骨架材料选自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或几种的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的缓释骨架材料为聚氧乙烯，所述的聚氧乙烯是Polyox水溶性树脂，它的分子量分布比较广，从100,000道尔顿到7,000,000道尔顿，本发明优选采用的Polyox水溶性树脂分子量从900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，进一步优选为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
在另一个优选的实施方案中，本发明的缓释制剂采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Kollidon SR)作为缓释骨架材料。
在另一个优选的实施方案中，本发明的缓释制剂采用前述两种聚合物的混合物作为缓释骨架材料，即同时采用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。二者混合的比例不需特别限制。其中，所述的聚氧乙烯是Polyox水溶性树脂，优选采用的Polyox水溶性树脂分子量从900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，进一步优选为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
本发明的缓释制剂每个单位中的伊伐布雷定的含药量为5mg～20mg(对于伊伐布雷定可药用的盐以伊伐布雷定计)；骨架材料在该缓释制剂所占重量的比例范围可以很大，在制剂中的用量超过30％都能制备出良好的缓释制剂；理论上来说，骨架材料的比例越高缓释效果越好，但是在制备过程中也要考虑制剂上的其它因素，优选30％至95％，更优选50％至95％，最优选50％至90％。
作为本发明优选的实施方案，本发明的缓释制剂中还可以包含稀释剂、粘合剂、润滑剂等赋形剂。其中稀释剂可以是预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙等制剂上可接受的辅料；粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等制剂上可接受的辅料；润滑剂可以是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油等制剂上可接受的辅料。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用盐、Polyox水溶性树脂、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成。在进一步优选的实施方案中，所采用的Polyox水溶性树脂分子量范围优选从900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，进一步优选为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成；或者除上述成份外还包含微晶纤维素。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、Polyox水溶性树脂、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成；或者除上述成份外进一步包含磷酸氢钙。在其进一步优选的实施方案中，所采用的Polyox水溶性树脂分子量范围优选从900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，进一步优选为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
本发明所述伊伐布雷定可药用的盐可以是盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐等。
本发明的缓释制剂优选制成片剂。
本发明的缓释制剂可以采用常规的制粒压片和直接压片工艺，优选直接压片工艺制备。通过配合使用一些赋形剂，例如预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁等，可以采用一种简单的直接压片的工艺制备出具有良好缓释效果的缓释制剂。
其制备方法如下：
1、将伊伐布雷定或其可药用盐粉碎后与缓释骨架材料进行预混合；
2、将步骤1中预混合后的伊伐布雷定或其可药用盐和缓释骨架材料的混合物与剩余的赋形剂进行混合；
3、将步骤2混合好的颗粒进行压片和包衣，制备骨架片。
本发明涉及的伊伐布雷定可药用盐可以是盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐等，优选盐酸盐和硫酸氢盐。
通过研究本发明缓释制剂的体外释放度和药代动力学，并且和普通的速释制剂的药代动力学进行了对比，本发明具有如下的有益效果：
1、可以使血药浓度维持较长时间，避免普通制剂频繁给药所出现的峰谷现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。
2、以不同的释药机理延长作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。
3、产品的稳定性好，生产工艺简单、重现性好并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。
另外通过采用现有CN1482901A中的熔融挤出的技术制备出伊伐布雷定药用盐和聚甲基丙烯酸酯的热成型混合物与本发明制备伊伐布雷定药用盐的缓释制剂进行的稳定性试验对比，结果证明本发明制备的伊伐布雷定药用盐的缓释制剂具有更好的稳定性。
附图说明
图1：实施例1中不同处方的释放曲线；
图2：实施例2中不同处方的释放曲线；
图3：实施例3中不同处方的释放曲线；
图4：实施例4中不同处方的释放曲线；
图5：处方13、19和盐酸伊伐布雷定速释片(15mg)Beagle犬药代动力学实验结果。
具体实施方式
通过下面的具体实施例可以进一步描述本发明，但他们不是对本发明的限定。
本发明的实施例中的处方中的伊伐布雷定药用盐的加入量均以伊伐布雷定碱基计算。
释放度测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以(0.01mol/L KH2PO4溶液(含0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20)∶甲醇＝60∶40为流动相，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.65ml/min。
有关物质测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.01mol/L KH2PO4溶液(加0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20作为流动相A，以甲醇作为流动相B，梯度洗脱程序见下表，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.75ml/min。
梯度洗脱条件
实施例1 对比实施例
采用专利CN1482901A中现有技术热熔挤出的方法制备伊伐布雷定盐酸盐的挤出物，挤出温度为120℃。
处方：
采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml水中的释放度，结果见表1。释放曲线见图1。
表1 实施例1不同处方释放度结果
由表1和图1可以看出采用按CN1482901A方法制备的伊伐布雷定盐酸盐组合物具有良好的缓释效果，可以实现16小时到18小时缓释。
实施例2
分别采用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯(EudragitRLPO、Eudragit RSPO)、聚乙烯醇为骨架材料制备缓释片。
处方：
制备方法：将原辅料分别过80目筛(必要时需先粉碎)，按处方量称取各骨架材料，混合均匀，加入伊伐布雷定硫酸氢盐，混匀，加入羟丙甲基纤维素(E15)水溶液制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml水中的释放度，结果见表2。释放曲线见图2。
表2 实施例2中不同处方的释放度结果
通过实施例2中不同处方的研究可以看出，采用一些常用的骨架材料以及CN1482901A中公开的缓释材料按常规工艺制备出的缓释片，不具有良好的缓释效果。相比而言羟丙甲基纤维素(K100M)缓释效果最明显，但也只能达到8小时缓释。
实施例3
采用聚氧乙烯(Polyox)作为骨架材料制备缓释片。
制备方法：
将原辅料混合均匀后，直接压片制得缓释片剂。采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml水中的释放度，结果见表3。释放曲线见图3。
表3 实施例3中不同处方的释放度结果
通过表3和图3可以看出采用高分子量的聚氧乙烯(Polyox，分子量大于1000000道尔顿)作为缓释骨架材料，采用直接压片工艺可以制备出具有良好缓释效果的缓释制剂。而采用低分子量的聚氧乙烯(处方9、10)制备的缓释片释放过快，不能满足需要的缓释效果。另外，数据也显示缓释骨架材料与活性组分的比例越高其缓释效果越好(处方13、16)。
实施例4
采用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合作为骨架材料制备缓释片。
处方：
制备方法：处方17、18、19采用直接压片工艺制备缓释片，处方20采用流化床制粒压片工艺制备缓释片。采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml水中的释放度，结果见表4。释放曲线见图4。
表4 实施例4中不同处方的释放度结果
通过表4和图4可以看出，采用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合作为骨架材料能够达到更好的缓释效果(处方18)。
实施例5 稳定性试验
将处方1、2、13和19四个处方制备的产品，采用铝袋包装后，分别在40℃/RH75％和30℃/RH65％两个加速条件下进行稳定性考察，考察结果见表5。
表5 稳定性对比试验结果
可以看出，现有技术制备的组合物(处方1和处方2)在稳定性试验中有关物质增加明显，而本发明的缓释制剂(处方13和处方19)相比于现有技术制备的组合物(处方1和处方2)具有良好的稳定性。
实施例6 药代动力学研究
将处方13、19和盐酸伊伐布雷定速释片(15mg)(法国施维雅公司7.5mg规格2片)进行Beagle犬的药代动力学对比研究，试验结果见图5。
从本发明制备的缓释制剂与市售的速释制剂的犬体内药代结果可以看出，本发明制备的缓释制剂相比于速释制剂明显的降低了Cmax，克服了速释制剂服用后Cmax上升过快导致心律下降过快的副作用，另外本发明的缓释制剂显著延长了药物的体内滞留时间，长达12小时，显示出良好的缓释效果。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (21)
1.一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于含有伊伐布雷定或其可药用的盐和缓释骨架材料，所述缓释骨架材料选自聚氧乙烯、Kollidon SR中的一种或几种，其特征在于所述聚氧乙烯为Polyox水溶性树脂，所述Polyox水溶性树脂的分子量范围为900,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
2.根据权利要求1所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述Polyox水溶性树脂的分子量范围为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
3.根据权利要求1所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述Polyox水溶性树脂的分子量范围为4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述Polyox水溶性树脂的分子量范围5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为30％至95％。
6.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为50％至95％。
7.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为50％至90％。
8.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于其伊伐布雷定或以伊伐布雷定计的伊伐布雷定可药用盐的含量为5mg～50mg。
9.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于其含有制剂上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。
11.根据权利要求10所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述稀释剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
12.根据权利要求10所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
13.根据权利要求10所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种。
14.根据权利要求10所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯的混合物。
15.根据权利要求9所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、Polyox水溶性树脂、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成。
16.根据权利要求9所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、Polyox水溶性树脂、Kollidon SR、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成。
17.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，其中所述的伊伐布雷定可药用的盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐中的一种或几种。
18.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂，该缓释制剂为片剂。
19.权利要求18所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂的制备方法，其采用直接压片工艺或制粒压片工艺。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其采用直接压片工艺。
21.根据权利要求19所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂的制备方法，其中所述的制粒压片工艺为流化床制粒。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010128525A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1203786A (zh) * | 1997-06-27 | 1999-01-06 | 北京博辽药物研究所 | 盐酸尼卡地平缓释片及其工艺方法 |
| ZA99407B (en) * | 1998-01-22 | 1999-07-20 | Abbott Lab | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects. |
| DE19836646A1 (de) * | 1998-08-13 | 2000-02-17 | Basf Ag | Verwendung von N-Vinylpyrrolidon- und Vinylacetat-haltigen Copolymeren als Matrix zur Herstellung von festen, oralen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
| DE10015479A1 (de) * | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
| DE10029201A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
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