NO312173B1 - Sammensetning inneholdende et antifungalt middel og en svovelforbindelse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører sammensetninger så som renseprodukter for kropp og hår, spesielt sjampoer, inneholdende ketokonazol eller elubiol som antifungalt middel som en første aktive ingrediens, et pyritionsalt som en andre aktiv ingrediens, og fagkjente ingredienser i renseprodukter for kropp og hår som bærere som angitt i krav 1. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av en sjampoformulering inneholdende det samme.

Oppfinnelsens bakgrunn

Kjente medisinske sjampoer er, for eksempel, ketokonazolsjampoer som markedsføres i en 2% formulering og som viser en fordelaktig effekt på seborreisk dermatitt etter topikal applikasjon. Ketokonazol ble av Rosenberg et al. beskrevet som anvendelig ved topikal behandling av psoriasis og seborreisk dermatitt i US-4,569,935. Ketokonazolsjampoer som utviser bedre kosmetiske egenskaper så som skumming og bal-samering, og er akseptabelt stabile overfor degradering slik at de kan formuleres til å inneholde mindre enn 2% aktiv ingrediens, er beskrevet i US-5,456,851. Elubiolsjampo-er som har en hudfettsregulerende virkning i tillegg til antifungal virkning er kjent fra WO-93/18743. Noen anti-flass-formuleringer inneholder steinkulltjære, seleniumsulfid eller et pyritionsalt, f.eks. sink- eller natriumpyrition som en aktiv ingrediens. WO-96/28045 viser generiske sammensetninger av et slikt cytotoksisk middel og et antifungalt middel for behandling av seborreisk dermatitt i hodebunnen, spesifikt beskrevet er den kombinerte anvendelse av en ikke-identifisert sammensetning omfattende 1,8% steinkulltjære og en ikke-identifisert løsning omfattende 2% ketokonazol. WO-96/29983 beskriver milde vandige deter-gentsammensetninger omfattende i området 4-12 vekt% av en anionisk surfaktant, en amfoter surfaktant i en mengde på minst om lag 0,75 deler vekt per vekt% av den nevnte anio-niske surfaktant og én eller flere av 11 listede terapeu-tiske midler. Ytterligere inneholder andre flass-sjampoer seleniumsulfid som er toksisk ved inntak gjennom munnen eller ført på ekstensive hudområder.

Tidligere kjente sjampoer omfattende flassfjernemidler er utformet på et slikt vis at en optimal balanse oppnås mellom effektivitet og tolerabilitet; konsentrasjonen av den aktive ingrediens i de medisinske sjampoene er slik at så mange brukere som mulig effektivt behandles og så få som mulig får negative virkninger. Like fullt finnes det fortsatt et vesentlig antall pasienter som ikke drar fordel av tidligere kjente sjampoer, enten fordi de ikke reagerer på behandlingen, eller verre, fordi de ikke tåler behandlingen med en spesiell medisinsk sjampo.

Antallet pasienter som ikke reagerer på en spesiell medisinsk sjampo, kan være høyt (ketokonazol opptil 30%; seleniumsulfid opptil 40%). Følgelig er det et sterkt behov for nye sjampoer som tilveiebringer effektiv flassfjerne-behandling for et stort antall pasienter som anvender en slik sjampo; dvs. en ny sjampo som flere reagerer på enn tidligere kjente sjampoer.

På den annen side stiller pasienter som lider av flass eller seborreisk dermatitt, samt de myndigheter som godkjen-ner medisinske sjampoer, stadig strengere krav til sjampoer. Blant disse kravene er de viktigste: fravær av ytterligere irritasjon av tilstanden på grunn av behandlingen, la-vest mulig opptreden av bivirkninger, ytterligere økning i fravær av symptomer så som irritasjon, kløe og flassing (både klebrig og løs flassing); forbedret kosmetisk aksep-tabilitet, spesielt gode renseegenskaper, fravær av lukt eller stank, fravær av flekking eller tilgrising av tøy og total "bal samer ing" (våt og tørrkombinerende egenskaper) . Flass eller seborreisk dermatitt er ofte ledsaget av høy eller eksessiv olje- eller sebumproduksjon, og sammensetninger som har en fordelaktig effekt derpå, vil klart ut-gjøre en ytterligere fordel ved behandling av flass.

For å oppnå de ovenfornevnte ønskede mål har man til nå konsentrert seg om å reformulere sjampobasen. Det finnes imidlertid et fortsatt behov for å øke tolerabilitet/ak-septabilitet for de medisinske sjampoer; dvs. det er ønske-lig at nye sjampoer skal tolereres bedre av store andeler pasienter som anvender slike nye sjampoer.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører sammensetninger så som renseprodukter for kropp og hår, spesielt sjampoer, omfattende ketokonazol eller elubiol som antifungalt middel, som en første aktive ingrediens, et pyritionsalt som en andre aktiv ingrediens, og kjente ingredienser i renseprodukter for kropp og hår som en bærer, hvor den første og den andre aktive ingrediens er til stede i kvantiteter som frembringer en gjensidig synergistisk effekt på inhiberingen av veksten av dermatofytt-fungi. I den påfølgende beskrivelse er oppfinnelsen illustrert ved anvendelse av sjampoer som eksempler, men det vil være åpenbart for en fagmann at kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan nyttiggjø-res også i andre renseprodukter for kropp og hår.

Kombinasjonen av to ulikt virkende f lassf jernemidler har to distinkte fordeler sammenlignet med tidligere kjente sjampoer som inneholder én av ingrediensene alene. For det før-ste reagerer en økt andel av pasienter som lider av flass eller seborreisk dermatitt, på sjampoer ifølge foreliggende oppfinnelse. For det andre virker noen kombinasjoner synergistisk, og som en konsekvens derav, kan konsentrasjonen av begge de ulike typer midler senkes, hvilket øker tolerabilitet. Hver gruppe ingredienser vil nå bli diskutert sepa-rat .

De fungale ergosterolbiosyntese-inhiberende antifungale midler ketokonazol og elubiol er foretrukket fordi de ska-der hudens normale flora, spesielt hodebunnens, minst. Ketokonazol og elubiol foretrekkes spesielt fordi de produserer en gjensidig synergistisk effekt på dermatofytt-fungi når de anvendes i kombinasjon med et pyritionsalt ( vide in-fra) . Effektive mengder av de antifungale midler i sammen-setningene ifølge foreliggende oppfinnelse er i området 0,1-2% (vekt/vekt) og fortrinnsvis i området 0,5-1%

(vekt/vekt) . Som vil bli forklart ytterligere, må en ta spesielle forholdsregler i det nedre område av intervallet for å sikre at sjampoen ikke mister sin effektivitet på grunn av degradering av det antifungale middel ved lagring. Konsentrasjoner høyere enn de indikert forbedrer ikke behandlingen av betingelsene ytterligere og er totalt mer skadelige enn fordelaktige.

Den andre aktive ingrediens, pyrition, kan foreligge i en mengde i området 0,05-2% (vekt/vekt) og fortrinnsvis i området 0,3-1% (vekt/vekt) . En fagmann vil lett forstå at natur av den spesielle pyritionsaltform innvirker på mengden når den uttrykkes som % (vekt/vekt) . Derfor uttrykkes de ovenfornevnte mengder og alle de følgende referanser til mengder av pyrition som sinkpyrition [molvekt=317, 7] . Sinkpyrition og natriumpyrition er foretrukne pyritionsalter.

Som nevnt foreligger den første og andre aktive ingrediens i mengder som produserer en gjensidig synergistisk effekt på inhiberingen av veksten av dermatofytt-fungi, spesielt de artene assosiert med flass og seborreisk dermatitt, dvs. Malessizia ( pityrosporum) ovale, M. f ur f ur, men også andre arter så som Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton assosiert med, for eksempel, mikrosporose, tinea kapitt, pi-tyriasis versicolor og lignende. Forholdet mellom mengdene av første og andre aktive ingrediens vil avhenge av natur til de aktive ingrediensene og målartene. Spesielt antas det at vekt:vekt-forholdet mellom den første og andre aktive ingrediens (antifungal:pyrition) kan variere i området 5:1 til 1:5, spesielt i området 2:1 til 1:2. Som allerede nevnt, produserer for eksempel ketokonazol og elubiol en gjensidig synergistisk effekt på dermatofytt-fungi, spesielt Malessezia ( Pityrosporum) ovale når de anvendes i kombinasjon med et pyritionsalt, spesielt når de anvendes i lignende mengder slik at vektforholdet varierer fra om lag 2:1 til om lag 1:2, spesielt i et vektområde på om lag 1:1. Uventet produserer disse kombinasjonene også en gjensidig synergistisk effekt på den patogene gjær Candida albicans.

Sjampoene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere omfatte flassfjernémidler så som for eksempel seleniumsulfid, pirokton eller ciclopiroksolamin.

Sjampoene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig formuleres ved anvendelse av velkjente sjampobaser; de velkjente sjampoingredienser omfatter én eller flere surfaktanter, en skumdanner, et fortykningsmiddel tilstrekkelig til å gi den endelige formulering en viskositet i området 4000-9000 mPas ved romtemperatur, et konserveringsmiddel, en antioksidant og syre eller base eller buffer tilstrekkelig til å gi sjampoen en pH i området 4 til 10. En enkelt ingrediens kan ha to eller flere funksjoner, f.eks. surfaktant og skumdanner, eller antioksidant og buffer.

Egnede surfaktanter for anvendelse i sjampoer ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen omfattende natrium-C14.16-olefinsulonater, natriumlaurylsulfat, TEA-laurylsulfat, natriumlauretsulfat, kokamidopropylaminoksid, laurylaminoksid, lauramido-DEA, kokamidopropylbetain, lau-ryldimetylbetain, kokodimetylsulfo-propylbetain, natriumkokoylsarkosinat, dinatriumoleamido-MIPA-sulfosukkinat, dina-triumkokamido-MIPA- sul f osukkinat, dinatriumlauret - sulf osuk-kinat, kokoamfokarboksyglysinat, dinatriumoleamido-MEA-sulfosukkinat, aminglysinater, aminpropionater og aminsultainer og blandinger derav. Fortrinnsvis kan en blanding av to eller flere ulike surfaktanter, spesielt natriumlauretsulfat og natriumkokoyl-sarkosinat eller natriumlaurylsulfat, natriumlauretsulfat, TEA-laurylsulfat og kokamidopropylbetain anvendes i de foreliggende sjampoer. I sjampoene ifølge foreliggende oppfinnelse kan den totale mengde av surfaktanter variere i området 36-45% (vekt/ vekt) . Fortrinnsvis er vekten av amfotere surfaktanter mindre enn 15 vekt% av den totale mengde surfaktanter.

I definisjonene over og i det følgende betyr benevnelsen "MEA" et monoetanolamid med formelen RCO-NH-CH2CH2-OH, benevnelsen "DEA" betyr dietanolamid med formelen RCO-N(CH2CH2-OH)2, "TEA" betyr trietanolammonium, "MIPA" betyr et monoisopropanolamid med formelen RCO-NH-CH2-CHOH-CH3; hvori hver RCO-gruppe er et fettsyreresidu så som en C13_19-alkylkarbonyl- eller C13.19-alkenylkarbonylgruppe.

Egnede skumdannere (skumboostere og stabilisatorer) for'anvendelse i sjampoene ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen av fettsyremono- og doalkanolamider omfattende kokamid-MEA, kokamid-DEA, oleamid-MEA, oleamid-DEA og blandinger derav. Skumdanneren kan foreligge i en mengde i området 1-10% (vekt/vekt) , fortrinnsvis i området 2-6%

(vekt/vekt) , spesielt i området 4-5% (vekt/vekt) . Disse ingrediensene har typisk også en fortykningseffekt på formuleringen.

Egnede konserveringsmidler for anvendelse i de foreliggende sjampoer er dermatologisk akseptable konserveringsmidler, f.eks. tetranatrium-EDTA, metylparaben, propylparaben, bu-tylparaben, etylparaben, imidazolidinylurea, fenoksyetanol, kvaternium 15, sitronsyre, fortrinnsvis i kombinasjon med et annet. Tetranatrium-EDTA og sitronsyre fungerer også som chelateringsmidler.

Når konsentrasjonen av ketokonazol eller elubiol er i det

nedre område av intervallene nevnt over, stabiliserer, som beskrevet i US-5,456,851, tilsatsen av en nøyaktig kontrol-lert mengde av en antioksidant valgt fra gruppen omfattende butylert hydroksytoluen ("BHT"), butylert hydroksyanisol

("BHA"), askorbinsyre og N-acetyl-cystein effektivt ketokonazol eller annen azol som foreligger i sjampoen mot degradering under akselerert aldring i 13 uker ved 50°C, hvilket er betraktet som forutsatt ytelse under lagring ved romtem-

peraturer i to år. Effektiv stabilitet betraktes som tap av aktiv ingrediens på ikke mer enn om lag 10% under lagring. Andelen av BHT eller BHA har blitt funnet å være mest effektiv innenfor området 0,01-1% (vekt/vekt). Andeler større enn denne mengde stabiliserer ikke ketokonazol så effektivt i den 13-ukers akselererte aldringsperiode, selv om større andeler av BHT eller BHA har en tendens til å være mer effektivt hår en forlenger den akselererte lagringsperiode til mer enn 13 uker, fordi BHT eller BHA selv utsettes for degradering. Imidlertid har statlige reguleringskontor og den farmasøytiske og kosmetiske industri anerkjent at sta-bilitetstesting i 13 uker ved 50°C er tilstrekkelig til å forutsi produktstabilitet under normal hyllelivslagring i to (2) år ved romtemperatur. Det er av sikkerhetshensyn (det vil si, for å minimere potensialet for hudsensibilise-ring) også like viktig å anvende en så liten mengde av BHT eller BHA som mulig.

Siden sjampoforbrukere forventer at en sjampo skal være litt viskøs, innbefattes ofte én eller flere fortykningsmidler i formuleringen for å gi en viskositet i området 4000-9000 mPas ved romtemperatur. Et egnet fortykningsmiddel er en karbomer eller polykarboksylsyre, så som Carbo-pol™ 1342, som fortykkes ved tilsatsen av natriumhydroksid eller natriumklorid mot slutten av fremstillingen. Andre egnede fortykningsmidler er skumdannerne nevnt over, fortrinnsvis kokamid-MEA.

Sjampo kan ytterligere omfatte en balsam så som polykvaternium-7 eller en lignende kationisk kvaternær polymer, f.eks. en kvaternær silisiumpolymer; ett eller flere perledannende midler valgt fra gruppen omfattende etylenglykoldistearat, etylenglykolmonostearat og blandinger derav; og/eller ett eller flere luktstoffer og ett eller flere fargestoffer.

pH for sjampoene ifølge foreliggende oppfinnelse etableres hensiktsmessig ved anvendelse av dermatologisk akseptable

syrer, baser eller buffere. pH kan variere i området 4-10, men er fortrinnsvis i området 6,5-8, spesielt i området 6,9-7,4.

Noen pyritionsalter, samt noen av de første aktive ingredienser, har en noe begrenset løselighet ved tilnærmet nøy-tral pH (pH 6-8) . For å holde disse midler homogent distri-buert i sjampoen, kan et suspensjonsmiddel så som, for eksempel, Avicel RC-591™ (en blanding av natrium-CMC og mi-krokrystallinsk cellulose) settes til. Flere av sjampobase-ingrediensene har imidlertid selv vesentlige suspenderende egenskaper, og følgelig er inkorporering av spesielle sus-pensjonsmidler i de foreliggende sjampoer fullstendig valg-fritt.

Komponentene i sjampoen anvendes i konvensjonelle mengder, for eksempel:

(a) 36-45% surfaktanter,

(b) 2-6% skumdanner,

(c) 0,1-2% antifungalt middel,

(d) 0,05-2% pyritionsalt,

(e) 0,2-1,3% fortykningsmiddel,

(f) 0,01-1% BHT eller BHA; (g) konserveringsmidler tilstrekkelig til å nedsette degradering av den endelige sammensetning for å gi et

egnet hylleliv,

(h) syre, base eller buffer for å gi en pH i det ønskede

område, og

(i) vann q.s. ad 100% (det vil si tilstrekkelig vann til å

gi 100%).

Eksempler

I det følgende beskrives en generell fremgangsmåte for å fremstille sjampoer ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede mengder av hver ingrediens kan avledes fra beskrivelsen foran og fra eksempel formuleringer vist i tabeller under.

Et kar ble fylt med 1,64%stamløsning av Carbopol 1342 (fremstilt ved anvendelse av en Quadro-dispergator som virker ved å holde pulveret jevnt fordelt og dytte pulveret inn i en strøm av vann ved vakuum) og deionisert vann og oppvarmet til om lag 70°C. Begge surfaktanter, dvs. natriumlauretsulf at og natriumkokoylsarkosinat, ble satt til, etterfulgt av en skumdanner, kokamid-MEA og et perledannende middel (etylenglykoldistearat) og blandet inntil fullstendig oppløsning. Deretter ble BHT satt til, og blandingen ble rørt inntil fullstendig oppløsning derav. Løsningen fikk avkjøle seg noe hvoretter den antifungale ingrediens ble satt til under god omrøring. (For å lette oppløsning settes det antifungale middel til mens pH er svakt sur). Deretter dispergeres et pyritionsalt inn i blandingen, og det omrøres til det er homogent fordelt. Blandingen fikk deretter avkjøle seg til om lag 40°C, ved hvilken temperatur det ble satt til balsam (polykvaternium-7), konserve-ringsmidlene kvaternium-15 og tetranatrium-EDTA, fargestoffer og luktstoffer og NaCl for fortykning av løsningen. pH i løsningen ble justert til 6,9-7,4 med en 25% vandig løs-ning av NaOH, og deionisert vann ble tilsatt til det endelige volum. Lignende sjampoformuleringer kan fremstilles ved anvendelse av analoge prosesser som er åpenbare for en fagmann.

Selv om prosessen over generelt er tilfredsstillende, har den den ulempen at den under prosessen gir en rosa farge på det trinn hvor ketokonazol oppløses i sjampobasen; i det endelige produkt kan fargen forsvinne eller bli svakere når pH tilpasses til 6,9-7,4, men når det ferdige produkt un-derkastes stabilitetsforsøk under stress (ved en forhøyet temperatur) kan den rosa fargen igjen dukke opp. Undersø-kelse av dette problem har uventet vist at ikke temperaturen, men pH-området hvorved den aktive ingrediens oppløses, er kritisk, selv svakt sure betingelser synes å gi svak fargedannelse. Selv om oppløsningshastigheten for ketokonazol under basiske betingelser er langsom, kan det oppnås et tilfredsstillende kompromiss mellom å hindre fargedannelse og en tilstrekkelig rask oppløsningshastighet ved å oppløse ketokonazol i pH-området 6,9-7,3. Sjampoer erholdt ved den forbedrede prosess har flere fordeler: de fordrer ikke lenger tilsats av kunstige fargestoffer; de har forbedrede langtidsstabilitet da de ikke endrer farge over tid, og for første gang evner de å gi klare, hvite formuleringer .

I det følgende presenteres to forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av sjampoer uten fargestoffer.

Eksempel A: Hvitperlende ketokonazol-inneholdende sjampo

(Ref.# 780-135)

Prosessbeskrivelse for hvitperlende ketokonazol-inneholdende sjampo

1. Renset vann fylles i et kar. Homogenisatoren startes. Propellhastigheten settes til 10 rpm. Blanding startes

ved et indre trykk på 0,59 atm.

2. Carbopol 1342 fylles fra bunnen av karet. Det indre trykk reguleres til 0,3 atm. Blanding fortsettes ved

10 rpm i 20 minutter.

3. Natriumlauretsulf at og natriumkokoyl-sarkosinat fylles fra bunnen av karet. Oppvarming til 63-67°C startes. Det indre trykk holdes ved 0,59 atm og propellhastighet ved 10 rpm. 4. Homogenisatoren stoppes. Karet bringes tilbake til atmosfærisk trykk, og blanding fortsettes ved 10 rpm

inntil temperaturen når 63-67°C.

5. Ved 63-67° reguleres karets trykk til 0,59 atm. Homogenisatoren startes, og blanding fortsettes med en

propellhastighet på 10 rpm. Kokamid-MEA settes til.

6. Temperaturen holdes ved 63-67°C. Homogenisatoren stoppes, og blanding fortsettes ved 10 rpm inntil det ikke

finnes flere ikke-oppløste partikler.

7. Det indre trykk bringes til 0,49 atm. Etylenglykoldistearat settes til fra bunnen av karet. Temperaturen holdes ved 63-67°C. Blanding fortsettes med en propellhastighet ved 10 rpm i 5 minutter. 8. Blanding fortsettes med propellhastighet ved 10 rpm og et indre trykk på 0,59 atm. pH justeres til 7,0-7,3 ved tilsats av natriumhydroksid. Blanding fortsettes i

5 minutter.

9. Homogenisatoren startes. Blanding fortsettes med propellhastighet ved 10 rpm og et indre trykk på 0,59

atm. BHT og ketokonazol settes til ved sug.

10. Temperaturen holdes ved 63-67°C. Blanding fortsettes med propellhastighet ved 10 rpm og homogenisator ved 1000 rpm i 40-60 minutter. Prøver tas med 15 minutters intervaller og undersøkes gjennom sikting og mikroskop . 11. Homogenisatoren stoppes. Blanding fortsettes med propellhastighet ved 10 rpm. Avkjøling til 40-45°C startes . 12. Ved 40-45°C settes tetranatrium-EDTA, k<y>aternium-15 og parfymeolje til gjennom mannhullet. 13. Ved 25-30°C settes polykvaternium-7 til gjennom mannhullet. Blanding fortsettes med propellen ved 10 rpm. 14. Det indre trykk bringes til 0,79 atm. Det justeres til den ønskede pH (dersom nødvendig) ved tilsats av salt-syre ved sug. 15. Karet bringes til atmosfærisk trykk. Homogenisatoren stoppes, og det blandes med propellen ved 10 rpm i 10 minutter.

Resultater fra stabilitetstester for hvitperledannende ketokonazol -inneholdende sjampo. Det ble laget tre satser med en liten prosessendring. Prøver ble stabilitetstestet.

Eksempel B: Klar ketokonazol-inneholdende sjampo (Ref .# 780-115)

Prosessbeskrivelse for klar ketokonazol-inneholdende sjampo

1. Renset vann fylles i karet. Homogenisatoren startes. Propellhastigheten settes til 10 rpm. Blanding startes

ved et indre trykk på 0,59 atm.

2. Natriumlauretsulfat og natriumkokoyl-sarkosinat fylles fra bunnen av karet. Oppvarming til 63-67°C startes. Det indre trykk holdes ved 0,59 atm og propellhastigheten ved 10 rpm. 3. Homogenisatoren stoppes. Karet bringes tilbake til atmosfærisk trykk og blanding fortsettes ved 10 rpm inntil temperaturen når 63-67°C. 4. Ved 63-67° reguleres karets trykk til 0,59 atm. Homogenisatoren startes, og blanding fortsettes med en

propellhastighet på 10 rpm. Kokamid-MEA settes til.

5. Temperaturen holdes ved 63-67°C. Homogenisatoren stoppes, og blanding fortsettes ved 10 rpm inntil det ikke

finnes flere ikke-oppløste partikler.

6. Homogenisatoren startes. Det indre trykk bringes til 0,49 atm. Blanding fortsettes med en propellhastighet ved 10 rpm og et indre trykk på 0,59 atm. BHT og ketokonazol settes til ved sug. 7. Temperaturen holdes ved 63-67°C. Blanding fortsettes med propellhastigheten ved 10 rpm og homogenisator i 40-60 minutter. Prøver tas med 15 minutters intervaller og undersøkes gjennom sikting og mikroskop. 8. Homogenisatoren stoppes. Blanding fortsettes med propellhastigheten ved 10 rpm. Avkjøling til 40-45°C

startes.

9. Ved 40-45°C settes tetranatrium-EDTA, kvaternium-15 og parfymeolje til gjennom mannhullet. 10. Ved 25-30°C settes polykvaternium-7 til gjennom mannhullet. Blanding fortsettes med propellen ved 10 rpm. 11. Det indre trykk bringes til 0,79 atm. Det justeres til den ønskede pH (dersom nødvendig) ved tilsats av salt-syre ved sug. 12. Karet bringes til atmosfærisk trykk. Homogenisatoren stoppes, og det blandes med propellen ved 10 rpm i 10 minutter.

Resultater fra stabilitetstester for klar lysegul ketokonazol -inneholdende sjampo. Det ble utført to satser med en liten prosessendring. Prøver ble stabilitetstestet.

Ved anvendelse av de generelle og forbedrete fremgangsmåter beskrevet over, kan de følgende sjampoformuleringer fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse; alle mengdeangi-velser er heretter per deler vekt.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvende-lige ved behandling av forstyrrelser så som flass, seborreisk dermatitt, kontroll av psoriasis, reduksjon av olje-eller sebumproduksjon i hodebunnen og lignende forstyrrelser og ubehag. Formuleringene skal føres på topikalt til de angrepne kroppsdeler ved regulære intervall, spesielt fra minst én gang i uken til om lag én gang daglig. Fortrinnsvis anvendes de oftere i begynnelsen av behandlingen, f.eks. fra 4-7 ganger i uken, og mindre hyppig ved senere trinn når den ønskede effekt har blitt erholdt og tilbake-fall skal forhindres (f.eks. én eller to ganger i uken).

Eksempel 1: Sjampof ormuleringer for normalt hår

Eksempel 2: Sjampoformuleringer for oljete hår

Eksempel 3: Sjampoformuleringer for tørt eller skadet hår

I alle formuleringene gitt over i eksemplene 1-3 kan andelen natriumhydroksid variere noe slik at en oppnår det foretrukne pH-nivå på 6,9-7,4, og andelen salt (NaCl) kan variere noe for å oppnå den ønskede viskositet. Formuleringene fremstilt ifølge den forbedrede prosess og hvori fargestoffer har blitt utelatt, har et offwhite perlende utseende.

Eksempel 4: Kombinasjon av sinkpyrition og ketokonazol ( Ref # 822- 076) Eksempel 5: Kombinasjon av sinkpyrition og elubiol ( Ref # 822- 075)

I formuleringene gitt over i eksempel 4 og 5 kan andelen av sitronsyre variere noe for å oppnå det foretrukne pH-nivå på 6,9-7,4. Formuleringene ble fremstilt ifølge den forbedrede fremgangsmåte og har et hvitperlende utseende.

Eksempel 6: MIC for sjampoer mot Pityrosporum ovale and Candida albicans.

Sjampoene i eksempler 4 og 5, en sjampobase som mangler de aktive ingredienser, og to sjampobaser hver inneholdende kun én av de to aktive ingredienser, ble undersøkt med hen-syn på deres in vi tro-aktivi tet mot fem stammer Pityrosporum ovale ATCC nummer 42132, 44337, 44340, 44343 og 44343 og en stamme av Candida albicans H 29. Sjampoene ble fortynnet direkte i kulturmediet, Diagnostic Sensitivity Test agar (DST; Oxoid, UK) med tilsats av Tween 80 (2 ml/l) og glyserylmonostearat (2,5 g/l) for å gi konsentrasjoner på 0,1-40% av sjampoene i kulturmediet. Følgelig er verdier for minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) for hele sjampoen og ikke bare for de(n) aktive ingrediens(er). MIC er den laveste konsentrasjon av sjampoen hvorved en total in-hibering av vekst observeres. Mikroorganismene ble satt til på agarmediet i konsentrasjoner på IO<7> celler/ml (P. ovale) og 10s celler/ml (C. albicans). Plater ble inkubert ved 37°C og avlest etter 1, 2 og 3 dager. Alle sjampoer ble testet i duplikat.

Sjampo fra eksempel 4 inneholdende 1% ketokonazol og 1% sinkpyrition (ZPT)

Basen inneholdende 1% ketokonazol + 1% ZPT er 5 ganger mer effektiv enn basen med 1% ketokonazol eller basen med 1% ZPT, hvilket indikerer synergistisk effekt.

Sjampo ifølge eksempel 5 inneholdende 1% elubiol og 1% sinkpyrition (ZPT)

Basen inneholdende 1% elubiol + 1% ZPT er 10 ganger mer effektiv enn basen med 1% elubiol eller basen med 1% ZPT, hvilket indikerer synergistisk effekt.

Claims (12)

1. Rensesammensetning for kropp eller hår, hvilken sammensetning inneholder (a-l) ketokonazol eller elubiol som antifungalt middel som en første aktive ingrediens,

(a-2) et pyritionsalt som en andre aktiv ingrediens, og (b) kjente ingredienser i renseprodukter for kropp eller hår som en bærer, hvor den første og den andre aktive ingrediens er til stede i kvantiteter som frembringer en gjensidig synergistisk effekt på inhiberingen av veksten av dermatofytt-fungi.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori pyritionsalt er sinkpyrition eller natriumpyrition.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, hvori den første aktive ingrediens foreligger i en mengde som strekker seg fra 0,1-2% (vekt/vekt) og den andre aktive ingrediens foreligger i en mengde som strekker seg fra 0,05-2% (vekt/vekt), og mengden av sistnevnte uttrykkes som vekt av s inkpyr i t i on.

4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav formulert som en sjampo.

5. Sjampo ifølge krav 4, hvori sjampoingrediensene kjent innen faget omfatter én eller flere av en surfaktant, en skumdanner, et fortykningsmiddel tilstrekkelig til å gi den endelige formulering en viskositet i området 4000-9000 mPas ved romtemperatur, et konserveringsmiddel, en antioksidant og syre eller base eller buffer tilstrekkelig til å gi sjampoen en pH i området 4-10.

6. Sjampo ifølge krav 5, omfattende én eller flere surfaktanter valgt fra gruppen omfattende natrium C14.1S-olefinsulfonater, natriumlaurylsulfat, natriumlauretsulfat, kokamidopropylaminoksid, laurylaminoksid, lauramido-kokodimetylsulfopropylbetain, natriumkokoylsarkosinat, dinatriumoleamido-monoisopropanolamid-sulfosuccinat, dinatri-umkokamido-monoisopropanolamid-sulfosuccinat, dinatrium-lauretsulfosuccinat, kokoamfokarboksy-glysinat, dinatriumoleamido-monoetanolamid-sulfosuccinat, aminglysinater, aminpropionater og aminsultainer og blandinger derav.

7. Sjampo ifølge krav 5, hvori skumdanneren velges fra gruppen av fettsyre og mono- og di-alkanolamider bestående av kokamid-monoetanolamid, kokamid-dietanolamid, oleamid-monoetanolamid, oleamid-dietanolamid og blandinger derav.

8. Sjampo ifølge krav 5, hvori antioksidanten er butylert hydroksytoluen eller butylert hydroksyanisol anvendt i en mengde i området 0,01-1% (vekt/vekt) .

9. Sjampo ifølge krav 5, ytterligere omfattende en balsam.

10. Sjampo ifølge krav 5, ytterligere omfattende én eller flere perledannende midler valgt fra en gruppe bestående av etylenglykoldistearat, etylenglykolmonostearat og blandinger derav.

11. Sjampo ifølge krav 5, ytterligere omfattende ett eller flere luktstoffer og ett eller flere fargestoffer.

12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sjampoformulering som definert i ethvert av de foregående krav, hvilken fremgangsmåte omfatter trinnene å: (a) oppvarme en løsning av fortykningsmiddel og deionisert vann, (b) blande surfaktantene, skumdanneren og alternativt det perledannende middel med løsningen i (a), (c) blande BHT med løsningen i (b) , (d) blande ketokonazol eller elubiol med løsningen i (c), (e) dispergere pyritionsaltet i blandingen i (d) , (f) la suspensjonen i (e) få kjøle seg noe og blande der-med konserveringsmiddel, natriumklorid for fortykking til den påkrevde viskositet, og alternativt balsamen, luktestoffet(ene) og fargestoffet(ene) , (g) sette syre, base eller buffer til løsningen i (f) for å gi en pH i området 4-10, og (h) å sette deionisert vann til løsningen i (g) til 100%.