EA002030B1 - Полимерные производные камптотецинов - Google Patents

Полимерные производные камптотецинов Download PDF

Info

Publication number
EA002030B1
EA002030B1 EA200000376A EA200000376A EA002030B1 EA 002030 B1 EA002030 B1 EA 002030B1 EA 200000376 A EA200000376 A EA 200000376A EA 200000376 A EA200000376 A EA 200000376A EA 002030 B1 EA002030 B1 EA 002030B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
camptothecin
glycyl
residue
derivative
Prior art date
Application number
EA200000376A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000376A1 (ru
Inventor
Франческо Анджелуччи
Фабрицио Орци
Габриеле Факин
Валерия Кайольфа
Морено Дзамаи
Антонино Суарато
Original Assignee
Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон С.П.А. filed Critical Фармация Энд Апджон С.П.А.
Publication of EA200000376A1 publication Critical patent/EA200000376A1/ru
Publication of EA002030B1 publication Critical patent/EA002030B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Водорастворимые полимерные конъюгаты камптотецина включают N-(2-оксипропил)метакрилоиламидные звенья, связанные через спейсер формулы -Gly-(СН)-СО-Gly, где n=2-8 в положение С-20 камптотецинового остатка. Конъюгаты обладают повышенной антиопухолевой активностью и меньшей токсичностью, чем свободное лекарственное средство. Описаны также способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

Description

Изобретение относится к полимерным конъюгатам 20-О-[глицил-аминоацил-глицил] камптотецинов. В заявке ^0-95/10304 описаны и заявлены конъюгаты камптотецинов, связанные с полимером через пептидиловый спейсер. Теперь нами обнаружено, что конъюгаты, в которых спейсером является глицил-аминоацилглицил, представляют исключительную ценность как антиопухолевые агенты и обладают поразительной противоопухолевой активностью и меньшей токсичностью по сравнению со свободным лекарственным средством.
В частности, данное изобретение дает полимерные конъюгаты формулы (1), содержащие (1) от 85 до 97 мол.% №(2-гидроксипропил)метакрилоиламидных звеньев формулы (3) I сн2
I
СНГС-СО-ИН-СН2-СНОН-СН3 (2)
I (н) от 3 до 15 мол.% 20-О-(№метакрилоилглицил-аминоацил-глицил)-камптотециновых звеньев формулы (4)
I
СН2
I
СН3-С-СО-61у-МН-(СН2)п-СО-О1у-(О-СРТ1 (4)
I где η принимает значение от 2 до 8, -[О-СРТ] представляет собой остаток камптотецина фор-
который связан в положении С-20, и в котором каждый из К1, К2, К3, К4 и К5, являющихся одинаковыми или различными, представляет собой водород, С1-С2 линейный или разветвленный алкил, нитрогруппу, аминогруппу, (СН2)аКкбК7, где а принимает значения от 0 до 4, Кб и К7 означают водород, или один из К6 или К7 означает водород, а другой из К6 или К7 означает С1-С6алкил, или ΝΚ6Κ7 является пиперазино- или Ν-алкил-пиперазиноциклом, который может быть замещен С1-С6 линейным или разветвленным алкилом, или пиперидиноциклом, (СН2)аКНС0К8, где а принимает вышеуказанные значения, а К8 представляет собой С1-С8 линейный или разветвленный алкил или группу ΝΚ6Κ7 как определено выше, гидроксильную группу или 0-С0-К8, где К8 имеет вышеуказанные значения или представляет собой
1-пиперидино-цикл или 1,4'-бипиперидин, или К2 и К3 совместно представляют собой остаток О-(СН2)Ь-О, в котором Ь равно 1 или 2, или К4 и К5 представляют собой остаток (СН2)т, в котором т принимает значения от 2 до 4, или остаток СН2-О-СН2 или СЩ№НСН2 и (ΐΐΐ) от 0 до 12 мол.%. Ν-метакрилоилглициновых или №(2-гидроксипропил)метакрилоил-глицинамидных звеньев формулы (5)
I сн2
I снгс-со-с1у-(г| (2) : в которой [Ζ] означает гидроксильную группу или остаток, имеющий формулу -№Н-СН2СН(0Н)-СН3.
Полимерные конъюгаты формулы (1) можно обозначить аббревиатурой МАО-СРТ, а также представить следующим образом:
[(3)]х; [(4)]у; [(5)]ζ; где (3), (4) и (5) - звенья формулы, как определено выше, х составляет от 85 до 97 мол.%, у составляет от 3 до 15 мол.%, а ζ составляет от 0 до 12 мол.%.
Предпочтительными вариантами соединений согласно изобретению являются соединения, в которых -[О-СРТ] в формуле (4) представляет собой остаток камптотецина формулы (2), выбранного из камптотецина [2а: К1=К2=К3=К4=К5=Н];
9-аминокамптотецина [2Ь: К1=К2=К3=К5= Н, К^Щ;
9-нитрокамптотецина [2с: К1=К2=К3=К5=Н, Κ4=Ν02];
7-этил-10-гидроксикамптотецина [24: К1= К2=К4=Н, К3=0Н, К5=СН2СН3];
7-этил-10-[ 1,4'- бипиперидинил] карбонилоксикамптотецина [2е: К1=К2=К4=Н, К3=ОСО[1,4'-бипиперидинил], К5=СН2СН3],
7-метилендиметиламино-10-гидроксикамптотецина |2Г: К1=К2=К4=Н, К3=ОН,
К5=СН2^СН3)2] и
7- [метилен-(4'-метилпиперазино)]-9,10этилендиоксикамптотецина [2д: К1=К4=Н, К2, К3=0-СН2СН2-0, К5=метилен-(4'-метилпиперазино)].
Предпочтительно, чтобы полимерные конъюгаты формулы (1) содержали звенья Ν-(2гидроксипропил)метакрилоил амида, представленные формулой (3), в количестве 90% или более, предпочтительно 90%. Коньюгаты могут также содержать от 3 до 10 мол.% звеньев, представленных формулой (4), предпочтительно 10 мол.% таких звеньев. Предпочтительно, чтобы конъюгат формулы (1) не содержал остатков, представленных формулой (5), т.е. чтобы ζ=0.
Содержание активного производного камптотецина формулы (2) в коньюгате формулы (1) может быть от 2 до 15% (массовое отношение, далее - мас./мас.), предпочтительно 10% (мас./мас.).
Соединения согласно изобретению могут быть получены способом (который назван «Путь I»), включающим взаимодействие 20-О (аминоацил-глицил) производного камптотецина формулы (6)
ЫН2-(СН2)п-СО-С1у-[ОСРТ] (6) где η и [ОСРТ] имеют значения, определенные выше, с полимером (В), содержащим, в основном от 85 до 97 мол.% Ы-(2-гидроксипропил) метакрилоиламидных звеньев формулы (3), как определено выше, и от 3 до 15 мол.% звеньев производного Ν-метакрилоил-глицила формулы (7)
I
СН2
I
СН3-С-СО-С1у-[У] (7)
I где [Υ] - остаток активного сложного эфира, предпочтительно паранитрофенилового эфира, или гидроксильная группа, и необязательное замещение оставшихся групп активного сложного эфира 1-амино-2-пропанолом.
Реакцию конденсации производного формулы (6) с полимером формулы (В) проводят в условиях, позволяющих сохранить характер связи между камптотецином и аминоацилглициловым спейсером, а также характер конъюгата.
Полимеры формулы (В), состоящие из звеньев №(2-гидроксипропил)метакрилоиламида формулы (3) и из звеньев Ν-метакрилоилглицина формулы (7), получают сополимеризацией №(2-гидроксипропил)метакриламида с Νметакрилоил-глицином или с Ν-метакрилоилглициновыми производными активного сложного эфира, как описано в Макгото1. СИет. 178, 2159 (1977). Остаток [Υ] может представлять собой феноксигруппу, замещенную на фенильном кольце одной или несколькими электронакцепторными группами, например, нитрогруппами или водородом.
Остаток [Υ] предпочтительно представляет собой паранитрофеноксигруппу.
Реакция между (6) и (В) с образованием полимерного лекарственного конъюгата формулы (1) согласно изобретению обычно может проводиться при температуре от 15 до 30°С, предпочтительно при комнатной температуре в течение 15 ч; затем можно провести аминолиз оставшихся групп активного сложного эфира в присутствии 1 -амино-2-пропанола при комнатной температуре в течение 0,5-1 ч. Коньюгат осаждают этилацетатом, растворяют в этаноле и переосаждают этилацетатом.
Например, полимер (В), в котором [Υ] представляет собой остаток активного сложного эфира, с концентрацией, равной 15% (отношение массы к объему, далее - мас./об.) в безводном диметилсульфоксиде, обрабатывают 3% (мас./об.) производного 20-О-(аминоацилглицил)камптотецина (6) при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем добавляют 0,1% (мас./об.) 1-амино-2-пропанола и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полимерный лекарственный конъюгат, МАС-СРТ, можно осадить этилацетатом, собрать, промыть этилацетатом, затем растворить абсолютным этанолом с концентрацией 10% (мас./об.) и вновь осадить этилацетатом для получения конъюгатов формулы (1) согласно изобретению.
Содержание камптотецина в полимерном конъюгате согласно изобретению определяют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения или абсорбционной спектроскопии.
Соединенияформулы (1) могут быть получены также способом (который назван «Путь II», включающим полимеризацию между N-(2гидроксипропил)метакриламидом формулы (8) сн2
СН3-С-СО^Н-СН;-СНОН-СН3 (Я) и 20-О- [метакрилоил-глицил-(аминоацил) глицил] производными камптотецина формулы (9) сн2
II '
СН3-С-СО-61у-ЫН-(СН2)п-СО-61у-(ОСРТ] (9) где η и [ОСРТ] такие, как определено выше, в условиях, позволяющих сохранить характер связи между камптотецином и глициламиноацил-глициловым спейсером, а также характер конъюгата.
Обычно реакция между (8) и (9) может проводиться при температуре от 50 до 70°С, предпочтительно при 60°С, в течение 6-24 ч, предпочтительно в течение 15 ч, в апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, и в присутствии катализатора, такого как 2,2'азобисизобутиронитрил. Конъюгат осаждают этилацетатом, растворяют в этаноле и переосаждают этилацетатом.
Например, №(2-гидроксипропил)метакриламид (8) с концентрацией 22% (мас./об.) и 20-О-[метакрилоил-глицил-(6-аминогексаноил)глицил]камптотециновое производное (9) с концентрацией 6% (мас./об.) в безводном диметилсульфоксиде нагревают при 60°С в атмосфере азота, затем добавляют 2,2'-азобисизобутиронитрил с концентрацией 1,3% (мас./об.). Смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, а конъюгат осаждают этилацетатом, растворяют в этаноле, и переосаждают этилацетатом с получением конюгата формулы (1) согласно изобретению.
Изобретение также относится к производным 20-О-(аминоацил-глицил)камптотецина (6) как определено выше и их солям.
Кроме того, в данном изобретении предусмотрен способ получения производных 20-О(аминоацил-глицил)камптотецина (6), включающий конденсацию остатка, представленного формулой (2) как определено выше, с Ν защищенным аминоацил-глицил производным формулы (10)
К9-НЫ-(СН2)п-СО-О1у-[Р] (10) где значение η определено выше, К представляет собой защитную группу для аминогруппы, такую как бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметоксикарбонил (РМОС), трифенилсилил, дифенилметилен или трифенилметил, а [Р] представляет собой остаток активированного сложного эфира, такой как паранитрофенокси или Νоксисукцинимидо, с получением соединения формулы (11 )
К9^Н-(СН2)п-СО-О1у-[ОСРТ] (11) где п, [ОСРТ] и К9 определены выше; и снятие защитной Ν-группы с получаемого соединения.
Соединение формулы (10) получают в соответствии со стандартными процедурами синтеза, известными из литературы. Подходящие Ν-защищенные аминоацил-производные формулы (10) включают 6-№(трифенилметил)гексаноил-глицил-паранитрофениловый эфир (10а), 6-№(трет-бутоксикарбонил)гексанонил-глицилпаранитрофениловый эфир (10Ь).
Так, например, камптотецин (2а) можно ввести в реакцию в молярном избытке, например, в пятикратном молярном избытке или выше, в особенности в случае 2-молярного эквивалента Ν-защищенного аминоацильного производного формулы (10) в безводном растворителе, таком как безводный диметилсульфоксид, в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Реакцию можно проводить в течение 8-48 ч, при температуре от 15 до 40°С. Временную аминозащитную группу К9 снимают при помощи соответствующего противозащитного агента, и получают 20-О-(аминоацил-глицил) камптотецин формулы (6а). Поэтому снятие защиты можно осуществить кислотной обработкой, например, обработкой 1,5Н водным раствором соляной кислоты в уксусной кислоте или 90% водным раствором трифторуксусной кислоты в течение 1-6 ч при температуре от 10 до 30°С, предпочтительно в течение 2 ч при комнатной температуре.
Настоящее изобретение также относится к производным 20-О-[метакрилоил-глицил-(аминоацил)-глицил]камптотецина (9), как определено выше, и способу их получения, включающему конденсацию производных камптотецина формулы (6), как определено выше, с Νметакрилоил-глицилом формулы (7') сн2
II
СН3-С-СО-С1у-[У’] (21) где [Υ'] - уходящая группа. Так например, 20-О[аминоацил-глицил]камптотецин (6а) с концентрацией 25% (мас./об.) в безводном диметилсульфоксиде приводят во взаимодействие с паранитрофениловым эфиром Ν-метакрилоилглицила ((7'), [У']=паранитрофенол), 13% (мас./об.) в присутствии эквивалентного коли чества основания, такого как триэтиламин, в течение 15 ч при комнатной температуре. Конечное производное выделяют осаждением и очищают методом хроматографии.
Соединения формулы (8) и полимер (В) известны или могут быть синтезированы известными способами.
Все производные камптотецина формулы (2) известны (см., например, Ме61ста1 Кезеагсй 1<с\'1е\\я, т. 17, № 4, 367-425, 1997) или могут быть получены хорошо известными методами.
Молекулярный вес полимерных конъюгатов формулы (1) лежит в пределах от 5000 до 45000, предпочтительно в пределах от 18000 до 35000. Полимерные лекарственные конъюгаты формулы (1) растворимы в воде и проявляют поразительную противоопухолевую активность и меньшую токсичность по сравнению со свободным камптотецином.
Противоопухолевая активность
Соединение А1 испытывали на карциноме толстой кишки человека (НТ29), трансплантированной мышам, и сравнивали со свободным лекарственным средством (2а) при внутривенном введении. А1 оказался нетоксичным и дал >95% подавления опухоли при всех испытанных дозах и исключительно большом числе безопухолевых животных в конце эксперимента (90 дней) (табл. 1). Соединение А2, испытанное на той же модели по сравнению со свободным 7этил-10-гидроксикампотенцином (26), оказалось активным и нетоксичным, дало 98% подавления опухоли при самой высокой испытанной дозе в 40 мг/кг (табл. 2).
Соединение А1 испытывали также при внутривенном введении на широком спектре других моделей опухолей человека: рак яичника А2780, рак молочной железы МХ1, рак легких А549 №С и меланома М14. Соединение А1 было активнее свободного камптотецина (2а) и дало большое число излеченных животных.
Данные по активности против рака молочной железы МХ1, рака яичника А2780, и меланомы М14, по сравнению со свободным камптотецином, представлены в табл. 3, 4 и 5, соответственно. Соединение А1 действовало весьма активно против этих моделей опухолей: полное подавление роста опухоли для них наблюдалось при общем отношении 7/7 и 8/8 излеченных мышей и внутривенном введении лекарственного средства в количестве 15 или 20 мг/кг со схемой применения: 4 раза в день в течение 6 дней (ς46χ6). Соединение А1 оказалось также активным против рака легких А549 N80 в дозе 20 мг/кг (внутривенно 4 раза в день в течение 6 дней (ΐ.ν. ς46χ6)): 94-процентное подавление опухоли и поразительная 70-дневная задержка роста опухоли, не наблюдаемая при использовании других химиотерапевтических средств (табл. 6).
Таблица 1
Противоопухолевая активность А1 в отношении карциномы толстой кишки человека (НТ29) по сравнению с (2а)
Применение: внутривенно 4 раза в день в течение 6 дней (1.у.д4бхб)
Соединение Доза, мг/кг Суммарная доза, мг/кг Подавление опухоли, %, 37-й день Токсичность Отсутствие опухоли АЗРО (0,5 г), дни
А1 15 90 97 0/7 2/7 >88
17,5 105 98 0/7 1/7 >88
20 120 99 0/7 5/7 >88
22,5 135 99 0/7 б/7 >88
2а 12,5 75 94 0/7 0/7 43
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно. Лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Подавление опухоли, в %, вычисляли на 37-й день.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Таблица 2
Противоопухолевая активность А2 в отношении карциномы толстой кишки человека (НТ29) по сравнению с (26)
Соединение Схема применения Доза, мг/кг Суммарная доза, мг/кг Подавление опухоли, %, 37-й день Токсичность АЗРО (0,5 г), дни
ιν с|46х8 12 80 78 0/7 0
А2 ιν с|46х8 20 1б0 91 0/7 21
ιν ц46х8 40 320 98 0/7 5б
26 ιν ц46хб 20 120 97 1/7 50
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно. Лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Подавление опухоли, в %, вычисляли на 37-й день.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Таблица 3
Противоопухолевая активность А1 в отношении рака молочной железы МХ1 человека по сравнению с камптотецином (2а)
Соединение Схема применения Доза/суммарная доза Подавление роста опухоли, % Токсичность АЗРО (0,5 г), дни Отсутствие опухоли
А1 ιν ц46хб 20/120 100 0/8 >88 8/8
2а ιν ц46х4 10/40 100 3/8 69 0/8
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно, лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Дозы выражены в эквивалентах камптотецина.
Подавление роста опухоли, в %: через 1 неделю после последнего сеанса лечения.
Токсичность: отношение числа мышей, умерших в результате токсичности, к общему числу мышей.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Отсутствие опухоли: излеченные мыши на 90-й день после имплантации.
Таблица 4
Противоопухолевая активность А1 в отношении рака яичника А2780 человека по сравнению с камптотецином (2а)
Соединение Схема применения Доза/суммарная доза Подавление роста опухоли, % Токсичность АЗРО (0,5 г), дни Отсутствие опухоли
А1 ιν ц46\б 15/90 100 0/7 >82 7/7
ιν ц46хб 20/120 100 0/7 >82 7/7
2а ιν ц46х3 10/30 данных нет 7/7 данных нет 0/7
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно, лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Дозы выражены в эквивалентах камптотецина.
Подавление роста опухоли, в %: через 1 неделю после последнего сеанса лечения.
Токсичность: отношение числа мышей, умерших в результате токсичности, к общему числу мышей.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Отсутствие опухоли: излеченные мыши на 90-й день после имплантации.
Таблица 5
Противоопухолевая активность А1 в отношении меланомы М14 человека по сравнению с камптотецином (2а)
Соединение Схема применения Доза/суммарная доза Подавление роста опухоли, % Токсичность АЗРО (0,5 г), дни Отсутствие опухоли
А1 ίν с.|4бх6 15/90 100 0/7 >78 7/7
ίν ц4бх6 20/120 100 0/7 >78 7/7
2а ίν ц4бх6 10/60 94 0/7 34 0/7
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно, лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Дозы выражены в эквивалентах камптотецина.
Подавление роста опухоли, в %: через 1 неделю после последнего сеанса лечения.
Токсичность: отношение числа мышей, умерших в результате токсичности, к общему числу мышей.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Отсутствие опухоли: излеченные мыши на 90-й день после имплантации.
Таблица 6
Противоопухолевая активность А1 в отношении рака легких А549 N80 человека по сравнению с камптотецином (2а)
Соединение Схема применения Доза/суммарная доза Подавление роста опухоли, % Токсичность АЗРО (0,5 г), дни Отсутствие опухоли
А1 ίν с.|4бх6 15/90 92 0/7 >48 0/7
ίν ц4бх6 20/120 94 0/7 >70 0/7
2а ίν ц4бх6 10/60 89 0/7 4 0/7
Фрагменты опухоли имплантировали подкожно, лечение начинали, когда опухоль становилась ощутимой на ощупь.
Дозы выражены в эквивалентах камптотецина.
Подавление роста опухоли, в %: через 1 неделю после последнего сеанса лечения.
Токсичность: отношение числа мышей, умерших в результате токсичности, к общему числу мышей.
АЗРО: задержка роста опухоли у животных, подвергнутых лечению/задержка роста опухоли у контрольных животных.
Отсутствие опухоли: излеченные мыши на 90-й день после имплантации.
Таким образом, соединения согласно изобретению полезны при лечении лейкемии и твердых опухолей, например опухолей толстой кишки, толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, простаты, легкого, почки, а также меланотических опухолей. Поэтому человека можно лечить способом, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества полимерного коньюгата согласно изобретению. Тем самым состояние человека пациента можно улучшить. Принятый интервал доз будет зависеть от способа введения препарата и возраста, веса и состояния пациента. Полимерные коньюгаты формулы (1) обычно вводят парентеральным путем, например, внутримышечно, внутривенно или посредством введения ударной дозы. Подходящий интервал доз составляет от 1 до 1000 мг эквивалента камптотецина на м2 поверхности тела, например от 10 до 100 мг/м2.
Полимерный коньюгат (1) можно превратить в фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Обычно такие композиции составляются для парентерального введения, например, растворяя их в воде или в физиологическом растворе для инъекций.
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение -И-(трет-бутилоксикарбонил)-6-аминогексаноил-глицил-паранитрофенилового сложного эфира [10а: п=5, К9=трет-Вос, Р=паранитрофенол].
К гидрохлориду глицинэтилового сложного эфира (9,55 г, 68, 4 ммол.), растворенному в диметилформамиде (100 мл), добавляли триэтиламин (9,5 мл, 68,4 ммол.), а затем Ы-(третбутилоксикарбонил)-6-аминогексаноил-паранитрофениловый эфир (19 г, 54 ммол.), полученного по способу, описанному в Европейском патенте № 0673258. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и последовательно промывали холодным 1Н водным раствором соляной кислоты (3 х 200 мл), водой (100 мл), 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл) и водой (2 х 200 мл). Органическую фазу осушали безводным сульфатом натрия, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилового эфира, получая Ν(трет-бутилоксикарбонил)-6-аминогексаноилглицил-этиловый эфир (15 г, ГЖХ на кизельгелевой пластинке Е254 (фирмы Мегск), элюирующая система - этиловый эфир, К(=0,3), который суспендировали в этаноле (150 мл) и обрабатывали при перемешивании 1Н раствором гидроокиси натрия (48 мл, 48 ммол.). Через час в реакционную смесь добавляли 1Н водный раствор соляной кислоты (48 мл, 48 ммол.) и полученную смесь перегоняли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в безводном тетрагидрофуране (200 мл), к суспензии добавляли паранитрофенол (6,53 г, 47 ммол.), смесь охлаждали при 0°С, а затем добавляли раствор 1,3дициклогексил-карбодиимида (9,7 г, 47 ммол.) в тетрагидрофуране (100 мл.). Реакционную смесь оставляли на ночь в тех же условиях, а затем фильтровали через воронку из пористого стекла. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилового эфира и получали 17,5 г целевого соединения формулы (10а). ТСХ на кизельгелевой пластинке Е254 (фирмы Мегск), элюирующая система метиленхлорид/метанол (95/5 об./об.),^,=0,34.
’Н-ЯМР (200 мгГц, ДМСО) δ: 1,34 (с, 9Н, трет-бут.); 1,0-1,7 [м, 6Н, 1ХН-СН2-(СН2)3-СН2СО]; 2,15 (т, 1=7,2 Гц, 2Н, ХН-(СН2)4-СН2-СО); 2,85 [к, 1=6,5 Гц, 2Н, ЦН-СН2-(СН2)4-СО]; 4,11 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, СОХНСН2СОО); 6,70 [шс, 1Н, ЦН-(СН2)5-СО]; 7,40 (м, 2Н, аромат. 2,6-Н); 8,30 (м, 2Н, аромат. 3,5-Н); 8,43 (т, 1=5,5 Гц, 1Н, СОNНСН2СОО).
Пример 2. Получение 20-0-[(№третбутилоксикарбонил)-6-аминогексаноил-глицил] камптотецина [11а: п=5, В9=трет-Вос ОСРТ=(2а)].
Камптотецин (2а; 3,4 г, 10 ммол.), суспензированный в диметилсульфоксиде (50 мл), обрабатывали №(трет-бутилоксикарбонил)-6аминогексаноил-глицил-паранитрофениловым эфиром (10а: 6,3 г, 15 ммол.) и 4-диметиламинопиридином (2,4 г, 20 ммол.). Реакционную смесь выдерживали в течение 24 ч, затем к ней добавляли аликвотное количество №(трет бутилоксикарбонил)-6-аминогексаноил-глицилпаранитрофенилового эфира (6,3 г, 15 ммол.). Через 48 ч реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (500 мл) и промывали 0,2Н водным раствором соляной кислоты (2 х 250 мл) и водой (2 х 250 мл). Органическую фазу осушали безводным сульфатом натрия, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл), добавляли этиловый эфир (500 мл) и смесь оставляли на ночь при 0°С. Получали 5 г твердого целевого соединения формулы (11а). ТСХ на кизельгелевой пластинке Е254 (фирмы Мегск), элюирующая система - метиленхлорид/метанол (95/5 об./об.), IX 0,44.
Пример 3. Получение 20-0-(6-аминогексаноил-глицил)камптотецина [6а: п=5, ОСРТ=(2а)].
20-О-[(Ы-трет-бутоксикарбонил)-6-аминогексаноил-глицил] камптотецин (11а; 5 г) обрабатывали 90% водным раствором трифторуксусной кислоты (40 мл) в течение 1 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с этиловым эфиром (300 мл) и отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в метаноле, объем уменьшали (до 50 мл) при пониженном давлении и добавляли этиловый эфир (300 мл). Осадок собирали и получали 3,9 целевого соединения (6а).
ТСХ на кизельгелевой пластинке Е254 (фирмы Мегск), элюирующая система - метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода (80/20/7/3 об./об.), В(=0,83.
Пример 4. Получение 20-О-[метакрилоилглицил-(6-аминогексаноил)глицил]камптотецина [9а: п= 5, ОСРТ=(2а)].
Трифторацетат 20-0-(6-аминогексаноилглицил)камптотецина (6а: 2,53 г, 4 ммол.) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) и добавляли метакрилоил-глицил-паранитрофениловый эфир (1,32 г, 5 ммол.), полученный как описано в Масгото1. Сйет. 178, 2159 (1977), и триэтиламин (0,56 мл, 4 ммол.). Раствор оставляли на ночь при комнатной температуре, а затем выливали в воду (100 мл), осадок собирали и отмывали водой (2 х 100 мл). Твердый материал подвергали ТСХ-анализу на силикагеле, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорид/метанол (95,5 об./об.). Получали 2,2 г целевого соединения (9а). ТСХ на кизельгелевой пластинке Е254 (фирмы Мегск), элюирующая система метиленхлорид/метанол (9/1 об./об.), Ка=0,62.
' Н-ЯМР (200 мгГц, ДМСО) δ: 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, СН3-18); 1,1-1,6 [м, 6Н, ХНСН2-(СН2)3(СН2)2СО]; 2,0-2,2 [м, 4Н, СН2-19+1ХН-(СН2)4СН2-СО]; 2,95 (к, 1=6,3 Гц, 2Н, ХН-СН2(СН2)4СО); 3,63 (д, 1=5,8 Гц, 2Н, СОХН-СНСОХН); 3,97 (дд, 1=17,8, 5,9 Гц, 1Н, СОХНСНаСНьСОО); 4,15 дд, 1=17,8, 5,9 Гц, 1Н,
СО1ХНСНаСНЬСОО); 5,29 (с, 2Н, СН2-5); 5,33 (к, 1=1,6 Гц, 1Н, СН3СН=С(На)(НЬ)]; 5,48 (с, 2Н, СН2-17); 5,69 (м, 1Н, СН3=СН(На)(НЬ)]; 7,15 (с, 1Н, Н-14); 7,6-7,9 (м, 3Н, Н-Ю+Н-11+ΝΗ(СН2)5СО]; 8,0 (т, 1=5,8 Гц, 1Н, СО-ΝΗСН2СОХН); 8,15 (м, 2Н, Н-9+Н-12); 8,32 (т, 1=5,9 Гц, 1Н, СО-ХН-СНаСНЬСОО); 8,69 (с, 1Н, Н-7).
Пример 5. Получение трифторацетата 7этил-10-гидрокси-20-0-(6-аминогексаноилглицил)камптотецина [6Ь: п=5, ОСРТ=(26)].
7-Этил-10-гидроксикамптотецин (26, 0,8 г, 2 ммол.), паранитрофениловый эфир Х-(третбутоксикарбонил)-6-аминогексанонил-глицила (10; 2,5 г, 6 ммол.) и 4-диметиламинопиридин растворяли в безводном диметилсульфоксиде (30 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 3 дней при перемешивании. Затем реакционную смесь выливали в 0,1Н водный раствор соляной кислоты (500 мл), полученный осадок собирали, растворяли в метиленхлориде (300 мл) и промывали водой (2 х 100 мл). Органическую фазу отделяли, осушали безводным сульфатом натрия и испаряли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 90% водным раствором трифторуксусной кислоты (40 мл) в течение 3 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали ТСХ на силикагеле, используя смесь метиленхлорид/уксусная кислота/метанол (100/5/20 об./об.) в качестве элюирующей системы. Фракции, содержащие целевые соединения, объединяли и испаряли при пониженном давлении. Получали 1,02 г соединения формулы (6Ь) в форме производного соли трифторуксусной кислоты. ТСХ на кизельгелевой пластинке Р254 (фирма Мегск), элюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота (80/20/7/3 об./об.), К(=0,4.
Н ЯМР (200 мгГц, ДМСО) δ: 0,89 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н, СН3-СН2-20); 1,1-1,5 (м, 9Н, ΝΙΕСН2-СН2-СН2-СН2-СН2+СН3-СН2-7); 1,80 (с, 3Н, СН3-СООН); 2,10 (м, 4Н, СН3-СН2-20+СН2СОХН); 2,53 (т, 6,8 Гц, 2Н, СН-МЕ); 3,06 (м, 2Н, СН3-СН2-7); 3,98, 4,13 (два дд, 1=17,6, 5,7 Гц, 2Н, СО1ХН-СН2-СО); 5,27 (с, 2Н, СН2-5); 5,46 (с, 2Н, СН2-17); 7,01 (с, 1Н, Н-14); 7,40 (м, 2Н, Н-9+Н-11); 7,99 (д, 1=9,8 Гц, 1Н, Н-12); 8,33 (т, 1=5,7 Гц, 1Н, СО1ХН-СН2-СО).
Пример 6. Получение гидрохлорида 7этил-10-гидрокси-20-0-(6-аминогексаноилглицил)камптотецина [6Ь: п=5, ОСРТ=(26)].
Проводили реакцию 7-этил-10-гидроксикамптотецина (26, 0,8 г, 2 ммол.) с паранитрофениловым эфиром Ы-(трет-бутоксикарбонил)-6-аминогексанонил-глицила (10а; 2,5 г, 6 ммол.) и 4-диметиламинопиридином, как описано в примере 5. Промежуточный продукт, экстрагированный из реакционной смеси мети ленхлоридом, растворяли в смеси 1,5Н соляной кислоты и уксусной кислоты (20 мл). После перемешивания в течение часа при комнатной температуре, объем раствора уменьшали перегонкой и добавляли этиловый эфир (100 мл). Осадок собирали и промывали этиловым эфиром (2 х 50 мл). Получали 1 г целевого соединения (6Ь) в форме свободного аминопроизводного.
Пример 7. Получение МАС-камптотецина. применяя путь I [А1]: п=5, 0СРТ=(2а)].
Полимерный предшественник В (К.2=паранитрофенокси, 2,58 г, содержащий 1,16 х 10-3 экв. остатка паранитрофенилового эфира), полученный как описано в Макгото1 Сйет. 178, 2159 (1977), растворяли в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) и добавляли сначала трифторацетат 20-0-(6-аминогексаноил-глицил) камптотецина (6а: 0.63 г, 1 ммол.), а затем триэтиламин (0,14 мл, 1 ммол.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем к смеси добавляли 2пропаноламин (0,05 мл) и перемешивание продолжали еще 1 ч. После этого реакционную смесь осаждали этилацетатом (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердый материал собирали в воронку из пористого стекла, промывали этилацетатом (200 мл) и этиловым эфиром (100 мл), затем растворяли в этаноле (30 мл). Спиртовой раствор обрабатывали влажным анионитом ЭОХМЕХ 50 в сульфоформе (1,2 г) при перемешивании в течение 30 мин и после этого прикапывали к н-гексану (200 мл). Осадок собирали в воронку из пористого стекла, промывали этиловым эфиром и сушили до постоянного веса. Получали 2,68 г целевого соединения (А1). Средневесовая молекулярная масса (Мте): 19800. Полидисперсность (М\\7Мп): 1,5. Содержание камптотецина, определенное после щелочного гидролиза: 10% (мас./мас.).
Пример 8. Получение МАС-(7-этил-10гидроксикамптотецина с применением пути I [А2]: п=5, ОСРТ=(26)].
Полимерный предшественник В (К.2=паранитрофенокси, 2,58 г, содержащий 1,16 х 10-3 экв. остатка паранитрофенилового эфира), полученный как описано в Макгото1. Сйет. 178, 2159 (1977), растворяли в безводном диметилсульфоксиде (15 мл ) и добавляли сначала трифторацетат 7-этил-10-гидрокси-20-0-(6-аминогексаноил-глицил)камптотецина (6Ь; 0,68 г, 1 ммол.), а затем триэтиламин (0,14 мл, 1 ммол.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем к смеси добавляли 2-пропаноламин (0,05 мл) и перемешивание продолжали еще 1 ч. После этого реакционную смесь осаждали этилацетатом (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердый продукт собирали в воронку из пористого стекла, промывали этилацетатом (200 мл) и этило вым эфиром, затем растворяли в этаноле (30 мл). Спиртовой раствор обрабатывали влажным анионитом ООХУЕХ 50 в сульфоформе (1,2 г) при перемешивании в течение 30 мин и после этого прикапывали к н-гексану (200 мл). Осадок собирали в воронку из пористого стекла, промывали этиловым эфиром и сушили до постоянного веса. Получали 2,68 г целевого соединения (А2). Средневесовая молекулярная масса (М^): 20500. Полидисперсность (М^/Мп): 1,87. Содержание 7-этил-10-гидроксикамптотецина, определенное после щелочного гидролиза: 10% мас./мас.
Пример 9. Получение МАО-камптотецина с применением пути II [А1]: п=5, ОСРТ=(2а)].
20-О-[метакрилоил-глицил-(6-аминогексаноил)глицил]камптотецин (9а: 1,26 г, 2 ммол.), №(2-гидроксипропил)метакриламид (8, 4,4 г, 31 ммол.), полученный как описано в Макгото1. Сйет. 178, 2159 (1977), и 2,2'-азобисизобутаронитрил (0,26 г, 1,6 ммол.) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (20 мл), выдерживали при 60°С в атмосфере азота при перемешивании в течение 24 ч. После этого реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и выливали в этилацетат (500 мл). Осадок собирали и растворяли в этаноле (50 мл), откуда вещество переосаждали, добавляя этилацетат (500 мл). Твердое вещество собирали, промывали этилуксусным эфиром (2 х 100 мл). Получали 5 г целевого соединения (А1 ).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полимерный конъюгат, содержащий (1) от 85 до 97 мол.% \-(2-гидроксипропил)метакрилоиламидных звеньев, представленных формулой (3)
    I сн:
    I
    СН3-С-СО-ХН-СН2-СНОН-СН3 (3)
    I (й) от 3 до 15 мол.% 20-О-(\-метакрилоил-глицил-аминоацил-глицил)камптотециновых звеньев, представленных формулой (4)
    I сн2
    I
    СН3-С-С0-01у-КН-(СН2)п-С0-01у-[О-СРТ'] (4)
    I где η принимает значения от 2 до 8, -[О-СРТ] представляет собой остаток камптотецина фор- связанный в положении С-20, в котором каждый из К1, К2, К3, К4 и К5, являющихся одинаковыми или различными, представляет собой водород, С1-С2 линейный или разветвленный алкил, нитрогруппу, аминогруппу, (СНД^К^Кд, где а принимает значения от 0 до 4, К6 и К7 означают водород, или один из К6 или К7 означает водород, а другой означает С1С6алкил, или ΝΚ6Κ7 является пиперазино- или \-алкил-пиперазино-циклом, который может быть замещен С1-С6 линейным или разветвленным алкилом, или пиперидино-циклом, (СИ2)аКИСОК8, где а принимает вышеуказанные значения, а К8 представляет собой С1-С8 линейный или разветвленный алкил или группу ΝΚ6Κ7 как определено выше;
    гидроксильную группу или О-СО-К8, где *8 имеет вышеуказанные значения или представляет собой 1-пиперидино-цикл или 1,4'бипиперидин, или К2 и К3 совместно представляют собой остаток О-(СН2)Ь-О, в котором Ь равно 1 или 2, или К4 и К5 представляют собой остаток (СН2)т, в котором т принимает значения от 2 до 4, или остаток СН2-О-СН2 или (ΊΤΝΙ1СН2 и (ш) от 0 до 12 мол.% \-метакрилоилглициновых или №(2-гидроксипропил) метакрилоил-глицинамидных звеньев формулы (5)
    I сн2
    I
    СН3г-С - СО - С1у - [Ζ] С5)
    I ’ в которой [Ζ] означает гидроксильную группу или остаток, имеющий формулу -\Н-СН2СН(ОН)-СН3.
  2. 2. Полимерный конъюгат по п.1, содержащий \-(2-оксипропил)метакрилоиламидные звенья, представленные формулой (3), в количестве 90 мол.%.
  3. 3. Полимерный конъюгат по п.1, содержащий 10 мол.% звеньев, представленных формулой (4).
  4. 4. Полимерный конъюгат по п.1, в котором звено, представленное формулой (5), отсутствует.
  5. 5. Полимерный конъюгат по п.1, в котором
    -[О-СРТ] в формуле (4) представляет собой остаток камптотецина формулы (2), выбранный из камптотецина, 9-аминокамптотецина, 9-нитрокамптотецина, 7-этил-1 0-гидроксикамптотецина, 7-этил-1 0-[1 ,4'-бипиперидинил]карбонилоксикамптотецина и 7-метилендиметиламино-1 0гидроксикамптотецина.
  6. 6. Полимерный конъюгат по п.1, в котором содержание активного производного камптотецина формулы (2) равно 10% (мас./мас.).
  7. 7. Способ получения полимерного конъюгата по п. 1, включающий реакцию производного 20-О-(аминоацил-глицил)камптотецина формулы (6)
    КИ2-(СИ2)п-СО-О1у-[О-СРТ] (6) где η и [О-СРТ] имеют значения, указанные в п.1, с полимером (В), содержащим, в основном, от 85 до 97 мол.% К-(2-гидроксипропил) метакрилоиламидных звеньев, представленных формулой (3), как определено в п.1, и от 3 до 15 мол.% звеньев Ν-метакрилоил-глицил производного, представленных формулой (7)
    I сн2
    I
    СНгС-С0-С1у-[У] (7)
    I где [Υ] - остаток активного сложного эфира или гидроксильная группа, и необязательное замещение оставшихся групп активного сложного эфира 1 -амино-2-пропанолом.
  8. 8. Способ получения полимерного конъюгата по п.1, включающий полимеризацию N-(2гидроксипропил)метакриламида формулы (8) сн2
    II
    СН3-С-СО-ХН-СН2-СНОН-СН3(Я) с производными 20-О-[метакрилоил-глицил(аминоацил)-глицил]камптотецина формулы (9) сн2
    И.
    СН3-С-С0-С!у-КН-(СН2)п-СО-61у-[О-СРТ](2) где η и [О-СРТ] такие, как определено в п.1, в условиях, позволяющих сохранить характер связи между камптотецином и глициламиноацил-глициловым спейсером, а также характер конъюгата.
  9. 9. Производное 20-О-[(аминоацил)глицил]камптотецина формулы (6), как определено в п.7, или его соль.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (6), как определено в п.7, включающий конденсацию производного формулы (2), как определено в п.1, с Ν-защищенным аминоацилглицил производным формулы (10)
    К9-НЩСН2)п-СО-О1у-[Р] (10) где значение η определено как в п.1, К9 представляет собой защитную группу для аминогруппы, а [Р] представляет собой остаток активированного сложного эфира, с получением соединения формулы (11)
    К9-ХН-(СН2)п-СО-О1у-[ОСРТ] (11) где п и К9 определены выше, [О-СРТ] определено в п.1; и снятие защитной Ν-группы с получаемого соединения.
  11. 11. Производное 20-О-[метакрилоилглицил-(аминоацил)-глицил]камптотецина формулы (9), как определено в п.8, или его соль.
  12. 12. Способ получения производного формулы (9), как определено в п.11, включающий конденсацию производного камптотецина формулы (6), как определено в п.7, с Νметакрилоил-глицилом формулы (7') сн2
    II ,
    СНгС-СО-61у-[У’] ) где [Υ'] - уходящая группа.
  13. 13. Полимерный конъюгат по п.1, представляющий собой МАО-камптотецин, где МАО означает метакрилоил-глициновый полимер, и содержание камптотецина равно 10% мас./мас.
  14. 14. Полимерный конъюгат по п.1, получаемый в результате реакции между производным 20-О-(6-аминогексаноил-глицил)камптотецина формулы (6)
    ЯН2-(СН2)б-СО-О1у-[О-СРТ] (6) где [О-СРТ] - остаток камптотецина, с полимером (В), содержащим, в основном, от 85 до 97 мол.% №(2-гидроксипропил)метакрилоиламидных звеньев формулы (3), как определено в п.1, и от 3 до 15 мол.% звеньев производного Νметакрилоил-глицила формулы (7)
    I сн
    I
    СН3-С-СО-61у-[У] (7)
    I где [Υ] - паранитрофеноксигруппа, и необяза тельного замещения оставшихся групп активного сложного эфира 1 -амино-2-пропанолом.
  15. 15. Полимерный конъюгат по п.1, получаемый в результате полимеризации N-(2гидроксипропил)метакриламида формулы (8) сн2
    II.
    СН3-С-СО-ХН-СН2-СНОН-СН3 (В) с производными 20-О-[метакрилоил-глицил-(6аминогексаноил)-глицил]камптотецина формулы (9) сн2
    II
    СН3-С-СО-О1у-КН-(СН2)6-СО-С1у- [О-СРТ] &) где [О-СРТ] - остаток камптотецина.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый разбави тель или носитель и в качестве активного ингредиента полимерный коньюгат по любому из пп.1-6 или 13-15 или соединение формулы (6) или (9) по п.9 или 11.
EA200000376A 1997-10-03 1998-09-22 Полимерные производные камптотецинов EA002030B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721069.4A GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-10-03 Polymeric derivatives of camptothecin
PCT/EP1998/006048 WO1999017804A1 (en) 1997-10-03 1998-09-22 Polymeric derivatives of camptothecins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000376A1 EA200000376A1 (ru) 2000-10-30
EA002030B1 true EA002030B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=10820048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000376A EA002030B1 (ru) 1997-10-03 1998-09-22 Полимерные производные камптотецинов

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6328953B1 (ru)
EP (1) EP1019090B1 (ru)
JP (1) JP2001518521A (ru)
KR (1) KR100559068B1 (ru)
CN (1) CN1154512C (ru)
AR (1) AR013535A1 (ru)
AT (1) ATE259662T1 (ru)
AU (1) AU749321B2 (ru)
BG (1) BG64894B1 (ru)
BR (1) BR9815236A (ru)
CA (1) CA2303097A1 (ru)
DE (1) DE69821783T2 (ru)
DK (1) DK1019090T3 (ru)
EA (1) EA002030B1 (ru)
ES (1) ES2216317T3 (ru)
GB (1) GB9721069D0 (ru)
HK (1) HK1032005A1 (ru)
HU (1) HUP0003690A3 (ru)
IL (1) IL134871A (ru)
MY (1) MY116287A (ru)
NO (1) NO20001628D0 (ru)
NZ (1) NZ503879A (ru)
PL (1) PL191609B1 (ru)
PT (1) PT1019090E (ru)
TW (1) TW564178B (ru)
UA (1) UA70930C2 (ru)
WO (1) WO1999017804A1 (ru)
ZA (1) ZA988923B (ru)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
GB9915180D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour compound
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6629995B1 (en) 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
GB0008928D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Spa A method of administering an antitumour compound
LT3143995T (lt) 2001-02-19 2019-01-25 Novartis Ag Rapamicino darinys, skirtas plaučių vėžio gydymui
PL368068A1 (en) 2001-05-16 2005-03-21 Novartis Ag Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
GB0119578D0 (en) * 2001-08-10 2001-10-03 Pharmacia & Upjohn Spa Fluoro linkers
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
PL372103A1 (en) 2002-05-16 2005-07-11 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
PT1675622T (pt) 2003-09-17 2017-09-19 Nektar Therapeutics Pró-fármacos de polímeros de múltiplos braços
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
TWI417092B (zh) 2004-04-07 2013-12-01 Novartis Ag Ｉａｐ抑制劑
KR20070008710A (ko) 2004-04-27 2007-01-17 웰스테트 바이올로직스 코포레이션 바이러스 및 캄토테신을 이용한 암치료 방법
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ562951A (en) 2005-07-14 2011-09-30 Wellstat Biologics Corp Cancer treatment using a Newcastle disease virus, a fluoropyrimidine and a camptothecin combination
US20080255149A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Novartis Ag Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof
JP2009516671A (ja) 2005-11-21 2009-04-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ｍＴＯＲ阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
AU2007232206B2 (en) 2006-03-30 2013-04-04 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
US20090233905A1 (en) 2006-04-05 2009-09-17 Gregory Peter Burke Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
BRPI0709750A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
NZ572299A (en) 2006-05-09 2010-07-30 Novartis Ag Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
MX2010010525A (es) 2008-03-24 2010-10-25 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida.
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
MX2011006610A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico.
LT2676953T (lt) 2008-12-18 2017-06-26 Novartis Ag 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3 -trifluormetil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilinės rūgšties hemifumarato druska, skirta panaudoti gydant limfocitų tarpininkavimo ligas
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
EA021011B1 (ru) 2009-06-26 2015-03-31 Новартис Аг 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
KR20120089643A (ko) 2009-08-12 2012-08-13 노파르티스 아게 헤테로시클릭 히드라존 화합물, 및 암 및 염증을 치료하기 위한 그의 용도
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
ES2354922B1 (es) 2009-09-02 2012-02-07 Fundacion Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del c�?ncer.
KR20120093867A (ko) 2009-09-10 2012-08-23 아이알엠 엘엘씨 비시클릭 헤테로아릴의 에테르 유도체
MX2012005293A (es) 2009-11-04 2012-06-19 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek.
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
FR2967581B1 (fr) 2010-11-19 2012-12-28 Sanofi Aventis Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
BR112013031201A2 (pt) 2011-06-09 2017-01-31 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos, composição farmacêutica os compreendendo, uso, processo para a fabricação de (r)-n-(4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzofuran-7-il)-1-(2,3-di-idroxipropil)ciclopropano-5 1-sulfonamida e kit
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
CN104136428A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
EA026559B1 (ru) 2012-05-15 2017-04-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
TR201807023T4 (tr) 2012-05-15 2018-06-21 Novartis Ag Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri.
AU2013261130A1 (en) 2012-05-15 2014-10-23 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
IN2015DN00950A (ru) 2012-08-13 2015-06-12 Novartis Ag
SI3023415T1 (en) 2012-10-02 2018-01-31 Gilead Sciences, Inc. Histone demethylase inhibitors
CA2888194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Novartis Ag Substituted indole derivatives
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3122729A4 (en) 2014-03-28 2017-11-15 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
SG11201701182VA (en) 2014-08-27 2017-03-30 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
JP6877049B2 (ja) 2015-09-25 2021-05-26 ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤
WO2019090205A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110577551A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用
CN110577552A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-双脱氢去甲斑蝥素结合物及其应用
WO2021034194A2 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Merus N.V. Treatment of cancer with a combination of an antibody that binds lgr5 and egfr and a topoisomerase i inhibitor.
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
GB9309663D0 (en) 1993-05-11 1993-06-23 Erba Carlo Spa Biologically active compounds
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5468754A (en) * 1994-04-19 1995-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL191609B1 (pl) 2006-06-30
DE69821783D1 (de) 2004-03-25
BG104355A (en) 2001-01-31
JP2001518521A (ja) 2001-10-16
PL339574A1 (en) 2000-12-18
WO1999017804A1 (en) 1999-04-15
NO20001628L (no) 2000-03-29
EP1019090A1 (en) 2000-07-19
MY116287A (en) 2003-12-31
GB9721069D0 (en) 1997-12-03
BG64894B1 (bg) 2006-08-31
CN1154512C (zh) 2004-06-23
CN1272796A (zh) 2000-11-08
ATE259662T1 (de) 2004-03-15
DK1019090T3 (da) 2004-04-26
IL134871A0 (en) 2001-05-20
HUP0003690A3 (en) 2003-08-28
KR100559068B1 (ko) 2006-03-10
BR9815236A (pt) 2002-07-23
EP1019090B1 (en) 2004-02-18
ZA988923B (en) 1999-04-12
AU9627398A (en) 1999-04-27
UA70930C2 (ru) 2004-11-15
CA2303097A1 (en) 1999-04-15
US6328953B1 (en) 2001-12-11
HUP0003690A2 (hu) 2001-09-28
TW564178B (en) 2003-12-01
HK1032005A1 (en) 2001-07-06
NZ503879A (en) 2002-03-28
ES2216317T3 (es) 2004-10-16
NO20001628D0 (no) 2000-03-29
AR013535A1 (es) 2000-12-27
PT1019090E (pt) 2004-05-31
DE69821783T2 (de) 2004-12-30
AU749321B2 (en) 2002-06-20
KR20010015687A (ko) 2001-02-26
IL134871A (en) 2005-11-20
EA200000376A1 (ru) 2000-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002030B1 (ru) Полимерные производные камптотецинов
US5773522A (en) Polymer-bound camptothecin derivatives
JP4339399B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
KR0180245B1 (ko) 10,11-메틸렌디옥시-20(rs)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(s)-캠프토테신 동족체
JP2003527443A (ja) ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法
US6376617B1 (en) Bioactive derivatives of camptothecin
US7173041B2 (en) Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US11780963B2 (en) Multi-arm multi-claw polyethylene glycol derivative suitable for click chemistry reactions
CA3193485A1 (en) Peptidic conjugates of sn38 useful in the treatment of cancer
CA2136438C (en) Anthracycline conjugates, their preparation and their use as antitumor agents
US20230331762A1 (en) Crystalline form of aspacytarabine
MXPA00003031A (en) Polymeric derivatives of camptothecins
CA2015398A1 (en) Rhodomycin derivatives with cytostatic activity
IE83632B1 (en) 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM