EA002985B1

EA002985B1 - Очищающая композиция для тела и волос, в частности шампунь, и способ ее получения

Info

Publication number: EA002985B1
Application number: EA199800622A
Authority: EA
Inventors: Фрэнк Кристофер Оддс; Пиет Р.Г. Де Донкер; Ки Хо; Канделарио А. Френандес; Жерар Франс Мария Жан Кованберг
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.; Ньютроджена Корпорейшн; Джонсон Энд Джонсон Консьюмер Компаниз, Инк.
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2002-12-26
Also published as: AU1769797A; HUP9900581A3; CA2240526C; DK0884997T3; NO982775L; ES2179295T3; IL124936A0; CA2240526A1; EP0884997A1; NO312173B1; EA199800622A1; DE69713073T2; ZA971281B; EP0884997B1; ATE218322T1; SK109598A3; AU726145B2; NO982775D0; TR199801242T2; SI0884997T1

Abstract

Изобретение относится к очищающим композициям для тела или волос, в частности шампуням, содержащим противогрибковое вещество - кетоконазол или элубиол, подавляющее биосинтез эргостерина у грибков, в качестве первого активного ингредиента и пиритионовую соль в качестве второго активного ингредиента.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, таким как очищающие композиции для тела и волос, в частности шампуни, содержащим в качестве первого активного ингредиента противогрибковое вещество, подавляющее биосинтез эргостерина у грибков, пиритионовую соль в качестве второго активного ингредиента и известные в данной области ингредиенты очищающего продукта для тела или волос в качестве носителя.

Предпосылки создания изобретения

Известными содержащими лекарственные средства шампунями являются, например, шампуни с кетоконазолом, которые продаются в виде 2% лекарственной формы и которые демонстрируют целебный эффект при себорейном дерматите после местного применения. Кетоконазол, описанный ВокепЬегд с1 а1. в υδ-4569935, полезен при местном лечении псориаза и себорейного дерматита. Шампуни с кетоконазолом, которые проявляют лучшие косметические свойства, такие как пенообразование (намыливание) и кондиционирование и которые достаточно стабильны в отношении разложения, так что они могут быть составлены с содержанием менее чем 2% активного ингредиента, описаны в υδ-5456851. Шампуни с элубиолом, обладающие регулирующим действием на кожный жир, помимо противогрибкового действия, известны из ΑΘ-93/18743. Некоторые препараты против перхоти содержат каменноугольный деготь, сульфид селена или пиритионовую соль, например пиритионат цинка или натрия, в качестве активного вещества. В ΑΘ-96/29045 в основном описаны комбинации такого цитотоксического средства и противогрибкового средства для лечения себорейного дерматита волосистой части головы; особенно раскрывается объединенное использование неидентифицированной композиции, содержащей 1,8% каменноугольного дегтя и неидентифицированного раствора, содержащего 2% кетоконазола. В ΑΘ-96/29983 описаны мягкие водные детергентные композиции, содержащие от примерно 4 до примерно 12% по весу анионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ), амфотерного поверхностноактивного вещества на уровне, по крайней мере, примерно 0,75 части по весу на весовую часть указанного анионогенного поверхностноактивного вещества и одно или более из 11 перечисленных терапевтических средств. Кроме того и другие шампуни от перхоти содержат сульфид селена, который является токсичным при внутреннем введении мышам или когда наносится на обширные области кожи.

Шампуни уровня техники, содержащие средства против перхоти, составляются таким образом, что достигается оптимальный баланс между эффективностью и переносимостью; концентрация активного ингредиента в шампунях с лекарственными средствами такова, чтобы эффективно вылечилось как можно больше пользователей, и как можно меньше пользователей страдало от вредных воздействий. Тем не менее остается существенное число пациентов, которые не получают хорошего эффекта от использования шампуней уровня техники, или изза того, что они не реагируют на лечение, или, что хуже, из-за того, что они не переносят лечения конкретным медикаментозным шампунем.

Число пациентов, не реагирующих на конкретный медикаментозный шампунь, может быть довольно высоким (для кетоконазола вплоть до 30%; для сульфида селена - вплоть до 40%). Следовательно, существует сильно ощутимая потребность в новых шампунях, которые обеспечивают эффективное лечение против перхоти у большей части из числа пациентов, использующих такие новые шампуни; т.е. в новом шампуне, для которого существует меньшее число пациентов, не реагирующих на него, чем на шампуни предшествующего уровня техники.

С другой стороны, пациенты, страдающие от перхоти или себорейного дерматита, а также инстанции, санкционирующие использование медикаментозных шампуней, предъявляют все более и более строгие требования, которым такие шампуни должны отвечать. Среди этих критериев наиболее важными являются: отсутствие дальнейшего ухудшения состояния благодаря лечению, наиболее низкий возможный охват побочных эффектов, дальнейшее повышение отсутствия симптомов, таких как раздражение, зуд и шелушение (как сросшееся, так и неплотное); улучшенная косметическая приемлемость, в частности хорошие очищающие свойства, отсутствие запаха или зловония, отсутствие окрашивания или пачкания одежды и общее кондиционирование (свойства расчесывания во влажном и сухом состоянии). Перхоть или себорейный дерматит часто сопровождаются высоким или чрезмерным выделением кожного сала или масла, и композиции, обладающие благоприятным эффектом в этом отношении, будут явно создавать дальнейшее улучшение при лечении перхоти.

До сих пор, чтобы достичь вышеуказанных желаемых эффектов, наибольшие усилия затрагивали улучшение основы шампуня. Существует, однако, и необходимость повышения переносимости/приемлемости медикаментозных шампуней, т.е. желательны новые шампуни, которые переносятся лучше большей частью пациентов, использующих такие новые шампуни.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, таким как очищающие продукты для тела и волос, в частности шампуни, содержащим, по существу состоящим из одного или более противогрибковых веществ, подавляющих биосинтез эргостерина у грибков, в качестве первого активного ингредиента, пиритионовой соли в качестве второго активного ингредиента и известных в данной области ингредиен тов, очищающих продуктов для тела и волос в качестве носителя. В последующем описании изобретение иллюстрируется с использованием в качестве примеров шампуней, но специалисту в данной области будет ясно, что комбинации по данному изобретению могут использоваться точно также и в других очищающих продуктах для тела и волос.

Сочетание двух различно действующих средств против перхоти имеет два различных преимущества над шампунями предшествующего уровня техники, которые содержат любой один из активных ингредиентов. Во-первых, увеличенная часть пациентов, страдающих от перхоти или себорейного дерматита, реагирует на шампуни данного изобретения. Во вторых, некоторые комбинации действуют синергически, и как следствие этого, концентрация одного или обоих средств разного типа может быть снижена, повышая таким образом переносимость. Каждый класс ингредиентов далее будет обсужден по очереди.

Предпочтительным противогрибковым веществом, подавляющим биосинтез эргостерина у грибов, является азол. Азолы выбирают из кетоконазола или элубиола. Азольные соединения - кетоконазол и элубиол наиболее предпочтительны, так как они наносят наименьший вред нормальной флоре кожи, в частности, волосистой части головы. Кетоконазол и элубиол также дают совместный синергический эффект на дерматофитные грибки, когда используются в сочетании с пиритионовой солью (см. ниже). Эффективные количества противогрибковых веществ в композициях по данному изобретению находятся в интервале от примерно 0,1% до примерно 2% (вес./вес.) и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1% (вес./вес.). Как будет объяснено далее, при нижних значениях данного интервала, возможно, необходимо предпринимать особые предосторожности для обеспечения того, чтобы шампунь не терял своей эффективности из-за разложения противогрибкового соединения при хранении. Концентрации выше тех, которые указаны, не улучшают дополнительно лечения состояний и в целом являются больше вредными, чем благотворными.

Второй активный ингредиент, пиритионовая соль, может присутствовать в количестве, находящемся в интервале от примерно 0,05 до примерно 2% (вес./вес.) и предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1% (вес./вес.). Специалист в данной области легко поймет, что природа конкретной формы пиритионовой соли влияет на количество, когда оно выражено в процентах (вес./вес.). Поэтому вышеупомянутые количества и все последующие ссылки на количества пиритионовой соли выражены на пиритионат цинка (МВ = 317,7). Пиритионат цинка и пиритионат натрия являются предпочтительными пиритионовыми солями.

Предпочтительно первый и второй активные ингредиенты присутствуют в количествах, дающих общий синергический эффект в отношении подавления роста дерматофитных грибков, в частности тех видов, которые связаны с перхотью и себорейным дерматитом, т.е. Ма1с88с/1а (РПугокрошт) оуа1е, М. ГигГиг. а также других видов, таких как Ер1бегторйу1ои, Мкгокрогцт, Тг1сйорйу1ои, связанных, например, с микроспорозом, дерматомикозом волосистой части головы, отрубевидным лишаем и тому подобным. Отношение количеств первого и второго активного ингредиента будет зависеть от природы указанных активных ингредиентов и видов, на которые нацелено их действие. В частности, предполагается, что весовое отношение между первым и вторым активными ингредиентами (противогрибковое вещество: пиритионовая соль) может меняться в интервале от примерно 5:1 до примерно 1:5, в частности от примерно 2:1 до примерно 1:2. Например, и как уже упоминалось, кетоконазол и элубиол, когда они применяются в комбинации с пиритионовой солью, в частности когда используются в сходных количествах, таких как в весовом отношении, находящемся в интервале от примерно 2:1 до примерно 1:2, в частности в весовом отношении, равном примерно 1:1, дают общий синергический эффект в отношении дерматофитных грибков, в частности в отношении Ма1е88е/1а (РЦухокрогшп) оуа1е. Неожиданно, эти комбинации дают также общий синергический эффект в отношении патогенных дрожжей СаиФба а1Ысаик.

Шампуни по данному изобретению могут дополнительно содержать средства против перхоти, например такие, как сульфид селена, пироктон или циклопироксоламин.

Шампуни по данному изобретению можно обычно изготавливать, используя известные основы для шампуней; известные ингредиенты шампуней включают одно или более поверхностно-активных веществ, пенообразующее вещество, загуститель в достаточном количестве, чтобы получить конечную композицию с вязкостью в интервале от 4000 до 9000 мПа-с при комнатной температуре, консервант, антиоксидант и кислоту или основание или буфер в количестве, достаточном для того, чтобы получить шампунь с рН в интервале от примерно 4 до примерно 10. Один ингредиент может иметь две или более функций, например, поверхностноактивного вещества и пенообразующего средства или антиоксиданта и буфера.

Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в шампунях по данному изобретению могут выбираться из группы, включающей С1_4-1₆-олефинсульфонаты натрия, лаурилсульфат натрия, ТЕА лаурилсульфат, лауретсульфат натрия, кокамидопропиламиноксид, лауриламиноксид, лаурамид-ЭЕА, кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, коко5 диметилсульфопропилбетаин, кокоилсаркозинат натрия, динатрийолеамид-М1РА-сульфосукцинат, динатрий-кокамид-М1РА-сульфосукцинат, динатрий-лауретсульфосукцинат, кокоамфокарбоксиглицинат, динатрий-олеамидо-МЕАсульфосукцинат, аминглицинаты, аминпропионаты и аминсультаины и их смеси. Предпочтительно, в данных шампунях можно использовать смесь двух или более различных поверхностно-активных веществ, в частности лауретсульфата натрия и кокоилсаркозината натрия или лаурилсульфата натрия, лауретсульфата натрия, ТЕА-лаурилсульфата и кокамидопропилбетаина. В шампунях по данному изобретению общее количество поверхностно-активных веществ может меняться в интервале от примерно 36 до примерно 45% (вес./вес.). Предпочтительно, вес амфотерных поверхностноактивных веществ составляет менее 15% по весу от общего количества поверхностно-активных веществ.

В вышеприведенных определениях и далее термин МЕА означает моноэтаноламид формулы ВСО-МН-СН₂-СН₂-ОН, термин ΌΕΑ означает диэтаноламид формулы ВСОЫ(СН₂СН₂-ОН)₂, ΤΕΑ означает триэтаноламмоний; термин М1РА означает моноизопропаноламид формулы ВСО-ПН-СН₂-СНОН-СН₃; где каждая ВСО-группа является остатком жирной кислоты, таким как С_13-19-алкилкарбонильная или С_13-19-алкенилкарбонильная группа.

Подходящие пенообразующие вещества (пеноусилители и стабилизаторы) для использования в шампунях по данному изобретению могут выбираться из группы моно- и диалканоламидов жирных кислот, включающей кокамид МЕА, кокамид ΌΕΑ, олеамид МЕА, олеамид ΌΕΑ и их смеси. Пенообразующее вещество может присутствовать в количестве в интервале от примерно 1 до примерно 10% (вес/вес), предпочтительно от примерно 2 до примерно 6% (вес/вес), в частности от примерно 4 до примерно 5% (вес/вес). Эти ингредиенты обычно также обладают загущающим эффектом на композицию.

Подходящими для использования в данных шампунях консервантами являются дерматологически приемлемые консерванты, например тетранатрий-ЕЭТА, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, этилпарабен, имидазолидинил-мочевина, феноксиэтанол, кватерний-15, лимонная кислота, предпочтительно в сочетании одного с другим. Тетранатрий-ΕΌΤΑ и лимонная кислота также функционируют как хелатирующие вещества.

Как раскрыто в И8-5456851, когда концентрация кетоконазола или, что касается этого, концентрация любого другого противогрибкового вещества, находится в нижней части интервала, названного выше, добавление тщательно контролируемого количества антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилиро ванного гидроксианизола (ВНА), аскорбиновой кислоты и Ν-ацетилцистеина, эффективно стабилизирует кетоконазол или другой азол, присутствующий в шампуне, от разложения во время ускоренного старения в течение 13 недель при 50°С, которое, как считают, предсказывает характеристики во время хранения при температурах окружающей среды в течение двух лет. Эффективной считается стабильность, когда потеря активного ингредиента при хранении составляет не более чем примерно 10%. Пропорция ВНТ или ВНА, которая, как было найдено, наиболее эффективна, находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 1% (вес/вес). Пропорции выше, чем это количество, не стабилизируют кетоконазол, что эффективно в течение 13-ти недельного ускоренного периода старения, хотя, если он продлевает период ускоренного старения более чем на 13 недель, более высокие пропорции пропорции ВНА или ВНТ имеют тенденцию быть более эффективными, так как ВНТ или ВНА сами по себе также являются предметом разложения. Однако в правительственных учреждениях управления и в фармацевтической и косметической промышленностях также признано, что испытание стабильности в течение 13 недель при 50°С вполне достаточно для предсказания стабильности продукта в течение обычного срока хранения в течение двух (2) лет при комнатной температуре. Также важно, что по соображениям безопасности (то есть, чтобы минимизировать потенциал сенсибилизации кожи) желательно использовать как можно меньшее количество ВНТ или ВНА.

Так как пользователи шампуня ожидают, что он будет слегка вязким, часто в препарат (композицию) включают один или более загустителей, которые придают вязкость в интервале 4000-9000 мПа-с при комнатной температуре. Подходящим загустителем является карбомер поликарбоновой кислоты, такой как СагЬоро1™ 1342, который загущается путем добавления гидроксида натрия или хлорида натрия в конце изготовления. Другие подходящие загустители представляют собой пенообразующие вещества, названные выше, предпочтительно кокамид МЕА.

Шампунь может дополнительно включать кондиционер, такой как поликватерниум-7 или похожий катионный четвертичный полимер, например четвертичный силиконовый полимер; один или более перламутровых агентов, выбираемых из группы, состоящей из дистеарата этиленгликоля, моностеарата этиленгликоля и их смесей; и/или одно или более ароматизирующих веществ и один или более красителей.

Значение рН шампуней по данному изобретению обычно устанавливают, используя дерматологически приемлемые кислоты, основания и буферы. Значения рН может изменяться в интервале от примерно 4 до примерно 10, но предпочтительно находится в интервале от примерно 6,5 до примерно 8,0, в частности от примерно 6,9 до примерно 7,4.

Некоторые пиритионовые соли, так же некоторые из первых активных ингредиентов при примерно нейтральном рН (рН 6-8) обладают ограниченной растворимостью. Чтобы сохранить эти вещества гомогенно распределенными в шампуне может быть добавлен суспендирующий агент, такой как например, Ауюе1 ВС-591™ (смесь натрий-СМС и микрокристаллической целлюлозы). Некоторые из основных ингредиентов шампуня, однако, сами обладают значительными суспендирующими свойствами и поэтому включение особых суспендирующих агентов в данные шампуни является совсем необязательным.

Компоненты шампуня используются в обычных количествах, например:

(a) 36-45% поверхностно-активных веществ, (b) 2-6% пенообразующего вещества, (c) 0,1-2% противогрибкового вещества, (б) 0,5-2% пиритионовой соли, (е) 0,2-1,3 % загустителя, (I) 0,01-1% ВНТ или ВНА;

(д) консерванты, достаточное количество для замедления разложения конечной композиции, чтобы обеспечить соответствующий срок хранения, (II) кислота, основание или буфер до получения рН в требуемом интервале и (ί) вода - остальное до 100% (то есть, достаточное количество воды, чтобы получить 100%).

Примеры

Далее представлен общий способ получения шампуней по данному изобретению. Подходящие количества для каждого из ингредиентов можно установить из предшествующего описания и из приведенных в качестве примеров композиций, представленных в таблицах далее.

В сосуд загружают 1,64% основной раствор СагЬоро1, 1342 (полученного с использованием диспергатора Онабго. который функционирует путем удерживания порошкообразного равномерно разделенного полимера и извлечения порошка с помощью вакуума в поток воды) и деионизированную воду и нагревают до примерно 70°С. Добавляют оба поверхностноактивных вещества, т.е. лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, с последующим добавлением пенообразующего вещества, кокамида МЕА и придающего перламутровость вещества (дистеарата этиленгликоля) и перемешивают до полного растворения. Затем добавляют ВНТ и смесь перемешивают до полного его растворения. Раствору дают слегка охладиться, после чего добавляют противогрибковый ингредиент при тщательном перемешивании. (Противогрибковое вещество добавляют в то время когда рН слегка кислый, чтобы облегчить растворение.) Затем, пиритионовую соль дисперги руют в смесь и перемешивают до гомогенного диспергированного состояния. Смеси дают охладиться до примерно 40°С, до температуры, при которой добавляют кондиционер (поликватерний-7), консерванты - кватерний-15 и тетранатрий-ΕΌΤΑ, красители и ароматизаторы и №101 для загущения раствора. рН раствора доводят до 6,9-7,4 с помощью 25% водного раствора ΝαΟΗ и добавляют деионизированную воду до конечного объема. Подобные композиции шампуня можно получить, применяя аналогичные процессы, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Хотя вышеописанный способ в основном удовлетворителен, он обладает тем недостатком, что образуется розоватый цвет во время процесса на стадии, когда кетоконазол растворяют в основе шампуня; в окончательном продукте окраска может исчезать или блекнуть, когда рН доводится до 6,97,4, но когда окончательный продукт подвергается испытаниям на стабильность в стрессовых условиях (при повышенной температуре), розовое окрашивание появляется снова. Изучение этой проблемы неожиданно показало, что критическим фактором является не температура, а интервал рН, при котором растворяют активный ингредиент; даже слегка кислотные условия, по-видимому, вызывают образование некоторого окрашивания. Несмотря на то, что скорость растворения кетоконазола в щелочных условиях медленная, удовлетворительный компромисс между предотвращением появления окрашивания и достаточно высокой скоростью растворения может быть достигнут путем растворения кетоконазола при рН в интервале 6,9-7,3. Шампуни, получаемые путем улучшенного способа, обладают несколькими преимуществами: они не требуют больше добавления искусственных красителей; они обладают улучшенной долговременной стабильностью, поскольку у них не изменяется окрашивание со временем; и впервые есть возможность делать их прозрачными, белыми составами.

Далее представлены два усовершенствованных способа получения шампуней без красителей.

Пример А. Бело-перламутровый кетоконазолсодержащий шампунь (ссылка # 780-145)

Ингредиент	Процент
Очищенная вода	50,72
Карбопол 1342 ΝΓ	0,60
Лаурет-сульфат натрия	30,00
Кокоилсаркозинат натрия	10,00
Кокамид МЕА	4,00
Дистеарат этиленгликоля	1,25
Гидроксид натрия	0,23
ВНТ	0,10
Кетоконазол	1,00
Тетранатрий-ΕϋΤΑ Душистое (парфюмерное)	0,50
масло	0,30
Кватерний-15	0,05
Поликватерний-7	1,00
Хлорид натрия	0,25 100,00

Описание способа получения белоперламутрового кетоконазолсодержащего шампуня

1. Загружают очищенную воду в сосуд. Включают гомогенизатор. Устанавливают скорость пропеллера при 10 об/мин. Начинают перемешивание при внутреннем давлении 0,6 бар.

2. Загружают карбопол-1342 на дно сосуда. Регулируют внутреннее давление на уровень 0,3 бар. Продолжают перемешивание при 10 об/мин в течение 20 мин.

3. Загружают лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия на дно сосуда. Начинают нагревание до 63-67°С. Поддерживают внутреннее давление при 0,6 бар и скорость пропеллера при 10 об/мин.

4. Останавливают гомогенизатор. В сосуде восстанавливают атмосферное давление и продолжают перемешивание при 10 об/мин до тех пор, пока температура не достигнет 63-67°С.

5. При 63-67°С регулируют давление в сосуде до уровня 0,6 бар. Включают гомогенизатор и продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин. Добавляют кокамид МЕА.

6. Поддерживают температуру при 6367°С. Останавливают гомогенизатор и продолжают перемешивание при 10 об/мин до тех пор, пока больше не будет нерастворенных частиц.

7. Доводят внутреннее давление до 0,5 бар. Добавляют дистеарат этиленгликоля на дно сосуда. Поддерживают температуру при 63-67°С. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин в течение 5 мин.

8. Продолжают перемешивание при скорости пропеллера 10 об/мин и внутреннем давлении 0,6 бар. Доводят рН до 7,0-7,3 путем добавления гидроксида натрия. Продолжают перемешивание в течение 5 мин.

9. Запускают гомогенизатор. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин и внутреннем давлении 0,6 бар. Добавляют ВНТ и кетоконазол с помощью всасывания.

10. Поддерживают температуру при 6367°С. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин и с помощью гомогенизатора при 1000 об/мин в течение 40-60 мин. Отбирают образцы через 15-ти минутные интервалы и проверяют, пропуская через сито и с помощью микроскопа.

11. Останавливают гомогенизатор. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин. Начинают охлаждение до 40-45°С.

12. При 40-45°С через люк добавляют тетранатрий-ЕБТА, кватерний-15 и душистое масло. Продолжают перемешивание только с помощью пропеллера при 10 об/мин. Продолжают охлаждение.

13. При 25-30°С добавляют поликватерний-7 через люк. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин.

14. Доводят внутреннее давление до 0,8 бар. Добавляют рН до требуемого значения (ес ли необходимо) путем добавления хлористоводородной кислоты путем всасывания.

15. В сосуде устанавливают атмосферное давление. Останавливают гомогенизатор и перемешивают с помощью пропеллера при 10 об/мин в течение 10 мин.

Результаты испытания на стабильность для бело-перламутрового кетоконазолсодержащего шампуня. Было изготовлено три серии с небольшими изменениями в технологии. Образцы ставили на испытание стабильности.

Ссылка	Изменение процесса	Цвет
# 780-134	Кетоконазол добавляли при 66°С и рН 5,6 и перемешивали в течение 80 мин	Розовый
# 780-135	Кетоконазол добавляли при 66°С и рН 7,0 и перемешивали в течение 80 мин	Белый
# 780-137	Кетоконазол добавляли при 40°С и рН 7,0 и перемешивали в течение 40 мин	Белый

Ссылка	Изменения процесса	Анализ на кетогруппу, %	Цвет
#9601001	Кетоконазол добавляли при 67°С и рН 5,0 и перемешивали в течение 80 мин	1,03	Светлорозовый
#9601002	Кетоконазол добавляли при 67°С и рН 7,2 и перемешивали в течение 80 мин	1,07	Белый
#9601003	Кетоконазол растворяли в системе поверхностно-активных веществ в течение 80 мин при 67°С. Добавляли ЫаОН и перемешивали в течение 15 мин (рН = 12,5), а затем добавляли фазу карбопола	1,07%	Белый
#9601004	Кетоконазол растворяли в системе поверхностно-активных веществ в течение 80 мин при 67°С. Затем добавляли фазу карбопола и сразу же за этим добавляли ЫаОН и перемешивали в течение 40 мин	1,05%	Белый

Пример В. Прозрачный кетоконазолсодержащий шампунь (Ссылка #780-115)

Ингредиент	Процент
Очищенная вода	42,22
Лауретсульфат натрия	45,00
Кокоилсаркозинат натрия	5,00
Кокамид МЕА	3,50
ВНТ	0,10
Кетоконазол	1,00
Тетранатрий-ЕБТА	0,50
Душистое (парфюмерное) масло	0,30

Кватерний-15	0,05
Поликватерний-7	1,00
Хлористо-водородная кислота
(6Ν)	0,35
Хлорид натрия	1,00

100,00

Описание способа получения прозрачного кетоконазолсодержащего шампуня.

1. Загружают очищенную воду в сосуд. Устанавливают скорость пропеллера при 10 об/мин. Начинают перемешивание при внутреннем давлении, равном 0,6 бар.

2. Загружают лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия на дно сосуда. Начинают нагревание до 63-67°С. Поддерживают внутреннее давление при 0,6 бар и скорость пропеллера при 10 об/мин.

3. Останавливают гомогенизатор. Приводят сосуд обратно к атмосферному давлению и продолжают перемешивание при 10 об/мин до тех пор, пока температура не достигнет 63-67°С.

4. При 63-67°С регулируют давление в сосуде до 0,6 бар. Запускают гомогенизатор и продолжают перемешивание с помощью пропеллера при скорости 10 об/мин. Добавляют кокамид МЕА.

5. Поддерживают температуру при 6367°С. Останавливают гомогенизатор и продолжают перемешивание при 10 об/мин до тех пор, больше не будет нерастворенных частиц.

6. Запускают гомогенизатор. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при скорости 10 об/мин и внутреннем давлении, равном 0,6 бар. Добавляют ВНТ и кетоконазол путем всасывания.

7. Поддерживают температуру при 6367°С. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при скорости 10 об/мин и с помощью гомогенизатора при скорости 1000 об/мин в течение 40-60 мин. Отбирают образцы через 15-ти минутные интервалы и проверяют, пропуская через сито и с помощью микроскопа.

8. Останавливают гомогенизатор. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при скорости 10 об/мин. Начинают охлаждение до 40-45°С.

9. При температуре 40-45°С через люк добавляют тетранатрий-ЕПТА, кватерний-15 и масло. Продолжают перемешивание с помощью только пропеллера при 10 об/мин. Продолжают охлаждение.

10. При 25-30°С через люк добавляют поликватерний-7. Продолжают перемешивание с помощью пропеллера при 10 об/мин.

11. Доводят внутреннее давление до 0,8 бар. Доводят рН до требуемого значения (если необходимо) путем добавления хлористо-водородной кислоты путем всасывания.

12. Приводят сосуд к атмосферному давлению. Останавливают гомогенизатор и пере мешивают с помощью пропеллера при 10 об/мин в течение 10 мин.

Результаты испытания стабильности прозрачного светло-желтого кетоконазолсодержащего шампуня.

Было изготовлено две серии с небольшими изменениями в технологии. Образцы помещали на испытания стабильности.

Ссылка	Изменение процесса	Цвет
#780-115	Кетоконазол добавляли при 66°С и рН 8,2 и перемешивали в течение 40 мин	Прозрачный светло-желтый
#780-138	Кетоконазол добавляли при 40°С и рН 8,2 и перемешивали в течение 40 мин	Прозрачный светло-желтый

Используя обычные и усовершенствованные методы, описанные выше, можно получить следующие составы шампуней по данному изобретению; все количества далее являются весовыми частями.

Составы (лекарственные формы) по данному изобретению полезны при лечении заболеваний, таких как перхоть, себорейный дерматит, регуляция псориаза, снижение выделения масла или кожного сала на волосистой части кожи головы и похожих заболеваний. Эти лекарственные формы должны применяться местно на пораженные части тела через регулярные интервалы, в частности, по меньшей мере, от одного раза в неделю до примерно одного раза в сутки. Предпочтительно они используются более часто в начале лечения, например, от 4 до 7 раз в неделю, и менее часто на более поздней стадии, когда желаемый эффект получен и нужно предотвратить рецидив (например, один или два раза в неделю).

Пример 1: Составы шампуней для нормальных волос

Ингредиенты	(а)	(Ь)
Лауретсульфат натрия	30	30
Кокоилсаркозинат натрия	10	10
Кокамид МЕА	4	4
Кетоконазол И8Р (Фармакопея США)	0,5	1
Пиритионовая соль	0,5	1
Дистеаратгликоль	1,25	1,25
Поликватерний-7	1	1
Карбопол™-1342	0,6	0,6
Тетранатрий-ЕЭТА	0,5	0,5
Душистое парфюмерное масло	0,5	0,5
Хлорид натрия	0,3	0,3
25% гидроксид натрия	0,92	0,9
Бутилированный гидрокситолуол	0,1	0,1
Кватерний-15	0,05	0,05
Красители	0,001	0,001
Деионизированная вода, остальное до	100	100

Пример 2: Составы шампуней для жирных волос

Ингредиенты	(а)	(Ь)	(с)
Лауретсульфат натрия	33,33	33,33	33,33
Кокоилсаркозинат на- трия	11	11	11
Кокамид МЕА	4	4	4
Кетоконазол И8Р	0,5	0,75	1,2
Пиритионовая соль	0,5	0,25	0,8
Дистеаратгликоль	1,25	1,25	1,25
Поликватерний-7	0,6	0,6	0,6
Карбопол™-1342	0,75	0,75	0,75
Тетранатрий-ЕБТА	0,5	0,5	0,5
Душистое парфюмерное масло	0,5	0,5	0,5
Хлорид натрия	0,3	0,3	0,3
25% гидроксид натрия	1,18	1,243	1,18
Бутилированный гидрокситолуол	0,1	0,1	0,1
Кватерний-15	0,05	0,05	0,05
Красители	0,0053	0,0053	0,0053
Деионизированная вода, остальное до	100	100	100

Пример 3: Составы шампуней для сухих или поврежденных волос

Ингредиенты	(а)	(Ь)	(с)
Лауретсульфат натрия	30	30	30
Кокоилсаркозинат на- трия	10	10	10
Кокамид МЕА	4	4	4
Кетоконазол И8Р	0,75	0,33	1
Пиритионовая соль	0,25	0,67	1
Дистеаратгликоль	1,25	1,25	1,25
Поликватерний-7	5	5	5
Карбопол™-1342	0,5	0,5	0,5
Тетранатрий-ЕБТА	0,5	0,5	0,5
Душистое парфюмерное масло	0,5	0,5	0,5
Хлорид натрия	0,4	0,4	0,3
25% гидроксид натрия	0,7333	0,733	1,19
Бутилированный гидрокситолуол	0,1	0,1	0,1
Кватерний-15	0,05	0,05	0,05
Красители	0,0018	0,0018	0,0018
Деионизированная вода, остальное до	100	100	100

Во всех составах, представленных выше в примерах 1-3, пропорция гидроксида натрия может слегка меняться для того, чтобы достичь предпочтительного уровня рН 6,9-7,4, а пропорция соли (ЫаС1) может меняться для того, чтобы достичь желаемой вязкости. Составы, полученные в соответствии с усовершенствованным процессом, и в которых красители не были включены, имеют не совсем белый перламутровый вид.

Пример 4: Комбинация пиритиона цинка и кетоконазола (Ссылка #822-076)

Ингредиенты Процент

Очищенная вода44,30

Лауретсульфат натрия15,00

Лаурилсульфат натрия10,00

ТЕА лаурилсульфат12,00

Цинк-омадин (48%)	2,10
Кетоконазол	1,00
Метилпарабен	0,20
Пропилпарабен	0,05
Кокамид МЕА	5,00
Этиленгликоль дистеарат	1,25
Поликватерний-7	3,00
Имидазолидинилмочевина	0,50
Кокамидопропилбетаин	5,00
Лимонная кислота	0,35
Отдушка	0,25 100,00
Пример 5: Комбинация пиритиона цинка элубиола (Ссылка #822-075)
Ингредиенты	Процент
Очищенная вода	44,30
Лауретсульфат натрия	15,00
Лаурилсульфат натрия	10,00
ТЕА лаурилсульфат	12,00
Цинк-омадин (48%)	2,10
Элубиол	1,00
Метилпарабен	0,20
Пропилпарабен	0,05
Кокамид МЕА	5,00
Этиленгликоль дистеарат	1,25
Поликватерний-7	3,00
Имидазолидинилмочевина	0,50
Кокамидопропилбетаин	5,00
Лимонная кислота	0,35
Отдушка	0,25

100,00

В составах, представленных выше в примерах 4 и 5, пропорция лимонной кислоты может слегка меняться для того, чтобы достичь предпочтительного уровня рН 6,9-7,4. Составы были получены в соответствии с усовершенствованным процессом и имеют белоперламутровый вид.

Пример 6. Минимальная ингибирующая концентрация (МК) шампуней против Рйугокрогит оуа1е и Сапб1ба а1Ысаи8.

Шампуни из примеров 4 и 5 (основа шампуня без активных ингредиентов и две основы шампуня, каждая содержащая только один из двух активных ингредиентов) исследовали на их активность ίη νίίτο против пяти штаммов Р11угокрогит ονа1е АТСС №№ 42132, 44337, 44340, 44342 и 44343 и одного штамма Сапб1ба а1Ь1сапк Н29. Шампуни разбавляли непосредственно в культуральной среде, агаре для диагностического испытания чувствительности (Б8Т; Охо1б, ИК) с добавлением Тетееп-80 (2 мл/л) и глицерилмоностеарата (2,5 г/л) для получения концентраций шампуней в культуральной среде от 0,1 до 40%. Следовательно, значения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) представлены для всего шампуня, а не только активных ингредиентов. М1С является самой низкой концентрацией шампуня, при которой наблюдается полное ингибирование роста. Микроорганизмы добавляли в среду агара в концентрациях 10⁷ клеток/мл (Р. ονа1е) и 10⁶ клеток/мл (С. а1Ысап8). Чашки инкубировали при 37°С и результаты считывали через 1, 2 и 3 дня. Все шампуни испытывали в двух повторениях.

Шампунь примера 4, содержащий 1% кетоконазола и 1% пиритиона цинка (ΖΡΤ)

	Р.оуа1е АТСС 42132, %	Р.о\^га1с АТСС 44337, %	Р.оха1с АТСС 44340, %	Р.оуа1е АТСС 44342, %	Р.о\^га1с АТСС 44343, %	С.а1Ь1с апз Н.29, %
Шампунь, основа	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Основа + 1% кетоконазола	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Основа + 1% ΖΡΤ	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	5,0
Основа + 1% кетоконазола + 1% ΖΡΤ	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1

Основа, содержащая 1% кетоконазола +1% ΖΡΤ в 5 раз более эффективна, чем основа с 1% кетоконазола или с 1% ΖΡΤ, что указывает на синергический эффект.

Шампунь примера 5, содержащий 1% элубиола и 1% пиритиона цинка (ΖΡΤ)

	Р.оуа1е АТСС 42132, %	Р.о\^га1с АТСС 44337, %	Р.о\^га1с АТСС 44340, %	Р.оуа1е АТСС 44342, %	Р.о\^га1с АТСС 44343, %	С.а1Ь1- сапз Н.29, %
Шам- пунь, основа	5,0	5,0	5,0	5,0	10,0	20,0
Основа + 1% элубиола	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	5,0
Основа + 1% ΖΡΤ	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	5,0
Основа + 1% элубиола +1% ΖΡΤ	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1

Основа, содержащая 1% элубиола + 1% ΖΡΤ, в 10 раз более эффективна, чем основа с 1% элубиола или основа с 1% ΖΡΤ, что демонстрирует синергический эффект.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Очищающая композиция для тела или волос, содержащая (а-1) кетоконазол или элубиол в качестве первого активного ингредиента, (а-2) пиритионовую соль в качестве второго активного ингредиента и (б) хорошо известные ингредиенты очищающих продуктов для тела или волос в качестве носителя, где первый и второй активные ингредиенты присутствуют в количествах, дающих общий синергический эффект по подавлению роста дерматофитных грибков.
2. Композиция по п.1, в которой пиритионовая соль является пиритионатом цинка или пиритионатом натрия.
3. Композиция по п.2, в которой первый активный ингредиент присутствует в количестве, находящемся в интервале от примерно 0,1% до примерно 2% (вес/вес), и второй активный ингредиент - пиритионовая соль - присутствует в количестве, находящемся в интервале от примерно 0,05% до примерно 2% (вес/вес), считая на пиритионат цинка.
4. Композиция по любому из пп.1-3, представляющая собой шампунь.
5. Композиция по п.4, в которой известные ингредиенты шампуня представляют собой одно или более поверхностно-активных веществ, пенообразующее вещество, загуститель, достаточный для придания конечной композиции вязкости в интервале 4000-9000 мПа-с при комнатной температуре, консервант, антиоксидант, кислоту или основание или буфер, достаточный для создания у шампуня рН в интервале от примерно 4 до примерно 10.
6. Композиция по п.5, в которой одно или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, включающей (С₁₄_₁₆) олефинсульфонаты натрия, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, кокамидопропиламиноксид, лауриламиноксид, лаурамидо диэтаноламид, кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, кокодиметилсульфопропилбетаин, кокоилсаркозинат натрия, динатрий олеамидомоноизопропаноламид-сульфосукцинат, динатрийкокамидомоноизопропаноламид-сульфосукцинат, динатрийлауретсульфосукцинат, кокоамфокарбоксиглицинат, динатрийолеамидомоноэтаноламид-сульфосукцинат, аминглицинаты, аминпропионаты и аминсультаины и их смеси.
7. Композиция по п.5, в которой пенообразующее вещество выбирают из группы моно- и диалканоламидов жирной кислоты, состоящей из кокамид моноэтаноламида, кокамид диэтаноламида, олеамид моноэтаноламида, олеамид диэтаноламида и их смесей.
8. Композиция по п.5, в которой антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол или бутилированный гидроксианизол, используемый в количестве от примерно 0,01 до примерно 1% (вес/вес).
9. Композиция по п.5, дополнительно содержащая кондиционер.
10. Композиция по п.5, дополнительно содержащая одно или более придающих перламутровость веществ, выбранных из группы, со17 стоящей из дистеарата этиленгликоля, моностеарата этиленгликоля и их смесей.
11. Композиция по п.5, дополнительно содержащая одно или более ароматизирующих веществ и один или более красителей.
12. Способ получения композиции по пп.411, включающий (а) нагревание раствора загустителя и деионизированной воды, (б) смешивание поверхностно-активных веществ, пенообразующего вещества и, необязательно, придающего перламутровость вещества с раствором (а), (в) смешивание бутилированного гидрокситолуола с раствором (б), (г) смешивание кетоконазола или элубиола с раствором (в), (д) диспергирование пиритионовой соли в смеси (г), (е) легкое охлаждение суспензии (д) и смешивание ее с консервантом(ами), хлоридом натрия для загущения до необходимой вязкости и, необязательно, кондиционером, ароматизирующим веществом(ами) и красителем(ями), (ж) добавление кислоты, основания или буфера к раствору (е) для получения рН в интервале 4-10 и (з) добавление деионизированной воды к раствору (ж) до 100%.