EA009370B1 - Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1 - Google Patents

Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1 Download PDF

Info

Publication number
EA009370B1
EA009370B1 EA199901026A EA199901026A EA009370B1 EA 009370 B1 EA009370 B1 EA 009370B1 EA 199901026 A EA199901026 A EA 199901026A EA 199901026 A EA199901026 A EA 199901026A EA 009370 B1 EA009370 B1 EA 009370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thio
bis
dimethylethyl
pharmaceutical composition
mmol
Prior art date
Application number
EA199901026A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901026A1 (ru
Inventor
Патриция К. Самерс
Ли К. Хоонг
Чарльз К. Менг
Original Assignee
Атеродженикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атеродженикс, Инк. filed Critical Атеродженикс, Инк.
Priority to EA200500249A priority Critical patent/EA009987B1/ru
Publication of EA199901026A1 publication Critical patent/EA199901026A1/ru
Publication of EA009370B1 publication Critical patent/EA009370B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулыфармацевтическим композициям и лекарственным формам для ингибирования экспрессии VCAM-1, а в частности для лечения заболеваний, опосредованных VCAM-1, включая сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению и к композициям для ингибирования экспрессии УСАМ-1, и, в частности, для лечения заболеваний, опосредуемых УСАМ-1, включая сердечнососудистые и воспалительные заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смертности в промышленно развитых странах. Основной причиной ИБС является атеросклероз, заболевание, характеризующееся отложением липидов на стенке артерии, приводящим к сужению просвета сосуда, и, в конечном счете, к ригидности сосудистой системы.
Атеросклероз, манифестирующий своим главным клиническим осложнением, ишемической болезнью сердца, продолжает оставаться главной причиной смертности в промышленно развитых странах. В настоящее время хорошо известно, что развитие атеросклероза может начинаться с локального повреждения эндотелия артерии с последующей пролиферацией гладкомышечных клеток артерии, от среднего слоя и до внутреннего слоя с одновременным отложением липидов и накопления пенистых клеток в очаге повреждения. По мере развития атеросклеротическая бляшка постепенно все больше и больше закупоривает пораженный кровеносный сосуд, что может, в конечном счете, привести к ишемии или к инфаркту. Поэтому, было бы желательно разработать способы подавления развития атеросклероза у нуждающихся в этом пациентов.
Сердечно-сосудистые заболевания связаны с некоторыми этиологическими факторами, которыми являются гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и экспрессия УСАМ-1 в эндотелиальных клетках сосудов.
Экспрессия УСАМ-1
Адгезия лейкоцитов к эндотелию представляет собой фундаментальный ранний процесс при целом ряде воспалительных состояний, включая атеросклероз, аутоиммунные заболевания и бактериальные и вирусные инфекции. Рекрутинг лейкоцитов в эндотелий начинается тогда, когда индуцибельные молекулы-рецепторы адгезии на поверхности эндотелиальных клеток взаимодействуют с противорецепторами на иммуннокомпетентных клетках. Эндотелиальные клетки сосудов определяют, какой рекрутируется тип лейкоцитов (моноциты, лимфоциты или нейтрофилы) путем селективной экспрессии специфических молекул адгезии, таких как молекула адгезии клеток сосудов-1 (УСАМ-1), молекула межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) и Е-селектин. На самой ранней стадии формирования атеросклеротического очага происходит локальная эндотелиальная экспрессия УСАМ-1 и селективный рекрутинг мононуклеарных лейкоцитов, которые экспрессируют интегриновый противорецептор УБА-4. Поскольку УБА-4 селективно экспрессируется на моноцитах и лимфоцитах, а не на нейтрофилах, УСАМ-1 играет важную роль в опосредовании селективной адгезии мононуклеарных лейкоцитов. Последующее превращение лейкоцитов в пенистные макрофаги приводит к синтезу широкого ряда воспалительных цитокинов, факторов роста и хемоаттрактантов, которые способствуют росту рекрутинга лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации эндотелиальных клеток и синтезу внутриклеточного матрикса, характеризующего созревание атеросклеротической бляшки.
УСАМ-1 является медиатором хронических воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, ревматоидный артрит и аутоиммунный сахарный диабет. Так, например, известно, что у астматиков наблюдается повышенная экспрессия УСАМ-1 и 1САМ-1. РПс\\ък|. 1.М., Лш.1.Кс5р1Г.Сс11 Мо1. ΒίοΙ 12 1-3 (1995); Ойка^ата, Υ., е! а1., Ат. 1.Ве8р1т.Се11 Мо1. Βίο1. 12: 4-12 (1995). Кроме того, блокирование интегриновых рецепторов для УСАМ-1 и 1САМ-1 (УБА-4 и БРА-1 соответственно) приводит к подавлению реакций ранней и поздней фазы у сенсибилизированных овальбумином экспериментальных крыс в модели аллергической реакции дыхательных путей. ВаЬЬ, 11. А., е! а1., Ат.ТКекрй. Саге Меб. 149, 11861191 (1994). Наблюдалась также повышенная экспрессия эндотелиальных молекул адгезии, включая УСАМ-1, в капиллярной сети синовиальной оболочки при ревматоидном артрите. Коей, А.Е. е! а1., БаЬ. шуей:. 64, 313-322 (1191); Мота1е8-Оисге!, 1. е! а1., 1ттипо1., 149, 1421-1431 (1992). Нейтрализующие антитела, направленные против УСАМ-1 или его противорецептора УБА-4, могут задерживать начало развития сахарного диабета у мышиной модели (у мышей ΝΟΌ), у которых спонтанно развивается это заболевание. Υηπβ Χ.Ό. е! а1., Ргос.№111. Асаб. 8сБ, И8А, 90, 10494-10498 (1993); Вигк1у, Б.С. е! а1., Э|аЬе1е5 43, 523-534 (1994); Вагоп, 1.1. е! а1., 1. С11п. 1пуей., 93, 1700-1708 (1994). Моноклональные антитела против УСАМ-1 могут также оказывать благоприятный эффект в животных моделях, отторжения аллотрансплантата, что дает основание предположить, что ингибиторы экспрессии УСАМ-1 могут быть использованы для профилактики отторжения трансплантата. Отое/, С.С. е! а1., 1ттипо1. Бе!!. 32, 7-12 (1992).
УСАМ-1 экспрессируется клетками как в мембраносвязанной форме, так и в растворимой форме. Было показано, что растворимая форма УСАМ-1 индуцирует хемотаксис эндотелиальных клеток сосудов ш уйго и стимулирует ангиогенный ответ в роговице крыс. Косй, А.Р. е! а1., №Ш1ге 376, 517-519 (1995). Ингибиторы экспрессии растворимого УСАМ-1, возможно, обладают терапевтической ценностью для лечения заболеваний с сильным ангиогенным компонентом, включая рост опухолей и метастазирование. Ро1ктап, 1. & 8Ыпд, Υ., Вю1.Сйет., 10931-10934 (1992).
УСАМ-1 экспрессируется в культуре сосудистых эндотелиальных клеток человека после активации
- 1 009370 липополисахаридом (ЛПС) и цитокинами, такими как интерлейкин-1 (1Ь-1) и фактор некроза опухоли (ΤΝΡ-а). Эти факторы не являются селективными для активации экспрессии молекул клеточной адгезии.
В патенте США № 5380747 (МебГогб с1 а1.) описано использование дитиокарбаматов, таких как дитиокарбамат пирролидина, для лечения сердечно-сосудистых и других воспалительных заболеваний.
В патенте США № 5750351 (МебГогб с1 а1.) и в \УО 95/30415 (Етогу υηίνοΓδίΙν) описан факт индукции полиненасыщенными жирными кислотами (РИРА) и их гидропероксидами (ох-РиРА), которые являются важными компонентами окислительно-модифицированного липопротеина низкой плотности (ЛНП), экспрессии УСАМ-1, но не молекулы межклеточной адгезии (1САМ-1) и не Е-селектин; в эндотелиальных клетках аорты человека посредством механизма, который не опосредуется цитокинами или другими нецитокиновыми сигналами. Этот факт является фундаментальным открытием важных и ранее неизвестных каскадов биологических реакций в ходе УСАМ-1-опосредованного иммунного ответа.
В качестве неограничивающих примеров можно указать, что линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, линолеилгидропероксид (13-НРОЭЕ) и гидропероксид арахидоновой кислоты (15-НРЕТЕ) индуцируют экспрессию гена УСАМ-1 на клеточной поверхности, но не гена 1САМ-1 или Е-селектина. Насыщенные жирные кислоты (такие как стеариновая кислота) и мононенасыщенные жирные кислоты (такие как олеиновая кислота) не индуцируют экспрессию УСАМ-1, 1САМ-1 или Еселектина.
Индуцирование УСАМ-1 под действием РИРА и их гидропероксидов подавляется дитиокарбаматами, включая дитиокарбамат пирролидина (РЭТС). Это свидетельствует о том, что указанное индуцирование опосредуется окисленной сигнальной молекулой, и что это индуцирование предотвращается тогда, когда окисление молекулы блокируется (то есть окисления не происходит), и наоборот (то есть сигнальная молекула восстанавливается), или когда каким-либо другим образом блокируется взаимодействие окислительно-восстановительного модифицированного сигнала с его регуляторной мишенью.
Клетки, которые постоянно подвергаются воздействию превышающих нормальные уровни концентраций полиненасыщенных жирных кислот или их окисленных аналогов, могут инициировать иммунный ответ, который не является нормальным и является аномально высоким относительно реальной угрозы, и который приводит к патологическому состоянию. Сверхчувствительность сосудистых эндотелиальных клеток к РИРА и ох-РИРА может способствовать ускорению образования, например, атеросклеротических бляшек.
В результате данных находок в \УО 95/30415 был описан метод лечения атеросклероза; постангиопастического рестенозирования; заболеваний коронарных артерий; стенокардии; заболевания мелких артерий; и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также воспалительных заболеваний, которые не относятся к сердечно-сосудистым заболеваниям, но которые опосредуются УСАМ-1, причем указанный метод предусматривает удаление, снижение концентрации или предотвращение образования окисленных полиненасыщенных жирных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, окисленную линолевую (С18Д9,12), линоленовую (С18Д6,9,12), арахидоновую (С20Д5,8,11,14) и эйкозатриеновую (С20Д8,11,14) кислоты.
Неограничивающими примерами воспалительных заболеваний, не относящихся к сердечнососудистым заболеваниям, опосредуемых УСАМ-1, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит и рассеянный склероз.
Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия
Гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с сердечно-сосудистым заболеванием.
Липопротеины сыворотки являются носителями липидов в кровотоке. Липопротеины классифицируются по их плотности: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Хиломикроны участвуют, главным образом, в транспорте пищевых триглицеридов и холестерина из кишечника в жировую ткань и печень. ЛПОНП обеспечивают доставку эндогенно синтезированных триглицеридов из печени в жировую ткань и в другие ткани. ЛПНП транспортируют холестерин в периферические ткани и регулируют содержание эндогенного холестерина в этих тканях. ЛПВП транспортируют холестерин из периферических тканей в печень. Холестерин, откладывающийся на стенках артерий, происходит почти исключительно из ЛПНП. ΒΐΌ\νη & Со1бйет, Апп. Вес. Вюсйет., 52, 223 (1983); М111ег, Апп.Веу.Меб. 31, 97 (1980). У пациентов с низкими уровнями ЛПНП атеросклероз развивается редко.
81етЬегд, е1 а1., (Ν.Εη§. РМес1. 1989; 320:915-924) высказали предположение, что модификация липопротеина низкой плотности (ЛПНП) в окисленно-модифицированный ЛПНП (ок-ЛПНП) под действием активных молекул кислорода является основным процессом, который инициирует и стимулирует развитие атеросклероза. Окисленный ЛПНП представляет собой сложную структуру, состоящую, по крайней мере, из нескольких химически отличных окисленных соединений, каждое из которых, по отдельности или в сочетании друг с другом, могут модулировать активированную цитокинами экспрессию генов молекул адгезии. Гидропероксиды жирных кислот, такие как линолеилгидропероксид (13-НРОЭЕ), продуцируются из свободных жирных кислот под действием липоксигеназ и являются важным компонентом окисленного ЛПНП.
Было высказано предположение, что наработка окисленных липидов инициируется под действием
- 2 009370 системы клеточных липоксигеназ, и что эти окисленные липиды затем превращаются в ЛПНП. Это происходит после цепной реакции образования ЛПНП в среде, катализируемой переходными металлами и/или сульфгидрильными соединениями. Предварительные исследования показали, что модификация жирных кислот в культуре эндотелиальных клеток может приводить к изменению их восприимчивости к окислительному повреждению, а добавление в среду полиненасыщенных жирных кислот (РИГ А) способствует усилению восприимчивости к окислительному повреждению. Добавление насыщенных или мононенасыщенных жирных кислот в культуру эндотелиальных клеток снижает их восприимчивость к окислительному повреждению, тогда как добавление полиненасыщенных жирных кислот (РИГА) усиливает восприимчивость этих клеток к окислительному повреждению.
Анализ нативных и омыленных жидких экстрактов ЛПНП с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ продемонстрировал, что 13-ΗΡΘΌΕ представляет собой преобладающую окисленную жирную кислоту в ЛПНП, окисленном активированными моноцитами человека. Хроническое воздействие окисленных ЛПНП приводит к продуцированию окислительного сигнала, направленного на сосудистые эндотелиальные клетки, вероятно, посредством соответствующего гидропероксида жирной кислоты, что способствует селективному усилению цитокин-индуцированной экспрессии гена УСАМ-1.
Посредством механизма, который пока еще точно не выяснен, участки стенок сосудов, предрасположенных к атеросклерозу, предпочтительно, захватывают ЛПНП из кровотока. Посредством пока еще не совсем ясного механизма, ЛПНП в клетках эндотелия, гладкой мышцы и/или воспалительной ткани затем превращается в окисленный ЛПНП. В противоположность ЛПНП, который поглощается посредством рецептора ЛПНП, моноциты мгновенно поглощают окисленный ЛПНП посредством рецептора«скэвенджера», экспрессия которого, в отличие от рецептора ЛПНП, не ингибируется по мере возрастания внутриклеточного содержания липида. Поэтому моноциты продолжают поглощать окисленный ЛПНП и становятся перегруженными липидом магрофагальными, пенистыми клетками, которые образуют жирное пятно.
В настоящее время имеется большое число данных, свидетельствующих о том, что гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с заболеваниями сердца. Так, например, в декабре 1984 г., на конференции Национального института здоровья, совещательной группой специалистов по выработке экспертной оценки был сделан вывод, что снижение повышенных уровней холестерина в крови (особенно уровней холестерина липопротеина низкой плотности в крови) будет способствовать снижению риска сердечных приступов, обусловленных ишемической болезнью сердца.
Обычно, холестерин переносится в кровь теплокровных животных в определенных липидпротеиновых комплексах, таких как хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Широко известно, что ЛПНП функционирует таким образом, что это непосредственно приводит к отложению холестерина ЛПНП на стенки кровеносных сосудов, а ЛПВП функционирует таким образом, что это приводит к захвату этим липопротеином высокой плотности холестерина со стенок сосудов и транспортировки его в печень, где он подвергается метаболизму [Вго^п & Со1Й51сш. Апп.Реу. Вюейеш., 52, 223 (1983); МШег, Апп. Реу.Мей. 31, 97 (1980)]. Так, например, при различных эпидемиологических исследованиях было обнаружено, что уровни холестерина ЛПНП четко коррелируют с риском возникновения ишемической болезни сердца, тогда как уровни холестерина ЛПВП связаны обратной зависимостью с возникновением ишемической болезни сердца [РаЛоп е1 а1., С1ш. СЛеш., 29, 1980 (1983)]. Обычно в данной области считается, что снижение аномально высоких уровней холестерина ЛПНП является эффективной терапией не только при лечении гиперхолестеринемии, но также и при лечении атеросклероза.
Кроме того, данные, полученные на основе экспериментов на животных и лабораторных исследований, указывают, что перекисное окисление липидов ЛПНП, таких как ненасыщенные жирные кислоты, являющихся компонентами сложных эфиров холестерина ЛПНП и фосфолипидов, способствует накоплению холестерина в моноцитах/макрофагах, которые, в конечном счете, трансформируются в пенистые клетки и начинают накапливаться в субэндотелиальном пространстве сосудистой стенки. Накопление пенистых клеток на стенках сосудов считается ранним процессом в образовании атеросклеротической бляшки. Таким образом, очевидно, что перекисное окисление липида ЛПНП является важным фактором, способствующим накоплению холестерина на стенках сосудов и последующего образования атеросклеротической бляшки. Так, например, было показано, что моноциты/макрофаги поглощают и разлагают нативный ЛПНП с относительно низкой скоростью без какого-либо заметного накопления холестерина. Напротив, окисленный ЛПНП поглощается указанными моноцитами/макрофагами со значительно более высокой скоростью и с заметным накоплением холестерина [РаЛйазагаШу е1 а1., I СЛп.шуезЛ, 77, 641 (1986)]. Поэтому было бы желательно разработать способы ингибирования перекисного окисления ЛПНП-липида у нуждающегося в этом пациента.
Повышенные уровни холестерина ассоциируются с рядом патологических состояний, включая рестенозирование, стенокардию, церебральный атеросклероз и ксантому. Поэтому было бы желательно разработать способ снижения уровня холестерина в плазме у пациентов с развитием или с риском развития рестенозирования, стенокардии, церебрального артериосклероза, ксантомы и других патологических состояний, ассоциируемых с повышенными уровнями холестерина в крови.
- 3 009370
Поскольку было определено, что гиперхолестеринемия обусловлена повышенными уровнями ЛПНП (гиперлипидемия), то были сделаны попытки снижения уровней ЛПНП посредством терапии с применением диеты. Существует несколько классов лекарственных средств, которые обычно используются для снижения уровней ЛПНП. включая секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту (ниацин) и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (НМС-СоА)-редуктазы. Пробукол и производные фибрата иногда используются в качестве дополнительной терапии, обычно в комбинации с другими лекарственными средствами. Было установлено, что ингибиторами НМС-СоА-редуктазы являются статины и вастатины. Статины, среди прочих, относятся к наиболее эффективным средствам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке для лечения гиперхолестеринемии, и включают правастатин (Ргаусйо1, Впк1о1 Муегк 8дшЬЬ), аторвастатин (ХСагпсг ЬашЬеП/РД/ег), симвастатин (Ζοсог, Мегск), ловастатин (Меуаеог, Мегск) и флувастатин (Ьексо1).
Имеющиеся данные позволяют предположить, что атерогенное действие липопротеина низкой плотности (ЛПНП) может быть частично опосредовано их окислительной модификацией. Было показано, что пробукол обладает сильнодействующими противоокислительными свойствами и блокирует окислительную модификацию ЛПНП. В соответствии с этим фактом было показано, что пробукол фактически замедляет прогрессирование атеросклероза у кроликов с дефицитом рецептора ЛПНП, как обсуждается в работе Сагете е! а1., Ргос.Иа!1. Асаб. 8сЬ, И8А, 84:7725-7729 (1987). По всей вероятности, пробукол является эффективным благодаря своей высокой растворимости в липидах, и транспортируется липопротеинами, защищая их, тем самым, от окислительного повреждения.
По своей химической структуре пробукол относится к широко используемым пищевым добавкам 2,[3]-трет-бутил-4-гидроксианизолу (ВНА) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (ВНТ). Пробукол имеет полное химическое название: 4,4'-(изопропилидендитио)-бис-(2,6-ди-трет-бутилфенол).
Пробукол используют, главным образом, для снижения уровней холестерина в сыворотке у пациентов с гиперхолестеринемией. Пробукол обычно вводят в форме таблеток, выпускаемых под торговым знаком Ьоге1со™. К сожалению, пробукол почти не растворяется в воде, а поэтому, он не может быть инъецирован внутривенно. Действительно, пробукол очень плохо абсорбируется клетками ίη уйго из-за его плохой смешиваемости с буферами и со средами для культивирования клеток. Твердый пробукол плохо всасывается в кровь и выводится из организма в почти неизмененном виде. Кроме того, таблетированная форма пробукола абсорбируется при существенно различных скоростях и в различных количествах у различных пациентов. В одном исследовании (Неед е! а1., Р1акта Ьеуе1к ок РгоЬисо1 ίη Мап Айег 8шд1е апб Кереа!еб Ога1 Эокек, Ьа №иуе11е Ргекке Меб1са1е, 9:2990-2994 (1980)) было обнаружено, что максимальные уровни пробукола в сыворотке у различных пациентов отличаются почти в 20 раз. В другом исследовании, Кахиуа е! а1., 1Ыр1б Кек. 32:197-204 (1991), наблюдалось включение приблизительно менее 1 мкг пробукола на 106 клеток при инкубировании эндотелиальных клеток в течение 24 ч с 50 мкМ пробукола.
В патенте США № 5262439 (РаййакагаФу) описаны аналоги пробукола с повышенной водорастворимостью, в которых одна или обе гидроксильные группы заменены сложноэфирными группами, что приводило к увеличению водорастворимости этого соединения. В одном варианте это производное выбирают из группы, состоящей из сложного моно- или диэфира янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, себериновой кислоты, себациновой кислоты, азелаиновой кислоты или малеиновой кислоты и пробукола. В другом варианте, производным пробукола является сложный моно- или диэфир, где этот сложный эфир содержит алкильную или алкенильную группу, которая включает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбокислотной группы, аминогруппы, соли аминогруппы, амидных групп и альдегидных групп.
В ряде патентов Франции указывается, что некоторые производные пробукола представляют собой гипохолестеринемические и гиполипидемические средства: Бг 2168137 (эфиры бис-4-гидроксифенилтиоалкановой кислоты); Бг 2140771 (эфиры тетралинилфеноксиалкановой кислоты и пробукола); Бг 2140769 (бензофурилоксиалканово-кислотные производные пробукола), Бг 2134810 (бис-(3-алкил-5трет-алкил-4-тиазол-5-карбокси)фенилтио)алканы; Бг 2133024 (бис-(4-никотиноилоксифенилтио)пропаны) и Бг 2130975 (бис-(4-(феноксиалканоилокси)фенилтио)алканы).
В патенте США № 5155250 (Рагкег е! а1.) указывается, что 2,6-диалкил-4-силилфенолы являются противоатеросклеротическими средствами. В публикации РСТ № \¥О 95/15760, опубликованной 15 июня 1995 г., эти же самые соединения были описаны как средства, снижающие уровни холестерина в сыворотке. В патенте США № 5608095 (Рагкег е! а1.) указывается, что алкилированные 4-силилфенолы ингибируют перекисное окисление ЛПНП, понижают уровни холестерина в плазме и ингибируют экспрессию УСАМ-1, а поэтому, они могут быть использованы для лечения атеросклероза.
В ряде Европейских патентных заявок и в 8йюпод1 8е1уаки КаЬикй1к1 Ка1кйа описаны тиоэфиры фенола для использования в лечении артериосклероза. В Европейской патентной заявке № 348203 описаны тиоэфиры фенола, которые ингибируют денатурацию ЛПНП и включение ЛПНП макрофагами. Эти соединения могут быть использованы в качестве противоартериосклеротических средств. Гидроксаминовокислотные производные этих соединений описаны в Европейской патентной заявке № 405788 и используются для лечения артериосклероза, язвы, воспаления и аллергии. В патенте США № 4954514 (Кйа е!
- 4 009370 а1.) описаны карбамоил- и цианопроизводные тиоэфиров фенола.
В патенте США № 4752616 (На11 с1 а1.) описаны арилтиоалкилфенилкарбоновые кислоты для лечения тромботических заболеваний. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов для лечения коронарных и церебральных тромбозов и для ингибирования, среди прочих, бронхостеноза.
В ряде патентов Аби с1 Сотрадше описаны замещенные феноксиизомасляные кислоты и сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве антиоксидантов и гиполипидемических средств. Этот ряд патентов включает патенты США № 5206247 и 5627205 (Кедшег с1 а1., который соответствует Европейской патентной заявке № 621255) и Европейскую патентную заявку № 763527.
В АО 97/15546 (Νίρροη БЫиуаки Со. Ыб) описаны карбоново-кислотные производные для лечения артериального склероза, ишемической болезни сердца, церебрального инфаркта и рестенозирования после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики).
Компания Όο\ν Ο1ιοιηίο;·ιί Сотраиу является правоприемником патентов на гиполипидемические 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиокарбаксамиды. Так, например, в патентах № 4029812, 4076841 и 4078084 (Аадиег с1 а1.) описаны эти соединения для снижения уровней липидов в сыворотке крови, а особенно уровней холестерина и триглицеридов.
Поскольку в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах, и 90% из всех сердечно-сосудистых заболеваний диагностируется как атеросклероз, то существует крайняя необходимость в разработке новых способов и фармацевтических средств для его лечения. Важным этапом для достижения этой цели является идентификация и модификация специфических окисленных биологических соединений, которые действуют как селективные регуляторы экспрессии медиаторов воспалительного процесса, а в частности, УСАМ-1. Более общей целью является разработка селективных способов подавления экспрессии генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам или подавления активации генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам.
Следовательно, целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов перекисного окисления липидов ЛПНП.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве противоатеросклеротических средств.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве средств, снижающих уровни липидов ЛПНП.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов селективного ингибирования экспрессии УСАМ-1.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа лечения заболевания, опосредуемого экспрессией или супрессией гена восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам, например, гена МСР-1, Ш-6 и рецептора тромбина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредуемых УСАМ-1, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединением формулы (I) является
ι-βυ ι-Βυ (I)
Настоящее изобретение, в основном, относится к фармацевтической композиции и лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту вводится фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I).
Подробное описание настоящего изобретения
Термин защищенный, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, относится к группе, которая присоединена к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения его последующей реакции или для других целей. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд кислород- и азотзащитных групп.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы означает соли или комплексы, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединений настоящего изобретения и обладают минимальным нежелательным токсическим действием. Неограничивающими примерами таких солей
- 5 009370 являются: (а) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота; (Ь) основноаддитивные соли, образованные катионами металлов, таких как цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий, натрий, калий и т.п., или образованные катионами аммиака, Ν,Ν-дибензилэтилендиамина, Ό-глюкозамина, тетраэтиламмония или этилендиамина; или (с) комбинации соединений (а) и (Ь), например таннатная соль цинка или т.п. В объем этого определения входят также фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам, которыми конкретно является четвертичная соль аммония формулы -ΝΚ+Ά-, где Я определен выше, а А представляет противоион, включая хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат).
Заболеваниями, опосредованными УСАМ-1, являются, но не ограничиваются, атеросклероз, постангиопластическое рестенозирование, заболевание коронарных артерий, стенокардия, заболевание мелких артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также воспалительные заболевания, не относящиеся к сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит, рассеянный склероз и псориаз.
Соединением настоящего изобретения является соединение формулы (I)
Соединение формулы (I) может быть получено с использованием известной методики и техники или их рутинных модификаций. Общая схема для получения соединения формулы (I) представлена в схеме А.
Схема А.
Определенное количество пробукола (поставляемого фирмой §1дша Сйешюак) в 0,1 М растворе тетрагидрофурана обрабатывали 2 экв. гидрида натрия и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3 экв. хлорангидрида или ангидрида кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили 1 н. водной НС1 и разбавляли этилацетатом. Водный слой удаляли и этилацетатный слой промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушили сульфатом магния, фильтровали под давлением или в вакууме, а затем концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
Исходные соединения для использования в общих методах синтеза, представленных в вышеуказанных реакционных схемах, являются легко доступными или могут быть легко получены стандартными методами. Пробукол является легко доступным соединением, поставляемым фирмой §1дша СйешюаК
В нижеследующих примерах проиллюстрирован стандартный синтез, описанный в схеме А. Следует отметить, что эти примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения.
Пример 1. Пентандионовой кислоты 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенилметиловый эфир.
Описание реакции.
Пробукол (2,8 г, 5,5 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл), добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (528 мг, 13,2 ммоль), а затем добавляли метилхлорформилбутират (0,751 мл, 6,6 ммоль). Через 2 ч реакцию гасили метанолом (3 мл), а затем водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали эфиром (50 мл), концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси эфира/гексана (0:100) эфира/гексана (20:80). В результате реакции было получено 500 мг продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,50 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,07 (пент, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 2. 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-[(4-нитрофенил)метокси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1 -диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Раствор пробукола (0,19 ммоль; 100 мг) в сухом ДМФ (1 мл) перемешивали и обрабатывали гидридом натрия (0,28 ммоль; 11 мг, 60% дисперсия в минеральном масле), а затем 4-нитробензилиодидом (0,24 ммоль; 63 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч, за которые она приобретала желто-зеленую
- 6 009370 окраску. Эту смесь гасили солевым раствором и экстрагировали 3x2 мл Εΐ2Ο. Объединенные органические слои сушили Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением коричневого масла. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2-мм пластина; элюент: смесь гексана-СН2СН2 (1:1)) получали продукт в виде желтого твердого вещества (53 мг, выход 43%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 3,13 (с, 2Н), 1,45-1,43 (перекрывающийся с, 21Н), 1,14 (с, 21Н).
Пример 3. Бутандионовой кислоты моно[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (16 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид янтарной кислоты (0,58 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную окраску и была перемешана в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1 н. НС1 (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрации смеси гексана/эфира (70:30) гексана/эфира (0:100). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества (170 мгм, 0,276 ммоль, 14%). ТСХ (силикагель, смесь эфира/гексана (60:40)+10 капель НОАс, ЕГ=0.35);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,61 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 2,97 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,76 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,45 (с, 8Н), 1,42 (с, 16Н), 1,32 (с, 18Н).
Пример 4. 2-Фуранкарбоновой кислоты 5-нитро-4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
Описание реакции.
Раствор 0,39 ммоль (200 мг) пробукола в сухом ТГФ (3,9 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,58 ммоль; 23 мг; 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления 4-нитрофуроилхлорида (0,77 ммоль; 136 мг) прозрачная смесь становилась пурпурной. Смесь перемешивали в течение 47 ч, после чего она становилась коричневой и наблюдалось выпадение осадка. Эту реакционную смесь разбавляли Εΐ2Ο (40 мл), промывали Н2О (15 мл), а затем сушили Ыа28О4 и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного оранжево-желтого твердого вещества. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2 мм 8ίΟ2пластина, элюент: смесь гексана-СН2С12 (1:1)) получали 4,4'-(изопропилиденди-тио)[О-(5-нитро-2фуроил)-2',6'-ди-трет-бутилфенол]-[2,6-ди-трет-бутилфенол] (83 мг, выход 33%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,70 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 1,50 (с, 6Н), 1,45 (с, 14Н), 1,35 (с, 22Н).
Пример 5. 4-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6диметилфенокси]бутановая кислота.
Описание реакции.
4,4'-(Изопропилидендитио)[2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (0,55 ммоль; 0,24 г) растворяли в сухом ДМФ (5,5 мл). К смеси добавляли гидрид натрия (1,38 ммоль; 33 мг), а затем метил-4иодбутират (0,83 ммоль; 188 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, за которые она приобретала зеленую окраску. Реакцию гасили 0,3 н. НС1 (прибл. 6 мл), после чего смесь становилась желтой. Затем ее разбавляли Εΐ2Ο (25 мл), после чего промывали Н2О (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Раствор сушили Μ§δΟ4, а затем концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (δίΟ2; градиент растворителя: 100% гексан, затем смесь гексанаΕΐ2Ο=95:5, затем смесь гексана-Εΐ20=90:10, затем смесь гексана-Εΐ20=80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде желтого масла (197 мг; выход 67%). Это масло (0,35 ммоль; 187 мг) растворяли в смеси МеОН-ТГФ-Н^ (4:1:1) (3,5 мл). Затем добавляли моногидрат ЬЮН (1,05 ммоль; 44 мг) и смесь перемешивали в течение 1,75 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления 0,1 н. НС1 до рН 4. После экстракции 3x15 мл БЮАс, сушки объединенных экстрактов Μ§δΟ4 и концентрирования на роторном испарителе получали неочищенный продукт. В результате очистки с помощью ЖХСД (δίΟ2; градиент растворителя: 100% гексан смесь 60:40 Εΐ2О-гексана (подкисление следовым количеством уксусной кислоты)) получали 4,4'-(изопропилидендитио) [О-(у-масляная кислота)-2',6'-диметилфенол] [2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде желтой пены (100 мг; выход 55%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,44 (с, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,83 (приб.т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,68 (приб.т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,14 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н).
Пример 6. 4-[[1-[[4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
4,4'-(Изопропилидендитио)[2',6'-диметилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (1,44 ммоль, 622 мг) растворяли в сухом ДМФ (14,4 мл) и обрабатывали гидридом натрия (3,6 ммоль; 144 мг). После этого до- 7 009370 бавляли иодид тетрабутиламмония (0,72 ммоль; 266 мг), а затем (Ы-бромбутил)фталимид (2,2 ммоль; 608 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, за которые она приобретала темно-зеленую окраску. Эту смесь гасили 0,3 н. НС1 (6 мл), а затем разбавляли Е(2О (100 мл). Затем ее промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Водный слой обрабатывали ЫаС1, а затем подвергали обратной экстракции Е(2О. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, после чего концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (81О2; градиент растворителя: 100% гексан смесь гексана-Е(2О (75:25)) получали желаемое промежуточное соединение в виде желто-коричневого масла (750 мг; выход 82%). Это промежуточное соединение (0,89 ммоль; 563 мг) растворяли в сухом ДМФ (8,9 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (27 ммоль; 0,83 мл). Смесь перемешивали в течение 42 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. НС1 (8,9 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч; после чего добавляли ЫаНСОз для доведения рН до 7, а затем экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл) и сушили Мд8О4. После удаления растворителя на роторном испарителе с последующей очисткой посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителей: смесь МеОН-СН2С12 (50:50) МеОН-СН2С12-ПН4ОН (49,5:49,5:1)) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)-2',6'диметилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (93 мг; выход 21%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,42 (с, 2Н), 7,22 (с, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 3,76 (приб.т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (приб. т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,83 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 7. 4-[[1-[[4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (9,7 ммоль; 5 г) растворяли в сухом ДМФ (14,5 мл) и обрабатывали (Νбромбутил)фталимидом (13,6 ммоль; 3,82 г) и КЕ на окиси алюминия (48,4 ммоль; 7,03 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 80°С. Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла и остаток промывали Н2О (10 мл) и Е(2О (10 мл). Фильтрат разбавляли Е(2О (200 мл), после чего промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слом сушили Мд8О4 и концентрировали на роторном испарителе. В результате очистки посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителя: 100% гексан смесь гексана-Е(2О, 80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде коричневой пены (346 мг; выход 5%). Это промежуточное соединение (0,44 ммоль; 314 мг) растворяли в ДМФ (4,4 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (13 ммоль; 0,41 мл), в результате чего появлялась зеленая окраска. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, обрабатывали 1 н. НС1 (4,7 мл) и перемешивали еще 1,5 ч. Затем добавляли NаНСО3 для доведения смеси до рН 7. После экстракции 2x30 мл ЕЮАс, промывки органических экстрактов солевым раствором (20 мл), сушки Мд8О4 и удаления растворителя на роторном испарителе получали зеленую жидкость. После очистки посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителя: 100% СН2С12 смесь СН2С12-МеОН, 90:10) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О(аминобутил)-2',6'-ди-трет-бутилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде желтого твердого вещества (182 мг; выход 71%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,52 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 2,92-2,88 (м, 2Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,73-1,69 (м, 2Н), 1,43 (с, 22Н), 1,40 (с, 20Н).
Пример 8. Бутановой кислоты 4-гидрокси-, 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
Описание реакции.
К раствору соединения примера 22 (6,17 г, 10 ммоль) в ТГФ (200 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляли боран-метилсульфид (10 мл, 2М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота с нагреванием охлаждающей бани до комнатной температуры. Затем смесь охлаждали до 0°С, добавляли хлористый водород (37%, 4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривали с получением остатка и распределяли между этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н. раствором гидроксида натрия (100 мл), а затем солевым раствором (100 мл), после чего сушили сульфатом магния и упаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (дихлорметан) получали целевое соединение в виде вязкого остатка. После кристаллизации из гексана/дихлорметана были получены белые кристаллы (5,5 г). Т.пл. 138-139°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 9. Пропановой кислоты 2,2-диметил-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]метиловый эфир.
К суспензии пробукола (5,17 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли хлорметилпивалат (6,0 г, 40 ммоль) и фторид калия (8,0 г, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали и промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле
- 8 009370 (смесь гексана/дихлорметана=4:1) получали целевое соединение в виде желтого масла (0,39 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,59 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 1,464 (с, 6Н), 1,457 (с, 18Н), 1,445 (с, 18Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 10. 4-[[1-[[4-(4-Аминобутокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Раствор 4,4'-(изопропилидендитио)[фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола] (0,18 ммоль; 75 мг) в 2 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 0,23 ммоль (9 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) с получением желтой смеси. После этого добавляли №(4-бромбутил)фталимид (0,22 ммоль; 63 мг), а затем 0,22 ммоль (33 мг) Να1. Смесь нагревали до 120°С, в результате чего появлялась темнозеленая окраска. Через 24 ч с помощью ТСХ (8ίΘ2; элюент: СН2С12; визуализация: УФ, ПМА/уголь) обнаруживали лишь следовые количества исходного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили 3 мл (каждого) ЕьО и насыщенного №С1. Водный слой подвергали обратной экстракции 3 мл ЕьО; объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением темно-коричневого масла. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (81О2, 20х170-мм колонки; элюент: СН2С12) получали желаемое промежуточное соединение с выходом 69% (69 мг). Это промежуточное соединение (0,11 ммоль; 69 мг) растворяли в 1 мл ДМФ и перемешивали. Затем добавляли гидрат гидразина (0,16 ммоль; 8 мкл), в результате чего цвет менялся с желтого на глубокий сине-зеленый. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели, за которые эта смесь становилась прозрачно-желтой. С помощью ТСХ обнаруживали присутствие исходного продукта. Затем добавляли дополнительное количество гидрата гидразина (10,3 ммоль; 0,5 мл); смесь перемешивали еще 24 ч, после чего исходный продукт был полностью израсходован. Смесь гасили путем добавления 12 н. НС1 для доведения рН до 3. После перемешивания в течение 5 мин добавляли №1НСО3, для нейтрализации кислоты (конечное значение рН 7). После добавления ЕЮАс водный слой подвергали обратной экстракции 2x2 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, колонка 15x110 мм; элюент: ЕЮН) с получением 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола] (25 мг; выход 48%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (шир.с, 1Н), 3,97 (шир.м., 2Н), 3,10 (шир.м., 2Н), 2,01-1,86 (перекрывающийся м, 4Н), 1,43 (с, 24Н).
Пример 11. 4-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]тио]-1-метилэтил]тио]фенокси]бутановая кислота.
Описание реакции.
Раствор 4,4'-(изопропилидендитио)[фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола] (0,6 ммоль; 242 мг) в 6 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 1,3 ммоль (53 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь обрабатывали 0,9 ммоль (131 мкл) метил-4-иодбутирата. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ с использованием СН2С12 в качестве элюента (визуализация с помощью УФ, ПМА/уголь). Через 24 ч ТСХ-анализ темно-зеленой смеси обнаруживал присутствие преобладающего продукта. Смесь гасили насыщенным №1С1 и ЕьО. Водный слой подвергали обратной экстракции 2x6 мл ЕьО; объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного масла. В результате проведения колоночной хроматографии (8Ю2; колонка 20x185 мм) с использованием СН2С12 получали 232 мг (выход 77%) желаемого промежуточного соединения, которое растворяли и перемешивали в 3 мл смеси МеОН-ТГФ-Н2О (4:1:1). Бледно-желтый раствор обрабатывали 0,92 ммоль (39 мг) моногидрата ЬЮН с получением зеленовато-желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока весь исходный продукт не был израсходован (приб. 18 ч), а затем обрабатывали 12 н. НС1 до рН 2 (желтая смесь). После этого добавляли ЕьО (5 мл); водный слой подвергали обратной экстракции 2x5 мл ЕьО. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе с образованием неочищенного твердого вещества. После очистки с помощью колоночной хроматографии (8Ю2; колонка 15x180 мм; элюент: смесь гексана-ЕЮН, 3:1) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(у-масляная кислота)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (62 мг; выход 40%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 3,93 (шир.м, 2Н), 2,51 (шир.м., 2Н), 2,07 (шир.м, 2Н), 1,42 (с, 18Н), 1,25 (с, 6Н).
Пример 12. [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]уксусная кислота.
Описание реакции.
К диметилформамиду (1,5 мл) добавляли пробукол (0,5 г, 0,967 ммоль) и этил-2-иодацетат (0,31 г, 1,45 ммоль) и 40% фторид калия на окиси алюминия (0,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (25 мл), фильтровали и промывали водой (2x5 мл).
- 9 009370
Эфирный слой сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью эфира/гексана (5:95) с получением 160 мг сложного этилового эфира данного продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н20:МеОН (4:1:1) (4 мл) и добавляли смесь Ь10Н-Н20 (50 мг), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. НС1, экстрагировали эфиром (2x10 мл), сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюирования смесью эфира/гексана (50:50) получали 90 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,55 (с, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 13. 4-[[1-[[3,5-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-(1,1диметилэтил)фениловый эфир глицина.
Описание реакции.
К раствору пробукола (3,0 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (58 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1,16 г, 29,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли хлорангидрид фталоилглицина и реакционную смесь перемешивали еще 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), гасили водой (5 мл), а затем промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетата/гексана, а затем 20% этилацетата/гексана, с получением 610 мг сложного эфира фталоилглицина. Сложный эфир фталоилглицина растворяли в ДМФ (8,6 мл) и добавляли гидрат гидразина (0,136 мл, 2,34 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 1 н. НС1 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали ЫаНС03 (вод.) (1x10 мл). Этил-ацетатный слой сушили Мд§04, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1% метанола/метиленхлорида, а затем смесью 1,5% метанола/метиленхлорида с получением 334 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,64 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 14. Пентандионовой кислоты моно[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл). К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,16 г, 4 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид глутаровой кислоты (0,170 г, 3 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н. НС1 (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрации смеси гексана/эфира=70:30 гексана/эфира=0:100.
Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 2,75 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,43 (Н).
Пример 15. 4-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутановая кислота.
Описание реакции.
Пробукол (5 г, 9,7 ммоль) перемешивали вместе с метил-4-иодбутиратом (3,1 г, 13,6 ммоль) в ДМФ (15 мл). К реакционной смеси добавляли 40% фторид калия на окиси алюминия (7 г, 48 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Зеленую реакционную смесь фильтровали в делительной воронке, разбавляли этилацетатом (50 мл), а затем промывали водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x20 мл). Этилацетатный слой сушили Мд§04, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле при элюировании градиентом концентрации смеси метиленхлорида/гексана=10:90 метиленхлорида/гексана=60:40. Соответствующие фракции собирали и концентрировали с получением 442 мг белого твердого вещества. Сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н20 (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакция была полностью завершена, после чего ее гасили 1 н. НС1 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали. Затем проводили хроматографию на силикагеле с использованием в качестве элюента градиент смеси растворителей: эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50, в результате чего получали 308 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,77 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,55 (т,
1=7,6 Гц, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,44 (с, 24Н), 1,41 (с, 18Н).
- 10 009370
Пример 16.
а-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол;
3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол;
а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси] метил] оксиранил] метокси] метил] оксиранметанол.
К раствору пробукола (5,16 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли диэпоксид 1,3-бутадиена (1,6 мл, 20 ммоль) и фторид калия (2,9 г, 20 ммоль, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее выливали в дихлорметан (150 мл), промывали водой (2x100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан, 2:1, 1:1, 1:2, а затем дихлорметан) получали а-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол (0,47 г), 3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол (0,15 г) и а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол (0,05 г).
а-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,56 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 1Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 2,18 (шир.с, 1Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,44 (с, 18Н).
3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол;
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,56 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 1,34-1,41 (м, 42Н).
а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол;
Ή-ΗΜΡ (400 МГц, ГОСТ) δ 7,54 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,24 (шир.м., 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,77 (шир.м., 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 1,41-1,44 (м, 42Н).
Пример 17. 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляли глицидол (0,66 мл, 10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана=4:1, 2:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (1,01 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,56 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 1,40-1,49 (м, 42Н).
Пример 18. Ы-[3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]глицин.
К суспензии 4-[[ 1 -[[3,5-бис-( 1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенола (0,17 г, 0,28 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли глицин (43 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После нагревания смесь превращалась в раствор. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 10:1 1:1), получали целевое соединение (99 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,52 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,58 (шир.с, 1Н), 3,79 (шир.м., 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 1,43 (с, 18Н), 1,41 (с, 6Н), 1,38 (с, 18Н).
Пример 19. 4-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-1,2,3-бутантриол.
К раствору а-4-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанола (0,15 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли воду (1 мл) и концентрированную серную кислоту (10 капель). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего выливали в солевой раствор (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат 3:1) получали целевое соединение в виде бесцветного вязкого остатка (26 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,54 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,75 (м,
2Н), 1,36-1,44 (м, 42Н).
Пример 20. [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол;
- 11 009370
3- [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол.
К суспензии а-1-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанола (0,32 г) в этаноле (10 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (1,5 мл).
Полученную смесь перемешивали с обратным холодильников в течение 3 дней, а затем упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан 1:1, дихлорметан, а затем дихлорметан/этилацетат 4:1) получали 3-[4[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол (58 мг) и смесь, которая содержала 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-(3этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол и которую снова пропускали через колонку (гексан/этилацетат 5:1), и получали 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол в чистой форме (52 мг).
4- [[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,55 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,83 (м,2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 42Н), 1,22 (т, 3Н).
3- [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол;
!Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,56 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 1,40-1,44 (м, 42Н).
Пример 21.
4- [[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метоксиэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенол;
3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, [Е]-;
3- [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-.
К раствору пробукола (5,16 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этилпропиолат (1,2 мл, 12 ммоль) и триэтиламин (7 мл, 50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в солевой раствор (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл); сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана (9:1) дихлорметан) получали 4-[ 1-[3,5-бис-( 1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио-1-метилэтил]тио-2,6-бис-( 1,1диметилэтил)фенол; (0,51 г), 2-пропеновой кислоты 3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]этиловый эфир, (Е)-; (0,37 г) и 2пропеновой кислоты 3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]этиловый эфир, (Е)- (0,54 г).
4- [[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенол:
!Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,52 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,76 (квад., 2Н), 1,39-1,45 (м, 45Н).
3-[4-[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-:
!Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,23 (квад., 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н), 1,30 (т, 3Н).
3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-:
' Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,23 (квад., 2Н), 3,76 (квад., 2Н), 1,25-1,48 (м, 48Н).
Пример 22. Бутандионовой кислоты моно[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-метоксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
Соединение примера 22 (1,13 г, 1,83 ммоль) растворяли в ДМФ (3,6 мл) и добавляли 60% гидрид натрия (183 мг, 4,6 ммоль), а затем через 0,25 ч добавляли метилиодид (0,342 мл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и разбавляли эфиром (50 мл). Эфирный слой промывали водой (2x10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x10 мл), а затем сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентрации смеси 0:100 эфира/гексана 40:60 эфи
- 12 009370 ра/гексана получали 556 мг диметилированного продукта. Этот продукт растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н2О (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакцию завершали и гасили 1 н. НС1 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом растворителя эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50 получали 400 мг продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,75 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 23. 4-[[1-[[4-[2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси]-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1 -диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль; 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спиртом (2,3 ммоль; 383 мг). Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. В результате хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(4(диметиламино)фенэтил)-2',6'-ди-трет-бутилфенол] [2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (256 мг; выход 33%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,52 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (шир.д., 1=8,0 Гц, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,84 (приб.т, 1=8,0, 8,8 Гц, 2Н), 3,09 (приб. т, 1=7,6, 8,8 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 1,45-1,44 (перекрывающийся с, 42Н).
Пример 24. 4,4'-[( 1 -Метилэтилиден)бис-[тио [2,6-бис-( 1,1-диметилэтил)-4,1-фенилен]окси-2,1 этандиил]] бис -[Ν,Ν-диметилбензоламин].
Описание реакции.
Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль, 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спиртом (2,3 ммоль, 383 мг). Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. После хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)бис-[(4-(диметиламино)фенэтил)-2,6ди-трет-бутилфенол] в виде светло-розового твердого вещества (155 мг, выход 16%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (с, 4Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 4Н), 6,74 (шир.д, 1=8,0 Гц, 4Н), 3,84 (приб.т, 1=7,6, 8,8 Гц, 4Н), 3,09 (приб.т, 1=8,0, 8,8 Гц, 4Н), 2,93 (с, 12Н), 1,43-1,42 (перекрывающийся с, 42Н).
Пример 25. Моно[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенилбутандиоат] Ь-аргинина.
Описание реакции.
К раствору соединения примера 22 (1,67 г, 2,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли Ь-аргинин (0,47 г, 2,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в минимальном количестве эфира. Затем добавляли гексан, в результате чего осаждалось целевое соединение. Это соединение фильтровали и сушили в вакууме с получением беловатого твердого вещества (1,75 г). Т.пл. 185-190°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,60 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,64 (шир.с, 1Н), 3,11 (шир.с, 2Н), 2,96 (шир.с, 2Н), 2,58 (шир.с, 2Н), 1,41-1,44 (м, 26Н), 1,23-1,31 (м, 20Н).
Пример 26. 3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновая кислота, (Е)-.
К раствору 3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этилового эфира, (Е)-, (0,16 г, 0,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (42 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры эту смесь выливали в дихлорметан (50 мл), промывали солевым раствором, сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата=4:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (22 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 27. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил) фенил] - 1,2,3,4-бис-О-( 1 -метилэтилиден)-а-О-галактопираноза.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) и 1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-О-галактопиранозы (1,8 мл, 10 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь циклогексана/этилацетата, 30:1) получали целевое соединение (0,16 г).
- 13 009370
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 1,59 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,43 (с, 18Н), 1,37 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Пример 28. 4-[[1-[[4-[3-(Диметиламино)пропокси]-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1 -диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (0,5 г, 0,97 ммоль) растворяли в ТГФ, охлаждали до 0°С, и добавляли 3гидроксипропилдиэтиламин (0,287 мл, 1,94 ммоль), а затем добавляли трифенилфосфин (0,508 г, 1,94 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,31 мл, 1,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и это нагревание продолжали в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанола/эфира (20:80) с получением продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,52 (с, 2Н), 7,27 (с, 2Н), 3,74 (т, 1=1,6 Гц, 2Н), 2,56 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,03 (пент., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,44 (кв., 1=3,2 Гц, 4Н), 1,42 (с, 24Н), 1,25 (т, 1=3,3 Гц, 6Н).
Пример 29. Ы-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил) фенокси] ацетил] глицин.
Описание реакции.
К 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтилфенокси)уксусной кислоте (50 мг, 0,087 ммоль) в метиленхлориде (0,87 мл) добавляли гидрохлорид этилового эфира глицина (15,8 мг, 0,11 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3этилкарбодиимида) (22 мг, 0,11 ммоль) и диметиламинопиридин (28 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 50 мг сложного этилового эфира желаемого продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н2О:МеОН (2:1:1) (1 мл) и добавляли ЫОН-Н2О (15 мг), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали 1 н. НС1, экстрагировали эфиром (2х 10 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 25 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,56 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,42 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 30. Ы-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]ацетил]глутаминовая кислота.
Описание реакции.
К [4-[[1-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтилфенокси)уксусной кислоте (100 мг, 0,174 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид диэтилового эфира глутаминовой кислоты (54 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил3-этилкарбодиимида) (44 мг, 0,22 ммоль) и диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 130 мг диэтилового эфира желаемого продукта. Этот диэтиловый сложный эфир растворяли в смеси ТГФ: Н2О: МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли ЫОН-Н2О (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. НС1, экстрагировали эфиром (2x10 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 45 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,57 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 31. Ы-[3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-ди-Ь-глутаминовой кислоты диэтиловый эфир.
Описание реакции.
К суспензии 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенола (0,12 г, 0,20 ммоль) и гидрохлорида диэтилового эфира Ь-глутаминовой кислоты (0,24 г, 1 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (2 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 5:1) получали желтое масло, которое снова подвергали колоночной хроматографии (смесь дихлорметана/метанола, 10:1) с получением целевого соединения в виде белого вязкого остатка (16 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,553,75 (м, 7Н), 2,01 (м, 2Н), 1,39-1,42 (м, 48Н), 1,23 (м, 2Н).
Пример 32. 2-Пропеновой кислоты 4-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]бутиловый эфир.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли 4-гидроксибутилакрилат (1,0 мл, 10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Получен
- 14 009370 ную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана=4:1) получали целевое соединение в виде коричневого масла (0,92 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7,54 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 33. 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-(4-гидроксибутокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
К суспензии 4-[4-[ 1 -[[3,5-бис-( 1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутилового эфира 2-пропеновой кислоты (0,82 г) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (0,5 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата=4:1) получали целевое соединение в виде бесцветного масла (0,52 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7,54 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 3,71-3,77 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,43 (с, 18Н).
Пример 34. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил) фенил] - β -Ό -глюкопираноза.
К раствору пробукола (1,8 г, 3,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 1,2,3,4-тетра-О-актил-в-Эглюкопиранозу (1,0 г, 2,9 ммоль), трифенилфосфин (0,92 г, 3,5 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл, 3,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,92 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,53 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,33 (дд, 1Н), 5,16 (дд, 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Η), 2,06 (с, 3Η), 2,03 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η), 1,45 (с, 18+6Н), 1,38 (с, 18Н).
Пример 35. 1-Н-тетразол-1-бутановой кислоты 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
К раствору 4-гидрокси-4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис-(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1Н-тетразол (14 мг, 0,2 ммоль), трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,03 мл, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде масла (57 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 8,56 (с, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,84 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,33 (с, 18Η).
Пример 36. 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-[(3-гидрокси-1-пропенил)окси]фенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
К раствору 3-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты, этилового эфира, (Е)- (65 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли алюмогидрид лития (1 мл, 1М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 м.п.) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. После экстракции дихлорметаном (3x50 мл) органическую фазу сушили сульфатом магния и выпаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде масла (46 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,61 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,99 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,42.
Пример 37. Ы6-[[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]ацетил]-Ь-лизин.
Описание соединения.
К [4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенокси]уксусной кислоте (150 мг, 0,26 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира лизина (79 мг, 0,34 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3этилкарбодиимида) (130 мг, 0,67 ммоль) и диметиламинопиридин (82 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана=50:50, а затем смесью эфира/гексана=70:30 с получением сложного метилового эфира желаемого продукта. Этот сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:И;О:МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли ΕίΟΗ-Η2Ο (50 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя смесью метанола/гексана (20:80) с получением 67 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,58 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,29 (д,
- 15 009370
1=7,2 Гц, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,42 (с, 9Н).
Пример 38. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил)фенил]-Э-глюкопираноза.
К суспензии 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис-(1,1-диметилэтил)фенил]-в-Э-глюкопиранозы (0,68 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (1 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Затем эту смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 10:1 а 5:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,26 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,52 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 5,31 (с) и 4,78 (шир.с, 1Н), 3,304,38 (шир.м, 6Н), 1,38-1,43 (м, 42Н).
Пример 39. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил) фенил |-Э -глюцит.
К раствору 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]-Э-глюкопиранозы (70 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли борогидрид натрия и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный хлорид аммония (2 мл) и смесь перемешивали еще 1 ч. Затем смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола=100:12) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (19 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,54 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,30-4,10 (м, 7Н), 1,40-1,44 (м, 42Н).
Пример 40. Бутановой кислоты [4-[[гидрокси(2-гидроксифенокси)фосфинил]-окси-4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис-( 1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
К раствору 4-гидрокси-, 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли 1,2-фениленфосфохлоридат (21 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). После этого добавляли воду (1 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола=5:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (21 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,58 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 7,15 (шир.с, 1Н), 6,87 (шир.с, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,97 (шир.с, 2Н), 2,48 (шир.с, 2Н), 1,83 (шир.с, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,43 (с, 18Н), 1,24 (с, 18Н).
Пример 41. Бутановой кислоты 4-гидрокси-3,3-диметил-, [4-[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
Описание реакции.
В колбу добавляли пробукол (2,3 г, 4,46 ммоль) и тетрагидрофуран (23 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К непрозрачной белой смеси добавляли ангидрид 2,2-диметилянтарной кислоты (1 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 (25 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную продуктовую смесь растворяли в простом эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентраций смеси гексана/эфира 70:30 а 0:100 гексана/эфира. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали 700 мг белого твердого продукта. Этот белый твердый продукт (214 мг, 0,332 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), а затем добавляли боран-диметилсульфид (2М в ТГФ, 0,665 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили путем добавления концентрированной НС1 (0,100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (25 мл), промывали водой (1x5 мл), NаНСО3 (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл). Эфирный слой сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После радиальной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентраций от 100:0 смеси гексана/эфира до 50:50 смеси гексана/эфира получали 85 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,64 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 3,48 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,35 (с, 9Н), 1,11 (с, 6Н).
Пример 42. Бутановой кислоты 4-(сульфокси)-, 1-[[4-[[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
Бутановой кислоты 4-гидрокси-, 4-[[1-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фениловый эфир (12,5 г, 20,75 ммоль) растворяли в ДМФ (150 мл) и добавляли комплекс триоксид серы триметиламин (12,5 г, 87,5 ммоль). Смесь перемешивали в
- 16 009370 течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой (2x50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Объединенную органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1, 5:1) получали остаток, который использовали в следующей стадии реакции.
Вышеуказанный продукт растворяли в ТГФ (200 мл). Затем добавляли Ν0Η (0,8 г, 20 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. После фильтрации собирали желтоватое твердое вещество, которое сушили до постоянной массы (9,23 г).
Настоящее изобретение также относится к использованию соединений формул (I) и (II) для ингибирования перекисного окисления липида ЛПНП и ингибирования прогрессирования атеросклероза у пациентов, нуждающихся в этом.
Используемый в настоящем описании термин пациент относится к теплокровным животным или млекопитающим, а в частности, к человеку, которые нуждаются в терапии, описанной в настоящем изобретении.
Нижеследующие примеры иллюстрируют использование соединений формулы (I) настоящего изобретения, эти примеры приводятся лишь в целях иллюстрации, и не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.
Пример 43. Протокол скрининга липидов и определения Κ50.
Получение НЕРС2.
Клетки НЕРС2 засевали в 10 мл МЕМ, 10% ЕВ8, 1 мМ пирувата натрия. Затем клетки инкубировали в инкубаторе для тканевой культуры. Эти клетки распределяли по 4х96-луночному планшету с МЕМ, 10% ЕВ8, 1 мМ пирувата натрия и оставляли для роста приблизительно до 50%-ной конфлюэнтности, а затем собирали.
1- й день: Обработка
Клетки обрабатывали желаемой концентрацией соединений в 100 мкл ЭМЕМ. 1% РЗА в течение 24 ч. Эти соединения растворяли в ДМСО. Для Κ.'50 диапазон концентраций составлял 10-40 мкМ, причем каждую концентрацию дублировали три раза.
В тот же самый день 4х96-луночный планшет №ис1ттцио8огЬ покрывали 100 мкл мышиных моноклональных антител 1Ό1 против АроВ человека (разведение 1:1000 в 1хРВ8, рН 7,4). Покрытые планшеты оставляли на ночь.
2- й день: АроВ-ЕЫ8А
Покрытый планшет 3 раза промывали 1хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. В выбранные лунки добавляли 100 мкл стандартов. Стандарты АроВ получали при концентрациях 6,25; 3,12, 1,56; 0,78; 0,39 нг, и каждую концентрацию использовали в тройных дубликатах.
Для образцов: в каждую лунку, соответствующую данному образцу, добавляли 90 мкл 1хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твин 20. 10 мкл среды переносили из обработанного планшета с НЕРС2 в ЕЫ8А-планшет с АроВ. Этот планшет инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, слегка помешивая.
Покрытый планшет промывали 3х1ХРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл поликлонального овечьего антитела против АроВ человека (разведение 1:2000 в 1хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твине 20) от ВоеЬпидег МаииЬе1т. Затем проводили инкубирование при комнатной температуре 1 ч слегка помешивая. Покрытый планшет промывали 3 раза 1хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл кроличьего антиовечьего (разведение 1:2000 в 1хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твине 20). Затем проводили инкубирование в течение 1 ч при комнатной температуре, слегка помешивая. Покрытый планшет промывали 3 раза 1 хРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл субстрата (10 мл дистиллированной воды, 100 мкл ТМВ (10 мг/мл) и 1 мкл перекиси водорода). Реакционную смесь оставляли для проявления окраски и реакцию прекращали путем добавления 25 мкл 8 н. серной кислоты. Лунки считывали на микропланшет-ридере М1сгоР1а1е Реабег при 450 нм. Строили график накопления АроВ в средах, выраженной как процент от контроля для каждого образца, в зависимости от его концентрации. Исходя из этого графика определяли Κ50.
Пример 44. Анализ на УСАМ-1.
Распределение клеток.
Два-четыре конфлюентных планшета Р150 трипсинизировали и клетки переносили в коническую центрифужную 50-мл пробирку. Эти клетки осаждали, ресуспендировали и подсчитывали с использованием метода исключения трипанового синего.
Клетки ресуспендировали при концентрации 36000 клеток/мл и брали 1-мл аликвоту от каждой лунки.
Клетки распределяли по 24-луночным планшетам для тканевых культур. На следующий день клетки в каждой лунке должны достигать приблизительно 90-95% конфлюентности. Клетки не должны быть старше 8 пересевов.
Получение соединения.
Водорастворимые соединения.
Соединения сначала скринировали при 50 мкМ и 10 мкМ. Исходный 50 мМ раствор для каждого
- 17 009370 соединения приготавливали в культуральной среде. Этот исходный раствор разводили до 5 и 1 мМ. При добавлении 10 мкл 5 мМ раствора в лунку (1 мл среды/лунку) конечная концентрация достигала 50 мкМ. Добавление 10 мкл 1 мМ раствора в лунку давало конечную концентрацию 10 мкМ.
Не растворимые в воде соединения.
Соединения, которые не растворяются в культуральной среде, ресуспендировали в ДМСО при концентрации 25 мМ. Затем исходный раствор разводили до конечной концентрации в культуральной среде. Старую среду отсасывали и добавляли 1 мл новой среды с соединением. Так, например, если конечная концентрация составляла 50 мкМ, то добавляли 2 мкл 25 мМ исходного раствора на 1 мл культуральной среды. 50 мМ раствор разводили до более низких концентраций.
Добавление соединений.
Соединения добавляли в планшет (каждое соединение добавляли в дубликате). Один планшет использовали для экспрессии УСАМ, а один планшет - для экспрессии 1САМ.
Сразу после добавления соединений, в каждую лунку добавляли ΤΝΤ. Обычно в каждую лунку добавляли 100 ед./мл ΤΝΡ. Поскольку каждый лот ΤΝΤ варьируется в зависимости от числа единиц, то для определения оптимальной концентрации каждый новый лот титровали. Поэтому эта концентрация менялась. Если использовали партию 100 ед./шт., то ΤΝΡ разводили до 10 ед./мкл, и в каждую лунку добавляли 10 мкл.
Планшеты инкубировали в течение ночи (приблизительно 16 ч) при 37°С в 5% СО2. На следующий день планшеты исследовали под микроскопом для того, чтобы определить, имеются ли какие-нибудь признаки токсичности. Были зарегистрированы все погибшие клетки, дебрис или морфологические изменения, а также нерастворимые соединения (частицы или помутнение).
Пример 45. ЕЫ8А-анализ.
Для оценки МСР-1, среду (500 мкл) хранили и замораживали при -70°С. Клетки промывали один раз приблизительно 1 мл/лунку сбалансированным солевым раствором Хэнкса (НВ88) или РВ8. Промывочный раствор осторожно удаляли и планшет обертывали бумажными полотенцами. Затем добавляли либо 250 мкл/лунку НВ88 + 5% ЕСС8 в контрольные лунки (лунки, не содержащие первого антитела), либо 250 мкл/лунку первого антитела, разведенного в НВ88 + 5% РС8. Лунки инкубировали 30 мин при 37°С. Лунки промывали два раза 5 мл НВ88 или РВ8 на лунку, и после последней промывки планшеты осторожно заворачивали в бумажные полотенца. К каждой лунке, включая контрольные лунки (без первого антитела), добавляли 250 мкл/лунку конъюгированного с пероксидазой хрена (НКР) второго антитела, разведенного в НВ88 + 5% ЕС8. Затем инкубировали 30 мин при 37°С. Лунки промывали четыре раза 5 мл НВ88 или РВ8 на лунку, и после последней промывки планшеты осторожно заворачивали в бумажные полотенца. Затем добавляли 250 мкл/лунку раствора субстрата. После этого инкубировали в темноте при комнатной температуре до тех пор, пока не стала развиваться адекватная окраска (синяя). Отмечали период времени, в течение которого осуществляли инкубирование (обычно 15-30 мин). Затем добавляли 75 мкл/лунку стоп-раствор (8 н. серной кислоты) и осуществляли считывание оптической плотности при 450 нм (А450 нм).
Антитела и растворы.
1. Раствор субстрата приготавливают непосредственно перед использованием и этот раствор содержит:
Вода 10 мл
30% перекись водорода 1 мкл
ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) 100 мкл исходный раствор ТМВ: к 10 мг ТМВ добавляют 1 мл ацетона. Раствор хранят при 4°С в месте, защищенном от света.
2. АЬ против УСДУ-1: исходный раствор 1 мкг/мкл - конечная концентрация 0,25 мкг/мл смешивают 25 мкл исходного раствора УСАМ-1 (8ои111сгп Вю1есЬпо1о§у) и 10 мл НВ88 + 5% ЕС8.
3. АЬ против 1САМ-1: исходный раствор 1 мкг/мкл - конечная концентрация 0,25 мкг/мл, смешивают 25 мкл исходного раствора 1САМ-1 (8ои111сгп Вю!есЬпо1о§у) и 10 мл НВ88 + 5% ЕС8.
4. Второе антитело: НКР-конъюгированный козий антимышиный 1дС, разведенный в соотношении 1:500.
Смешивают 20 мкл исходного раствора (8ои111егп Вю1есЬпо1о§у) и 10 мл НВ88 + 5% ЕС8.
Степень ингибирования соединений формулы (I) определяли с помощью анализов, описанных в примерах 43-45. Результаты представлены в табл. 1.
- 18 009370
Таблица 1
Соединения 1С5() или % ингибирования УСАМ-1 при [мкМ] иэ50 1С50 или % ингибирования АроВ/НерС2 при [мкМ]
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4,-(метил)фенилуксусная кислота) фенол 80 200 7% при 15
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-(нитробензил)фенол 10 200 27
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-(нитрофенил)этил 15 0,4 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(бутановая кислота)фенол 75 200 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3,,5'-ди-трет-бутил-4'гидроксибутандионовой кислоты эфир)фенол 6 50 Н.о.
2,6-ди-грет-бутил-4-тио(4,-(метил)бензойная кислота)фенол Н.о. >100 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(2'-ацетокси,2'метилпропил)фенол 50 Н.о.
2,6-ди-грет-бутил-4-тио(3'-нитробензил)фенол 13 200 20
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(2,4'-динитробензил)фенол 8 400 32
З.б-ди-грет-бутил-б-тиоИ'трифторметил)бензил)фенол 5 300 16
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(2’-фуранкарбоновая кислота)-5-метил)фенол 40 400 Н.о.
- 19 009370
2,6-ди-зрет-бутил-4-тио(4'-метил-Н,Мдиметилбензол-сульфононамид)фенол 20 350 31
2,6-ди-трет-бутил-4-сульфинил(4'нитробензил))фенол 50 <100 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-сульфонил(4'нитробензил)фенол 40 100 25
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-ацетоксибензил)фенол 18 75 40
2,6-ди-зрет-бутил-4-тио(4'-метилбензил)фенол 75 22
2,6-ди-1рет-бутил-4-тио(4'-фторбензил)фенол 35 30
2,6-ди-1рет-бутил-4-тио(3'-пропансульфоновая кислота)фенол 25% при 50
2,6-ди-зрет-бутил-4-тио(5’-метил-2'((диметиламино)метил) фуран)-фенол 10 19
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3'диметиламино)пропил))фенол 30% при 50 100
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(Г-(ацетокси))пентил)фенол 40% при 50 100 30
2,6-ди-зрет-бутил-1 -метокси-4-тио(4'- трифторметил)бензил) бензол Н.о. <10
0 п-ТТП-Л'КлЬ'Г-Ли'ГиП-Л.-'ГГГГз/Д.’-МА’ГТЛТтЧЛ'ЦЛиТИТ^'ГЗЛПГИЭпЙ г у* ж '-'Д иыч £ кхаух ·ΐι·χ-^ £ Π.ινυυΐίΐ спирт))фенол 15 50 53% при 15
4-[[ 1 -[3,5-бис( 1,1-диметилэтил)-4-[(4нитрофени л)метокс и] феннп]тио] -1 метилэтил]тио]2,б-бис( 1,1 -диметилэтил)-фенол 30% при 50 >100 17% при 15
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(111диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенил]эфир 5,6 23 65% при 15
2-фуранкарбоновой кислоты 5-нитро-4-[[1-[[3,5бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенил]эфир 25 400 17% при 15
Бутановой кислоты 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1- диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-диметилфенокси] 19 75 41% при 15
4-[[ 1 -[[4-(4-аминобутокси)-3,5-бис( 1,1- димэтилэтил)фенил]тио-1-метилэтил]тио]-2,6- бис( 1,1-(1,1 -дамэтилэтил)фенол 8 25
- 20 009370
[4-[[ 1 -[[4-(4-аминобутокси)-3,5-бис( 1,1диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис( 1,1 · диметилэтил)фенол 9 25
Бутановой кислоты 4-гидрокси-, [4-[[1-3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир 6 250 81% при 15
Пропановой кислоты 2,2-диметил-[4-[[1-[[3,5- бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэл ил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]метиловый эфир 25% при 25
[4-[[ 1 -[[4-(4-аминобутокси)фенол]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенол 5 12,5
[4-[4-[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]фенокси]бутановая кислота 19 >100 47% при 15
4-[ [ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]-уксусная кислота 10 50 Н.о.
Бутановой кислоты 4-амино, 4-оксо-, [4-[[1-[[3,5бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)фениловый эфир 8 25
Глицина [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4- гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фениловый эфир 10% при 20 35
Бутандионовой кислоты моно- [4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]2,6-диметилфенил]эфир 8 20
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенилметиловый эфир 40% при 100
Глицина [4-[ [ 1 -[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4- гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фениловый эфир 5 25 30% при 5
- 21 009370
Пентандионовой кислоты (1- метиленэтилиден)бис(тио {2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)4,1-фенилен)}эфир Н.о. 25
Пентандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)фенил] эфир 8,7 25 70% при 15
4-[4-[[ 1 -[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидροκсиφенил]τиο]-1-меτилэτил]τиο]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-бутановой кислоты 11 25 77% при 15
Бутановой кислоты (1-метилэтилиден)бис(тио[2,6бис( 1, 1-диметилэтил)-4,1-фенилен)]эфир Н.о. 25
(1 -метилэти ли ден)бис [бис [тио-2,6-бис( 1,1диметилэтил)-4,1-фенилен]]эфир глицина, ди гидрохлорид Н.о.
α- [4-[ [ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]метил]-оксиранметанол 45
3-[[4-[[ 1 - [[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил )фенокси]метил]-оксиранметанол >100 Н.о.
α[ [[3-[ [4-[[ 1 -[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол 60
4-[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 - диметилэтил )-4- (оксиранилметокси)гидрокси)фенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1-диметилэтил)-фенол Н.о. при 50
М-[3-[4-[[1-[[3,5-бис{ 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]2-гидроксипропил]-глицин 16 50 45% при 15
4-[4-[[ 1 - [[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси] -2-гидроксипропил]-1,2,3бутантриол 6 20 6% при 1
- 22 009370
[4-[[ 1 -[[ 3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4-(3-этокси-2гидроксипропокс)фенил]тио]-1 -метилэтил]тио-2,6бис( 1,1 -диметилэтил)-фенол 75
3-[4-[ [ 1 [3,5-бис( 1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметплэтил)фенокси]-1,2-пропандиол 30 40% при 15
4-[[ 1 -[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метил этил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)-фенол Н.о. при 50
3-[4-[[1-[[3,5-бис( 1,1-диметилэгил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)- Н.о. при 50
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэти л)-4- метокс ифенип]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенил]этиловый эфир Н.о. 89% при 15
4-[[1-[[4-[2-[4-(диметиламино)фенил]этокси]-3,5бис( 1,1 -диметилэтил)фенил]тио]-1 -метилэтил]тио]2,6-бис! 1,1 -диметилэтил)фенол 55
4,4’-[(1-метилэтилиден)бис[тио[2,6-бис(1,1диметилэтил)-4,1 -фенилен]окси-2,1 этанди ил]]бис[Ы,М-диметилбеизамин] Н.о.
Ь-Аргинина моно- [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1димегилэтил)фенилбутандиоат] 15 50 93% при 15
Пентиндионовой кислоты [4-[[1-[[3,5-бис(1,1- диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенилметиловый эфир 80 Н.о.
3-[4-[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэгил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэгил)фенокси]-2-пропеновая кислота, (Е)- 30 Н.о.
6-О-[4- [[ 1 -[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис(1,1диметилэтил)фенил]-1,2:3,4-бис-О-(1 - метилэтилиден)-а-0-галактопираноэа 45
- 23 009370
4-[[1-[[4-[3-диметиламино)пропокси]-3,5-бис(1,1диметилэтил)фенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6бис( 1,1 -диметилэтил)фенол 22% при 50
Ν-[[4-[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]ацетил]-глицин 15 50 83% при 15
Ν-[[4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]ацетил]-глутаминовая кислота 75 100 94%при 15
14-[3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил-ди-Ьглутаминовая кислота, диэтиловый эфир 10 50
Ν- [4-[4-[ [1-[[3,5 -бис( 1,1 - диметилэтил )-4гидроксифенил]тио-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]-2,3-дигидроксибутил]-глицин 50 >100
Ν*- [ 3-[4-Ц1-[ [3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис(1,1диметилэтил)-фенокси]-2-гидроксипропил]-Ь-лизин 75 100
2-ПропеновоЙ кислоты 4-[4-[1-[[3,5-бис(1,1- диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,б-бис( 1,1- ди мети лэтил)фенокс и] бути ловы й эфир 75
4-[[ 1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4-(4- гидроксибутокси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис( 1,1 -диметилэтил))-фенол 125
6-0-(4-( [ 1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэгил)фенил]-Р-0-глюкопираиоза 30% при 50
1-Н-Тетразол-1-бутановой кислоты 4-[[1-[[3,5- бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)фениловый эфир 25% при 50
4-[[1 -[[3,5-бис( 1,1-диметилэтил )-4-[[3-гидрокси-1 пропенил )окси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис( 1,1 -диметилэтил)фенол 55
- 24 009370
Ν<[[4-( 11 -[[3,5-бис( 1,1 -д иметилэтил)-4гидрокс ифенил ]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-Сис( 1,1диметилэтил)фенокси]ацетил]-Ь-лнзин 30% при 50 Но.
6-О- [4-| [ 1 - [[3,5-бис( 1,1 -диметилзтил)-4гидроксифеннл]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенил]-О-глюкопираноза 10 50
6-О-[4-| [ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенил-О-глюцит 15 50
Бутановой кислоты 4-гидрокси-(2- гидроксифенокси)фосфинил]окси]-4-[[1-[[3,5бис( 1,1 ·ΛΗΜβτΗΠ3ΤΗπ)-4-ΓΗΛροκοΗφβΗΗπ]τΗθ]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис{ 1,1 -диметилэтил)фениловый эфир 43 75
Бутановой кислоты 4-гидрокси-3,3-диметил-4-[[1[[3,5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)фениловый эфир по 90% при 15
Бутановой кислоты 4-(сульфоксн)-, 1-[4-[[3,5бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэгил]тио]-2,6-бис( 1,1 -диметилэтил)фенил] эфир 20 50 Н.о.
Фармацевтические композиции.
Млекопитающие, а в частности человек, страдающие любыми из вышеперечисленных состояний, могут быть подвергнуты лечению путем местного, системного или чрескожного введения композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (I), или формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
Данную композицию вводят подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, парентерально, перорально, через слизистую оболочку, путем ингаляции, чрескожно с использованием пластыря пролонгированного высвобождения, или местно, в эффективных интервалах доз, подходящих для лечения данного состояния. Эффективная доза может быть легко определена стандартными методами и путем наблюдения результатов, полученных в аналогичных случаях. При определении эффективной дозы необходимо учитывать ряд факторов, включая, но не ограничиваясь ими, тип пациента, его вес, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; степень прогрессирования или тяжести этого заболевания; восприимчивость данного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; биологическую усвояемость вводимого препарата; выбранный режим введения доз; и использование дополнительных лекарственных средств. Типичные дозы для системного введения при всех состояниях, описанных в данном изобретении, варьируются от 0,1 до 500 мг/кг веса тела в день в форме разовой суточной дозы или дробных суточных доз. Предпочтительный интервал доз для лечения данных состояний составляет 5-1500 мг в день. Более предпочтительный интервал доз для лечения данных состояний составляет 25-750 мг в день. Типичные дозы для местного применения составляют в пределах от 0,001 до 100 мас.% активного соединения.
Данное соединение вводят в течение периода времени, достаточного для ослабления нежелательных симптомов и клинических признаков, ассоциируемых с заболеванием, подвергаемым лечению.
Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для обеспечения доставки в организм пациента терапевтического количества соединения ίη у1уо при отсутствии серьезных токсических эффектов.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции зависит от скорости абсорбции, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам. При этом следует отметить, что значения доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, подвергаемого лечению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного индивидуума, конкретный режим введения доз должен быть скорректирован в соответствии с периодом времени, индивидуальной потребностью и профессиональной оценкой специалиста, который осуществляет назначение по введению композиции и наблюдение за введением данной композиции, и что интервал
- 25 009370 доз, указанный в данном описании, приводится лишь в качестве примера и не должен рассматриваться как ограничение объема или применения заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен в виде разовой дозы, либо он может быть разделен на несколько дробных доз, которые могут быть введены через различные интервалы времени.
Предпочтительным способом введения активного соединения для системной доставки является пероральное введение. Пероральные композиции, в основном, включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения в терапевтических целях, активное соединение может быть введено вместе с носителями и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. В состав данной композиции могут быть включены фармацевтически приемлемые связующие средства и/или добавки.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут содержать любой из нижеследующих ингредиентов или соединения аналогичной природы, а именно связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; носитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующее средство, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или 51сго1с5; вещество, увеличивающее скольжение, такое как коллоидальная двуокись кремния; подслащивающее средство, такое как сахароза или сахарин; или корригент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый корригент.
Если стандартной лекарственной формой является капсула, то, помимо вышеуказанных ингредиентов, она может содержать жидкий носитель, такой как нелетучее масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, модифицирующие физическую форму стандартной лекарственной формы, например, оболочку из сахара, шеллака или других энтеросолюбильных средств.
Соединение или его соль могут быть введены в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Помимо активных соединений сироп может содержать сахарозу в качестве подслащивающего средства, а также он может содержать консерванты, красители и подкрашивающие вещества и отдушки.
Данное соединение может быть также смешано с другими активными соединениями, не обладающими нежелательным действием, или с другими веществами, усиливающими желательный эффект. Активные соединения могут быть введены в комбинации с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая средства, снижающие уровень липидов, такие как пробукол и никотиновая кислота; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин; антитромботические средства, такие как кумадин; блокаторы кальциевых каналов, такие как варапамил, дилтиазем и нифедипин; ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), такие как каптоприл и эналоприл; и β-блокаторы, такие как пропаналол, тербуталол и лабеталол. Соединения могут быть также введены в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами, такими как ибупрофен, индометацин, фенопрофен, мефенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, сулиндак. Данное соединение может быть также введено вместе с кортикостроидами.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, чрескожного, подкожного или местного введения, могут включать в себя следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия, хелатообразующие средства, такие как этилендиаминотетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатный, цитратный или фосфатный и средства для коррекции изотоничности раствора, такие как хлорид натрия или декстроза. рН может быть скорректирован путем добавления кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть включен в ампулы, в одноразовые шприцы или в стеклянные или пластиковые флаконы для многократных доз.
Предпочтительными носителями для внутривенного введения являются физиологический раствор, бактериостатическая вода, СгеторЕог Εΐ™ (ВА8Е, Рагаррапу, N1) или забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения приготавливают в виде готовой препаративной формы в сочетании с носителями, которые предохраняют данное соединение от быстрого выведения из организма, например, такой как готовая препаративная форма с регулируемым высвобождением активного соединения, включая имплантаты и системы доставки в виде микрокапсул. Могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методы получения таких готовых форм известны специалистам. Указанные материалы могут быть также закуплены у фирм А1ха Согрогайоп и Νονα РНагтасеиНсаК тс. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми носителями также являются липосомные суспензии (включая липосомы, направляемые на инфицированные клетки моноклональными антителами против вирусных антигенов).
- 26 009370
Они могут быть получены методами, известными специалистам, например, описанными в патенте США № 4522811 (который вводится в настоящее описание посредством ссылки). Так, например, липосомные препараты могут быть получены путем растворения соответствующего липида(ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, в результате чего остается тонкая пленка осушенного липида на поверхности контейнера. После этого, в этот контейнер вводят водный раствор соединения. Затем этот контейнер взбалтывают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и для диспергирования липидных скоплений, в результате чего образуется липосомная суспензия.
Подходящие наполнители или носители для местного применения могут быть приготовлены стандартными методами в виде таких форм, как лосьоны, суспензии, мази, кремы, гели, тинктуры, спреи, порошки, пасты, пластыри для чрескожного введения с пролонгированным действием, суппозитории для ректального, вагинального, интраназального введения или для перорального введения через слизистую оболочку. Помимо других материалов, перечисленных выше для системного введения, для изготовлении композиций для местного применения могут быть использованы загущающие средства, смягчающие вещества и стабилизаторы. В качестве примеров могут служить загущающие средства, которыми являются вазелин, пчелиный воск, ксантановая камедь или полиэтилен; увлажнители, такие как сорбит; мягчители, такие как минеральное масло, ланолин и их производные, или сквален.
Исходя из вышеуказанного подробного описания изобретения, для каждого специалиста очевидно, что в данное изобретение могут быть внесены модификации и изменения, относящиеся к соединениям настоящего изобретения, ингибирующим супрессию УСАМ-1, и к способам лечения заболеваний, опосредованных экспрессией УСАМ-1. Такие модификации и изменения не должны выходить за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного экспрессией УСАМ-1, содержащая эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где заболевание является сердечно-сосудистым заболева нием.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, рестеноза после ангиопластики, заболевания, поражающего коронарную артерию, стенокардии и заболевания, поражающего капилляры.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, где заболевание является воспалительным заболеванием.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где воспалительное заболевание представляет собой выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, бронхиальной астмы, дерматита, рассеянного склероза и псориаза.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая указанное соединение в комбинации с другим сердечно-сосудистым препаратом, выбранным из группы, состоящей из средств, снижающих уровень липидов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, антитромботических средств, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) и β-блокаторов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая указанное соединение в комбинации с другим противовоспалительным препаратом.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.2, являющаяся лекарственной формой, которая представляет собой таблетку, драже, пастилку или капсулу.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где лекарственная форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мг указанного соединения.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, где лекарственная форма содержит от приблизительно 25
    - 27 009370 до приблизительно 750 мг указанного соединения.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтически приемлемый подходящим для орального введения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтически приемлемый подходящим для введения посредством ингаляции.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.2, подходящим для внутривенного введения.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.2, подходящим для парентерального введения.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.2, подходящим для внутрибрюшинного введения.
    по носитель носитель где где где является является фармацевтически приемлемый фармацевтически приемлемый фармацевтически приемлемый носитель носитель носитель является является является
  17. 17. Фармацевтическая композиция подходящим для подкожного введения.
  18. 18. Фармацевтическая композиция подходящим для местного введения.
  19. 19. Фармацевтическая композиция
EA199901026A 1997-05-14 1998-05-14 Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1 EA009370B1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA200500249A EA009987B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199901026A1 EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
EA009370B1 true EA009370B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=21946634

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500249A EA009987B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
EA199901026A EA009370B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
EA200601059A EA012847B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложные моноэфиры пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, опосредованных vcam-1
EA199901027A EA010183B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
EA200800375A EA200800375A1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединения и способы ингибирования экспрессии vcam-1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500249A EA009987B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601059A EA012847B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложные моноэфиры пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, опосредованных vcam-1
EA199901027A EA010183B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
EA200800375A EA200800375A1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединения и способы ингибирования экспрессии vcam-1

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6121319A (ru)
EP (2) EP0994853B1 (ru)
JP (4) JP3930056B2 (ru)
KR (5) KR100882335B1 (ru)
CN (7) CN101284808A (ru)
AT (3) ATE294158T1 (ru)
AU (2) AU750041B2 (ru)
BR (2) BR9809819A (ru)
CA (3) CA2428130A1 (ru)
CY (1) CY1107645T1 (ru)
CZ (4) CZ301313B6 (ru)
DE (3) DE69837295T2 (ru)
DK (2) DK1464639T3 (ru)
EA (5) EA009987B1 (ru)
ES (3) ES2248901T3 (ru)
HK (2) HK1024629A1 (ru)
HU (2) HUP0004592A3 (ru)
ID (2) ID29158A (ru)
IL (7) IL132797A0 (ru)
NO (3) NO327603B1 (ru)
NZ (2) NZ501069A (ru)
PL (2) PL207885B1 (ru)
PT (1) PT1464639E (ru)
SK (4) SK286674B6 (ru)
TR (2) TR199902802T2 (ru)
WO (2) WO1998051662A2 (ru)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
IL132797A0 (en) 1997-05-14 2001-03-19 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1999001118A2 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) * 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1272465A2 (en) 2000-04-11 2003-01-08 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
CN1447804A (zh) * 2000-06-20 2003-10-08 阿特罗吉尼克斯公司 1,3－二－(被取代的苯基)－2－丙烯－1－酮及其治疗vcam－1介导的疾病的用途
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
AU2002248910A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrmidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
CN100512809C (zh) * 2001-10-25 2009-07-15 阿特罗吉尼克斯公司 化合物在制备用于慢性移植排斥的药物中的用途
AU2002352826B2 (en) * 2001-11-09 2009-05-28 Atherogenics, Inc. Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
EP1465854A4 (en) 2001-12-19 2005-06-08 Atherogenics Inc CHALCONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
CA2492433A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Artherogenics, Inc. Organic amine salts of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
JP2006515274A (ja) * 2002-10-08 2006-05-25 マサチューセッツ・インスティテュート・オブ・テクノロジー コレステロール輸送の調節のための化合物
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
CA2512980A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US20040225018A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP2007509054A (ja) * 2003-10-17 2007-04-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 血管健康を促進するシリルフェノール
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
WO2005046599A2 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US20070260087A1 (en) 2004-04-20 2007-11-08 Atherogenics, Inc. Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
AU2005262390B2 (en) * 2004-07-01 2011-09-22 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
KR101351209B1 (ko) 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7687659B2 (en) * 2005-04-21 2010-03-30 Salutria Pharmaceuticals Llc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
MX2008009354A (es) 2006-01-18 2008-09-30 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides.
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
CN101686676A (zh) 2007-03-26 2010-03-31 沙路特里亚制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US20100324328A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-23 Astrazeneca Ab Process For Isolating Mono-Carboxy Substituted Probucol Derivatives
NZ582249A (en) * 2007-06-28 2012-06-29 Intervet Int Bv Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
CN101868273B (zh) 2007-10-02 2014-10-15 莱蒙德尔有限公司 外部药泵
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
JP2011500727A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用
EP2291182A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-09 Genmedica Therapeutics SL Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
AU2009330208A1 (en) 2008-12-23 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
CA2747807A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Bernard R. Neustadt Pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
BRPI1013878A2 (pt) * 2009-03-16 2016-04-05 Genmedica Therapeutics Sl método para tratar distúrbios metabólicos, e, composto
CA2755072A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination therapies for treating metabolic disorders
CA3146333A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
DK2437606T3 (en) 2009-05-18 2016-09-12 Telomerase Activation Sciences Inc Compositions and methods for increasing the telomerase activity
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US9409918B2 (en) 2009-10-29 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
SG10201706858XA (en) 2013-02-28 2017-09-28 Harvard College Methods and compositions for mobilizing stem cells
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
CN107683158B (zh) 2015-06-04 2021-05-14 麦迪麦珀医疗工程有限公司 用于药物释放装置的筒***
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
US10646643B2 (en) 2016-01-21 2020-05-12 West Pharma. Services IL, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
EP3711793B1 (en) 2016-01-21 2021-12-01 West Pharma Services IL, Ltd. A method of connecting a cartridge to an automatic injector
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN113577438B (zh) 2016-08-01 2023-05-23 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
EP3490643B1 (en) 2016-08-01 2021-10-27 West Pharma. Services Il, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
JP6921997B2 (ja) 2017-05-30 2021-08-18 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ウェアラブル注射器のモジュラ駆動トレイン
JP7402799B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-21 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド サイズの異なるカートリッジを利用可能な注射器
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
JPS4975552A (ru) * 1972-11-20 1974-07-20
DE2716125A1 (de) * 1976-04-12 1977-10-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0292660A2 (en) * 1987-03-17 1988-11-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0405788A2 (en) * 1989-06-29 1991-01-02 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Di-tert-butyl(hydroxy)phenylthio substituted hydroxamic acid derivatives
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
WO1998022418A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (ru) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
PT902013E (pt) 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
CA2177968C (en) * 1993-12-10 2000-03-28 Simon J. T. Mao Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
NZ326354A (en) 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
CA2258822A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Sean Kerwin Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
US6214887B1 (en) 1997-03-24 2001-04-10 Quatro Scientific, Inc. Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
IL132797A0 (en) * 1997-05-14 2001-03-19 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
WO1999001118A2 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
DE69931279T2 (de) * 1998-11-09 2007-04-12 Atherogenics, Inc. Methode und zusammensetzungen zum vermindern des cholesterolspiegels im plasma
EP1133483B1 (en) 1998-11-23 2003-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
WO2000053795A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
EP1165085B1 (en) 1999-03-30 2006-06-14 Novartis AG Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
AU2001247649A1 (en) 2000-03-21 2001-10-30 Atherogenics, Inc N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
JPS4975552A (ru) * 1972-11-20 1974-07-20
DE2716125A1 (de) * 1976-04-12 1977-10-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0292660A2 (en) * 1987-03-17 1988-11-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0405788A2 (en) * 1989-06-29 1991-01-02 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Di-tert-butyl(hydroxy)phenylthio substituted hydroxamic acid derivatives
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
WO1998022418A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 110:212254, XP002115683, see abstract; RN 100204-33-9, 111155-56-7, 94343-96-1, 120455-07-4, 120455-08-5, 120455-09-6, 120455-10-9 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, no. 23, 5 June 1989 (1989-06-05), Columbus, Ohio, US; abstract no. 212254a, XP002115682, abstract & S.D. PASTOR ET AL.: PHOSPHOROUS SULFUR, vol. 37, no. 3-4, 1988, pages 117-123 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 122:187387, XP002115602, see abstract; RN 161523-77-9 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 122, no. 15, 10 April 1995 (1995-04-10), Columbus, Ohio, US; abstract no. 187387, XP002115595, abstract & JP 06312978 A (NIPPON TOBACCO SANGYO ET AL.), 8 November 1994 (1994-11-08) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 124:146082, XP002115604, see abstract; RN 162933-21-3, 162933-22-4, 162933-23-5, 169180-32-9, 169180-34-1, 169180-36-3, 173461-90-0, 173461-82-0, 173461-84-2, 173461-90-0, 173461-93-3, 173461-95-5 & V.I. KELAREV ET AL.: KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN, no. 5, 1995, pages 667-673 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 124:8690, XP002115603, see abstract; RN 171078-69-6, 171078-70-9, 171078-72-1, 171078-73-2, 171078-75-4, 171078-76-5, 171078-77-6, 171078-78-7 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 124, no. 1, 1 January 1996 (1996-01-01), Columbus, Ohio, US; abstract no. 8690, XP002115596, abstract & V.I. KELAREV ET AL.: KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN, no. 4, 1995, pages 514-517 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 126:277465, XP002115599, see abstract; 188611-72-5, 188611-74-7, 188611-75-8, 188611-81-6, 188611-82-7 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 21, 26 May 1997 (1997-05-26), Columbus, Ohio, US; abstract no. 277465, XP002115593, abstract & JP 09059258 A (ONO PHARMACEUTICAL CO), 4 March 1997 (1997-03-04) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 127:75973, XP002115597, see abstract; RN 1706-68-9 & V.Z. LANKIN ET AL.: DOKL. AKAD. NAUK, vol. 351, no. 4, 1996, pages 554-557 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 82:86196, XP002115598, see abstract: RN 54622-23-0, 54622-24-1 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 82, no. 13, 31 March 1975 (1975-03-31), Columbus, Ohio, US; abstract no. 86196, XP002115592, abstract & JP 49075552 A (SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER), 20 July 1974 (1974-07-20) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, accession no. 94:30290, XP002115600, see abstract; RN 76163-51-4 & CH.I. MAMEDOV: MATER. NAUCHN. KONF. ASPIR. AKAD. NAUK AZ. SSR, vol. L, 1980, pages 127-131 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, CAPLUS accession no. 1970:445047, XP002124423, see abstract: RN 27428-10-0, 27428-13-3, 27428-14-4, 27428-15-5, 27428-16-6, 27428-17-7, 27428-18-8, 27428-19-9 & M.B. NEUWORTH ET AL.: J. MED. CHEM., vol. 13, no. 4, 1970, pages 722-725 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, STN, CAPLUS accession no. 1986:28675, XP002124424, see abstract; RN 99661-86-6, 99661-87-7, 27466-44-0 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 104, no. 5, 3 February 1986 (1986-02-03), Columbus, Ohio, US; abstract no. 28675, abstract & P. DE MEGLIO ET AL.: FARMACO, ED. SCI., vol. 40, no. 11, 1985, pages 833-844 *
L. COMINACINI ET AL.: FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, vol. 22. no. 1-2, 1996, pages 117-127, XP002095164, see figures 6-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
IL175130A (en) 2009-02-11
SK153199A3 (en) 2000-05-16
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
NO20032254L (no) 2000-01-10
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
PL343904A1 (en) 2001-09-10
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CA2289851C (en) 2009-03-10
CN1287783C (zh) 2006-12-06
ID29158A (id) 2001-08-02
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CN1263522A (zh) 2000-08-16
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
NO327603B1 (no) 2009-08-31
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
IL164568A0 (en) 2005-12-18
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
SK153299A3 (en) 2000-05-16
CA2292388C (en) 2004-07-20
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
NO319855B1 (no) 2005-09-26
ID23877A (id) 2000-05-25
IL164568A (en) 2010-05-31
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
AU747801B2 (en) 2002-05-23
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
CN1263462A (zh) 2000-08-16
CN100453530C (zh) 2009-01-21
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
HU226611B1 (en) 2009-04-28
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US6617352B2 (en) 2003-09-09
NO316221B1 (no) 2003-12-29
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
CN1275596C (zh) 2006-09-20
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
IL132798A0 (en) 2001-03-19
CN1496739A (zh) 2004-05-19
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
BR9809793A (pt) 2000-06-27
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
CN1977837B (zh) 2010-12-08
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
NZ528906A (en) 2005-06-24
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
IL132797A0 (en) 2001-03-19
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
AU7485198A (en) 1998-12-08
AU747801C (en) 2003-01-30
US6147250A (en) 2000-11-14
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
NO995543D0 (no) 1999-11-12
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
BR9809819A (pt) 2001-09-18
IL132798A (en) 2006-12-31
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
PT1464639E (pt) 2007-06-15
NZ501069A (en) 2000-07-28
NO995543L (no) 2000-01-10
IL178072A (en) 2010-12-30
US7189870B2 (en) 2007-03-13
US7375252B2 (en) 2008-05-20
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
CN1977836A (zh) 2007-06-13
US6602914B2 (en) 2003-08-05
AU7571198A (en) 1998-12-08
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
NO995544D0 (no) 1999-11-12
NO995544L (no) 2000-01-10
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CN101284808A (zh) 2008-10-15
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
PL336788A1 (en) 2000-07-17
CN1200704C (zh) 2005-05-11
AU750041B2 (en) 2002-07-11
US6121319A (en) 2000-09-19
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
US6828447B2 (en) 2004-12-07
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
CN1496740A (zh) 2004-05-19
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
IL178072A0 (en) 2006-12-31
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009370B1 (ru) Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU