MX2008009354A - Moduladores de receptores cannabinoides. - Google Patents

Moduladores de receptores cannabinoides.

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MX2008009354A
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MX2008009354A
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Yan Xia
Martin C Clasby
William J Greenlee
Yuguang Wang
Samuel Chackalamannil
Keith A Eagen
Mariappan V Chelliah
Jack D Scott
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Schering Corp
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura general de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones, tales como obesidad, trastornos metabólicos, adicción, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios y trastornos gastrointestinales.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES CANNABINOIDES CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a moduladores de receptores cannabinoides, en especial, antagonistas o agonistas inversos del receptor CB, útiles para el tratamiento de la obesidad, trastornos del metabolismo, adicción, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios y trastornos gastrointestinales, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar afecciones tales como obesidad, trastornos metabólicos, adicción o enfermedades del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios y trastornos gastroinstestinales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El receptor es uno de los receptores neuromoduladores más abundantes en el cerebro y se expresa en grandes niveles en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y ganglios básales (por ej., Wilson et al., Science, 2002, vol. 296, 678-682). Se pueden usar antagonistas del receptor CB1 selectivos, por ejemplo derivados de pirazol tales como rimonabant (por ej., U.S. 6,432,984), para tratar varias condiciones, tales como obesidad y síndrome metabólico (por ej., Bensaid et al., Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344), trastornos neuroinflamatorios (por ej., Adam, et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489; U.S. 6,642,258), trastornos cognitivos y psicosis (por ej., Adam et al., Expert Opin. Ther. Pal, 2002, vol. 12, pp. 1475-1489), adicción (por ej., dejar de fumar; Public, de Patente Estadounidense 2003/0087933), trastornos gastrointestinales (por ej., Lange et al., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) y afecciones cardiovasculares (por ej., Porter et al., Pharmacology y Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, Nueva York, 14 de Septiembre, 2004, páginas 19-24). Sin embargo, aún persiste la necesidad de agentes cannabinoides mejorados, en especial, moduladores de receptores cannabinoides (por ej., antagonistas o agonistas inversos del receptor CBi) con menos efectos secundarios y una eficacia mejorada. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar moduladores de receptores cannabinoides fusionados bicíclicos y espirocíclicos que son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por receptores cannabinoides.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I): (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o éster del mismo, donde: m es 0 o 1 , n es 1 o 2, y m + n es 1 o 2; las líneas discontinuas (^^) en la Fórmula (I) representan enlaces simples o dobles, según lo permitido por los requerimientos de valencias; R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R 0)2, -C(0)-0-alquilo, y -C(O)-R14; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U y -alquileno-N(R10)2; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q según se muestra en la Fórmula (IA): Y1 es -O- o -N(R7)-; Y2 es -O- o -N(R8)-; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11 y -N(R16)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, alquenilo, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(0)-R14, -alquileno-C(O)H, -C(O)-O-R11, y Boc; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquileno-R12, -C(O)-R17, -S(02)-R11, -S(02)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14 y Boc; con la salvedad cuando en el grupo -N(R18)2) ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3 o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R11; cada R 0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -C(O)-R14, -alquileno-O-R9, R14, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3 y cicloalquilo benzo-fusionado; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4, alquilo no sustituido y alquilo sustituido por uno o más grupos U; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3, halógeno, alquenilo, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R 8)2, -alquileno-C(O)H, -OH, -CN, -O-alquilo, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NR18C(O)R18, -NR 8C(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18, -O-alquenilo, -C(O)2R18; alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquileno-C(O)R18 o -C(O)R18; con la salvedad cuando en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(O)-R12; R 7 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, -alquileno-R 2, -O-R9, y R12; cada R 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, R12, R13 y R 4; con la salvedad que cuando R 8 está unido a N, entonces cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -C(0)R21, R12, R13 y R14; R19 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -alquilen-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(0)-R24, -alquileno-O-R19, R24, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3 y cicloalquilo benzo-fusionado; R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos W1; heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos W2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquileno-O-R24, -C(O)-O-alquileno-O-R24; -C(O)-alquileno-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24 y -alquilen-O-alquileno-O-R24, con la salvedad que -O-O- no se puede formar con R21 y el átomo al que dicho R21 está unido; R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos W1; R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos W2; R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, alquilo no sustituido y alquilo sustituido por uno o más grupos U; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R22, R23, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, -alquileno-OR19, -alquileno-NR19R19, -alquileno-SR19, -alquileno- R , -alqu¡leno-R , heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -alquilen-heterocicloalquilo, -alquilen-heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -C(0)-R24, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 y -C(O)-NH-R24; con la salvedad cuando en el grupo -N(R25)2, ambos grupos R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, y -O-alquilo; cada W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos Z; cada W3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquileno-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2, -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada W4 es independientemente halógeno o alquilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R 2 y R13; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2) -O-alquileno-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -O-alquileno-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquileno-O-R24, -O-alquileno-N(R25)2, -O-alquileno-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24 y alquenilo; con la salvedad cuando en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroariío no sustituido, heteroariío sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenilo,-O-alquilen-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(0)R24, -O-alquileno-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R 5)2, -C(O)alquilo, -C(0)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquileno-O-R24, -O-alquileno-N(R25)2i -O-alquileno-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, y alquenilo; con la salvedad cuando en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroariío, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquileno-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2> -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada X4 es independientemente halógeno o alquilo; cada U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -O-alquilen-O-alquilo, -O-alquilen-O-haloalquilo, -O-alquilen-O-arilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, a lo, heteroarilo, OTBS, OTIPS y OTf; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo; halógeno; alquilo; -CN; -CF3; cicloalquilo; -alquileno-OH; -alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilo sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; -alquilen-O-alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilen-O-arilo; -alquilen-O-arilo; y -alquilen-O-arilo sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo, heteroarilo y -O-alquilo; o dos grupos Z junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o éster del mismo, y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En aún otra modalidad, la presente invención también proporciona un método para tratar, reducir o aliviar el síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil lípido, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, comportamiento adictivo, trastornos gastrointestinales, y afecciones cardiovasculares mediante la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, éster o estereoisómero del mismo, a un paciente que lo necesita. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, reducción o alivio de una enfermedad o trastorno en un paciente, tal como síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de cintura, perfil lípido, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, comportamiento adictivo, trastornos gastrointestinales y afecciones cardiovasculares. El método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o éster del mismo, en combinación con uno o más agentes que reducen el colesterol.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, éster o estereoisómero del mismo, según se describe en la presente.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos, ésteres, y estereoisómeros de los mismos poseen la siguiente Fórmula (I): (I) Donde m es 0 o 1 , n es 1 o 2, y m + n es 1 o 2; las líneas discontinuas (=^) en la Fórmula (I) representan enlaces simples o dobles según lo permitido por los requerimientos de la valencia: R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R10)2, alquilo -C(O)-0-de (Ci-C6), y -C(0)-R14; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido por uno o más grupos U, y - alquileno de (C C6) -N(R10)2; o R y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q según se muestra en la Fórmula (IA) donde Q se selecciona del grupo que consiste en: (a) , (b) , (c) , (d) t (e) t (f) y (f) .
Y1 es -O- o -N(R7)-; Y2 es -O- o -N(R8)-; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11, y -N(R16)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (Ci-C6), aril de (C6-Ci2)-alquilo de (CrC6), alquenilo de (C2-C6), -alquileno de (d-C6)-N(R9)2, -alquileno de (C C6)-O-R9, -alquileno de (C C6)-R12, -C(O)-R14, -alquileno de (C C6)-C(O)H, -C(O)-O-R11, y Boc; R se selecciona del grupo que consiste en H, -alquileno de (C C6)-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14, y Boc; con la salvedad cuando en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-C 2), heteroarilo de (C2-C 0), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); R9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R11; cada R 0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido por uno o más grupos U, -alquileno de (CrC6)-R12, -alquileno de (d-C6)-R13, -alquileno de (C C6)-R14, -C(O)-R14, -alquileno de (C C6) -O-R9, R14, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, y cicloalquilo de (C3-C7) benzo-fusionado; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (Ci-C6) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, -alquileno de (C C6) -O-alquilo de (C C6), -alquilen-de (C C6)-O-anlo de (C6-Ci2), arilo de (C6-Ci2) no sustituido y arilo de (C6-C12) sustituido por uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido de (C6-C 2) y arilo de (C6-Ci2) sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de (C2-C10) no sustituido y heteroarilo de (C2-C10) sustituido por uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido de (C3-C7) , cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por uno o más grupos X4, alquilo de (C C6) no sustituido y alquilo de (C Ce) sustituido por uno o más grupos U; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H , -N3, halógeno, alquenilo de (C2-C6), -alquileno de (C C6)-R12, -alquileno de (Ci -C6)-0-R9, -alquileno de (Ci -C6)-N( R18)2, -alquileno de (Ci -C6)-C(0)H, -OH, -CN, -O-alquilo de (d-Ce), -C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NR18C(O)R18, -N R 18C(O)2R18, -NR18C(O)N( R18)2, -N R 8S(O)2R18, -O-alquenilo de (C2-C6), -C(O)2R18, alquilo no sustituido de (CrC6), alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, -O-alquileno (CrC6)-C(O)R18, o -C(O)R18; con la salvedad cuando en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con a lo de (C6-C12), heteroarilo de (C2-C10), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(0)-R12; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, -alquileno de (CrC6)-R12, -O-R9, y R12; cada R1S se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, R12, R13 y R14; con la salvedad que cuando R18 está unido a N, entonces cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -C(0)R21, R12, R13 y R14; R19 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, -alquileno de (CrC6)-R22, -alquileno de (d-CeJ-R23, -alquileno de (d-CeJ-R24, -C(O)-R24, -alquileno de (Ci-C6)-O-R19, R24, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, y cicloalquilo de (C3-C7) benzo-fusionado; R21 se selecciona del grupo que consiste en no sustituido alquilo de (C-i-C6), alquilo de (CrC6) sustituido por uno o más grupos U, -alquilen-de (C C6)-0-alquilo de (C C6), -alquilen-de (CrC6)-O-arilo de (C6-Ci2), arilo de (C6-C12) no sustituido y arilo de (C6-C12) sustituido por uno o más grupos W1, heteroarilo no sustituido de (C2-Ci0), heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido por uno o más grupos W2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7 sustituido por uno o más grupos W4, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquileno de (CrC6)-O-R24, -C(O)-O-alquileno de (C C6)-0-R24; -C(O)-alquileno de (CrC6)-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24 y -alquilen-de (CrC^-O-alquileno de (CrC6)-0-R24, con la salvedad que -O-O-no se puede formar con R21 y el átomo al que dicho R21 está unido; R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-C12) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido por uno o más grupos W1; R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de (C2-C10) no sustituido y heteroarilo de (C2-C10) sustituido por uno o más grupos W2; R24 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por uno o más grupos X4, alquilo de (CrC6) no sustituido y alquilo de (C1-C6) sustituido por uno o más grupos U; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R22, R23, alquilo de (C Ce) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por uno o más grupos W4, -alquileno de (CrC6)-OR19, -alquileno de (d-C^-NR^R19, -alquileno de (CrC6)-SR19, -alquileno de (d-C6)-R23, -alquileno de (CrC6)-R22, heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -alquilen-de (CrC6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -alquilen-de (CrC6)- heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -C(O)-R24, -C(0)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 y -C(O)-NH-R24; con la salvedad cuando en el grupo -N(R 5)2 ambos grupos R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de (C3-C5) se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-C 0), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), arilo de (C-6-C12) no sustituido, arilo de (C6-Ci2) sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-C10) no sustituido, heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido por uno o más grupos Z y -O-alquilo de (CrC6); cada W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo de (C6-Ci2) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido por uno o más grupos Z; cada W3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (CrC6), -alquileno de (CrC6)-OH, -O-alquilo de (C C6), -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)NH2> -NHC(O)-alquilo de (CrC6), -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo de (d-C6) y -C(O)-O-alquilo de (C C6); o dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada W4 es independientemente halógeno o alquilo de (C C6); Ar y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), arilo de (C6-Ci2) no sustituido, arilo de (C6-C12) sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-C 0) no sustituido, heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo de (C3-C7), -O-cicloalquil- de (C3-C7)-alquilo de (CrC6), -O-alquileno de (d-CeJ-OR19, -O-alquileno de (d-C6)-C(O)N(R20)2, -O-alquileno de (Ci-C6)-O-R19, alquilo de (d-C6) no sustituido, alquilo de (Cr C6) sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido de (C- Ce), -O-alquilo de (CrC6) sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenilo de (C2-C7), -O-alquilen- de (C C6)-O-alquileno de (C C6)-OR19, -O-alquileno de (CrC6)-C(O)R24, -O-alquileno de (CrC6)-C(O)OR19, -O-alquilo de (C C6), -N(R25)2, -C(O)-alquilo de (Ci-C6), -C(0)OH, -C(O)O-alquilo de (CrC6), -C(O)O-cicloalquilo de (C3-C7), -C(O)N(R25)2, -O-alquilen- de (CrC6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -O-alquilen- de (C Ce)-heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), -heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquenilen- de (C2-C7)-O-alquileno de (C1-C6)-O-R24, -O-alquileno de (C C6)-N(R25)2, -O-alquileno de (d-C6)- C(O)N(R )2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(0)2-R24, y -alquenilo de (C2-C7); con la salvedad cuando en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-C 2), heteroarilo de (C2-C10), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (Ci-C6), arilo no sustituido de (C6-Ci2), arilo de (C6-Ci2) sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-C10) no sustituido, heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo de (C3-C7), -O-cicloalquil- de (C3-C7)-alquilo de (CrCe), -O-alquileno de (CrC6)-OR19, -O-alquileno de (CrC6)-C(O)N(R20)2) -O-alquileno de (Ci-C6)-O-R19, alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido de (CrC6), -O-alquilo de (C C6) sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenilo de (C2-C7), -O-alquilen- de (C C6)-O-alquileno de (C C6)-OR19, -O-alquileno de (C C6)-C(O)R24, -O-alquileno de (C C6)-C(O)OR19, -O-alquilo de (CrC6), -N(R25)2, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de (C C6), -C(O)O-cicloalquilo de (C3-C7), -C(O)N(R25)2, -O-alquilen- de (CrC6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -O-alquilen- de (d-Ce)- heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, -heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquenilen- de (C2-C7)-O-alquileno de (CrCe -O-R24, -O-alquileno de (C CeJ-NÍR25^, -O-alquileno de (C C6)-C(O)N(R 5)2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, y -alquenilo de (C2-C7); con la salvedad cuando en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Cio), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (CrC6), -alquileno de (C C6)-OH, -O-alquilo de (CrC6), -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)NH2) -NHC(O) alquilo de (d-Ce), -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo de (C C6) y -C(O)-O-alquilo de (CrC6); o dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada X4 es independientemente halógeno o alquilo de (d-Ce); cada U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo de (C C6), -O-arilo de (C6-Ci2), -O-alquilen-de (CrC6)-arilo (C6-Ci2), -O-alquilen- de (CrC6)-O-alquilo de (CrC6), -O-alquilen- de (C C6)-O-haloalquilo de (C C6), -O-alquilen- de (Ci-C6)-0-arilo de (C6-Ci2), halógeno, -CN, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de (C3-C5), arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-C10), OTBS, OTIPS y OTf; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo de (CrC6); halógeno; alquilo de (C C6); -CN; -CF3; cicloalquilo de (C3-C ); -alquileno de (CrC6)-OH; -alquilen- de (Ci-C6)-O-alquilo de (C C6); -alquilen- de (CrC6)-O-alquilo de (d-C6) sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo de (CrC6), halógeno, -CN, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de (C3-C5), arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Ci0); -alquilen- de (CrC6)-O-alquilen- de (d-CeJ-O-alquilo de (C C6); -alquilen- de (C C6)-O-alquilen- de (Ci-C6)-O- de (C6-Ci2)arilo; -alquilen- de (C C6)-O- de (C6-Ci2)arilo; y -alquilen- de (CrC6)-O-arilo de (C6-C12) sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), arilo de (C6-C 2), heteroarilo de (C2-C10) y -O-alquilo de (C C6); o dos grupos Z junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. Las líneas discontinuas (=^) en la Fórmula (I) representan enlaces que pueden ser independientemente un enlace simple o un enlace doble. El anillo de la Fórmula (I) puede no incluir enlaces dobles o uno o más enlaces dobles (es decir, uno o dos enlaces dobles), siempre que el compuesto resultante sea estable. Ejemplos no limitativos de compuestos de Fórmula (I) puede poseer una de las siguientes fórmulas genéricas, donde R1 , R2, R15, Ar1, y Ar2 son según se definió en la presente: cuando se encuentra presente, cada grupo R15 de la Fórmula (I) puede estar unido a cualquier átomo de carbono de Fórmula (I) que sea capaz de sustitución. Como un ejemplo no limitativo, la siguiente estructura genérica: incluye las siguientes estructuras en las cuales el grupo R15, cuando se encuentra presente, puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono anulares. Por ejemplo, cuando se encuentra presente un grupo R15, la estructura genérica anterior incluye lo siguiente: Cuando dos grupos R15 se encuentran presentes, la estructura genérica anterior incluye lo siguiente: Cuando el anillo de seis miembros de Fórmula (I) contiene uno o más enlaces dobles, cada F¡15, cuando se encuentra presente, puede estar unido a cualquier átomo de carbono anular para el que cada sustitución sea posible. De manera similar, se considera que los compuestos de Fórmula (I) incluyen todos lo estereoisomeros estables posibles. Como un ejemplo no limitativo, la siguiente estructura genérica (donde cada R15 es H): incluye los siguientes estereoisomeros: En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, R y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q según se muestra en la Fórmula (IA): (IA) donde el grupo Q se selecciona del grupo que consiste R16 (a) , ( b) (c) (d) ( e) (f) y (f) Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (IA) de la presente invención incluyen la siguiente fórmula genérica: Un experto en la técnica reconocerá que las Fórmulas (VII-1 ), (VII-2), (VIII-1 ), y (VIII-2) pueden describir formas tautoméricas equivalentes del mismo compuesto (por ej., cuando R5 de las Fórmulas (VIII-1 ) o (VIII-2) es -NHR 6, y R7 de las Fórmulas (VII-1 ) o (VII-2) es H). Por consiguiente, las siguientes fórmulas estructurales son consideradas equivalentes: En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (II): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (HA): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (HA), donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R 3; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R 2, -C(O)-R14, y -C(O)-O-R11; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido por uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4; y R15 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, -alquileno-R12, y -O-alquenilo.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (HA), donde: Ar1 es fenilo sustituido por uno o más grupos X1; Ar2 es fenilo sustituido por uno o más grupos X1 o piridilo sustituido por uno o más grupos X2; R7 es H; y R 5 es alquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (III): (III) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (MIA): ("HA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (IIIA), donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R 3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; y R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido por uno o más grupos X2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (IIIA), donde: R3 y R4 son cada uno independientemente H o -CH3; Ar1 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o más halógenos; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido , fenilo sustituido por uno o más halógenos, piridilo no sustituido y piridilo sustituido por uno o más grupos X2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (IV): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (IVA): (IVA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (IVA), donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; R8 se selecciona del grupo que consiste en -alquileno-R 2, -C(0)-R17, -S(O2)-R14, -C(0)-N(R18)2> y R14; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y íenilo sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido por uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4; y R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, -alquileno-R12, -O-R9, y R12; y cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R12, y R 4. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ásteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (IVA), donde: R8 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R 8)2) y R14; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4; y R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -O-R9, y R 2; y cada R18 es independientemente H, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos X1. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (V): (V) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VA): (VA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (VA), donde: R7 es H o -alquileno-R12; y R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VI): (VI) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VIA): (VIA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (VIA), donde: R3, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, y R11; R9 es H o alquilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido por uno o más grupos X2; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en R12 y R 3. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VII): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VIIA): (VIIA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (VIIA), donde: R 6 es -C(O)-R12; y R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VIII): (VIII) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos poseen la siguiente Fórmula (VINA): (VINA) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (VINA), donde: R3, R4, y R5 son cada uno independientemente H, o -N(R16)2; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; y R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(O)-R12. En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R10)2, -C(0)-O-alquilo, y -C(O)-R14; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH y -alquileno-N(R10)2.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico poseen la siguiente Fórmula (IB): (IB) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (IB), donde: R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -alquileno-O-R9, R 4 y cicloalquilo benzo-fusionado; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos X2; y R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico poseen la siguiente Fórmula (IC): (IC) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (IC), donde: R1 es -C(O)-N(R10)2 o -C(0)-O-alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH y -alquileno-N(R10)2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquileno-R12, y -C(O)-R14; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; y R15 es H o -OH. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros aceptables de los mismos para uso farmacéutico poseen la siguiente Fórmula (ID): (ID) En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o este reoisóme ros de los mismos aceptables para uso farmacéutico poseen la siguiente Fórmula (IE): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o este reoisóme ros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (ID), donde: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; F¡4 es H o alquilo; R 5 es alquilo; y Ar1 y Ar2 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (ID), donde: cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenil-O-alquilen-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -O-alquileno-C(O)OR19 y -O-alquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (ID), donde: cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2) ^OCHF2) 0^¾,j ? Ao/\^0TBS OH o o o En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (ID), o una sal, solvato o éster del mismo, aceptable para uso farmacéutico, donde: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R15 es alquilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido por uno o más grupos X1; y cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, H O OH O O En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, poseen la estructura de la Fórmula (IE), o una sal, solvato o éster del mismo, aceptable para uso farmacéutico, donde: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R15 es alquilo; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3, halógeno, alquenilo, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R 8)2, -alquileno-C(O)H, -OH, -CN, -O-alquilo, |-C(O)N(R18)2l -N(R 8)2, -NHC(O)R18, -NHC(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NHS(O)2R18, -O-alquenilo, -C(O)2R18, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquileno-C(0)R18 o -C(O)R18; con la salvedad cuando en el grupo -N(R 8)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros aceptables de los mismos para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3> -CH2CH2CH3, -N3, -NH2, -CO2H, -CO2CH3,-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OTBS, -CH2OCH3) -OCH2CH2OH, En otra modalidad, los compuestos de la presente invención o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde: R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11, y -N(R16)2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OH, En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, alquenilo, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R14, -alquileno-C(O)H, -C(O)-O-R11 , y Boc. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde R7 es H, -CH3) Boc, En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde Ar1 es fenilo sustituido por uno o más grupos X1 ; y cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, — O-cicloalquilalquilo, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -O-alquileno-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalqu¡lo, -C(O)N(R25)2) -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquileno-O-R24, -O-alquileno-N(R25)2i -O-alquileno-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24 y alquenilo; con la salvedad cuando en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ásteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, -CH3, -OCH3) -OCH2CH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde Ar2 es fenilo sustituido por uno o más grupos X1 o piridilo sustituido por uno o más grupos X2; X1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, -OTIPS, - OTf, alquilo, -O-alquilo, -O-alquil-OH y heteroarilo; y X2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y cicloalquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la Fórmula (I), donde Ar2 es fenilo sustituido por uno o más X1 grupos o piridilo sustituido por uno o más grupos X2, X1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -CN, Cl, -OTIPS, -CH3)-OCH3) -OCH2CH3> -OTf y y X2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br y En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de las siguientes Fórmulas (IF) o (IFa): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisomeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de las siguientes Fórmulas (IF) o (IFa): En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, ésteres o estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, poseen la estructura de la siguiente Fórmula (IH): Los compuestos de la presente invención, por ej., de acuerdo con la Fórmula (I), se purifican preferentemente en un grado adecuado para usar como una sustancia activa para uso farmacéutico. Es decir, los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer una pureza de 95 % en peso o más (excluyendo los adyuvantes tales como vehículos aceptables para uso farmacéutico, solventes, etc., que se usan para formular el compuesto de Fórmula (I) de modo convencional, tal como una pastilla, cápsula, solución IV, etc. adecuada para la administración a un paciente). Más preferentemente, la pureza puede ser del 97 % en peso o más, aún más preferentemente, 99 % en peso o más. Un compuesto purificado de Fórmula (I) incluye un isómero simple que posee una pureza, según se discutió anteriormente, del 95 % en peso o más, 97 % en peso o más, o del 99 % en peso o más, según se discutió anteriormente. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede poseer una pureza del 95 % en peso o más, 97 % en peso o más, o 99 % en peso o más. De manera alternativa, el compuesto purificado de Fórmula puede incluir una mezcla de isómeros, cada uno posee una estructura de acuerdo con la Fórmula (I), donde la cantidad de impureza (es decir, compuestos u otros contaminantes, excluyendo los adyuvantes, según se discutió anteriormente) es del 5 % en peso o menor, 3 % en peso o menor, o 1 % en peso o menor. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede ser una mezcla isomérica de compuestos de Fórmula (I), donde la relación de las cantidades de los dos isómeros es aproximadamente 1 :1 y la cantidad combinada de los dos isómeros es 95 % en peso o más, 97 % en peso o más, o 99 % en peso o más. Las variables m y n pueden representar, respectivamente, los enteros 0 o 1 y 1 o 2, con la salvedad que la suma de m y n (es decir, m + n) es 1 o 2. Por consiguiente, en una modalidad de los compuestos de Fórmula (I), m es 0 y n es 2, por ej. en otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), m es 1 y n es 1 , por ej.: R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R 0)2) -C(O)-O-alquilo, y -C(0)-R14. Los sustituyentes R10 y R14 se definen según se describe en la presente. El término "alquilo" de -C(O)-O-alquilo incluye, por ejemplo, alquilos inferiores tales como -CH3> -CH2CH3, -CH2CH2CH3 (n-propilo), -CH(CH3)2 (i-propilo), -CH2CH2CH2CH3 (n-butilo), -C(CH3)3 (t-butilo), -CH(CH3)-CH2CH3 (sec-butilo), -CH2CH(CH3)2 (i-butilo), -CH2CH2CH2CH2CH3 (n-pentilo), -CH2C(CH3)3 (neo-pentilo), etc. Por consiguiente, -C(O)-O-alquilo incluye, por ejemplo, -C(0)-O-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-0-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-0-C(CH3)3, -C(0)-O-CH(CH3)-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(0)-O-CH2CH2CH2CH2CH3l -C(0)-O-CH2C(CH3)3, etc. Asimismo, -C(O)-N(R10)2 incluye -C(0)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2) -C(O)-NH(alquilo-OH), -C(0)-N(alquilo-OH)2, -C(0)-NH-alquileno-R12, -C(0)-N(alquil)-alquileno-R12, -C(0)-NH-alquileno-R13, -C(0)-N(alquil)-alquileno-R 3, -C(O)-NH-alquileno-R14, -C(O)-N(alquil)-alquileno-R14, -C(0)-NH-C(O)-R14, -C(O)-N(alquil)-C(O)-R14, -C(O)-NH-alquileno-0-R9, -C(O)-N(alquil)-alquileno-0-R9, -C(O)-NH-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente en el heterocicloalquilo con uno o más grupos X3, -C(O)-N(alquil)-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente en el heterocicloalquilo con uno o más grupos X3, -C(0)-NH-(cicloalquilo benzo- fusionado), y -C(O)-N(alquil)-(cicloalquilo benzo-fusionado). Los términos "alquilo", "alquileno", "cicloalquilo benzo-fusionado" y "heterocicloalquilo" son según se definió en la presente. El término "alquil-OH" anterior se refiere a un alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, por ejemplo los grupos descritos a continuación para R2. Cada R 0 de -C(O)-N(R10)2 puede incluir independientemente cualquier grupo definido en la presente para R10 y no se limita a los grupos y combinaciones específicos anteriores. R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, y -alquileno-N(R10)2. Alquilo incluye, por ejemplo, los alquilos inferiores descritos anteriormente para R1. Alquilo sustituido por uno o más o más grupos -OH incluye, por ejemplo, -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH2CH2-OH, -CH(OH)CH(OH)CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CH(CH3)CH2-OH, -CH(OH)CH2CH2CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2CH2-OH, - CH(OH)CH2CH(OH)CH3, etc. Ejemplos no limitativos de la porción "alquileno" de -alquileno-N(R 0)2 incluyen -CH2-, -CH2CH -, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, etc. R10 se define en la presente, y cada R10 de -alquileno-N(R10)2 se selecciona independientemente y se puede combinar independientemente en cualquier combinación con cualquiera de los grupos alquileno definidos en la presente. En una modalidad alternativa, R y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q seleccionado de: donde Y1 , Y2, R3, R4, R5, R6, R7, y R16 son según se definió en la presente. Las diversas estructuras bicíclicas posibles formadas de esa manera se describieron anteriormente. R3, R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11, y -N(R 6)2. R9 y R11 son según se definió en la presente. Por ejemplo, -O-R9 puede incluir -OH y -O-R11. -O-R11 puede incluir, por ejemplo, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH2CH2CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)CH2CH3l -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH2C(CH3)3) -O-fenilo, -O-naftilo, -O-bifenilo, etc., donde dicho fenilo, naftilo y bifenilo son no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos X1 , donde dicho X1 es según se describe en la presente. Asimismo, ejemplos no limitativos de R1 incluyen los grupos alquilo definidos anteriormente para R1 , al igual que arilos no sustituidos o sustituidos por X1, por ej., fenilo, naftilo, bifenilo, etc. R 6 se define en la presente y cada R16 de -N(R16)2 se puede seleccionar independientemente. Por consiguiente, ejemplos no limitativos de -N(R16)2 incluyen, por ejemplo, -N(R9)2 donde cada R9 se selecciona independientemente y se define en la presente y puede incluir H, alquilo, arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos X1 en cualquier combinación; y -N(R9)-C(0)-R12 donde R9 y R12 se seleccionan y definen independientemente en la presente. Por consiguiente, ejemplos no limitativos de -N(R9)-C(O)-arilo incluyen -NH-C(O)-arilo, -N(alquil)-C(0)-arilo, -N(aril)-C(O)-arilo, donde cada "arilo" es por ej., fenilo no sustituido o sustituido por X1, naftilo, bifenilo, etc., y cada "alquilo" se selecciona de alquilos inferiores descritos para R1 arriba. R7 se selecciona del grupo que consiste en H, arilalquilo, alquilo, alquenilo, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(0)-R14, -alquileno-C(O)H, y -C(O)-0-R11. El término "alquilo" incluye, por ejemplo, los grupos alquilo inferior descritos anteriormente para R1. El término "arilalquilo" incluye, por ejemplo, que puede ser sustituido o no sustituido, es según se definió en la presente. El término "alquenilo" incluye, por ejemplo, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, y -CH2-CH=CHCH3. El término "-alquileno-R12" incluye combinaciones de los grupos "alquileno" definidos anteriormente, y grupos R12 según se definió en la presente. Por ejemplo, "-alquileno-R12" incluye por ej., -CH2-arilo, -CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arilo) -CH(CH3)-arilo, -CH(CH3)CH2-arilo, -CH2CH(CH3)-arilo, -CH(CH2CH3)-arilo, -CH(CH3)CH2CH2-arilo, -CH2CH(CH3)CH2-arilo, -CH2CH2CH(CH3)-arilo, -CH(CH2CH3)CH2-arilo, -CH2CH(CH2CH3)-arilo, -CH(CH2CH2CH3)-arilo, -CH(CH3)CH(CH3)-arilo, etc., donde el "arilo" incluye por ejemplo fenilo, naftilo, o bifenilo que puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos X1. Ejemplos no limitativos de la parte "alquileno" de -alquileno-N(R9)2 incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, etc. R9 es según se definió en la presente, y cada R9 de -alquileno-N(R9)2 se selecciona independientemente y se puede combinar independientemente en cualquier combinación con cualquiera de los grupos -alquileno- definidos en la presente. El término "-alquileno-O-R9" incluye, por ejemplo, -CH2-O-R9, -CH2CH2-0-R9, -CH2CH2CH2-O-R9, -CH2CH2CH2CH2-O-R9, -CH2CH CH2CH2CH2-0-R9, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-O-R9, -CH(CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH2-0-R9, -CH2CH(CH3)-O-R9, -CH(CH2CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH2CH2-0-R9, -CH2CH(CH3)CH2-0-R9, -CH2CH2CH(CH3)-O-R9, -CH(CH2CH3)CH2-0-R9, -CH2CH(CH2CH3)-O-R9, -CH(CH2CH2CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH(CH3)-0-R9, -CH(OR9)CH2-, etc. Ejemplos no limitativos de -alquileno-R12 incluyen por ejemplo, -CH2-arilo, -CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2CH2-arilo, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arilo, -CH(CH3)-arilo, -CH(CH3)CH2-ar¡lo, -CH2CH(CH3)-arilo, -CH(CH2CH3)-ar¡lo, -CH(CH3)CH2CH2-arilo, -CH2CH(CH3)CH2-arilo, -CH2CH2CH(CH3)-arilo, -CH(CH2CH3)CH2-arilo, -CH2CH(CH2CH3)-arilo, -CH(CH2CH2CH3)-arilo, -CH(CH3)CH(CH3)-arilo, etc., donde el "arilo" incluye por ejemplo tenilo, naftilo, o bifenilo en la cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X1. Ejemplos no limitativos de -C(O)-R14 incluyen -C(O)-ciclopropilo, -C(0)-ciclobutilo, -C(O)-ciclopentilo, -C(O)-ciclohexilo, -C(O)-cicloheptilo, donde dicha parte ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicioheptilo son no sustituidas o sustituidas por uno o más grupos X4. Ejemplos no limitativos de -C(0)-0-R11 incluyen -C(O)-OH, -C(O)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3l -C(0)-0-CH2CH2CH3, -C(0)-0-CH(CH3)2> -C(0)-0-C(CH3)3) -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3> -C(0)-0-CH(CH3)CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH(CH3)2, -C(0)-0-fenilo, -C(O)-O-naftilo, -C(O)-O-bifenilo, etc., donde dicho fenilo, naftilo y bifenilo puede ser no sustituido o sustituido por X1. R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquileno-R12, -C(0)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2] y R 4. Los términos "alquenilo" y "-alquileno-R12", por ejemplo, son según se definió anteriormente. El término "-C(0)-R17" incluye, por ejemplo -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-alquileno-R12, -C(O)-O-R9, y -C(O)-R12. Por consiguiente, -C(0)-R17 incluye, por ejemplo, -C(0)-morfolinilo, -C(0)-piperazinilo, -C(O)-piperidinilo, -C(O)-pirrolidinilo, -C(0)-tetrahidrofuranilo, -C(0)-tetrahidrofuranilo, -C(O)-tiazolinilo, -C(0)-tetrahidropiranilo, etc.; -C(O)-CH2-arilo, -C(O)-CH2CH2-arilo, -C(0)-CH2CH2CH2-arilo, -C(0)-CH2CH2CH2CH2-arilo, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-ar¡lo, -C(0)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arilo, -C(O)-CH(CH3)-arilo, -C(0)-CH(CH3)CH2-arilo, -C(0)-CH2CH(CH3)-arilo, -C(0)-CH(CH2CH3)-arilo, -C(0)-CH(CH3)CH2CH2-arilo, -C(0)-CH2CH(CH3)CH2-arilo, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)-arilo, -C(O)-CH(CH2CH3)CH2-arilo, -C(O)-CH2CH(CH2CH3)-arilo, -C(O)-CH(CH2CH2CH3)-arilo, -C(O)-CH(CH3)CH(CH3)-arilo, etc., donde el término "arilo" incluye por ejemplo fenilo, naftilo, o bifenilo que puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos X1; -C(0)-O-H, -C(O)-0-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(0)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH(CH3)2) -C(0)-0-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)-0-CH2C(CH3)3, etc., -C(O)-0-fenilo, -C(O)-0-naftilo, -C(O)-O-bifenilo, donde dicha porción fenilo, naftilo, y bifenilo puede estar no sustituida o sustituida por uno o más grupos X1; y -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, -C(O)-bifenilo, donde dicha parte fenilo, naftilo y bifenilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o más grupos X1. Ejemplos no limitativos de -S(O2)-R11 incluyen, por ej., -S(02)-CH3, -S(02)-CH2CH3, -S(O2)-CH2CH2CH3, -S(O2)-CH(CH3)2, -S(02)-CH2CH2CH2CH3, -S(O2)-C(CH3)3, -S(02)-CH(CH3)-CH2CH3, -S(02)-CH2CH(CH3)2, -S(O2)-CH2CH2CH2CH2CH3) -S(02)-CH2C(CH3)3, etc., -S(02)-fenilo, -S(02)-naftilo, -S(O2)-bifenilo, donde dicha parte fenilo, naftilo y bifenilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o más grupos X1. Ejemplos no limitativos de -S(02)-R14 incluyen, por ej., -S(02)-CH3, -S(02)-CH2CH3, -S(O2)-CH2CH2CH3, -S(02)-CH(CH3)2, -S(02)-CH2CH2CH2CH3, -S(O2)-C(CH3)3, -S(O2)-CH(CH3)-CH2CH3l -S(O2)-CH2CH(CH3)2, -S(02)-CH2CH2CH2CH2CH3l -S(02)-CH2C(CH3)3, etc., y -S(O2)-ciclopropilo, -S(02)-ciclobutilo, -S(O2)-ciclopentilo, -S(O2)-ciclohexilo, -S(02)-cicloheptilo, donde la parte ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo mencionadas de los mismos puede ser no sustituida o sustituida por uno o más grupos X4. R8 también incluye R14, definido en la presente, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicloheptilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X4. El término -C(O)-N(R18)2 incluye, por ejemplo, -C(0)-NHR18, donde R18 es según se define a continuación. R9 se selecciona del grupo que consiste en H y R 1, donde R11 se define según se describe en la presente. R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -C(O)-R14, -alquileno-O-R9, R14, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, y cicloalquilo benzo-fusionado. Los términos "alquilo sustituido por uno o más grupos -OH" "-alquileno-R12", y "-C(O)-R14" se definen según se describe en la presente. Ejemplos no limitativos de -alquileno-R13 incluyen -alquilen-heteroarilos donde la parte "alquileno" de los mismos incluye, por ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, y la parte "heteroarilo" de los mismos incluye, por ej., azaindolilo, benzimidazolilo, benzoíuranilo, benzoazaindolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tioíenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc., cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X2. Ejemplos no limitativos de -alquileno-R 4 incluyen -alquilen-cicloalquilos donde la parte "alquileno" de los mismos incluye, por ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, y la parte cicloalquilo de los mismos incluye, por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo, etc. cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X4. Cuando R10 es R 4, los ejemplos no limitativos incluyen por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo, etc. cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X4. Cuando R10 es heterocicloalquilo no sustituido o heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, dicho heterocicloalquilo puede incluir morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolinilo, tetrahidropiranilo, etc. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo benzo-fusionados incluyen las siguientes estructuras: Aunque las estructuras anteriores sugieren que el cicloalquilo benzo-fusionado está unido a la estructura principal desde la porción cicloalquilo del grupo, se considera que el cicloalquilo benzo-fusionado puede estar unido a la estructura principal ya sea desde la porción cicloalquilo (es decir, desde un carbono anular saturado o sp3 o de manera alternativa desde la parte "benzo" (es decir, desde un carbono anular no saturado o sp2). R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos X1. Los términos "alquilo", "alquileno" y "arilo" son según se definió en la presente. R 2 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos X1, donde el término "arilo" es según se definió en la presente.
R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos X2. Ejemplos no limitativos de grupos R13 adecuados incluyen, por ej., azaindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoazaindolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc., cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X2. R 4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos X4. Ejemplos no limitativos de grupos "alquilo" adecuados incluyen aquellos definidos anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1)heptilo, adamantilo, etc. cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos X4. Cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, -alquileno-R 2, -OH, y -O-alquenilo. Ejemplos no limitativos de alquilo, alquenilo, y -alquileno-R12 adecuados incluyen aquellos que se definen en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos -O-alquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH=CH-CH3, -O-CH2-C(CH3)=CH2, -O-CH2-CH=CHCH3, etc. Se encuentran presentes 0, 1 , o 2 grupos R 5 en los compuestos de Fórmula (I).
R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(0)-R12. Ejemplos no limitativos de grupos R9 y -C(O)-R12 adecuados se definen según se describe en la presente. R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos X3, -alquileno-R12, -O-R9, y R12. Ejemplos no limitativos de heterocicloalquilo, -alquileno-R12, -O-R9 y grupos R 2 adecuados se definen según se describe en la presente. Cada R 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R12, y R14 donde R12 y R 4 son según se definió anteriormente. Cada R19 se selecciona del grupo que consiste en H y R21, donde R21 se define según se describe en la presente. Cada R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido por uno o más -OH o grupos -O-alquilo, -alquileno-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R24, -alquileno-O-R 9, R24, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3 y cicloalquilo benzo-fusionado. Ejemplos no limitativos de alquilo sustituido adecuados por uno o más grupos -OH u-O-alquilo, -alquileno-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R24, -alquileno-O-R19, R24, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos W3 y grupos cicloalquilo benzo-fusionado se definen según se describe en la presente. R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos -OH, -alquileno-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos W1. Ejemplos no limitativos de alquilo no sustituido, alquilo sustituido adecuados por uno o más grupos -OH, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos W1 se describen en la presente. R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos W . Ejemplos no limitativos de arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos W adecuados se describen en la presente. R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos W2. Ejemplos no limitativos de heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido por uno o más grupos W2 adecuados se describen en la presente. R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4. Ejemplos no limitativos de alquilo, cicloalquilo no sustituido, o cicloalquilo sustituido por uno o más grupos W4 adecuados se describen en la presente. W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, y -O-alquilo. Ejemplos no limitativos de halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, y -O-alquilo adecuados se describen en la presente.
W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo no sustituido, y arilo sustituido por uno o más grupos Z. Ejemplos no limitativos de halógenos adecuados incluyen F, Cl, y Br. Ejemplos adecuados de grupos arilo incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en la presente. W3 es -C(O)-O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos -C(0)-O-alquilo adecuados incluyen aquellos definidos en la presente. Además, dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. Se considera que un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido independientemente por uno o más grupos -C(0)-0-alquilo y/o uno o más grupos carbonilo (es decir, uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos W3). W4 es independientemente halógeno o alquilo. Ejemplos no limitativos de halógenos adecuados incluyen F, Cl, y Br. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen aquellos descritos en la presente. Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13. Ejemplos no limitativos de grupos R12 y R 3 adecuados se definen según se describe en la presente. Los arilos sustituidos por uno o más grupos X1 incluyen, por ejemplo arilos mono-sustituidos, di-sustituidos, tri-sustituidos, tetra-sustituido, etc, donde cada uno de los sustituyentes se seleccionan independientemente de X1. Ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, bromo-clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, cloro-fluorofenilo, bromo-fluorofenilo, cianofenilo, bifenilo, clorobifenilo, diclorobifenilo, etc. De manera similar, los heteroarilos sustituidos por uno o más grupos X2 incluyen heteroarilo mono-sustituido, di-sustituido, tri-sustituido, tetra-sustituido, etc, donde cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente de X2. Los aritos y heteroarilos adecuados incluyen cualquiera de aquellos que se describen en la presente. X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido por uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido por uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido por uno o más grupos U, -O-alquenil-O-alquilen-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -O-alquileno-C(O)OR19, y -O-alquilo. Ejemplos no limitativos de halógenos adecuados incluyen, por ejemplo F, Cl, y Br. Ejemplos no limitativos de -O-S(O)2-haloalquilos adecuados incluyen -O-S(O)2-CH2F, -O-S(O)2-CHF2) -O-S(O)2-CF3, -O-S(O)2-CH2CF3, -O-S(O)2-CF2CF3, -O-S(O)2-CH2CI, -O-S(O)2-CH2Br, etc. Ejemplos no limitativos de grupos -O-alquilo adecuados incluyen aquellos descritos en la presente.
Ejemplos no limitativos de grupos X1 adecuados se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OCH3l -OH, -OTf, -CN, - De manera similar, X2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, arilo no sustituido y arilo sustituido por uno o más grupos Z. Ejemplos no limitativos de halógenos adecuados incluyen F, Cl, y Br. Ejemplos adecuados de grupos arilo incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en la presente.
X3 es -C(0)-O-alqu¡lo. Ejemplos no limitativos de grupos -C(O)-0-alquilo adecuados incluyen aquellos definidos en la presente. Además, dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. Se considera que un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido independientemente por uno o más grupos -C(O)-O-alquilo y/o uno o más grupos carbonilo (es decir, uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos X3). X4 es independientemente halógeno o alquilo. Ejemplos no limitativos de halógenos adecuados incluyen F, Cl, y Br. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen aquellos descritos en la presente. U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo y halógeno. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo y halógeno adecuados incluyen aquellos descritos en la presente. Z se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, y - CN. Ejemplos no limitativos de halógeno y alquilo incluyen aquellos definidos en la presente. Según se emplea en la presente y a lo largo de la presente descripción, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique de otra manera, poseen los siguientes significados: "Paciente" incluye ambos seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal, "alquilo inferior" significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyeme se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquileno" significa un grupo divalente obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno (es decir, -CH2CH2- o -CH(CH3)-) y propileno (por ej., que incluye -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-). "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término " alquenilo sustituido " significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquenileno" significa un grupo divalente obtenido mediante la remoción de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH- y -CH=CHCH2-. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido " significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquinileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la remoción de un hidrógeno de un grupo alquinilo que se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquenileno incluyen -C=C- y -CH2C=C-. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes y que son según se definió en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos anulares es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (que incluye piridonas sustituidas en N), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolllo, tetrahidroquinolilo, indazolilo y los similares, en los que existe al menos un anillo aromático. "Aralquilo", "arilalquilo", o "-alquilen-arilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son según se describió anteriormente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo arilalquilo adecuado es tolilo. El enlace al resto principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillo cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, al igual que especies saturadas parcialmente tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un resto cicloalquilo según se definió anteriormente unido mediante un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares.
"Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefiere fluoro, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo según se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza con un grupo halo definido anteriormente. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, YiY2N-alquil-, Y^NCÍO)-, YiY2NS02- y -S02NY1Y2, donde Y^ y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" también puede significar un resto único que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de tal resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo: Heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los heterociclilos pueden ser completamente saturados, parcialmente no saturados o aromáticos. Los heterociclilos aromáticos se denominan "heteroarilo", según se definió anteriormente. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones también son consideradas partes de la presente invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óx¡do, S-óxido o S,S-d¡óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen heterociclilos, por ejemplo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactamas, lactonas, isoxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo y similares. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos parcialmente no saturados incluyen, por ejemplo, tiazolinilo y similares. Se debe observar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de la presente invención, no existen grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, al igual que no hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por consiguiente, por ejemplo, en el anillo: no se une -OH directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También se debe observar que los compuestos de la presente invención incluyen tautómeros de los compuestos de Fórmula (I). "Heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los heterocicloalquilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterocicloalquilo significa que se encuentra presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo anular. El heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y que son según se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo se puede oxidar opcionalmente para el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterocicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-¡Imetilo. El enlace al resto principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es según se definió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, grupo en el cual los diversos grupos son según se describió anteriormente. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo. Los acilo preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 -naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno de éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno de éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto principal es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace al resto principal es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia indicada normal del átomo en circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten solamente si tales combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se significa un compuesto que es lo suficientemente robusto para resistir el aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. El término "purificado", "en forma purificada " o "en forma aislada o purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de su aislamiento de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. Por consiguiente, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerlo a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente o conocidos para las personas con experiencia en la técnica, en pureza suficiente para que se pueda caracterizar mediante técnicas analíticas estándar descritas en la presente o conocidas por parte de la persona con experiencia en la técnica.
También se debe observar que se asume que cualquier carbono al igual que heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros en la presente posee la cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para descartar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Aquellas personas con experiencia en la técnica reconocerán los grupos protectores adecuados al igual que mediante referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando se produce cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R9, etc.) más de una vez en cualquier integrante o en la Fórmula I, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Según se usa en la presente, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que surja, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término profármaco, según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato de los mismos. Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas icorporadas a la presente a modo de referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye grados variantes de uniones iónicas y covalentes, incluyendo uniones de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos que se pueden aislar. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" se emplea para describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención que es efectiva para inhibir las enfermedades o afecciones que se indican a continuación y que, por consiguiente, producen el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o de prevención deseado.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que en la presente la referencia a un compuesto de Fórmula (I) incluye la referencia a las sales del mismo, salvo que se indique de otra manera. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene un resto básico, tal como, pero sin que se limite a los mismos, piridina o imidazol y un resto ácido, tal como, pero sin que se limite a los mismos, un ácido carboxilico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen en el término "sal(es)" según se usa en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales ácidas de adición de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos que en general se consideran adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia. Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino térreo tal como sales de calcio y sales de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos dialquilo (por ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros aralquilo (pr ej. bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Se pretende que todas tales sales ácidas y sales de base sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la presente invención y todas las sales ácidas y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante la esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales el resto no carbonilo de la parte de ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona del alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente por, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de C -4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tal como alquil- o aralquiisulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de monofosfato, difosfato o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol de C1-2o o derivado reactivo del mismo o mediante un 2,3-di-acil de (C6-C24) glicerol. También pueden existir uno o más compuestos de la invención como, o se pueden transformar opcionalmente en, un solvato. Generalmente, es conocida la preparación de solvatos. Por consiguiente, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sc , 93(3), 601 -61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antimicótico en acetato de etilo, al igual que a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares son descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5Q), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitativo, comprende disolver el compuesto novedoso en cantidades deseadas de solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura ambiente mayor y enfriando la solución en un grado suficiente para formar cristales que luego se aislan mediante métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia de solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de Fórmula (I) y las sales, solvatos, ésteres y pro-fármacos de los mismos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o éter imino). Todas tales formas tautoméricas son consideradas en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos al igual que las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diaestereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención, como los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración de S o R según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se aplique de manera equivalente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos novedosos. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I , y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula I , están incluidas en la presente invención. Los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos de acuerdo con la invención tiene propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser antagonistas selectivos de CBL El término "selectivo" quiere decir que los compuestos de Fórmula (I) se unen al receptor de CBi más fuertemente que otros receptores cannabinoides. Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos son útiles para tratar enfermedades o afecciones que incluyen obesidad, trastornos metabólicos, adicción, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos gastrointestinales, lograr la reducción del peso, disminución de la circunferencia de la cintura, tratamiento de dislipidemias, sensibilidad a la insulina, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, trastornos alimentarios, alcoholismo, inflamación, trastornos psiquiátricos, migraña, dependencia a la nicotina, enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción sexual masculina, eyaculación prematura, síndrome premenstrual, convulsiones, epilepsia y convulsión, diabetes no dependiente de insulina, demencia, trastorno depresivo mayor, bulimia nerviosa, dependencia a los fármacos, choque séptico, trastorno cognitivo, trastornos endocrinos, eczema, emesis, alergia, glaucoma, choque hemorrágico, hipertensión, angina, trombosis, arterosclerosis, restenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, episodio cerebrovascular, infarto de miocardio, glomerulonefritis, episodio cerebrovascular trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, enfermedad neurodegenerativa, osteoporosis, enfermedad pulmonar, enfermedad autoinmune, hipotensión, artropatía, cáncer, enfermedades desmielinizantes, enfermedad de Alzheimer, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno bipolar, hiperlipidemia, hipertensión, dependencia a los narcóticos, corea de Huntington, dolor, esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad, trastornos del hueso, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable y enfermedades intestinales inflamatorias.
El término "composición farmacéutica" también pretende abarcar tanto a la composición a granel como a las unidades de dosis individuales que comprenden más de un (por ej., dos) agentes activos para uso farmacéutico tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de agentes adicionales descritos en la presente memoria, junto con alguno de los excipientes inactivos para uso farmacéutico. La composición a granel y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente activo para uso farmacéutico" mencionados anteriormente. La composición a granel es materia que no se ha formado aún en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como comprimidos, pildoras y similares. Asimismo, el método descrito en la presente memoria para tratar a un paciente por la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también incluye la administración de la composición a granel mencionada y las unidades de dosis individuales. Los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar en una forma adecuada por ej., solos o en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente aceptables para uso en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar por vía oral o parenteral, que incluyen la administración intravenosa, intramuscular, interperitoneal, subcutánea, rectal, o tópica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ej., como comprimidos, pastillas, cápsulas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes o elixires. Las composiciones orales se pueden preparar por cualquier método farmacéutico convencional y también puede contener agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. La cantidad de compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, administrado a un paciente puede ser determinada por un médico sobre la base de la edad, peso y respuesta del paciente, además de la gravedad de la afección tratada. Por ejemplo, cantidad de compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, administrado al paciente puede variar de aproximadamente 0.1 mg/kg peso corporal por día a aproximadamente 60 mg/kg/d, con preferencia de y aproximadamente 0.5 mg/kg/d a aproximadamente 40 mg/kg/d. Los compuestos de Fórmula I, o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico, también se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo uno o más compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico, se pueden administrar eos uno o más agentes reductores del colesterol. Una lista no limitante de los agentes reductores del colesterol útiles en la presente invención incluyen a los compuestos inhibidores de la HMG CoA reductasa, compuestos tales como lovastatina (por ejemplo MEVACOR® que está disponible en Merck & Co), simvastatina (por ejemplo ZOCOR® que está disponible en Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo PRAVACHOL® que está disponible en Bristol Meyers Squibb), atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, CI-981 , rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato de sodio), rosuvastatina cálcica (CRESTOR® de AstraZeneca Pharmaceuticals), pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de HMG CoA sintetasa, por ejemplo L-659,699 ((ácido E,E)-1 1 -[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico); inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina 1 ; inhibidores de la escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]bencen-metanamina); inhibidores de la biosíntesis de esterol (por ej., colesterol) tales como DMP-565; derivados de ácidos nicotínicos (por ej., compuestos que comprenden una estructura piridin-3-carboxilato o una estructura pirazin-2-carboxilato, que incluye a las formas ácidas, sales, ésteres, zwitteriones y tautómeros) tales como niceritrol, nicofuranosa y acipimox (4-óxido del ácido 5-metilpirazin-2-carboxílico); clofibrato; gemfibrazol; secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos de catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos biliares, tales como colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® que están disponibles en Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de dietilenetriamina y 1 -cloro-2,3-epox¡propano, tal como comprimidos de COLESTID® que están disponibles en Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (tal como comprimidos de WelChol® (clorhidrato de poli(alilamina) entrecurzado con epiclorohidrina y alquilado con 1 -bromodecano y (bromuro de 6-bromohexil)-trimetilamonio) que están disponibles en Sankyo), derivados hidrosolubles tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquilo) alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y mezclas de los mismos; secuestrantes de colesterol inorgánicos tal como salicilato de bismuto más arcilla de montmorillonita, antiácidos de hidróxido de aluminio y carbonato de calcio; inhibidores de transporte del ácido biliar ileal ("IBAT'-por sus siglas en inglés) (o inhibidores de transporte apical del ácido biliar co-dependiente de sodio ("ASBT" -por sus siglas en inglés)) tales como benzotiepinas, por ejemplo los compuestos terapéuticos que comprenden una estructura 1 ,1 -dióxido de 2,3,4, 5-tetrahidro-1 -benzotiepina tal como la descrita en la solicitud de patente PCT WO 00/38727 que está incorporada en la presente memoria como referencia; inhibidores de la AcilCoA:Colesterol O-aciltransferasa ("ACAT" -por sus siglas en inglés) tal como avasimibe (ácido [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]sulfámico, 2,6-bis(1 - met¡let¡l)fenil éster, antiguamente conocido como CI-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) y CL-277082 (A/-(2,4-difluorofenil)-/V-[[4-(2,2-dimetilpropil)íenil]metil]-A/-heptilurea), y los compuestos descritos en P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia y Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1 ); 55-93, que está incorporado en la presente memoria como referencia; inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo ("CETP" -por sus siglas en inglés) tales como los descritos en la solicitud de patente PCT No. WO 00/38721 y Patente Estadounidense No. 6,147,090, que está incorporado en la presente memoria como referencia; probucol o derivados del mismo, tal como AGI-1067 y otros derivados descritos en las Patentes Estadounidenses 6,121 ,319 y 6,147,250, incorporados en la presente memoria como referencia; activadores del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL-por sus siglas en inglés) tales como HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad del receptor de LDL, descrito en M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12, incorporado en la presente memoria como referencia; aceites de pescado que contienen ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA); fibras hidrosolubles naturales, tales como psillio, guar, avena y pectina; estañóles de planta y/o ésteres de ácidos grasos de estañóles de planta, tales como éster de sitostanol usados en la margarina BENECOL®; agonistas del receptor de ácido nicotínico (por ej., agonistas del receptor HM74 y HM74A cuyo receptor se describe en US 2004/0142377, US 2005/0004178, US 2005/0154029, US 6902902, WO 2004/071378, WO 2004/071394, WO 01/77320, US 2003/0139343, WO 01/94385, WO 2004/083388, US 2004/254224, US 2004/0254224, US 2003/0109673 y WO 98/56820) por ejemplo los descritos en WO 2004/033431 , WO 2005/01 1677, WO 2005/051937, US 2005/0187280, US 2005/0187263, WO 2005/077950, WO 2005/016867, y WO 2005/016870; y azetidinona sustituida o ß-lactama sustituido y los inhibidores de la absorción de esterol sustituido con se detallan a continuación. Como se usa en la presente memoria, "inhibidor de la absorción de esterol" quiere decir un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteróles, que incluyen pero sin limitación a colesterol, fitoesteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5a-estanoles (tal como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), y/o mezclas de los mismos, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva (que inhibe la absorción de esterol y/o 5a-estanol) a un mamífero o humano.
Azetidinonas Sustituidas de Fórmula (A) En una modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, composiciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (A) a continuación: o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de Fórmula (A), donde, en la Fórmula (A) anterior: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y arilo sustituido con R4-; Ar3 es arilo o arilo sustituido R5; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(alquilo inferior)2-; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(0)OR9 y -OC(0)NR6R7; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 o 1 ; r es 0 o 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0, 1 , 2, 3 o 4; siempre que al menos uno de q y r es , y la suma de m, n, p, q y r es , 2, 3, 4, 5 o 6; y siempre que cuando p es 0 y r es 1 , la suma de m, q y n sea 1 , 2, 3, 4 o 5; R4 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)i - 5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(0)NR7R8, -NR6SO2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)MO-C(O)OR6, -O(CH2)i- oCONR6R7( -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C(0)OR6, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R5 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -OÍCH^.sOR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)M0-C(O)OR6, -(alquileno ¡nferior)C(O)OR6 y -CH=CH-C(O)OR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido con arilo; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo. Preferentemente, R4 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente y R5 es preferentemente 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente. Ciertos compuestos útiles en las composiciones o combinaciones terapéuticas de la invención pueden poseer al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, todos los isómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula A-M (donde existen) son considerados parte de la presente invención. La invención incluye isómeros d y I en ambos, forma puta y en mezcla, que incluye mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar mediante el uso de técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros o enriquecidos ópticamente o separando isómeros de un compuestos de las Fórmulas A-M. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ej., cuando se encuentra presente un doble enlace. Aquellas personas con experiencia en la técnica observarán que para algunos de los compuestos de las Fórmulas A-M, un isómero puede mostrar mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos preferidos de Fórmula (A) son aquellos en los que Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con R4, más preferentemente fenilo sustituido con (4-R4). Ar2 es preferentemente fenilo o fenilo sustituido con R4, más preferentemente fenilo sustituido con (4-R4). Ar3 es preferentemente fenilo sustituido con R5, más preferentemente fenilo sustituido con (4-R5). Cuando Ar1 es fenilo sustituido con (4-R4), R4 es preferentemente un halógeno. Cuando Ar2 y Ar3 son fenilo sustituido con R4 y R5, respectivamente, R4 es preferentemente halógeno o -OR6 y R5 es preferentemente -OR6, donde R6 es alquilo inferior o hidrógeno. Se prefieren especialmente los compuestos en los cuales cada uno de Ar1 y Ar2 es 4-fluorofenilo y Ar3 es 4-hidroxifenilo o 4-metoxifenilo. X, Y y Z son cada uno preferentemente -CH2-. R1 y R3 son cada uno preferentemente hidrógeno. R y R2 son preferentemente -OR6 donde R6 es hidrógeno, o un grupo que se puede metabolizar rápidamente para un hidroxilo (tal como -OC(O)R6, -OC(O)OR9 y -OC(0)NR6R7, definidos anteriormente). La suma de m, n, p, q y r es preferentemente 2, 3 o 4, más preferentemente 3. Se prefieren los compuestos de Fórmula (A) donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2. También se prefieren los compuestos de Fórmula (A) en los cuales p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 o 3. Son de mayor preferencia los compuestos donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 , p es 2, Z es -CH2- y R es -OR6, en especial cuando R6 es Hidrógeno. También son de mayor preferencia los compuestos de Fórmula (A) donde p, q y n son cada uno cero, r es 1 , m es 2, X es -CH2- y R2 es -OR6, en especial cuando R6 es Hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula (A) es aquel en el cual Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R4 y Ar3 es fenilo sustituido con R5. También se prefieren los compuestos en los cuales Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R4, Ar3 is fenilo sustituido con R5, y la suma de m, n, p, q y r es 2, 3 o 4, más preferentemente 3. Se prefieren mayormente los compuestos en los cuales Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R4, Ar3 es fenilo sustituido con R5 y donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2, o donde p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 o 3.
Azetidinonas Sustituidas de Fórmula (B) En una modalidad preferida, una azetidinona sustituida de Fórmula (A) útil en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representa mediante la Fórmula (B) (ezetimibe) a continuación: o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico del compuesto de Fórmula (B). El compuesto de Fórmula (B) se puede encontrar en una forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene compuesto ezetimibe se puede obtener en el mercado como formulación ezetimibe ZETIA® de MSP Pharmaceuticals. Los compuestos de Fórmula (A) se pueden preparar mediante una variedad de métodos que son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica, por ejemplo, tales como aquellos que se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,631 ,365, 5,767,1 15, 5,846,966, 6,207,822, 6,627,757, 6,093,812, 5,306,817, 5,561 ,227, 5,688,785 y 5,688,787, cada uno de los cuales se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas Sustituidas de Fórmula (C) Las Azetidinonas alternativas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (C) a continuación: (C) o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma o un solvato de la misma o un éster de la misma, donde, en la Fórmula (C) anterior: Ar1 es arilo sustituido con R3; Ar2 es arilo sustituido con R4; Ar3 es arilo sustituido con R5; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(alquilo inferior)2-; A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; R1 se selecciona del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 y -OC(0)NR6R7; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; o R1 y R2 juntos son =O; q es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; R5 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)i.5OR9, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2-alquilo inferior, -NR6S(O)2-arilo, -C(O)NR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)o-2-alquilo, S(O)0.2-ar¡lo, -O(CH2)M0-C(O)OR6, o-halógeno, m-halógeno, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C(O)OR6, y -CH=CH-C(O)OR6; R3 y R4 son independientemente 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R5, hidrógeno, p-alquilo inferior, arilo, -NO2, -CF3 y p-halógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido con arilo; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo. Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (C) son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Ejemplos no limitativos de métodos adecuados se describen en Patente Estadounidense No. 5,688,990, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de Fórmula (D) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (D): (D) o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma o un solvato de la misma o un éster de la misma, donde, en la Fórmula (D) anterior: A se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido con F¡2, heteroarilo sustituido con R2, heterocicloalquilo benzo-fusionado sustituido con R2, y heteroarilo benzo-fusionado sustituido por R2; Ar1 es arilo o arilo sustituido con R3; Ar2 es arilo o arilo sustituido con R4; Q en un enlace o, con el carbono anular en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro R se selecciona del grupo que consiste en: -(CH2)q-, donde q es 2-6, siempre que cuando Q forme un anillo espiro, q también pueda ser cero o 1 ; -(CH2)e-G-(CH2)r-, donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- o -S(O)0-2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; -(alquenileno de C2-C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno C3-C6, f es 1-5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1-6; R5 se selecciona de: I I I I I I I -CH-,-C(CrC6aiqu¡io)-.-CF-,-C(OH)-.-C(C6H4-R9)-.-N-. or -+NCT , R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C C6)-, -C(di-(alquilo (C C6)), -CH=CH- y -C(alquilo CrC6)=CH-; o R5 junto con un R6 adyacente, o R5 junto con un R7 adyacente, forman un -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo C C6)-; a y b son independientemente 0, 1 , 2 o 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R6 es -CH=CH- o -C(alquilo a es 1; siempre que cuando R7 es -CH=CH- o -C(alquilo C -C6)=CH-, b es 1; siempre que cuando a sea 2 o 3, los R6 pueden ser iguales o diferentes; y siempre que cuando b sea 2 o 3, los R7 pueden ser iguales o diferentes; y cuando Q se encuentra en un enlace, R1 también se puede seleccionar de: -M donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C C6)- y -C(di-(alquilo (C C6)); R10 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR14, -OC(0)R14, -OC(O)OR16 y -OC(0)NR1 R15; R 1 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6) y arilo; o R 0 y R11 juntos son =O, o R12 y R 3 juntos son =O; d es 1 , 2 o 3; h es 0, 1, 2, 3 o 4; s es 0 o 1; t es 0 o 1; m, n y p son independientemente 0-4; siempre que al menos uno de s y t sea 1, y la suma de m, n, p, s y t es 1-6; siempre que cuando p es 0 y t es 1, la suma de m, s y n es 1-5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1 -5; v es 0 o 1 ; j y k son independientemente 1-5, siempre que la suma de j, k y v es 1-5; R2 es 1-3 sustituyentes en los átomos de carbono anulares seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (Ci-C10), alquenilo de (C2-C10), alquinilo de (C2-Cio), cicloalquilo de (C3-C6), cicloalquenilo de (C3-C6), arilo sustituido con R17, bencilo sustituido con R 7, benciloxi sustituido con R 7, ariloxi sustituido con R17, halógeno, -NR R15, NR14R 5(alquileno de Ci-C6)-, NR 4R 5C(O)(alquileno de d-C6)-, -NHC(0)R16, OH, alcoxi de C C6, -OC(O)R16, -C(O)R14, hidroxi alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C C6)-alquilo de (Ci-C6), NO2, -S(O)0-2R16, -S(O)2NR14R15 y -(alquileno de C C6)C(O)OR14; cuando R2 es un sustituyente en un anillo heterocicloalquilo, R2 es según se definió, o R2 es =O o y, donde R2 es un sustituyente en un nitrógeno de anillo sustituible, R2 es Hidrógeno, alquilo de (C Ce), arilo, alcoxi de (CrC6), ariloxi, (alquil de (d-CeJcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, -(CH2)i-6CONR 8R18, donde J es -O-, -NH-, -NR18- o -CH2-; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de (C C6), -OR14, -OC(0)R14, -OC(0)OR16, -0(CH2)i-5OR14, -OC(O)NR14R15, -NR R15, -NR14C(O)R15, -NR1 C(O)OR16, -NR14C(O)NR 5R19, -NR14S(O)2R16, -C(O)OR14, -C(0)NR14R15, -C(0)R14, -S(O)2NR14R15, S(O)0-2R16, -OÍCH^MO-CÍOJOR14, -O(CH2)M0C(O)NR14R15, -(alquileno de C C6)-C(0)OR14, -CH=CH-C(O)OR14, -CF3, -CN, -N02 y halógeno; R8 es Hidrógeno, alquilo de (Ci-C6), aril-alquilo de (Ci-C6), - C(0)R14 o -C(O)OR14; R9 y R17 son independientemente 1 -3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrCe), -C(O)OH, N02> -NR14R15, OH y halógeno; R14 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6), arilo y alquilo de (C C6) sustituido con arilo; R16 es alquilo de (Ci-C6), arilo o arilo sustituido con R17; R 8 es Hidrógeno o alquilo de (CrCe); y R19 es Hidrógeno, hidroxi o alcoxi de (CrC6). Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (D) son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Ejemplos no limitativos de métodos adecuados se describen en la Patente Estadounidense No. 5,656,624, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de Fórmula (E) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (E): (E) o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma o un solvato de la misma o un éster de la misma, donde, en la Fórmula (E) anterior: Ar1 es arilo, arilo o heteroarilo sustituido por R10; Ar2 es arilo o arilo sustituido con R4; Ar3 es arilo o arilo sustituido con R5; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-,-CH(alquilo inferior)- y -C(alquilo inferior)2-; R es -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 o -OC(0)NR6R7; R1 es Hidrógeno, alquilo inferior o arilo; o R y R1 juntos son =O; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 o 2; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; siempre que la suma de m, n y q sea 1 , 2, 3, 4 o 5; R4 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)i . 5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)M0C(O)NR6R7, -(alquileno inferior)C(O)OR6 y -CH=CH-C(O)OR6; R5 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -OíCH^.sOR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, - O(CH2)MO-C(O)OR6, -OÍChy^o OJNF^R7, -CF3> -CN, -NO2, halógeno, -(alquileno ¡níerior)C(O)OR6 y -CH=CH-C(O)OR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido por arilo; R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y R10 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9, -0(CH2)i-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(0)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(0)2NR6R7, -S(O)0-2R9, -OÍCH^LI O-CÍOJOR6, -OÍCH^M OCÍOJNR^7, -CF3, -CN, -N02 y halógeno. Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (E) son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Ejemplos no limitativos de métodos adecuados se describen en Patente Estadounidense No. 5,624,920, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de Fórmula (F) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (F): (F) o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma o un solvato de la misma o un éster de la misma, donde: R1 es: -CH-, -C( )-. -Ck . -CÍOH)-, -C('c 6H5)-. -¿(C 6H4-R1 5)-, - N- o -"*N O" ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(alquilo inferior)2-, -CH=CH- y -C(alquilo inferior)=CH-; o R1 junto con un R2 adyacente, o R1 junto con un R3 adyacente, forman un -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo inferior)-; u y v son independientemente 0, 1 , 2 o 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R2 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, v sea 1 ; siempre que cuando R3 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, u sea 1 ; siempre que cuando v es 2 o 3, cada R2 puede ser igual o diferente; y siempre que cuando u es 2 o 3, cada R3 puede ser igual o diferente; R4 se selecciona de B-(CH2)mC(O)-, donde m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; B-(CH2)q-, donde q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, donde Z es -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- o -S(O)0-2-, e es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 y r es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5, siempre que la suma de e y r sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; B-( alquenileno de C2-C6)-; B-( alcadienileno de C4-C6)-; B-(CH2)t-Z-(alquenileno de C2-C6)-, donde Z es según se definió anteriormente, y donde t es 0, 1 , 2 o 3, siempre que la suma de t y la cantidad de átomos de carbono en la cadena alquenileno sea 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g- , donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 , 2, 3, 4 o 5 y g es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5, siempre que la suma de f y g es , 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)t-V-( alquenileno de C2-Ce)- o B-(alquenileno de C2-C6)-V-(CH2),-, donde V y t son según se definió anteriormente , siempre que la suma de t y la cantidad de átomos de carbono la cadena alquenileno sea 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, donde Z y V son según se definió anteriormente y a, b y d son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, siempre que la suma de a, b y d sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; o T-(CH2)S-, donde T es un cicloalquilo de C3-C6 y s es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; o R1 y R4 juntos forman el grupo i B-CH=C- ; B se selecciona de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo o heteroarilo sustituido por W, donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo y furanilo, y para heteroarilo que contienen nitrógeno, los N-óxidos de los mismos, o W es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcandioilo inferior, alcandioilo inferior de alquilo inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, bencilo, R7-bencilo, benciloxi, R7-benciloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-alquileno inferior -, N(R8)(R9)-alquileniloxi inferior-, OH, halógeno, -CN, -N3> -NHC(O)OR10, -NHC(0)R10, R11(O)2SNH-, (R11(O)2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0-2R8, ter-butildimetil-sililoximetilo, -C(O)R12, -C(O)OR19, -C(O)N(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -alquileno inferior -C(O)R12, R10C(O)(alquileniloxi inferior)-, N(R8)(R9)C(O)(alquileniloxi inferior)- y para sustitución en átomos de carbono anulares y los sustituyentes en los átomos de nitrógeno anular de heteroarilo sustituido, cuando se encuentra presente, se seleccionan del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior -, N(R8)(R9)-alquileniloxi inferior -, -S(O)2NH2 y 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; R7 es 1 -3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(O)OH, NO2, -N(R8)(R9), OH, y halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior; R10 se selecciona de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, bencilo o R7-bencilo; R11 se selecciona de OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo, R7-fenilo o R7-bencilo; R12 se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, N ^ R 1133 -N(R8)(R9), alquilo inferior, fenilo o R7-fenilo; R13 se selecciona de -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- o - NC(O)R19; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y los grupos definidos para W; o R 5 es Hidrógeno y R 6 y R 7, junto con átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos, forman un anillo dioxolanilo; R19 es H, alquilo inferior, fenilo o fenil-alquilo inferior; y R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido por W, naftilo, W-sustituido naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxoliio, heteroarilo, heteroarilo sustituido por W, heteroarilo benzo-fusionado, heteroarilo benzo-fusionado sustituido por W y ciclopropilo, donde el heteroarilo es según se definió anteriormente. Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (F) son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Ejemplos no limitativos de métodos adecuados se describen en Patente Estadounidense No. 5,698,548, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de Fórmula (G) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan mediante las Fórmulas (GA) y (GB): (GA) y (GB) o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de las mismas, donde: A es -CH=CH-, -C=C- o -(CH2)P- donde p es 0, 1 o 2; B es D es -(CH2)mC(O)- o -(CH2)q- donde m es 1 , 2, 3 o 4 y q es 2, 3 o 4; E es alquilo de C10 a C2o o -C(0)-alquilo de (C9 a C19), donde el alquilo es recto o ramificado, saturado o que contiene uno o más enlaces dobles; R es Hidrógeno, alquilo de C1 -C15, recto o ramificado, saturado o que contiene uno o más enlaces dobles, o B-(CH2)r -, donde r es 0, 1 , 2, o 3; R1, R2, R3, R1', R2', y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquiloamino inferior, dialquiloamino inferior, -NHC(O)OR5, R6(O)2SNH- y -S(O)2NH2; R4 es donde n es 0, 1 , 2 o 3; R5 es alquilo inferior; y R6 es OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo o fenilo sustituido donde los sustituyentes son 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquiloamino inferior y dialquiloamino inferior; o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Inhibidores de Absorción de Esterol de Fórmula (H) En otra modalidad, los inhibidores de absorción de esterol en las composiciones y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (H): (H) o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde, en la Fórmula (H) anterior, R26 es H o OG1; G y G1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, siempre que cuando R es H u OH, G no sea H; R, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -NH2) azido, alcoxi (d-C6)-alcoxi (C C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste en - NH-C(O)-,-O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), arilo y aril-alquilo de (CrCe); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), aril-alquilo de (CrC6), -C(O) alquilo de (d-C6) y -C(0)arilo; R30 se selecciona del grupo que consiste en T sustituido por R32, T sustituido por R3 -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C ) sustituido por R32, -alquilo de (C Ce) sustituido por R32, -cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por R32 y cicloalquil-de (C3-C7) sustituido por R32-alquilo de (Ci-C6); R31 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de (C- - C4); T se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iostiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazoliio, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C C4), -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, alcoxi de (CrC4), metilendioxi, oxo, alquiisulíanilo de (C1-C4), alquiisulfinilo de (C1-C4), alquilsulfonilo de (C C4), -N(CH3)2, alquilo -C(O)-NH de (Ci-C4), -C(O)-N((alquilo de C C ))2, alquilo -C(O)-(de C1-C4), alcoxi-C(O)-(de C C4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R3 , el nitrógeno al que está unido y R32 forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo o un grupo pirrolidinilo de (C1-C4) sustituido con alcoxicarbonilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; Ar1 es arilo o arilo sustituido por R10; Ar2 es arilo o arilo sustituido por R11; Q en un enlace o, con el carbono anular en posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-, donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo espiro, q también pueda ser cero o 1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-, donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)o-2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; -alquenileno de (C2-C6) -; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1 -6; R12 es: -CH- . -C( Q-Ce alquilo)- . -CF- , -C(OH)-, -C(QH4-R23)- , -N- , o - +NO" , R13 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH((alquilo de (Ci-C6))-, -C(alquilo de (C1-C6))2) -CH=CH-y -C((alquilo de (C C6))=CH-; o R12 junto con un R13 adyacente, o R 2 junto con un R14 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de CrC6)-; a y b son independientemente 0, 1 , 2 o 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquilo de CrC6)=CH- , a sea 1 ; siempre que cuando R14 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, b sea 1 ; siempre que cuando a es 2 o 3, cada R 3 pueda ser igual o diferente; y siempre que cuando b es 2 o 3, cada R 4 pueda ser igual o diferente; y cuando Q está en un enlace, R1 también puede ser: M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH de (CrC6)alquil- y -C((alquilo de (CrC6))2; R10 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de (Ci-C6), -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21 , -OÍCH^. 5OR19, -OC(O)NR19R20, -NR19R20, -NR19C(0)R20, -NR19C(O)OR21 , -NR19C(O)NR20R25, -NR 9S(O)2R21 , -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -S(O)2NR19R20, S(O)0-2R21 , -(alquileno de C C6)-C(O)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R15 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21 y -OC(O)NR19R20; R16 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =O, o R17 y R18 juntos son =O; d es 1 , 2 o 3; h es 0, 1 , 2, 3 o 4; s es 0 o 1 ; t es 0 o 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; siempre que al menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1 -6; siempre que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, s y n es 1 -5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1 -5; v es 0 o 1 ; j y k son independientemente 1 -5, siempre que la suma de j, k y v sea 1 -5; y cuando Q en un enlace y R1 es 15 Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), arilo y aril-sustituido alquilo de (C C6); R21 es alquilo de (C C6), arilo o arilo sustituido por R24; R22 es H, alquilo de (CrC6), aril-alquilo de (CrC6), -C(O)R19 o - C(0)OR19; R23 y R24 son independientemente 1 -3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C-6), alcoxi de (C C6), -C(0)OH, N02, -NR19R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi de (CrC6).
Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (H) son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Ejemplos no limitativos de métodos adecuados se describen en Patente Estadounidense No. 5,756,470, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de Fórmula (J) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones y métodos de la presente invención se representan mediante la Fórmula (J) a continuación: (J) o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de la misma, donde en la Fórmula (J): R1 se selecciona del grupo que consiste en H, G, G1 , G2, -SO3H y -PO3H; G se selecciona del grupo que consiste en: H, (derivados de azúcar) donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi de alcoxi de (d-C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), acetilo, arilo y aril-alquilo de (C C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), acetilo, aril-alquilo de (CrCe), -C(0)-alquilo de (d-C6) y -C(O)arilo; R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en T sustituido por R32, T sustituido por R32-alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C4) sustituido por R32, -alquilo de (Ci-C6) sustituido por R32, -cicloalquilo de (C3-C7) sustituido por R32 y -cicloalquil de (C3-C7)-alquilo de (Ci-C6) sustituido por R32; R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de (CrC4); T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de (C C4), -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, alcoxi de (Ci-C4), metilendioxi, oxo, alquilsulfanilo de (CrC4), alquilsulfinilo de (CrC4), alquilsulfonilo de (C C4), -N(CH3)2, -C(O)-NH-alquilo de (C C4), -C(O)-N-alquilo de (C C4))2, -C(O)-alquilo de (CrC ), -C(O)-alcoxi de (C C ) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R31, el nitrógeno al que está unido y R32 forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo sustituido por alcoxicarbonilo de (CrC ), piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; G1 está representado por la estructura: donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido por R34, (R35)(R36)alquilo-, R34 es un a tres sustituyentes, cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en HO(O)C-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-, (NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(O)- y HO(O)CCH(NH3+)CH2SS-; R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y NH2-; R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido por R34, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido por R34; G2 está representado por la estructura: R37 CH R38 donde R37 y R38 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo de (CrC6) y arilo; R26 es uno a cinco sustituyentes, R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) H; b) -OH; c) -OCH3; d) íluoro; e) cloro; f) -O-G-; g) -0-G1-; h) -O-G2; j) -PO3H; siempre que cuando R1 es H, R26 no sea H, -OH, -OCH3 o -O-G; Ar1 es arilo, arilo sustituido por R10, heteroarilo o heteroarilo sustituido por R10; Ar2 es arilo, arilo sustituido por R11, heteroarilo o heteroarilo sustituido por R11; L se selecciona del grupo que consiste en: a) un enlace covalente; b) -(CH2)q-, donde q es 1 -6; c) -(CH2)e-E-(CH2)r-, donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)o-2-> e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; d) -alquenileno de (C2-C6) -; e) -(CH2)rV-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno de C3-C6, í es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1 -6; y donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH-alquilo de (C C6) - y -C((alquilo de (CrC6))2-; R8 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo de (C C6), -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, -O(CH2)i-5OR19, -OC(O)NR19R20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19C(0)OR21, -NR19C(O)NR20R25, -NR19S(O)2R21, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(0)R19, -S(0)2NR19R2°, S(O)0- R21, (CH2)i-io-C(0)OR19, -O(CH2)1.10C(O)NR19R20, -(alquileno de C C6)-C(0)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3) -CN, -NO2 y halógeno; R15 y R 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, - OC(O)NR 9R20; R16 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (Ci-C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =O, o R17 y R18 juntos son =O; d es 1 , 2 o 3; h es O, 1 , 2, 3 o 4; s es 0 o 1 ; t es 0 o 1 ; m, n y p se seleccionan cada uno independientemente de 0-4; siempre que al menos uno de s y t sea 1 , y la suma de m, n, p, s y t sea 1 -6; siempre que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, n y p sea 1 -5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n sea 1 -5; v es 0 o 1 ; j y k son cada uno independientemente 1 -5, siempre que la suma de j, k y v sea 1 -5; Q en un enlace, -(CH2)q-, donde q es 1 -6, o con el carbono anular en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro donde R 2 es -CH-, -C( ^CF-. -CÍOH^. -C^-R23)-, -^-^ -+NO" ; R13 y R 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo de Ci-C6)-, -C(alquilo de (C C6))2, -CH=CH- y -C(alquilo de d-C6)=CH-; o R12 junto con un R13 adyacente, o R12 junto con un R 4 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de C C6)-; a y b son cada uno independientemente 0, 1 , 2 o 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquilo de d-C6)=CH-, a sea 1 ; siempre que cuando R 4 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, b sea 1 ; siempre que cuando a es 2 o 3, cada R13 puede ser igual o diferente; y siempre que cuando b es 2 o 3, cada R14 puede ser igual o diferente; y cuando Q en un enlace y L es R15 Xj (C)v Yk S(0)o-2 — R16 entonces Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R 9 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6), arilo y aril- alquilo de (CrCe) sustituido; R21 es alquilo de (C C6), arilo o R24-sustituido arilo; R22 es H, alquilo de (C C6), aril-alquilo de (C C6), -C(0)R19 o - C(O)OR19; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), -C(O)OH, NO2, -NR19R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi de (d-C6). Ejemplos de los compuestos de Fórmula (J) que son útiles en los métodos y combinaciones de la presente invención y métodos para preparar tales compuestos se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense de Acta No. 10/166,942, presentada el 1 1 de junio 1 1 , 2002, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
Azetidinonas sustituidas de las Fórmulas (K)-(M) Un ejemplo de una azetidinona sustituida útil es una representada por la Fórmula (K): (K) donde R1 se define como anteriormente. Un compuesto de mayor preferencia es uno representado mediante Fórmula (L): (L).
Otro compuesto útil se representa mediante la Fórmula (M): (M) Otros compuestos útiles de azetidinona sustituida incluyen N-sulfonil-2-azetidinonas tales como se describen en la Patente Estadounidense No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi-alcanoatos de etilo, tal como se revela en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1 34-7, difenil azetidinonas y derivados descritos en la Publicación de Patente Estadounidense Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, 2004/063929, WO 2002/066464, Patentes Estadounidenses Nos. 6,498,156 y 6,703,386, cada una de las cuales se incorpora a la presente a modo de referencia. Otros inhibidores de absorción de esterol útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se describen en WO 2004/005247, WO 2004/000803, WO 2004/000804, WO 2004/000805, WO 0250027, solicitud estadounidense publicada 2002/0137689, y los compuestos descritos en L. Kvaerno et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, vol. 43, pp. 4653-4656, todas las cuales se incorporan en la presente a modo de referencia. Un compuesto ilustrativo de Kvaarno et al. es: Los compuestos de las Fórmulas A-M se pueden preparar por métodos conocidos, que incluyen los métodos descritos anteriormente y, por ejemplo, en WO 93/02048, U.S. 5,306,817 y 5,561 ,227, incorporados en la presente memoria como referencia, los cuales describen la preparación de compuestos donde -R1-Q- es alquileno, alquenileno o-alquileno-interrumpido por un heteroátomo, fenileno o cicloalquileno; WO 94/17038 y U.S. 5,698,548, incorporados en la presente memoria como referencia, describen la preparación de compuestos donde Q es un grupo espirocíclico; WO 95/08532, U.S. 5,631 ,365, U.S. 5,767,1 15, U.S. 5,846,966, y U.S. R.E. 37,721 , incorporados en la presente memoria como referencia, describen la preparación de compuestos donde -R1-Q- es un grupo alquileno sustituido con hidroxi; PCT/US95/03196, incorporados en la presente memoria como referencia, describe a los compuestos donde -R1-Q- es alquileno sustituido con hidroxi unido al residuo Ar por medio de un grupos -O- o S(O)0-2- ; y U.S. Acta No. 08/463,619, presentada el 5 de junio de 1995, incorporada en la presente memoria como referencia, describe la preparación de compuestos donde -R -Q- es un grupo alquileno sustituido con hidroxi unido al anillo de azetidinona por un grupo -S(O)0-2-- Cada uno de las patentes o publicaciones anteriores están incorporadas en su totalidad en la presente memoria como referencia. La dosis diaria de los inhibidor(es) de la absorción de esterol administrados al sujeto pueden variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg por día, con preferencia aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 mg/día y más preferentemente aproximadamente 10 mg por día, dada en una dosis única o 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, está determinada por el médico asistente y es dependiente de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, afección y respuesta del paciente.
Para la administración de las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del ácido equivalente o la base equivalente del compuesto terapéuticos derivados de la sal. En otra modalidad de la presente invención, las composiciones o combinaciones terapéuticas descritas anteriormente comprenden uno o más compuestos antagonistas del receptor de CB^ selectivos receptor de Fórmula (I) en combinación con uno o más inhibidores de la biosíntesis de colesterol y compuesto hipolipemiantes que se describen a continuación. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de la biosíntesis de colesterol puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 160 mg por día, y con preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 80 mg/día en dosis únicas o dividida en 2-3. En otra modalidad alternativa, las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o más secuestrantes de ácidos biliares (resinas de intercambio aniónico insolubles), co-administradas con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico y una azetidinona sustituida o un ß-lactama sustituido descrito anteriormente. Los secuestrantes de ácidos biliares del intestino, interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares y causan un incremento de la excreción fecal de esteroides. El uso de secuestrantes de ácidos biliares es deseable debido a su modo de acción no sistémico. Los secuestrantes de ácidos biliares pueden disminuir colesterol intrahepático y promueve la síntesis de los receptores de apo B/E (LDL-por sus siglas en inglés) que se unen al LDL del plasma para reducir también los niveles de colesterol de la sangre. Generalmente, una dosis diaria total de los secuestrant(es) de ácidos biliares pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 gramos por día, y con preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4. En una modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o esteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico, y uno o más inhibidores de IBAT (por sus siglas en inglés). Los inhibidores de IBAT pueden inhibir el transporte de ácido biliar para reducir los niveles de colesterol de LDL. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) IBAT puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/días y con preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y ácido nicotínico (niacina) y/o derivados del mismo. El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de VLDL (por sus siglas en inglés) y su metabolito LDL y aumenta los niveles de HDL y apo A-1. Un ejemplos de un producto de ácido nicotínico adecuado es NIASPAN® (comprimidos de niacina de liberación extendida) que están disponibles en Kos. Generalmente, una dosis diaria total de ácido nicotínico o un derivado del mismo puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10,000 mg/día, con preferencia aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000 mg/día en dosis únicas o divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ásteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o más inhibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferasa ("ACAT'-por sus siglas en inglés), que pueden reducir los niveles de LDL y VLDL. La ACAT es una enzima responsable de esterificar el colesterol intracelular en exceso y puede reducir la síntesis de de VLDL, que es el producto de la esterificación del colesterol y la sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo B-100. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de ACAT puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o esteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o más inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo ("CETP"-por sus siglas en inglés). La CETP es responsable del intercambio o transferencia del éster de colesterilo que transporta HDL y triglicéridos en la VLDL. Los inhibidores de la hidrolasa del éster de colesterilo pancreática (pCEH) tales como WAY-121898 también se pueden administrar con o en combinación. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de CETP pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg peso corporal/día en dosis únicas o divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o esteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y probucol o sus derivados que pueden reducir los niveles de LDL. Generalmente, una dosis diaria total de probucol o sus derivados pueden variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y activadores del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Generalmente, una dosis diaria total de activador(es) del receptor de LDL pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y aceite de pescado. Generalmente, una dosis diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos Omega 3 pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y fibras hidrosolubles naturales, tales como psilio, guar, avena y pectina, que pueden reducir los niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de fibras hidrosolubles naturales pueden variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de los estables de planta, tales como el éster de sitostanol usado en la margarina BENECOL®, que pueden reducir los niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de los estables de planta pueden variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y antioxídantes, tal como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno y selenio, o vitaminas tal como vitamina B6 o vitamina B 2. Generalmente, una dosis diaria total de antioxidantes o vitaminas pueden variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico e inhibidores de los monolitos y macrofagos tales como ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas que incluyen a los análogos de tiroxina tales como CGS-26214 (un compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y el uso de proteínas recombinantes tales como apo E recombinante. Generalmente, una dosis diaria total de estos agentes pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. Con la presente invención también son útiles las composiciones o combinaciones terapéuticas que además comprenden los agentes de reemplazo hormonal y las composiciones. Los agentes y composiciones hormonales para la terapia de reemplazo hormonal de la presente invención incluyen andrógenos, estrógenos, progestágenos, sus sales aceptables para uso farmacéutico y derivados de las mismas. Las combinaciones de estos agentes y composiciones también son útiles. La dosificación de las combinaciones de andrógeno y estrógeno varían en forma deseable de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de andrógeno y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de estrógeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación a combinaciones de andrógeno y estrógeno tales como la combinación de estrógenos esterificados (sulfato de estrona sódica y sulfato de aquilina sódico) y metiltestosterona (17-hidroxi-17-metil-, (17B)- androst-4-en-3-ona) disponible en Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, bajo la marca comercial Estratest. Los estrógenos y las combinaciones de estrógeno pueden variar en dosis de aproximadamente 0.01 mg hasta 8 mg, en forma deseable de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 3.0 mg. Los ejemplos de estrógenos y combinaciones de estrógeno útiles incluyen: (a) la combinación de nueve (9) sustancias estrogénicas sintéticas que incluyen sulfato sódico de estrona, sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de m 17 a-dihidroequilina, sulfato sódico de 17 a-estradiol, sulfato sódico de 17 ß -dihidroequilina, sulfato sódico de 17 a-dihidroequilenina, sulfato sódico de 17 ß -dihidroequilenina, sulfato sódico de equilenina y sulfato sódico de 17 ß-estradiol; disponible en Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinati, OH, bajo la marca comercial Cenestin; (b) etinil estradiol (19-nor-17 a -pregna-1 ,3,5(10)-trien-20-ine-3,17-diol; disponible en Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, bajo el nombre comercial de Estinil; (c) combinaciones de estrógeno esterificado tales como sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina; disponible en Solvay bajo el nombre comercial de Estratab y en Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, bajo el nombre comercial de Menest; (d) estropipato (piperazin estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, sulfato sódico de 3-(sulfoxi)- estrona); disponible en Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, bajo el nombre comercial de Ogen y en Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, bajo el nombre comercial de Ortho-Est; y (e) estrógenos conjugados (17 a-dihidroequilina, 17 a-estradiol, y 17 ß-dihidroequilina); disponible en Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, bajo el nombre comercial de Premarin. Los progestágenos y estrógenos también se pueden administrar en una variedad de dosis, generalmente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de progestágeno y aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2 mg de estrógeno, deseablemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg de progestágeno y aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.5 mg de estrógeno. Los ejemplos de combinaciones de progestágeno y estrógeno que pueden variar en dosis y régimen incluyen: (a) la combinación de estradiol (estra-1 , 3, 5 (10)-trieno-3, 17 ß-diol hemihidrato) y noretindrona (17 -acetoxi-19-nor-17 a-pregn-4-en-20-in-3-ona); que está disponible en Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, bajo el nombre comercial de Activella; (b) la combinación de levonorgestrel (d(-)-13 ß-etil-l 7 a-etinil-17 ß-hidroxigon- 4-en-3-ona) y etinil estradial; disponible en Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial de Alesse, de Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, bajo los nombres comerciales Levora y Trivora, Monarch Pharmaceuticals, bajo el nombre comercial de Nordette, y en Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial de Triphasil; (c) la combinación de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-nor-17 a-pregn-4-en-20-ino-3 ß, 17-diol) y etinil estradiol; disponible en G.D.
Searle & Co., Chicago, IL, bajo el nombre comercial de Demulen y en Watson bajo el nombre comercial de Zovia; (d) la combinación de desogestrel (13-etil-1 1 - metileno-18,19-dinor-17 a-pregn-4-en-20-in-17-ol) y etinil estradiol; disponible en Organon bajo los nombres comerciales Desogen y Mircette y en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, bajo el nombre comercial de Ortho-Cept; (e) la combinación de noretindrona y etinil estradiol; disponible en Parke-Davis, Morris Plains, NJ, bajo los nombres comerciales Estrostep y FemHRT, de Watson bajo los nombres comerciales Microgestin, Necon, y Tri-Norinilo, de Ortho-McNeil bajo los nombres comerciales Modicon y Ortho-Novum, y de Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, bajo el nombre comercial de Ovcon; (f) la combinación de norgestrel ( (±)-13-etil-17-hidroxi-1 8, 19-dinor-17 a-preg-4-en-20-in-3-ona) y etinil estradiol; disponible en Wyeth-Ayerst bajo los nombres comerciales Ovral y Lo/Ovral, y en Watson bajo los nombres comerciales Ogestrel y Low-Ogestrel; (g) la combinación de noretindrona, etinil estradiol y mestranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-1 , 3,5(10)-trien-20-in-17-ol); disponible en Watson bajo los nombres comerciales Brevicon y Norinil; (h) la combinación de 17 ß-estradiol (estra-1 ,3,5(10)-trieno-3, 17 ß-diol) y norgestimato micronizado (17 a-17-(Acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima); disponible en Ortho-McNeil bajo el nombre comercial de Ortho-Prefest; (i) la combinación de norgestimato (18, 19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetiloxi)-13-etil-,oxima, (17(a)-(+)-) y etinil estradiol; disponible en Ortho-McNeil bajo los nombres comerciales Ortho Cyclen y Ortho Tri-Cyclen; y (j) la combinación de estrógenos conjugados (sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina) y acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))- pregn-4-eno-3); disponible en Wyeth-Ayerst bajo los nombres comerciales Premphase y Prempro.
En general, una dosis de progestágenos pueden variar de de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg o hasta aproximadamente 200 mg si se administra progesterona micronizada. Los ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona; disponible en ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, bajo el nombre comercial de Aygestin, en Ortho-McNeil bajo el nombre comercial de Micronor, y en Watson bajo el nombre comercial de Nor-QD; norgestrel; disponible en Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial de Ovrette; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3,20-diona); disponible en Solvay bajo el nombre comercial de Prometrium; y acetato de medroxiprogesterona; disponible en Pharmacia & Upjohn bajo el nombre comercial de Provera. En otra modalidad alternativa, las composiciones, combinaciones o métodos terapéuticos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y una o más medicaciones para el control de la obesidad. Las medicaciones para el control de la obesidad útiles incluyen, pero sin limitación a, fármacos que reducen la ingesta de calorías o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el consumo de calorías y agentes de fraccionamiento de nutrientes. Las medicaciones para el control de la obesidad s incluyen, pero sin limitación a, agentes noradrenérgicos (tal como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina y tartrato); agentes serotoninérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxtina); agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina, y agonistas 3-adrenérgico selectivos); agentes alfa -bloqueantes; kainita o antagonistas del receptor de AMPA (por sus siglas en inglés); receptores estimulados por leptina-lipólisis; inhibidores de la enzima fosfodiesterasa; compuestos que tiene secuencias de nucleótidos del gen caoba; polipéptidos del factor 10 de crecimiento de fibroblastos; inhibidores de monoamino oxidasa (tales como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida y caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo lipídico (tal como compuestos de evodiamina); e inhibidores de lipasa (tales como orlistat). Generalmente, una dosis total de las medicaciones para el control de la obesidad anteriormente descritos pueden variar de 1 a 3,000 mg/día, en forma deseable de aproximadamente 1 a 1 ,000 mg/día y más deseablemente de aproximadamente 1 a 200 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. Las composiciones, combinaciones o métodos terapéuticos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o más modificadores sanguíneos que son químicamente diferentes de los compuestos de azetidinona sustituida y ß-lactam sustituido (tales como los compuestos ll-XIII anteriores) y los agentes moduladores de lípidos descritos anteriormente, por ejemplo, estos contienen uno o más átomos diferentes, tienen una disposición de átomos diferentes o un número diferente de uno o más átomos que los inhibidor(es) de la absorción de esterol o agentes moduladores de lípidos descritos anteriormente. Los modificadores sanguíneos incluyen pero sin limitación a anti-coagulantes (argatroban, bivalirrudina, dalteparina sódico, desirrudina, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sódica, warfarina sódico); antitrombótico (clorhidrato de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódico, danaparoid sódico, clorhidrato de dazoxibe, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas del receptor de fibrinógeno (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, clorhidrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafiban); inhibidores de palquetas (cilostazol, clopidogrel bisulfate, epoprostenol, epoprostenol sódico, clorhidrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol); inhibidores de la agregación plaquetaria (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, clorhidrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos (pentoxifillinea; inhibidores de la coagulación asociado a lipoproteína; inhibidores del Factor Vlla (4H-31 -benzoxazin-4-ona, 4H-3.1 -benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tiones, benzotiazin-4-onas, análogos del péptido derivado del imidazolil-ácido borónico, péptidos derivados del TFPI, trifluoroacetato de {1 -[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida del ácido naítalen-2-sulfónico, {1 -[3-(aminometil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico, trifluoroacetato de {1 -[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida del ácido toluen-4-sulfónico, trifluoroacetato de {1 -[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida del ácido 3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfónico); inhibidores del Factor Xa (purazolinas disustituidas, triazolinas disustituidas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas sustituidas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas sustituidas, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados de ácido propanoico dibásicos (amidinoarilo), amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores del Factor Xa peptídico). Las composiciones, combinaciones o métodos terapéuticos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o y uno o más agentes cardiovasculares que son químicamente diferentes de los compuestos de azetidinona sustituida y ß-lactam sustituido (tal como los compuestos ll-XIII anteriores) y los agentes moduladores de lípidos descritos anteriormente, por ejemplo, estos contienen uno o más átomos diferentes, tienen una disposición de átomos o un número diferente de uno o más átomos que los inhibidor(es) de la absorción de esterol o activadores de los receptores PPAR descritos anteriormente. Los agentes cardiovasculares útiles incluyen pero sin limitación a bloqueantes del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, clorhidrato de teludipine, clorhidrato de diltiazem, belfosdil, clorhidrato de verapamilo, fostedil); bloqueantes adrenérgicos (clorhidrato de fenspirida, clorhidrato de labetalol, proroxan, clorhidrato de alfuzosin, acebutolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de alprenolol, atenolol, clorhidrato de bunolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol, clorhidrato de dilevalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de levobetaxolol, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (ACE-por sus siglas en inglés) (clorhidrato de benazeprilo, benazeprilat, captoprilo, clorhidrato de delaprilo, fosinopril sódico, libenzaprilo, clorhidrato de moexiprilo, pentoprilo, perindoprilo, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, clorhidrato de espiraprilo, spiraprilat, teprotide, maleato de enalaprilo lisinoprilo, zofenoprilo cálcico, perindopril erbumina); agentes antihipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinoprilo sódico, clorhidrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, clorhidrato de moexiprilo, maleato de monatepil, clorhidrato de pelanserina, clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de prazosin, primidolol, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, clorhidrato de terazosin, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de bevantolol); antagonistas del receptor de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potásico, candesartan cilexetil, telmisartan); agentes anti-anginales (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de betaxolo, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomine, maleato de monatepil, primidolol, clorhidrato de ranolazina, tosifen, clorhidrato de verapamilo); vasodilatadores coronarios (fostedil, clorhidrato de azaclorzina, clorhidrato de cromonar, clonitrato, clorhidrato de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, lidoflazina, clorhidrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatilo, clorhidrato de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto de combinación de hidroclorotiazida y triamtereno).
Las composiciones, combinaciones o métodos terapéuticos de la presente invención pueden comprender por lo menos un compuesto de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de los mismos aceptables para uso farmacéutico y uno o y una o más medicaciones antidiabéticas para reducir los niveles de glucemia en un ser humano. Las medicaciones antidiabéticas incluyen, pero sin limitación a fármacos que reducen la ingesta de calorías o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el consumo de calorías y agentes de fraccionamiento de nutrientes. Las medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen, pero sin limitación a, sulfonilurea (tal como acetohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida y tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como metformina y buformina), inhibidor de alfa-glucosidasa (tal como acarbosa, miglitol, camiglibosa, y voglibosa), ciertos péptidos (tal como amlintida, pramlintida, exendin y péptidos agonísticos GLP-), y se pueden administrar por vía oral insulina o composición de insulina para su liberación intestinal. Generalmente, una dosis total de las medicaciones antidiabéticas descritas anteriormente pueden variar de 0.1 a 1 ,000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4. Las mezclas de dos, tres, cuatro o más de alguno de los agentes farmacológicas o terapéuticos descritos anteriormente se pueden usar en las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención. Ya que la presente invención se refiere al tratamiento de afecciones según se describió anteriormente, por tratamiento con una combinación de elementos activos donde los elementos activos se pueden administrar separadamente, la invención también se refiere a la combinar composiciones farmacéuticas en forma de equipo. O sea, está contemplado un equipo donde se combinan dos unidades separadas: una composición farmacéutica que comprende por lo menos un antagonista del receptor CB-i selectivo de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico y una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un compuesto reductor del colesterol según se describió anteriormente. El equipo con preferencia incluirá instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se deben administrar en formas de diferentes dosis (por ej., oral y parenteral) o se administran en intervalos de dosis diferentes. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento, reducción o alivio de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de cintura, perfil lipídico, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, comportamiento adictivo, trastornos gastrointestinales, afecciones vasculares, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipercolesterolemia, sitosterolemia, inflamación vascular, episodio cerebrovascular, diabetes, y afecciones cardiovasculares, y/o reduce el nivel de esterol(es) en un paciente que lo requiere, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico y uno o más compuestos reductores del colesterol. Las composiciones y combinaciones terapéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula (I) y por lo menos un agente reductor del colesterol que pueden inhibir la absorción intestinal de colesterol de mamíferos pueden ser útiles para el tratamiento y/o prevención de las afecciones, por ejemplo afecciones vasculares tales como arterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia, episodio cerebrovascular, obesidad y reducción de los niveles de colesterol plasmático en mamíferos, in particular en mamíferos. En otra modalidad de la presente invención, composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir la absorción del esterol o 5a-estanol o reducir la concentración plasmática de por lo menos un esterol seleccionado del grupo que consiste en fitoesteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol) y/o 5a-estanol (tal como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol y mezclas de los mismos. La concentración plasmática se puede reducir por la administración a un mamífero que requiere tal tratamiento de una cantidad efectiva de por lo menos una composición de tratamiento o combinación terapéutica que comprende por lo menos una composición de tratamiento o combinación terapéutica que comprende por lo menos un antagonista del receptor CB<¡ selectiva y por lo menos un compuesto para reducir colesterol, por ejemplo un inhibidor de la absorción de esterol descrito anteriormente. La reducción de la concentración plasmática de esteróles o 5a-estanoles pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 por ciento, y con preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 50 por ciento. Los métodos de medir colesterol sanguíneo total y colesterol de LDL total en suero son conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica y por ejemplo incluyen a los descritos en PCT WO 99/38498 en la página 1 1 , incorporada como referencia en la presente memoria. Los métodos de determinación de los niveles de otros esteróles en suero se describen en H. Gilling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), incorporada como referencia en la presente memoria. Los tratamientos de la presente invención también pueden reducir el tamaño o presencia de los depósitos de la placa en los vasos vasculares. El volumen de la placa se puede medir mediante (IVUS-por sus siglas en inglés), en el cual una sonda de ultrasonido diminuta se inserta en una arteria para visualizar directamente y medir el tamaño de las placas ateroescleróticas, de un modo conocido por aquellas personas con experiencia en la técnica. En los esquemas y Experimentos siguientes, al igual que en la memoria y reivindicaciones, son aplicables las siguientes abreviaturas: ta temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Et20 etil éter Me metilo Et etilo Bu Butilo Bn bencilo Pr propilo i-Pr isopropilo Ac acetilo EtOAc acetato de etilo BnOCH2CI bencilclorometiléter Buü butil-litio DBAD azodicarboxilato de di-fer-butilo DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1 ,2-dicloroetano DCM Diclorometano DMF A/,A/-dimetilformamida DMSO sulfóxido de metilo HOBT o HOBt Hidroxibenzotriazol KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio LiHMDS o LHMDS: bis(trimetilsilil)amide de litio NaB(O2CCH3)3H triacetoxiborohidruro de sodio OTf Triflato o trifluorometansulfonato (CF3S02-0- PhSeBr bromuro de fenil-selenio PS soportado por polímero PS-EDC clorhidrato etilcarbodümida de dimetil-aminopropilo soportado por polímero Py Piridina PS-NCO isocianato soportado por polímero PS-Tris-NH2 trisamina soportado por polímero TFA ácido trifluoroacético Ti(O¡Pr)4 isopropóxido de titanio; TLC cromatografía de capa delgada TMSI yoduro de trimetilsililo o yodotrimetilsilano HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio DIPEA ?/,/V-diisopropiletilamina dppp 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosf ino)f erroceno PS-BEMP 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diaza-fosforino sobre poliestireno DMAP: N,N-dimetilaminopiridina EDCI: clorhidrato de N(3-dimetilaminopropil)-N' etilcarbodümida HPLC: Cromatografía Liquida de Alta Definición PhMe: Tolueno MeOH: alcohol metílico EtOH: alcohol etílico Trisyl Azide: 2,4,6-tri-isopropilbenzensulíonilo azida DEAD: Dietilazodicarboxilato NMP: N-metilpirrolidinona DMPU: 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona Reactivo de Dess-Martin: 1 ,1 ,1 -Tris(acetiloxi)-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona BOM: Benciloximetilo Cbz: Benciloxicarbonilo MOM: Metoximetilo Tf: Trifluorometansufonilo TIPS: Triisopropilsililo TBS o TBDMS ter-butildimetilsililo EJEMPLOS Preparación de Di(hetero)aril-isoindol-1-onas ESQUEMA GENERAL A 9 Las diaril-isoindol-1 -onas, d¡heteroar¡l-¡soindol-1 -onas y aril-heteroar¡l-¡soindol-1 -onas de Fórmula (I) se pueden preparar mediante una diversidad de métodos, por ejemplo condensando un ácido dieno o clorácido sustituido por arilo o heteroarilo con una amina no saturada sustituida por arilo o heteroarilo para formar una trieno amida o condensando de manera alternativa un ácido dieno o clorácido sustituido por diarilo, diheteroarilo o aril- heteroarilo con una amina no saturada, luego sometiendo a ciclización la trienoamina resultante mediante una reacción de Diels-Alder intramolecular para formar una di(hetero)aril-tetrahidro-isoindol-1 -ona que se puede modificar adicionalmente (por ej., mediante reducción o alquilación, etc.) según se desee. El aldehido a se puede hacer reaccionar con fosfonato de crotilo para proporcionar éster b que en la saponificación seguida por la reacción con cloruro de oxalilo da ácdio clorhídrico c. El acoplamiento de Sonagashira [K. Sonogashira et al, Tet, Lett., 4467, (1975)] de bromuro o yoduro o cloruro o O-triflato arilo o heteroarilo d con propargil amina da alquinil amina e, que se reduce a alil amina f usando catalizador de Lindlar e hidrógeno. La alilamina f se acopla con ácido clorhídrico c para dar amida g. La amida g se somete a las condiciones de reacción de Diels-Alder y luego se trata con DBU (es decir, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) para dar productos de ciclación h y i. La reducción de enlace doble da j y k. Salvo que se indique expresamente lo contrario, cuando los compuestos o mezclas en cualquiera de las siguientes preparaciones se purifican mediante cromatografía, dicha cromatografía es cromatografía instantánea convencional que usa una fase estacionaria de gel de sílice.
Preparación de los Compuestos 1 -4 Etapa 1 ESQUEMA 1 A una suspensión de NaH 60% en aceite mineral (16 g) en 1 I de THF se agregó 4-fosfonocrotonato de trietilo (100 g). La solución resultante se agitó durante 2 hr y luego se agregó una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (54 g) en 200 mi de THF a la misma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se desactivó mediante la adición de 1 I de NH4CI acuoso y el THF se evaporó. La mezcla se extrajo con 4x200 mi de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04 luego se evaporó para dar el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo-hexanos al 5% para dar 25.9 g de éster etílico del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 271 .04 (MH+) Etapa 2 ESQUEMA 2 A una solución de éster etílico del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (25.5 g) en 100 mi de cada uno de MeOH y THF se agregó una solución de KOH (16 g) en 100 mi de H2O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se diluyó con 300 mi de H2O, se acidó con HCI 1 N y el producto precipitado se aisló para dar 23.3 g de ácido. A una suspensión del ácido (19.5 g) en 400 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente se agregó (COCI)2 (20.7 mi) seguido por DMF (190 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución clara resultante se concentró para dar cloruro de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoilo. RMN (300 MHz, CDCI3) 7.60 (ddd, J = 15.0, 1 1 .2, 0.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 15.4, 1 1 .2, 0.8 Hz), 6.20 (d, J = 14. Hz).
Etapa 3 ESQUEMA 3 A una solución de 4-cloro yodobenceno (25 g) en 400 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente se agregó propargil amina (13.5 mi), diisopropil amina (37 mi), Cul (4 g) y Pd(PPh3)2Cl2 (3.7 g). La mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, se diluyó con 600 mi de EtOAc y se filtró a través de un lecho de CELITE para remover materiales insolubles. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4> se concentró y se purificó mediante cromatografía para dar 14.1 g de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina. EM: m/e 166.1 (MH+) Etapa 4 ESQUEMA 4 A una solución de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina (14.0 g) en 200 mi de cada uno de MeOH y CH2CI2, se agregó Et3N (1 .2 mi) y Catalizador de Lindiar (1 .4 g) y la suspensión resultante se agitó bajo un globo de H2. La reacción fue seguida por TLC (es decir, cromatografía de capa delgada) usando 6% de metanol-diclorometano como eluyente y una vez completada, se filtró a través de un lecho de CELITE, se concentró y se purificó mediante cromatografía para dar 10.5 g de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina. EM: m/e 168.6 (MhT) Etapa 5 ESQUEMA 5 A una solución de cloruro 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoilo (62.5 mmoles) en 300 mi de CH2CI2 a 0°C se agregó Et3N (13.0 mi) seguido por DMAP (es decir, 4-diaminoetilpiridina) (760 mg). A esta se agregó una solución de 3-(4-cloro-feníl)-alilamina (10.5 g) en 30 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. Entonces, se agregó 2 mi de MeOH y la solución se agitó durante 10 min. La solución se diluyó luego con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. La íiltración de sólidos y la concentración de capas de EtOAc dio un rendimiento combinado de 24.6 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 392.2 (MH+) Etapa 6 ESQUEMA 6 Se filtró una solución de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5- (2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (13.6 g) en 1 :9 de MeOH-CH2CI2 a través de un lecho de alúmina y se concentró. Este sólido se capturó en 300 mi de tolueno y se calentó a 185°C durante 10 hr. Se concentró y se agitó con DBU (es decir, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) (1 g) en 200 mi de CH2CI2 durante 1 hr. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía con 75:25 de acetato de etilo-hexanos para dar 8.5 g de una mezcla de productos de delación, 1 y 2. Los productos 3 y 4 también se aislaron de estas reacciones. Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que cuando los compuestos en cualquiera de los procedimientos preparativos que se describen en la presente se preparan a partir de materiales de partida racémicos, por ej., como en la preparación de los Compuestos 1 y 2 descritos anteriormente, los productos resultantes (por ej., compuestos 1 y 2) también son mezclas racémicas de enantiómeros. Por ejemplo, el compuesto 1 : se entiende que representa una mezcla racémica siguientes enantiómeros: Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que mezclas racémicas de productos preparados a partir de materiales de partida racémicos se pueden separar en los enantiómeros individuales, por ej., mediante métodos quirales cromatográficos. De manera alternativa, los enantiómeros específicos se pueden preparar mediante métodos sintéticos quirales a partir de materiales de partida quirales.
Se pretende que la estructuras que se revelan en la presente representen estereoquímica relativa, es decir, ambas mezclas racémicas y enantiómeros individuales, en lugar de estereoquímica absoluta, salvo que exista una indicación expresa que la estructura pretende representar cualquiera de solamente una mezcla racémica (por ej., etiquetando la estructura como una "mezcla racémica", "D/L", o "+/-") o la estructura pretende representar un enantiómero único que posee la estereoquímica absoluta indicada (por ej., rotulando expresamente la estructura con "estereoquímica absoluta" o rotulando centros quirales con las denominaciones "R" o "S" del sistema conocido Cahn-Ingold-Prelog).
Preparación de los Compuestos 5 y 6 ESQUEMA 7 La mezcla anterior de 1 y 2 se capturó en 200 mi de EtOAc y se agitó con 800 mg de PtO2«H2O bajo un balón de H2 durante 1 .5 hr. La mezcla se filtró entonces a través de un lecho de CELITE y se concentró. La solución se capturó en una cantidad mínima de CH2CI2 y se diluyó con Et2O y el sólido precipitado se filtró para dar 1 .93 g de 6. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía para dar 1 .99 g de 5. Resolución Quiral de 5 enantiómero 1 enanliómero 2 El compuesto 5 (25-50 mg) se sónico en alrededor de 1 .5 mi de alcohol isopropílico durante un minuto. Después de dejar reposar la solución durante 30 minutos, se agregó alrededor de 2.5 mi de hexanos y la mezcla se agitó suavemente. Una vez que la mezcla se dejó reposar durante varios minutos, la solución clara se decantó y después de la filtración, se inyectó en una columna de preparativa de HPLC Chiralpac AD (5 cm x 50 cm) y eluyó con 15% de alcohol isopropílico en hexanos para obtener 5a y 5b en cantidades aproximadamente ¡guales. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvo la cantidad deseada de cada isómero. La detección fue a 220 nm, y el caudal fue 100 ml/min. EM para 5a: 394.2 (MH+) EM para 5b: 394.2 (MhT) Preparación del Compuesto 7 Etapa 1 ESQUEMA 9 A una solución de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina (2.5 g) en 50 mi de THF a temperatura ambiente se agregó una solución 1 M de LiAIH4 en THF (30 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr. Se enfrió hasta temperatura ambiente, y se le agregó sucesivamente 1.1 mi de H2O, 1 .1 mi de NaOH acuoso al 15% y 3.4 mi de H2O. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía para dar 1 .45 g de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina. RMN (400 MHz, CDCI3) 7.26-7.21 (m, 4H), 6.42 (dt, J = 16.0, 1 .6 Hz, 1 H), 6.29-6.22 (m, 1 H), 3.44 (dd, J = 5.6, 1 .6 Hz, 2H).
Etapa 2 ESQUEMA 10 A una solución de cloruro de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoilo (7.6 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 a 0°C se agregó Et3N (1.6 mi), DMAP (47 mg) seguido por una solución de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina (1.4 g) en 10 mi de CH2CI2. La solución se convirtió en una mezcla espesa después de unos pocos minutos. Se agitó durante 30 min a 0°C, 30 min a temperatura ambiente luego se diluyó con H2O. El sólido se filtró y se lavó con H20 seguido por Et2O luego se secó en un horno de vacío para dar 3.8g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 394.02 (MH+) Etapa 3 ESQUEMA 11 Se calentó una suspensión de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-tenil)-penta-2,4-dienóico (3.8 g) en 70 mi de tolueno en un tubo sellado a 185°C durante 6 hr, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para dar 2.8 g de 7, EM: m/e 394.0 (MH+) Preparación del Compuesto 8 ESQUEMA 12 A una solución de 7 (2.8 g) en 70 mi de MeOH-CH2CI2 a 1 :9 se agregó PtO2»H2O (280 mg) y la mezcla se agitó bajo un balón de H2 durante 40 min. A la suspensión se agregó carbono activado, luego la suspensión se filtró a través de un lecho de CELITE, se concentró y se recristalizó a partir de CH2CI2/hexanos para dar 1 .4 g de 8, EM: m/e 394.03 (MH+).
Preparación de los Compuestos 9-12 ESQUEMA 13 La lactama 5 puede ser N-alquilada empleando condiciones Por ejemplo, 5 se N-aliló para dar 9 usando NaH y yoduro de alilo.
La disociación oxidativa del doble enlace seguido por reducción o aminación reductiva dio 11 y 12 respectivamente según se muestra en el Esquema 12.
Preparación de los Compuestos 13 y 14 13 Los compuestos 13 y 14 se prepararon mediante el método del Esquema A usando el aldehido de partida apropiado a y yoduro d. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los restos arilo sustituidos de las anteriores isoindol-1 -onas se puede reemplazar independientemente con restos heteroarilo mediante la selección de materiales de partida sustituidos con heteroarilo. Por ejemplo, un benzaldehído y/o yoduro de fenilo se podría reemplazar con el correspondiente piridilaldehído o piridilhaluro.
Preparación del Compuesto 15 ESQUEMA 14 A una solución de 5 (50 mg) en 5 mi de DMF a temperatura ambiente se agregó NaH (1 .1 equivalente de una dispersión del 60% en aceite mineral). La solución se agitó entonces durante 20 min. A la solución agitada se agregó a-bromo-tolunitrilo (75 mg) y Bu4NI (5 mg). Después de 3 hrs. de agitación, se agregó una parte adicional de NaH (20 mg) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución se diluyó luego con EtOAc, se lavó con agua, HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía usando MeOH al 10% en mezcla de CH2CI2 para dar 40 mg de 15. EM: 509.3 (MH+) Preparación del Compuesto 16 ESQUEMA 15 A una solución de 5 (50 mg) en 5 mi de DMF a temperatura ambiente se agregó NaH (6 mg de 60% de dispersión en aceite mineral). La solución se agitó durante 20 min. A la solución agitada se agregaron 3 equivalentes de CH3I y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego se agregó una parte adicional de NaH (20 mg) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 día. La solución se vertió luego en EtOAc y se lavó con agua, HCI 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó luego se purificó mediante cromatografía usando MeOH al 5% en CH2CI2 para dar 31 mg de 16. EM: 406.2 (MH+) PREPARACION DE 4,5-DIFENIL-ISOINDOLES N-SUSTITUIDOS ESQUEMA GENERAL B Por ejemplo, los compuestos 19 y 20, siguientes, se prepararon haciendo reaccionar el compuesto 17 con cloruro de metiisulfonilo o cloruro de ciclopropilsulfonilo, respectivamente.
Preparación de los Compuestos 21-36 Los siguientes representan compuestos de estructura 18A preparados haciendo reaccionar el isoindol 17 con el ácido carboxílico apropiado usando condiciones de acoplamiento de EDCI y HOBt conocidas.
Los siguientes representan compuestos de estructura 18C preparados haciendo reaccionar el isoindol 17 con el isocianato apropiado.
Los siguientes representan compuestos de estructura 18D preparados haciendo reaccionar el isoindol 17 con el cloroformato adecuado.
Los siguientes son algunos compuestos representativos de estructura 18E preparados haciendo reaccionar el isoindol 17 con el aldehido o cetona apropiados y triacetoxiborohidruro de sodio como el agente reductor.
Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los restos arilo sustituidos de los isoindoles anteriores se pueden reemplazar independientemente con restos heteroarilo mediante el uso de materiales de partida apropiados sustituidos por heteroarilo Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los isoindoles que poseen diferentes patrones de sustitución de grupos arilo y/o heteroarilo en el anillo de seis miembros se pueden proporcionar mediante el uso de materiales de partida apropiados. Además, la sustitución en el átomo de nitrógeno del isoindol se puede proporcionar mediante métodos conocidos en la técnica (por ej., alquilación, acilación, arilación, etc.).
PREPARACION DE DI(HETERO)ARIL-lSOINDOL-1-ILIDENAMINAS Las di(hetero)aril-isoindol-1 -¡lidenaminas se pueden preparar mediante una variedad de métodos, por ejemplo mediante la conversión de una isoindol-1 -ona en la amidina correspondiente, seguido por la modificación adicional de la amidina, por ej., mediante acilación.
Preparación de los Compuestos 37-39 ESQUEMA 16 La lactama 5 se convirtió en amidina 37 que se puede acoplar con el ácido carboxílico apropiado usando EDCI/HOBt para dar 37A.
Etapa 1 A una solución de 89 mg de 5 en alrededor de 3 mi de diclorometano se agregó tetrafluoroborato trietiloxonio (2 eq.) y carbonato de sodio (2 eq.) y la mezcla se agitó en nitrógeno durante tres días. La mezcla de reacción se vertió sobre un buffer de pH 7 y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. Al residuo en metanol (~4 mi) se agregó cloruro de amonio (10 eq.) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 24 horas, la mezcla se evaporó hasta que se secó y se dividió entre diclorometano y K2CO3 acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante HPLC (columna C-18, elución con agua/acetonitrilo c/0.1 % de ácido fórmico) dio 37 como la sal del formato. EM: 393.2 (MH+) Preparación de 38 y 39 A 20 mg de 37 (base libre) en diclorometano (1 .5 mi) a 0°C se agregó ácido 4-cianobenzóico (2 eq.), HOBt (2 eq.) y EDCI (2 eq.) y la mezcla se agitó en nitrógeno mientras se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo tres veces con -1 % de metanol en diclorometano. Los extractos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-50% de acetato de etilo en hexano) dio 16 mg de 38. El compuesto 39 se preparó usando condiciones similares, con la salvedad que se usó ácido benzoico en lugar de ácido 4-cianobezóico. EM para 38 : 522.3 (MH+) EM para 39 : 497.3 (MH+) Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los restos arilo sustituidos de las isoindol-1 -ilidenaminas anteriores se pueden reemplazar independientemente con restos heteroarilo mediante la selección apropiada de materiales de partida de isoindol-1 -ona sustituidos con heteroarilo, seguido por la conversión de la isoindol-1 -ona en isoindol-1 -ilidenaminas, por ejemplo según se mostró anteriormente. Adicionalmente, se pueden obtener otros patrones de sustitución en el anillo de 6 miembros de los isoindoles mediante la modificación del material de partida apropiado de isoindol-1 -ona (por ej., el uso de un material de partida de 5,6-di(hetero)aril-isoindol-1 -ona en lugar de una 4,5-di(hetero)aril-isoindol-1 -ona).
Preparación de los Compuestos 40-43 El compuesto 37 se acopló con ácido ciclobutancarboxílico o ácido 4-metilvalérico en condiciones similares a aquellas que se usaron para preparar los compuestos 38 y 39 usando EDCI y HOBt. Se obtuvieron los productos anteriores (40-43). Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los restos arilo sustituidos de las ¡soindol-1 -ilidenaminas anteriores se pueden reemplazar independientemente con restos heteroarilo mediante la selección apropiada de materiales de partida sustituidos con heteroarilo, seguido por la conversión de la isoindol-1 -ona en una isoindol-1 -ilidenamina, por ejemplo según se mostró anteriormente. Adicionalmente, otros patrones de sustitución en un anillo de 6 miembros de los isoindoles se pueden obtener mediante la modificación del material de partida apropiado de isoindol-1 -ona (por ej., el uso de un material de partida de 5,6-di(hetero)aril-isoindol-1 -ona en lugar de una 4,5-di(hetero)aril-isoindol-1 -ona).
PREPARACION ALTERNATIVA DE LAS N-BENCIL-4,5-DI(HETERO)ARIL- ISOINDOL-1-ONAS ESQUEMA 17 manera alternativa, el grupo unido al átomo N de la 4,5-difenil-isoindol-1 -ona deseada se insertó antes a la reacción de Diels-Alder, por ejemplo según se muestra en el Esquema 17, anterior. El ter-butil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-prop-2-inil-carbámico de la propargil amina se acopló con cualquiera de 4-cloro yodobenceno o 2-bromo-5-cloro piridina en condiciones de Sonagashira para dar l-a/l-b. El alquino resultante se redujo a la c/s-oleíina (m-a/m-b) y el grupo Boc se disoció en condiciones acídicas (n-a/n-b). La amina se acopló con cloruro de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoilo y el precursor de Diels-Alder o-a/o-b se cicló térmicamente para dar 44a/44b y 45a/45b. La frans-lactama 44a/44b se isomerizó para la c/'s-lactama 46a/46b usando DBU y el doble enlace se redujo con cualquiera de H2/PtO2 o H2/Rh(PPh3)3CI.
Preparación alternativa de los Compuestos 49 y 50 Etapa 1 ESQUEMA 18 A una solución de 3,4-difluorobenzaldehído (5 g, 35.2 mmoles) en 200 mi de dicloroetano se agregó mono-propargil amina (4.85 mi, 70.7 mmoles, 2 eq.) seguida por Na(OAc)3BH (9 g, 42.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 100 mi de diclorometano, se lavó con 2x100 mi de NaHC03 acuoso, 100 mi salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía con 20:80 acetato de etilo-hexanos para dar 3.8 g de (3,4-difluoro-bencil)-prop-2-inil-amina como un aceite. EM: 182.15 (MH+) Etapa 2 ESQUEMA 19 Se agitó una mezcla de (3,4-difluoro-bencil)-prop-2-inil-amina (3.7g, 20.4 mmoles), trietilamina (4.3 mi, 30.9 mmoles, 1.5 eq,) y (Boc)20 (6.7 g, 30.7 mmoles, 1 .5 eq.) en 100 mi de diclorometano hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 200 mi de éter, se lavó con 2x100 mi de NaHCO3 acuoso, 100 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexanos a 1 :9 para dar 6.6 g de éster ter-butílico del ácido (3,4-difluoro-bencil)-prop-2-inil-carbámico.
Etapa 3 ESQUEMA 20 Se agitó una mezcla de ter-butil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-prop-2-inil-carbámico (3.2 g, 1 1 .4 mmoles), 4-cloroyodobenceno (4.1 g, 17.2 mmoles, 1 .5 eq.), Pd(PPh3)2CI2 (0.4 g. 0.57 mmoles, 5 moles%), iPr2NH (4 mi, 28.5 mmoles, 2,5 eq.) y Cul (0.435 g, 2.3 mmoles, 0.2 eq.) en 100 mi de diclorometano hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 300 mi de éter y se filtró a través de un lecho de CELITE para eliminar los componentes insolubles. El filtrado se lavó con 2x100 mi de HCI 1 N, 100 mi de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo al 6% en hexanos para dar 2.6 g de éster ter-butílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inil]-(3,4-difluoro-bencil)-carbámico.
EM: 336.10 ([M-'Bu]+) Etapa 4 ESQUEMA 21 A una solución de [3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inil]-(3,4-difluoro-bencil)-ter-butil éster del ácido carbámico (1 .05 g, 2.7 mmoles) en 20 mi de 1 :1 metanol- diclorometano se agregó trietilamina (40 µ?, 0.1 eq) y Catalizador de Lindlar (105 mg). La suspensión se agitó en un balón de H2. Después de 1 hr, se agregó un adicional de 500 mg de Catalizador de Lindlar y la mezcla se agitó durante otra 1 .5 hr. La mezcla se filtró a través de un lecho de CELITE y se concentró para dar el producto bruto. La reacción se llevó a cabo nuevamente con 1 .5 g de éster ter-butílico del ácido [3-(4-cloro-fen¡l)-prop-2-inil]-(3,4-difluoro-bencil)-carbámico. El producto bruto resultante se combinó con el producto bruto preparado en el primer lote y se sometió a cromatografía usando acetato de etilo-hexanos al 6% como solvente para dar 2.04 g de ter-butil éster del ácido [3-(4-cloro-fenil)- alil]-(3,4-difluoro-bencil)-carbámico. EM: 338.1 1 ([M-'Bu]+) Etapa 5 ESQUEMA 22 Se agitó una solución de ter-butil éster del ácido [3-(4-cloro-fenil)- alil]-(3,4-difluoro-bencil)-carbámico (2.04 g) en 20 mi de HCI 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución se vertió en 150 mi de K2C03 acuoso y se extrajo con 3x50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 50 mi de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1 .49 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)- amina. EM: 294.12 (MH+) Etapa 6 ESQUEMA 23 A una solución de [3-(4-cloro-íenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)-amina (1.49 g, 5.1 mmoles), trietilamina (1.06 mi, 7.6 mmoles, 1.5 eq.), DMAP (es decir, dimetilaminopiridina) (62 mg, 0.51 mmoles, 0.1 eq en 15 mi de diclorometano a 0°C se agregó una solución de cloruro de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoilo (6.3 mmoles) en 15 mi de diclorometano y se agitó durante 1 hr. Después del procesamiento acuoso, el producto bruto se purificó mediante cromatografía con acetato de etilo-hexanos al 20% para dar 2.05 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: 518.11 (MH+) Etapa 7 ESQUEMA 24 Se calentó una solución de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (2.04 g) en 40 mi de tolueno en un tubo sellado a 150°C durante 2 hr. La solución se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo del 15% al 30% en hexanos para dar 720 mg de 49 y 1 .1 g de 50. EM para 49: 518.3 (MH+) EM para 50: 518.3 (MH+) Preparación del Compuesto 51 ESQUEMA 25 Se agitó una solución de 49 (215 mg, 0.41 mmoles) y DBU (63 mg, 0.42 mmoles, 1 eq.) en 6 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante 2 hr, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo- hexanos al 40% para dar 160 mg de 51. EM: 519.07 (MH+) Preparación del Compuesto 52 A una solución de 51 (105 mg) en 5 mi de acetato de etilo se agregó 10 mg de PtO2 y la suspensión se agitó en un balón de a H2 durante 80 min. La solución se filtró entonces a través de un lecho de CELITE, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano del 40% al 70% para dar 67 mg de 52, EM: 521 .03 (MH+) Preparación de los Compuestos 53 y 54 Usando un procedimiento similar al procedimiento descrito en el Esquema 26, el compuesto 50 se redujo para el compuesto 53. Durante esta reacción, también se obtuvo el compuesto 54.
Preparación de los Compuestos 55-59 Los siguientes compuestos (X=N) también se prepararon usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema 17.
Preparación de los Compuestos 60-62 ESQUEMA 27 Los compuestos de c/'s-diarilo se prepararon según se mostró anteriormente. A una solución de 4-clorocinnamaldehído (1 .45 g, 8.70 mmoles) en 100 mi de dicloroetano se agregó 3,4-difluorobencilamina seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (3.7 g, 17.5 mmoles, 2 eq.). La mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo -hexanos al 40% para dar 0.84 g de [3-(4- cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)-amina. La [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4- difluoro-bencil)-amina se acopló con cloruro de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4- dienoilo para dar [3-(4-cloro-fenil)-al¡l]-(3,4-difluoro-bencil)-am¡da del ácido 5-(2,4-dicloro-fen¡l)-penta-2,4-dienóico. Cuando la [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluoro-bencil)-am¡da del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico se sometió a las condiciones de reacción de Diels-Alder que se mostraron anteriormente, dio 60 como el producto principal. La epimerización de la trans-lactama dio 61 y la reducción del doble enlace de 61 dio 62.
Preparación de los Compuestos 63-65 Los N-benc¡l-4,5-difenil-isoindoles sustituidos 63-65 se prepararon reduciendo las lactamas correspondientes. Como un ejemplo representativo, a continuación se presenta la preparación de 64.
ESQUEMA 28 A una solución de 52 (160 mg, 0.31 mmoles) en 3 mi de THF se agregó 0.92 mi de solución 1 M de LiAIH4 en THF y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó sucesivamente 30 µ? de agua, 30 µ? de solución acuosa de NaOH al 15% y 90 µ? de agua. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano al 30% para dar 108 mg de 64. EM: 506.3 (MH+) Los compuestos 63 y 65 se prepararon usando procedimientos similares de la lactama de partida apropiada. 63 [EM: 507.3 (MH+)] 65 [EM: 506.3 (MH+)].
Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los restos arilo sustituidos de los isoindoles anteriores se pueden reemplazar independientemente con restos heteroarilo mediante el uso de los materiales de partida sustituidos con heteroarilo apropiados. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los isoindoles que poseen diferentes patrones de sustitución de grupos arilo y/o heteroarilo en el anillo de seis miembros se pueden proporcionar mediante el uso de materiales de partida apropiados. Además, la sustitución del átomo de nitrógeno del isoindol se pueden proporcionar mediante métodos conocidos en la técnica (por ej., alquilación, acilación, arilación, etc.).
Preparación de los Compuestos 66-71 La reacción de Diels-Alder (por ej., Esquema 45, Paso 3) también se puede llevar a cabo usando un intermediario protegido por Boc tal como ter-butil éster del ácido [5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]- carbámico según se describe a continuación en el Esquema 29 para dar los productos de ciclación 66 y 67. La frans-lactama 66 se puede epimerizar para la c/'s-lactama 68, reducir el doble enlace y disociar el grupo Boc para dar 69. De manera alternativa, 69 se puede preparar separando primero el grupo Boc seguido por la epimerización de lactama y la reducción del enlace doble.
ESQUEMA 29 Etapa 1 ESQUEMA 30 A una mezcla de 4-bromo-3-cloro anisol (35 g, 0.159 moles), KCI (1 1 .9 g, 0.160 moles, 1 eq.), K2CO3 (33 g, 0.238 moles, 1 .5 eq) en 400 mi de DMF en un tubo sellado se agregó acroleina dietilacetal (73 mi, 0.479 moles, 3 eq.) y Bu4NOAc (96 g, 0.318 moles, 2 eq.). N2 se hizo burbujear a través de la mezcla y se agregó Pd(OAc)2 (1 .1 g, 4, mmoles, 3 moles%). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite durante 6 hr a 100°C luego se enfrió en un baño de hielo. Luego se agregó 300 mi de agua, seguido por 500 mi de HCI 1 N. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución se extrajo con acetato de etilo una vez luego con dietil éter 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4> se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos caliente para dar 15.5 g de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-propenal cristalino. El licor madre se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo al 10% para dar otros 5.6 g de 3-(2-cloro-4- metoxi-íenil)-propenal.
A una suspensión de NaH (6.3 g, 0.157 moles, 60% de dispersión en aceite mineral) en 400 mi de THF a temperatura ambiente se agregó fosfonoacetato de trietilo (29 mi, 0.146 moles) y se agitó durante 30 min. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó una solución de 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-propenal (22 g, 0.1 12 moles) en 200 mi de THF. La mezcla se agitó durante 1 hr y se desactivó con la adición de NH4CI acuoso. El THF se evaporó y la mezcla espesa se extrajo con dietil éter. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el éster etílico del ácido 5-(2-cloro-4-metox¡- fenil)-penta-2,4- dienóico bruto.
El producto del éster bruto se capturó en 200 mi de cada uno de metanol y THF y luego se enfrió a 0°C. A esta mezcla se agregó una solución de KOH (19 g, 0.338 moles, 3 eq.) en 200 mi de H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 hr y el solvente orgánico se evaporó. La capa acuosa se diluyó con 300 mi de H20 y se lavó con éter para remover el aceite mineral. Luego se enfrió en un baño de hielo y se acidó con HCI concentrado para ~pH 2. El precipitado espeso se filtró y se enjuagó con agua, luego se secó en un horno de vacío a 75°C para dar 26.2 g de ácido 5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-penta-2,4-dienóico. ES: 239.24 (MH+) Etapa 3 ESQUEMA 32 A una suspensión de ácido 5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-penta-2,4-dienóico (6 g, 25.1 mmoles) en 100 mi de diclorometano a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo (4.4 mi, 50.4 mmoles, 2 eq.) seguido por DMF (39 µ?, 0.51 mmoles, 2 mol %). La mezcla se agitó durante 1 hr y la solución clara resultante se concentró y se evaporó con tolueno para dar un ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico se disolvió en 150 mi de diclorometano, se enfrió a 0°C, y luego se agregaron trietilamina (5.3 mi, 38.0 mmoles, 1 .5 eq.), DMAP (310 mg, 2.54 mmoles, 0.1 eq.) seguidos por una solución de 3-(4- cloro-íenil)-alilamina (5.1 g, 30.2 mmoles, 1 .2 eq.) en diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente, se diluyó con 700 mi de acetato de etilo y se lavó con HCI 1 N, NaHC03 acuoso y salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 10.1 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]- amida del ácido 5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: 388.19 (MH+) Etapa 4 ESQUEMA 33 A una suspensión de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5-(2- cloro-4-metoxi-fenil)-penta-2,4-dienóico (9.8 g, 25 mmoles) y (Boc)20 (1 1 g, 50.4 mmoles, 2 eq.) en 150 mi de diclorometano se agregó trietilamina (3.5 mi, 25.1 mmoles, 1 eq.) seguida por DMAP (3.1 g, 25.4 mmoles, 1 eq.). La mezcla se agitó durante 1 hr. a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se lavó con HCI 1 N, NaHCO3 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 9.8 g de ter-butil éster del ácido [5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)- penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]-carbámico.
Etapa 5 ESQUEMA 34 Se calentó una solución de ter-butil éster del ácido 5-(2-cloro-4- metoxi-fenil)-penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]-carbámico (9.5 g) en 200 mi de tolueno en un tubo sellado a 150 °C durante 3 hr. La solución se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexanos del 15% al 30% para dar 4.8 g de 66 y 2.8 g de 67. EM para 66: 488.3 (MH+) EM para 67: 488.3 (MH+) Etapa 6 ESQUEMA 35 Se agitó una solución de 66 (690 mg, 1.41 mmoles) en 15 mi de diclorometano a temperatura ambiente con DBU (215 mg, 1 .41 mmoles, 1 eq.) durante 1 hr, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano del 20% al 30% para dar una mezcla de productos. Esta mezcla se capturó en 15 mi de 1 :1 metanol - diclorometano y se agitó en un globo de H2 con 65 mg de PtO2 durante 30 min., luego se filtró a través de un lecho de CELITE, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano al 30% para dar 34 mg de 68. EM: 434.2 ([M-'Bu]+) Etapa 7 ESQUEMA 36 A un matraz que contiene 32 mg de 68 se agregó 1 mi de TFA (es decir, ácido triíluoroacético). La mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente, luego se concentró y se sometió a cromatografía con metanol - diclorometano al 3% para dar 25 mg de 69. EM: 390.2 (MH+) Etapa 8 ESQUEMA 37 A una solución de 66 (2.3 g, 4.71 mmoles) en 20 mi de diclorometano a 0°C se agregó 20 mi de TFA. La mezcla se agitó durante 50 min, luego se concentró para dar el producto desprotegido. El producto desprotegido se agitó hasta el día siguiente con 720 mg de DBU en 20 mi de cada uno de diclorometano y acetonitrilo. Después de agitar hasta el día siguiente, se agregó otros 25 mi de acetonitrilo y 1 .4 g de DBU y la mezcla se agitó durante 2.5 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano del 50% al 60% luego con metanol - diclorometano al 5% para dar 1 .88 g de 71. EM: 388.2 (MH+) Preparación Alternativa de 69 ESQUEMA 38 A una solución de 71 (1 .8 g) en 50 mi de metanol - diclorometano al 1 :9 se agregó 90 mg de PtO2 y la suspensión se agitó en un balón de a H2 durante 40 min. La mezcla se filtró luego a través de un lecho de CELITE, se concentró y el producto bruto se recristalizó a partir de una mezcla caliente de diclorometano-hexano para dar 1 .1 g de 69 cristalino. EM: 390.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 72-78 ESQUEMA 39 El grupo funcional metoxi en el grupo 5-fenilo se puede convertir en una variedad de otros grupos. Por ejemplo, según se mostró anteriormente, el grupo metoxi de 69 se hidrolizó para un hidroxilo 72, que luego se convirtió en el triflato 73. El triflato 73 se convirtió en el derivado de CN 74 usando Zn(CN)2 y catalizador de Pd o se redujo a 75 usando ácido fórmico y un catalizador de Pd. El triflato 73 se hizo reaccionar con reactivos de Zn para dar Compuestos 76 y 77 o con pacido borónico para dar 78.
Preparación del Compuesto 72 ESQUEMA 40 A una solución de 69 (600 mg, 1.54 mmoles) en 15 mi de diclorometano se agregó BBr3 (7.7 mi de una solución 1 M en diclorometano). La mezcla se agitó durante 1 hr a 0°C luego se agitó con 100 mi agua durante 20 min. La capa de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con metanol - diclorometano del 3% al 10% para dar 535 mg de 72. EM: 376.2 (MH+) Preparación del Compuesto 73 ESQUEMA 41 A una suspensión de 72 (400 mg, 1.1 mmoles) en 10 mi acetonitrilo se agregó trietilamina (300 µ?, 2.1 mmoles, 2 eq.) seguida por sulfonimida de N-feniltrifluorometano (870 mg, 1 .5 eq.). La mezcla se agitó durante 2.5 hr a temperatura ambiente y la solución clara se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHC03 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con 3% de metanol - diclorometano para dar 490 mg de 73.
Preparación del Compuesto 74 ESQUEMA 42 Se calentó una mezcla de 73 (62 mg, 0.12 mmoles), Zn (CN)2 (9 mg, 0.08 mmoles, 0.6 eq.) y Pd(PPh3) (14 mg, 0.012 mmoles, 0.1 eq.) en 1 mi de DMF en un tubo sellado a 100°C durante 1 hr. La mezcla se diluyó con agua, se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando acetato de etilo - hexano al 80% para dar 50 mg de 74. EM: 385.21 (MH+) Preparación del Compuesto 75 Se calentó una mezcla de 73 (50 mg, 0.10 mmoles), HCO2H (19 µ?_, 0.50 mmoles, 5 eq.), trietilamina (70 µ?, 0.5 mmoles, 5 eq.) y Pd(PPh3)4 (6 mg, 5.2 pmol, 5 moles%.) en 1 mi de DMF en un tubo sellado a 100°C durante 4 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHC03 acuoso, salmuera, se secó sobre MgS04) se filtró, se concentró y el producto se purificó mediante TLC preparativa usando 3% de metanol - diclorometano para dar 29 mg de 75. EM: 360.2 (MH+) Preparación del Compuesto 76 ESQUEMA 44 Se calentó una mezcla de 73 (50 mg, 0.10 mmoles), MeZnCI (0.5 mi de solución 2M, 10 eq.), y Pd(PPh3)4 (6 mg, 5.2 pmoles, 5 mol%.) en 1 mi de THF en un tubo sellado a 80°C durante 4 hr. La mezcla se desactivó con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró y el producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando acetato de etilo-hexano al 60% para dar 26 mg de 76.
EM: 385.21 (MH+) Preparación del Compuesto 77 ESQUEMA 45 Se calentó una mezcla de 73 (30 mg, 0.059 mmoles), bromuro de 2-piridil cinc (0.59 mi de solución 0.5M, 5 eq.), y Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.8 pmoles, 10 moles%.) en 0.5 mi de THF, en un tubo sellado a 100°C durante 4 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo se lavó dos veces con NH4CI acuoso, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y el producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando metanol - diclorometano al 3% para dar 8 mg de 77. EM: 437.2 (MH+) Preparación del Compuesto 78 ESQUEMA 46 Se calentó una mezcla de 73 (30 mg, 0.059 mmoles), ácido fenil borónico (15 mg, 0.13 mmoles, 2 eq.), K2CO3 (33 mg, 0.24 mmoles, 4 eq.) y Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.8 pmoles, 10 moles%.) en 1 mi de tolueno-EtOH-H2O a 4:2:1 en un tubo sellado a 100°C durante 4 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo se lavó dos veces con K2CO3 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando acetato de etilo - hexano al 60% para dar 25 mg de 78. EM: 436.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 79-86 ESQUEMA 47 La posición 7a de la isoindolona se puede funcionalizar según se mostró anteriormente en el Esquema 47 haciendo reaccionar el enolato con los electrofilos apropiados. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxi se introdujo en 66 generando el enlato de potasio seguido por la reacción con oxaziridina. La reducción del enlace doble seguido por la desprotección del grupo Boc dio 80. De manera alternativa, el doble enlace se redujo antes de generar el enolato (por ej., la reducción de 66 para formar 81 ). El compuesto 81 se hizo reaccionar posteriormente con Mel y TFA para dar 82. La alquilación, por ej., la etilación con KHMDS/18-corona-6 y Etl, dio 83. De manera similar, 81 se convirtió en 84, 85 y 86 haciendo reaccionar el enolato con el bromuro de bencilo o yoduro alilo sustituido de manera adecuada opcionalmente.
Preparación del Compuesto 79 ESQUEMA 48 A una solución de 66 (44 mg, 0.090 mmoles) en 1 mi de THF a -78°C se agregó una solución 0.5 M de KHMDS (es decir, bis(trimetilsilil)amida de potasio) en tolueno (0.27 mi, 1 .5 eq.). La solución se agitó durante 10 min a -78°C, 10 min a 0°C, y luego se enfrió de vuelta a -78°C. A la solución fría se agregó luego una solución de (1 S)-(+)-(alcanforsulfonil)oxaziridina (reactivo de Davis) (31 mg, 0.135 mmoles, 1 .5 eq.) en 0.5 mi de THF y se agitó durante 2 hr. La solución se desactivó luego mediante la adición de NH4CI acuoso. La extracción con acetato de etilo seguido por la purificación de cromatografía usando metanol - diclorometano al 1 % dio 30 mg de 79. EM: 504.3 (MH+) Preparación del Compuesto 80 ESQUEMA 49 Se agitó una suspensión de 79 (30 mg) y PtO2 (3 mg) en 2 mi de acetato de etilo en un globo de H2 durante 2 hr. La mezcla se filtró a través de un lecho de CELITE, se concentró y se agitó con 1 mi de cada uno de TFA (es decir, ácido trifluoroacético) y diclorometano a 0°C durante 1 hr. La solución se concentró y se purificó mediante TLC preparativa usando metanol - diclorometano al 3% para dar 24 mg de 80. EM: 406.2 (MH+) Preparación del Compuesto 81 ESQUEMA 50 Se agitó una suspensión de 66 (230 mg) y Pt02 (23 mg) en 5 mi de acetato de etilo en un globo de H2 durante 30 min, se filtró y se evaporó para dar 230 mg de 81. EM: 490.3 (MH+) Preparación del Compuesto 82 A una solución de 81 (30 mg, 0.061 mmoles) en 1 mi de THF a -78°C se agregó una solución 0.5 M de KHMDS (0.15 mi, 0.075 mmoles, 1 .2 eq.) en tolueno y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla se agregó Mel (19 µ?, 0.305 mmoles, 5 eq.), y se agitó entonces durante 10 min. y se desactivó con NH4CI acuoso. Después de extraer la mezcla con acetato de etilo, el producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando acetato de etilo - hexano al 30% para dar 1 1 mg del producto metilado. El producto metilado se agitó con 0.5 mi de cada uno de TFA y diclorometano a 0°C durante 1 hr, se concentró y se evaporó con tolueno para dar 8 mg de 82. EM: 404.2 (MH+) Preparación del Compuesto 83 A 50 mg de 81 en 1 .5 mi de THF seco se agregó 18-corona-6 (1 .5 eq.). La mezcla se desgasó y, a -78°C en argón, se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 .5 eq., 306 µ? de una solución 0.5 M en tolueno). Después de agitar durante veinte minutos, se agregó yodoetano (1 .5 eq.). La mezcla se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta que se secó. La purificación medíante cromatografía instantánea (0-25% acetato de etilo en hexano) dio 30 mg del producto etilado. A una solución del producto etilado preparada según se describió anteriormente en 1 .5 mi de diclorometano a 0°C se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en nitrógeno durante una hora. La mezcla se evaporó hasta que se secó y el residuo se disolvió en tolueno, se evaporó hasta que se secó luego se disolvió en dietil éter y se evaporó nuevamente hasta la sequedad dando 23 mg de 83. EM: 418.2 (MH+) El intermediario 81 se convirtió en 84, 85 y 86 usando un procedimiento similar al procedimiento usado para preparar 82 con la salvedad que se usaron 4- bromuro de cianobencilo, bromuro de 3,4-difluorobencilo y bromuro de alilo, respectivamente, en lugar de yoduro de metilo.
Preparación de los Compuestos 87-91 ESQUEMA 53 Usando procedimientos similares a la Preparación de los Compuestos 72 y 73, 82 se convirtió en 87 y triflato 88. Asimismo, usando procedimientos similares para la transformación del grupo funcional triflato de 73 para los compuestos 74, 75, y 76, el compuesto 88 se convirtió en los compuestos 89, 90 y 91.
El compuesto 89 también se resolvió usando condiciones de HPLC quirales Resolución Quiral de 89 enantiómero 1 enantiómero 2 Se inyectó una solución de 89 (-550 mg) en 4 mi de 1 :1 alcohol iso-propílico y hexanos en una columna de HPLC preparativa Chiralpac AD (5 cm x 50 cm) y se eluyó con alcohol isopropílico al 15% en hexanos para obtener 149 mg de 89A y 230 mg de 89B. EM para 89A: 399.2 (MH+) EM para 89B: 399.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 92-95 ESQUEMA 54 Usando procedimientos similares a aquellos empleados para preparar los compuestos 66, 82, 89, y 91 y usando materiales de partida apropiados según se muestra en el Esquema 54, se prepararon los compuestos 92, 93, 94, y 95.
Preparación de los Compuestos 96-107 ESQUEMA 55 Etapa 1 El Compuesto 90 se convirtió en el compuesto 96 usando procedimientos similares a aquellos que se muestran en el Esquema 25.
Etapa 2 ESQUEMA 56 A una solución del compuesto 96 (30 mg, 0.064 mmoles), se agregó LiCI (35 mg, 0.826 mmoles, 6.5 eq.), y 2,4,6-triisopropilbenzensulfonil azida (45 mg, 0.15 mmoles, 2.3 eq.) en 1 ml de DMF en atmósfera de argón a temperatura ambiente DBU (19 µ?, 0.13 mmoles, 2 eq.). La solución se agitó durante 0.5 hr a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con NH4CI (sat.), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a Purificación preparativa de TLC (Si02, 3:2 hexano/EtOAc) para dar 97 como un sólido blanco (25 mg, 74%). LCEM: m/e 529.3 (MH+).
Etapa 3 ESQUEMA 57 A una solución de compuesto 97 (171 mg, 0.323 mmoles) en 7 mi de EtOAc-H2O (10-1 ) en atmósfera de argón a temperatura ambiente se agregó PMe3 (650 µ?, 1 M en THF, 0.65 mmoles, 2 eq.). La solución se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía con metanol - diclorometano al 3% para dar 98 como un sólido blancuzco (145 mg, 89%).
Etapa 4 El compuesto 98 se convirtió en el compuesto 99 usando procedimientos similares a aquellos que se muestran en el Esquema 50.
Etapa 5 ESQUEMA 58 Se calentó una mezcla de compuesto 99 (50 mg, 0.10 mmoles), 18-corona-6 (52 mg, 2 eq.), K2C03 (82 mg, 6 eq.), y 1 ,5-diyodopentano (29 µ?, 2 eq.) en 2 mi de MeCN durante 19 hr a 90°C. La mezcla se filtró. El filtrado se disolvió en EtOAc, se lavó con NH4CI (sat.), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a purificación preparativa de TLC (Si02, 3:2 hexano/EtOAc) para dar 97f (10 mg, 18%). También se aisló el compuesto 103 (18 mg, 24%).
Etapa 6 LCE : rrVe 473.3 (M H+) LCEM: míe 645.4 (M H4") Los Compuestos 100 y 103 se convirtieron en compuestos 101 y 105 usando procedimientos similares a aquellos que se muestran en el Esquema 36.
ESQUEMA 59 LCEM: m/e 475.3 (M H"1) LCEM: m/e 599.3 (MH^ Los Compuestos 102 y 107 se prepararon de manera según se mostró anteriormente en el Esquema 60 La amina funcionalmente en la posición 7a también se puede introducir en una secuencia modificada levemente según se presenta en el siguiente esquema. El intermediario 108, que se preparó usando un procedimiento similar a la preparación de 66, se trató con KHMDS seguido por trisil azida para dar el azido derivado 109. La reducción de la azida seguida por la disociación del grupo BOC dio la amina 111 que se convirtió en la amida 1 12. La amina se puede convertir de manera similar en varios análogos tales como sulfonamidas, carbamatos, ureas etc. usando procedimientos estándar de la literatura.
Preparación del Compuesto 109 ESQUEMA 60 A 1 .Og de 108 en 10 mi de THF seco a 0°C se agregó 1 .3 eq. de hexametildisilil amida de potasio (solución 0.5M en tolueno) y la mezcla se agitó durante 20 minutos luego se enfrió A -78°C. Se agregó una solución fría (-78°C) de Tris-N3 (1 .5 eq.) en 2.5 mi de THF seguida, después de dos minutos, por ácido acético (3eq.). La reacción se calentó inmediatamente hasta temperatura ambiente usando un baño de agua caliente, luego se agitó durante 1 .5 horas. La mezcla se evaporó hasta que se secó, se disolvió en 10 mi de diclorometano y se lavó con agua, NaHC03 acuoso y salmuera, luego se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta que se secó. La purificación mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo - hexanos del 0% al 15% dio 864 mg de 109. EM : 479.3 (MH+).
Preparación del Compuesto 110 ESQUEMA 61 A 860 mg de 109 en 22 mi de acetato de etilo/agua (10:1 ) a 0°C, después de desgasar en argón en argón, se agregó 2eq. de trimetil fosfina (solución 1 .0M en THF) y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se evaporó hasta que se secó, luego se agregó tolueno al residuo y la mezcla se evaporó hasta que se secó. La purificación mediante cromatografía instantánea con metanol - diclorometano del 0% al 2.5% dio 575 mg de 110. EM: 392.2 (MH+) Preparación del Compuesto 111 ESQUEMA 62 A 565 mg de 110 en 5 mi de diclorometano a 0°C se agregó 2 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en una atmósfera de N2. Después de dos horas la mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 acuoso y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 465 mg de 111. EM: 409.2 (MH+) Preparación del Compuesto 2 ESQUEMA 63 A 20 mg de 111 en 1 .5 mi de piridina a 0°C se agregó 3 eq. de cloruro de acetilo y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente mientas se agitó en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió sobre acuoso cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua dos veces y con salmuera una vez, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 17 mg de 112 después de la purificación mediante cromatografía instantánea con metanol - diclorometano del 0% al 2.5%. EM: 451.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 113-117 ESQUEMA 64 La posición C3 de la lactama se puede sustituir con varios grupos comenzando con una propargil amina con grupos funcionales apropiados. Por ejemplo, un grupo metilo se puede introducir en la posición C3 según se describió anteriormente en el Esquema 64.
Etapa 1 ESQUEMA 65 A una solución de 4-cloro yodobenzeno (10 g, 42 mmoles), 3- butin-2-ol (6.6 mi, 84 mmoles, 2 eq.), y iPr2NH (14.8 mi, 105 mmoles, 2.5 eq.) en 200 mi de diclorometano se agregó Cul (1 .6 g, 8.4 mmoles, 0.2 eq.) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (1 .5 g, 2.1 mmoles, 5 moles %). La mezcla se agitó durante 1 .5 hr a temperatura ambiente, se concentró y se diluyó con éter. Los componentes insolubles de la mezcla se filtraron y el filtrado se lavó con HCI 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo - hexano al 20% para dar 7.6 g de 4-(4- cloro-fenil)-but-3-in-2-ol.
Etapa 2 ESQUEMA 66 A una solución de 4-(4-cloro-fenil)-but-3-in-2-ol (3 g, 16.6 mmoles), ftalimida (3.7 g, 25.2 mmoles, 1 .5 eq.) y PPh3 (4.8 g, 18.3 mmoles, 1 .1 eq.) en 100 mi de THF enfriado a 0°C con un baño de hielo se agregó gota a gota DEAD (es decir, dietil azodicarboxilato) (3.1 mi, 19.9 mmoles, 1 .2 eq.). El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El THF se evaporó y el residuo se agitó con 200 mi de mezcla de éter-hexano a 1 :1 durante 1 hr. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano al 15% para dar 4.1 g de 2-[3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inil]-isoindol-1 ,3-diona. EM: 310.09 (MH+) Etapa 3 ESQUEMA 67 A una solución de 2-[3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inil]-isoindol- 1 ,3-diona (4.1 g, 13.2 mmoles) en 20 mi de diclorometano se agregó 30 mi de metanol seguido por hidrazina (4.2 mi, 133 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agitó durante 1 hr, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con metanol - diclorometano al 3% para dar 1.5 g de 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inilamina. EM: 163.21 (MH+) Etapa 4 ESQUEMA 68 Se agitó una mezcla de 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inilamina (1 .5 g, 8.4 mmoles), trietilamina (0.12 mi, 0.86 mmoles, 0.1 eq.) y Catalizador de Lindlar (150 mg) en 40 mi de metanol - diclorometano a 1 : 1 durante 1 hr, se filtró a través de un lecho de CELITE y se concentró para dar 1 .5 g de 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alilamina. El compuesto 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alilamina se convirtió en [3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema 5, arriba. El Compuesto [3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico se convirtió en compuestos 113 y 114 usando las condiciones de Diels-Alder similares a aquellas descritas anteriormente en el Esquema 6. El Compuesto 1 15 se preparó mediante la isomerización del compuesto 113 usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema 6. El Compuesto 116 se preparó mediante la reducción del compuesto 115 usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema 7. El Compuesto 117 se preparó mediante la reducción del compuesto 114 usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema 7.
Preparación de los Compuestos 118-121 ESQUEMA 69 enantiómero 1 enantiómero 2 . . . El Intermediario 113 de la síntesis anterior se transformó adicionalmente en un análogo de 7a-metilo 121 según se describe en el siguiente esquema. Este también se resolvió en los enantiómeros simples 121 a y 121 b.
Preparación de los Compuestos 118 y 1 19 ESQUEMA 70 A una solución de 113 (500 mg, 1 .23 mmoles) (Boc)20 (2.8 g, 12.8 mmoles, 10 eq.), Et3N (345 µ?, 2.48 mmoles, 2 eq.) en 5 mi de cada uno de diclorometano y acetonitrilo se agregó DMAP (300 mg, 2.46 mmoles, 2 eq.) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter, se lavó con HCI 1 N, NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se sometió a cromatografía con acetato de etilo - hexanos del 0% al 20% para dar 220 mg de 118 y 330 mg de 119. EM para 118: 450.2 (M+-'Bu) EM para 119: 450.2 (M+-'Bu) El Compuesto 118 se convirtió en el compuesto 120 usando un procedimiento similar a la conversión de 66 a 81. La conversión de 120 a 121 se logró usando un procedimiento similar a la conversión de 81 a 82. Asimismo, 121 se resolvió usando condiciones de HPLC quirales según se describe a continuación para obtener los enantiómeros simples 121a y 121 b.
ESQUEMA 71 enantiómero 1 enantiómero 2 Se disolvió alrededor de 40 mg de 121 en isopropanol y se inyectó en una columna CHIRALPAK AD de 5x50cm y se hizo fluir con isopropanol al 10% en hexano a 100 ml/min, usando un detector UV 220 nm. Se obtuvo 15 mg de cada uno de 121a (enantiómero 1 ) y 121 b (enantiómero 2). Los tiempos de retención fueron de 19.8 minutos y 25.4 minutos, respectivamente. EM para 120: 510.3 (MH+) EM para 121 : 422.2 (MH+) EM para 121a: 422.2 (MH+) EM para 121 b: 422.2 (MH+) ESQUEMA 72 En la preparación anterior de 121 , se emplearon materiales de partida racémicos y los enantiomeros individuales se resolvieron usando condiciones de HPLC quirales. De manera alternativa, estos análogos sustituidos con C3 se sintetizaron como un enantiómero simple comenzando con un 3-butin-2(S)-ol según se muestra en los Esquemas 64 y 69.
ESQUEMA 72a Por ejemplo, 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alilamina (preparada, por ej., mediante el método del Esquema 7) se hizo reaccionar con ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico usando el método de, por ej., Esquema 29, para dar ter-butil éster del ácido [3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-propil]-[5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoil]-carbámico. Luego, se cicló ter-butil éster del ácido [3-(4-Cloro-íen¡l)-1 -metil-propil]-[5-(2,4-dicloro-íenil)-penta-2,4-dienoil]-carbámico (por ej., usando el método de Esquema 47) para dar 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3,7a-dimetil-octahidro-isoindol-1 -ona.
Preparación de los Compuestos 122-131 ESQUEMA 73 Otro ejemplo de síntesis quiral de los compuestos de la presente invención se presentó anteriormente en el Esquema 73 para la preparación de 130 y 131 en una forma activa ópticamente a partir de 3-butin-2(S)-ol ópticamente activo.
Preparación del Compuesto 122 La amida 122 se preparó usando un procedimiento similar a aquel empleado para preparar la amida a partir de la cual se preparó 113, con la salvedad que se empleó 3-butin-2(S)-ol ópticamente activo en lugar de 3-butin-2-ol racémico.
Preparación del Compuesto 123 ESQUEMA 74 A una suspensión de 122 (10 g, 24.8 mmoles), (Boc)2O (10.9 g, 2 eq.) en 100 mi de diclorometano a temperatura ambiente se agregó EtaN (3.5 mi, 1 eq) seguido por DMAP (3.1 g, 1 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de dos horas, se agregaron otros 2 equivalentes de (Boc)2O y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. La solución se concentró a la mitad de este volumen, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N, NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se suspendió en mezcla de MeOH-CH2CI2 y se diluyó con dietil éter. El sólido se filtró y se enjuagó con dietil éter. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo - hexanos del 0% al 10% para dar 9.5 g de 123. EM: 502.3 (MH+) Preparación de los Compuestos 124 y 125 ESQUEMA 74 Se calentó una solución de 123 (9.5 g) en 100 mi de tolueno en un tubo sellado a 130°C durante 2 hr. La solución se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo - hexanos del 0% al 20% para dar 4.3 g de 124 y 3.1 g de 125.
EM para 124: 502.3 (MH+) EM para 125: 502.3 (MH+) Preparación del Compuesto 126 ESQUEMA 75 Se agitó una suspensión de 124 (4.3 g) e hidrato de óxido de platino (215 mg, 5 % en peso) en 100 mi de acetato de etilo en un globo de hidrógeno durante 30 min, se filtró a través de un lecho de CELITE y se concentró para dar 4.15 g de 126. EM: 504.3 (MH+) Preparación del Compuesto 127 ESQUEMA 76 A una solución de 126 (600 mg, 1 .19 mmoles) en 7 mi de THF a -78°C, desgasificada en vacío, se agregó una solución de THF de LHMDS 1 M 0.5M (es decir, hexametildisilazida de litio) (3.6 mi, 1 .8 mmoles, 1 .5 eq.) y se agitó durante 20 min. A esta solución se agregó yoduro de metilo (0.37 mi, 5.94 mmoles, 1.5 eq.), se agitó durante 10 min, se desactivó con NH4CI acuoso y se evaporó el THF. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo en hexanos del 0% al 15% para dar 470 mg de 127. EM: 518.3 (MH+) Preparación del Compuesto 128 ESQUEMA 77 A una solución de 127 (460 mg, 0.89 mmoles) en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente se agregó una solución de diclorometano de BBr3 1 M (4.5 mmoles, 5 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se diluyó con agua, se agitó durante algunos minutos, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 380 mg 128. EM: 404.2 (MH+) Preparación del Compuesto 129 ESQUEMA 78 A una solución de 128 (330 mg, 0.82 mmoles), en 5 mi de cada uno de diclorometano y acetonitrilo, se agregó trietilamina (0.23 mi, 1 .65 mmoles, 2 eq) seguida por sulfonimida de N-feniltrifluorometano (440 mg, 1 .23 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó durante 1 .5 hr, se diluyó con acetato de etilo se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con metanol-diclorometano del 0% al 3% para dar 370 mg de 129. EM: 536.3 (MH+) Preparación del Compuesto 130 ESQUEMA 79 Se hizo burbujear con argón una mezcla de 129 (150 mg, 0.28 mmoles), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.014 mmoles, 5 moles%), dppf (es decir, complejo de difenilfosfin-ferroceno) (19.5 mg, 0.035 mmoles, 12.5 moles%), Zn(OAc)2 (14 mg, 0.088 mmoles, 0.3 eq.), polvo de Zn (5.5 mg, 0.084 mmoles, 0.3 eq.), Zn(CN)2 (23 mg, 0.20 mmoles, 07 eq) en 2 ml de DMF en un tubo sellado y se calentó en un baño de aceite a 00°C durante 1 hr. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con sulfato de amonio ferroso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con metanol-diclorometano del 0% al 3% para dar 120 mg 130. EM: 413.2 (MH+) Preparación del Compuesto 131 ESQUEMA 80 Se calentó una mezcla de 128 (40 mg, 0.10 mmoles), K2C03 (69 mg, 0.50 mmoles, 5 eq.) y yodometano (0.04 mi, 0.50 mmoles, 5 eq.) en 2 mi de acetona hasta el día siguiente en un tubo sellado a 50°C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 47 mg de 131. EM: 432.2 (MH+) ESQUEMA GENERAL C BnEt3NCI Preparación de los Compuestos 132 y 133 Etapa 1 Preparación de 3-(2,4-diclorofenil)-2-metilpropenal Se disolvió 2,4-diclorobenzaldehído (26.26 g, 0.15 moles) en tolueno (200 mi), y luego se agregó KOH (8.4 g, 1 eq) en agua (183 mi) seguido por BnEt3NCI. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota n- propanal (26.15g, 0.45 moles, 3 eq) en tolueno (50 mi). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La capa orgánica se separó y se lavó consecutivamente con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 0-1 -2-3% en hexanos) para dar 17.56 g de 3-(2>4-diclorofenil)-2-metilpropenal.
Etapa 2 Preparación de éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico Se suspendió hidruro de sodio (4.88 g de a 60% de dispersión en aceite mineral, 1.5 eq, 0.122 moles) en THF (442 mi). A esta suspensión se agregó una solución de éster etílico de ácido dietoxifosforilacético (27.5 g, 0.122 moles, 1.5 eq) en THF (10 mi), gota a gota. Después de 10 minutos, se agregó una solución de 3-(2,4-diclorofenil)-2-metilpropenal (17.56 g, 0.082 moles) en THF (50 mi), gota a gota. Después de agitar durante 4 horas la mezcla se agregó a NH4CI(Sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-2.5-5% EtOAc en hexanos) para dar 20.9 g de éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 3 Preparación de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico Se suspendió éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (2.37 g, 0.083 moles) en EtOH (50 mi). Se agregó NaOH 2 N (13 mi, 3 eq) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidó para pH 1 . El sólido resultante se recolectó para dar 2 g de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 4 [3-(4-clorofenil)alillamida del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico Se suspendió ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (1 g, 0.0039 moles) en CH2CI2 (10 mi). Se agregó cloruro de oxalilo (0.5 mi, 1 .5 eq), seguido por 1 gota de DMF. Después de 2 horas, los volátiles se removieron, el residuo se capturó en THF (10 mi), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota una mezcla de 3-(4-clorofenil)alilamina (0.7 g, 1 .1 eq, 0.0042 moles, preparada según se muestra en el Esquema 4) y Et3N (0.82 mi, 0.0042 moles, 1 .5 eq) en THF (5 mi). Después de 1 hora, el análisis de TLC mostró que se había completado la conversión de los materiales de partida y la mezcla se diluyó luego con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4CI(Sat), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10-20-30-40% EtOAc en hexanos) para dar 1 .25 g de [3-(4-clorofenil)alil]amida del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 5 Preparación de ter-butil éster del ácido f3-(4-Clorofenil)alilW5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dieno¡ncarbámico Se disolvió [3-(4-clorofenil)alil]amida del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (1 .25 g, 0.0032 moles) en CH2CI2 (20 mi). A esta mezcla se agregó Et3N (0.443 mi, 1 eq), Boc2O (1 .39 g, 2eq), y DMAP (0.39 g, 1 eq). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH4CI(sat), y se secó (MgSO4). La cromatografía de gel de sílice (5 % EtOAc en hexanos) dio 1 .43 g de ter-butil éster del ácido [3-(4-Clorofenil)alil]- [5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienoil]carbámico.
Etapa 6 Se disolvió ter-butil éster del ácido [3-(4-clorofenil)alil]-[5-(2,4- diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienoil]carbámico (1 .25 g, 0.00247 moles) en tolueno (60 mi) y se calentó a 150°C durante 2.5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 5-15-20-40% en hexanos) para dar, en orden de elución, 0.46 g de 132. LCEM: 452 (MhT-Bu1), y 0.46 g de 133 LCEM: 452 (MHT-Bu1).
ESQUEMA GENERAL D Preparación del compuesto 134 Se disolvió Compuesto 132 (120 mg, 0.000236 moles) en CH2CI2 (2 mi) y se enfrió a 0°C. TFA (es decir, se agregó ácido trifluoroacético (2 mi)) y la mezcla se agitó durante 30 min. La remoción de los volátiles dio 105 mg del compuesto 134. LCEM: 406.2, 408.2 (MH+) Preparación del compuesto 135 A partir del compuesto 133, se produjo el compuesto 135 usando un procedimiento similar al procedimiento usado para preparar 134. LCEM: 406.2, 408.2 (MH+) Preparación del compuesto 136 Se suspendió el Compuesto 134 (100 mg, 0.000246 moles) en MeCN/CH2CI2 (2 ml/2 mi), se agregó DBU (0.1 1 1 mi, 3 eq) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI(Sat), la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida para dar 40 mg de 136. LCEM: 406.2, 408.2 (MH+) Preparación del compuesto 137 Se disolvió el Compuesto 136 (30 mg, 0.000074 moles) en EtOAc. Se agregó PtO2 (3 mg) y la mezcla se agitó a 101 KPa (1 atm) de H2 durante 4 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un lecho de CELITE y el filtrado se concentró para dar 29 mg de compuesto 137. LCEM: 408.2, 410.2 (MH+) Preparación del compuesto 138 Se disolvió el Compuesto 132 (100 mg, 0.000197 moles) en DMF (1 mi), Mel (0.246 mi, 20 eq). Luego, se agregó NaH (1 1 .8 mg de a 60% de dispersión en aceite mineral, 1 .5 eq). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se desactivó con NH CI(Sat), se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía de gel de sílice para dar 80 mg de compuesto 138. LCEM: 466.3 (MH+-Bu').
Se disolvió el Compuesto 138 (80 mg, 0.000154 moles) en CH2CI2 (5 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó TFA (5 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. La remoción de los volátiles seguida por cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 0-30-50-70% en hexanos) dio 35 mg de compuesto 139. LCEM: 420.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 140 y 141 Usando procedimientos similares a aquellos empleados para la síntesis de los compuestos 132 y 133, se sintetizaron los compuestos 140. LCEM: 416.2 (MH+-Bu')) y 141 (LCEM: 416.2 (MH+-Bu')).
Preparación del compuesto 142 El Compuesto 142 se preparó a partir del compuesto 140 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 134. Compuesto 142 LCEM: 372.2 (MhT).
Preparación del compuesto 143 El Compuesto 143 se preparó a partir del compuesto 141 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 134. Compuesto 143 LCEM: 372.2 (MH+).
Preparación del compuesto 144 El Compuesto 144 se preparó a partir del compuesto 142 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 136. Compuesto 144 LCEM: 372.2 (MH+).
Preparación del compuesto 45 El Compuesto 145 se preparó a partir del compuesto 144 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 137. Compuesto 145, LCEM: 374.2 (MH+).
Preparación del compuesto 146 El Compuesto 146 se preparó a partir del compuesto 140 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 138. Compuesto 146 LCEM: 430.2 (MH+-Bu().
Preparación del compuesto 147 El Compuesto 147 se preparó a partir del compuesto 146 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 139. Compuesto 147 LCEM: 386.2 (MH+).
ESQUEMA GENERAL E Preparación de los Compuestos 148 y 149 Etapa 1 Preparación de éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofeni0-3-metilpenta-2,4- dienóico Se disolvió 3-metil-4-fosfonocrotonato de trietilo (34.24 g, 0.129 moles, 1 .3 eq) en THF/DMPU ( 100 ml/200 mi) y la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota BuLi (51 .8 mi de una solución 2.5M en hexanos, 1 .3 eq). La mezcla se agitó durante 20 min y luego agregó gota a gota una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (17.6 g, 0.1 moles) en THF/DMPU (20 ml/40 mi) se. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se agregó NH CI(Sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con, agua, salmuera, y se secaron (MgSO4). La remoción del solvente a presión reducida seguida por cromatografía de gel de sílice (0-1 -2-3% EtOAc en hexanos) dio 23.3g de éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4- dienóico.
Etapa 2 Preparación del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2.4-dienóico Se disolvió éster etílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4- dienóico (5 g, 0.0184 moles) en THF (125 mi). Luego se agregaron agua (50 mi), MeOH (50 mi), y NaOH (18.44 mi de una solución 2M en agua, 2 eq). Después de 6 horas, El análisis de TLC mostró que se había completado la conversión de los materiales de partida y la mezcla se acidificó a pH 1 mediante la adición de HCI 6N. El sólido resultante se recolectó para dar 4.24 g de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 3 Preparación de ter-butil éster del ácido [3-(4-Clorofenil)alill-f5- (2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoincarbámico Se suspendió ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico (4.24 g, 0.0165 moles) en CH2CI2 (40 mi), se agregó cloruro de oxalilo (2.12 mi, 1.5 eq) seguido por 1 gota de DMF. Después de 2 horas, los volátiles se removieron, el residuo se capturó en THF (34 mi), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota una mezcla de 3-(4-clorofenil)alilamina (3.2 g, 1 .1 eq, Esquema 4) y Et3N (3.6 mi, 1.5 eq) en THF (20 mi). Después de 1 hora, el análisis de TLC mostró que se había completado la conversión de los materiales de partida y la mezcla se diluyó luego con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4CI(Sat), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se capturó en CH2CI2 (100 mi). A esta mezcla se agregó Et3N (2.3 mi, 1 eq), Boc2O (7.17 g, 2eq), y DMAP (2 g, 1 eq). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NH CI(Sat), y se secó (MgS04). La cromatografía de gel de sílice (0-2-4 % EtOAc en hexanos) dio 5.8 g de ter-butil éster del ácido [3-(4-clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoil]carbámico.
Etapa 4 Se disolvió ter-butil éster del ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4- diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoil]carbámico (5.8 g, 0.01 1 moles) en tolueno (350 mi) y se calentó a 1 10°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-2.5-5-10-40% EtOAc en hexanos) para dar, en orden de elución, 2.4 g del compuesto 148. LCEM: 452 (Mhf-Bu'), y 2.2 g de compuesto 149 LCEM: 452 (MH+-Bu').
ESQUEMA GENERAL F Preparación del compuesto 150 El compuesto 150 se preparó a partir del compuesto 148 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 134. Compuesto 150, LCEM: 406.2, 408.2 (MH+).
Preparación del compuesto 151 El compuesto 151 se preparó a partir del compuesto 149 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 134. Compuesto 151. LCEM: 406.2, 408.2 (MH+).
Preparación del compuesto 152 El compuesto 152 se preparó a partir del compuesto 150 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 136. Compuesto 152. LCEM: 406.2, 408.2 (MH+).
Preparación de los Compuestos 53 y 154 Los Compuestos 153 y 154 se prepararon mediante la hidrogenación del compuesto 152 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 137. Compuesto 153, LCEM: 408.2, 410.2 (MH+). Compuesto 154, LCEM: 408.2, 410.2 (MH+).
Preparación del compuesto 155 El Compuesto 155 se preparó a partir del compuesto 148 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 138. Compuesto 155, LCEM: 466.3 (??G-??').
Preparación del compuesto 156 El Compuesto 156 se preparó a partir del compuesto 155 usando un procedimiento similar a aquel empleado para la síntesis del compuesto 139. Compuesto 156, LCEM: 420.2 (MH+).
PREPARACION DE 5,6-DI(HETERO)ARIL-ISO)NDOL-1-ONAS ESQUEMA GENERAL G Sonogashira Ar/HetAr Bu3SnH Ar/HetAr Ar/HetAr Ar/HetAr Pd(PPh3)2CI2 Ar/HetAr l/Br Ar/HetAr s Las 5,6-d¡(hetero)ar¡l-iso¡ndol-1 -onas sustituidas se pueden preparar mediante procedimientos que se muestran en el Esquema General G, arriba. Se puede acoplar un alquino arilo o heteroarilo p mediante la reacción de Sonogashira para un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo q para dar el alquino r. La adición de paladio catalizada de hidruro de tributiltin seguido por el tratamiento con yodo da el yoduro de vinilo t. La reacción del acoplamiento de Heck con acrilato de metilo seguida por hidrólisis da el ácido dienóico u que se convirtió en la alilamida v ya sea a través del ácido clorhídrico o mediante EDCI (es decir, acoplamiento de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida). La reacción intramolecular de Diels-Alder dio el producto w que se puede transformar en el producto x mediante hidrogenación o producto y mediante alquilación.
Preparación de los Compuestos 157 y 158 Etapa 1 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-4-etinil-benceno (2.71 g, 0.020 moles), 2,4-dicloro-1 -yodo-benceno (3.23 mi, 0.024 moles), PdCI2(PPh3)2 (0.10 g, 1 .4 mmoles), Cul (1.44 g, 7.6 mmoles), y düsopropilamina (7 mi) en DCM (es decir, diclorometano) (100 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró en vacuo. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, hexano) para dar 2,4-dicloro-1 -(4-cloro-íeniletinil)-benceno como un sólido blanco (3.23 g, 87%).
Etapa 2 ESQUEMA 82 Se agregó hidruro de tributiltin (2.7 mi, 10 mmoles) a una mezcla de 2,4-dicloro-1 -(4-cloro-feniletinil)-benceno (2.01 g, 7.13 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (0.45 g, 0.64 mmoles) en THF (70 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregaron cristales de yodo (2.7 g, 1 1 mmoles) a la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla luego se agitó con solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa de KF. La mezcla se filtró a través de CELITE. La capa orgánica del filtrado se separó y se concentró en vacuo. El residuo se sometió a cromatografía (S1O2, hexano) para dar 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -yodo-vinil]-benceno como un sólido amarillo claro (2.43 g, 83%).
Etapa 3 ESQUEMA 83 A una solución de 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -yodo-vin¡l]-benceno (270 mg, 0.66 mmoles) en DMF (6 mi) se agregó acrilato de metilo (0.30 mi, 3.3 mmoles), Et3N (0.30 mi, 2.2 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (46 mg, 0.07 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró en vacuo. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI (sat.). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró en vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc-hexano (5-95) como eluyente dio el éster metilo (98 mg, 40%) como un aceite claro. A una solución del éster metilo (98 mg, 0.27 mmoles) en THF-MeOH (3 mi, 1-1 ) se agregó NaOH (1 .5 mi, 10%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y los orgánicos se evaporaron. La mezcla acuosa se diluyó con agua, se acidificó con HCI al 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró en vacuo para dar ácido 5-(4- cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fen¡l)-penta-2,4-dienóico (82 mg, 87%) como un sólido blancuzco.
Etapa 4 ESQUEMA 84 El ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico se convirtió en alilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de una manera similar al procedimiento empleado para preparar amida g en el Esquema General A.
Etapa 5 ESQUEMA 85 La alilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (55 mg) y dihidroquinona (4 mg) se disolvieron en oxileno y se calentaron en un tubo de presión cerrado a 220°C en nitrógeno durante 16 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y hexanos, se lavó con NaOH al 10% y salmuera, se secó (MgS04) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía (Si02, 9:1 -2:1 CH2CI2/EtOAc) para dar 157 como un sólido blanco (12 mg, 22%), LCEM: m/e 392 (MhT), y 158 como un sólido blanco (2 mg, 4 %), LCEM: m/e 392 (MH+).
Preparación de los Compuestos 159 y 160 Etapa 1 ESQUEMA 86 El ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico también se transformó en dialilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de una manera similar al procedimiento empleado para preparar amida g en el Esquema General A.
Etapa 2 ESQUEMA 87 La dialilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (39 mg) y dihidroquinona (2 mg) se disolvió en tolueno y se calentó en un tubo de presión cerrado a 175°C en nitrógeno durante 16 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y hexanos, se lavó con NaOH al 10% y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, 4: 1 -3:2 hexano/EtOAc) para dar 159 como un sólido blancuzco (15 mg, 38%), LCEM: m/e 32 (MH+), y 160 como un sólido blancuzco (12 mg, 30%), LCEM: m/e 432 (MH+).
Preparación del compuesto 161 ESQUEMA 88 Se disolvieron el Compuesto 159 (12 mg) y 1 gota de DBU (es decir, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) en CH2CI2 (2 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, 4:1 -3:2 hexano/EtOAc) para dar 161 resina blancuzca (7 mg, 58%). LCEM: m/e 432 (MH+).
Preparación del compuesto 162 ESQUEMA 89 El Compuesto 157 se convirtió en 162 de una manera similar a aquella empleada para preparar los compuestos 5 y 6 en el Esquema 7. LCEM: m/e 394 (MH+).
Preparación del compuesto 163 ESQUEMA 90 A una solución de 157 (31 mg, 0.079 mmoles) y p-cianobencilbromuro (46 mg, 0.24 mmoles) en DMF (6 mi) se agregó NaH (31 mg, 0.79 mmoles, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró en vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI (sat.). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró en vacuo. La cromatografía del residuo en una placa de gel de sílice preparativa con EtOAc-hexano (40-60) como eluyente dio 163 (10 mg, 25%) como un sólido blanco. LCEM: m/e 507 (MH+).
PREPARACION ALTERNATIVA DE 5,6-DIFENlL-ISOINDOL-l-ONAS ESQUEMA GENERAL H E102C , ,??(??1¾ MeOjC Ar/HetAr 1 . DIBAL OHC Ar/HetAr 1 NaOMe MeOH H02C ^elA I Ar/HetAr 2—. Mn02 X Ar/HetAr 2—. NaOH ' ab I Ar HetAr ad-a ed b af ag-a ag-b >Ar/HetAr Ar/HetAr Un método alternativo para preparar 5,6-difenil-isoindol-1 -onas sustituidas se muestra en el Esquema General H, anterior. El éster sustituido por bis arilo o heteroarilo z se puede preparar mediante un procedimiento similar al procedimiento publicado en Acta Chem Scand, 1993, 47, 1 1 12 (que se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia) y se transformó en el ácido dienóico ab mediante procedimientos conocidos según se muestra en el Esquema General H. El ácido dienóico ab se transformó luego en los compuestos blanco usando procedimientos similares a aquellos empleados en el Esquema General G.
Preparación de los Compuestos 164-170 ESQUEMA 91 Se preparó éster metílico del ácido 2-(4-Cloro-fenil)-3-(2,4- dicloro-fenil)- acrílico mediante un procedimiento reportado {Acta Chem Scand, 1993, 47, 1 1 12; que se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia) y se transformó en el ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)- penta-2,4-dienóico mediante procedimientos conocidos según se muestra en el Esquema 92. Los Compuestos 164 y 166 se prepararon a partir de ácido 4- (4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico usando procedimientos similares a aquellos empleados para preparar los compuestos 157, 158, y 162.
ESQUEMA GENERAL I La amida ai también se alquiló para dar aj que se convirtió en compuestos 168-171 según se muestra en el Esquema General I.
PREPARACION DE 5,6-DI(HETERO)AR L-lSOlNDOL-1 ,3-DIONAS O AMIDAS 3,4-DI(HETERO)ARIL-CICLOHEX-3-ENO CARBOXILICAS ESQUEMA GENERAL J Las di(hetero)aril-isoindol-1 ,3-dionas o amidas 3,4-di(hetero)aril-ciclohex-3-eno carboxílicas se pueden preparar mediante varios métodos, por ejemplo mediante la reacción intramolecular de Diels-Alder de un dieno sustituido con diaril-, diheteroaril-, o aril-heteroarilo con una pirrol-2,5-diona o un derivado de acrilamida, por ejemplo según se muestra en el Esquema General J, anterior.
Preparación de los Compuestos 172-175 ESQUEMA 92 Los Compuestos 172-175 se prepararon transformando la cetona disponible en el mercado 1 -(4-cloro-fenil)-propan-2-ona en 3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona con sal de Eschenmoser. Luego, la 3-(4-Cloro-fenil)-but-3-en-2-ona se transformó en éster 2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alilo del ácido trifluoro-metansulfónico con anhídrido tríflico y una base de piridina con impedimento. El acoplamiento de Suzuki dio 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]-benceno. La reacción de Diels-Alder de 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 - metilen-alil]-benceno con los diferentes dienófilos que se mostraron anteriormente en el Esquema 93 dio compuestos 172-175.
Etapa 1 Se disolvieron 1 -(4-Cloro-fenil)-propan-2-ona (8.6 g, 51 mmoles) y sal de Eschenmoser (12.3 g, 66.3 mmoles) en ácido acético glacial y se calentó en un tubo de presión cerrado a 125 °C en nitrógeno durante 1 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturado, se secó (MgSO4), se concentró y se sometió a cromatografía (Si02, 39:1 -19:1 hexano/EtOAc) para dar 3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona como aceite amarillo (3.92 g, 43%).
Etapa 2 Se agregó Anhídrido tríflico (0.23 mi, 1.4 mmoles) a una mezcla de 3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona (189 mg, 1.04 mmoles) y 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (0.32 g, 1.6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y se reflujo durante 16 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se lavó con solución de HCI al 10% y solución acuosa de NH4CI saturado, se secó (MgS04), se concentró y se sometió a cromatografía (Si02, hexanos) para dar éster 2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alilo del ácido trifluoro-metansulfónico como un aceite claro (136 mg, 41%).
Etapa 3 ESQUEMA 93 Se convirtió el éster 2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alilo del ácido trifluoro-metansulfónico en 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]- benceno mediante el procedimiento de Suzuki que se mostró anteriormente.
Etapa 4 ESQUEMA 94 Se convirtió 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]-benceno en los producto respectivos que se muestran en el Esquema 95 anterior, mediante el mismo procedimiento de Diels-Alder que se muestra en el Esquema 88.
Preparación del compuesto 176 176 Se preparó 5,6-d¡fenil-isoindol-1 -d¡ona sustituida 176 usando procedimientos similares a aquellos usados para preparar el compuesto 172 con la salvedad que se empleó dieno 4-cloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]- benceno en lugar de 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]-benceno.
El Compuesto 171 se preparó usando procedimientos similares a aquellos usados para preparar el compuesto 172 con la salvedad que se empleó 4-cloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -met¡len-alil]-benceno en lugar de 2,4- dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]-benceno. Se preparó (4-Cloro-1 -[2-(4- cloro-fenil)-1 -metilen-alil]-benceno usando procedimientos similares a aquellos empleados para preparar 2,4-dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metilen-alil]- benceno, según se muestra en el Esquema 93, anterior.) Preparación de los Compuestos 178-185 ESQUEMA GENERAL K au Se pueden preparar amidas di(hetero)aril-ciclohex-3-eno carboxílicas mediante la reacción intramolecular de Diels-Alder de un dieno sustituido con diaril-, diheteroaril- o aril-heteroarilo con una amida no saturada o, de manera alternativa, mediante la reacción intramolecular de Diels-Alder de un dieno sustituido por diaril-, diheteroaril-, o aril-heteroarilo con un éster no saturado que se convierte posteriormente en una amida, por ejemplo según se muestra en el Esquema General K, anterior. Los compuestos preparados mediante los métodos que se muestran en el Esquema General K se muestran en el siguiente Cuadro: PREPARACION DE DI(HETERO)ARIL-ISOBENZOFURAN-1-ONAS ESQUEMA GENERAL L ay az ba Se pueden preparar d¡(hetero)aril-isobenzofuran-1 -onas mediante una variedad de métodos. Por ejemplo, un alcohol o ácido no saturado sustituido con aril- o heteroarilo se puede condensar con un ácido dieno sustituido por arilo o heteroarilo o ácido clorhídrico c para dar un trieno éster ay mediante el método que se mostró anteriormente en el Esquema General L El trieno éster ay se puede someter a ciclos mediante una reacción intramolecular de Diels-Alder para formar una di(hetero)aril-tetrahidro-isobenzofuran-1 -ona az, que se puede modificar adicionalmente (por ej., mediante reducción, etc.) para formar la di(hetero)aril-isobenzofuran-1 -ona saturada ba.
Preparación de los Compuestos 186-191 Etapa 1 ESQUEMA 95 Se agitó una mezcla de but-3-in-2-ol (7.0 g, 0.10 molES), 2,5-dibromopiridina (15.89 g, 0.067 moles), PdCI2(PPh3)2 (2.35 g, 3.4 mmoles), Cul (2.55 g, 0.013 moles), y diisopropilamina (300 mi) a TA durante 1 h. La mezcla se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró en vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2l se lavó con solución acuosa de NH4CI saturado, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, 7:3 hexano/EtOAc) para dar el producto de alcohol alquino 4-(5-bromo-piridin-2-il)-but-3-in-2-ol como un sólido tostado (13.24 g, 87%).
ESQUEMA 96 4-(4-Cloro-fenil)-but-3-in-2-ol se preparó según se muestra en el Esquema 95.
Etapa 2 ESQUEMA 97 El 4-(5-bromo-pirid¡n-2-¡l)-but-3-in-2-ol preparado en la Etapa 1 (2.26 g, 0.010 moles) se disolvió en EtOAc (50 mi). Se agregó Catalizador de Lindiar (1 .13 g) y la mezcla se agitó en una agitador Parr en 379.2 KPa (55ps¡) de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, 9/1 a 4/1 hexano/EtOAc) para dar 4-(5-bromo- piridin-2-il)-but-3-en-2-ol como un aceite claro (1 .12 g, 49%).
ESQUEMA 98 l El éster 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alilo del ácido 5-(2,4-dicloro- fenil)-penta-2,4-dienóico se preparó según se muestra en el Esquema 97 usando 1 atmósfera de hidrógeno y 10-20% en peso de Catalizador de Lindiar.
Etapa 3 ESQUEMA 99 El 4-(5-bromo-pirid¡n-2-¡l)-but-3-en-2-ol preparado en la Etapa 2 se convirtió en éster 3-(5-bromo-piridin-2-il)-1 -metil-alilo del ácido 5-(2,4- dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de una manera similar al procedimiento empleado para preparar [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida del ácido 5-(2,4-dicloro- fenil)-penta-2,4-dienóico en el Esquema 5 anterior.
ESQUEMA 100 El éster 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inilo del ácido 5-(2,4- dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico se preparó de manera similar según se muestra en el Esquema 101.
Etapa 4 ESQUEMA 101 El éster 3-(5-bromo-pir¡din-2-il)-1 -metil-al¡lo del ácido 5-(2,4-dicloro-íenil)-penta-2,4-dienóico (248 mg) preparado en la Etapa 3 anterior se disolvió en o-xileno y se calentó en un tubo a presión a 175°C en nitrógeno durante 1 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, 19: 1 -5:1 hexano/EtOAc) para dar el cicloaducto 186 como un sólido blancuzco (141 mg, 49 %). LCEM: m/e 452.1 (MH+). También se aislaron los cicloaductos menores 187 (12 mg, 5 %). LCEM: m/e 452.1 (MH+), y 188 (35 mg, 14 %), LCEM: m/e 452.1 (MH+).
ESQUEMA 102 LCE .: rríe 407.2 (MH*) Compuestos 189-191 se prepararon de una manera que se muestra en el Esquema 101 .
Preparación de los Compuestos 192 y 193 ESQUEMA 103 La lactona 186 (140 mg) y hexahidrato de NiCI2 (1 10 mg) se disolvieron en THF (5 mi) y MeOH (1 mi). Se agregó NaBH4 (18 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa de NH4CI saturado, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se separó mediante TLC preparativa (SiO2, 3: 1 hexano/EtOAc) para dar el producto reducido 192 como un sólido blanco (35 mg, 25%). LCEM: m/e 454.1 (MH+). También se aisló el producto menor reducido 193 (10 mg, 7%). LCEM: m/e 454. (MhT).
Preparación del compuesto 194 ESQUEMA 104 El Compuesto 192 se preparó mediante el procedimiento de reducción descrito en el Esquema 12.
Preparación del compuesto 195 ESQUEMA 105 El Compuesto 193 se preparó mediante un procedimiento similar al que se muestra en el Esquema 55, Etapa 2, con la salvedad que se empleó yoduro de metilo en lugar de trisil azida.
Preparación del compuesto 195 ESQUEMA 106 196 Se calentó la bromopiridina 192 (6.5 mg), Pd(PPh3)4 (2 mg), ácido 2,5-diclorofenilborónico (7 mg), K2CO3 (22 mg), etanol (0.2 mi), agua (0.1 mi) y tolueno (0.4 mi) a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa de NH4CI saturado, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se sometió a purificación preparativa de TLC (SiO2, 3:2 hexano/EtOAc) para dar 196 como un sólido blanco (6 mg, 81 %). LCEM: m/e 520.1 (MH+).
Preparación de los Compuestos 197 y 198 197 198 Se prepararon 4-piridil-5-fenil-isobenzofuran-1 -onas sustituidas 197 y 198 usando procedimientos similares a aquellos usados para preparar el compuesto 196 usando el cloruro de ácido dienóico c según se muestra en el Esquema General L.
Preparación de los Compuestos 199-201 199 200 201 Los compuestos 199-201 se prepararon según se muestra en el Esquema 107, a continuación: ESQUEMA 107 ESQUEMA 108 Similar a la mutilación de 126 para dar 127 (ver el esquema 73), se pueden introducir otros grupos alquilo en la posición alfa de lactama carbonilo. Por ejemplo, se puede introducir un grupo etilo según se describe a continuación: Preparación del compuesto 210 ESQUEMA 108 Se enfrió una solución desgasada de 126 (1 .16g, 2.30 mmoles) y 8-corona-6 (1 .2g, 4.54 mmoles, 2 eq.) en 20 mi de THF a -78°C y se agregó una solución 0.5M de KHMDS en tolueno (9.1 mi, 4.55 mmoles, 2 eq.) y se agitó durante 1 hr. A esta se agregó yoduro de etilo (2.8 mi, 34.68mmoles, 15 eq.) y se agitó durante 2 hr a -78°C luego se desactivó con NH CI acuoso. El THF se evaporó y la mezcla espesa acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía usando acetato de etilo en hexanos del 0% al 20% para dar 1 .04 g de 210 como sólido blanco. EM: 476.3 (M-'Bu+) Preparación de los Compuestos 211 , 212, 213 v 214 Estos análogos se prepararon usando procedimientos similares descritos en el esquema 73 y en el esquema 80. EM para 211 : 418.2 (MhT) EM para 212: 550.3 (MH+) EM para 213: 427.2 (MH+) EM para 214: 446.2 (MH+) ESQUEMA 109 El grupo funcional fenólico de 128 (ver el esquema 73) se puede emplear como un medio versátil para introducir una variedad de otros grupos. Por ejemplo, el fenol se puede alquilar con haluros alquilo apropiados para dar los éteres como se presenta a continuación.
Preparación de los Compuestos 215, 216 y 217 Estos análogos se prepararon usando un procedimiento similar nto empleado para la preparación de 131 (ver el esquema 80) EM para 215: 446.2 (MH+) EM para 216: 458.3 (MH+) EM para 217: 462.3 (MhT) Preparación del compuesto 218 ESQUEMA 110 Se calentó una mezcla de 128 (50mg, 0.12 mmoles), trifluoroyodoetano (25µ?, 1 .27 mmoles, 10 eq.) y K2CO3 (50mg, 0.36 mmoles, 3 eq.) en 1 mi de DMF en un tubo sellado hasta el día siguiente a ~85°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 55 mg de 218. EM: 486.3 (MH+) Preparación del compuesto 219 ESQUEMA 111 Se calentó una mezcla de 128 (30mg, 0.072 mmoles), yodoacetamida (67mg, 0.36mmoles, 5 eq.) y K2C03 (40mg, 0.29 mmoles, 4 eq.) en 1 mi de DMF en un tubo sellado durante 2,5h a ~60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando 0% a 4% de metanol en diclorometano para dar 32mg de 219. EM: 475.3 (MH+) Preparación de los Compuestos 220 y 221 ESQUEMA 112 Se calentó una mezcla de 128 (25 mg, 0.044 mmoles), (2- bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (106µ?, 10 eq.) y K2CO3 (28mg, 4 eq.) en 0.5 mi de DMF en un tubo sellado durante 2h a ~65°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% a 4% de metanol en diclorometano para dar 25 mg de 220. Esta se disolvió en 0.5 mi de THF y se agitó con 0.14 mi de solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.14 mmoles, 3 eq) durante alrededor de 3 hr, se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 4% de metanol en diclorometano para dar 20mg de 221. EM para 220: 562.3 (MH+) EM para 221 : 448.2 (MH+) Preparación del compuesto 222 ESQUEMA 113 Se equipó un balón de dos bocas que contiene una solución de 128 (50mg, 0.124 mmoles) y K2CO3 (68 mg, 0.49 mmoles) en 2 mi de DMF con una manecilla fría. La manecilla fría se enfrió con una mezcla de hielo seco -acetona y se introdujo gas clorodifluorometano desde un cilindro y se permitió que se condense en la manecilla fría. El matraz se sumergió en un baño de aceite que se mantuvo a ~40°C y se agitó durante 5 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N 3x, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 22 mg de 222. EM: 454.2 (MH+) Preparación del compuesto 224 Se hizo burbujear una mezcla de 128 (50mg, 0.124 mmoles), Na2CO3 (8mg, 0.76 mmoles, 0.6 eq.), [lr(COD)CI]2 (8 mg, 0.012 mmoles, 0.1 eq.) y acetato de vinilo (57µ?, 0.616 mmoles, 5 eq.) en 1 mi de tolueno en un tubo sellado con argón y se calentó a ~105°C durante 8 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se sometió a cromatografía con del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 45 mg de 223. (Referirse a Organic Synthesis, volumen 82, página 55-58 para el procedimiento de la literatura). A una solución de 223 (45 mg, 0.105 mmoles) en 2 mi de diclorometano a 0°C se agregó una solución 1 M de cinc dietilo en hexanos (0.52 mmoles, 0.52 mmoles, 5 eq.) seguido por ácido trifluoroacético (39 µ?, 0.52mmoles, 5 eq.) y se agitó durante 10 min. A esto se agregó diyodometano (42µ?, 0.52 mmoles, 5 eq.) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta. Se desactivó con NH4CI acuoso, se extrajo con acetato de etilo 3x y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se sometió a cromatografía con del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 38 mg del producto que contenía algunos materiales de partida sin reaccionar. Este producto se trató una vez más con 10eq. de cada uno de cinc dietilo, ácido trifluoroacético y diyodometano en las condiciones anteriores y después del procesamiento se purificó como se hizo anteriormente ara dar 34 mg de 224.
EM: 444.2 (MH+) Preparación de los Compuestos 225-229 Estos compuestos se prepararon a partir de 211 y usando procedimientos descritos para la Preparación de los Compuestos en el Esquema 109. EM para 225: 520.3 EM (MH+) EM para 226: 576.3 EM (MH+) EM para 227: 462.3 EM (MH+) EM para 228: 475.3 EM (MH+) EM para 229: 474.3 EM (MH+) ESQUEMA 115 El análogo de amida tal como 232 se puede preparar a partir del ácido carboxilico 231 , el ácido carboxilico 231 a su vez se puede obtener rápidamente a partir del fenol 128.
Se calentó una mezcla de 128 (300 mg, 0.742 mmoles), bromoacetato de metilo (350µ?, 3.7mmoles, 5 eq.) y K2CO3 (410mg, 2.97mmoles, 4 eq.) en 5 mi de DMF durante 4h a ~60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 4% de metanol en diclorometano luego se filtró a través de un lecho de alúmina básica para dar 305 mg de 230. EM: 476.3 (MH+) Preparación del compuesto 231 ESQUEMA 117 A una solución de 230 (300mg, 0.63 mmoles) en 2 mi de cada uno de metanol y THF se agregó 2 mi de solución 1 M de NaOH acuoso y la mezcla se agitó a TA durante 2hr. Se diluyó con agua, se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo 3x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 250 mg de 231. EM: 462.3 (MH+) Preparación del compuesto 232 ESQUEMA 118 A la solución de 231 (50mg, 0.108mmoles), N-metil-etanolamina (41 mg, 0.546mmoles, 5 eq.), HOBt (30mg, 0.22mmoles, 2 eq.) en 1 mi de DMF y 0.5 mi de diclorometano se agregó EDCI (42mg, 0.219mmoles, 2 eq.) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 52 mg de 232. EM: 519.3 (MH+) Preparación del compuesto 234 ESQUEMA 119 A la solución de 231 (1 10mg, 0.238mmoles), dimetil acetal aminoacetaldehído (125 mg, 1 .19 mmoles, 5 eq.), HOBt (65 mg, 0.48mmoles, 2 eq.) en 1 .5 mi de DMF y 0.5 mi de diclorometano se agregó EDCI (92mg, 0.48mmol, 2 eq.) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía usando del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 51 mg de 233. Este se agitó con 3 mi de ácido trifluoroacético y diclorometano 1 :1 y unas pocas gotas de agua a TA durante 3hr. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 41 mg de aldehido. Este se disolvió en 1 mi de metanol y diclorometano 1 :1 , se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de sodio (4mg, 0.10 mmoles, 1 eq) durante 2 min. Se desactivó con cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante TLC preparativa usando 5% de metanol en diclorometano para dar 38 mg de 234. EM: 505.3 (MH+) Preparación de los Compuestos 235-237 ESQUEMA 120 Estos compuestos se prepararon usando procedimientos similares descritos en el Esquema 1 15 EM para 235: 504.3 (MH+) EM para 236: 476.3 (MH+) EM para 237: 489.3 (MH+) ESQUEMA 121 Preparación de 250 A una solución desgasada de 120 (400 mg, 0.786 mmoles) en 5 ml de THF a -78°C se agregó solución 0.5M de KHMDS en tolueno (2.4 ml, 1 .2 mmoles, 1 .5 eq.) y se agitó durante 30 min. A esta se agregó cianoformato de metilo (125 µ?, 1 .58 mmoles, 2 eq.) y se agitó durante 30 min. La reacción se desactivó con sulfato de amonio ferroso y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía con 0% a 20% de acetato de etilo en hexanos para dar 394 mg de 250. EM: 566.3 (MH+) Preparación de 251 A una solución de 250 (0.459 mmoles) en 3 ml de diclorometano a ta se agregó solución 1 M de BBr3 en diclorometano (2.3 ml, 2.3 mmoles, 5 eq.) y se agitó durante 2 hr. La reacción se desactivó mediante la adición de agua, se extrajo 3x con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 177 mg de 251 como un sólido. EM: 452.2 (MH+) Preparación de 252-254 A una solución de 251 (20 mg, 0.044 mmoles), pirrolidina (1 1 µ?, 0.134 mmoles, 3 eq), HOBt (9 mg, 0.067 mmoles, 1.5 eq) en 0.75 ml de diclorometano a ta se agregó EDCI (13 mg, 0.068 mmoles, 1 .5 eq) y se agitó hasta el día siguiente a ta. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N 2x, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 10 mg de 252. Mediante el uso de un procedimiento similar, se prepararon los compuestos 253 y 254. EM para 252: 505.3 (MH+) EM para 253: 491 .3 (MH+) EM para 254: 495.3 (MH+) Preparación de 255 Se agitó una solución de 250 (390 mg, 0.688 moles) en 1 :1 diclorometano - ácido trifluoroacético a 0°C durante 1 hr y se concentró para dar 320 mg de 255. EM: 466.3 (MH+) Preparación de 256 A una solución de 255 (300 mg, 0.643 mmoles) en 3 mi de THF a ta se agregó solución 2M de LiBH en THF (1 mi, 2 mmoles, 3 eq.) y se agitó durante 1 .5 hr. Se desactivó con NH CI acuoso y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 256 mg de 256. EM: 438.2 (MH+) Preparación de 257 y 258 A una solución de 256 (50 mg, 0.1 14 mmoles) en 1 mi de DMF a 0°C se agregó NaH al 60% en aceite mineral (4.6 mg, 0.1 15 mmoles, 1 eq) seguido por yodometano (35 µ?, 0.562 moles, 5eq). La mezcla se agitó durante 2 hr a 0°C y 1 hr a ta. se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con 0% al 4% de metanol en diclorometano seguido por la purificación de TLC preparativa de las fracciones superpuestas en 3% de metanol en diclorometano para obtener 14 mg de 257 y 16 mg de 258. EM para 257: 452.2 (MH+) EM para 258: 466.3 (MH+) ESQUEMA 122 El Compuesto 120 se transformó en los compuestos 259, 260 y 261 usando un procedimiento similar a la conversión de 81 en 84 (ver el esquema 47) usando bromuros bencílicos apropiados.
MS: 523.3 (MH+) MS: 523.3 (??+) MS: 523.3 (MH+) ESQUEMA 123 EM : 450.2 ( H+) El intermediario 120 alquilado con bromuro de alilo similar a la alquilacion de 81 para dar 86 luego el doble enlace se redujo usando condiciones similares a la conversión de 79 en 80 (ver el esquema 47).
ESQUEMA 124 Preparación de 263 y 264 Se agitó una solución de 127 (30 mg) en 0.5 mi de cada uno de diclorometano y ácido trifluoroacético a 0 °C durante 40 min, se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 3% de metanol en diclorometano para dar 21 mg de 263. El Intermediario 120 se etilo usando similar condiciones similares empleadas en el Esquema 108, luego el grupo Boc se disoció usando las condiciones de desprotección anteriores para dar 264. EM para 263: 418.2 (MH+) EM para 264: 432.2 (MH+) ESQUEMA 125 Preparación de 265 Se calentó una mezcla de 211 (70 mg, 0.167 mmoles), p-toluensulfonato de (R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetilo (145 mg, 0.506 mmoles, 3 eq.), K2CO3 (93 mg, 0.67 mmoles, 4 eq), Nal (25 mg, 0.166 mmoles, 1 eq) en 2 mi de DMF a 80°C en un tubo sellado durante 2 días. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con 0% al 4% de metanol en diclorometano para dar 82 mg de una mezcla de producto alquilado y material de partida sin reaccionar. Este se agitó con 1 .5 mi de 1 :3 v/v de HCI con. y dioxano a TA durante 4 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 31 mg de 265. EM: 492.3 (MhT) Mediante el uso de un procedimiento similar, se prepararon los siguientes compuestos: ESQUEMA 126 Se calentó una mezcla de 129 (30 mg, 0.056 mmoles) y pirrolidina (46 µ?, 0.56 mmoles, 10 eq.) en 1 mi de NMP en un tubo sellado en un reactor de microondas a 200 °C durante 60 min. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano para dar 17 mg de 269.
Mediante el uso de un procedimiento similar, se preparó 270. EM para 269: 457.3 (MH+) EM para 270: 473.3 (MhT) ESQUEMA 127 Preparación de 271 A una solución de 229 (5 mg) en 1 mi de una mezcla 1 :1 v/v de diclorometano-metanol a ta se agregó NaBH4 en exceso y se agitó a TA durante 10 min. Se desactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano para dar 4 mg de 271.
EM: 476.3 (MH+) Preparación de 272 A una solución de 229 (60 mg, 0.126 mmoles) en 2 mi de THF a -78 °C se agregó solución 1 .4 M de MeMgBr en mezcla de tolueno/THF. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min luego a TA durante .5 hr. Se desactivó con NH4CI acuoso, se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano para dar 20 mg de 272. EM: 490.3 (MH+) ESQUEMA 128 Preparación de 273 y 274 A una solución de 235 (65 mg, 0.129 mmoles) en 2 mi de THF a -78°C se agregó Ti(O'Pr)4 (1 15 µ?, 0.388 mmoles, 3 eq.) seguido por solución 3M de EtMgCI en éter (0.39 mi, 1 .17 mmoles, 9 eq.). La mezcla se agitó durante 1 hr a -78°C y 2 hr a ta. Se desactivó mediante la adición de NH4CI acuoso, se agitó durante 20 min y se diluyó con tartrato de potasio sódico acuoso. La mezcla espesa se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con tartrato de potasio sódico acuoso seguido por salmuera. Se secaron sobre MgSO , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano para dar 33 mg de 273. De manera similar, 230 se convirtió en 274. EM para 273: 518.3 (MhT) EM para 274: 504.3 (MH+) ESQUEMA 129 Preparación de 275 Se calentó una mezcla de 213 (25 mg, 0.059 mmoles), NaN3 (39 mg, 0.60 mmoles) y NH4CI (32 mg (0.59 mmoles) en 0.5 mi de DMF en un tubo sellado hasta el día siguiente a 120 °C. La mezcla se diluyó con HCI 1 N y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO > se filtró y se concentró para dar -30 mg 275. EM: 470.3 (MH+) ESQUEMA 130 Preparación de 276 A una solución de 130 (55 mg, 0.133 mmoles), en 2 mi éter se agregó Ti(O'Pr)4 (120µ?, 0.401 mmoles, 3 eq.) se enfrió a -78°C y se agregó solución 3M de EtMgBr en éter (0.27 mi, 0.81 mmoles, 6 eq.) y se agitó durante 10 min a -78°C y durante 1 hr a ta. A esta se agregó BF3tOEt2 (101 µ?, 0.80 mmoles, 6 eq) y se agitó durante 1 hr a ta. La mezcla se vertió en tartrato de potasio sódico acuoso y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con 0% al 4% de metanol diclorometano para dar 26 mg de 276. EM: 444.2 (MH+) ESQUEMA 131 Usando química similar a las condiciones de alquilación dadas en el esquema 73 y esquema 109, los intermediarios 126 y 120 se transformaron en los compuestos 277-281. similarmente EM : 452.2 ( H^I ESQUEMA 132 Usando las condiciones similares a las de las transformaciones descriptas en el Esquema 109, los intermediarios 211 y 128 se transformaron en los compuestos 282-287.
ESQUEMA 133 Usando condiciones similares a la transformación del intermediario 124 a 221 (ver el esquema 73 y esquema 109), el intermediario 124 se transformó en los compuestos 288-292.
EM t 460.3 (MH*) EM : 41 6.2 ( H+) ESQUEMA 134 Preparación del compuesto 295 A 250 mg de compuesto 120 se agregó 18-corona-6 y la mezcla se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó. Al residuo en 3 mi de THF seco a "78°C se agregó dos equivalentes de potasio hexametildisililamida (como una solución 0.5M en tolueno) y la mezcla se agitó en argón durante 1 .5 horas después de dicho período la mezcla de reacción se agitó en un globo de 02 durante dos horas. La mezcla se desactivó luego con sulfito de sodio acuoso y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-40% de acetona en hexano) dio 96 mg de compuesto 293. A 45 mg de compuesto 293 se agregó 18-corona-6 y la mezcla se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó. Al residuo en 3 mi de THF seco a "78°C se agregaron dos equivalentes de hexametildisililamida de potasio (como una solución 0.5M en tolueno) y la mezcla se agitó en argón durante alrededor de una hora después de la cual se agregaron diez equivalentes se agregó yodoetano y, después de dos horas, la mezcla se colocó en un congelador hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-50% de acetato de etilo en hexano) dio 12 mg de compuesto 294. A 12 mg de compuesto 294 en 2 mi de diclorometano seco a 0°C se agregó 0.5 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de una hora la mezcla se evaporó hasta que se secó y se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó dando 10 mg de 295. E para 295: 452.2 (MH+) Preparación de 296 A 30 mg de 293 en 2 mi de DMF seco a 0 °C se agregó 2 equivalentes de hidruro de sodio (5 mg de 60% de NaH en aceite mineral) y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó 5 equivalentes de yodometano y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de dos horas adicionales, la mezcla se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-30% EtOAc en hexano) dio 15 mg de 296. EM: 538.3 (MH+) Preparación de 297 A 13 mg de 296 en 1 .5 mi de diclorometano a 0 °C se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en nitrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción se evaporó luego hasta que se secó y se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa dando 5 mg de 297. EM: 438.2 (MH+) Preparación de 298 A 30 mg de 293 en 2 mi de diclorometano a 0 °C se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en nitrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta que se secó y se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó dando 24 mg de 298. EM: 424.2 (MH+) ESQUEMA 135 A 100 mg de 120 en 3 mi de THF seco a 78°C se agregó 2 equivalentes de 18-corona-6 y 2 equivalentes de potasio hexametildisililamida (como una solución 0.5M en tolueno) y la mezcla se agitó en argón durante 15 minutos después de los cuales se agregó 10 equivalentes de yoduro de alilo. Después de 1 .5 horas, la mezcla se vertió sobre cloruro de amonio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La mezcla bruta se purificó mediante la cromatografía instantánea (0 a 20% de EtOAc en hexano) dando 61 mg de una mezcla de compuestos 299 y 300. A esta mezcla en 2 mi de diclorometano a 0°C se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó en nitrógeno durante una hora. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta que se secó y se disolvió dos veces en tolueno y se evaporó hasta que se secó dando 60 mg de una mezcla de compuestos 301 y 302. A la mezcla de 301 y 302 en 3 mi de dioxano y 1 mi de agua se agregó 2 equivalentes de 2,6-lutidina, 4 equivalentes de periodato de sodio y 2% de mol de tetróxido de osmio (como una solución al 2.5% en t-butanol) y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de cinco horas la mezcla, se colocó en un congelador durante 16 horas después de las cuales la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4) se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 60 mg de una mezcla de compuestos 303 y 304.
A la mezcla de 303 y 304 en 5 mi de metanol se agregó - 10 mg de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 10 minutos luego se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa dando 15 mg de 305 y 12 mg de 306. EM para 305: 452.2 (MH+) EM para 306: 468.3 (MH+) ESQUEMA 136 Preparación de 308 A 98 mg de 256, en 5 mi de diclorometano seco, se agregó dos equivalentes de bicarbonato de sodio y 1 .2 equivalentes de reactivo de Dess-Martin y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de una hora, se agregaron bicarbonato de sodio acuoso y éter a la mezcla de reacción y se dejó en agitación durante diez minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 90 mg de aldehido 307. A 90 mg de 307 en 5 mi de THF seco a 0°C se agregó tres equivalentes de bromuro de metil magnesio (como una solución 1 .4M en tolueno) y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de una hora, se agregó un equivalente adicional de bromuro de metil magnesio (como una solución 1 .4M en tolueno) y, después de a otros 20 minutos, la mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 100 mg de producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-2% MeOH en DCM) dio 6 mg de 308. EM: 452.2 (MH+) Preparación de 310 A 22 mg de 308 en diclorometano seco se agregaron dos equivalentes de bicarbonato de sodio y 1 .2 equivalentes de reactivo de Des Martin y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de dos horas, la mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 26 mg de la cetona bruta 309. A 26 mg de cetona bruta 309 en 5 mi de THF seco a 0°C se agregó cinco equivalentes de bromuro de metil magnesio (como una solución 1 .4M en tolueno) y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de tres horas, la mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-2% de MeOH en DCM) dio 1 .2 mg de 310. EM: 466.3 (MH+) ESQUEMA 137 De manera similar a la preparación de amida 112 descrita en el Esquema 59 y en el esquema 63, se prepararon una variedad de amidas, sulfonamidas, ureas y carbamatos usando ácidos clorhídricos, cloruros de sulfonilo, isocianatos y cloroformatos apropiados para dar 311 A a 311 BB.
Preparación de 312 A 111 en 2 mi de dicloroetano seco se agregó 5 equivalentes de propionaldehído y 5 equivalentes de borohidruro de triacetoxi de sodio y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de alrededor de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre carbonato de potasio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04l se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-35% de acetato de etilo en hexano) dio 25 mg de 312. EM: 493.3 (MH+) Preparación de 313 A 40 mg de 111 en 2 mi de dicloroetano seco se agregó 5 equivalentes de acetaldehído y 5 equivalentes de borohidruro de triacetoxi de sodio y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre carbonato de potasio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa dando 5 mg de 313. EM: 465.3 (MH+) ESQUEMA 139 E : 467.3 (MH*) El Intermediario 120 se convirtió en amina 314 luego en una variedad de derivados amino 315A-315Q usando procedimientos similares a la transformación de 108 en 112 (ver el esquema 59) ESQUEMA 140 A 60 mg de 128 en 1 mi de DMF seco se agregaron cuatro equivalentes de carbonato de potasio y cinco equivalentes de 2-(clorometil)- 3,5-dioxahex-1 -eno. Después de burbujear con argón durante un minuto, la mezcla se calentó a 65°C en un tubo de presión durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó hasta que se secó. La purificación mediante cromatografía instantánea (hexano a 95:5 DCM/MeOH) dio 61 mg de 316. EM: 504.3 (MH+) ESQUEMA 141 Preparación de 3 8 A 750 mg de 128 en 10 mi de DMF seco se agregó diez equivalentes de carbonato de potasio y diez equivalentes de N(2-bromoetil)ftalimida. Después de burbujear con argón durante un minuto, la mezcla se calentó a 75°C en un tubo de presión durante ocho horas. Se agregaron cinco equivalentes adicionales de carbonato de potasio y cinco equivalentes de N(2-bromoetil)ftalamida y la mezcla se calentó a 75°C en un tubo de presión hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta que se secó. La purificación mediante cromatografía instantánea (hexano a 95:5 DCM/MeOH) dio 1 .08 g de compuesto 317. A 30 mg de compuesto 317 en 2 mi de diclorometano se agregó 300 µ? de hidrazina y la mezcla se agitó en nitrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción luego se lavó tres veces con agua y entonces se extrajo con HCI 1 N acuoso. La fase acuosa acídica se lavó tres veces con diclorometano. La fase acuosa acídica se convirtió en básica con carbonato de potasio acuoso luego se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos básicos se combinaron, se secaron con MgSO4> se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron dando 5 mg de 318. EM: 447.2 (MH+) Preparación de 3 9 A 40 mg de 318 en 2 mi de diclorometano y 2 mi de carbonato de potasio acuoso se agregó cinco equivalentes de cloruro de acetilo y la mezcla se agitó en nitrógeno. Después de tres horas, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa dando 12 mg de 319. EM: 489.3 (MH+) Los Compuestos 320-326 se prepararon de manera similar.
ESQUEMA 142 Usando procedimientos similares a aquellos descritos Esquema 73 y esquema 109, el compuesto 124 se transformó compuestos 327-334.
EM : 443.2 (MH"1) ESQUEMA 143 Los Compuestos 335 a 344 se prepararon usando transformaciones similares a aquellas descriptas en el Esquema 73 y en el esquema 109.
EM : 414.2 (MH^I EM 546.3 (MH4) EM 542.3 (M H+) EM : 400.2 ( *) EM 488.3 (MH*3 ESQUEMA 144 Los Compuestos 345 a 353 se prepararon usando transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema 39, esquema 73 y esquema 109.
De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos: ESQUEMA 145 A 30 mg de 357 en 1 mi de tolueno se agregó 50µ? de agua, 1 .3 equivalentes de ácido ciclopropano borónico, 10% moles de triciclohexil fosfina y 5% moles de acetato de paladio. Después de burbujear con argón durante 2 minutos, la mezcla se calentó hasta 100°C en un tubo de presión. Después de calentar hasta el día siguiente, se agregaron un adicional del 10% de moles de triciciohexil íosfina y 5% de moles de acetato de paladio y la temperatura se elevó a 120°C. Después de un adicional de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta que se secaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-45% de acetato de etilo en hexano) dio 22 mg de 360. EM: 425.2 (MH+) ESQUEMA 146 Los Compuestos 361 a 370 se prepararon usando transformaciones similares a aquellas descriptas en el Esquema General A, esquema 29, esquema 39, esquema 73 y esquema 109.
ESQUEMA 147 Se hizo burbujear una solución de 114 (2.6 g, 6.39 mmoles) en 50 mi de solución de diclorometano-metanol 1 :1 de v/v a -78°C con ozono hasta que predominó el color azul. Para ozono en exceso se hizo burbujear con nitrógeno y se agregó 3 mi de sulfuro de dimetilo y se agitó durante 20 min a -78°C y 30 min. a 0°C. A esta mezcla se agregó 3.5 g de K2CO3 y se agitó durante 1 .5 hr a ta. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el aldehido bruto. Este se disolvió en 30 mi de metanol-diclorometano 2. v/v, se enfrió a 0°C y se agregó 240 mg de NaBH4. La mezcla se agitó durante 10 min luego se desactivó con NH CI acuoso. La mezcla espesa se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. El producto bruto se almacenó como una solución de éter en el refrigerador y los sólidos precipitados se filtraron para dar 1 .07g de 371. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 0.65 g de 372. EM para 371 : 440.2 (MhT) EM para 372: 440.2 (MH+) ESQUEMA 148 Preparación de 380 El Compuesto 212 (860 mg, 0.000156 moles) se disolvió en DMF/MeOH (17 mi, 1.58 mi), se agregaron dppp (65 mg, 10 moles %), Pd(OAc)2 (35 mg, 10 moles%), y Et3N ) 0.463 mi, 2 eq). La mezcla se colocó en un una atmósfera de CO y se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta ta y se agregó NH4CI(Sat), la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1 :3-3:1 EtOAc/Hexanos) para dar 675 mg del compuesto de título. LCEM: 460.3 (MH+) ESQUEMA 149 Preparación de 381 El Compuesto 381 se preparó a partir del compuesto 129 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 380. LCEM: 446.2 (MH+) ESQUEMA 150 Preparación de 382 El Compuesto 380, 675 mg (0.00147 moles) se disolvió en MeOH/THF (5.6 ml/5.6 ml), se agregó NaOH (3.37 ml de a 1 M solución) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. El solvente orgánicos se removieron a presión reducida y la solución restante se diluyó con agua, después de la mezcla se acidificó a PH2 el sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar 573 mg del compuesto de título. LCEM: 446.2 (MH+).
ESQUEMA 151 Preparación de 383 El Compuesto 383 se preparó a partir del compuesto 381 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 382. LCEM: 446.2 (MH+) ESQUEMA 152 Preparación de 384 El Compuesto 382 (50 mg, 0.1 12 mmoles) se disolvió en DMF (2 mi), DIPEA (94µ?, 5eq) y se agregó HATU (1 10 mg, 2.5 eq). La mezcla se agitó durante 5 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI(Sat). La capa orgánica se secó sobre MgSO4> se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90: 10:0.5 MeCN/H20/HCO2H) para dar 36 mg del compuesto de título. LCEM: 445.2 (MH+).
ESQUEMA 153 Preparación de 385A-385AAA Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del compuesto 383 y el clorhidrato de amina/amina apropiada usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 384.
ESQUEMA 154 Compuestos 386A-386I Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del compuesto 382 y el clorhidrato de amina/amina apropiado usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 384.
ESQUEMA 155 Preparación de 387 El Compuesto 382 (25 mg, 0.056 mmoles) se disolvió en DMF (1 mi), se agregaron DIPEA (23 µ?, 2.5 eq), hidracida del ácido metoxiacético (14.5 mg, 2.5 eq) luego HATU (53 mg, 2.5 eq). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NH4CI(Sat), se secó, se concentró y se disolvió en THF (3 mi). Se agregaron 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diaza-fosforine en poliestireno (PS-BEMP) (140 mg, 5 eq, 2.2 mmoles base/g) y TsCI (13.5 mg, 1 .2 eq), la mezcla resultante se calentó a 120°C durante 15 minutos mediante microondas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90:10:0.5 MeCN/H20/HC02H) para dar 17 mg del compuesto de título.
ESQUEMA 156 Preparación de 388A-388D Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del compuesto 382 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 387 sustituyendo la hidracida del ácido carboxílico apropiado.
ESQUEMA 157 Preparación de 389A-389B Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de compuesto 383 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 387 usando la hidrazida del ácido carboxilico apropiado.
ESQUEMA 158 Preparación de 390 El Compuesto 387 (55 mg, 0.107 mmoles) se disolvió en CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó BBr3 (45 µ?, 4.5 eq) y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregó agua lentamente y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90:10:0.5 MeCN/H2O/HCO2H) para dar 25 mg del compuesto de título. LCEM: 500.3 (MH+).
ESQUEMA 159 Preparación de 391 El Compuesto 391 se sintetizó a partir del compuesto 389B usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 390. LCEM: 486.3 (MH+).
ESQUEMA 160 Preparación de 392 Etapa 1 El Compuesto 382 (50 mg, 0.1 12 mmoles) se disolvió en DMF (1 mi), se agregaron DIPEA (55 µ?, 3 eq), aminoetanal dimetil acetal (37 pg, 3 eq) luego HATU (128 mg, 3 eq). La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NH4CI(Sat), se secó (MgS04), se concentró y se disolvió en THF/1 M HCI (3 ml/3 mi). La mezcla se agitó durante 4 horas luego se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO3(Sat) se secó (MgS04) y se concentró para dar 50 mg del producto.
Etapa 2 El producto del paso 1 (50 mg, 0.01 13 mmoles) se disolvió en THF (3 mi), se agregó reactivo de Burgess (54 mg, 2 eq) y la mezcla se calentó en el microondas durante 15 minutos a 120°C. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90: 10:0.5 MeCN/H2O/HCO2H) para dar 5 mg del compuesto de título. LCEM: 469.,3 (MH+).
El Compuesto 393 se sintetizó a partir del compuesto 383 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 392. LCEM: 455.3 (MH+).
ESQUEMA 161 Preparación de 394 Etapa 1 El Compuesto 386H (80 mg, 0.165 mmoles) se disolvió en CH2CI2, se agregó Periodinato de Dess-Martin (88 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó EtOAc seguido por NaHCO3(Sat) y tiosulfato de sodiO(Sat), la mezcla se agitó durante 1 hora y la capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 74 mg de producto.
Etapa 2 El producto del paso 1 (74 mg, 0.0147 mmoles) se disolvió en THF (3 mi), se agregó reactivo Burgess (65 mg, 2 eq) y la mezcla se calentó en el microondas durante 15 minutos a 120°C. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90: 10:0.5 MeCN/H2O/HCO2H) para dar 7 mg del compuesto de título. LCEM: 484.3 (MH+).
ESQUEMA 162 Preparación de 395 El Compuesto 383 (55 mg, 0.127 mmolES) se disolvió en DMF (2.5 mi), se agregaron DIPEA (55 µ?, 2.5 eq), oxima acetamida (24 mg, 2.5 eq) y HATU ( 121 mg, 2.5 eq). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas y luego se calentó a 191 °C mediante microondas durante 4 minutos. Después de de enfriar hasta ta, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(Sai), se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90: 10:0.5 MeCN/H20/HC02H) para dar 17 mg del compuesto de título. LCEM: 470.3 (MH+).
ESQUEMA 163 Preparación de 396 El Compuesto 396 se sintetizó a partir del compuesto 382 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 395. LCEM: 484.3 (MH+).
ESQUEMA 164 Preparación de 397 El Compuesto 397 se sintetizó a partir del compuesto 382 procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 395 sustituyendo A/-hidroxi-2-metoxiacetamidina en lugar de oxima acetamida. LCEM: 514.3 (MH+).
ESQUEMA 165 Preparación de 398 El Compuesto 398 se sintetizó a partir del compuesto 397 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 390. LCEM: 500.3 (MH+).
ESQUEMA 166 El Compuesto 384 (55 mg, 0.123 mmolES) se disolvió en N,N- dimetil acetal dimetilformamida (2 mi) y se calentó a 120°C durante 1 .5 horas. El exceso de reactivo se removió a presión reducida y el residuo se trató con hidrato de hidrazina (7 µ?, 1 .1 eq) en ácido acético (1 mi) a 90°C durante 1.5 horas. Los volátiles se removieron a presión reducida y el residuo se trató con NaHC03(sat), la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0.5 a 90:10:0.5 MeCN/H2O/HCO2H) para dar 17 mg del compuesto de título. LCEM: 469.3 (MH+).
ESQUEMA 167 Preparación de 400 El Compuesto 400 se sintetizó a partir del compuesto 384 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 399 sustituyendo metil hidrazina con hidrato de hidrazina. LCEM: 483.3 (MH+).
ESQUEMA 168 Preparación de 401 El Compuesto 401 se sintetizó de manera análoga al compuesto 153 sustituyendo 3-(4-clorofenil)-1 (R)-metilalilamina con 3-(4-clorofenil)alil amina. LCEM: 422.2 (MH+).
ESQUEMA 169 Preparación de 402 y 403 Etapa 1 Se disolvió 3-cloro-4-bromoanisol (10 g, 0.045 moles) en THF (200 mi) la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó n-Buü (18 mi de una solución 2.5 M en hexanos , 1 eq) durante 5 minutos. Después que la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos se agregó DMF (5.24 mi, 1 .5 eq). La mezcla se agitó durante un adicional de 30 minutos luego se dejó calentar hasta ta. Se agregó NH CI(Sat) y la mezcla se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar el producto del paso 1 .
Etapa 2 El producto de la etapa 1 se convirtió en compuestos 402 y 403 usando procedimientos análogos a aquellos empleados para la síntesis de compuestos 153 y 154 sustituyendo 3-(4-clorofenil)-1 (R)-metilalilamina con 3-(4-clorofenil)alil amina. LCEM: 87a, 418.2 (MhT), 88a, 418.2 (MH+).
ESQUEMA 170 Preparación de 404 El Compuesto 404 se preparó a partir del compuesto 402 usando procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de LCEM: 404.2 (MH+) ESQUEMA 171 Preparación de 405 El Compuesto 405 se preparó a partir del compuesto 403 usando procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de LCEM: 404.2 (MH+) ESQUEMA 172 Preparación de 406 404 El Compuesto 406 se preparó a partir del compuesto 404 en dos pasos usando los procedimientos descriptos para el compuesto 129 y para el compuesto 380. LCEM: 446.2 (MH+) ESQUEMA 173 El Compuesto 407 se preparó a partir del compuesto 406 usando un procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de 382. LCEM: 432.2 (MH+) ESQUEMA 174 Preparación de 408 El Compuesto 408 se preparó a partir del compuesto 404 usando ento similar al procedimiento empleado para la preparación de LCEM: 476.3 (MH+) ESQUEMA 175 Preparación de 409 408 El Compuesto 409 se preparó a partir del compuesto 408 usando procedimientos similares al procedimiento empleado para la preparación de 231. LCEM: 462.3 (MH+) ESQUEMA 176 El Compuesto 410 se preparó a partir del compuesto 404 usando procedimientos similares a los procedimientos empleados para la preparación de 221. LCEM: 448.2 (MH+) ESQUEMA 177 Preparación de 411 El Compuesto 411 se preparó a partir del compuesto 404 usando procedimiento similar al procedimiento empleado para la preparación de LCEM: 461 .3 (MH+) ESQUEMA 178 Preparación de 412 El Compuesto 412 y se sintetizó de manera análoga para 137 sustituyendo 3-(4-clorofenil)-1 (R)-metilalilamina con 3-(4-clorofenil)alil amina. LCEM: 424.2 (MH+).
ESQUEMA 179 Etapa 1 (Si- 420 Se agitó una mezcla de (S)-2-metil-2-propil sulfinamida (19.4 g, 0.16 moles), benciloxiacetaldehído (20 g, 0.133 moles), y CuSO4 anhidro (12.8 g, 80 mmoles) en DCM (170 mi) a temperatura ambiente en N2 durante 6 h. Se agregó otros 30 g de CuS04 anhidro (12.8 g, 80 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró en vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice con EtOAc en hexano (0- 50%) para dar 420 (27.5 g, 82%). Se obtuvo 420 racémico de manera similar a partir de 2-metil-2- propil sulfonamida racémica. A partir del 420 racémico, se prepararon los productos racémicas finales tal como el 428 racémico.
Etapa 2 Se agregó una solución de EtMgBr (31 .5 mi, 3.0 M en éter, 0.102 moles) a una solución de 4-clorofenilacetileno (15 g, 0.1 1 moles) en éter anhidro (370 mi) en argón a 50°C y se reflujo durante 1 h. La solución resultante de Grignard se agregó a una solución de 420 (13 g, 0.051 moles) en DCM (150 mi) a -78 °C en argón. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se desactivó con NH4CI (sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El producto bruto (24 g) se empleó para la siguiente reacción. Se agregó una solución de HCI en dioxano (93 mi, 4.0 M, 0.372 moles) a una solución de el producto bruto (24 g) de la reacción anterior en MeOH a 0 °C y se agitó durante 1 .5 h. La mezcla se concentró en vacuo. El residuo se disolvió con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (sat.). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró en vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice con EtOAc en hexano (0->70%) para dar una mezcla de 422a y 422b (7.3 g, 50%). La relación de 422a y 422b es de alrededor de 4 a 1 en base a las relaciones del producto final (por ej., 434). El 422 racémico se obtuvo de manera similar a partir del 420 racémico. A partir del 422 racémico, se prepararon productos finales racémicos tales como el 428 racémico.
Etapa 3 El alquino 422 se redujo para dar la cis-olefina 423 de una manera similar como se muestra en el Esquema 4.
Etapas 4 y 5 La cis-olefina 423 se convirtió en el precursor Diels-Alder 424 y luego en el producto de Diels-Alder 425 de una manera similar como se muestra en el Esquema 73.
Etapa 6 El producto de Diels-Alder 425 se etilo para dar 426 de una manera similar como se muestra en el Esquema 52.
Etapa 7 El intermediario 426 se convirtió en el compuesto 427 de una manera similar como se muestra en el Esquema 77. Se empleó BBr3 puro en lugar de solución 1 M. LCEM para 427: 450.2 (MH+) EL Compuesto 427 se separó para dar enantiómeros simples 427a y 427b de una manera similar como se muestra en el Esquema 71 . Se empleó la columna Chiralpac OD par ala separación de HPLC quiral. LCEM para 427a: 450.2 (MH+) LCEM para 427b: 450.2 (MH+) Etapa 8 (enantiómero simple) (enantiómero simple) El Compuesto 427 se convirtió en enantiómeros simples 428a y 428b y de una manera similar según se muestra en los Esquemas 75 y 71 . Se empleó columna Chiralpac OD para la separación de HPLC quiral. LCEM para 428a: 452.2 (MH+) LCEM para 428b: 452.2 (MH+) Etapa 9 Se agregó una solución de 427 (30 mg, 0.066 mmoles) en THF anhidro (1.3 mi) a NaH (15 mg, 0.33 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h. Se agregó bromoetil metil éter (0.20 mi, 0.22 mmoles) y se agitó durante 16 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice con EtOAc en DCM (0^60%) para dar el 431 racémico (26 mg, 76%). LCEM: 508.3 (MH+) Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a partir de 427 usando agentes alquilantes apropiados: Los siguientes compuestos se prepararon a partir de precursores apropiados (por ej. 430A a partir de 429A) de una manera similar a la que se muestra en el Esquema 75.
El producto Diels-Alder 425 se convirtió para dar 432 de una manera similar como se muestra en el Esquema 52: LCEM para 432: 512.3 (MH+) ESQUEMA 180 Síntesis de 433 y 434 La cis-olefina 16 se convirtió en 433 racémico de una manera similar a la que se muestra para la síntesis de 428 anterior. El 433 racémico se convirtió en el enantiomero simple 434 de una manera similar a la que se muestra para la síntesis de 221 dada en el Esquema 109 seguido por separación de HPLC quiral según se describe en el Esquema 71 . Se empleó una columna Chiralpac OD par ala separación de HPLC quiral. LCEM para 433: 434.2 (MH+) LCEM para 434: 478.3 (MH+) ESQUEMA 181 El Compuesto 433 se convirtió en 436, 437 y 438 de una manera similar a la que se muestra en el Esquema 39. LCEM para 436: 485.3 (MH+) LCEM para 437: 484.3 (MH+) LCEM para 438: 525.3 (MH+) ESQUEMA 182 El 2-cloro-4-fluoro-benzaldehído disponible en el mercado se convirtió en 440 de una manera similar a la que se muestra en los Esquemas 1 , 2, y 64. LCEM: 420.2 (MH+) ESQUEMA 183 Síntesis de 443-446 El 2,4-dimetoxi-benzaldehído disponible en el mercado se convirtió en intermediario 443 de una manera similar a la que se muestra en los Esquemas 1 , 2, 179.
Etapa 2 Se agitó una mezcla de intermediario 443 (241 mg, 0.624 mmoles), triflato de triisopropilsililo (0.42 mi, 1.6 mmoles), y piridina (0.25 mi, 3.1 mmoles) en DCM (6 mi) a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución se lavó con NH4CI (sat.). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró en vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice con MeOH en DCM (0- 15%) para dar intermediario 444 (294 mg, 87%).
El intermediario 444 se convirtió en 445 de una manera similar a la que se muestra en el Esquema 39. Durante la conversión del triflato en el grupo nitrilo, el grupo triisopropilo se disoció para dar el fenol. 445, LCEM: 409.2 (MH+) Etapa 4 El Compuesto 445 se convirtió en 446 de una manera similar a la muestra para la síntesis de 221 (ver esquema 09). LCEM: 453.2 (MH+) ESQUEMA 184 Preparación de los compuestos 450-452 Usando un procedimiento similar a la conversión de 73 en 78 (ver esquema 46), se prepararon los compuestos 450-452 a partir de los intermediarios 212 y 341 y del ácido borónico o éster boronato apropiados.
ESQUEMA 185 Preparación de 453 Se calentó una mezcla de 211 (160 mg, 0.382 mmoles), 0-(p-toluensulfonil)-L-(-)-lactato etilo (520 mg, 1 .91 mmoles, 5 eq) (Reí: Tetrahedron, 1985, vol.41, página 541 -546) y K2CO3 (160 mg, 1 .16 mmoles, 3 eq.) en 3 mi de DMF hasta el día siguiente en un tubo sellado a 100°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 204 mg de 453. EM: 518.3 (MhT) Preparación de 454 A una solución de 453 (100 mg, 0.21 mmoles) en 2 mi de THF a ta se agregó solución 2M de LiBH en THF (0.5 mi, 1 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 hr., se vertió en NH4CI acuoso, se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía con del 0% al 5% de metanol en diclorometano para dar 84 mg de 454. EM: 518.3 (MH+) Preparación de 455 Se agitó una mezcla de 211 (40 mg, 0.095 mmoles) y ~7 equivalentes de cloruro metano sulfonilo en 1 mi piridina hasta el día siguiente. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano como eluyente para dar 16 mg de 455. EM: 496.3 (MhT) Preparación de 461 El Compuesto 461 se preparó a partir de 388H usando el procedimiento empleado para el compuesto 390. LCEM: 514.3 (MH+).
El Compuesto 462 se preparó a partir del compuesto 384 de una manera similar al compuesto 399 usando dimetilacetal dimetilacetamida en lugar de dimetilacetal dimetilformamida. LCEM: 483.3 (MH+).
ESQUEMA 186 El Compuesto 212 (1 10 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en PhMe/EtOH/H2O (1.1 ml/1 .1 ml/0.45 mi). Se agregaron Pd (dppf)CI2.CH2CI2 (15 mg, 10 moles %), Na2CO3 (64 mg, 3 eq) y pinacol éster del ácido 1 - metilpirazol-4-borónico (62 mg, 1 .5 eq). La mezcla se calentó a 120°C en un microondas durante 20 minutos. Se agregó NH CI(Sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron, se concentraron y luego se purificaron (SiO2, hexano/EtOAc 2:1 -1 :2) para dar el compuesto de título, 28 mg, LCEM: 482.3 (MH+).
ESQUEMA 187 El Compuesto 212 (94 mg, 0.171 mmoles) y 1 -metil-2- (tributilestannil)imidazol (317 mg, 5 eq) se disolvió en THF. Se agregó Pd(Ph3P)4 (60 mg, 0.3 eq) y la mezcla se calentó a 85°C hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(Sat), salmuera, se secó y se concentró. La purificación (SiO2, hexano/EtOAc 2:1 -1 :2) dio el compuesto de título, 20 mg, LCEM: 482.3 (MH+). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a 463 usando pinacol esteres de ácido borónico apropiado. 468.3 ( H+). L EM : 497.3 (MH+). LCEM . 496.3 (M H+).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a 464 usando tributilestannanos apropiados.
Preparación de 471 El Compuesto 471 se preparó a partir de 5-(4-metoxifenil)-2(E), ácido 4(E)-pentadienoico de una manera similar al compuesto 211. LCEM 384.2 (MH+) Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 435 de manera similar según se muestra en Esquema 39 usando reactivos de organoboro u organotin apropiados: LCEM para 480: 524.3 (MH+) LCEM para 481 : 537.3 (MH+) LCEM para 482: 519.3 (MH+) LCEM para 483: 539.3 (MH+) LCEM para 484: 525.3 (MH+) LCEM para 485: 526.3 (MH+) LCEM para 486: 512.3 (MH+) LCEM para 487: 498.3 (MH+) LCEM para 488: 484.3 (MH+) PREPARACION DE 2,2-DIOXIDOS DE 4,5-DI(HETERO)ARIL-OCTAHIDRO- BENZOn .2,51TIADIAZOL Y 4,5-DI(HETERO)ARIL-OCTAHIDROI- BENZOIMIDAZOL-2-ONAS ESQUEMA GENERAL M bf bg bh Se pueden preparar 2,2-dióxidos de 4,5-di(hetero)ar¡l-octah¡dro-benzo[1 ,2,5]tiad¡azol y 4,5-di(hetero)ar¡l-octahidro-benzoim¡dazol-2-onas (representadas por bg y bh) según se muestra en el Esquema General M, anterior. El triflato be generado a partir de cetona bb mediante tratamiento con LDA (i.e., diisopropilamida litio) seguido por anhídrido tríflico se puede someter al acoplamiento de Stille con tributiltinhidruro de vinilo para dar el dieno bd. La reacción de Diels-Alder del dieno bd con anhídrido maleico puede dar el anhídrido be. El Compuesto be se puede someter a una redisposición de Curtius (por ej., usando el procedimiento de R.Seito et.al Bull.
Chem. Soc. Jpn. 59, 1689 (1986); que se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia) para formar la diamina bf. La diamina bf se puede transformar rápidamente en los compuestos bg y bh mediante tratamiento con cloruro de sulfurilo y carbonildiimidazol, respectivamente.
SINTESIS DE ISOLACTONAS E ISOLACTAMAS bl Y bp ESQUEMA GENERAL N 1. T sCI/Py 2 NaN3 3. Ph Se pueden preparar isolactona bl e isolactama bp de acuerdo con el Esquema General N, anterior. El alcohol cinnamilo bl se puede someter a acoplamiento con un ácido propargílico sustituido para dar el éster bj, que en condiciones selectivas de hidrogenación puede dar bk. La ciclación de Diels-Alder estándar de bk y la posterior reducción del enlace doble interno pueden proporcionar el compuesto bl. De manera similar, bi se puede transformar en la amina bm. La amina bm se puede transformar en precursor Diels-Alder bo mediante la reacción con un ácido propargílico y la posterior reducción selectiva. La reacción térmica de Diels-Alder de bo puede dar la lactama bp después de la reducción del doble enlace.
ESQUEMA GENERAL etapa 3 Va VIa La síntesis de una modalidad de la fórmula I comprende la aplicación de la reacción de Diels-Alder. El precursor de Diels-Alder IIIa se puede preparar rápidamente mediante acoplamiento el ácido dienóico Ia y la alilamina IIa. La amida se puede proteger con un grupo funcional apropiado (Ra es un grupo protector) o se puede usar sin protección (Ra es hidrógeno). Cuando IIIa se somete a la reacción de Diels-Alder, proporciona el producto de ciclación IVa. El rendimiento y la selectividad de los productos en este paso pueden depender de una variedad de condiciones de reacción, tal como el solvente empleado, la temperatura empleada para la ciclación, los aditivos empleados en el medio de reacción, tal como los ácidos de Lewis, etc. A continuación de la reacción de Diels-Alder, se puede introducir un grupo R 5 y reducir el doble enlace para dar Va que se puede someter a las condiciones de desprotección para disociar el grupo protector para dar VIa. La sustitución de Ar o Ar2 se puede funcionalizar o transformar. Ejemplos no limitativos de grupos protectores para Ra incluyen todos aquellos que se sabe que protegen un nitrógeno y se pueden encontrar ejemplos en Green et al., (Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene y P.G. Wuts; 1999, Third edition, John Wiley & Sons, Inc.) Los grupos protectores amida preferidos incluyen, pero sin que se limiten a los mismos, ter-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), para-metoxi bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, alilo, trimetilsililetilo (TMSE), metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), metoxi, fer-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, etc. los reactivos electrofílicos preferidos incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo sustituidos opcionalmente (por ej., yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, Br-CH2CH2-OTBS), haluros de bencilo sustituidos opcionalmente (por ej., bromuro de bencilo, bromuro de para-ciano bencilo, bromuro de orto-ciano bencilo y bromuro de meta-ciano bencilo). Los reactivos electrofílicos son reactivos deficientes de electrones que puede preaccionar con otra molécula aceptando un par de electrones para formar un nuevo enlace. Los electrófilos (que también son ácidos de Lewis) puede tener varga positiva, pueden tener un átomo que posee una carga positiva parcial o poseen un átomo que no posee un octeto de electrones [ver Página 541 de Mechanism and Theory in Organic Chemistry by T.H. Lowry y K.S. Richardson, Tercera Edición, Harper Collins Publishers]. En otra modalidad es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula Va en el cual Ra es H o un grupo protector y R3, R15, Ar1 y Ar2 se definieron anteriormente en la presente, que comprende a) acoplamiento de un compuesto de fórmula Ia con un compuesto de fórmula IIa para obtener un compuesto de fórmula III a Illa b) ciclar del compuesto de fórmula IIIa para obtener compuesto de fórmula IVa c) generar el enolato y hacerlo reaccionar con un reactivo electrofílico para introducir el grupo R15 al compuesto de fórmula IIIa y d) reducir el doble enlace del compuesto de fórmula IVa para obtener un compuesto de fórmula Va Va Una modalidad de la invención es el procedimiento para obtener un compuesto de fórmula Va en el cual Ra es H, ter-butoxicarbonilo (Boc), bencil oxicarbonilo (Cbz), para-metoxi bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, alil o trimetilsililetilo (TMSE), metoxi metilo (MOM), benciloximetilo (BOM), metoxi, ter-butldimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), metoxicarbonilo o etoxicarbonilo y en el cual dicho reactivo electrofílico es yoduro de alquilo.
ENSAYO Método para Evaluar la afinidad de Cannabinioides CBi y CBg Se llevaron a cabos ensayos de unión de competencia para la afinidad de cannabinoides CE^ y CB2 incubando membranas adquiridas en el mercado preparadas a partir de células que expresan cada subtipo de receptor (8 pg pro) con 3H-CP55,940 0.5 nM, un agonista cannabinoide no selectivo, junto con concentraciones de fármaco que oscilan de 0.0001 -3 µ? en Búfer A (MgCI25 mM, EDTA 2.5 mM y BSA 013%). Se definió la unión no específica en presencia de CP55.940 10 µ?. Para estudios de saturación, las concentraciones de 3H-CP55,940 que oscilan alrededor de 0.1 -5 nM se incubaron con membranas en presencia y ausencia de CP55.940 10 µ?. Los ensayos finalizaron después de la incubación durante 1 ½ horas mediante filtración rápida sobre placas filtrantes GF/C tratadas con polietilenamina al 0.3 % usando un cosechador de células BRANDEL. Las placas se secaron y se agregó un cóctel de centelleo MICROSCINT, posteriormente se cuantifico la radioactividad usando un contador de centelleo TOPCOUNT. La constante de disociación (Kd) de 3H-CP55,940 en el receptor de CB y CB2 se determinaron graficando la unión específica en cada concentración de radioligandos y por análisis mediante regresión no lineal.
Para estudios de competencia, se determinó la concentración de cada fármaco que inhibió el 50 por ciento de unión de 3H-CP55,940 (IC50) mediante un análisis de regresión no lineal de las curvas de desplazamiento de radioligandos. Las constantes de afinidad (K¡) se calcularon usando la ecuación derivada de Cheng y Prusoff (1973), definida como: IC50/1 +[conc. ligando / K<j].
Protocolo de Unión de GTPyS La eficacia funcional de los compuestos para activar segundos mensajeros dentro de la célula se determinó usando el ensayo de unión de GTPyS. Los nucleótidos de guanina se fosforilan dentro de la membrana plasmática de la célula a continuación de la unión y activación por parte de agonistas. En este ensayo se empleó un derivado radiorotulado de trifosfato de guanina (GTP) ya que no se puede desfosforilar y, por lo tanto, acumula la unión de agonistas. La presencia simultánea de un antagonista en este sistema cambiará la curva de concentración de agonistas hacia la derecha, con un incremento en las concentraciones de antagonista produciendo un desplazamiento hacia la derecha mayor en la curva de respuesta a la dosis del agonista. Las membranas adquiridas en el mercado se incubaron con GDP 10 mM para permitir sustrato suficiente para la fosforilación en presencia de agonista. Las membranas se pre-incubaron luego con un incremento en las concentraciones de compuesto de prueba durante 30 minutos para determinar si eran capaces de estimular solo la fosforilación. Luego, se agregaron concentraciones en incremento de agonista cannabinoide no selectivo WIN55.122 en presencia o ausencia de cada concentración de compuesto de prueba. Luego se incubó el ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente. Para completar el ensayo, se agregó 35S-GTPyS y se incubó el ensayo durante otros 30 minutos. Los ensayos se terminaron mediante filtración rápida en placas filtrantes GF/C tratadas con fosfato de sodio 10 mM usando un cosechador de células BRANDEL. Las placas se secaron y se agregó cóctel de centelleo Microscint, después del cual se cuantificó la radioactividad unida usando un contador de centelleo TOPCOUNT. La estimulación de la unión de 35S-GTPYS como una función de la concentración del agonista WIN55,122, en presencia y ausencia de un compuesto de prueba se gráfico y el EC50 se determinó mediante análisis de regresión no lineal usando software GraphPad Prism. Un análisis de Schild del desplazamiento hacia la derecha en la curva de respuesta a dosis de WIN55.122 en presencia del compuesto de prueba se determinó graf ¡cando la concentración del compuesto de prueba contra el registro negativo de la relación de dosis [1 -(agonista de EC50 + compuesto de prueba/EC50 del agonista solo)]. Un análisis de regresión lineal da el Kb, definido como la intercepción de X de la ecuación lineal. Los compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención y las sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 200 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 100 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 50 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 20 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 10 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 5 nM o menores. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 10 a alrededor de 1 nM. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K, de alrededor de 10 a alrededor de 0.1 nM. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, y sales, solvatos, o ésteres de los mismos, poseen valores K¡ de alrededor de 10 a alrededor de 0.01 nM. Los Ejemplos 40, 42, 169, 170, 174, 178, 180, 181 , 183, 182, 185, 213, 221 , 227, 228, 260, 282, 387, 397, 438, 451 , 454, 463 y 483 poseen valores K¡ en el rango de alrededor de 10 a alrededor de 1 nM.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (I): o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde: m es 0 o 1 , n es 1 o 2, y m + n es 1 o 2; las líneas discontinuas (^^) en la Fórmula (I) representan enlaces simples o dobles, según lo permitido por los requerimientos de valencias; R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R10)2, -C(O)-O-alquilo, y -C(O)-R14; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U y -alquilen-N(R10)2; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q según se muestra en la Fórmula (IA): donde Q se selecciona del grupo que consiste en: , (b) , (c) , (d) f (e) , y (f) . Y1 es -O- o -N(R7)-; Y2 es -O- o -N(R8)-; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11 y -N(R16)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, alquenilo, -alquilen-N(R9)2, -alquilen-O-R9, -alquilen-R12, -C(0)-R14, -alquilen-C(O)H, -C(O)-O-R11, y Boc; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilen-R12, -C(0)-R17, -S(02)-R11, -S(02)-R14, -C(0)-N(R18)2) R14 y Boc; con la salvedad que en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3 o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R11; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-R12, -alquilen-R13, -alquilen-R14, -C(O)-R14, -alquilen-O-R9, R14, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3 y cicloalquilo benzo-fusionado; R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1; R 3 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4 alquilo no sustituido y alquilo sustituido con uno o más grupos U; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3, halógeno, alquenilo, -alquilen-R12, -alquilen-O-R9, -alquilen-N(R18)2, -alquilen-C(O)H, -OH, -CN, -O-alquilo, -C(O)N(R 8)2, -N(R18)2) -NR18C(O)R18, -NR18C(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18, -O-alquenilo, -C(O)2R18; alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -0-alquilen-C(0)R18 o -C(O)R18; con la salvedad que en el grupo -N(R 8)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(O)-R12; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, -alquilen-R12, -O-R9 y R 2; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, R12, R13 y R14; con la salvedad que cuando R18 está unido a N, entonces cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -C(O)R21, R12, R13 y R14; R19 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-R22, -alquilen-R23, -alquilen-R24, -C(0)-R24, -alquilen-O-R19, R24, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3 y cicloalquilo benzo-fusionado; R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos W1; heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos W2 cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquilen-O-R24, -C(0)-O-alquilen-0-R24; -C(O)-alquilen-R23, -C(0)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-0-R22, -C(O)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24 y -alquilen-O-alquilen-O-R24, con la salvedad que -O-O- no se puede formar con R21 y el átomo al que dicho R21 está unido; R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos W1; R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más grupos W2; R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, alquilo no sustituido y alquilo sustituido con uno o más grupos U; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R22, R23, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -alquilen-OR19, -alquilen-NR 9R19, -alquilen-SR19, -alquilen-R23, -alquilen-R22, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -alquilen-heterocicloalquilo, -alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -C(O)-R24, -C(0)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(0)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, -C(0)-NH-R22 y -C(O)-NH-R24; con la salvedad que en el grupo -N(R25)2) ambos grupos R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z y -O-alquilo; cada W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos Z; cada W3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquilen-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2) -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada W4 es independientemente halógeno o alquilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2, -O-alquilen-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(0)R24, -O-alquilen-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(0)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquilen-O-R24, -O-alquilen-N(R25)2i -O-alquilen-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24 y alquenilo; con la salvedad que en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2, -O-alquilen-O- R 9, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR 9, -O-alquilen-C(0)R24, -O-alquilen-C(O)OR19,-O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(0)OH, -C(0)O-alquilo, -C(0)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquilen-O-R24, -O-alquilen-N(R25)2, -O-alquilen-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, y alquenilo; con la salvedad que en el grupo -N(R 0)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquilen-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2) -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada X4 es independientemente halógeno o alquilo; cada U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -O-alquilen-O-alquilo, -O-alquilen-O-haloalquilo, -O-alquilen-O-arilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OTBS, OTIPS y OTf; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo; halógeno; alquilo; -CN; -CF3; cicloalquilo; -alquilen-OH; -alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; -alquilen-O-alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilen-O-arilo; -alquilen-O-arilo; y -alquilen-O-arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo, heteroarilo y -O-alquilo; o dos grupos Z junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: m es 0 o 1 , n es 1 o 2, y m + n es 1 o 2; las líneas discontinuas (^=) en la Fórmula (I) representan enlaces simples o dobles según lo permitido por los requerimientos de la valencia; R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R10)2, alquilo de -(Ci-C6)-C(O)-O-, y -C(O)-R14; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido con uno o más grupos U, y -alquilen de (Ci-C6)-N(R10)2; o R y R2 junto con los átomos de carbono a los que se muestran unidos en la Fórmula (I) forman un grupo Q según se muestra en la Fórmula (IA): donde Q se selecciona del grupo que consiste en: (C) , (d) , (e) _ (f) y (f) Y1 es -O- o -N(R7)-; Y2 es -O- o -N(R8)-; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11 y -N(R16)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), aril de (C6-Ci2)-alquilo de (CrC6), alquenilo de (C2-C6), -alquilen de (Ci-C6)-N(R9)2, -alquilen de (d-C6)-0-R9, -alquilen de (Ci-C6)-R12, -C(O)-R14, -alquilen de (CrC6)-C(O)H, -C(0)-O-R11, y Boc; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilen de (d-CeJ-R12, -C(0)-R17, -S(02)-R11, -S(02)-R14, -C(O)-N(R 8)2) R 4, y Boc; con la salvedad que en el grupo -N(R18)2> ambos R18 grupos tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Ci0), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); R9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R1 1 ¡ cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (Ci -C6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U, -alquilen de (C C6)- R12, -alquilen de (Ci -C6)-R13, -alquilen de (C C6)-R14, -C(O)-R14 , -alquilen de (CrC6)-O-R9, R14, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3 y cicloalquilo de (C3-C7) benzo-íusionado; R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U, -alquilen de (Ci -C6)-0-alquilo de (C rC6), -alquilen de (CrC^-O-arilo de (C6-C12), arilo de (C6-Ci 2) no sustituido y arilo de (C6-C12) sustituido con uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-C12) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de (C2-Ci 0) no sustituido y heteroarilo de (C2-Ci 0) sustituido con uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido de (C3-C7), cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos X4, alquilo de (C C6) no sustituido y alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3, halógeno, alquenilo de (C2-C6), -alquilen de (C C6)-R12, -alquilen de (d-C6)-O-R9, -alquilen de (CrC6)-N(R18)2( -alquilen de (Ci -C6)-C(0)H , -OH, -CN , -O-alquilo de (C C6), -C(O)N( R18)2, -N( R 8)2, -NR18C(O)R18, -N R18C(0)2R18, -NR 18C(O)N( R18)2, -N R 8S(O)2R18, -O-alquenilo de (C2-C6), -C(O)2R18, alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilen de (C C6)-C(O)R18 o -C(O)R18; con la salvedad que en el grupo -N(R 8)2, ambos R 8 grupos tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido de (C3-C5), heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-C10), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(0)-R12; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, -alquileno de (d-C6)-R12, -O-R9 y R12; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, R12, R13 y R14; con la salvedad que cuando R18 está unido a N, entonces cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, -C(0)R21, R 2, R13 y R 4; R 9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (?t-?e) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido con uno o más grupos U, -alquilen de (C C6)-R22, -alquilen de (C C6)-R23, -alquilen de (C C6)-R24, -C(O)-R24, -alquilen de (CrC6)-0-R19, R24, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, y cicloalquilo de (C3-C7) benzo-fusionado; R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (CrC6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U, -alquilen de (CrC6)-O-alquilo de (CrC6), -alquilen de (CrC6)-O-arilo de (C6-Ci2), arilo de (C6-C12) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos W1, heteroarilo no sustituido de (C2-C10), heteroarilo de (C2-do) sustituido con uno o más grupos W2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos W4, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquilen de (CrC6)-O-R24, -C(O)-O-alquilen de (C C6)-O-R24; -C(0)-alquilen de (C C6)-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24 y -alquilen de (CrC6)-O-alquilen de (CrC6)-0-R24, con la salvedad que -O-O-no se puede formar con R2 y el átomo al que dicho R21 está unido; R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-Ci2) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos W1; R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de (C2-Ci0) no sustituido y heteroarilo de (C2-C10) sustituido con uno o más grupos W2; R24 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos X4, alquilo de (Ci-C6) no sustituido y alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R22, R23, alquilo de (C-i-C6) no sustituido, alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos U, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos W4, -alquilen de (Ci-C6)-OR19, -alquilen de (C C6)-NR19R19, -alquilen de (C C6)-SR19, -alquilen de (C C6)-R23, -alquilen de (CrC6)-R22, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, -alquilen de (CrC6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -alquilen de (Ci-C6)-heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, -C(O)-R24, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-0-R22, -C(0)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(0)2-R24, -C(O)-NH-R22 y -C(O)-NH-R24; con la salvedad que en el grupo -N(R25)2 ambos grupos R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-C10), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), arilo de (C6-C12) no sustituido, arilo de (C6-C12) sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-C 0) no sustituido, heteroarilo de (C2-C10) sustituido con uno o más grupos Z y -O-alquilo de (CrC6); cada W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo de (C-6-Ci2) no sustituido y arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos Z; cada W3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (Ci-C6), -alquilen de (d-Ce^OH, -O-alquilo de (C C6), -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)NH2, -NHC(O)-alquilo de (Ci-C6), -NHC(O)H, -NHC(0)-0-alquilo de (C C6) y -C(O)-O-alquilo de (C C6); o dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada W4 es independientemente halógeno o alquilo de (d-C6); Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R 3; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (C C6), arilo de (C6-Ci2) no sustituido, arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-Ci0) no sustituido, heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo de (C3-C7), -O-cicloalquil de (C3-C7)-alquilo de (Ci-C6), -O-alquilen de (Ci-C6)-OR19, -O-alquilen de (d-C6)-C(O)N(R20)2, -O-alquilen de (Ci-C6)-O-R19, alquilo de (d-C6) no sustituido, alquilo de (d-C6) sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo de (CrC6) no sustituido, -O-alquilo de (Ci-C6) sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo de (C2-C7), -O-alquilen de (d-C6)-O-alquilen de (C C6)-OR19, -O-alquilen de (d-C6)-C(O)R24, -O-alquilen de (d-C6)-C(O)OR19, -O-alquilo de (d-C6), -N(R25)2, -C(O)-alquilo de (d-C6), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de (Ci-C6), -C(O)O-cicloalquilo de (C3-C7), -C(O)N(R25)2, -O-alquilen de (C C6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -O-alquilen de (d-C6)-heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3 -O- de (C2-C7)alquenilen-O-alquilen de (d-C6)-O-R24, -O-alquilen de (C C6)-N(R25)2, -O-alquilen de (d-C6)-C(O)N(R25)2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, y -alquenilo de (C2-C7); con la salvedad que en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-C 2), heteroarilo de (C2-C10), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R 9, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), arilo de (C6-Ci2) no sustituido, arilo de (C6-C12) sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo de (C2-C10) no sustituido, heteroarilo de (C2-Ci0) sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo de (C3-C7), -O-cicloalquil-de (C3-C7)-alquilo de (CrCe), -O-alquilen de (CrC6)-OR19, -O-alquilen de (d-Ce^CíOJNÍR20^, -O-alquilen de (Ci-C6)-O-R19, alquilo de (C C6) no sustituido, alquilo de (C C6) sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo de (Ci-C6) no sustituido, -O-alquilo de (C Ce) sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenil de (C2-C7), -O-alquilen de (C C6)-O-alquilen de (C C6)-OR19, -O-alquilen de (Ci-C6)-C(O)R24, -O-alquilen de (C C6)-C(O)OR19, -O-alquilo de (Ci-C6), -N(R25)2, -C(O)-alquilo de (Ci-C6), -C(0)OH, -C(0)0-alquilo de (C C6), -C(O)O-cicloalquilo de (C3-C7), -C(O)N(R25)2, -O-alquilen de (Ci-C6)-heterocicloalquilo de (C3-C5), -O-alquilen de (Ci-C6)-heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, -heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos W3, -O-de (C2-C7)alquenilen-O-alquilen de (C C6)-O-R24, -O-alquilen de (C C6)-N(R25)2, -O-alquilen de (C C6)- C(O)N(R )2, cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido, cicloalquilo de (C3-C7) sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24 y -alquenilo de (C2-C7); con la salvedad que en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de (C3-C5) no sustituido, heterocicloalquilo de (C3-C5) sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo de (Q3-C5) sustituido o no sustituido se fusiona con arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Cio), cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de (C3-C5); cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (C C6), -alquilen de (d-C6)-OH, -O-alquilo de (Ci-C6), -C(O)-alquilo de (d-C6), -C(0)NH2, -NHC(0)-alquilo de (Ci-C6), -NHC(0)H, -NHC(0)-0-alquilo de (Ci-C6) y -C(O)-O-alquilo de (Ci-C6); o dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada X4 es independientemente halógeno o alquilo de (C C6); cada U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo de (CrC6), -O-arilo de (C6-C12), -O-alquilen de (Ci-C6)-arilo de (C6-C 2), -O-alquilen de (Ci-C6)-O-alquilo de (Ci-C6), -O-alquilen de (CrC6)-O-haloalquilo de (CrCe), -O-alquilen de (C C6)-O-arilo de (C6-Ci2), halógeno, -CN, cicloalquilo de (C3-C ), heterocicloalquilo de (C3-C5), arilo de (C6-C12), heteroarilo de (C2-Ci0), OTBS, OTIPS y OTf; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo de (CrC6); halógeno; alquilo de (CrC6); -CN; -CF3; cicloalquilo de (C3-C7); -alquilen de (CrC6)-OH; -alquilen de (C^Ce)-0-alquilo de (CrC6); -alquilen de (CrC6)-O-alquilo de (CrCe) sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo de (C Ce), halógeno, -CN, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de (C3-C5), arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Ci0); -alquilen de (C C6)-O-alquilen de (C C6)-O-alquilo de (C C6); -alquilen de (C C6)-O-alquilen de (C C6)-O-de (C6-Ci2)arilo; -alquilen de (CrC6)-O- de (C6-C12)arilo; y -alquilen de (C C6)-O-arilo de (C6-Ci2) sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo de (C^Ce), arilo de (C6-Ci2), heteroarilo de (C2-Ci0) y -O-alquilo de (CrC6); o dos grupos Z junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (II): 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (II A): 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (II B): 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, -alquilen-N(R9)2, -alquilen-O-R9, -alquilen-R 2, -C(O)-R14, -alquilen-C(0)H, y -C(O)-O-R11; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido con uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4; y cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, -alquilen-R12, y -O-alquenilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: Ar1 es fenilo sustituido con uno o más grupos X1; Ar2 es fenilo sustituido con uno o más grupos X1 o piridilo sustituido con uno o más grupos X2; R7 es H; y R 5 es alquilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (III): (III) 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (MIA): (NIA) donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; R12 se Selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; y R 3 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido con uno o más grupos X2. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: R3 y R4 son cada uno independientemente H o -CH3; Ar1 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más halógenos, piridilo no sustituido y piridilo sustituido con uno o más grupos X2. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IV): 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IVA): (IVA) donde: Ar seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R 3; R8 se selecciona del grupo que consiste en -alquilen-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2 y R14; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido con uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, -alquilen-R12, -O-R9, y R12; y cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: R8 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-R12, - CH(CH3)-R12, -C(O)-R17, -S(02)-R14, -C(O)-N(R18)2 y R14; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -O-R9 y R12; y cada R18 es independientemente H, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (V): (V) 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (VA): donde: R7 es H o -alquilen-R12; y R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (VI): 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (VIA): (VIA) donde: R3, R5, y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9 y R11; R9 es H o alquilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R 2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R 3 se selecciona del grupo que consiste en piridilo no sustituido y piridilo sustituido con uno o más grupos X2; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en R12 y R13. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (VII): (VII) 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la fórmula (VIIA): donde: R16 es -C(O)-R12; y R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la fórmula (VIII): (VIII) 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la fórmula (VINA): donde: R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, o -N(R16)2; R9 se selecciona del grupo que consiste en H y R1 ; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; y R16 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(O)-R12. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo, caracterizado además porque: R1 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-N(R 0)2, -C(O)-O-alquilo, y -C(O)-R14; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH y -alquilen-N(R10)2. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IB): (IB) donde: R9 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, -alquilen-R12, -alquilen-R13, -alquilen-R 4, -alquilen-O-R9, R 4, y cicloalquilo benzo-fusionado; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; R 3 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más grupos X2; y R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IC): (IC) donde: R1 es -C(O)-N(R10)2 o -C(0)-O-alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH y -alquilen-N(R10)2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilen-R 2, y -C(O)-R14; R12 se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; y R 5 es H u -OH. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (ID): (ID) 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IE): (IE) 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R 5 es alquilo; y Ar1 y Ar2 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2) -O-alquilen-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)R24, -O-alquilen-C(O)OR19 y -O-alquilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3> -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 30.- Un compuesto de Fórmula (ID), o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R15 es alquilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos X1; y cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3) -OCH(CH3)2> 31.- Un compuesto de la fórmula (IE), o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde: Y1 es NH o N-Boc; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R15 es alquilo; y cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCH3> -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3, halógeno, alquenilo, -alquilen-R12, -alquilen-O-R9, -alquilen-N(R18)2> -alquilen-C(O)H, -OH, -CN, -O-alquilo, -C(O)N(R18)2, -N(R 8)2, -NHC(O)R18, -NHC(O)2R18, -NR 8C(O)N(R18)2, -NHS(O)2R18, -O-alquenilo, -C(O)2R18, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilen-C(O)R18 o -C(O)R18; con la salvedad que en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3) -CH2CH2CH3, -N3, -NH2, -CO2H, -CO2CH3,-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OTBS, -CH2OCH3, -OCH2CH2OH, 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R11 y -N(R16)2. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH3> -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OH, 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, alquenilo, -alquilen-N(R9)2, -alquilen-O-R9, -alquilen-R12, -C(0)-R14, -alquilen-C(O)H, -C(O)-0-R11 y Boc. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además or ue R7 es H -CH Boc 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque Ar1 es fenilo sustituido con uno o más grupos X1 ; y cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2, -O-alquilen-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)R24, -O-alquilen-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(0)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R 5)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquilen-O-R24, -O-alquilen-N(R25)2, -O-alquilen-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24 y alquenilo; con la salvedad que en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, -CH3> -OCH3, -OCH2CH3) -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque Ar2 es fenilo sustituido con uno o más grupos X1 o piridilo sustituido con uno o más grupos X2; X1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, -OTIPS, -OTf, alquilo, -O-alquilo, -O-alquil-OH y heteroarilo; y X2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y cicloalquilo. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque Ar2 es fenilo sustituido con uno o más grupos X1 o piridilo sustituido con uno o más grupos X2, X1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -CN, Cl, -OTIPS, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3) -OTf y Y X2 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br y 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee las siguientes Fórmulas (IF) o (IFa): 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IG): 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico caracterizado además porque posee la siguiente Fórmula (IH): (IH) 45. - Un compuesto, o una sal, solvato, éster o estereoisómero del mismo aceptable para uso farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en: 522 o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para farmacéutico. 48.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 49.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para i farmacéutico. 50.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 52.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 53.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. i compuesto que posee la siguiente íórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 55.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 56.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 57.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 59.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 60.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 61 .- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 62.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 63.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 64.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 65.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 66.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para farmacéutico. 69.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 70.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 72.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 73.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 74.- Un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural: o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 75.- Una composición que comprende: al menos un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico; y al menos un compuesto que reduce el colesterol. 76.- La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto que reduce el colesterol es al menos un inhibidor de la absorción de esteróles o al menos un inhibidor de la absorción de 5a-estanoles. 77. - La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto que reduce el colesterol es al menos un compuesto de azetidinona sustituida o un compuesto de tipo ß-lactama sustituida o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 78. - La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto que reduce el colesterol es ezetimibe. 79. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster del mismo; en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en obesidad, trastornos metabólicos, adicción, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos gastrointestinales, lograr la reducción del peso, disminución de la circunferencia de la cintura, tratamiento de dislipidemias, sensibilidad a la insulina, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, trastornos alimentarios, alcoholismo, inflamación, trastornos psiquiátricos, migraña, dependencia de la nicotina, enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción sexual masculina, eyaculación prematura, síndrome premenstrual, convulsiones, epilepsia y convulsión, diabetes no dependiente de insulina, demencia, trastorno depresivo mayor, bulimia nerviosa, dependencia a los fármacos, choque séptico, trastorno cognitivo, trastornos endocrinos, eczema, emesis, alergia, glaucoma, choque hemorrágico, hipertensión, angina, trombosis, arterosclerosis, restenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, glomerulonefritis, episodio cerebrovascular trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, enfermedad neurodegenerativa, osteoporosis, enfermedad pulmonar, enfermedad autoinmune, hipotensión, artropatía, cáncer, enfermedades desmielinizantes, enfermedad de Alzheimer, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno bipolar, hiperlipidemia, hipertensión, dependencia a los narcóticos, corea de Huntington, dolor, esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad, trastornos óseos, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable y enfermedades intestinales inflamatorias. 80.- El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde dicha enfermedad, trastorno, o afección es el síndrome metabólico. El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un componente activo adicional. 82. - El uso como se reclama en la reivindicación 81 , en donde al menos un componente activo adicional es un compuesto que reduce el colesterol. 83. - El uso como se reclama en la reivindicación 81 , en donde al menos un componente activo adicional es al menos un inhibidor de absorción de esteróles o al menos un inhibidor de absorción de 5a-estanoles. 84.- El uso como se reclama en la reivindicación 82 en donde dicho al menos un compuesto que reduce el colesterol es al menos un compuesto de azetidinona sustituida o un compuesto de ß-lactama sustituida o una sal, solvato, o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico. 85.- El uso como se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicho componente activo adicional es ezetimibe. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula Va Va donde Ra es H o un grupo protector; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -O-R9, R 1 y -N(R16)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, alquenilo, -alquilen-N(R9)2) -alquilen-O-R9, -alquilen-R12, -C(0)-R14, -alquilen-C(O)H, -C(O)-O-R11 y Boc; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilen-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(0)-N(R18)2, R14 y Boc; con la salvedad que en el grupo -N(R 8)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R 1; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-R12, -alquilen-R13, -alquilen-R14, -C(O)-R14, -alquilen-O-R9, R14, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, y cicloalquilo benzo-fusionado; R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos X1; R13 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más grupos X2; R14 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos X4, alquilo no sustituido y alquilo sustituido con uno o más grupos U; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -N3) halógeno, alquenilo, -alquilen-R12, -alquilen-O-R9, -alquilen-N(R18)2, -alquilen-C(O)H, -OH, -CN, -O-alquilo, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NR 8C(O)R18, -NR18C(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18, -O-alquenilo, -C(O)2R18; alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilen-C(O)R18 o -C(O)R18; con la salvedad que en el grupo -N(R18)2, ambos grupos R18 tomados junto con el átomo N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R 6 se selecciona del grupo que consiste en R9 y -C(O)-R12; R17 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, -alquilen-R12, -O-R9 y R12; cada R 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, R12, R13 y R 4; con la salvedad que cuando R18 está unido a N, entonces cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -C(O)R21, R12, R13 y R14; R19 se selecciona del grupo que consiste en H, TBS, TIPS, Tf y R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-R , -alquilen-R , -alquilen-R , -C(O)-R , -alquilen-O-R 9, R24, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3 y cicloalquilo benzo-fusionado; R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-arilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos W1; heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más grupos W2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquilen-O-R24, -C(0)-O-alquilen-0-R24; -C(O)-alquilen-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-0-R22, -C(0)-0-R24, -NHR22, -NHR24, -S(0)2-R24, y -alquilen-O-alquilen-O-R24, con la salvedad que -O-O- no se puede formar con R21 y el átomo al que dicho R2 está unido; R22 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos W1; R23 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más grupos W2; R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, alquilo no sustituido, y alquilo sustituido con uno o más grupos U; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, R22, R23, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -alquilen-OR19, -alquilen-NR19R19, -alquilen-SR19,-alquilen-R23, -alquilen-R22, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -alquilen-heterocicloalquilo, -alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -C(0)-R24, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(0)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(0)2-R24, -C(O)-NH-R22 y -C(O)-NH-R24; con la salvedad que en el grupo -N(R25)2, ambos grupos R25 tomados junto con el N átomo al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada W1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido, heteroarílo sustituido con uno o más grupos Z y -O-alquilo; cada W2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos Z; cada W3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquilen-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2, -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos W3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada W4 es independientemente halógeno o alquilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R12 y R13; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido , heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, - O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2) -O-alquilen-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)R24, -O-alquilen-C(O)OR19 -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2> -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquilen-O-R24, -O-alquilen-N(R25)2, -O-alquilen-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, y alquenilo; con la salvedad que en el grupo -N(R 0)2 o -N(R25)2 ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R19, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Z, heteroarilo no sustituido , heteroarilo sustituido con uno o más grupos Z, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(O)N(R20)2, -O-alquilen-O-R19, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquilo no sustituido, -O-alquilo sustituido con uno o más grupos U, -O-alquenilo, -O-alquilen-O-alquilen-OR19, -O-alquilen-C(0)R24, -0-alqu¡len-C(O)OR19, -O-alquilo, -N(R25)2, -C(O)alquilo, -C(0)OH, -C(O)O-alqu¡lo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)N(R25)2, -O-alquilen-heterocicloalquilo, -O-alquilen-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, heterocicloalquilo no sustituido, -heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos W3, -O-alquenilen-O-alquilen-O-R24, -O-alquilen-N(R25)2, -O-alquilen-C(O)N(R25)2, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos W4, -S(O)-R24, -S(0)2-R24 y alquenilo; con la salvedad que en el grupo -N(R20)2 o -N(R25)2, ambos grupos R20 o R25 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos X3, o dicho grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido se fusiona con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, -alquilen-OH, -O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)NH2, -NHC(O)alquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquilo y -C(O)-O-alquilo; o dos grupos X3 junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; cada X4 es independientemente halógeno o alquilo; cada U se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -O-alquilen-O-alquilo, -O-alquilen-O-haloalquilo, -O-alquilen-O-arilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OTBS, OTIPS y OTf; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo; halógeno; alquilo; -CN; -CF3; cicloalquilo; -alquilen-OH; -alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; -alquilen-O-alquilen-O-alquilo; -alquilen-O-alquilen-O-arilo; -alquilen-O-arilo; y -alquilen-O-arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquilo, arilo, heteroarilo y -O-alquilo; o dos grupos Z junto con el átomo de carbono anular al que están unidos forman un grupo carbonilo; que comprende a) acoplar un compuesto de Fórmula Ia con un compuesto de Fórmula IIa para obtener un compuesto de Fórmula IIIa Illa b) ciclar el compuesto de fórmula IIIa para obtener un compuesto de Fórmula IVa IVa c) generar el enolato y hacerlo reaccionar con un reactivo electrofílico para introducir el grupo R15 al compuesto de fórmula IIIa y d) reducir el doble enlace del compuesto de fórmula IVa para obtener un compuesto de Fórmula Va Va 87. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque Ra es H, ter-butoxicarbonilo (Boc), bencil oxicarbonilo (Cbz), para-metoxi bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, alilo o trimetilsilil etilo (TMSE), metoxi metilo (MOM), benciloximetilo (BOM), metoxi, ter-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), metoxicarbonilo o etoxicarbonilo 88. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque dicho reactivo electrofílico es yoduro de alquilo.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2589483C (en) 2004-12-03 2013-10-29 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
US7759354B2 (en) 2005-06-14 2010-07-20 Schering Corporation Bicyclic guanidine derivatives as asparyl protease inhibitors, compositions, and uses thereof
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CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2009005671A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
RU2010102478A (ru) * 2007-06-28 2011-08-10 Интэрвэт Интэрнэшнл Б.Ф. (NL) Замещенные пиперазины как антагонисты св1
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
US10046058B2 (en) 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
PL3573944T3 (pl) * 2017-01-30 2022-05-16 Chemcom S.A. Związki ograniczające postrzeganie nieprzyjemnego zapachu i ich zastosowanie
US11266610B2 (en) * 2018-10-24 2022-03-08 Pacific University Cinnamaldehyde derivative compounds, and methods of use for cinnamaldehyde derivative compounds nicotine cessation
CN114096268A (zh) 2019-02-12 2022-02-25 米鲁姆制药公司 用于增加患有胆汁淤积性肝病的儿科受试者的生长的方法
GB2623090A (en) 2022-10-04 2024-04-10 Sublino Ltd Method of colouring

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129434C (es) 1966-03-12
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
IT1191845B (it) 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi
US4917896A (en) * 1986-08-15 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5073544A (en) 1986-08-15 1991-12-17 Whitby, Inc. Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
CA1308352C (en) 1986-08-15 1992-10-06 James V. Peck Compositions comprising 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
JPH03200758A (ja) 1989-12-28 1991-09-02 Konica Corp スルホン酸エステル誘導体及び含窒素６員環化合物の製造方法
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
CA2054816C (en) 1990-11-09 2002-06-18 Angel Sy Aromatic alkylation process
JPH04364175A (ja) 1991-02-08 1992-12-16 Konica Corp 含窒素６員環化合物の製造方法
US5185349A (en) * 1991-03-08 1993-02-09 Warner-Lambert Company Substituted amide ACAT inhibitors lactone derivatives
US5561227A (en) 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5234895A (en) * 1992-06-19 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Arylpyridone herbicides
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE4305659A1 (de) 1993-02-24 1994-08-25 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze
US5508424A (en) * 1993-03-26 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylisoindole analgesics
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
GB9413772D0 (en) 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
JP3200758B2 (ja) 1995-01-20 2001-08-20 モレックス インコーポレーテッド イジェクタ機構付きコネクタ
JPH09124643A (ja) 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
ATE219064T1 (de) 1995-12-18 2002-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazinderivative als tachykinin antagonisten
US5780480A (en) 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
BR9808502A (pt) * 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
AU750041B2 (en) 1997-05-14 2002-07-11 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1007563A4 (en) 1997-06-12 2003-04-16 Smithkline Beecham Corp HM74A RECEPTOR
CA2311356C (en) 1998-01-28 2004-07-13 Warner-Lambert Company Method for treating alzheimer's disease
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US20010006972A1 (en) * 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6207822B1 (en) 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
CA2347769A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
EP1140189B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
ES2244437T3 (es) 1999-05-04 2005-12-16 Schering Corporation Derivados de piperazina utiles como antagonistas de ccr5.
JP2003503482A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 環化アミノ酸誘導体
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
AU1609702A (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
EP1343503B1 (en) 2000-12-21 2008-11-12 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
HUP0401073A2 (hu) * 2000-12-21 2004-09-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Difenilazetidinon-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
RS50386B (sr) 2001-03-28 2009-12-31 Schering Corporation, Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona
AU2002242910A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-28 Glaxo Group Limited Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity
CN1529595A (zh) * 2001-09-21 2004-09-15 ������ҩ�����޹�˾ 具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氢-1h-吡唑衍生物
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6902902B2 (en) * 2001-11-27 2005-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human G protein-coupled receptors and modulators thereof for the treatment of metabolic-related disorders
SE0104332D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7119438B2 (en) 2002-01-10 2006-10-10 Nec Corporation Method of arranging microspheres with liquid, microsphere arranging device, and semiconductor device
US20030171588A1 (en) 2002-03-07 2003-09-11 Kahl Jeffrey D. 1,2-disubstituted-6-oxo-3-phenyl-piperidine-3-carboxamides and combinatorial libraries thereof
WO2003077847A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
KR100741231B1 (ko) * 2002-07-29 2007-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 벤조다이옥솔
US20030109673A1 (en) * 2002-10-04 2003-06-12 Xiao Yonghong Regulation of human hm74-like g protein coupled receptor
US20030139343A1 (en) * 2002-12-04 2003-07-24 Shyam Ramakrishnan Regulation of human hm74-like g protein coupled receptor
ATE400571T1 (de) * 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
WO2004060870A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
US20040167185A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-3 receptor
US7183445B2 (en) * 2003-05-31 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V Cyclohexyl derivatives as selective estrogen receptor modulators
CN1929833A (zh) * 2004-02-20 2007-03-14 安万特药物公司 Hm74的氧杂十氢萘调节剂
BRPI0506792A (pt) * 2004-02-20 2007-05-22 Aventis Pharma Inc derivados de furosemida como moduladores de hm74 e seu uso no tratamento de inflamação
CA2589483C (en) 2004-12-03 2013-10-29 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
JP4364175B2 (ja) 2005-08-01 2009-11-11 株式会社東芝 乗算器及びこれを用いる無線通信装置
JP2009525954A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１モジュレーターとしてのジアリールピペリジン
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
RU2010102478A (ru) * 2007-06-28 2011-08-10 Интэрвэт Интэрнэшнл Б.Ф. (NL) Замещенные пиперазины как антагонисты св1

Also Published As

Publication number Publication date
EP1973877A2 (en) 2008-10-01
NZ569814A (en) 2011-10-28
KR20080097426A (ko) 2008-11-05
BRPI0706623A2 (pt) 2011-04-12
NO20083562L (no) 2008-10-20
US20070197628A1 (en) 2007-08-23
AR059021A1 (es) 2008-03-05
WO2007084450A3 (en) 2007-11-08
JP2009528266A (ja) 2009-08-06
AU2007207706A1 (en) 2007-07-26
TW200738632A (en) 2007-10-16
RU2008133381A (ru) 2010-02-27
PE20071320A1 (es) 2007-12-29
WO2007084450A2 (en) 2007-07-26
US7897601B2 (en) 2011-03-01
CA2637565A1 (en) 2007-07-26
ECSP088628A (es) 2008-08-29

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Gilbert et al. Substituted piperazines as CB1 antagonists

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