EA005287B1

EA005287B1 - Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ

Info

Publication number: EA005287B1
Application number: EA200200078A
Authority: EA
Inventors: Уильям Эликзэндер Денни; Эллен Майра Добрусин; Джеймс Бернард Крамер; Деннис Джозеф Мак Намара; Гордон Уильям Рукасл; Хауард Дэниэл Холлис Шоуолтер; Питер Лоренс Тугуд
Original assignee: Уорнер-Ламберт Компани
Priority date: 1999-09-15
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2004-12-30
Also published as: WO2001019825A1; IL148614A0; US7169778B2; CR6586A; EA200200078A1; ZA200200896B; MA26819A1; US20030130286A1; MXPA02001108A; CN1373763A; AU5629500A; US20070049600A1; HK1048992A1; SK3542002A3; YU18502A; BR0013952A; EP1409487A1; AP2002002479A0; IS6298A; NO20021239D0

Abstract

Данное изобретение относится к новым 8Н-птеридин-7-онам, тетрагидроптеридин-7-онам, 5Н,8Н-птеридин-6,7-дионам и птеридин-7-мочевинам, которые ингибируют циклинзависимую серин/треонинкиназу, Wee1 тирозинкиназу и опосредуемые фактором роста ферменты-тирозинкиназы и которые как таковые полезны для лечения клеточных пролиферативных заболеваний и расстройств. Изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему заявленные соединения, и к их применению для изготовления лекарственного средства для ингибирования указанных киназ и для лечения млекопитающего, страдающего сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая атеросклероз и рестеноз; раком; ангиогенезом; вирусными инфекциями, включая ДНК-вирусы, такие как вирус герпеса, и РНК-вирусы, такие как ВИЧ; грибковыми инфекциями; диабетом типа I и диабетической невропатией и ретинопатией; рассеянным склерозом; гломерулонефритом; нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера; аутоиммунными заболеваниями, такими как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка; отторжением органного трансплантата и болезнью «трансплантат против хозяина»; подагрой; болезнью поликистоз почек; и воспалением, включая воспалительное заболевание кишечника.

Description

Данное изобретение относится к 8Нптеридин-7-онам, тетрагидроптеридин-7-онам, 5Н,8Н-птеридин-6,7-дионам и птеридин-7-мочевинам, которые ингибируют циклинзависимую серин/треонинкиназу, Аее1 тирозинкиназу и опосредуемые фактором роста ферментытирозинкиназы и которые как таковые полезны для лечения клеточных пролиферативных заболеваний и расстройств. Эти заболевания и расстройства включают в себя сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз и рестеноз; рак; ангиогенез; вирусные инфекции, в которые вовлечены ДНК-вирусы, например вирус герпеса, и РНК-вирусы, например ВИЧ; грибковые инфекции; диабет типа I и диабетическую невропатию и ретинопатию; рассеянный склероз; гломерулонефрит; нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера; аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка; отторжение органного трансплантата и болезнь «трансплантат против хозяина»; подагра; болезнь поликистоз почек; и воспаление, включая воспалительное заболевание кишечника.

Уровень техники

Киназы клеточного цикла представляют собой встречающиеся в природе ферменты, вовлеченные в регуляцию клеточного цикла (Меуег Б., Сйеш1еа1 ΙπήίΒίΐοΓδ о£ Сусйп-Эерепдеп! Κΐпазез, Ргодгезз ίη Се11 Сус1е Кезеагсй, 1995; 1:351-363). К типичным ферментам относятся серин/треонинкиназы, такие как циклинзависимые киназы (сИк) сИк1, с0к2, с0к4, с0к5, с0к6, а также тирозинкиназы, вовлеченные в регуляцию клеточного цикла, такие как Аее1 киназа. Было показано, что повышенная активность или временно аномальная активация или регуляция этих киназ приводит к развитию опухолей и других пролиферативных расстройств у человека. Соединения, которые ингибируют сОк, либо путем блокирования взаимодействия между циклином и его киназным партнером, либо путем связывания и инактивирования киназы вызывают ингибирование клеточной пролиферации и, таким образом, являются полезными для лечения опухолей или других аномально пролиферирующих клеток.

Некоторые соединения, которые ингибируют сОк, демонстрировали преклиническую противоопухолевую активность. Например, флавопиридол представляет собой флавоноид, который, как было показано, является сильнодействующим ингибитором нескольких типов клеток рака молочной железы и легкого (Каиг, е! а1., I. Иа11. Сапсег Ιηδί, 1992; 84: 1736-1740; Ιηΐ. I. Опсо1., 1996; 9:1143-1168). Было показано, что это соединение ингибирует с0к2 и с0к4. Оломоуцин (о1оиш1сше) [2-(гидроксиэтиламино)-6-бензиламин-9-метилпурин] является сильным ингибитором с0к2 и с0к5 (Уезе1у, е! а1.,

Еиг. I. Вюсйеш., 1994; 224:771-786), и было показано, что он ингибирует пролиферацию приблизительно 60 различных линий опухолевых клеток человека, используемых Национальным Онкологическим Институтом (НИР) для скрининга новых способов терапии рака (АЪгайаш, е! а1., Вю1оду о£ Фе Се11, 1995; 83: 105-120). Позднее появился пурваланольный (ригуа1апо1) класс ингибиторов сОк как более сильнодействующих производных оломоуцинового класса соединений (Сгау, М.8., е! а1., 8с1епсе, 1998; 281: 533-538).

Кроме того, тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата (АТФ) на тирозиновые остатки белковых субстратов. Тирозинкиназы важны для распространения передачи сигнала фактора роста, приводящего к прохождению клеточного цикла, клеточной пролиферации, дифференцировке и миграции. Тирозинкиназы включают в себя тирозинкиназы рецепторов факторов роста на клеточной поверхности, таких как рецептор фактора роста фибробластов (РСРг) и рецептор тромбоцитарного фактора роста (РЭСРг); а также нерецепторные тирозинкиназы, в том числе с-згс и 1ск. Было продемонстрировано, что ингибирование этих ферментов вызывает противоопухолевую и противоангиогенезную активность (НашЪу, е! а1., Рйагшасок Тйег., 1999; 82 (2-3): 169-193).

Несмотря на достигнутый прогресс, продолжается поиск низкомолекулярных соединений, которые были бы перорально биодоступны и полезны для лечения широкого круга человеческих опухолей и других пролиферативных расстройств, включая рестеноз, ангиогенез, диабетическую ретинопатию, псориаз, хирургические спайки, дегенерацию желтого пятна и атеросклероз.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы к⁴ к⁸ и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

К² представляет собой (СН₂)_парил и (СН₂)_пгетероарил, где каждая из вышеупомянутых арильных и гетероарильных групп может быть не замещена или замещена 15 группами-заместителями, выбранными из (а) галогена;

(б) амино, алкиламино и диалкиламино;

(в) С1-С10алкокси, аминоалкокси, алкиламиноалкокси и диалкиламиноалкокси;

(г) гидрокси;

(д) алканоила, аминоалканоила, алкиламиноалканоила и диалкиламиноалканоила;

Согласно изобретению предложено также соединение формулы (е) аминокарбонила, алкиламинокарбонила и диалкиламинокарбонила;

(ж) амино-С₃-С₇циклоалкилкарбонила, алкиламино-С₃-С₇циклоалкилкарбонила и диалкиламино-С3-С7циклоалкилкарбонила;

(з) ΟΟΖ, ΟΘ₂Ζ, 8ΟΖ, 8Θ₂Ζ и ΡΟ3Ζ, где Ζ представляет собой водород, гидрокси, С_ГС₁₀алкокси, С1-Сщалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

(и) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, один или два из которых могут представлять собой гетероатом, выбранный из О или Ν, и причем эта карбоциклическая группа может быть замещена 1, 2 или 3 группами-заместителями, выбранными из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) С₁-С₁₀алкила, аминоалкила, алкил- и диалкиламиноалкила, (4) С₁-С₁₀алкокси, (5) амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, (6) ΟΟΖ, 0Ο2Ζ, 8ΟΖ, 8О2Ζ или ΡΟ3Ζ, (7) (СН₂)_пморфолино, (8) (СН₂)_ппиперазинила, (9) (СН₂)_ппиперидинила;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН2)пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моноили диалкиламино;

К⁸ представляет собой

С₁-С₁₀алкил или (СН₂)_пкарбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов;

п представляет собой 0;

и где алкильная составляющая в указанных радикалах содержит от 1 до 10 углеродных атомов;

арил означает ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо, множественные кольца или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим;

гетероарил означает одну или более чем одну ароматическую кольцевую систему из 5, 6 или 7 членов, содержащую по меньшей мере 1 и вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;

карбоциклическая группа означает неароматическое циклическое кольцо или конденсированные кольца, имеющие от 3 до 7 кольцевых углеродных членов.

и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

К² представляет собой (СН2)парил и (СН2)пгетероарил, где каждая из вышеупомянутых арильных и гетероарильных групп может быть не замещена или замещена 15 группами-заместителями, выбранными из (а) галогена;

(б) амино, алкиламино и диалкиламино;

(в) С₁-С₁₀алкокси, аминоалкокси, алкил-аминоалкокси и диалкиламиноалкокси;

(г) гидрокси;

(е) аминокарбонила, алкиламинокарбонила и диалкиламинокарбонила;

(ж) амино-С3-С7циклоалкилкарбонила, алкиламино-С3-С7циклоалкилкарбонила и диалкиламино-С3-С7циклоалкилкарбонила;

(з) ΟΟΖ, ^₂Ζ, 8ΟΖ, δΟ₂Ζ и №₃Ζ, где Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-С10 алкокси, С₁-С₁₀алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

(и) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, один или два из которых могут представлять собой гетероатом, выбранный из О или Ν, и причем эта карбоциклическая группа может быть замещена 1, 2 или 3 группами-заместителями, выбранными из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) С₁-С₁₀алкила, аминоалкила, алкил- и диалкиламиноалкила, (4) С₁-С₁₀алкокси, (5) амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, (6) ΟΟΖ, ΟΟ₂Ζ, 8ΟΖ, δΟ₂Ζ или №₃Ζ, (7) (СН2)пморфолино, (8) (СН₂)_ппиперазинила, (9) (СН2)ппиперидинила;

К⁴ представляет собой (а) водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

С₁-С₁₀алкил или (СН₂)_пкарбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов, п представляет собой 0;

и где алкильная составляющая во всех указанных радикалах содержит от 1 до 10 углеродных атомов;

Согласно изобретению предложено далее соединение формулы

К⁵ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С₁-С₁₀алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, аминокарбонила, амино-С3-С7циклоалкилкарбонила и Ν-моно- или Ν,Ν-диалкиламинокарбонила;

(б) СО2/, СО/, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или РОз/, где Ζ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбоновой кислоты, карбоксамида, эфира карбоновой кислоты, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, аминоалкила и алканоиламино;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкил аминоалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН₂)_Пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси,

С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

арил означает ароматическую карбоцикпическую группу, имеющую единственное кольцо, множественные кольца или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим;

Далее согласно изобретению предложено соединение формулы

А, В и С являются одинаковыми или разными и представляют собой Ν или СН при условии, что по меньшей мере один из А, В или С представляет собой СН;

К⁵ и К⁷ являются являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С₁-С₁₀алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, карбамоила, амино-С3-С7циклоалкилкарбонила и Ν-моно- или Ν,Ν-диалкилкарбамоила;

(б) СО2/, СО/, 8ΟΖ, 8Ο2Ζ или ΡΟ3Ζ, где Ζ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила и аминоалкила;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил,

С1-С1₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

Согласно изобретению предложено также соединение формулы

К⁵ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С₁-С₁₀алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, карбамоила, амино-С3-С7циклоалкилкарбонила и Ν-моно- или Ν,Ν-диалкилкарбамоила;

(б) СО₂7, СО/, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или ΓΘ₃Ζ, где Ζ представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила,

С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, аминоалкила и алканоиламино;

К⁴, К⁶, К⁶' и К⁹ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

Кроме того, в соответствии с изобретением предложено соединение формулы

(б) ΟΟζΖ, ΟΟΖ, 8ΟΖ, 8Ο2Ζ или ΡΟ3Ζ, где Ζ представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁оалкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, аминоалкила и алканоиламино;

Я⁴ и Я⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

О представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил; п представляет собой 0;

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, выбранные из

8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил)]амино]-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(2,6-дихлорфенил)-8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5 -дихлорпиридин-4 -ил)-8-метил-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7она;

6-(3,5 -дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)8-метил-2 -[[4-(морфолин-4-ил) фенил] амино]8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5 -дибромпиридин-4 -ил)-8-метил-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7она;

2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] амино]-8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(2,6-дихлорфенил)-2-[[4-[2-(диэтиламино) этокси] фенил] амино] -8-метил-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5 -дихлорпиридин-4 -ил)-8-метил-2-[[4[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)8-метил-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил] амино] 8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(2,6 -дихлорфенил)-2-[ [4-(диэтиламино карбонил)фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин7-она;

6-(3,5 -дихлорпиридин-4 -ил)-2-[[4 -(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-8метил-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-6-метил-2-[[4-(морфолин-4ил)фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-6 -метил-2 -[[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[(пиридин-4-ил)амино]8Н-птеридин-7-она;

2-[[4-(3 -аминопирролидин-1-ил)фенил] амино]-8-циклопентил-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-диметоксифенил)-8-этил-2-[(пиридин-4-ил)амино]-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-диметоксифенил)-8-этил-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

2-[[4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин1-ил] фенил] амино] -8-циклопентил-8Н-птеридин7-она;

2-[[4-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1 -ил] фенил] амино]-8-циклопентил-8Нптеридин-7-она;

8-циклопентил-2-(4-фтор-3-метилфениламино)-8Н-птеридин-7-она;

2-(3-хлор-4-фторфениламино)-8-циклопентил-8Н-птеридин-7-она;

8-циклогексил-2-(4-фтор-3-метилфениламино)-8Н-птеридин-7-она.

Также к числу наиболее предпочтительных соединений относится соединение, которое выбрано из

8-циклопентил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-5Н,8Н-птеридин-6,7-диона;

8-циклопентил-2 -[[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино]-5Н,8Н-птеридин-6,7-диона.

Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Согласно изобретению предложено также применение соединения, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для регуляции пролиферативных расстройств у млекопитающего, выбранных из группы, состоящей из рака, псориаза, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, связанной с расстройством, выбранным из группы, состоящей из атеросклероза, послеоперационного стеноза сосудов и рестеноза.

Также предложено применение соединения, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для ингибирования циклинзависимой киназы.

Также предложено применение соединения, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для ингибирования фактор роста-опосредуемой тирозинкиназы.

Согласно изобретению дополнительно предложено применение соединения, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего заболеваниями, вызванными пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов.

Далее согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего раком.

И, наконец, согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения млекопитающего, страдающего сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая атеросклероз и рестеноз; раком; ангиогенезом; вирусными инфекциями, включая ДНК-вирусы, такие как вирус герпеса, и РНК-вирусы, такие как ВИЧ; грибковыми инфекциями; диабетом типа I и диабетической невропатией и ретинопатией; рассеянным склерозом; гломерулонефритом; нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера; аутоиммунными заболеваниями, такими как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка; отторжением органного трансплантата и болезнью «трансплантат против хозяина»; подагрой; болезнью поликистоз почек; и воспалением, включая воспалительное заболевание кишечника.

Подробное описание изобретения

Предпочтительными из соединений вышеуказанных формул являются соединения формулы II

К⁴

где (а) К⁴ представляет собой водород;

(б) К⁶ представляет собой водород, С_ГС₁₀алкил, арил или гетероарил, причем такой арил или гетероарил не замещен или замещен 1-5 группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, С₁-С₁₀алкила или С₁-С₁₀алкокси;

(в) К⁸ представляет собой С₁-С₁₀алкил или карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов;

(г) К⁷ представляет собой водород или галоген; и (д) К⁵ находится в положении 4 (т.е. пара) и выбран из галогена, моно- или диалкиламиноалкокси, Ν-моно- или Ν,Ν-диалкиламинокарбонила, карбоновой кислоты, эфира или амида карбоновой кислоты, 8Ο₂Ζ, ΡΟ₃Ζ или карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена С₁-С₁₀алкилом, ацилом, морфолино, пиперазинилом, пиперидинилом, аминоалкилом и алканоиламино.

Более предпочтительными соединениями формулы II являются такие, где (а) К⁴ представляет собой водород;

(б) К⁸ представляет собой метил, этил или циклопентил;

(в) К⁷ представляет собой водород;

(г) К⁵ находится в положении 4 и выбран из моно- или диалкиламиноалкокси, Ν-моноили Ν,Ν-диалкиламинокарбонила или карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена С₁-С₁₀алкилом, ацилом, морфолино, пиперазинилом, пиперидинилом, аминоалкилом и алканоиламино; и (д) К⁶ представляет собой водород или метил, фенил или 4-пиридил, причем фенильная и пиридильная группы не замещены или замещены группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, гидрокси, метила, амино и метокси.

Кроме того, предпочтительными из числа соединений вышеуказанных формул являются соединения формулы III

где только один из А, В и С представляет собой Ν; К⁵ и К⁷ представляют собой водород; К⁸представляет собой С₁-С₁₀алкил или карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов; К⁴ представляет собой водород, а К⁶ представляет собой водород, арил или пиридил, незамещенный или замещенный группами, в количест13 ве вплоть до 5, выбранными из гидрокси, амино, галогена, С_гС₁₀алкила или С_гС₁₀алкокси.

Более предпочтительными соединениями формулы III являются такие, где С представляет собой Ν; А и В представляют собой СН; В⁴представляет собой водород; В⁶ представляет собой водород, арил или пиридил, незамещенный или замещенный группами, в количестве вплоть до 4, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С1₀алкила и С^С^алкокси; а В⁸ представляет собой метил, этил или циклопентил.

Кроме того, предпочтительными также являются соединения формул 1Уа и 1УЪ

где В⁴, В⁸, В⁵ и В⁷ такие как определено выше; В⁹ представляет собой Н, ОН, ΝΗ₂, С₁-С₁₀алкил; когда В⁶ и В⁶' взяты вместе как С=О, и В⁹ является Н (1Ус), или каждый представляет собой Н для ΙΥά.

Предпочтительными соединениями формулы 1Ус являются такие, где В⁴ представляет собой водород; В⁸ представляет собой С1-С10алкил или карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов; В⁷ представляет собой водород, а В⁵ находится в положении 4 и представляет собой карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена С1-С₁₀алкилом.

Более предпочтительными соединениями формулы 1Ус являются такие, где В⁸ представляет собой циклопентил, а В⁵ находится в положении 4 и представляет собой морфолин-4-ил, 4-пиперазин-1-ил.

Кроме того, из числа соединений по изобретению предпочтительны соединения формулы У

где В⁴ представляет собой водород; В⁶ представляет собой арил, пиридил, водород или С₁С₁₀алкил, О представляет собой С₁-С₁₀алкил, В⁵ представляет собой галоген или водород; а В⁷представляет собой С₁-С₁₀алкил или карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена С₁-С₁₀алкилом, амино или моно- или диалкиламино.

Более предпочтительными соединениями формулы У являются такие, где В⁷ представляет собой С₁-С₁₀алкил или морфолин, пиперидин, или пиперазин.

Под «алкилом» и «С₁-С₁₀алкилом» в настоящем изобретении подразумевают алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 10 углеродных атомов, как, например, предпочтительно С₁-С₆, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, децил, октил и 3метилпентил. Эти группы могут быть замещены, например, галогено, амино, алкилом и диалкиламино, гидрокси и тому подобным. Примеры включают хлорметил, 2-аминоэтил и 3-диметиламинопропил.

Под «алкокси» и «С₁-С₁₀алкокси» в настоящем изобретении понимают алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 10 углеродных атомов, предпочтительно 1-6 углеродных атомов, присоединенные через атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Эти алкоксигруппы могут быть замещены, например, амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппами. Примеры включают в себя аминометокси, 2-(метиламино)этокси и 4-(диметиламино)бутокси.

Термин «алканоил» обозначает алкильную группу, присоединенную через карбонильную группировку. Примеры включают ацетил и пентаноил. «Аминоалканоил» обозначает, что алкильная группа замещена аминогруппой. Примеры включают аминоацетил и 3-аминогексаноил. «Алкиламиноалканоил» обозначает аминоалканоильную группу, в которой амин замещен С1-С10 алкильной группой, и включает метиламиноацетил и 4-(изобутиламино)октаноил. «Диалкиламиноалканоил» обозначает Ν,Ν-дизамещенную аминоалканоильную группу, такую как диизопропиламиноацетил.

Термин «аминокарбонил» обозначает аминогруппу, присоединенную через карбонильную группу, например аминоформил. «Алкиламинокарбонил» включает группы, такие как метиламиноформил, а «диалкиламинокарбонил» включает такие группы, как диэтиламиноформил.

Под термином «галоген» в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и иод.

Под «арилом» понимают ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единст15 венное кольцо (например, фенил), множественные кольца (например, бифенил) или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил), которые могут быть моно-, ди-, тризамещенными или тетразамещенными, например, галогеном, С₁-С₁оалкилом, С₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀ацилокси, амино и гидрокси. Предпочтительный арил представляет собой фенил и замещенный фенил, включая 2,6дихлорфенил, 3-метоксифенил, 2-хлор-6-бромфенил, 3,5-диэтоксифенил, 2,6-диметилфенил,

2.6- дихлор-3-гидроксифенил, 2,6-дихлор-4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2хлор-6-метоксифенил, 2-хлор-6-гидроксифенил,

2.6- дихлор-4-аминофенил и 2,6-дихлор-3-аминофенил.

Под «гетероарилом» понимают одну или более чем одну ароматическую кольцевую систему из 5, 6 или 7 членов, содержащую по меньшей мере 1 и вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Такие гетероарильные группы включают, например, тиенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, (из)оксазолил, тетразолил, пиридил, пиридонил, пиримидинил, пиразол, (изо)хинолинил, нафтиридинил, фталимидил, бензимидазолил, бензоксазолил. Предпочтительными гетероарилами по настоящему изобретению являются пиридил, фталимидил и тетразолил. Гетероарильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 из групп, указанных выше для арила, как, например, 2,3,4,6-тетрахлорпиридил.

«Карбоциклическая группа» обозначает неароматическое циклическое кольцо или конденсированные кольца, имеющие от 3 до 7 кольцевых углеродных членов. Примеры включают в себя циклопропил, циклобутил и циклогептил. Эти кольца могут быть замещены одной или более чем одной из замещающих групп, указанных для арила, например галогено, амино, гидрокси и алкокси. Типичные замещенные карбоциклические группы включают 2-хлорциклопропил, 2,3-диэтоксициклопентил и 2,2,4,4тетрафторциклогексил. Карбоциклическая группа может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и такие кольцевые системы называют «гетероциклилильными». Примеры включают пиранил, тетрагидрофуранил и диоксанил. Эти гетероциклицильные группы могут быть замещены группами-заместителями в количестве вплоть до 4, указанными для арила, с образованием групп, таких как 3-хлор-2-диоксанил и 3,5-дигидроксиморфолино.

Термин «рак» включает в себя, но не ограничен этим, следующие виды рака: рак молочной железы, яичника, шейки, простаты, яичка, пищевода, глиобластому, нейробластому, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легкого, плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, рак кости, ободочной кишки, аденокарциному, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифферинцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и рак желчных протоков, карциному почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, болезнь Ходжкина, «волосатые клетки», рак щечного кармана и рак ротоглотки, губы, языка, ротовой полости, глотки, тонкого кишечника, ободочной-прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, а также лейкемию.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства», как он используется здесь, относится к тем солямкарбоксилатам, солям присоединения аминокислот, эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, по здравому медицинскому суждению, подходят для применения в контакте с тканями пациентов, не обладая чрезмерной токсичностью, не вызывая раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерны с разумным соотношением польза/риск и эффективны в отношении их предполагаемого применения, а также, когда это возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению. Термин «соли» относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим солям присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ίη 811и в ходе конечного выделения и очистки данных соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся таким образом соли. Характерные соли включают соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмиат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобное. Они могут включать в себя катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, включая, но не ограничиваясь этим, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное (см., например, Ветде 8.М. с1 а1., РйаттасеиИса1 8а11з, 1. Рйатт. 8с1., 1977; 66: 1-19, включенную сюда путем ссылки).

Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных эфиров соединений по настоящему изобретению включают в себя С1-С₆алкильные эфиры, причем алкильная группа является прямой или разветвленной, замещенной или незамещенной; С₅-С₇циклоалкильные эфиры; а также арилалкильные эфиры, такие как бензиловый и трифенилметиловый. С₁-С₄алкильные эфиры являются предпочтительными, как, например, метиловый, этиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый и трет-бутиловый. Эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами.

Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по настоящему изобретению включают амиды, полученные с аммиаком, первичными С|-С₆алкиламинами и вторичными С^СбДиалкиламинами, где алкильные группы являются прямыми или разветвленными. В случае вторичных аминов, амин может также находиться в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота. Предпочтительны амиды, полученные с аммиаком, С₁-С₃алкильными первичными аминами и С₁С₂диалкильными вторичными аминами. Амиды соединений по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами.

Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые ίη νίνο быстро трансформируются, образуя родоначальное соединение вышеуказанных формул, например, при гидролизе в крови. Детальное обсуждение пролекарств дается в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а. Рго-бгидк ак Nονе1 ЭеШ'егу 8ук1стк, νοί. 14 οί Ше А.С.8. 8утрокшт 8епек. и в Β^ο^еνе^κ^Ые Сатегк ίη Эгид Эеидп, еб. Ебиагб В. Восйе, Атепсап Рйагтасеибса1 Аккоаабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, обе из которых включены сюда путем ссылки.

Примеры соединений по изобретению показаны ниже в табл. 1.

Таблица 1

ОН

Птеридины, предложенные в соответствии с данным изобретением, названы в соответствии со следующей нумерацией:

Например, соединение 51, показанное в табл. 1, названо как 6-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-8-метил-2[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-он.

Репрезентативные соединения по настоящему изобретению, которые охватываются вышеуказанными формулами, включают, но не ограничиваются этим, соединения из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания или их амиды или пролекарства.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения.

Соединения вышеуказанных формул способны дополнительно образовывать фармацевтически приемлемые препараты, содержащие как соли, включая, но не ограничиваясь этим, соли присоединения кислоты и/или основания, сольваты, так и Ν-оксиды соединения этих формул. В соответствии с данным изобретением также предложены фармацевтические препараты, содержащие соединение вышеуказанных формул вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для него. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений вышеуказанных формул включают в себя соли, производные от неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, фосфористая и тому подобные, а также соли, производные от органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и тому подобное. Такие соли, таким образом, включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бро23 мид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и тому подобное. Также предусмотрены соли аминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и тому подобное; см., например, Вегде, с1 а1., Рйагтасеийса1 8а1(к”. I. о£ Рйагтасеийса1 8с1еисе, 1977; 66: 1-19.

Соли присоединения кислоты основных соединений получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли традиционным способом. Форма свободного основания может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы и основания и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном эти соли эквивалентны соответствующим им свободным основаниям для целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образованы с металлами или аминами, как, например, с гидроксидами щелочных и щелочно-земельных металлов или органическими аминами. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и тому подобное. Примерами подходящих аминов являются КИ-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и прокаин; см., например, Вегде, е1 а1., выше.

Соли присоединения основания кислотных соединений получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты и достаточного количества желаемого основания с получением соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы и кислоты и выделения свободной кислоты традиционным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном эти соли эквивалентны соответствующим им свободным кислотам для целей настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения рака (например, лейкемии и рака легкого, молочной железы, простаты и кожи, как, например, меланомы) и других пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, псориаз, вирус простого герпеса (Н8У), ВИЧ, рестеноз и атеросклероз. Для применения соединения по настоящему изобретению для лечения рака пациенту, имеющему рак, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение по изобретению.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ лечения субъектов, страдающих заболеваниями, вызванными пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов. Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, эффективно ингибируют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов. Данный способ влечет за собой ингибирование пролиферации и/или миграции гладкомышечных клеток сосудов посредством введения эффективного количества соединения вышеуказанных формул субъекту, нуждающемуся в лечении.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены и введены в большом разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм, включая чрескожное и ректальное введение. Специалистам в данной области следует понимать, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение по изобретению, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения по изобретению.

Дополнительным воплощением настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для него. Для приготовления фармацевтических композиций с соединениями по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и дозируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более чем одно вещество, которое может также служить в качестве разбавителей, корригентов, связующих веществ, консервантов, разрыхляющих агентов для таблеток или инкапсулирующего материала.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые свойства связывания, в подходящих пропорциях, и спрессован в желаемой форме с желаемым размером.

Препараты по настоящему изобретению предпочтительно содержат от примерно 5 до примерно 70% или более активного соединения. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и тому подобное. Предпочтительной формой для перорального применения являются капсулы, которые включают в себя препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образую щего капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Для получения суппозиториев воск с низкой температурой плавления, как, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, дают остыть и, таким образом, затвердеть.

Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, как, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля, изотоническом растворе, 5% водном растворе глюкозы и тому подобном. Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красящих веществ, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов, как требуется. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде и смешивания с материалом, увеличивающим вязкость, таким как природные и синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включены препараты в твердой форме, которые, как подразумевается, должны быть превращены незадолго до применения в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красящие вещества, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подслащивающие вещества, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное. Воски, полимеры, микрочастицы и тому подобное можно использовать для приготовления лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Также могут быть использованы осмотические насосы для равномерной доставки активного соединения в течение пролонгированного периода времени.

Фармацевтические препараты по изобретению предпочтительно представлены в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества актив ного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, как, например, упакованные таблетки, капсулы, а также порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой саму по себе капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку, либо она может представлять собой соответствующее число любого из перечисленного в упакованной форме.

Терапевтически эффективная доза соединения по изобретению должна обычно составлять от примерно 1 мг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Типичные дозы для взрослых должны составлять от примерно 50 до примерно 800 мг в сутки. Количество активного компонента в препарате стандартной дозы может варьировать или может быть отрегулировано от примерно 0,1 до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 0,5 до 100 мг, в соответствии с конкретным употреблением и эффективностью активного компонента. Данная композиция может также, по желанию, содержать другие совместимые терапевтические агенты. Субъекту, нуждающемуся в лечении соединением по изобретению, вводят дозировку от примерно 1 до примерно 500 мг в сутки, либо однократно, либо в виде множественных доз в течение 24-часового периода.

Соединения по настоящему изобретению способны связываться с такими протеинкиназами и ингибировать активность таких протеинкиназ, как протеинкиназы сбк. \Уеек РЭСРт, РСРт, с-кгс и РСРт-РЬ (Ри11-1епд1й - полноразмерная). Протеинкиназы сбк образуют комплексы с циклинами, и эти комплексы фосфорилируют ключевые белки, которые регулируют прохождение клетками клеточного цикла (Меует Ь., Ргодгекк ίη Се11 Сус1е Кекеатсй, 1995; 1: 351-363). Соединения по изобретению ингибируют это фосфорилирование и, таким образом, могут быть использованы в качестве антипролиферативных агентов для лечения рака и/или рестеноза и других пролиферативных заболеваний.

Благодаря их активности ингибирования сбк и других киназ соединения по настоящему изобретению также представляют собой полезный исследовательский инструмент для изучения механизма действия этих киназ как ίη νίίτο, так и ίη νΐνο.

Птеридины по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких стандартных способов синтеза, обычно используемых специалистами по органической химии. Пример обычного получения соединений по настоящему изобретению показан на схеме I. Хотя на этих схемах часто показаны конкретные структуры, специалист в данной области поймет, что эти способы широко применимы к аналогичным птеридинам и их промежуточным соединениям, с уделением соответствующего внимания защите и снятию защиты с реакционно способных функциональных групп с помощью стандартных способов органической химии. Например, гидроксигруппы, для того чтобы предупредить нежелательные побочные реакции, как правило, необходимо превратить в простые эфиры или сложные эфиры во время химических реакций по другим местам в молекулах. Защитную группу гидроксила легко удаляют для получения свободной гидроксигруппы. Подобным же образом получают производные аминогрупп и карбоксильных кислотных групп, чтобы защитить их от нежелательных побочных реакций. Обычные защитные группы и способы их присоединения и отщепления полностью описаны Огееие и Юи1к в Рго1ссРус Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, ίοΐιη Ю1еу апб 8опк, Ыете Уотк, (2'¹ Еб., 1991), и МсОт1е, Рто1ес11уе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1к1ту, Р1епит Ргекк, Ыете Уотк, 1973.

понимать, что исходные материалы можно варьировать и дополнительные стадии, используемые для получения соединений, охватываются настоящим изобретением, как показано с помощью следующих подробных примеров.

Как показано на схеме I, 2,4-дихлор-5нитропиримидин взаимодействует с соответствующим амином при повышенной температуре, давая соответствующий 4-аминопиримидин. 2Хлор-5-нитро-4-замещенный аминопиримидин взаимодействует с другим амином (Β²ΝΗ2) при температуре окружающей среды с образованием 5-нитро-2,4-диаминопиримидина. Нитрогруппу последовательно восстанавливают путем гидрирования с получением 2,4,5-триаминопиримидина, который затем циклизуют до желаемого птеридин-7-она или -6,7-диона путем осуществления взаимодействия с соответствующим пируватом или оксалатом при повышенной температуре, составляющей от примерно 50 до примерно 150°С. Обозначение «В¹» на схеме I представляет собой эфиробразующую группу оксалата или пирувата, обычно С1-С6алкильную, такую как этильная.

Альтернативно, соединения формулы 1Уб могут быть приготовлены в соответствии со схемой II. 2,4,5-Тригалогенопиримидин последовательно подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенными аминами с получением 5,6-диаминопиримидина. Циклизацию с получением 2-галогеноптеридина выполняют путем взаимодействия с бромацетилхлоридом. К предпочтительным соединениям по изобретению относятся те, которые получены посредством взаимодействия 2-галогеноптеридина с соответствующим образом замещенным ариламином, таким как анилин.

Соединения вышеуказанных формул могут быть получены из соответствующих промежуточных соединений, содержащих 8, 8О или 8О₂вместо ΝΗ. Например, на схеме III показано, что 2-алкилтио-4,5-дигалогенопиримидин может являться исходным материалом для аминирования, как показано на схеме II. После обычной циклизации с образованием птеридинового кольца 2-алкилтиогруппа может быть окислена, например путем взаимодействия с метахлорпербензойной кислотой с получением сульфоксида (и=1) или сульфона (и=2). Сульфоксид или сульфон легко замещают путем осуществления взаимодействия с амином, таким как ариламин ^^N^1 Типичные соединения имеют структуры, показанные в табл. 1, при этом 2-ариламиногруппа замещена на алкил8(О)_п-.

Схема III

Птеридинмочевины вышеуказанной формулы могут быть удобным образом получены путем ацилирования 7-аминоптеридина, который, в свою очередь, легко получить, используя

4,5-диаминопиримидино. Это проиллюстрировано на схеме IV ниже.

Схема IV

Агу)

<ЖО/ЫаН

Агу! θ ϋΝ <3

На вышеприведенной схеме IV 2,4-дихлор5-нитропиримидин подвергают взаимодействию с аммиаком с получением 4-амино-2-хлор-5-нитропиримидина. Восстановление нитрогруппы, например путем осуществления взаимодействия с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, дает 2-хлор-4,5-диаминопиримидин, подобный тому, что показан на схеме III. Циклизацию до птеридина осуществляют путем взаимодействия 4,5-диамино пиримидина с таким агентом, как кетонитрил (Κ⁶ΟΟΟΝ) с получением соответствующего 2хлор-7-аминоптеридина. Группу 2-хлор легко замещают путем взаимодействия с амином, например с ариламином, с получением соответствующего 2-замещенного-7-аминоптеридина. Это промежуточное соединение важно тем, что оно легко ацилируется, например, путем взаимодей ствия с ацилгалогенидом или, предпочтительно, с изоцианатом, с получением мочевины по изобретению. Мочевина может быть выделена и очищена стандартными способами, такими как хроматография, кристаллизация и тому подобное.

Изложение всех статей и ссылок в данной заявке, включая патенты, включено сюда путем ссылки.

Далее данное изобретение проиллюстрировано следующими подробными примерами, которые не следует понимать как ограничивающие изобретение объемом или сущностью описанных в них конкретных процедур и соединений. Исходные материалы и различные промежуточные соединения можно приобрести в продаже, получить из имеющихся в продаже органических соединений или получить с использованием хорошо известных способов синтеза. В каждом примере предложена общая процедура получения нескольких конкретных со единений, каждое из которых имеет свой номер в виде подраздела каждого широкого примера.

Пример 1. Синтез 2-галоген-4-(замещенный амино)-5-нитропиримидинов.

1. 2-Хлор-4-(метиламино)-5-нитропиримидин.

Раствор 5,82 г (30 ммоль) 2,4-дихлор-5нитропиримидина (Ν. ШЫНакег. I. СЬет. 8ос., 1951; 1565-1570) в 100 мл тетрагидрофурана (ТГФ) охлаждали до -78°С и раствор 4,66 г (60 ммоль) 40% водного метиламина в 20 мл 2-пропанола добавляли по каплям в течение 5 мин. После пребывания еще 10 мин при -78°С данной смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем экстрагировали в этилацетат (ЕЮАс), промывали водой и сушили сульфатом натрия (Ка₂8О₄). Удаление растворителя и хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (92:8) дало 4,87 г (86%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (гексан) 86-87°С (литер. т.пл. 90-91°С; Θ.Β. Ваг1ш, I. СЬеш. 8ос. (В), 1967: 954-958).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 9,05 (δ, 1Н, Н-6), 8,40 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΗ), 3,23 (ά, 1=5,1 Гц, 3Н, СН3).

¹³С-ЯМР (СЭС13): δ 164,25 (δ, С-2), 156,89 (ά, С-6), 156,10 (8, С-4), 126,80 (δ, С-5), 28,28 (ς, СН3).

Дальнейшее элюирование растворителем дало 0,48 г (8,5%) 4-хлор-2-(метиламино)-5нитропиримидина: т.пл. (гексан) 167-169°С (литер. т.пл. 172-173°С; О.В. Ваг1ш, I. СЬет. 8ос. (В), 1967: 954-958).

¹Н-ЯМР [(СЭ₃)₂8О] (2 конфермера; соотношение примерно 1:1): δ 9,12 и 9,03 (2δ, 1Н, Н6), 8,97 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, КН), 2,92 и 2,90 (2ά, 1=4,7 Гц, 3Н, СН3).

2. 2-Хлор-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидин.

К раствору 5,82 г (30 ммоль) 2,4-дихлор-5нитропиримидина (Ν. А111Иакег, I. СЬет. 8ос., 1951; 1565-1570) в 100 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям в течение 5 мин раствор 5,11 г (60 ммоль) циклопентиламина в 20 мл ТГФ. После пребывания еще 10 мин при -78°С данной смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем экстрагировали в ЕЮАс, промывали водой и сушили с помощью Να₂8Ο₄. Удаление растворителя и хроматография на 8Ю₂ с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (95:5) дало 6,20 г (85%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (гексан) 80-81,5°С.

¹Н-ЯМР (СЭС1₂): δ 9,03 (δ, 1Н, Н-6), 8,38 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, Ν11), 4,60 (сек31 стет, 1=7,0 Гц, 1Н, циклопентил СН), 2,21-2,13 (т, 2Н, циклопентил), 1,85-1,68 (т, 4Н, циклопентил), 1,62-1,54 (т, 2Н, циклопентил).

¹³С-ЯМР (СОС1₃): δ 164,15 (δ, С-2), 157,08 (ά, С-6), 154,96 (δ, С-4), 126,43 (δ, С-5), 53,23 (ά, СН), 32,99 (1, СН₂), 23,69 (1, СН₂).

Анализ: рассчитано для С₉Н_ПСШ₄О₂:

С, 44,55; Н, 4,57; Ν, 23,09.

Обнаружено:

С, 44,80; Н, 4,54; Ν, 22,90.

Дополнительное элюирование растворителем дало 0,54 г (7,4%) 4-хлор-2-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина: т.пл. (гексан) 149-153°С.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) (2 конфермера; соотношение примерно 1:1): δ 9,07 и 8,96 (2δ, 1Н, Н-6), 6,11 и 5,97 (2 Ъг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ПН), 4,38 (секстет, 1=7,0 Гц, 1Н, циклопентил СН), 2,17-2,05 (т, 2Н, циклопентил), 1,81-1,64 (т, 4Н, циклопентил), 1,56-1,47 (т, 2Н, циклопентил).

¹³С-ЯМР (СЮС13): δ 160,81 и 160,84 (2δ, С-4), 158,08 и 157,39 (2ά, С-6), 155,89 и 154,94 (2δ, С-2),

132,71 и 132,75 (2δ, С-5), 53,84 и 53,79 (2ά, СН),

32,96 и 32,91 (21, СН2), 23,61 и 23,54 (21, СН2).

ЭЭМСВР (Электронно-эмиссионная массспектроскопия высокого разрешения): рассчитано для С₉Н_ПСШ₄О₂:

242,0571/244,0541

Обнаружено:

242,0574/244,0547

3. 2-Хлор-4-(этиламино)-5-нитропиримидин.

К раствору 5,82 г (30 ммоль) 2,4-дихлор-5нитропиримидина (Ν. Ш1н11акег, I. СЬет. 8ос., 1951; 1565-1570) в 100 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям в течение 5 мин раствор 3,87 г (60 ммоль) 70% водного этиламина в 20 мл 2пропанола. После перемешивания при -78°С в течение 15 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем обрабатывали Е1ОАс и хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/Е1ОАс (92:8), с получением 4,90 г (81%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (гексан) 64-66°С.

¹Н-ЯМР (СЭС13): δ 9,04 (δ, 1Н, Н-6), 8,38 (Ъг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ПН), 3,72 (ςά, 1=7,2; 5,3 Гц, 2Н, СН2), 1,35 (1, 1=7,3 Гц, 3Н, СН3).

¹³С-ЯМР (СЭС13): δ 164,24 (δ, С-2), 157,05 (ά, С-6), 155,40 (δ, С-4), 126,50 (δ, С-5), 36,58 (1, СН2), 14,20 (ς, СН3).

Анализ: рассчитано для С₆Н₇СШ₄О₂:

С, 35,57; Н, 3,48; Ν, 27,65.

Обнаружено:

С, 35,52; Н, 3,22; Ν, 27,57.

Дальнейшее элюирование смесью гексан/ Е1ОАс (9:1) дало 0,43 г (7%) 4-хлор-2-(этиламино)5-нитропиримидина: т.пл. (изо-Рг₂О) 122-123°С.

¹Н-ЯМР [(СЭ₃)₂8О] (2 конфермера; соотношение примерно 1:1): δ 9,10 и 9,02 (2δ, 1Н, Н6), 9,05 (т, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ПН), 3,46-3,35 (т, 2Н, СН2), 1,16 и 1,15 (21, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3).

¹³С-ЯМР [(СЭ₃)₂8О] (2 конфермера; соотношение примерно 1:1): δ 160,77 и 160,71 (2δ, С4), 158,47 и 157,95 (2ά, С-6), 154,44 и 153,67 (2δ, С-2), 131,45 (δ, С-5), 36,34 и 36,17 (21, СН₂), 13,94 и 13,86 (2ς, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₆Н₇СШ₄О₂:

С, 35,57; Н, 3,48; Ν, 27,65.

Обнаружено:

С, 35,46; Н, 3,30; Ν, 27,43.

Пример 2. Синтез 2-(замещенный амино)4-(замещенный амино)-5-нитропиримидинов.

1. 4-(Метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил) фенил] амино] - 5 -нитропиримидин.

К раствору 0,943 г (5 ммоль) 2-хлор-4(метиламино)-5-нитропиримидина в 25 мл ТГФ, имеющему комнатную температуру, добавляют раствор 1,96 г (11 ммоль) 4-(4-аминофенил)морфолина в 100 мл 2-пропанола и полученную смесь нагревают и перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Данную смесь затем разбавляют водой, твердый осадок собирают, промывают водой и сушат, с получением 1,62 г (98%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (Е1ОН) 240-241°С.

¹Н-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 10,24 (Ъг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, 2ыН), 8,93 (δ, 1н, Н-6), 8,87 (Ъг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ⁴ΝΗ), 7,71 (Ъг ά, 1=8,1 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,94 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н, Н3',5'), 3,73 (Ъг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН2О), 3,07 (Ъг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН2М 3,04 (ά, 1=4,7 Гц, 3Н, СНЯ).

Анализ: рассчитано для С15Н1₈N6Οз:

С, 54,54; Н, 5,49; Ν, 25,44.

Обнаружено:

С, 54,81; Н, 5,63; Ν, 25,59.

2. 2-[[4-[2-(Диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(метиламино)-5-нитропиримидин.

К раствору 1,89 г (10 ммоль) 2-хлор-4-(метиламино)-5-нитропиримидина в 100 мл ТГФ при -78°С добавляют раствор 2,48 г (12 ммоль) 4-[2-(диэтиламино)этокси]анилина в 100 мл 2пропанола и полученной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Осадок собирают, промывают 2-пропанолом и растворяют в воде. После фильтрования через целит водный раствор подщелачивают водным аммиаком и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат с получением 2,88 г (80%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (Е1ОН) 163-164°С.

(Ьг ΐ, 1=4,7 Гц, 4Н, СН^), 3.07 (Ьг ΐ, 1=4,7 Гц,

4Н, СН₂К, 2,09-2,01 (т, 2Н, циклопентил), 1,771,57 (т, 6Н, циклопентил).

Анализ:рассчитанодля

С, 59,36; Н, 6,29; Ν, 21,86.

Обнаружено:

С, 59,43; Н, 6,12; Ν, 21,73.

5. 4-(Циклопентиламино)-2-[[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино]-5-нитропиримидин.

¹Н-ЯМР [(СО3)28О]: δ 10,27 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, 2ΝΗ), 8,94 (δ, 1Н, Н-6), 8,87 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴КН), 7,73 (Ьг ά, 1=6,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,92 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н, Н-3', 5'), 3,99 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н, СНЮ), 3,04 (ά, 1=4,0 Гц, 3Н, СН3^, 2,75 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂Ы), 2,54 (ς, 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂Ы), 0,97 (ΐ, 1=7,1 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для ^^ΝδΟ^

С, 56,65; Н, 6,71 ;Ν, 23,32.

Обнаружено:

С, 56,77; Н, 6,52; Ν, 23,57.

3. 2-[[4-(Диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-4-(метиламино)-5-нитропиримидин.

О
	ΐ Ά	,но₂
в и		А^ме
	н	н

К раствору 0,943 г (5 ммоль) 2-хлор-4-(метиламино)-5-нитропиримидина в 25 мл ТГФ, имеющему комнатную температуру, добавляют раствор 2,11 г (11 ммоль) 4-амино-Н,№диэтилбензамида в 100 мл 2-пропанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником с перемешиванием в течение 1 ч. Данную смесь затем разбавляют водой, твердый осадок собирают, промывают водой и сушат, с получением 1,50 г (87%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (ЕЮН) 213-215°С.

¹Н-ЯМР [^Ό^δΟ]: δ 10,49 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, 2Ν4), 8,99 (δ, 1Н, Н-6), 8,90 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴КН), 7,88 (Ьг ά, 1=7,6 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,34 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н, Н3',5'), 3,34 (т, 4Н, СН2), 3,07 (ά, 1=4,7 Гц, 3Н, ΟΠ₃Ν), 1,10 (Ьг, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₁₆Н₂οN₆Ο₃:

С, 55,80; Н, 5,85; Ν, 24,40.

Обнаружено:

С, 55,85; Н, 5,54; Ν, 24,50.

4. 4-(Циклопентиламино)-2-[[4-(морфолин4-ил) фенил)] амино] - 5-нитропиримидин.

К раствору 1,21 г (5 ммоль) 2-хлор-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина в 50 мл ТГФ, имеющему комнатную температуру, добавляют раствор 1,96 г (11 ммоль) 4-(4-аминофенил)морфолина в 100 мл 2-пропанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Данную смесь затем разбавляют водой, твердый осадок собирают, промывают водой и сушат, с получением 1,77 г (100%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 211-213°С.

¹Н-ЯМР [^Ό^δΟ]: δ 10,30 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О2О, ²ΝΠ), 8,94 (δ, 1Н, Н-6), 8,52 (Ьг ά, 1=6,5 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ⁴КН),

7,69 (Ьг ά, 1=8,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,94 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,44 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,73

К раствору 0,97 г (4 ммоль) 2-хлор-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина в 50 мл ТГФ при -78°С добавляют раствор 0,91 г (4,8 ммоль)

1- (4-аминофенил)-4-метилпиперазина в 50 мл 2пропанола и полученной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. После подкисления уксусной кислотой растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде. После промывания ЕЮАс водный раствор подщелачивают водным аммиаком и продукт экстрагируют ЕЮАс и сушат, с получением 1,15 г (77%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 204-206°С.

¹Н-ЯМР [^Ό3)28Ο]: δ 10,26 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²КН), 8,94 (δ, 1Н, Н-6), 8,51 (Ьг ά, 1=6,3 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴Ν4), 7,67 (Ьг ά, 1=8,2 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,92 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,45 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,10 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂Ы), 2,44 (Ьг ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, С11₂Ν), 2,22 (δ, 3Н, СН₃), 2,09-2,00 (т, 2Н, циклопентил), 1,78-1,56 (т, 6Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С^Н^^:

С, 60,44; Н, 6,85; Ν, 24,67.

Обнаружено:

С, 60,36; Н, 6,82; Ν, 24,58.

Выпаривание растворителя из промывки ЕЮАс дало твердое вещество, которое идентифицировано как 4-[(циклопентил)амино]-2-[[4[4-[4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидин-

2- ил]пиперазин-1-ил]фенил]амино]-5-нитропиримидин: т.пл. (ЕЮАс) 244-246,5°С.

¹Н-ЯМР (СЭС13): δ 9,01 и 9,00 (2δ, 2Н, Н6,6), 8,53 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, КН), 8,40 (Ьг ά, 1=6,6 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, НН), 7,89 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²Ν11), 7,57 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,97 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 4,54-4,42 (т, 2Н, цикпопентил, СН), 4,184,06 (т, 4Н, Γ112Ν), 3,25 (Ьг, 4Н, СН^), 2,152,07 (т, 4Н, циклопентил), 1,85-1,54 (т, 12Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для СЛ^Д:

С, 57,03; Н, 5,98; Ν, 26,13.

Обнаружено:

С, 56,57; Н, 5,88; Ν, 25,76.

6. 4-(Циклопентиламино)-2-[(пиридин-4-ил) амино]-5-нитропиримидин.

Смесь 0,64 г (3 ммоль) 2-хлор-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина и 0,62 г (6,6 ммоль) 4-аминопиридина в 5 мл ДМСО (диметилсульфоксид) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор разбавляли водой и подщелачивали водным аммиаком с получением 0,41 г (44%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (ЕЮН) 219-221°С.

¹Н-ЯМР [(ΟΌ3)28Ο]: δ 10,66 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²ΝΗ), 9,04 (δ, 1Н, Н-6), 8,53 (Ьг ά, 1=6,9 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴Ν11),

8,45 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,79 (Ьг ά, 1=6,3 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,53 (секстет, 1=6,4 Гц, 1Н, циклопентил, СН), 2,13-2,02 (т, 2Н, циклопентил), 1,80-1,60 (т, 6Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для ^^ίδΗΟ^

С, 55,99; Н, 5,37; Ν, 27,98.

Обнаружено:

С, 55,95; Н, 5,56; Ν, 27,89.

7. 2- [ [4- [2-( Диэтиламино)этокси] фенил] амино]-4-(этиламино)-5-нитропиримидин.

К раствору 1,013 г (5 ммоль) 2-хлор-4(этиламино)-5-нитропиримидина в 50 мл ТГФ при -78°С добавляют раствор 2,48 г (12 ммоль)

4- [2-(диэтиламино)этокси]анилина в 50 мл 2пропанола и полученной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. После удаления растворителя остаток растворяют в водной уксусной кислоте и фильтруют через целит. Водный раствор затем подщелачивают водным аммиаком и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, с получением 1,65 г (95%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 134-136°С.

¹Н-ЯМР [(Οϋ3)28Ο]: δ 10,24 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²Ν11), 8,95 (δ, 1Н, Н-6), 8,88 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴ПН), 7,17 (Ьг ά, 1=7,2 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,92 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н3',5'), 3,99 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН^), 3,57 (Ьг ς, 1=7,1 Гц, 2Н, СН₂К), 2,75 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, ί,ΊΡΝ), 2,54 (ς, 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂Н), 1,21 (1, 1=7,1 Гц, 3Н, СН3), 0,97 (1, 1=7,1 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₁₈Н₂₆^О₃:

С, 57,74; Н, 7,00; Ν, 22,44.

Обнаружено:

С, 57,87; Н, 7,24; Ν, 22,52.

8. 4-(Этиламино)-2-[(пиридин-4-ил)амино]-

5- нитропиримидин.

(11 ммоль) 4-аминопиридина и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавление водой и затем нейтрализация водным К₂СО₃ дали 0,72 г (55%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 235-236°С.

¹Н-ЯМР [(Οϋ3)2δΟ]: δ 10,60 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²ΝΙI), 9,03 (δ, 1Н, Н-6), 8,96 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴КН), 8,44 (άά, 1=5,0; 1,5 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,78 (άά, 1=5,0; 1,5 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,64 (Ьг ς, 1=7,1 Гц, 2Н, СН₂К), 1,26 (1, 1=7,1 Гц, 3Н, СН3).

Анализ: рассчитано для ^ιΗ^Ο^

С, 50,77; Н, 4,65; Ν, 32,29.

Обнаружено:

С, 50,59; Н, 4,61; Ν, 32,27.

9. 2- [[4- [4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]амино]-4-(циклопентиламино)-

К раствору 0,73 г (3 ммоль) 2-хлор-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина и 0,49 г (4 ммоль) Ν,Ν-диметиланилина в 10 мл ТГФ добавляют раствор 0,94 г (3,4 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-аминофенил)пиперазина в 20 мл 2-пропанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения и подкисления уксусной кислотой данную смесь разбавляют водой с получением 1,37 г (94%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 194-196°С.

¹Н-ЯМР [(Οϋ3)28Ο]: δ 10,28 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О2О, ²ΝΠ), 8,94 (δ, 1 Н, Н-6), 8,51 (Ьг ά, 1=6,4 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴КН),

7,69 (Ьг ά, 1=7,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,95 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,44 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,45 (Ьг 1, 1=5,0 Гц, 4Н, ΟΗΝ), 3,06 (Ьг 1, 1=5,0 Гц, 4Н, ί,ΊΡΝ), 2,10-1,98 (т, 2Н, циклопентил), 1,781,57 (т, 6Н, циклопентил), 1,42 (δ, 9Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для ^₄Η₃Ν₇Ο₄:

С, 59,61 ;Н, 6,88; Ν, 20,28.

Обнаружено:

С, 59,63; Н, 7,17; Ν, 20,42.

10. 2-[[4-[3-(трет-Бутоксикарбониламино) пирролидин-1-ил]фенил]амино]-4-(циклопентил-

К раствору 1,013 г (5 ммоль) 2-хлор-4(этиламино)-5-нитропиримидина в 25 мл ДМСО при комнатной температуре добавляют 1,04 г

К раствору 0,41 г (1,69 ммоль) 2-хлор-4(циклопентиламино)-5-нитропиримидина и 0,25 г (2 ммоль) Ν,Ν-диметиланилина в 10 мл ТГФ добавляют раствор 0,47 г (1,69 ммоль) 3-(трет37 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н, СН₃П), 2,73 (1, 1=6,2 Гц, 2Н,

СН₂П), 2,53 (ς, 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂П), 0,97 (1,

1=7,1 Гц, 6Н, СН₃).

3. 5-Амино-2-[[4-(диэтиламинокарбонил) фенил] амино]-4-(метиламино)пиримидин.

бутоксикарбониламино)-1 -(4-аминофенил)пирролидина в 10 мл 2-пропанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения и подкисления уксусной кислотой данную смесь разбавляют водой, с получением 0,82 г (100%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (МеОН) 186189°С.

¹Н-ЯМР [^ϋ3)28Ο]: δ 10,19 (Ьг, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ²ΝΠ), 8,91 (з, 1Н, Н-6), 8,50 (Ьг ά, 1=6,8 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ⁴Ν11).

7,61 (Ьг ά, 1=8,8 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,17 (Ьг ά, 1=6,5 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ³П11), 6,50 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,43 (т, 1Н, циклопентил, СНП), 4,13 (т, 1Н, пирролидинил, СНП), 3,45 (т, 1Н, пирролидинил, СНП), 3,34 (т, 1Н, пирролидинил, СНП), 3,22 (т, 1Н, пирролидинил, СНП), 3,02 (т, 1Н, пирролидинил, СНП), 2,14 (т, 1Н, пирролидинил), 2,09-1,99 (т, 2Н, циклопентил), 1,88 (т, 1Н, пирролидинил), 1,771,56 (т, 6Н, циклопентил), 1,40 (з, 9Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С^Н^П^:

С, 59,61 ;Н, 6,88; П, 20,28.

Обнаружено:

С, 59,90; Н, 6,80; П, 20,02.

Пример 3. Синтез 2-(замещенный амино)4-(замещенный амино)-5-аминопиримидинов.

1. 5-Амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидин.

фолинофенил)амино]-5-нитропиримидина (из примера 2(1) выше) над палладием на угле (Ρά/С) дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [^Ώ3)28Ο]: δ 8,22 (Ьг, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ²ПН), 7,61 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,33 (з, 1Н, Н-6), 6,80 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,37 (ς, 1=4,6 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ⁴ПН), 3,92 (Ьг, 2Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ПН), 3,72 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, ^Ο), 2,97 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂П), 2,89 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н, СН₃).

2. 5 - Амино-2-[ [4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] амино]-4-(метиламино)пиримидин.

Г идрирование 2-[[4-[2-(диэтиламино) этокси] фенил]амино]-4-(метиламино)-5-нитропиримидина (из примера 2(2) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде масла.

¹Н-ЯМР [^Ώ3)28Ο]: δ 8,26 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О2О, ²ПН), 7,62 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,33 (з, 1Н, Н-6), 6,76 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,38 (ς, 1=4,6 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ⁴ПН), 3,94-3,90 (т, 4Н, СН^ и ПН₂), 2,89

Гидрирование 2-[[4-(диэтиламинокарбонил) фенил]амино]-4-(метиламино)-5-нитропиримидина (из примера 2(3) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [^Ώ3)28Ο]: δ 8,76 (Ьг, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ²ПН), 7,78 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,39 (з, 1Н, Н-6), 7,19 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,48 (ς, 1=4,6 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ⁴ПН), 4,08 (Ьг, 2Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ПН2), 3,34 (т, 4Н, СН2), 2,92 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н, СН₃П), 1,10 (1, 1=7,0 Гц, 6Н, СН₃).

4. 5-Амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидин.

Гидрирование 4-(циклопентиламино)-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил)]амино]-5-нитропиримидина (из примера 2(4) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [^Ώ3)28Ο]: δ 8,18 (Ьг, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ²ПН), 7,59 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,33 (з, 1Н, Н-6), 6,79 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,09 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ2Ο, ⁴ПН), 4,33 (секстет, 1=6,7 Гц, 1Н, циклопентил, СН), 4,30 и 4,03 (2 Ьг, 2Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ПН₂), 3,72 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН^), 2,97 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂П), 2,04-1,95 (т, 2Н, циклопентил), 1,76-1,65 (т, 2Н, циклопентил), 1,62-1,45 (т, 4Н, циклопентил).

5. 5-Амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил] амино] пиримидин.

Гидрирование 4-(циклопентиламино)-2-[[4(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино]-5-нитропиримидина (из примера 2(5) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке: т.пл. (изо-Рг^/СН^и) 212°С (разлагается).

¹Н-ЯМР [^Ώ₃)₂8Ο]: δ 8,14 (Ьг, 1Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ²ПН), 7,57 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,32 (з, 1Н, Н-6), 6,78 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,08 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н, обмениваемый на ϋ₂Ο, ⁴ПН), 4,32 (секстет, 1=6,7 Гц, 1Н, циклопентил, СН), 4,01 (Ьг, 2Н, обмениваемый на

Ό2θ, ΝΗ), 2,99 (Ьг ΐ, 1=4,7 Гц, 4Н, ΟΗΝ), 2,43 (Ьг ΐ, 1=4,7 Гц, 4Н, С11₂Ν), 2,21 (δ, 3Η, СН₃), 2,051,95 (т, 2Η, циклопентил), 1,76-1,45 (т, 6Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₀Н₂с№₇-0,5Н₂О: С, 63,89; Н, 7,91; Ν, 26,08.

Обнаружено:

С, 64,24; Н, 7,90; Ν, 25,71.

6. 5-Амино-4-(циклопентиламино)-2-[(пиридин-4-ил)амино]пиримидин.

Г идрирование 4-(циклопентиламино)-2-[(пиридин-4-ил)амино]- 5-нитропиримидина (из примера 2(6) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [(СП3)28О]: δ 9,05 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ²Ν4), 8,18 (ά, 1=6,2 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,67 (ά, 1=6,2 Гц, 2Н, Н-3',5'), 7,40 (δ, 1Н, Н-6), 6,30 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό2Ο, ⁴Ν4), 4,39-4,30 (т, 3Н, циклопентил, СН и НН₂), 2,13-1,98 (т, 2Н, циклопентил), 1,78-1,66 (т, 2Н, циклопентил), 1,64-1,47 (т, 4Н, циклопентил).

7. 5-Амино-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил]амино]-4-(этиламино)пиримидин.

Н Н

Гидрирование 2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(этиламино)-5-нитропиримидина (из примера 2(7) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде масла.

¹Н-ЯМР [(СП3)28О]: δ 8,21 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э2О, ²КН), 7,60 (άά, 1=8,9; 1,3 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,35 (δ, 1Н, Н-6), 6,76 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н, Н-3',5'), 6,28 (Ьг ΐ, 1=5,1 Гц, 1Н, обмениваемый на Э2О, ⁴КН), 3,96 (т, 2Н, обмениваемый на В₂О, ЯН₂), 3,93 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂О), 3,40 (Ьг ς, 1=7,2 Гц, 2Н, ίΉ₂Ν), 2,73 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н, ίΊ1₂Ν), 2,53 (ς, 1=7,1 Гц, 4Н, СН^), 1,19 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н, СН₃), 0,97 (ΐ, 1=7,1 Гц, 6Н, СН₃).

8. 5-Амино-4-(этиламино)-2-[(пиридин-4-

ил)амино]пиримидин.	/ΝΗ₉


н

Гидрирование 4-(этиламино)-2-[(пиридин4-ил)амино]-5-нитропиримидина (из примера 2(8) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [(СП3)28О]: δ 9,05 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э2О, ²Ν4), 8,19 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,67 (ά, 1=6,4 Гц, 2Н, Н-3',5'), 7,41 (δ, 1Н, Н-6), 6,49 (Ьг ΐ, 1=5,0 Гц, 1Н, обмениваемый на Б2О, ⁴ЯН), 3,44 (ςά, 1=7,1; 5,3 Гц, 2Н, СНЫ), 1,21 (ΐ, >7,2Гц, 3Н, СН3).

9. 5-Амино-2-[[4-[4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил]фенил]амино]-4-(циклопентил-

Гидрирование 2-[[4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]амино]-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина (из примера 2(9) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [(СО3)28О]: δ 8,18 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э2О, ²Ν4), 7,60 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,33 (δ, 1Н, Н-6), 6,81 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н3',5'), 6,09 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н, обмениваемый на Б2О, ⁴Ν4), 4,32 (секстет, 1=6,6 Гц, 1Н, циклопентил, СН), 4,30 и 4,03 (2 Ьг, 2Н, обмениваемый на В₂О, КН₂), 3,44 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН2Ш 2,94 (Ьг ΐ, 1=5,0 Гц, 4Н, Ο^Ν), 2,05-1,95 (т, 2Н, циклопентил), 1,77-1,65 (т, 2Н, циклопентил), 1,63-1,45 (т, 4Н, циклопентил), 1,42 (δ, 9Н, СН3).

10. 5-Амино-2-[[4-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]фенил]амино]-4-(цикло-

Гидрирование 2-[[4-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]фенил]амино]-4-(циклопентиламино)-5-нитропиримидина (из примера 2(10) выше) над Ρά/С дало соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР [(СП3)28О]: δ 7,95 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э2О, ²Ν4), 7,51 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,31 (δ, 1Н, Н-6), 7,13 (Ьг ά, 1=6,7 Гц, 1Н, обмениваемый на Э2О, ³МН), 6,39 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 6,03 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н, обмениваемый на Э2О, ⁴Ν4), 4,31 (секстет, 1=6,7 Гц, 1Н, циклопентил, С1ΙΝ), 4,10 (т, 1Н, пирролидинил С1ΙΝ), 3,95 и 3,92 (2Ьг, 2Н, обмениваемый на Б2О, НН₂), 3,39 (т, 1Н, пирролидинил, С1ΙΝ), 3,26 (т, 1Н, пирролидинил, С1ΙΝ), 3,15 (т, 1Н, пирролидинил, СНН), 2,96 (т, 1Н, пирролидинил, С1ΙΝ), 2,13 (т, 1Н, пирролидинил), 2,041,95 (т, 2Н, циклопентил), 1,84 (т, 1Н, пирролидинил), 1,77-1,65 (т, 2Н, циклопентил), 1,62-

1,44 (т, 4Н, циклопентил), 1,39 (δ, 9Н, СН3).

Пример 4. Синтез пируватов.

1. Этил-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-оксоацетат.

О С1

Раствор 4,44 г (30 ммоль) 3,5-дихлорпиридина в 40 мл ТГФ добавляли по каплям в течение 30 мин к перемешанному раствору 23 мл (35 ммоль) 1,5 М ЛДА (лаурилдиэтаноламид) в 30 мл ТГФ при -78°С. Еще через 15 мин при -78°С добавляли раствор 6,13 г (42 ммоль) диэтилоксалата в 15 мл ТГФ и температуре медленно давали подняться до -20°С. Реакционную смесь затем гасили водным хлоридом аммония, растворитель удаляли и остаток обрабатывали в ЕЮАс. Хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (9:1) дала 2,4 г (32%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹Н-ЯМР (СЭСЬ): δ 8,59 (δ, 2Н, Н-2',6'), 4,44 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н, СН), 1,40 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н, СН₃).

¹³С-ЯМР (СОС1₃): δ 182,35 (δ, СО), 158,42 (к, СО₂), 147,75 (б, С-2',6'), 141,94 (к, С-4'),

128,64 (к, С-3',5'), 63,79 (ΐ, СН), 13,84 (ς, СН₃).

Электронно-эмиссионная масс- спектрометрия высокого разрешения (ЭЭМСВР) для С9Н7С12КО₃:

М⁺; 246,9803/248,9774

Обнаружено: 246,9801/248,9786.

2. Этил-2-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)-2-оксоацетат.

Раствор 5,20 г (25 ммоль) 3,5-дихлор-2,6диметоксипиридина (I. ВгаИ, Н. 8иксГч1/ку,

1.С.8. Регкт I, 1983: 1689-1693) в 40 мл ТГФ добавляли по каплям в течение 30 мин к раствору 20 мл (30 ммоль) 1,5 М ЛДА (лития диизопропиламид) в 20 мл ТГФ при -78°С. Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем добавляют 4,5 мл (33 ммоль) диэтилоксалата. Температуре медленно давали подняться до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлорида аммония и растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали в ЕЮАс и хроматографировали на 8Ю₂, элюируя смесью гексан-ЕЮАс (9:1), с получением 5,97 г (78%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. (гексан) 195-196°С.

¹Н-ЯМР (СЭС13): δ 4,41 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н, СН₂), 4,04 (к, 6Н, СН₃О), 1,38 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н, СН3).

¹³С-ЯМР (СОС1₃): δ 183,02 (к, СО), 158,50 (к, СО₂), 156,27 (к, С-2',6'), 145,99 (к, С-4'),

104,90 (к, С-3',5'), 63,51 (ΐ, СН), 54,83 (ς, СН₃О),

13,84 (ς, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₁₁Н₁₁С1₂КО₅:

С, 42,88; Н, 3,60; Ν, 4,55.

Обнаружено:

С, 42,99; Н, 3,46; Ν, 4,55.

3. Этил-2-(3,5-дибромпиридин-4-ил)-2-оксоацетат.

Литификация 4,74 г (20 ммоль) 3,5-дибромпиридина ЛДА в соответствии с методикой, описанной в литературе (Υ.Ο. Ои, Е.К. ВауЪш!, ТеЛаГебгоп ВеИ., 1996; 37:2565-2568), с последующим гашением диэтилоксалатом и хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (5:1) дали 4,53 г (67%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (СПС13): δ 8,72 (к, 2Н, Н-2',6'), 4,44 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н, СН), 1,40 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н, СН₃).

¹³С-ЯМР (СЭС13): δ 183,38 (к, СО), 157,66 (к, СО₂), 150,23 (б, С-2',6'), 145,93 (к, С-4'),

116,84 (к, С-3',5'), 63,78 (ΐ, СН₂), 13,82 (ς, СН₃).

ЭЭМСВР С₉Н₇Вг₂Ш₃:

М⁺; 334,8793/336,8772/338,8752 Обнаружено:

334,8803/336,8771/338,8754

4. Этил-2-(3,5-диметоксифенил)-2-оксоацетат.

К раствору 5,28 г (20 ммоль) 1-иод-3,5диметоксибензола (^. КгебЫ, Г. 1т Г о Г. .1ик1ик Ь£еЫдк Апп. СГет., 1955; 597: 153-157) в 100 мл ТГФ при -78°С добавляли 12,3 мл (21 ммоль) 1,7 М трет-ВиЬ1 в пентане и еще через 5 мин добавляли 4,4 г (30 ммоль) диэтилоксалата. После того, как данной смеси дали нагреться до -20°С, ее гасили водным ΝΗΟ и ТГФ удаляли в вакууме. Обработка ЕЮАс с последующей хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (9:1) дали 3,38 г (71%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹Н-ЯМР (СОС13): δ 7,13 (б, 1=2,4 Гц, 2Н, Н2',6'), 6,73 (б, 1=2,3 Гц, 1Н, Н-4'), 4,44 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н, СН₂), 1,42 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н, СН₃).

¹³С-ЯМР (СЭС1₃): δ 186,18 (к, СО), 163,77 (к, СО₂), 160,97 (к, С-3',5'), 134,11 (к, С-1'), 107,51 (б, С-2',4',6'), 62,30 (ΐ, СНО), 55,63 (ς, СН₃О), 14,08 (ς, СН₃).

ЭЭМСВР С12Н14О5:

М⁺; 238,0841

Обнаружено:

238,0836

Пример 5. Синтез 8Н-птеридин-7-онов.

1. 8-Метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил)] амино]-6-фенил-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,15 г (0,5 ммоль) 5-амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина (из примера 3(1)), 0,1 г (0,6 ммоль) метилбензоилформиата и 0,25 мл НОАс в 15 мл Е1ОН нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали с получением 0,1 г (48%) соединения, указанного в заголовке (соединение 1 в табл. 1 и 2): т.пл. (Е1ОН) 302-304,5°С.

Ή-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,15 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ЯН), 8,86 (8, 1Н, Н-4), 8,20-

8,17 (т, 2Н, Н-2,6), 7,70 (Ьг б, 1=6,1 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,50-7,48 (т, 3Н, Н-3,4,5), 6,97 (б, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,75 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂О), 3,63 (8, 3Н, СН₃Ы), 3,08 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂Ы).

Анализ: рассчитано для С₂₃Н₂₂Ы₆О₂:

С, 66,65; Н, 5,35; Ν, 20,28.

Обнаружено:

С, 66,39; Н, 5,35; Ν, 20,49.

2. 6-(2,6-Дихлорфенил)-8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,60 г (2 ммоль) 5-амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина, 0,74 г (3 ммоль) этил-2-(2,6-дихлорфенил)-2-оксоацетата (Т.Н. Кге88 апб М.К. Ьеаппа, 8уп1Ье818, 1988: 803-805) и 0,3 мл НОАс в 25 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, до того как растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали в Е1ОАс и, после промывания водой, раствор сушили над №ь8О₄. Удаление растворителя и хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/Е1ОАс в соотношении 3:2 дали 0,36 г (37%) соединения, указанного в заголовке (соединение 2 в табл. 1 и 2): т.пл. (Е1ОН) 292-293°С.

Ή-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,31 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,90 (8, 1Н, Н-4), 7,70 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 7,62 (Ьг б, 1=8,0 Гц, 2Н, Н-3,5),

7,55 (бб, 1=9,1; 6,9 Гц, 1Н, Н-4), 6,98 (б, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,75 (Ьг 1, 1=4,6 Гц, 4Н, СН₂О), 3,63 (8, 3Н, СН₃Я), 3,09 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂Я).

Анализ: рассчитано для С₂₃Н₂₀С1₂Я₆О₂:

С, 57,15; Н, 4,17; Ν, 17,39.

Обнаружено:

С, 57,17; Н, 3,91; Ν, 17,37.

3. 6-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-8-метил-2[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин7-он.

Смесь 0,30 г (1 ммоль) 5-амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина, 0,37 г (1,5 ммоль) этил-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 0,3 мл НОАс в 15 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и обрабатывали, как описано выше в подразделе 2. Хроматография на оксиде алюминия с элюированием смесью СН₂С1₂/Е1ОАс (4:1) дала 85 мг (18%) соединения, указанного в заголовке (соединение 12 в табл. 1 и 2): т.пл. (МеОН) 243-245°С.

Ή-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,41 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,93 (8, 1Н, Н-4), 8,84 (8, 2Н, Н-2,6), 7,71 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,98 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,75 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂О), 3,64 (8, 3Н, СН₃Я), 3,09 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂Я).

Анализ: рассчитано для С.’₂₂Н|₉С1₂Х-О₂-0.25Н₂О:

С, 54,05; Н, 4,02; Ν, 20,06.

Обнаружено:

С, 54,07; Н, 3,63; Ν, 19,93.

4. 6-(3,5-Дихлор-2,6-диметоксипиридин-4ил)-8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,60 г (2 ммоль) 5-амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина, 1,23 г (4 ммоль) этил-2-(3,5-дихлор2,6-диметоксипиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 1 мл НОАс в 20 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обработка Е1ОАс, с последующей хроматографией на кремнеземе с элюированием смесью гексанЕ1ОАс (3:2) дали 0,55 г (51%) соединения, указанного в заголовке (соединение 18): т.пл. (Е1ОН) 275-276°С.

Ή-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,36 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,91 (8, 1Н, Н-4), 7,70 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,98 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,07 (8, 6Н, СН₃О), 3,75 (Ьг 1, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂О), 3,62 (8, 3Н, СН₃Щ, 3,09 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂Ы).

Анализ: рассчитано для С^НгзСЬ^Од:

С, 52,95; Н, 4,26; Ν, 18,01.

Обнаружено:

С, 52,78; Н, 4,13; Ν, 17,84.

5. 6-(3,5-Дибромпиридин-4-ил)-8-метил-2[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин7-он.

Смесь 0,30 г (1 ммоль) 5-амино-4-(метиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина, 0,67 г (2 ммоль) этил-2-(3,5-дибромпиридин-4-ил)-2-оксоацетата (из получения 17) и 0,5 мл НОАс в 15 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Обработка Е1ОАс с последующей хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью СН2С12/Е1ОАс (4:1) дали 0,15 г (26%) соединения, указанного в заголовке (соединение

19): т.пл. (Е1ОН) 204-206°С.

Ή-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,40 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,94 (8, 1Н, Н-4), 8.92 (8, 2Н, Н-2,6), 7,70 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,98 (б, 1=8,7 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,75 (Ьг 1, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂О),

3,64 (8, 3Н, СН₃Щ, 3,09 (Ьг 1, 1=4,6 Гц, 4Н, СЩЩ.

Анализ: рассчитано для С^Н^Вг^О/

С, 46,10; Н, 3,34; Ν, 17,10.

Обнаружено:

С, 46,14; Н, 3,12; Ν, 17,09.

6. 2-[[4-[2-(Диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,165 г (0,5 ммоль) 5-амино-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,1 г (0,6 ммоль) метилбензоилформиата и 0,2 мл НОАс в 10 мл Е1ОН нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч.

После удаления растворителя остаток обрабатывали водным раствором аммиака и экстраги45 ровали Е1ОАс. Хроматография на оксиде алюминия с элюированием ЕЮАс дала 90 мг (40%) соединения, указанного в заголовке (соединение

3) : т.пл. (МеОН) 162-165°С.

¹Н-ЯМР [(ΟΌ₃)₂8Θ]: δ 10,15 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Θ, ЯН), 8,87 (8, 1Н, Н-4), 8,20-

8,17 (т, 2Н, Н-2,6), 7,71 (Ьг б, 1=8,2 Гц, 2Н, Н2',6'), 7,50-7,48 (т, 3Н, Н-3,4,5), 6,95 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,00 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂О), 3,62 (8, 3Н, СН₃Ы), 2,77 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂Ы), 2,55 (ф 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂Ы), 0,98 (1, 1=7,0 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₅Н₂₈Ы₆О₂:

С, 67,55; Н, 6,35; Ν, 18,91.

Обнаружено:

С, 67,22; Н, 6,22; Ν, 18,93.

7. 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин7-он.

Смесь 0,165 г (0,5 ммоль) 5-амино-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,16 г (0,65 ммоль) этил-2(2,6-дихлорфенил)-2-оксоацетата (Т.Н. Кге88 апб М.К. Ьеаппа, 8уп1йе818, 1988: 803-805) и 0,3 мл НОАс в 10 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали, как описано выше в подразделе 6, с получением 85 мг (33%) соединения, указанного в заголовке (соединение

4) : т.пл. (МеОН) 156-161°С.

'Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,34 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,92 (8, 1Н, Н-4), 7,72 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 7,63 (Ьг б, 1=7,9 Гц, 2Н, Н-3,5),

7,55 (бб, 1=9,1; 7,0 Гц, 1Н, Н-4), 6,96 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,01 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂О), 3,63 (8, 3Н, СН₃Я), 2,77 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂Я), 2,55 (ф 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂Я), 0,98 (1, 1=7,0 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₅Н₂₆С1₂Я₆О₂:

С, 58,48; Н, 5,10; Ν, 16,37.

Обнаружено:

С, 58,67; Н, 5,04; Ν, 16,25.

8. 6-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-8-метил-2[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8Нптеридин-7-он.

Смесь 0,465 г (1,4 ммоль) 5-амино-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,69 г (2,8 ммоль) этил-2(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 0,5 мл НОАс в 15 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч и реакционную смесь обрабатывали, как описано выше в подразделе 6, с получением 0,11 г (15%) соединения, указанного в заголовке (соединение

20): т.пл. (МеОН) 179-180,5°С.

'Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,43 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,95 (8, 1Н, Н-4), 8,84 (8, 2Н, Н-2,6), 7,72 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,97 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,02 (1, 1=6,1 Гц, 2Н, СН₂О), 3,63 (8, 3Н, СН₃Я), 2,78 (1, 1=5,9 Гц, 2Н, СН₂Я), 2,56 (ф 1=7,1 Гц, 4Н, СИЛА 0,98 (1, 1=7,1 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₄Н₂₅С1₂Я₇О₂:

С, 56,04; Н, 4,90; Ν, 19,06.

Обнаружено:

С, 56,34; Н, 5,19; Ν, 19,32.

9. 6-(3,5-Дихлор-2,6-диметоксипиридин-4ил)-8-метил-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил] амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,66 г (2 ммоль) 5-амино-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 1,23 г (4 ммоль) этил-2-(3,5дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 1 мл НОАс в 20 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обработка, описанная в подразделе 6 выше, дала 0,59 г (51%) соединения, указанного в заголовке (соединение 21): т.пл. (Е1ОН) 239-240°С.

¹Н-ЯМР [(СОзЪЗО]: δ 10,38 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,92 (8, 1Н, Н-4), 7,72 (Ьг, 2Н, Н-2',6'), 6,96 (б, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 4,04 (8, 6Н, СН₃О), 4,01 (1, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂О),

3,62 (8, 3Н, СН₃Ц), 2,77 (1, 1=6,1 Гц, 2Н, СН₂Ц),

2,55 (ф 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂К), 0,98 (1, 1=7,1 Гц, 6Н, СН3).

Анализ: рассчитано для С^^О^О^

С, 54,36; Н, 5,09; Ν, 17,07.

Обнаружено:

С, 54,17; Н, 5,14; Ν. 16,94.

10. 2-[[4-(Диэтиламинокарбонил)фенил] амино]-8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,157 г (0,5 ммоль) 5-амино-2-[[4(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,1 г (6 ммоль) метилбензоилформиата и 0,2 мл НОАс в 10 мл Е1ОН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и охлаждали с получением 0,17 г (79%) соединения, указанного в заголовке (соединение 5): т.пл. (Е1ОН) 250-252°С.

¹Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,46 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,96 (8, 1Н, Н-4), 8,21-

8,18 (т, 2Н, Н-2,6), 7,91 (б, 1=8,6 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,52-7,50 (т, 3Н, Н-3,4,5), 7,38 (б, 1=8,6 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,66 (8, 3Н, СНЩ 3,36 (т, 4Н, СН₂), 1,12 (Ьг 1, 1=6,5 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₄Н₂₄Н5О₂:

С, 67,27; Н, 5,65; Ν, 19,61.

Обнаружено:

С, 67,23; Н, 5,34; Ν, 19,68.

11. 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин7-он.

Смесь 0,314 г (1 ммоль) 5-амино-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,37 г (1,5 ммоль) этил-2-(2,6дихлорфенил)-2-оксоацетата (Т.Н. Кге88 апб М.К. Ьеаппа, 8уп1йе818, 1988: 803-805) и 0,4 мл НОАс в 15 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывали Е1ОАс и хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/Е1ОАс (4:1), с получением 0,25 г (50%) соединения, указанного в заголовке (соединение 6): т.пл. (МеОН) 239-241°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 10,63 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΗ), 9,01 (8, 1Н, Н-4), 7,91 (б, 6=8,5 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,64 (Ьг б, 1=8,0 Гц, 2Н, Н3,5), 7,56 (бб, 1=9,2; 6,9 Гц, 1Н, Н-4), 7,39 (б, 1=8,6 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,68 (8, 3Н, СН₃К), 3,32 (т, 4Н, СН₂), 1,12 (Ьг ΐ, 1=6,4 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₄Н₂₂С1₂^О₂:

С, 57,96; Н, 4,46; Ν, 16,90.

Обнаружено:

С, 58,25; Н, 4,36; Ν, 16,97.

12. 6-(3,5 - Дихлорпиридин-4-ил)-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-8-метил-8Нптеридин-7-он.

Смесь 0,50 г (1,6 ммоль) 5-амино-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,8 г (3,2 ммоль) этил-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 0,5 мл НОАс в 20 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обработка Е1ОАс с последующей хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью ЕЮ Ас/ гексан (3:2) дала 0,22 г (28%) соединения, указанного в заголовке (соединение 13): т.пл. (изоРг₂О) 230-231°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 10,71 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΚ), 9,04 (8, 1Н, Н-4), 8,85 (8, 2Н, Н-2,6), 7,91 (б, 1=8,5 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,39 (б, 1=8,6 Гц, 2Н, Н-3',5'), 3,68 (8, 3Н, СН₃К), 3,33 (т, 4Н, СН₂), 1,12 (Ьг ΐ, 1=6,1 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₃Н₂₁С1₂^О₂:

С, 55,43; Н, 4,25; Ν, 19,67.

Обнаружено:

С, 55,12; Н, 4,05; Ν, 19,44.

13. 6-(3,5-Дихлор-2,6-диметоксипиридин4-ил)-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]8-метил-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,47 г (1,5 ммоль) 5-амино-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-4-(метиламино)пиримидина, 0,62 г (2 ммоль) этил-2-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)-2-оксоацетата и 1,0 мл НОАс в 20 мл 2-метоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обработка ЕЮАс с последующей хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (1:1) дали 0,42 г (56%) соединения, указанного в заголовке (соединение 22): т.пл. (ЕЮН) 274-276°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 10,66 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, НН), 9,02 (8, 1Н, Н-4), 7,91 (б, 1=8,5 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,38 (б, 1=8,6 Гц, 2Н, Н3',5'), 4,05 (8, 6Н, ОСН₃), 3,67 (8, 3Н, СН₃К), 3,33 (т, 4Н, СН₂), 1,12 (Ьг ΐ, 1=6,3 Гц, 6Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С^Н^С^^Оф

С, 53,77; Н, 4,51; Ν, 17,56.

Обнаружено:

С, 53,68; Н, 4,30; Ν, 17,39.

14. 8-Циклопентил-2-[ [4-(морфолин-4-ил) фенил] амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,354 г (1 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2 -[ [4-(морфолин-4-ил) фенил] амино] пиримидина, 0,26 г (2 ммоль) бутилглиокси лата (Е.Е ^οΐί, 1. \Уеу1агб. Огд. 8νη11ι. Со11., 1963; 4: 124-125) и 0,5 мл НОАс в 10 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Удаление растворителя и разбавление водой дали неочищенный продукт, который хроматографировали на оксиде алюминия, элюируя смесью СН₂С1₂/ЕЮАс (4:1), с получением 90 мг (23%) соединения, указанного в заголовке (соединение 7): т.пл. (МеОН) 182-184°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 9,97 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ПН), 8,77 (8, 1Н, Н-4), 7,84 (8, 1Н, Н-6), 7,53 (Ьгб, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,95 (б, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,65 (т, 1Н, циклопентил СН), 3,74 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂О), 3,07 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂Ы), 2,28-2,18 (т, 2Н, циклопентил), 1,93-1,74 (т, 4Н, циклопентил), 1,641,53 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С^Н^^Оу

С, 64,27; Н, 6,16; Ν, 21,41.

Обнаружено:

С, 64,39; Н, 6,40; Ν, 21,55.

15. 8-Циклопентил-6-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,32 г (0,9 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина, 0,15 г (1,35 ммоль) 90% метилпирувата и 0,2 мл НОАс в 10 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой с получением осадка, который собирали и сушили с получением 0,28 г (76%) соединения, указанного в заголовке (соединение 10): т.пл. (ЕЮН) 230-234°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 9,81 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ХН), 8,69 (8, 1Н, Н-4), 7,54 (Ьг б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,94 (б, 1=9,1 Гц, 2Н, Н3',5'), 5,69 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,74 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂О), 3,06 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂Ы), 2,34 (8, 3Н, СН₃), 2,28-2,17 (т, 2Н, циклопентил), 1,97-1,74 (т, 4Н, циклопентил), 1,641,53 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₂Н_2&Ы₆О₂:

С, 65,01; Н, 6,45; Ν, 20,67.

Обнаружено:

С, 65,01 ;Н, 6,56; Ν, 20,47.

16. 8-Циклопентил-2-[[4-(морфолин-4-ил) фенил]амино]-5Н,8Н-птеридин-6,7-дион.

Смесь 0,354 г (1 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]пиримидина и 5 мл (32 ммоль) диэтилоксалата в 20 мл 2-этоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали с получением 0,20 г (49%) соединения, указанного в заголовке (соединение 23); т.пл. (ЕЮН) 283-286°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 11,87 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, Н-5), 9,29 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, 2ЫН), 8,12 (8, 1Н, Н-4), 7,50 (Ьг б, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,90 (б, 1=9,1 Гц, 2Н, Н3',5'), 5,62 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н, циклопентил,

СН), 3,74 (Ьг ΐ, 1=4,7 Гц, 4Н, СН₂О), 3,03 (Ьг ΐ,

1=4,7 Гц, 4Н, СН₂Ы), 2,21-2,11 (т, 2Н, цикло49 пентил), 1,97-1,84 (т, 2Н, циклопентил), 1,84-

1,74 (т, 2Н, циклопентил), 1,63-1,52 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂1Н₂₄Ы₆О₃:

С, 61,75; Н, 5,92; Ν, 20,57.

Обнаружено:

С, 61,56; Н, 5,86; Ν, 20,73.

17. 8-Циклопентил-2-[ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,367 г (1 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]амино]пиримидина (из получения 13), 0,26 г (2 ммоль) бутилглиоксилата (Ей. \Уо1Г, I. ХУеукцй, Огд. 8уп111. Со11., 1963; 4: 124-125) и 0,5 мл НОАс в 15 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водным раствором аммиака и экстрагировали в ЕЮАс. Хроматография на оксиде алюминия с элюированием смесью СН₂С1₂/ЕЮАс (4:1) дала 0,26 г (64%) соединения, указанного в заголовке (соединение 8): т.пл. (МеОН) 208-211°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 9,95 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ΝΉ), 8,76 (8, 1Н, Н-4), 7,83 (8, 1Н, Н-6), 7,50 (Ьг й, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,94 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,65 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,10 (Ьг ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, СН₂К), 2,45 (Ьг ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, ίΉ_;Ν), 2,27-2,18 (т, 2Н, циклопентил), 2,22 (8, 3Н, СН₃), 1,94-1,74 (т, 4Н, циклопентил), 1,64-1,52 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₂Н₂₇^О:

С, 65,16; Н, 6,71; Ν, 24,18.

Обнаружено:

С, 65,02; Н. 6,96; Ν, 24,47.

18. 8-Циклопентил-6-метил-2-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,367 г (1 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино]пиримидина, 0,17 г (1,5 ммоль) 90% метилпирувата и 0,3 мл НОАс в 10 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и растворитель удаляли в вакууме. Обработка остатка водным раствором аммиака дала твердое вещество, которое собирали и сушили с получением 0,39 г (93%) соединения, указанного в заголовке (соединение 9): т.пл. (МеОН) 210-211°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 9,79 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ЯН), 8,69 (8, 1Н, Н-4), 7,51 (Ьг й, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,92 (й, 1=8,9 Гц, 2Н, Н3',5'), 5,69 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,09 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, ίΉ_;Ν), 2,45 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, ίΉ_;Ν), 2,34 (8, 3Н, 6-СН₃), 2,28-2,15 (т, 2Н, циклопентил), 2,22 (8, 3Н, СН₃№), 1,95-1,73 (т, 4Н, циклопентил), 1,64-1,53 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₃Н₂₉^О:

С, 65,85; Н, 6,97; Ν, 23,37.

Обнаружено:

С, 65,85; Н, 7,22; Ν, 23,66.

19. 8-Циклопентил-2-[[4-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]амино]-5Н,8Н-птеридин-6,7-дион.

Смесь 0,367 г (1 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2 -[[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]амино]пиримидина и 5 мл (32 ммоль) диэтилоксалата в 20 мл 2-этоксиэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждали с получением 0,22 г (52%) соединения, указанного в заголовке (соединение 24): т.пл. (ЕЮН) 266-270°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 11,86 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, Н-5), 9,27 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, ²КН), 8,12 (8, 1Н, Н-4), 7,48 (Ьг й, 1=9,0 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,88 (й, 1=9,1 Гц, 2Н, Н3',5'), 5,62 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н, циклопентил, СН), 3,06 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, СН₂К), 2,45 (Ьг ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н, ίΉ₂Ν), 2,22 (8, 3Н, СН₃), 2,19-2,11 (т, 2Н, циклопентил), 1,99-1,86 (т, 2Н, циклопентил), 1,84-1,74 (т, 2Н, циклопентил), 1,631,52 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₂Н₂₇^О₂-0,5Н₂О:

С, 61,37; Н, 6,56; Ν, 22,78.

Обнаружено:

С, 61,08; Н, 6,25; Ν, 22,90.

20. 8-Циклопентил-2-[(пиридин-4-ил)амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,324 г (1,2 ммоль) 5-амино-4-(циклопентиламино)-2-[(пиридин-4-ил)амино]пиримидина, 0,31 г (2,4 ммоль) бутилглиоксилата (Е.Е ^о1Г, I. ХУецкий, Огд. 8уп111. Со11., 1963; 4: 124-125) и 0,5 мл НОАс в 15 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. После удаления растворителя подщелоченный остаток обрабатывали ЕЮАс и хроматографировали на оксиде алюминия, элюируя ЕЮАс, с получением 90 мг (24%) соединения, указанного в заголовке (соединение 11): т.пл. (МеОН) 236238°С.

Ή-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 10,55 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Э₂О, МН), 8,95 (8, 1Н, Н-4), 8,44 (Ьг й, 1=6,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,99 (8, 1Н, Н-6), 7,76 (Ьг й, 1=6,0 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,73 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н, циклопентил СН), 2,31-2,21 (т, 2Н, циклопентил), 2,04-1,93 (т, 2Н, циклопентил), 1,931,81 (т, 2Н, циклопентил), 1,71-1,59 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для СцЦ^НЮ:

С, 62,33; Н, 5,23; Ν, 27,27.

Обнаружено:

С, 62,38; Н, 5,21; Ν, 27,49.

21. 6-(3,5-Диметоксифенил)-8-этил-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8Н-птеридин7-он.

Смесь 0,96 г (2,8 ммоль) 5-амино-2-[[4-[2(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-4-(этиламино)пиримидина, 0,83 г (35 ммоль) этил-2-(3,5диметоксифенил)-2-оксоацетата (из примера 4(2)) и 1 мл уксусной кислоты в 25 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем растворяли в воде и промывали ЕЮАс. Водный слой делали щелочным с помощью водного аммиака, а неочищенный продукт экст рагировали в свежий ЕЮАс. Хроматография на оксиде алюминия с элюированием смесью гексана и ЕЮАс (1:1) дала затем 0,81 г (56%) соединения, указанного в заголовке (соединение 14): т.пл. (МеОН) 154-155°С.

¹Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 10,15 (Ьг, 1Η, обмениваемый на В2О, ΝΗ), 8,87 (к, 1Η, Н-4), 7,71 (Ьг б, 1=8,6 Гц, 2Η, Н-2',6'), 7,42 (б, 1=2,3 Гц, 2Η, Н2,6), 6,94 (б, 1=9,1 Гц, 2Η, Н-3',5'), 6,63 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Η, Н-4), 4,32 (ς, 1=7,0 Гц, 2Η, СНШ 4,00 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н, СН2О), 3,80 (к, 6Н, СН₃О), 2,76 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н, СН₂Ы), 2,55 (ς, 1=7,1 Гц, 4Н, СН₂Ы), 1,30 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н, СН3), 0,98 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н, СН3).

Анализ: рассчитано для С₂₈Н₃₄СШ₆О₄:

С, 64,85; Н, 6,61; Ν, 16,21.

Обнаружено:

С, 64,78; Н, 6,63; Ν, 16,39.

22. 6-(3,5-Диметоксифенил)-8-этил-2-[(пиридин-4-ил)амино]-8Н-птеридин-7-он.

Смесь 0,46 г (2 ммоль) 5-амино-4-(этиламино)-2-[(пиридин-4-ил)амино]пиримидина, 0,71 г (3 ммоль) этил-2-(3,5-диметоксифенил)-2оксоацетата и 1 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и охлаждали. Полученный осадок собирали, промывали МеОН и сушили с получением 0,38 г (47%) соединения, указанного в заголовке (соединение 15): т.пл. (ЕЮН) 245-246,5°С.

¹Н-ЯМР [(СП₃)₂8О]: δ 10,66 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О₂О, ΝΗ), 9,02 (к, 1Н, Н-4), 8,45 (бб, 1=5,0; 1,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,83 (бб, 1=5,1; 1,4 Гц, 2Н, Н-3',5'), 7,42 (б, 1=2,5 Гц, 2Н, Н-2,6), 6,67 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н, Н-4), 4,37 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н, С11_:Ν), 3,81 (к, 6Н, СН₃О), 1,35 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н, СН₃).

Анализ: рассчитано для С₂₁Н₂₀Н5О₃:

С, 62,37; Н, 4,98; Ν, 20,78.

Обнаружено:

С, 62,60; Н, 4,75; Ν, 20,56.

23. 8-Циклопентил-2-[[4-(пиперазин-1-ил) фенил] амино] - 8Н-птеридин-7-он.

а) 2- [[4- [4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]амино]-8-циклопентил-8Н-пте

Смесь 0,82 г (1,8 ммоль) 5-амино-2-[[4-[4(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил] амино]-4-(циклопентиламино)пиримидина (из получения 14А), 0,52 г (4 ммоль) бутилглиоксилата (БД. №о11, 1. Ше(|1агб, Огд. 8упШ. Со11., 1963; 4: 124-125) и 0,5 мл НОАс в 15 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водным раствором аммиака и экстрагировали в ЕЮАс. Хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ ЕЮАс (3:2), дала 0,38 г (43%) соединения, указанного в заголовке (соединение 52): т.пл. (МеОН) 215-217°С.

¹Н-ЯМР [(СЭ₃)₂8О]: δ 9,96 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О₂О, ΝΗ), 8,77 (к, 1Н, Н-4), 7,84 (к, 1Н, Н-6), 7,50 (бб, 1=9,1; 3,2 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,94 (б, 1=9,1 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,66 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,46 (Ьг-ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, СН₂К), 3,05 (Ьг ΐ, 1=5,0 Гц, 4Н, СНК), 2,28-2,18 (т, 2Н, циклопентил), 1,94-1,74 (т, 4Η, циклопентил), 1,641,53 (т, 2Η, циклопентил), 1,42 (к, 9Η, СН3).

Анализ: рассчитано для С₂₆Н₃₃НО₃:

С, 63,53; Н, 6,77; Ν, 19,94.

Обнаружено:

С, 63,55; Н, 6,90; Ν, 19,82.

б) Раствор 0,15 г (0,3 ммоль) 2-[[4-[4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]амино]8-циклопентил-8Н-птеридин-7-она в 10 мл СН2С12 обрабатывали 1 мл трифторуксусной кислоты и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растирали с водным аммиаком с получением 0,112 г (94%) соединения, указанного в заголовке (соединение 16): т.пл. (МеОН) 215-217°С.

¹Н-ЯМР [(СЭ3)₂8О]: δ 9,92 (Ьг, 1Н, обмениваемый на О₂О, ΝΗ), 8,76 (к, 1Н, Н-4), 7,83 (к, 1Н, Н-6), 7,50 (бб, 1=9,0; 3,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,92 (б, 1=9,1 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,65 (т, 1Н, циклопентил, СН), 3,00 (Ьг ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, СН₂К), 2,82 (Ьг ΐ, 1=4,9 Гц, 4Н, СН₂К), 2,28-2,18 (т, 2Н, циклопентил), 1,94-1,73 (т, 4Η, циклопентил), 1,641,52 (т, 2Η, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂₁Н₂₅НО-0,5Н₂О:

С, 62,98; Н, 6,54; Ν, 24,48.

Обнаружено:

С, 63,32; Н, 6,29; Ν, 24,34.

24. 2-[[4-(3-Аминопирролидин-1-ил)фенил] амино]-8-циклопентил-8Н-птеридин-7-он.

а) 2-[[4-[3-(трет-Бутоксикарбониламино) пирролидин-1-ил]фенил]амино]-8-циклопентил8Н-птеридин-7-он.

трет-ВиО ч )=о

ΗΝ

Смесь 0,70 г (1,5 ммоль) 5-амино-2-[[4-[3(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил] фенил]амино]-4-(циклопентиламино)пиримидина, 0,52 г (4 ммоль) бутилглиоксилата (БД. Шо11/ I. Ае(|1агб, Огд. 8упШ. Со11., 1963; 4: 124-125) и 0,5 мл НОАс в 15 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водным раствором аммиака и экстрагировали в

ЕЮАс. Хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (3:2) дала 0,21 г (28%) соединения, указанного в заголовке (соединение 53): т.пл. (МеОН) 226-228°С.

’Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 9,83 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ²ΝΗ), 8,73 (к, 1Н, Н-4), 7,80 (к, 1Н, Н-6), 7,44 (бб, 1=8,8; 3,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 7,17 (Ьг б, 1=6,5 Гц, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ³ Н), 6,51 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,63 (т, 1Н, циклопентил, ί.ΉΝ), 4,13 (т, 1Н, пирролидинил, СНЩ, 3,45 (т, 1Н, пирролидинил), 3,34 (т, 1Н, пирролидинил), 3,22 (т, 1Н, пирролидинил), 3,03 (т, 1Н, пирролидинил), 2,28-2,19 (т, 2Н, циклопентил), 2,16 (т, 1Н, пирролидинил), 1,931,73 (т, 5Н, (т, 1Н, пирролидинил и циклопентил), 1,63-1,52 (т, 2Н, циклопентил), 1,40 (к, 9Н, СН3).

Анализ: рассчитано для С₂₆Н₃₃уО₃:

С, 63,53; Н, 6,77; Ν, 19,94.

Обнаружено:

С, 63,54; Н, 6,74; Ν, 19,82.

б) Раствор 0,14 г (0,28 ммоль) 2-[[4-[3(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил] фенил]амино]-8-циклопентил-8Н-птеридин-7она (из примера 23) в 10 мл СН₂С1₂ обрабатывали 1 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток растирали с водным аммиаком с получением 0,11 г (100%) соединения, указанного в заголовке (соединение 17): т. пл. (МеОН (водн.)) 197-200°С.

'Н-ЯМР [(СО₃)₂8О]: δ 9,82 (Ьг, 1Н, обмениваемый на Ό₂Ο, ΝΉ), 8,72 (к, 1Н, Н-4), 7,80 (к, 1Н, Н-6), 7,42 (бб, 1=8,9; 3,4 Гц, 2Н, Н-2',6'), 6,48 (б, 1=8,9 Гц, 2Н, Н-3',5'), 5,62 (т, 1Н, циклопентил, СНН), 3,55 (Ьг квинтет, 1=5,8 Гц, 1Н, пирролидинил, ί,ΉΝ), 3,39 (т, 1Н, пирролидинил), 3,34 (т, 1Н, пирролидинил), 3,22 (т, 1Н, пирролидинил), 2,86 (т, 1Н, пирролидинил), 2,28-2,18 (т, 2Н, циклопентил), 2,07 (т, 1Н, пирролидинил), 1,98-1,66 (т, 7Н, ΝΉ₂, пирролидинил и циклопентил), 1,63-1,52 (т, 2Н, циклопентил).

Анализ: рассчитано для С₂1Н₂₅уО-0,66Н₂О: С, 62,51; Н, 6,58; Ν, 24,30.

Обнаружено:

С, 62,41; Н, 6,55; Ν, 24,33.

Дополнительное соединение, полученное аналогичным образом, представляет собой следующее:

6-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-8-метил2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-8Н-птеридин7-он (соединение 62).

Пример 6.

Фармацевтическая полезность птеридинов по данному изобретению установлена с помощью следующих анализов ингибирования киназ.

1. Анализ Мее1 ОУ.

Данные киназные анализы осуществляли в 96-луночных фильтровальных планшетах (МИИроте, Са1. ΜΑΌΡΝ0Β50) в 50 мкл буфера для киназ ного анализа (50 мМ Трис, рН 8,0,10 мМ №С1, 10 мМ МдС1₂,10 мкМ АТФ с 0,25 мкКи) [г32Р]АТФ, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол)) с 0,1 мкг очищенной усеченной с Ν-конца ^Мее 1 и 6 мкг поли(Огп, Туг) 4:1 (81дта, Р4534). Анализ начинали с добавления АТФ и инкубации при комнатной температуре в течение 20 мин при интенсивном перемешивани. Реакции останавливали путем добавления 50 мкл охлажденной на льду 20% ТХУ (трихлоруксусная кислота) с 0,1 М пирофосфатом натрия и интенсивного перемешивания полученной смеси в течение 1 мин. Планшет затем инкубировали при 4°С в течение 1 ч, чтобы дать белку выпасть в осадок. Эти планшеты затем 5 раз промывали, на промывку использовали 200 мкл охлажденной на льду 10% ТХУ и 0,1 М пирофосфата натрия. Затем в каждую лунку добавляли 25 мкл сцинтилляционной жидкости и производили подсчет на планшете в счетчике Ма11ас'к М1стоВе1а 1450. Результаты для нескольких птеридинов по изобретению показаны в табл. 2.

2. Анализ циклинзависимой киназы 4 (СЦК4).

Ферментные анализы для определения ИК₅₀ (табл. 1) и оценку кинетики осуществляли в 96-луночных фильтровальных планшетах (МбИроте МАЭУЖ>550). В суммарном объеме, составляющем 0,1 мл, содержались ТРИС (трис[гидроксиметил]аминометан) в конечной концентрации 20 мМ, при рН 7,4, 50 мМ №С1, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ МдС12, 25 мкМ АТФ, содержащего 0,25 мкКи [³²Р]АТФ, 20 нг комплекса сбк4/циклинЭ1, 1 мкг ретинобластомы и соответствующие разведения соединения по настоящему изобретению. Все компоненты, за исключением АТФ, добавляли в лунки и планшет помещали на мешалку для планшетов на 2 мин. Реакцию начинали с добавления [³²Р]АТФ и планшет инкубировали при 25°С в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением 0,1 мл 20% ТХУ. Планшет выдерживали при 4°С в течение по меньшей мере 1 ч, чтобы дать субстрату выпасть в осадок. Лунки затем 5 раз промывали 0,2 мл 10% ТХУ и определяли включение ³²Р с помощью бета-счетчика для планшетов (Ма11ас 1пс., СабНегкЬигд, Магу1апб).

3. Анализы тирозинкиназ рецепторов ΡΌΟΡ и РОР.

Полноразмерные кДНК для тирозинкиназ рецепторов мышиного РЭСР-β и человеческого РОР-1 (Дд) были получены от 1. ЕксоЬебо и приготовлены, как описано в 1. Вю1. СНет., 1991; 262: 1482-1487. Были сконструированы праймеры для ПЦР, чтобы амплифицировать фрагмент ДНК, который кодирует внутриклеточный тирозинкиназный домен. Этот фрагмент инсерцировали в бакуловирусный вектор, трансфицировали совместно АсМЖУ ДНК и рекомбинантный вирус выделили. Клетки насекомых 8Р9 были инфицированы этим вирусом для сверхэкспрессии белка, и клеточный лизат использовали для анализа. Анализы осуществляли в 96-луночных планшетах (100 мкл/инкубация/лунка) и условия оптимизировали для измерения включения ³²Р из у³²Р-АТФ в глутаматтирозинсополимерный субстрат. Кратко, в каждую лунку добавляли 82,5 мкл инкубационного буфера, содержащего 25 мМ Нерек (рН 7,0), 150 мМ ЫаС1, 0,1% Тритон Х-100, 0,2 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 0,2 мМ ЫазУО4, 10 мМ МпС12 и 750 мкг/мл поли(4:1)глутаматтирозина, за чем следовало 2,5 мкл ингибитора и 5 мкл ферментного лизата (7,5 мкг/мкл ЕОЕ-ТК или 6,0 мкг/мкл ΡΌΟΕ-ΤΚ) для инициации реакции. После 10 мин инкубации при 25°С в каждую лунку добавляли 10 мл у³²Р-АТФ (0,4 мкКи плюс 50 мкМ АТФ) и образцы инкубировали в течение дополнительных 10 мин при 25°С. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 30% ТХУ, содержащей 20 мМ пирофосфата натрия, и осаждением материала на поверхность из стекловолокна (\Уа11ас). Фильтры 3 раза промывали 15% ТХУ, содержащей 100 мМ пирофосфата натрия, и радиоактивность, удержанную на фильтрах, считали в ридере \Уа11ас 1250 Ве1ар1а1е. Неспецифическую активность определяли как радиоактивность, удержанную на фильтрах после инкубации образцов с одним буфером (без фермента). Специфическую ферментативную активность (фермент плюс буфер) определяли как общую активность за вычетом неспецифической активности. Концентрацию соединения, которая ингибировала специфическую активность на 50%, (ИК50) определяли, основываясь на кривой ингибирования.

4. Анализы с-кгс киназы.

С-кгс киназу очищали от лизатов клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом, с использованием антипептидного моноклонального антитела, направленного против Ν-концевых аминокислот (аминокислоты 2-17) с-кгс. Антитело, ковалентно связанное с 0,65 мкм латексными шариками, добавляли к суспензии буфера для лизиса клеток насекомых, содержащего 150 мМ №С1, 50 мМ ТШ рН 7,5, 1 мМ ДТТ, 1% ΝΡ-40, 2 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ ванадата натрия, 1 мМ ФМСФ, 1 мкг/мл каждого из леупептина, пепстатина и апротинина. Лизат клеток насекомых, содержащий белок с-кгс, инкубировали с этими шариками в течение 3-4 ч при 4°С при вращении. В конце инкубации лизата шарики промывали 3 раза буфером для лизиса, ресуспендировали в буфере для лизиса, содержащем 10% глицерина, и замораживали. Эти латексные шарики размораживали, промывали 3 раза в буфере для анализа (40 мМ Τι®. рН 7,5, 5 мМ МдС1₂) и суспендировали в этом же буфере. В 96луночный планшет М1Шроге с дном из 0,65 мкм поливинилидиновой мембраны добавляли компоненты реакции: 10 мкл С-кгс - шариков, 10 мкл 2,5 мг/мл поли-О1иТуг-субстрата, 5 мкМ

АТФ, содержащего 0,2 мкКи меченого ³²Р-АТФ, 5 мкл ДМСО, содержащего ингибиторы, или в качестве контрольного растворителя и буфер для доведения конечного объема до 125 мкл. Реакцию начинали при комнатной температуре добавлением АТФ и гасили через 10 мин добавлением 125 мкл 30% ТХУ с 0,1 М пирофосфата натрия в течение 5 мин на льду. Планшет затем фильтровали и лунки промывали двумя аликвотами по 250 мл 15% ТХУ с 0,1 М пирофосфата. Фильтры затем выталкивали, делали подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике и данные изучали на предмет ингибирующей активности по сравнению с известным ингибитором, таким как эрбстатин. Этот способ также описан в 1. Меб. СЬет., 1994; 37: 598-609.

5. Анализы циклинзависимых киназ (сбк2/циклинЕ, сбк2/циклинА, сбс2/циклин В).

Ферментные анализы для определения ИК50 и оценки кинетики осуществляли в 96луночных фильтровальных планшетах (М1Шроге ΜΑΌνΝ6550) в общем объеме 0,1 мл, содержащем 20 мМ ТЯ18, рН 7,4, 50 мМ №С1, 1 мМ дитиотрейтола, 10 мМ МдС1₂, 12 мкМ АТФ, содержащего 0,25 мкКи [³²Р]-АТФ, 20 нг фермента (либо сбк2/циклин Е, сбк2/циклин А, либо сбс2/циклин В), 1 мкг ретинобластомы и соответствующие разведения определенного соединения по настоящему изобретению. Все компоненты, за исключением АТФ, добавляли в лунки и планшет на 2 мин помещали на мешалку для планшетов. Реакцию начинали добавлением [³²Р]АТФ и планшет инкубировали при 25°С в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением 0,1 мл 20% ТХУ. Планшет выдерживали при 4°С в течение по меньшей мере 1 ч, чтобы дать субстрату выпасть в осадок. Лунки затем 5 раз промывали 0,2 мл 10% ТХУ и включение ³²Р определяли с помощью бета-счетчика для планшетов (^а11ас 1пс., ОаИйегкЬигд, Магу1апб).

Некоторые из соединений по изобретению проявляли хорошую ингибирующую активность при оценке в вышеупомянутых анализах, что проиллюстрировано данными в табл. 2.

В таблице столбцы имеют следующие значения:

С-кгс обозначает киназу С-кгс;

ЕОЕ обозначает полноразмерную киназу рецептора фактора роста фибробластов;

ΡΌΟΕ обозначает киназу тромбоцитарного фактора роста;

ί.ΌΚ4Ό обозначает комплекс циклинзависимая киназа 4/циклин Ό1;

ί.ΌΙ<2Α обозначает комплекс циклинзависимая киназа 2/циклин А;

СОК1В обозначает комплекс циклинзависимая киназа 1/циклин В;

ί.ΌΚ2Ε обозначает комплекс циклинзависимая киназа 2/циклин Е;

ИК₅₀ обозначает концентрацию тестируемого соединения, в микромолях, которая ингибирует активность указанной киназы на 50%.

Таблица 2

Соед. №	УУЕЕЮУ ИК_и (мкм)	С-8ГС ик₅₀ (мкм)	ЕСЕ ИК₅₀ (мкм)	РОСЕ ИК_М (мкм)	СОК4О ик₅₀(мкм)	СОК2А ик_ю(мкм)	С0К1В ИК₅о (мкм)	С0К2Е ик_й(мкм)
1	>50	>50	>50	>50 _ι
2	0,1445	0,057	>50	7,7
3	>50	1,53	54% @ 5	7,55
4	0,8605	0,015	69% @ 5	0,70
5	>50	>50	38% @ 5	>50
6	0,987	0,29	0,05	3,13
7	>50	8,47	33% @ 5	11,95	0,06	0,064		0,65
8	>50	3,35	41%@0,5	6	0,041	0,26		0,95
9	>50	3	41%@0,5	59%@5	0,047	2,78		41
10	>50	34	57%@ 50	>50	0,04	1,84		8
11	>50	11	31% @5	>50	1,25	0,036	0,354	0,05
12	1,01	0,38		25,4
13	4,49	0,50	17% @ 5
14			30
15
16		3,3			0,007	0,18	0,75	0,61
17				2,19	0,0435	0,094	0,4	1,9
18	>50	20	0,23
19	7,4	1,45
20	7,07	0,12
21	>50	6,8	0,054
22	>50	47	0,16
23
24		4,35
52		>50			1,8	0,53		4,5
53
62	0,077

Следующие примеры далее иллюстрируют типовые фармацевтические препараты, предложенные в соответствии с данным изобретении.

Пример 7. Приготовление фармацевтических композиций.

1. Фармацевтический препарат в форме твердых желатиновых капсул для перорального введения готовят, используя следующие ингредиенты.

Кол-во, мг/капсула

Активное соединение250

Порошок крахмала200

Стеарат магния10

Всего 460 мг

Вышеуказанные ингредиенты смешивают и загружают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 460 мг. Обычный активный ингредиент представляет собой 6-(3,4-диэтоксифенил)-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]8-н-бутил-8Н-птеридин-7-он. Композицию вводят от 2 до 4 раз в сутки для лечения послеоперационного рестеноза.

2. Препарат в виде пероральной суспензии.

Ингредиент	Кол-во
8-втор-Бутил-2-фениламино -
8Н-6-(2,3-дифторфенил)-7-он	500 мг
Раствор сорбита (70% Ν.Ρ.)	40 мл
Бензоат натрия	150 мг
Сахарин	10 мг
Вишневый корригент	50 мг
Дистиллированная вода
сколько требуется до	100 мл

Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и в нем суспендируют нафтиридин. Сахарин, бензоат натрия и корригент добавляют и растворяют. Объем доводят до 100 мл дистиллированной водой. Каждый миллилитр сиропа содержит 5 мг активного ингредиента. Суспензия хорошо подходит для перорального лечения и предупреждения атеросклероза.

3. Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента каждая.

Кол-во, мг

Активный ингредиент60

Крахмал45

Микрокристаллическая целлюлоза35

Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)4

Натрийкарбоксиметилкрахмал4,5

Стеарат магния0,5

Тальк1,0

Всего150

Активные ингредиенты, крахмал и целлюлозу, пропускают через сито № 45 меш (США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошковым продуктом и затем пропускают через сито № 14 меш (США). Гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито № 18 меш (США). Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш (США), затем добавляют к гранулам и все это после перемешивания прессуют на таблеточной машине с получением таблеток, каждая из которых весит 150 мг.

Обычным активным ингредиентом, используемым в вышеуказанном препарате, является соединение примера 6(7). Препарат хорошо подходит для предупреждения и лечения псориаза.

4. Парентеральную композицию, подходящую для введения путем инъекции, готовят путем растворения 100 мг 6-пиридин-2-ил-8-(1-этилпропил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-8Н-птеридин-7-она в 250 мл 0,9% водного раствора хлорида натрия и доведения рН раствора до примерно 7. Данный препарат хорошо подходит для лечения рака, например рака молочной железы, лейкемии, рака простаты, карцином мочевого пузыря, рака ободочной и прямой кишки и мелкоклеточной карциномы легкого.

5. Препарат в виде суппозиториев.

Смесь 500 мг гидрохлорида 2-(3-метил-4фторфенил)амино-8-циклогексил-8Н-птеридин7-она и 1500 мг какао-масла смешивают до однородности при 60°С. Смесь охлаждают до 24°С в конических формах. Каждый суппозиторий должен весить примерно 2 г, и его можно вводить от 1 до 2 раз каждые сутки для лечения воспалительного заболевания кишечника.

6. Препарат для местного применения.

Ингредиент	Кол-во, мг
8-Метил-2-(4-метоксифенилами-	20
но)-6-фенил-8Н-птеридин-7-он
Пропиленгликоль	100
Белый петролатум	500
Цетеариловый спирт	50
Глицерилстеарат	100
Стеарат ПЭГ 100	100
Цетеф-20	50
Одноосновный фосфат натрия	80
Всего	1000

Вышеуказанные ингредиенты смешивают до однородности, получая крем, и применяют местно для лечения меланомы.

Claims

1. Соединение формулы

К⁴ и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

К² представляет собой (СН₂)_парил и (СН₂)_пгетероарил, где каждая из вышеупомянутых арильных и гетероарильных групп может быть не замещена или замещена 1-5 группами-заместителями, выбранными из (а) галогена;

(б) амино, алкиламино и диалкиламино;

(г) гидрокси;

(з) 0ΌΖ, СО₂2, 8Ог, ΑΓΖ и РО₂2, где Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-С10 алкокси, С1-С10алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

(и) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, один или два из которых могут представлять собой гетероатом, выбранный из О или Ν, и причем эта карбоциклическая группа может быть замещена 1, 2 или 3 группами-заместителями, выбранными из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) С1-С10алкила, аминоалкила, алкил- и диалкиламиноалкила, (4) С₁-С₁₀алкокси, (5) амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, (6) ΟΌΖ, ^₂Ζ, 8()Ζ. 8О^ или РОзΖ, (7) (СН2)пморфолино, (8) (СН2)ппиперазинила, (9) (СН2)ппиперидинила;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁оалкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

2. Соединение формулы

К² представляет собой (СН2)парил и (СН2)пгетероарил, где каждая из вышеупомянутых арильных и гетероарильных групп может быть не замещена или замещена 1-5 группами-заместителями, выбранными из (а) галогена;

(б) амино, алкиламино и диалкиламино;

(г) гидрокси;

(з) С( )Ζ. ΟΟ₂Ζ, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ и ΡΟ₃Ζ, где Ζ представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

(и) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, один или два из которых могут представлять собой гетероатом, выбранный из О или Ν, и причем эта карбоциклическая группа может быть замещена 1, 2 или 3 группами-заместителями, выбранными из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) С₁-С₁₀алкила, аминоалкила, алкил- и диалкиламиноалкила, (4) С₁-С₁₀алкокси, (5) амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, (6) ΟΖ. ΟΟ₂Ζ, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или РО^, (7) (СН2)пморфолино, (8) (СН₂)_ппиперазинила, (9) (СН₂)_ппиперидинила;

(б) (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

3. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

(б) Ο₂Ζ, ΟΖ, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или РОзΖ, где Ζ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

4. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

К⁵ и К⁷ являются являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С1-С10алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, карбамоила, амино-С3-С7циклоалкилкарбонила и Ν-моно- или Ν,Ν-диалкилкарбамоила;

(б) СО^, (ΌΖ. 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или РО^, где Ζ представляет собой Н, С1-С10алкил, гидрокси, С1-С10алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из грунны, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С10алкила, С1-С10алкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила и аминоалкила;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С1-С10алкил, С1-С10алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С10алкила, С1-С10алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

5. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарства, где

К⁵ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С₁-С₁₀алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, карбамоила, амино-С₃-С₇циклоалкилкарбонила и Νмоно- или Ν,Ν-диалкилкарбамоила;

(б) СО^, ^Ζ, 8ΟΖ, 8Ο₂Ζ или ΡΟ₃Ζ, где Ζ представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил, гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₁₀алкила, С₁-С₁₀алкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, аминоалкила и алканоиламино;

К⁸ представляет собой

п представляет собой 0;

6. Соединение формулы

К⁵ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из (а) водорода, галогена, амино, аминоалкокси, С1-С10алкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, карбамоила, амино-С3-С7циклоалкилкарбонила и Ν-моно- или Ν,Ν-диалкилкарбамоила;

(б) СО^, ίΌΖ. 8(.)Ζ. 8О^ или РΟзΖ, где Ζ представляет собой водород, С1-С10алкил, амино, моно- или диалкиламино, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил;

(в) карбоциклической группы, содержащей от 3 до 7 членов, из которых до двух членов представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, причем эта карбоциклическая группа не замещена или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-С10алкила, С1-С10алкокси, амино, моно- или диалкиламино, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, аминоалкила и алканоиламино;

К⁴ и К⁶ являются (а) одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, С1-С10алкил, С₁-С₁₀алкокси, амино, аминоалкокси, гидрокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси;

(б) одинаковыми или разными и независимо представляют собой (СН₂)_парил или (СН₂)_пгетероарил, где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен группами, в количестве вплоть до 5, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С10алкила, С1-С10алкокси, амино, моно- или диалкиламино;

С) представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил; п представляет собой 0;

7. Соединение, которое выбрано из

8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-8-метил-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7она;

6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)8-метил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Нптеридин-7-она;

6-(3,5-дибромпиридин-4-ил)-8-метил-2-[[4(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7она;

2-[ [4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] амино]-8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(2,6-дихлорфенил)-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин-

7- она;

6-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-8-метил-2-[[4[2-(диэтиламино)этокси] фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксипиридин-4-ил)-

8- метил-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил] амино]-8Н-птеридин-7-она;

2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил] амино]-8-метил-6-фенил-8Н-птеридин-7-она;

6-(2,6-дихлорфенил)-2-[[4-(диэтиламинокарбонил) фенил] амино ]- 8-метил-8Н-птеридин7-она;

6-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[[4-(диэтиламинокарбонил)фенил]амино]-8-метил-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-6-метил-2-[[4-(морфолин-4ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-2-[[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

8-циклопентил-6-метил-2-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино]-8Н-птеридин-7-она;

2-[[4-(3-аминопирролидин-1-ил)фенил] амино]-8-циклопентил-8Н-птеридин-7-она;

6-(3,5-диметоксифенил)-8-этил-2-[[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]амино]-8Н-птеридин7-она;

2-[[4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин1-ил]фенил]амино]-8-циклопентил-8Н-птеридин7-она;

2-[[4-[3 -(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1 -ил] фенил]амино]-8-циклопентил-8Нптеридин-7-она;

8. Соединение, которое выбрано из 8-циклопентил-2-[[4-(морфолин-4-ил)фенил] амино]-5Н,8Н-птеридин-6,7-диона;

9. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для регуляции пролиферативных расстройств у млекопитающего, выбранных из группы, со стоящей из рака, псориаза, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, связанной с расстройством, выбранным из группы, состоящей из атеросклероза, послеоперационного стеноза сосудов и рестеноза.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для ингибирования циклинзависимой киназы.

12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для ингибирования фактора роста опосредуемой тирозинкиназы.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего заболеваниями, вызванными пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов.

14. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего раком.

15. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения млекопитающего, страдающего сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая атеросклероз и рестеноз; раком; ангиогенезом; вирусными инфекциями, включая ДНК-вирусы, такие как вирус герпеса, и РНК-вирусы, такие как ВИЧ; грибковыми инфекциями; диабетом типа I и диабетической невропатией и ретинопатией; рассеянным склерозом; гломерулонефритом; нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера; аутоиммунными заболеваниями, такими как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка; отторжением органного трансплантата и болезнью «трансплантат против хозяина»; подагрой; болезнью поликистоз почек; и воспалением, включая воспалительное заболевание кишечника.