JP2007509054A - 血管健康を促進するシリルフェノール - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2003年10月17日に出願された米国仮特許出願第60/511,654号、2003年10月17日に出願された米国仮特許出願第60/511,663号、2003年10月17日に出願された米国仮特許出願第60/511,670号、2004年1月20日に出願された米国仮特許出願第60/537,233号、2004年1月20日に出願された米国仮特許出願第60/537,250号、2004年1月20日に出願された米国仮特許出願第60/537,286号(それらの各々をここに出典明示してそれらの全てを本明細書の一部とみなす)の利益を主張する。
本発明は、主要心臓有害事象を治療および予防する方法、血管アクセス機能不全を治療および予防する方法、ならびに男性***不全を治療および予防する方法を含めた血管の健康を改善するための治療方法および予防方法ならびに組成物に関する。
血管の健康は、多数の疾患および障害の状態ならびに様式に関係している。かかる疾患および障害は主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性***不全を含む。
限定されるものではないが、大動脈冠動脈バイパス術移植手術および経皮的な冠状動脈の介在(PCI)のごとき心臓死、致命的ではない心筋梗塞、不安定狭心症、発作または介入手順を含めた主要心臓有害事象(MACE)は、長期的な血液透析患者における主要な死亡原因である。血液透析で処置された末期腎臓病(ESRD)患者におけるMACEによる毎年の死亡率は、一般集団におけるかかる心疾患による死亡率より、年齢で階層化される場合、10〜20倍高い(階層化されない場合は30倍高い)。国立腎臓財団、心疾患に関する専門調査会、www.kidney.org/professionals/pysfile/cardiointro.cfm (1998年10月)からのLevey ASらの報告、「慢性腎疾患における心疾患の流行の制御」。また、糖尿病は、心臓病およびMACEについての主要な独立危険因子である。心臓疾患の全体としての罹患率は、成人の糖尿病患者間で55%の高さである。
血管アクセス機能不全は、血液透析集団における罹患の単一の最も重要な原因である。United States Renal Data System: Annual Report, Minneapolis, MN (2002)。より詳細には、末期腎臓病(ESRD)患者集団において、血液透析で処置された50%の患者が、配置の最初の年以内に血管のアクセス不全を経験し、75%が配置の2年以内に不全を経験している。Roy-Chaudhuryら, Kidney International, 59:2325-2334 (2001).
***不全は、***の成功に十分な陰茎***を達成するための医学的状態の不能を示す。「不能」なる用語は、この一般的な状態を記載するのにしばしば使用される。***不全は、ホルモン不全症および糖尿病のごとき臨床状態に二次的なものを含めた様々な原因に起因する。加えて、***不全は、前立腺癌、もしくは例えば、クロミプラミンまたは選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)を含めた、薬物、アルコールおよび他の薬物の使用と関係する副作用のごとき臨床状態の治療と関係した副作用として生じ得る。世界中で約1億4000万人の男性、および国立衛生研究所の研究によれば、3000万人の米国の男性が、不能または***不全に苦しんでいる。後者の数は2000年までに4700万人に上昇し得ると推定されている。米国20030176413A1参照。
本発明は、血管の健康を改善する治療的および予防的な方法および組成物に関する。1つの具体例において、処置を必要とする対象に治療上または予防上有効な量の少なくとも1つの本発明の化合物を投与することを含む方法が提供され、該量は、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全または男性***不全の治療または予防に治療上または予防上有効である。
R1はアルキル;
R2およびR3は、Hおよびアルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHまたは−CO−(アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2) (すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]。
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHまたは−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、ジアミン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)−COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]。
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHまたは−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
Y2は、−H、C1−C4アルキル、またはC3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Y3は、−H、−CNおよびC1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y4は、(CH2)n(ここに、nは0〜4)またはC3−C6アルケニル;
Y5は、NH、(CH2)n(ここに、nが0〜4)またはC2−C6アルケニル;
Y6は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y7は、H、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはNH Y8;
Y8は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y9は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y10は、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y11は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、−O−または−N−(Y1);
LはC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルである)
よりなる群から選択され;および
Gは独立して、-F、−Cl、−Br、-I、−NH2、アルキル置換アミノ、−OH、−CN、−SH、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい)
よりなる群から選択される]。
本発明は、一般に、血管の健康を改善するための治療的および予防的な方法ならびに組成物に関する。本発明による血管の健康に寄与する因子は、限定されるものではないが、VCAM−1の発現低下;TNF−α、ROSのクエンチング(quenching)、または炎症および炎症性サイトカインにより引き起こされるNO活性の損失の防止;ヘムオキシゲナーゼ−1(HMOX−1)の発現の誘導;血管損傷後の新生内膜の肥厚および血管損傷後の内膜−対−中膜比(intimal-to-medial ratio)の低下;または血管損傷もしくは苦痛の部位に対する白血球動員の阻害を含み得る。かかる血管の健康因子に関係する疾患状態および疾患は、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性***不全を含む。
1つの態様において、本発明は、血液透析、ESRDおよび糖尿病患者のごとき、特に酸化的負担の増加もしくは酸化的ストレスの上昇を持った患者における、主要心臓有害事象(MACE)の予防的または治療的な処置のための方法に指向される。本発明方法は、血液透析、ESRDおよび糖尿病患者における主要心臓有害事象の治療的処置および予防に特に適している。加えて、本発明方法は、高密度リポ蛋白質(HDL)コレステロールレベルまたはQTc間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして主要心臓有害事象の予防的および治療的な処置に有効である。
本発明のもう一つの態様において、MACE、血管アクセス機能不全、または男性***不全の予防または治療に有用な化合物が提供される。本発明の化合物は、一般的に、HDLコレステロールレベルまたはQTc間隔延長の抑制のごとき有害な副作用なくして、MACE、血管アクセス機能不全、または男性***不全の予防的もしくは治療的な処置に有効であるt−ブチルフェノール化合物である。
R1はアルキル;R2およびR3は、Hおよびあるアルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHまたは−CO−(アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]。
[式中、X1およびX2は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C3−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]
で表される化合物を投与することを含む。
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のアルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(アルキル)、−OCO−(Hもしくはアルキル)、−OCO−(アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(アルキル)−COOH、−(アルケニル)−COOH、−OCO−(アルキル)−COOH、−OCO−(アルケニル)−COOH、−CO−(アルキル)−COOHおよび−CO−(アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]。
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、アルキル置換アミノ、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)(すなわち、アミジン)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよい]で表される化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む。
Zはチオ、オキシまたはメチレン基;
AはC1−C4アルキレン基;および
R14はC1−C6アルキルまたは−(CH2)n-(Ar)、ここに、nは整数0、1、2または3;
Arは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、クロロ、フルオロまたはC1−C6アルキル基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルである]。
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリエチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジエチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジエチル-(4-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジエチル-(2-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリプロピルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジプロピルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジプロピル(4-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジプロピル(2-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリイソプロピルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジイソプロピルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジイソプロピル-(4-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジイソプロピル-(2-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリブチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジブチル-(4-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジブチル-(2-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリイソブチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジイソブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジイソブチル-(4-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジイソブチル-(2-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリ-t-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジ-t-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジ-t-ブチル(4-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジ-t-ブチル(2-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジメチル-(4-メトキシフェニルシリル)}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジメチル-(2-メトキシフェニルシリル)}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジブチル-(4-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジブチル-(2-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(トリ-t-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(ジ-t-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジ-t-ブチル-(4-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジ-t-ブチル-(2-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[(トリ-t-ブチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[(ジ-t-ブチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[{ジ-t-ブチル-(4-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-エチル-4[{ジ-t-ブチル-(2-メトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-プロピル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-プロピル-4[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-プロピル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-プロピル-4[{ジメチル-(4-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-プロピル-4[{ジメチル-(2-エトキシフェニル)シリル}メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(トリメチルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジメチル-(4-エトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[{ジメチル-(2-エトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(トリエチルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(ジエチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[{ジエチル(4-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[{ジエチル(2-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジメチル(4-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジメチル(2-メトキシフェニル)シリル}メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジメチル-(4-エトキシフェニル)シリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-t-ブチル-4[{ジメチル-(2-エトキシフェニル)シリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(トリメチルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-メチル-4[(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(トリエチルシリル)メチルオキシ]フェノール
2,6-ジ-ブチル-4[(ジエチルフェニルシリル)メチルオキシ]フェノール。
R11、R12およびR13は各々独立して、水素またはC1−C6アルキル;
Rは水素または−C(O)−(CH2)m−Q(ここに、Qは水素または−COOHであって、mは整数1、2、3または4である);
Zはチオ、オキシまたはメチレン基;
AはC1−C4アルキレン基;
R14およびR16は各々独立して、C1−C6アルキルまたは−(CH2)n−(Ar)(ここに、nは整数0、1、2または3である);およびArは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキルもしくは−NR17R18(ここに、R17およびR18は各々独立して、水素またはC1−C6アルキルである)よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、R11またはR14もしくはR16の少なくとも1つがC1−C6アルキルであって、Arがトリフルオロメチルまたは−NR17R18で置換されていない場合、Rは−C(O)−(CH2)m−Qである]で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
Y2は、−H、C1−C4アルキル、またはC3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Y3は、−H、−CNおよびC1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y4は (CH2)n(ここに、nが0〜4である)、またはC3−C6アルケニル;
Y5はNH(CH2)n(ここにnが0〜4である)、またはC2-C6アルケニル;
Y6は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y7は、H、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールあるいはNH-Y8;
Y8は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y9は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y10は、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y11はC1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、−O−あるいは−N−(Y1);
LはC1−C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである)
よりなる群から選択され;
ここに、Gは、−F、−Cl、−Br、-I、−NH2、アルキル置換アミノ、−OH、−CN、−SH、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよい]。
本発明の化合物は、当該技術分野において知られたいずれかの方法で生成し得る。前記のように、本発明の化合物は、構造上、プロブコール、2,[3]-tert−ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、2,6-ジ-tert−ブチルメチルフェノール(BHT)および当該技術分野において知られた他の2,6-ジ-アルキルフェノールに関連している。従って、本発明の化合物は、2,6-ジ-アルキルフェノールの合成のための当該技術分野において知られたものに類似するいずれかの方法で合成し得る(例えば、米国特許第5,155,250号および第5,677,291号(ここに出典明示してそれらの内容の全てを本明細書の一部とみなす))。
また、本発明の範囲以内にあるのは、本願明細書に記載された化合物のin vivo代謝生成物である。かかる生成物は、例えば、主として酵素プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等に起因し得る。従って、本発明は、その代謝生成物を得るのに十分な期間本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスにより生成された化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射標識(例えば、C14またはH3)した本発明の化合物を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルのごとき哺乳動物またはヒトに検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)にてそれを投与して、代謝が発生するのに十分な時間(典型的には約30秒〜30時間)を生じさせ、尿、血液または他の生体試料からその転換生成物を単離することにより同定される。これらの生成物は、それらが標識されるので、これらの生成物は容易に単離される(他のものは、代謝物質に残存するエピトープに結合できる抗体の使用により単離される)。代謝物質の構造は、従来の方法、例えば、MSまたはNMR分析により決定される。一般的に、代謝物質の分析は当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同一の方法でなされてもよい。その転換生成物は、それらがin vivoにて見出されない限りは、それらがそれら自身の生物学的活性を所有しなくても、本発明の化合物の処置投与についての診断アッセイに有用である。
本発明の化合物はそのままで投与することができるが、医薬組成物として化合物を処方することが好ましいであろう。従って、本発明のさらなるもう一つの態様において、血管アクセス機能不全の予防または治療的な処置に有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、特定の投与様式および投薬形態に依存して、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤等のごとき医薬上許容される賦形剤と共に処方し得る。医薬組成物は、生理学的適合性pHを達成するために一般的に処方されるべきであり、処方および投与経路に依存して約pH3〜約pH11、または約pH3〜約pH7の範囲内に有り得る。別法の具体例において、pHが約pH5.0〜約pH8.0の範囲に調節されることが好ましい。
経口的使用を意図する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、非水性溶液、分散粉末もしくは顆粒(微粉化された粒子状物質またはナノ粒子状物質を含む)、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に知られたいずれかの方法により調製でき、かかる組成物は、心地よい製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤を含めた1以上の剤を含有し得る。
また、治療を必要とする対象に同時または引き続いての投与を意図した単回投与形態または別々の投与形態にて、化合物を含む、MACE、血管アクセス機能不全または男性***不全の予防的または治療的な処置に有用な1以上の他の有効成分と本発明の化合物とを組み合わせることができる。連続投与した場合、組合せは、2以上の投与に投与し得る。別法の具体例において、異なる経路により本発明の化合物およびさらなる有効成分を投与することができる。
薬理学的試験は、血液透析、ESRDおよび糖尿病患者のごとき酸化的負担の増加および酸化的ストレスの上昇を持つ患者における主要心臓有害事象を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。また、薬理学的試験は、血管アクセス機能不全において観察されたもののごとき、スタチンおよびフィブレートの屈折性血管閉塞を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。さらに、薬理学的試験は、***不全を担うと考えられる作用機序に焦点を合わせて行なってもよい。潜在的な機序は、限定されるものではないが、血清抗酸化剤レベルの増加、VCAM−1のサイトカイン誘導発現の阻害、通常の血管拡張性応答の保持、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)により惹起されたまたはROSにより消火された通常のNO活性損失の予防、HMOX−1発現の誘導、炎症の変調、および血管損傷または苦痛に対する応答を含む。
また、本発明の化合物は、種々の量の本発明の化合物をチオバルビツール酸反応物質(TBARS)アッセイを用いて、食事中の混合物として対象に投与されるin vivo試験を通じて血清抗酸化活性を増加させることが示される。TBARSは、試料中の脂質酸化の定性的な指標である。このアッセイにおいて、血清脂質酸化は、マロンジアルデヒド(MDA)のごときアルデヒドの形成を生じるCuSO4で開始される。チオバルビツール酸とのインキュベーションに際して、アルデヒドの吸光度は530−540nmにて検出できる。コントロール血清値より低いTBARS値は、酸化を抑制する本発明の化合物の相対的な能力を示す。
また、本発明の化合物は、培養ヒト血管細胞中のVCAM−1のサイトカイン誘導発現を阻害することが示される。ヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMC)において、インターロイキン4(IL-4、100nmol/L)は、細胞表面VCAM−1をコントロールの538%に増加させる。図2に示すように、本発明の化合物は、用量依存性にIL−4誘導VCAM−1発現を阻害し、最大の半分抑制は、約10μmol/Lにて観察された。プロブコールは、この系において本発明の化合物より一般的に有効ではない(図2)。
カルバコール誘導血管拡張(末梢コンダクタンスにおける内皮依存性増加)に対する本発明の化合物の効果を、コレステロールを飼料とするアテローム性動脈硬化ウサギにおいて調べる。コレステロールの供給は、コレステロールがない飼料を与えた未処置の動物と比較する場合に、カルバコール誘導血管拡張を抑制するであろう。図3に示すように、70日間の300mg/日の本発明の化合物を含むコレステロールを餌とするウサギの処置は、カルバコールの血管拡張作用の損失を防止することが示される。これは、本発明の化合物が高コレステロール/高脂肪食に曝露された動物における内皮機能を改善することを示唆する。
また、本発明の化合物は、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)により惹起されたNO活性の損失を防止することが示される。例えば、本発明の化合物は、Ca2+選択的イオンイオノフォアで刺激した培養物中のブタ大動脈内皮細胞におけるTNF−αにより引き起こされたNO活性の損失を防止する。NO活性は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)濃度の増加として測定する。図4に示すように、1ng/mLのTNF−αによるNO活性の阻害は、4μg/mL(10μmol/L)の本発明の好ましい化合物によりブロックされる。
また、本発明の化合物は、HMOX−1の発現を誘導することが示される。より詳細には、本発明の化合物は、全血核酸抽出および精製後のQPCRを含む当該技術分野において知られた多数の方法を用いて、遺伝子発現に対する効果につき調べられる。例えば、図5および6に示すように、本発明の化合物は、10および50μg/mLの濃度にて6時間にわたり未刺激の全血およびLPS刺激(1ng/mL)全血においてHMOX−1の発現を誘導する。
本発明の化合物は、実験的血管損傷後に新生内膜肥厚に影響することが示される。より詳細には、本発明の化合物は、後記の機械的損傷のマウスモデルにおけるマウス頚動脈損傷後の白血球動員、細胞増殖および新生内膜肥厚の阻害に対するそれらの効果を決定するために調べることができる。
雄性Sprague-Dawleyラットを糖尿病性***不全の試験のためのモデルとして用いる。インスリン非依存性糖尿病を0.1Mクエン酸/クエン酸三ナトリウム緩衝液(pH4〜4.5)中で溶解されたストレプトゾトシン(40mg/kg i.p.)の単回注射により12週齢のラットに引き起こす。ストレプトゾトシンのこの低用量は、テストステロンレベルにかなりには影響せず血中グルコースを増加させることが示された。コントロール(非糖尿病)動物は、同等の体積のクエン酸塩緩衝液を受ける。1週後に、尾部血液試料を得、グルコース濃度をAcccutrendR glucometer(Boehringer Mannheim、Germany)を用いて測定する。血糖症が200mg/dl(11mM)より高い場合、糖尿病誘導は成功したと考えられる。
ヒト海綿体標本を、従前に記載されたごとく、人工陰茎移植の時点にてインポテンスの男性から得る(Angulo,ら, J. Pharm. Exp. Ther., 295: 586-593 (2000))。組織を除去の時点にて、氷冷M−400溶液(pH7.4; 400mOsm/kg。組成4.19%マニトール、0.2% KH2PO4、0.97%のK2HPO4・3 H2O、0.11% KClおよび0.08%NaHCO3)中に入れ、16時間以内に利用のために研究所へ輸送する。
A ベンジルアルコール誘導体の調製:
本発明の以下の化合物および類似化合物は、反応図式1により一般的に調製し得る。
(4-ブロモベンジルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2) の合成
イミダゾール(12g、0.182mol)を乾燥CH2Cl2(60mL)中の(4-ブロモフェニル)メタノール(1)(17g、0.091mol)の溶液に添加し、反応物を0℃で撹拌する。CH2Cl2(30mL)中のTBDMSCl (20.87g、0.13mol)の溶液を30分間にわたり反応物にゆっくり添加し、同じ温度にてさらに4時間撹拌する。その反応物を水(50mL)で急冷し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3(2×50mL)水溶液、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過および蒸発させる。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、84%(23g)の収率で無色油として純粋な(4-ブロモベンジルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2)を得る。
化合物(2)(20g、0.067mol)をN2雰囲気下、乾燥THF(70mL)に溶解し、ドライアイスおよびエタノール浴を用いて、−78℃に冷却する。反応フラスコに取り付けた滴下漏斗において、n−BuLi(ヘキサン中の62.5mLの1.6M、0.1mol)を1時間にわたりゆっくり添加し、得られた溶液をさらに1.5時間-78℃にて撹拌する。THF(20mL)中のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(9.7mL、0.073mol)の溶液を30分間にわたりゆっくり添加し、反応物をさらに2時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加し、反応物を室温に温める。THFは真空下蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)に溶解する。有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL))で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として5%EtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物を86%(19 gm)の収率で無色油として得る。
乾燥CH3CN(30mL)中の(クロロメチル)4-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(3)(14g、0.049mol)の撹拌溶液に、NaI(36.5g、0.25mol)を添加し、得られた溶液を70℃の油浴で加熱する。
6時間後、CH3CNをすべて減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、ろ過し、CH2Cl2(3×20mL)で洗浄する。合わせた有機部分を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、5%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物を97%(20 gm)の収率で淡黄色油として得る。
前記した実験条件によりビスフェノール(5)を2,6-ジ-tert−ブチルシクロヘキサ-2,5-ジエン−1,4-ジオンおよびZn/HClから合成する。ビスフェノール(5)の精製はTLCにより確認し、真空下完全に乾燥し、N2雰囲気下で貯蔵する。
N2雰囲気下、CS2CO3(8.78g、0.027mol)を乾燥DMF(15mL)中のビスフェノール(5)(5g、0.023mol)の撹拌溶液に添加する。不均一系反応混合物を60℃で1時間撹拌する。DMF(15mL)中の(ヨードメチル)4-(((tert−ブチル)ジメチルシリル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(4)(11.4g、0.027mol)の溶液を1時間にわたりゆっくり添加し、得られた反応液は、60℃で1時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物はEtOAc(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(50mL)溶液の間で分配させる。有機相を取り出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で十分に洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は、溶離剤として5−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製して約85%(13.5g)純度の半固形材料として生成物(6)を得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =11.05;
LCMS: 計算値 C24H36O3Si = 400.24; 実測値= 401.2 [M+H]+
4-(((4-ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(C2)
CH2Cl2(5mL)中の4-(((4-(ヒドロキシベンジル)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(I)(0.5g、0.0013mol)の溶液に、ピリジン(0.32mL、0.0038mol)、無水コハク酸(0.15g、0.0015mol)および触媒量のDMAP(4mg)を添加し、得られた溶液を0℃で撹拌する。
2時間後、反応物を水(30mL)を添加することにより急冷し、CH2Cl2(50mL)で希釈する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、2-5%のMeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C2)は、80%(0.5g)の収率で無色固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =11.16;
LCMS: 計算値 C28H40O6Si = 500.26; 実測値= 501.3 [M+H]+
4:1v/vのCH2Cl2: DMF(5mL)に溶解した化合物4-(((4-(ヒドロキシベンジル)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(C1)(0.23g、0.575mmol)に、DMAP(0.07g、0.58mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(0.121g、0.86mmol)およびDCC (0.355g、1.73mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で一晩撹拌する。その反応物を水(50mL)で急冷し、CH2Cl2(50mL)で希釈する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、30-60%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C3)は、89%(0.25g)の収率で軽い無色固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =9.42;
LCMS: 計算値 C28H43NO4Si = 485.3; 実測値= 486.3 [M+H]+
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式3により調製し得る。
4-(((3,5-ジ-tert−4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジルメタンスルホネート(7)
N2雰囲気下、0℃の乾燥CH2Cl2(10mL)中のアルコール(I)(4.2g、0.0105mol)の撹拌溶液に、Et3N(4.4mL、0.031mol)およびDMAP(0.256g、0.0021mol)を添加する。乾燥CH2Cl2(5mL)中のMeSO2Cl (1.26mL、0.0158mol)の溶液を10分間にわたりゆっくり添加し、さらに2時間攪拌する。その反応物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(20mL)で急冷する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、5%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルカラムにより精製する。純粋なメシル化生成物(7)を80%(4.0g)の収率で軽い無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C25H38O5SSi = 478.22; 実測値= 479.3 [M+H]+
メシレート(7)(3g、0.0063mol)をCH3CN(10mL)に溶解し、NaN3 (1.63g、0.0251mol)を添加した。不均一系反応混合物を6時間80℃の油浴で加熱する。すべての溶媒を除去し乾燥する。残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、ろ過し、繰り返しCH2Cl2(5×20mL)で洗浄する。合わせた有機部分を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製のアジド化合物は、溶離剤として5−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムで精製する。純粋な物質(8)を96%(2.55g)の収率で無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C24H35N3O2Si = 425.25; 実測値= 426.2 [M+H]+
THF(10mL)、5%H2O中のアジド化合物(8)(2.2g、0.052mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.63g、0.0062mol)を添加し、得られた溶液に、最初に0℃にて2時間攪拌した後、室温で一晩撹拌する。すべての溶媒を真空中で除去し、残留物を直接的にシリカゲルカラムに負荷し、50-90%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出し、無極性の不純物をすべて除去した後、5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて生成物を単離する。純粋なアミン(9)を95%(1.95g)の収率で無色の軽い固体として得る。
LCMS: 計算値 C24H37NO2Si = 399.26; 実測値= 400.2 [M+H]+
アミン(9)(0.6g、0.0015mol)、DMF(10mL)およびEt3N(0.62mL、0.0045mol)をN2雰囲気下のフラスコ中に取り、触媒量のHgCl2(20mg)に続けて、1,3-ビス(tert−ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素 (10) (0.654g、0.0023mol)を添加する。その不均一系反応物を4時間撹拌する。その反応物をH2O(20mL)で急冷し、DMFを真空下除去する。残留物をろ過し、CH2Cl2(4×10mL)で繰り返して洗浄する。合わせた有機部分を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なグアニジン誘導体(11)は、94%(0.9g)の収率で白色固体として得る。
LCMS: 計算値 C35H55N3O6Si = 641.39; 実測値= 642.4 [M+H]+
0℃のCH2Cl2(2mL)中の化合物(11)(0.45g、0.72mmol)の撹拌溶液に、TFA(2.8mL、0.014mol)を添加し、溶液を0℃にて2時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をCH2Cl2(30mL)に溶解する。
有機部分を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。
純粋なグアニジン(C9)を86%(0.26g)の収率で無色の軽い固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt = 9.39;
LCMS: 計算値 C25H39N3O2Si = 441.28; 実測値= 442.2 [M+H]+
(4-(((3,5-ジ-tert−4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)2-シアノグアニジン(C10)
アミン塩酸塩(12)(0.45g、1mmol)(乾燥HCl/MeOH、真空中の乾燥を用いて、対応するアミンから調製)およびナトリウム ジシアナミド(0.12g、1.34mmol)をiPrOH(5mL)中の5%のH2Oに溶解する。その溶液をN2で十分にフラッシングし、120℃にて5時間密閉管中で加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解する。有機部分を飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)、水(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C10)を62%(0.3g)の収率で無色の軽い固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.52;
LCMS: 計算値 C26H38N4O2Si = 466.28; 実測値= 467.3 [M+H]+
化合物(13)(25g、0.097mol)をN2雰囲気下で乾燥THF(70mL)に溶解し、ドライアイス/エタノール浴を用いて-78℃に冷却する。反応フラスコに取り付けた滴下漏斗において、n−BuLi(ヘキサン中の1.6Mの121.1mL、0.195mol)を1時間にわたりゆっくり添加し、得られた溶液をさらに1.5時間-78℃で撹拌する。THF(10mL)中のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(16.6mL、0.116mol)の溶液を30分間にわたりゆっくり添加し、反応物を-78℃でさらに2時間で撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加し、反応物を室温に温める。THFを真空下蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)に溶解する。有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として3−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(14)を65%(18 gm)の収率で無色油として得る。
(ヨードメチル)(4-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(15)
乾燥CH3CN(30mL)中の(クロロメチル)(4-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(14)(19g、0.066mol)の撹拌溶液に、NaI(49.5g、0.33mol)を添加し、得られた溶液を70℃に油浴で加熱する。6時間後、CH3CNをすべて減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、ろ過し、CH2Cl2(3×20mL)で洗浄する。合わせた有機部分を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、5%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製する。純粋なヨード生成物(15)を96%(24 gm)の収率で淡黄色油として得る。
N2雰囲気下、CS2CO3(10.54g、0.032mol)を乾燥DMF(15mL)中のビスフェノール(5)(6g、0.027mol)の撹拌溶液に添加し、不均一系反応混合物を60℃で1時間撹拌する。DMF(5mL)中の(ヨードメチル)(4-(ジエトキシメチル)フェニル)ジメチルシラン(15)(12.55g、0.032mol)の溶液を1時間にわたりゆっくり添加し、得られた反応液を60℃で1時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、得られた反応混合物を60℃にて1時間撹拌する。すべての溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc 100mLとNH4Cl水溶液(50mL)との間に分配させる。有機相を除去し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で十分に洗浄、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は、溶離剤として5−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製して。約94%(13.5g)の純度にて生成物を単離する。
(4-(((3,5-ジ-tert−4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)アミノグアニジン(C5)
MeOH(5mL)中のアルデヒド(17)(0.05g、0.126mol)の冷蔵(0℃)および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.08g、0.377mol)を添加する。5分後、アミノグアニジン(0.021g、1.88mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌し、室温に一晩温める。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NH4Cl(50mL)水溶液で処理する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なアミノのグアニジン生成物(C5)を67%(0.038 gm)の収率で淡黄色油として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt = 9.18;
LCMS: 計算値 C25H40N4O2Si = 456.29; 実測値= 457.3 [M+H]+
MeOH(5mL)中のアルデヒド(17)(0.05g、0.126mol)の冷蔵(0℃)および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.08g、3.77mmol)を添加する。5分後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.013g、1.88mmol)を添加し、0℃にて2時間撹拌し、室温に一晩温める。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で処理する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として2-5%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C6)を60%(0.03 gm)の収率で白色固体として得る。
分析的HPLC: (C1815分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =11.41;
LCMS: 計算値 C24H35NO3Si = 413.24; 実測値= 414.2 [M+H]+
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式7により調製し得る。
4-((ジメチル(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)シリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール(18)
MeOH(20mL)中のアルデヒド(17)(4.0g、0.010mol)の冷蔵(0℃)および撹拌した溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(6.36g、0.030mol)を添加し、0℃で撹拌する。5分後、メチルアミン塩酸塩(1.02g、0.015mol)を添加し、0℃にて2時間撹拌し、一晩室温とする。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で処理する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物は溶離剤として5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋なメチルアミン誘導体を95%(3.95 gm)の収率にて紫色の軽い固体として得る。
LCMS: 計算値 C25H39NO2Si = 413.28; 実測値= 414.2 [M+H]+
N2雰囲気下のアミン(18)(0.5g、1.21mmol)、DMF(10mL)およびEt3N(0.49mL、3.63mmol)の溶液に、触媒量のHgCl2(20mg)に続いて1,3-ビス(tert−ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(10) (0.53g、1.82mmol)を添加する。その不均一系反応物を4時間撹拌する。その反応物はH2O(20mL)で急冷し、DMFを真空下除去する。残留物をCH2Cl2(4×10mL)でトリチュレートし、濾過し、CH2Cl2(20mL)で繰り返て洗浄する。合わせた有機部分を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(19)を86%(0.68g)の収率で無色固体として得る。
LCMS: 計算値 C36H57N3O6Si = 655.4; 実測値= 656.4 [M+H]+
CH2Cl2(2mL)中の化合物(19)(0.45g、0.68mmol)の冷蔵(0℃)溶液に、TFA(2.8mL、0.014mol)を添加し、溶液を2時間攪拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残りの残留物をCH2Cl2(30mL)に溶解する。有機部分を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C4)を94%(0.29g)の収率で無色の軽い固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の20-90%CH3CN) Rt =9.17;
LCMS: 計算値 C26H41N3O2Si = 455.3; 実測値= 456.3 [M+H]+
アミン塩酸塩(20)(0.3g、0.67mmol)(乾燥HCl/MeOHを用いて、真空中で乾燥して対応するアミンから調製)およびナトリウム ジシアナミド(0.0773g、0.87mmol)をiPrOH(5mL)中の5%のH2Oに溶解する。その溶液をN2で十分にフラッシングし、120℃にて5時間密閉管中で加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解する。
有機部分を飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)、水(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として5−10%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C7)を63%(0.2g)の収率で無色の軽い固体として得る。
分析的HPLC:(C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.91;
LCMS: 計算値 C27H40N4O2Si = 480.29; 実測値= 481.3 [M+H]+
(4-(((3,5-ジ-tert−4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル) (メチル)ビグアニジン(C8)
アミン塩酸塩(20)(0.3g、0.67mmol)(乾燥HCl/MeOHを用いて、真空中で乾燥して対応するアミンから調製)およびジシアナジイミド (0.073g、0.87mmol)をiPrOH(5mL)中の5%のH2Oに溶解する。その溶液をN2で十分にフラッシングし、120℃にて密閉管中で4時間加熱する。室温に冷却後、すべての溶媒を真空下除去し、残りの残留物をEtOAc(50mL)に溶解する。有機部分を飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)、水(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として10-20%のMeOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C8)を46%(0.15g)の収率で無色の軽い固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =9.41;
LCMS: 計算値 C27H43N5O2Si = 497.32; 実測値= 498.3 [M+H]+
CH2Cl2(5mL)中のアミン(18)(0.2g、0.484mmol)の溶液に、DMAP(0.059g、0.48mmol)および無水コハク酸(0.058g、0.58mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で撹拌する。2時間後、反応物を水(20mL)を添加することにより急冷し、CH2Cl2(40mL)で希釈する。有機相を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。粗製物質は溶離剤として、5−10%のMeOH/CH2Cl2でシリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C11)を63%(0.15g)の収率で無色固体として得る。
分析的HPLC: (C18, 15分間0.1%TFA/H2O中の15-90%CH3CN) Rt =10.8;
LCMS: 計算値 C29H43NO5Si = 513.29; 実測値= 514.3 [M+H]+
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式9、10、11および12により調製し得る。
1-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ベンゼン(22)
4-ブロモフェノール(8.65g、50mmol)、ジメトキシメタン(40mL(450mmol))、p-トルンスルホン酸の一水和物(100mg)を50gのタイプ3Aモレキュラーシーブを含む500-mLソックスレー(Soxhlet)抽出器中の200mLの無水CH2Cl2に溶解し、その溶液をアルゴン下一晩還流する。反応液を冷却させ、、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、3%のEtOAc/ヘキサン)を介して精製して、所望の生成物(22)を無色油(5.78g、53%)として得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.38 (d, J = 5.4Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.4Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
1-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ベンゼン(22)(9.51g、44mmol)を500-mL丸底フラスコ中の150mL無水エチルエーテルに溶解し、その溶液を-78℃に冷却する。アルゴン下連続的な撹拌で、75mL tert−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.7M、127mmol)をシリンジを介して滴下し、反応物はさらに30分間-78℃に保つ。18mL クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(133mmol)をシリンジを介して反応フラスコに注意深く滴下し、反応混合物を室温までゆっくり一晩温める。反応物を100mL飽和NH4Clで急冷し、有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(23)を無色油(10.57g、98%)として得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.48 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 0.40 (s, 6H).
500-mL丸底フラスコに、(クロロメチル) (4-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(23)(10.57g、43mmol)、NaI(19.4g、130mmol)、200mLの無水CH3CNを入れ、反応混合物をアルゴン下で一晩還流する。その溶液を室温に冷却させ、冷却で発生した沈澱物を濾去する。濾過液を真空下蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(24)を無色油(10.68g、74%)として得る:
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.47 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 0.42 (s, 6H)
250-mLフラスコに、2,6-ジ-tert−ブチル−1,4−ビスフェノール(5)(6.93g、31mmol)、(ヨードメチル)(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシラン(24)(10.60g、31mmol)、CS2CO3(11.25g、35mmol)、無水CH3CNを添加し、その混合物をアルゴンの一定流下80℃で一晩撹拌する。反応物を50mLの飽和NH4Clで急冷し、100mLのCH2Cl2で抽出する。有機相を分離し、100mLブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)で精製して、わずかに黄色の固体(11.35g、85%)として所望の生成物(C12)を得る:
500-mL丸底フラスコにおける200mL p-ジオキサン中の4-(((4-(メトキシメトキシ)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール(C12)(6.23g、14mmol)の溶液に、50mL 2.0N HClを添加し、混合物を室温にてアルゴン下で3日間撹拌する。その溶液を200mL EtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/ヘキサンに続いて10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色液体(2.73g)として所望の生成物(25)および少しの黄色の固体(2.70g)として回収された出発原料を得る。無色の液体は、室温での静置に際して、白色固体に変わる。計算された収率は50%である: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.49 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.39 (s, 6H); 元素分析 C23H34O3Si, 計算値: C, 71.46; H, 8.86; O, 12.42; Si, 7.26; 実測値: C, 70.33; H, 8.96; N, 0.08.
10-mL丸底フラスコに、4-(((4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.150g、0.388mmol)、無水コハク酸(0.388g、3.88mmol)、N−メチルモルホリン(0.645mL、5.82mmol)、5mLの無水CH2Cl2を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発させ乾燥する。残留物を8mL CH3CN中の再溶解し、次いで逆相HPLCカラム(C18、10-95%のCH3CN/0.1% TFA水勾配)に適用して、白色粉末(110mg、60%収率)として所望の生成物(C13)を得る:1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.89 (t, J = 3.9Hz, 2H), 2.81 (t, J = 3.9Hz, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.41 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は4.54; 計算された質量 C27H39O6Siについて (M+H)+ 487.3, LC-MSによる実測値 487.3; 元素分析 C27H38O6Si 計算値: C, 66.63; H, 7.87; O, 19.73; Si, 5.77; 実測値: C, 66.23; H, 7.48; N, 0.15.
15-mL丸底フラスコに、4-(((4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.200g、0.52mmol)、N,N−ジメチルグリシンHCl塩(0.109g、0.78mmol)、PS-カルボジイミド(2.1mmol/g、0.37 g 0.78mmol、N−メチルモルホリン(0.087mL(0.78mmol))、DMAP(6.5 mg、0.052mmol)、10mL無水CH2Cl2を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。樹脂を濾去し、その溶液を減圧下蒸発させて乾燥する。残留物を8mL CH3CN中に再溶解し、次いで、逆相HPLCカラム(C18、10-95%のCH3CN/0.1% TFA水勾配)に適用して、白色粉末(205mg、76%収率)として所望の生成物(C14)を得る: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.66 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.0Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.73 (s, b, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.43 (s, 18H), 0.42 (s, 6H); RP-HPLCにおける保持時間 (C18, 7分間にわたる0.1% TFA/H2O 中の30-95% CH3CN)は3.94; 計算された質量 C27H42O4Siについて(M+H)+ 472.3, LC-MSによる実測値 472.3; 元素分析 C29H42F3NO6Si (M+TFA) 計算値: C, 59.47; H, 7.23; F, 9.73; N, 2.39; O, 16.39; Si, 4.79; 実測値: C, 58.46; H, 6.30; N, 2.42.
10-mL丸底フラスコに、4-(((4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.250g、0.65mmol)、p-ニトロフェノールクロロホルマート(0.203g、0.97mmol)、N−メチルモルホリン(0.216mL(1.95mmol))、5mL無水CH2Cl2を添加し、得られた混合物を3時間室温で撹拌する。1-メチルピペラジン(0.22mL、1.95mmol)を引き続いて添加し、撹拌を一晩続ける。反応液を減圧下で蒸発させ乾燥させる。残留物を8mL CH3CNに再溶解し、逆相HPLCカラム(C18、10-95%のCH3CN/0.1% TFA水勾配)に適用して、軽い白色粉末(211mg、64%収率)として所望の生成物(C15)を得る:
15-mL丸底フラスコに、4-(((4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.120g、0.31mmol)、メチルブロモアセテート(0.60mL、0.62mmol)、CS2CO3(0.202g、0.62mmol)、5mL無水CH3CNを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発させ乾燥し、残留物をまずヘキサンに続いて、5%EtOAc/ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムに適用して、白色粉末(87mg、61%収率)として所望の生成物(C16)を得る:
5-mL反応ガラスバイアルに、4-(4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.220g、0.57mmol)、イソプロピル2-ブロモ-2-メチルプロピオナート(1.0mL、5.65mmol)、CS2CO3(0.375g、1.14mmol)を添加し、ガラスバイアルをキャップし、得られた混合物を145℃に一晩加熱する。室温に冷却後、その溶液を50mL EtOAcで抽出し、飽和NH4Clで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ乾燥させる。残留物をまず2%EtOAc/ヘキサンに続いて5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに適用して、わずかに黄色の油(172mg、59%収率)として所望の生成物(C17)を得る:
4-(((4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(C18)
10-mLガラスバイアルに、4-(((4-フェノール)ジメチルシリル)メトキシ)-2,6-ジ-tert−ブチルフェノール(25)(0.33g、0.85mmol)、2-(2-メトキシエトキシ)エチルトシレート (1.16g、4.25mmol)、CS2CO3(0.277g、0.85mmol)、2mL無水DMFを添加し、得られた混合物をキャップし、2時間60℃で撹拌する。50mL飽和NH4Cl溶液を添加し、その混合物を75mL EtOAcで抽出する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。次いで、その溶液を減圧下で蒸発し乾燥させ、残留物をまず20%のEtOAc/ヘキサンに続いて、10%のEtOAc/ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに適用して、白色結晶性固体(251mg、61%収率)として所望の生成物(C18)を得る:
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式14により調製し得る。
2-(2-メトキシエトキシ)-N-4-(((3,5-ジ-tert−ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-N−メチルアセトアミド(C20)
HOBt(35mg、0.25mmol)、HBTU(98mg、0.25mmol)、DIEA(0.090mL、0.516mmol)、2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(35mg、26mmol)およびDMF(4mL)の溶液は、DMF(1mL)中の18(0.035g、0.086mmol)の溶液に添加する。均一溶液を一晩撹拌し、水(50mL)で急冷する。有機物質をEtOAc(3×20mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥 (無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物を溶離剤として30-50%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C20)を78%(0.035 gm)の収率で淡黄色油として得る。
分析的HPLC: (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =10.91;
LCMS: 計算値 C30H47NO5Si = 529.32; 実測値= 530.3 [M+H]+
C20の合成に記載された同一手順に従い、DMF(5mL)中の18(0.035g、0.086mmol)、HOBt(35mg、0.25mmol)、HBTU(98mg、0.25mmol、DIEA(0.090mL(0.516mmol))および2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸(46mg、26mmol)間の反応は、74%収率(0.036g)で淡黄色油として所望のアミド(C19)を与えた。
分析的HPLC: (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =10.89;
LCMS: 計算値 C32H51NO6Si = 573.35; 実測値= 574.3 [M+H]+
本発明の以下の化合物および類似化合物を反応図式15により調製し得る。
N-(4-(((3,5-ジ-tert−ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ジメチルシリル)ベンジル)-4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(C21)
乾燥CH2Cl2(4mL)中の化合物18(0.035g、0.086mmol)の溶液に、Et3N(0.024mL、0.172mmol)を添加し、反応物を0℃に冷却する。CH2Cl2(1mL)中の4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.022mg、0.106mmol)の溶液をゆっくり添加し、その溶液を6時間撹拌する。すべての溶媒を真空下除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で処理する。有機相を分離し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)、ろ過、蒸発させる。生成物を溶離剤として20-50%のEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにより精製する。純粋な生成物(C21)を70%(0.035 gm)の収率で無色固体として得る。
分析的HPLC: (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =12.73;
LCMS: 計算値 C32H45NO5SSi = 583.3; 実測値= 584.3 [M+H]+
C21の合成に記載された同一手順に従い、18(0.035g、0.086mmol)、Et3N(0.024mL、0.172mmol)、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.026mg、0.106mmol)およびCH2Cl2(5mL)間の反応は、94%収率(0.050g)で半固形物として所望のスルホンアミド(C22)を与えた。
分析的HPLC: (C18 15分間にわたる0.1%TFA/H2O中の40-90% CH3CN) Rt =11.76;
LCMS: 計算値 C31H41Cl2NO4SSi = 621.19; 実測値= 622.3 [M+H]+
XXIの合成に記載された同一手順に従い、18(0.035g、0.086mmol)、Et3N(0.024mL、0.172mmol)、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.020mg、0.106mmol)およびCH2Cl2(5mL)の間の反応は、、62%収率(0.030g)で無色固体として所望のスルホンアミド(C23)を与えた。
分析的HPLC: (C1815分間 0.1%TFA/H2O中の20-90% CH3CN) Rt =12.45;
LCMS: 計算値 C31H42FNO4SSi = 571.26; 実測値= 572.3 [M+H]+
XXIの合成に記載された同一手順に従い、18(0.035g、0.086mmol)、Et3N(0.024mL、0.172mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0085mg、0.106mmol)およびCH2Cl2(5mL)間の反応は、48%収率(0.020g)で淡黄色油として所望のスルホンアミド(XXIV)を与えた。
分析的HPLC: (C18 15分間0.1%TFA/H2O中の12-90% CH3CN) Rt =12.46;
LCMS: 計算値 C26H41NO4SSi = 491.25; 実測値= 492.3 [M+H]+
Claims (34)
- 血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(I):
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHまたは−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよく;
但し、式(I)で表される該化合物は式(IV):
R11、R12およびR13は各々独立して、水素またはC1−C6アルキル;
Rは水素または−C(O)−(CH2)m−Q(ここに、Qは水素または−COOHであって、mは整数1、2、3または4である);
Zはチオ、オキシまたはメチレン基;
AはC1−C4アルキレン基;
R14およびR16は各々独立して、C1−C6アルキルまたは−(CH2)n−(Ar)(ここに、nは整数0、1、2または3;およびArは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキルもしくは−NR17R18(ここに、R17およびR18は各々独立して、水素またはC1−C6アルキルである)よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、R11またはR14もしくはR16の少なくとも1つがC1−C6アルキルであって、Arがトリフルオロメチルまたは−NR17R18で置換されていない場合、Rは−C(O)−(CH2)m−Qである))で表される化合物ではない]で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。 - X1およびX2が独立して、オキシおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され;R1がメチレン;R2およびR3が水素、R4、R5、R6およびR7が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;およびR8およびR9が独立して、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- R4およびR5がtert−ブチルあって、R8がヒドロキシであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(II):
R1はC1−C4アルキル;
R2およびR3は、HおよびC1−C4アルキルよりなる群から独立して選択され;
R4、R5、R6およびR7は、H、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のC1−C6アルキルよりなる群から独立して選択され;および
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHおよび−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHよりなる群から選択され;
ここに、R8またはR9の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−O(C1−C6アルキル)、−OCO−(HもしくはC1−C7アルキル)、−OCO−(C3−C7アルケニル)、−OCO−(アリール)、−OCO−(ヘテロアリール)、−(C0−C8アルキル)−COOH、−(C2−C8アルケニル)−COOH、−OCO−(C0−C6アルキル)−COOH、−OCO−(C2−C6アルケニル)−COOH、−CO−(C0−C6アルキル)−COOHまたは−CO−(C2−C6アルケニル)−COOHである場合、それらは独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−NH2、−NO2、−CN、−NC、-C(=NH)(NH2)、−SH、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から独立して選択される1以上の官能基で置換されてもよく;
但し、式(I)で表される該化合物は式(IV):
R11、R12およびR13は各々独立して、水素またはC1−C6アルキル;
Rは水素または−C(O)−(CH2)m−Q(ここに、Qは水素または−COOHであって、mは整数1、2、3または4である);
Zはチオ、オキシまたはメチレン基;
AはC1−C4アルキレン基;
R14およびR16は各々独立して、C1−C6アルキルまたは−(CH2)n−(Ar)、ここに、nは整数0、1、2または3;およびArは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキルもしくは−NR17R18(ここに、R17およびR18は各々独立して、水素またはC1−C6アルキルである)よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、R11またはR14もしくはR16の少なくとも1つがC1−C6アルキルであって、Arがトリフルオロメチルまたは−NR17R18で置換されていない場合、Rは−C(O)−(CH2)m−Qである)で表される化合物ではない]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。 - X1およびX2が独立して、チオおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され;R1がメチレン;R2およびR3が独立して、水素およびメチルよりなる群から選択され;R4、R5、R6およびR7が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;およびR8およびR9が独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブタンジオアートよりなる群から選択され;但し、X1およびX2が共にチオである場合、R8およびR9は共にヒドロキシではないことを特徴とする請求項4記載の方法。
- R4およびR5がtert−ブチルあって、R8がヒドロキシであることを特徴とする請求項4記載の方法。
- X1およびX2がチオ;R1がメチレン;R2およびR3がメチル;R4、R5、R6およびR7がtert−ブチル;R8がヒドロキシであって;R9がブタンジオアートであることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(V):
Y2は、−H、C1−C4アルキル、またはC3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Y3は、−H、−CNおよびC1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y4は、(CH2)n(ここに、nは0〜4)またはC2−C6アルケニル;
Y5は、NH、(CH2)n(ここに、nが0〜4)またはC2−C6アルケニル;
Y6は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y7は、H、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはNH Y8;
Y8は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y9は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
LはC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルである)
よりなる群から選択され;および
Gは独立して、-F、−Cl、−Br、-I、−NH2、−OH、−CN、−SH、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい]
で表される化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。 - 血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性***不全よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1記載の方法。
- 前記対象が、血液透析患者、末期腎臓病患者または糖尿病患者よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1記載の方法。
- 該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、または糖尿病に苦しみかつ***不全を経験するか、もしくは予防的な療法を求める対象であることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1記載の方法。
- 該対象がヒトであることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1記載の方法。
- 該化合物が対象に経口投与されることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1記載の方法。
- 約1mg〜約10gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に1日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項1〜13のいずれか1記載の方法。
- 約0.1g〜約3gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に1日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項1〜13のいずれか1記載の方法。
- 血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1記載の方法。
- 該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 処置が、該主要心臓有害事象の発生の危険性の低下を含むことを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該方法が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有すると対象を同定することを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該対象が、通常の脂質レベルまたは標準化された脂質レベルを有することを特徴とする請求項16記載の方法。
- 血管の健康に関連した該疾患または障害が、血管アクセス機能不全であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1記載の方法。
- 該対象が血液透析患者であって、該化合物が血液透析後に直接的に投与されることを特徴とする請求項21記載の方法。
- 該対象が、末期腎臓病に苦しむことを特徴とする請求項21記載の方法。
- 該血管アクセス機能不全が、動静脈シャント狭窄に関係していることを特徴とする請求項21記載の方法。
- 血管の健康に関連した該疾患または障害が***不全であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1記載の方法。
- 該対象が、***不全からの糖尿病性苦痛であることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 該処置が、予防的に与えられることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 該処置が、第2の有効成分としてホスホジエステラーゼ阻害薬を含むコンビネーション処置であることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 式(V):
(式中、Y1は−H、C1−C4アルキルまたはC3−C6アルケニル;
Y2は、−H、C1−C4アルキル、またはC3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Y3は、−H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y4は、(CH2)n(ここに、nは0〜4である)またはC2−C6アルケニル;
Y5は、NH、(CH2)n(ここに、nが0〜4である)またはC2−C6アルケニル;
Y6は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y7は、H、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはNH Y8;
Y8は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Y9は、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Y10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Lは、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニル;および
Gは独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−OH、−CN、−SH、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−COOH、−COOCH3および−COOCH2CH3よりなる群から選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい)より選択される]で表される化合物またはその塩もしくは塩酸塩ならびに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 式(V)の該化合物が、自己乳化ドラッグデリバリーシステムにおける経口投与のために処方される請求項29記載の医薬組成物。
- ラクトース、リン酸カルシウム、カオリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、分散剤、湿潤剤および増粘剤よりなる群のうちの1またはメンバーをさらに含む請求項29記載の医薬組成物。
- 主要心臓有害事象の予防的または治療的処置に有用な1以上の他の有効成分をさらに含む請求項29〜31のいずれか1記載の医薬組成物。
- 血管アクセス機能不全の予防的または治療的処置に有用な1以上の他の有効成分をさらに含む請求項29〜31のいずれか1記載の医薬組成物。
- ***不全の予防的または治療的処置に有用な1以上の他の有効成分をさらに含む請求項29〜31のいずれか1記載の医薬組成物。
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