KR0180245B1 - 10,11-메틸렌디옥시-20(rs)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(s)-캠프토테신 동족체 - Google Patents

10,11-메틸렌디옥시-20(rs)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(s)-캠프토테신 동족체 Download PDF

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KR0180245B1 KR1019920700585A KR920700585A KR0180245B1 KR 0180245 B1 KR0180245 B1 KR 0180245B1 KR 1019920700585 A KR1019920700585 A KR 1019920700585A KR 920700585 A KR920700585 A KR 920700585A KR 0180245 B1 KR0180245 B1 KR 0180245B1
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몬로에 이. 월
만수크 씨 워니
알란 더블유. 니콜라스
고빈다라얀 마니쿠마
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데이비드 에이치. 파세트
리써치 트라이앵글 인스티튜트
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 또는 (II)를 갖는 캠프토테신 동족체 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
Z는 수소 또는 C1-8알킬이고,
R은 NO2, NH2, N2, 수소, 할로겐, COOH, OH, O-C1-3알킬, SH, S-C1-3알킬, CN, CH2NH2, NH-C1-3알킬, CH2-NH-C1-3알킬, N(C1-3알킬)2, CH2N(C1-3알킬)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2N(CH2CH2OH)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2N(CH2CH2CH2OH)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2CH2N(CH2CH2CH2OH2)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2N(C1-3알킬)2, O-, NH- 또는 S-CH2CH2CH2N(C1-3알킬)2, CHO, C1-3알킬 또는 NHCOCHR1NR2R3
(여기서, R1은 α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는, 각각, 수소 또는 저급 알킬이기거나, 또는 R3는 펩티드 결합을 통하여 질소에 결합되어 있는 1-3개의 아미노산 단위를 함유하는 펩티드 단위임); NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCO-C2-8-알케닐렌-X
[여기서, X는 COOH 또는 CONR2-(CH2)n-NR2R3(여기서, n=1-10이고 R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)임] ; NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, B는 산소 또는 NH임); 또는
(여기서, m+y = 3-6임)이다.

Description

[발명의 명칭]
10, 11- 메틸렌디옥시-20(RS)_캠프토테신 및 10, 11- 메틸렌디옥시-20(S)-캠프토테신 동족체
[발명의 상세한 설명]
본 출원은 1989년 9월 15일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제 07/407,749호 및 동 특허 출원 제 07/511,953호의 부분 계속 출원이고, 포기된 동 특허 출원 07/038,157호의 계속 출원이며, 여기서 이들 출원은 참고 문헌으로 인용한다.
[기술분야]
본 발명은 항종양제로서 유용한 캠프토테신 동족체에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 10,11-메틸렌디옥시-20(RS)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시 -20(S)-캠프토테신의 수불용성 및 수용성 유도체들에 관한 것이다. 하기에서 이들 화합물은 집합적으로 10,11-MDOCPT로 칭한다.
[배경기술]
캠프토테신은 문헌 [ 월(Wall)외 공저 (엠. 이. 월, 엠. 씨. 와니, 씨.이. 쿡, 케이. 에이치. 팔머, 에이. 티. 맥파일. 및 쥐. 에이. 심), J. Am. Chem. Soc., 94: 388, 1966]에 의한 캠프토테카 아쿠미나타 (Camptotheca acuminata)의 나무 및 나무 껍질로부터 최초로 단리시킨 5환식 알칼로이드이다.
캠프토테신은 생물학상 매우 활성이 있고, 핵산의 생합성에 대한 강한 억제 활성을 나타낸다. 또한, 캠프토테신은 생쥐의 백혈병 L-1210 또는 쥐의 워커 (Walker) 256 종양과 같은 실험적으로 이식시킨 암종에 대하여 강력한 항종양 활성을 나탄낸다.
캠프토테신 및 캠프토테신 동족체의 합성 방법이 몇몇 공지되어 있다. 이들 합성 방법에는 (i) 천연 캠프토테신을 합성적으로 변형시켜 많은 동족체를 제조하는 방법 및 (ii) 전합성 방법이 있다.
미합중국 특허 제 4,604,463호, 동 제 4,545,880호 및 동 제 4,473,692호 뿐만 아니라 유럽 특허 출원 제 0074256호는 상기 전자 유형의 합성 방법의 예들이다. 이 방법의 추가의 예들은 일본 특허 공고 제 84/46,284호, 동 제 84/51,287호 및 동 제 82/116,015호에서 찾아 볼 수 있다. 이들 방법은 단리시키기에 어려운 천연 캠프토테신을 필요로 하기 때문에, 이들 방법은 다량의 캠프토테신 또는 그 동족체의 생산을 위해서는 적당하지 않다.
캠프토테신 및 그 동족체의 전합성 방법의 예들은 다음의 참고 문헌 [Sci. Sin.(영국 판), 21(1), 87-98(1978); Fitoterpapia, 45(3), 87-101 (1974); Yakugaku Zashi, 92(6), 743-6 (1972); J. Org. Chem. 40(14), 2140-1 (1975); Hua Hsueh Hsueh Pao, 39(2), 171-8 (1981); J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, (5) 1563-8 (1981); Heterocycles, 14(7), 951-3 (1980); J. Amer. Chem. Soc., 94(10), 3631-2(1972); J. Chem. Soc. D, (7) , 404 (1970) 및 미합중국 특허 제 4,031,098]에서 찾아 볼 수 있다.
또한 본 발명자들은 캠프토테신 동족체에 관한 합성 연구를 행하였고, 이 합성 연구는 예를 들어 문헌 [J. Med Chem., 23(5), 554-560 (1980); J. Med. Chem., 29(8), 1553-1555 (1986) 및 J. Med. Chem., 29(11), 2358-2363 (1986)]에 기재되어 있다.
수용해도는 제약상 용도를 위한 효능 있는 항종양 화합물을 개발하는데 있어서 중요한 기준이 된다. 당 업계에서 공지된 대부분의 캠프토테신은 비교적 낮은 수용해도를 갖는다. 따라서, 높은 항종양 활성을 나타내는 추가의 캠프토테신 화합물 및 수용성 캠프토테신 동족체 및 이들의 제조 방법이 요구되고 있다.
[발명의 설명]
따라서, 본 발명의 한 가지 목적은 10,11-메틸렌디옥시 잔기를 함유하는 캠프토테신 동족체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 높은 세포독성 활성을 나타내고 쉽게 제조할 수 있는 캠프토테신 동족체를 제공하는 것이다.
다음의 명세서로 부터 명백해질 이들 목적 및 이와 다른 목적들은 본 발명의 방법 및 이에 의해 제조된 화합물에 의해 성취된다.
더 구체적으로, 본 발명은 매우 활성적인 캠프토테신 동족체인 10,11-메틸렌디옥시-20(S)-캠프토테신 (또한 10,11-MDO-20(RS)-CPT로 칭함 ) 및 10,11-메틸렌디옥시- 20(RS)-캠프토테신 (또한 10,11-MDO-20(S)-CPT로 칭함)의 유도체인 화합물에 관한 것이다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명 및 본 발명의 다수의 부수적 잇점들에 대한 보다 완전한 이해는 다음의 발명의 상세한 설명을 본 명세서에 첨부되는 도면과 관련시켜 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.
제 1도는 CPT 및 그의 유도체들의구조를 나타내는 도면이다.
[발명을 수행하기 위한 최상의 방법]
10,11-MDO-20(S)-CPT는 매우 효능 있는 캠프토테신 동족체이고, 공지된 효소 토포이소머라제 I의 가장 효능 있는 억제제 중의 하나이다. 10,11-MDO-20(S)-CPT는 9KB 및 9PS 시험과 같은 시험관내 세포독성 시험에서 매우 활성이 있으며, 캐프토테신 그 자체와 동일하거나 또는 더 효능이 있는 ED50값을 나타낸다. 또한 10,11-MDO-20(S)-CPT는 L-1210 백혈병 생체내 수명 연장 분석에서 매우 활성이 있다. 10,11-MDO-20(RS)-CPT의 합성은 공지되어 있고, 문헌 (와니 (Wani) 외 공저, J. Med. Chem. 29(11), 2358-2363 (1986) 및 미합중국 특허 제 4,894,456호에 기재되어 있다.
10,11-메틸렌디옥시 잔기를 함유하는 신규의 캠프토테신 동족체가 제조되었다. 이들 화합물의 구조는 다음과 같다.
상기 일반식에서, R은 NO2, NH2,N3, 수소, 할로겐 (F,Cl, Br, I), COOH, OH, O--C1-3알킬, SH, S-C1-3알킬,CN, CH2NH2, NH-C1-3알킬,CH2-NH-C1-3알킬, N(C1-3알킬)2,CH2N(C1-3알킬)2, O-, NH- 및 S-CH2CH2N(CH2CH2OH)2,CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)2,O-, NH- 및 S-CH2CH2N(CH2CH2CH2OH)2,O-, NH- 및 S-CH2CH2CH2N(CH2CH2CH2OH2)2, O-, NH- 및 S-CH2CH2N((C1-3알킬)2,O-, NH- 및 S-CH2CH2CH2N(C1-3알킬)2,CHO 또는 C1-3알킬이다. 바람직한 화합물은 R이 할로겐, 니트로 또는 아미노인 화합물이다. R이 염소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 일반식에서 Z는 R 및 Z가 둘다 수소가 아니라는 전제하에 H 또는 C1-8알킬이다. 바람직하게는, Z는 H이다.
상기 일반식은 상기에서 나타낸 화학적 일반식을 갖는 모든 이성질체를 표시하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 상기 구조는 10,11-MDO-20(S)-CPT 및 10,11-MDO-20(RS)-CPT 화합물을 모두 표시한다.
상기 일반식을 갖는 화합물은 일반적으로 먼저 Z가 수소 또는 C1-8알킬인 10,11-MDO-20(S)-CPT또는 10,11-MDO-20(RS)-CPT를 합성함으로써 제조한다.
Z가 수소 또는 C1-8알킬인 10,11-MDO-20(RS)-CPT화합물의 합성은 캠프토테신 구조의 고리 C,D 및 E를 나타내는 적절히 치환된 3환식 화합물과 오르토-아미노 벤즈알데히드 또는 케톤간의 프리이들렌더 (Friedlander) 축합 반응에 의해 가능하다.
오르토-아미노 벤즈알데히드와의 프리이들렌더 축합 반응으로부터 Z가 수소인 화합물이 제조된다. 대응하는 오르토-아미노 케톤을 사용한 축합 반응으로부터는 Z가 C1-8알킬인 화합물이 제조된다. 10,11-MDO-20(RS)-CPT의 합성에 대해서는 이 출발 화합물의 합성에 대한 완전한 설명을 위하여 참고 문헌으로 본 명세서 상에 인용한 미합중국 특허 제 4,894,456호에 기재되어 있다. 10,11-MDO-20(S)-CPT의 합성에 대해서는 미합중국 특허 출원 제 07/511,953호에 기재되어 있다. 이 출원은 Z가 수소 또는 C1-8알킬인 10,11-MDO-20(S)-CPT 출발 화합물의 합성에 대한 완전한 설명을 위하여 참고 문헌으로 본 명세서 상에 인용하였다.
본 발명의 9-치환-10,11-MDO-20(RS)-CPT 및 9-치환-10,11-MDO-20(S)-CPT 화합물은 상기의 10,11-MDOCPT 출발 물질로부터 그의 제 9위치에 디아조늄 염을 제조함으로써 합성할 수 있다. 디아조늄 염을 제조하기 위하여, 10,11-MDO-20(S)-CPT 또는 10,11-MDO-20(RS)-CPT를 니트로화시켜 대응하는 9-니트로 화합물을 형성시킨다. 이어서, 이 니트로 화합물을 환원시켜 디아조늄 염을 제조하는데 사용되는 대응하는 9-아미노 화합물을 형성시킨다.
H2SO4및 HNO3의 공지된 혼합물 및 캠프토테신 (CPT) 자체의 니트로화를 위한 표준 니트로화 반응 조건을 사용하여, 12-니트로 및 9-니트로-캠프토테신 동족체의 혼합물을 상당한 과량으로 존재하는 12-니트로 동족체와 함께 얻는다. 10,11-MDO-20(S)-CPT 및 10,11-MDO-20(RS)-CPT의 구조 분석으로부터 제 9-및 12- 위치가 니트로화를 위해 유용하고, 10,11-메틸렌디옥시기가 제 9- 및 12- 위치에 유사한 전자적 영향을 미친다는 것이 드러났다. 제 10, 11- 의 가능한 니트로화 위치상에 대한 전자 및 입체적 환경의 분석은 10,11-MDO-20(S)-CPT 및 10,11-MDO-20(RS)-CPT를 캠프토테신 그 자체와 유사한 방법으로 니트로화시키면 과량의 12-니트로 동족체를 얻을 것이라는 예상을 갖게 한다. 매우 예기치 않게도 본 발명자들은 10,11-MDO-20(S)-CPT 및 10,11-MDO-20(RS)-CPT의 니트로화는 단지 미량의 12-니트로10,11-MDO 동족체와 함께 실질적으로 9-니트로-10,11-MDO-동족체를 제공한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법은 9-니트로-10,11-MDOCPT 동족체를 고수율로서 부분 선택적으로 제조하기 위한 놀랄 만큼 효과적인 방법을 제공한다.
니트로화 반응은 방향족 화합물의 니트로화를 위한 표준 조건을 사용하여 수행 할 수 있고, 일반적으로 진한 황산에 10,11-MDOCPT를 냉각 및 교반하면서 용해/현탁시키고, 이어서 약간 과량의 진한 질산을 첨가한다. 실질적으로 반응을 완결시키기에 충분한 일정한 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 물, 얼음 또는 얼음/물 혼합물에 부어 목적하는 9-니트로-10,11-MDOCPT 화합물을 제조한다. 정제는 표준 추출 및 재결정화 방법에 의해 수행할 수 있다.
이어서, 9-니트로-10,11-MDOCPT를 수소 및 수소화 촉매, 예를 들면 백금, 팔라듐 및 기타 촉매를 사용하거나 또는 다른 통상의 수소화 반응을 이용하여 접촉 환원시킬 수도 있다. 바람직하게는, 수소화 반응 촉매는 분말 탄소와 같은 불활성 지지체 상에 존재한다. 9-니트로 동족체의 9-아미노 동족체로의 환원 반응은 표준 수소화 반응 용매 및 수소 압력 조건을 사용하여 수행한다. 일반적으로 니트로 화합물을 에탄올에 용해/현탁시키고, 수소 분위기와 접촉시킨다. 용매 중의 촉매 및 니트로 화합물의 농도는 중요하지 않다. 니트로 화합물의 농도는 약 1㎎/㎖ 내지 3㎎/㎖로 하여 약 20-100 중량 % 농도 범위의 촉매와 함께 사용한다. 용매로는 다른 통상의 불활성 용매를 사용할 수 있지만, 무수 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
수소화 반응은 캠프토테신 동족체가 분해되지 않는 한 주변 온도 이상이나 이하의 온도를 사용할 수 있지만, 일반적으로 주변 온도에서 수행한다. 수소화 반응 시간은 수소화되어야 할 니트로 화합물의 양에 따라 변화하고, 당업계에서 숙련된 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 9-니트로-10,11-MDOCPT를 수소화시키는데 2-30 시간 정도의 반응 시간이면 충분하다.
접촉수소화 반응이 바람직한 환원 방법이지만, 다른 공지의 화학적 환원 방법, 예를 들면 FeSO4/NH4OH, Sn/HCl 및 기타 방법들도 또한 니트로기를 아미노기로 환원시키는데 사용할 수 있다.
디아조늄 염의 형성 반응은 1급 방향족 아민을 산성 용액 중의 아질산나트륨으로 처리함으로써 행해지는 통상의 반응이다. 따라서, 9-아미노-10,11-MDOCPT를 산성 용액 중의 아질산나트륨 처리하여 대응하는 디아조늄 염을 형성할 수 있다.
이어서, 이들 디아조늄 염을 친핵체 또는 유리 기와 반응시켜 질소 (N2) 기체 및 목적하는 9-치환-10,11-MDOCPT 화합물을 생성한다. 전체적인 반응 순서는 다음의 반응 도식 1에 나타낸다. 이 반응 도식에서, 디아조늄 염은 반대 음이온 X가 산 HX로부터 유도된 구조 (II)로서 나타낸다.
각 종의 9-치환-10,11-MDOCPT 화합물을 제조하기 위한 적당한 산 및 그 반응 조건들의 비제한적인 예들을 표 A에 나타낸다.
또다른 10,11-MDOCPT 화합물은 표 A에 나타나 있는 화합물 상의 추가 반응에 의하거나 또는 이와 유사한 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 R이 에틸 (CH) 또는 프로필 (CH)인 화합물은 (CH)Sn 대신에 (CH)Sn 또는 (CH)Sn 시약을 사용하여 실시예 14와 유사한 반응에 의해 제조할 수 있다. R이 CN인 화합물은 접촉 수소화 반응에 의해 쉽게 환원되어 상기에서 설명한 9-니트로-10,11-MDOCPT의 9-아미노-10,11-MDOCPT로의 수소화 반응과 유사한 수소화 반응에 의하거나 또는 다른 공지의 환원 반응에 의해 R이 CHNH인 화합물을 생성할 수 있다.
R이 OH, SH, NH또는CHNH인 화합물의 알킬화 반응으로부터 R이 O-C알킬, S-C알킬, NH-C알킬 또는 CHNH-C알킬인 화합물을 얻는다. 질소-함유 치환체의 이알킬화로부터 또한 치환체 R로서 N(C알킬)및 CHN(C)를 얻을 수 있다. 알킬화 반응은, 예를 들어, C-C알킬 할라이드 또는 토실레이트(OTs)를 사용해 수행할 수 있다. 바람직한 알킬 할라이드로는 C-C알킬 염화물 및 브롬화물을 들 수 있다. 필요한 경우, 알킬화 반응을 용이하게 하기 위하여 3급 아민과 같은 염기를 첨가할 수도 있다.
알킬화 반응에 의해 치환체 R에 추가의 질소 및 산소 원자를 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, X가 할로겐 또는 OTs인 일반식 (C알킬)N-CHCH-X 또는 (C알킬)N-CHCHCH-X를 갖는 시약과의 알킬화 반응으로부터 디-C알킬아미노에틸 또는 디-C알킬아미노프로필기를 함유한 대응하는 알킬화 생성물을 얻는다. 이와 유사한 방법으로 , 일반식 (HOCHCH)N-(CH)-X 및 (HOCHCHCH)N-(CH)-X를 갖는 알킬하제를 사용하여 산소 원자를 도입시켜 대응하는 디에탄올아미노에틸, 디에탄올아미노프로필, 디프로판올아미노에틸 및 디프로판올아미노프로필기를 얻을 수 있다. 상기 후자의 알킬화제에서 히드록실기는 THPO-와 같은 표준 히드록실 보호기를 사용하여 보호할 필요가 있을 수 있다. 이들 히드록실 보호기들은 알킬화 반응 후에 순한 수성산으로 처리함으로써 편리하게 제거하거나 또는 탈보호시킬 수 있다.
또한, 본 발명자들은 10,11-MDOCPT의 수용성 동족체를 10,11-MDOCPT 화합물의 락톤 고리를 개환시켜 수용성 염을 형성함으로써 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 이들 신규 유도체는 실질적으로 개선된 수용해도를 나타내고, 높은 수준의 세포독성을 보유한다.
제약 화합물과 생물학적 시스템과의 상호 작용은 매우 특이적이며, 이는 화합물의 3차원적 구조 및 제약 화합물 상에 존재하는 화학적 관능기에 밀접하게 관련되어 있다. 제약 업계에서 반대의 거울상 이성질체를 사용하는 것과 같이 단순한 구조적 변화가 결과적으로 생물학적 활성 및 일부 실례에서는 그 반대의 생물학적 활성에 이르기까지 완전한 상실을 가져올 수 있다는 것은 잘 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 10,11-MDOCPT의 락톤 고리를 가수 분해시키면서 실질적인 생물학적 활성을 유지하고, 또한 강화된 수용해도를 보유하게 하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 개환 락톤 화합물은 R 및 Z가 상기의 폐환 락톤 화합물에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 다음에 나타낸 구조를 갖고, 추가로 Z 및 R은 모두 수소일 수도 있다.
본 발명의 수용성 동족체는 10,11-MDOCPT 또는 9-치환-10,11-MDOCPT의 락톤 고리를 알칼리 금속 수산화물 용액 1당량을 사용하여 가수 분해시킴으로써 제조한다. 가수 분해는 수용액 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성물은 락톤 고리가 개환되어 다음에 나타낸 바와 같이 M+가 1가 금속 양이온인 대응하는 히드록실 및 카르복실레이트 관능기를 형성하는, 10,11-MDOCPT 또는 9-치환-10,11-MDOCPT의 알칼리 금속 염이다.
바람직한 알칼리 금속 수산화물로는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 들 수 있고, 이들 중 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
명백하게, 본 발명의 방법에서 알칼리 금속 수산화물의 농도는 1당량 이상 또는 이하를 사용할 수 도 있다. 1 당량 이하의 농도는 금속 염의 불완전한 형성을 초래한다.
캠프토테신 염의 불완전한 형성은 편리한 정제 방법을 제공한다. 미반응 캠프토테신 (폐환 락톤 형)은 약간만이 물에 용해되고, 용액 중에 캠프토테신 나트륨 염을 함유하는 수용액으로부터 여과시켜 제거할 수 있다. 이것은 캠프토테신 염의 분리 및 정제를 위한 편리한 방법을 제공한다.
가수분해 반응은 온도가 충분히 낮아서 출발 물질의 분해를 방지할 수 있는 한, 10,11-MDOCPT 및 알칼리 금속 수산화물의 적절한 반응이 가능한 어느 온도에서나 수행할 수 있다. 적절한 온도는 약 5-50 ℃이며 , 대략 실온 정도가 바람직하다.
가수 분해 반응에서, 통상 10,11-MDOCPT는 반드시 메탄올 또는 메탄올 수용액과 같은 적절한 용매 중에 현탁시키고 알칼리 금속 수산화물 수용액으로 처리할 필요는 없다. 반응 속도를 증가시키기 위하여, 반응 혼합물을 서서히 가열할 수도 있다. 이를 냉각한 후, 10,11-MDOCPT 금속 염을 표준 재결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 단리시킨 후, 메탄올 및 물 용매를 제거한다. 캠프토테신 동족체와 함께 통상적으로 사용되는 어떤 수혼화성 용매도 메탄올 대신에 사용할 수 있다.
다른 10,11-MDOCPT 동족체, 예를 들면 9-치환-10,11-MDOCPT 화합물의 알칼리 금속 염 (개환 락톤 화합물)도 상기와 유사한 반응에 의해 또한 제조할 수 있다. 예를 들어, 9-니트로-10,11-MDOCPT, 9-아미노-10,11-MDOCPT, 9-클로로-10,11-MDOCPT, 9-아미도-10,11-MDOCPT 또는 또다른 9-치환-10,11-MDOCPT 유도체를 또한 상기의 10,11-MDOCPT에 대해 설명한 방법과 유사한 방법에 의해 가수 분해시켜 이들 유도체의 대응하는 1가 금속 염을 얻는다.
10,11-MDOCPT의 수용성 유도체는 또한 9-아미노-10,11-MDOCPT의 아미노기를 적절히 보호시킨 아미노산 및 펩티드, C4-10포화 또는 불포화 카르복실산 무수물, 또는 대응하는 에스테르-산 할라이드 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를들어, 9-아미노-10,11-MDOCPT를 α-아미노산의 카르복실산기와 반응시켜 다음의 구조를 갖는 화합물을 얻는다.
여기서, Z는 상기 정의한 바와 같고, R은 -NHCOCHR1NR2R3기며, 여기서 R1은 α-아미노산의 측쇄이고, 바람직하게는 천연 아미노산의 D또는 L-이성질체의 측쇄이고, 바람직하게는 20종의 통상의 아미노산 중의 하나이고 R2및 R3은 각각 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알칼기이다. 또한, R3은 펩티드 결합을 통하여 질소 원자에 결합된 1-3개의 아미노산 단위를 함유한 펩티드 단위일 수도 있다.
따라서, 이들 수용성 동족체들은 펩티드 결합에 의해 9-아미노 질소 원자에 결합된 1-4개의 펩티드 단위를 함유한다. 명백하게도, 비천연 아미노산이라도 그 아미노산이 카르복실산, 산 할라이드 또는 다른 반응성 아실 관능기를 갖고 이에 의해 9-아미노-10,11-MDOCPT의 9-아미노기와 결합된 필요로 하는 펩티드 결합을 형성할 수 있는 한, 수용성 9-아미도-10,11-MDOCPT유도체를 제조하기 위하여 또한 사용할 수 있다. 또 다른 바람직한 측쇄 R1은 2-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자를 함유한 알킬 및 아랄킬기이다.
일반적으로, 이들 아미노산 및 펩티드-함유 유도체들은 아미노기 및 카르복실산기와 같은 반응성 관능기를 표준 아미노사 및 카르복실 보호기에 의해 보호시킨 아미노산 및 펩티드를 이용하여 제조한다. 예를 들어, 글리신과 같은 아미노산으로부터 유도체를 제조할 경우, 글리신의 아미노기를 tBOC 클로라이드와의 반응에 의해 보호시켜 tBOC-보호된 반응성 아미노산을 제조할 수 있다. 적절하게는, 보호된 아미노산을 시판중인 것을 또한 입수할 수도 있다. 예를 들어, 보호시킨 아미노산을 9-아미노-10,11-MDOCPT와 반응시키고, 이어서 tBOC기를 제거하여 9-글리신아미도 유도체의 수용성 염을 얻는다.
적절한 경우. 아미노산 또는 펩티드 상의 유리 아미노기를 공지된 질소 알킬화 반응, 즉 알킬 할라이드와의 반응에 의해 유도시켜 상기의 모노 또는 디알킬아미노산 아미도 유도체 (R2및(또는) R3= 알킬)를 얻을 수 도 있다. 바람직하게는, 유리 아미노기를 유도시켜 C1-3모노 또는 디알킬아미노기를 형성한다.
이염기성 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 히스티딘, 리신 등 및 디카르복실 아미노산, 예를 들면 아스파르트산, 글루탐산 등을 상기의 아미노산 또는 펩티드 유도체 중의 1종 이상의 아미노산으로 사용할 수 도 있다. 바람직한 경우, 표준 첨가염들은 임의의 아미노산 중의 유리 아미노기를 HCl, HBr, H3PO4와 같은 무기산 또는 말산, 말레산 또는 타르타르산과 같은 유기산과 반응시켜 제조할 수도있다. 마찬가지로, 임의의 아미노산 상의 유리 카르복실산기는 1가 금속 수산화물, 암모니아 또는 아민을 첨가하여 1가 금속 양이온염, 암모늄염 또는 4급 암모늄염을 형성시킴으로써 유도시킬 수도 있다. 4급 암모늄염은 아민의 질소 원자가 1,2 또는 3개의 저급 알킬 또는 치환 저급 알칼기를 함유한 1급, 2급 또는 3급 아민으로 형성시킬 수 있다. 1개 이상의 히드록실기를 함유한 치환 저급 알킬기가 바람직하다. 나트륨염, 트리에틸암모늄 및 트리에탄올 암모늄염이 특히 바람직하다.
또한, 다른 수용성 유도체들은 9-아미노-10,11-MDOCPT를 C4-10포화 또는 불포화산 무수물, 대응하는 에스테르-산 할라이드 또는 다른 반응성 아실 유도체와 반응시켜 R이 NHCO-C2-8-알킬렌-X 및 NHCO-C2-8-알케닐렌-X (X=COOH임)인 일반식 (I)을 갖는 동족체를 제조할 수 있다. 이 반응은 임의로 적절한 용매 중에서 행할 수 있고, 이로써 대응하는 1/2산이 생성된다. 예를 들어, 9-아미노-10,11-MDOCPT와 글루타르산 무수물과의 반응으로부터 9-글루타르아미드 1/2산을 얻는다. 마찬가지로, 9-아미노-10,11-MDOCPT와 글루타르산 무수물에 대응하는 C1-6에스테르-산 할라이드와의 반응으로부터 9-글루타르아미드 1/2산 에스테르가 생성된다. 에스테르의 통상적인 가수 분해로부터 1/2산이 생성된다. 각 경우에 수용해도는 상기에서 열거한 염기 중 어느 것의 1당량과 반응시킴으로써 부여할 수도 있다.
9-아미노-10,11-MDOCPT와 무수물 또는 다른 반응성 아실 화합물과의 반응은 생성물인 아미드의 형성을 용이하게 하기 위하여 3급 아민과 같은 약 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 아민으로는 피리딘과 같은 환식 아민 및 저급 알킬 3급 아민을 들 수 있다.
아미드 1/2산의 유리 산기는 적절한 알킬렌 디아민 (NHR2-(CH2)n-NR2R3)과 추가로 결합되어 상기 일반식 (I)에서 R기가 -NH-A'-NR2-(CH2)n-NR2R3(여기서, n=1-10, 바람직하게는 2-6이고, A'는 C4-10아실-알킬렌-아실 또는 C4-10아실-알킬렌-아실기임), 즉 R은 X가 COOH 또는 CONR2-(CH2)n-NR2R3인 NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCO-C2-8-알케닐렌-X인 아미노 아미드를 생성한다. 예를 들어, 9-글루타르아미도-10,11-MDOCPT와 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민과 같은 적절한 디아민과의 반응으로부터 다음과 같은 대응하는 아미노산 아미드를 얻는다.
또한 , 상기의 방법과 유사한 방법으로 이들 유도체의 산 및 염기 부가염들을 제조할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 수용성 우레아 및 우레탄 동족체들은 9-아미노-10,11-MDOCPT를 포스겐과 반응시키고, 이어서 적절한 디아민 또는 3급-아미노 알코올과 반응시켜 R이 -NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, B는 산소 또는 NH임)인 일반식 (I)을 갖는 화합물 및 R이 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.
(여기서, m+y=3-6이고, n, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
적절한 디아민은 3-15개의 탄소 원자를 함유한 1급 및 2급 직쇄, 분지쇄 또는 환식 디아민이다. 직쇄 및 분지쇄 디아민의 예로는 디아미노에탄, 1,2- 및 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄 등을 들 수 있다. 환식 디아민의 예로는 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 등을 들 수 있다. 바람직한 디아민은 아미노기 중의 하나를 유도화시켜 예를 들어, NH2CH2CH2CH2N(CH2CH32)2와 같은 디-저급-알킬-아미노기를 형성시키는 디아민이다. 9-아미노-10,11-MDOCPT와 포스겐 및 이어서 디아민과의 반응은 다음과 같이 표시된다.
우레탄 동족체를 제조하기 위한 3급-아미노 알코올로는 예를 들어, N,N-디에틸-아미노에탄올과 같은 2-10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아미노 알카놀로부터 제조한 N,N-디-C1-6-알킬아미노 알카놀을 들수 있다.
수용성 표준 산 및 염기 부가염들은 상기의 다른 아미노 및 카르복실산기-함유동족체에 대한 방법과 유사한 방법으로 우레아 및 우레탄 동족체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 범위 내의 바람직한 유도체로는 제9-위치에서 글리신아미도, 숙신아미도, 글루타르아미도, (4-메틸피페라지노)카르보닐아미도, N,N-디메틸아미노프로필 아미도- 글루타르아미도 및 (N,N-디에틸아미노에톡시)카르보닐아미노 치환체를 갖는 10,11-MDOCPT 동족체 및 그의 수용성 염들을 들 수 있다.
본 발명의 염들은 통상의 캠프토테신 동족체에 비해 실질적으로 개선된 수용해도를 나타내며, 통상의 방법으로 고상 및 수성 제약 조성물로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 세포독성 시험에서 활성이며, 토포이소머라 제 I의 억제제이다.
10,11-메틸렌디옥시 (MDO)기는 항종양 활성에 대한 특정 참고 문헌에 따라 캠프토테신 분자 중에서 발견된 시험관내 및 생체내 활성을 놀랍고도 예기치 않게 개선시킨다. 이에 따르면, 문헌[작셀 (Jaxel)외 공저, Cancer Res. 49. 1465-1469(1989), 및 시앙 (Hsiang) 외 공저, Cancer Res., 49, 4385-4389 (1989)]은 10,11-MDO-20(RS)-CPT가 토포이소머라제 I의 억제에 있어서는 캠프토테신에 비해 3 내지 5배의 효능을 가짐을 보여준다. 이 효소의 억제는 작셀 등 (상기 문헌 참조)에 의하면 생체내 항종양 및 항-백혈병 활성과 매우 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
대조적으로, 이와 매우 유사한 구조를 가진 화합물, 10,11-디메톡시-20(RS)-CPT는 문헌 [와니 외 공저, J. Med. Chem., 92 : 2360 (1986)]에 따르면 전혀 불활성이다. 10,11-디메톡시-20(RS)-CPT와 달리, 10,11-MDO 잔기는 CPT 고리 A의 평면에 굳게고정되어 있고 (제 1도의 구조 참조), 이것은 이들 화합물 전체에서 예기치 않게 나타난 추가의 생물학적 확성에 기여하는 것으로 생각된다.
다음에 나타낸 표 B는 본 발명의 화합물의 효능 있는 토포이소머라제 I의 억제 활성을 보여준다. 분열가능 복합체 분석은 문헌[시앙, 와이-에이치 외 공저, J. Biol. Chem., 260 : 14873-14878 (1985)]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 분열가능 복합체 분석은 캠프토테신 동족체에 대한 동물 모델에서의 생체내 항종양 활성과 밀접한 상관 관계가 있다. (시앙 외 공저, Cancer Research, 49 : 4385-4389 (1989) 및 작셀 외 공저, Cancer Research, 49 : 1465-1469 (1989) 참조].
본 발명의 화합물은 예를 들면 임파구 밸혈병 L-1210, RAW117-H10 임파육종 및 K1735-M2 흑종과 같은 쥐 종양에 대해 억제 활성이 있다. 하나 이상의 이들 종양 시험에서의 활성은 사람에 대한 항종양 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있다. (에이. 골딘(A. Goldin)외 공저, Methods in Cancer Research. 볼티모어 판, DeVita Jr. 및 H. Busch 16:165, 아카데미 출판사, 뉴욕, 1979 참조)
외과 수술 및 부검으로부터 얻은 인간의 암종을 이용한 종양의 조직배양 연구(표 C 참조)에서, 본 발명의 화합물은 현저한 활성을 나타냈고, 이는 본 발명의 화합물로 치료하는 동안의 종양 세포 증식의 억제를 나타내었다. 본 명세서에서 사용된 암종이란 용어는 악성 종양 및 더 통상적으로는 종양이란 용어와 동의어이다. 표 C에 나타낸 데이타는 화학치료에 대해 매우 저항성의 암으로 공지되어 있는 사람의 결장 암에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 입증하고 있다. [문헌, 에이치. 엘. 데이비스 (H. L. Davis), 대장암의 화학치료, Cancer (Phila.) 50:2638-2646 (1982); 제이. 알. 니피 (J.R. Neefe) 및 피. 에스. 쉐인 (P. S. Schein), 43장 : Principles of Cancer Treatment 중의 널리 유포된 대장암의 처리, 제 402페이지, S. K. Carter판, E. Glastein 및 R.B. Livingston, McGraw-Hill Co., 1982;케이 멕헤일-이삭 (K. Mekhail-Ishak), Cancer Research, 49:4866-4869 (1989) 및 피. 제이. 페르구손 (P.J Ferguson) 및 와이. 씨. 쳉 (Y.C. Cheng), Cancer Research, 49 : 1148-1153 (1989) 참조].
종양 세포 증식의 억제는 문헌 [Vescio 외 공저, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 84 : 5029-5033, 1987]에 기재된 바와 같이, 외과 수술 또는 부검으로부터 얻은 사람의 결장직장 종양에 대해 시험관 내에서, 다음의 종양 세포를 약품을 첨가하기 전에 1일간 배양하고 , 이를 24시간 동안 화합물에 노출시키고, 세척하고, 이어서3[H]티미딘에 3일동안 노출시키는 변형 방법에 의해 시험하였다.
본 발명의 화합물은 하기 표 D에 나타나 있는 바와 같이 투여량 범위 7.5 내지 32mg/kg 이상에서 독성을 나타내었다.
표 D-캠프토테신 동족체의 L1210 마우스 백혈병을 투여한 마우스에서의 수명 증가 및 세포 치사의 순대수 (net log)에 대한 영향
본 발명의 화합물은 처음부터 내약품성을 나타내서 화학치료로 처리하기가 어려운 것으로 공지된 사람의 결장 암에 대한 항종양 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광범위한 포유동물 (사람 포함)의 암, 예를 들면 구강 및 인두( 입술, 혀, 입 , 인두), 식도, 위 , 소장, 대장, 직장, 간 및 담즙 통로, 췌장, 후두, 폐, 골, 연결 조직, 피부, 유방, 자궁 경부, 자궁 , 자궁내막채, 난소, 전립선, 정소, 방광, 신장 및 기타 요 조직, 눈, 뇌 및 중추신경계, 갑상선 및 기타 내분비선의 암, 백혈병 (임파구, 과립구, 단구), 호지킨 병 비호지킨성 임파종, 다발성 골수종 등에 대한 억제 활성을 가질 것으로 생각된다. 명백하게, 본 발명의 화합물은 특유의 암에서 본 발명의 화합물에 의한 항종양 활성이 증명되는 한 구체적으로 명명되지 않은 다른 암들을 치료하기 위하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 캠프토테신 유도체를 함유하는 제약 조성물을 포함 한다. 이 조성물에는 그 일부분으로서 제약상 허용되는 결합제, 담체 및 (또는) 보조 물질을 포함할 수 도 있다. 활성 물질은 또한 목적하는 작용에 해를 주지 않고 (않거나) 목적하는 작용을 보충하는 다른 활성 물질과 혼합할 수 있다. 본 발명에 따른 활성 물질은 액상 또는 고상 형태로서, 임의의 경로로, 예를 들어, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 피내로, 피하로, 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
비경구 치료용 투여를 위해서, 활성 성분을 용액 또는 현탁액에 혼입할 수 있다. 또한 이 용액 또는 현탁액은 무균 희석제, 예를 들면 주사용 증류수, 식염수, 고정 유상물, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예를 들면 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트ㅡ 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 텍스트로오스와 같은 등장성 조절제와 같은 성분들을 포함 할 수 도 있다. 비경구용 제제는 앰풀, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 투여용 바이알 속에 밀봉 될 수 있다.
본 발명의 화합물의 또다른 투여 방법은 경구를 통한 것이다. 경구용 조성물은 통상 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들 조성물은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 또는 정제로 압착 될 수 있다. 경구 치료용 투여를 위해 상기 화합물을 부형제와 배합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨퍼, 츄잉껌 및 기타 형태로 사용할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 봉해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테로트 (Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제와 같은 향미제를 함유할 수 도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이것은 상기 형태의 물질뿐만 아니라 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수도 있다. 다른 투여 단위 형태들은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 각종 물질, 예를 들어 코팅제를 함유할 수도 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 설탕, 셀락 또는 다른 장용 코팅제로 코팅시킬 수도 있다. 시럽제는, 활성 화합물뿐만 아니라 감미제로서의 수크로오스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수도 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용하는 물질들은 사용된 양으로 제약상 순수하고 비독성이어야 한다.
당업계에서 공지된 바와 같이, 투여량은 치료하고자 하는 특정 암, 종양의 진행 단계, 종양 위치, 치료하고자 하는 환자의 체주 및 신체적 상태 및 기타 요인에 따라 변화될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물을 환자 1인당 하루에 약 0.1 내지 약 100mg을 효과적인 경구, 비경구 또는 정맥내 치료를 필요로 하는 환자에게 투여했을때 양호한 결과를 얻어야만 한다. 그러나 , 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투여 처방은 의약 및 상기 화합물의 투여를 관리하거나 또는 감독하는 사람의 직업적 판단에 따른 치료에 대한 환자의 반응에 따라서 개인의 필요에 따라 조절되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 기술한 투여량은 단지 그 예를 든 것이며 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하려는 것은 아니라는 것을 또한 이해해야 한다.
상기에서 언급한 범위 이상이나 이하의 투여량도 본 발명의 범위 내이고, 바람직하고 필요한 경우에 각각의 환자에게 투여할 수 도 있다. 이들 투여량은 한번에 또는 수 회의 소량 투여로 나누어 시간 간격을 변화시키면서 투여할 수도 있다.
본 발명의 다른 특징들은 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 그를 제한하고자 하는 것이 아닌 다음의 바람직한 실시태양의 설명으로부터 명백해질 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 9 -아미노-10,11-MDOCPT의 합성
10,11-MDO-20(RS)-CPT 및 10,11-MDO-20(S)-CPT 를 무헌 [와니 외 공저, J. Med. Chem., 29. 2358 (1986)] 및 미합중국 특허 출원 제 07/511,953호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
10,11-MDOCPT의 9-니트로-10,11-MDOCPT로의 전환
10,11-MDOCPT 322㎎ (0.847 밀리몰) 을 진한 HSO5㎖에 용해/현탁시키고, 이를 교반하고 0℃로 냉각시키고, 진한 HNO25방울로 5분간 처리하였다. 1시간 후, 갈색 용액을 얼음/ 물(50㎖)상에 부어 등황색 침전물을 얻고, 이를 여과시켜 292㎎ 수집하였다. 여액을 CHCl50㎖로 2회 추출하여 추가 물질 83㎎을 얻었으며, 총 375㎎ (100%)을 얻었다. MeOH/.CHCl로부터 재결정화시켜 황색 분말로서 표제 화합물 75%를 회수하였다. (350℃ 이하에서 용융되지 않고 255℃ 이상에서 융점이 불명확함.)
IR V(KBr) 3430 (b), 2920, 1741( 락톤), 1654 (피리돈), 1596 (방향족), 1525(NO), 1450, 1343, 1242, 1191, 1154, 1043, 928, 785 및 565 cm ; H NMR (DMSO-d) δ0.87 (t, 3, J=7Hz, H-18), 1.85 (m, 2, H-19), 5.21 (s, 2, H-5), 5.41 (s, 2, H-17), 6.52 (s, 2, -OCHO-), 7.24 (s, 1, H-14), 7.78 (s, 1, H-12), 8.96 (s, 1, H-7).
9-니트로-10,11-MDOCPT의 9-아미노-10,11-MDOCPT로의 전환
무수 에탄올 40㎖ 중의 상기에서 제조한 니트로 화합물 139mg및 10% Pd/C 75mg 의 현탁액을 H1기압 하의 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고 (셀라이트), 패드를 MeOH/CHCl및 HCl로 충분히 세척하였다.
용매를 증발시켜 암황색 고상물로서 조 아민을 125mg 얻었다. (97%). MeOH/CHCl로부터 재결정화시켜 황갈빛 -오렌지색 분말로서 표제 화합물을 87mg 얻었다. (67%)(305℃ 이하에서 명확한 용융이 없고 250℃ 이상에서는 융점이 불명확함)
H NMR (DMSO-d) δ0.88 (t, 3. J=7 Hz, H-18), 1.87 (m, 2, H-19), 5.22 (s, 2, H-5), 5.41 (s, 2, H--17), 7.74 (s, 2, MH), 6.18 (s, 2, -OCHO), 6.47 (s, 1, OH), 6.91 (s, 1, H-14), 7.23 (s, 1, H-12), 8.74 (s, 1, H-7)
실시예 2 : 9-브로모- 10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=Br)의 합성
0℃에서 48% HBr 수용액 0.5㎖ 중의 9-아미노-10,11-MDO-20(S)-CPT 10.0mg (25.5㎛ol)의 교반시킨 혼합물을 HO 25㎕ 중의 NaNO2.1mg (30.6㎛ol)의 용액으로 처리하였다. 냉각원을 제거하고 CuBr 4.0mg (35㎛ol)을 첨가한 후, 갈색 혼합물을 80℃에서 20분간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음 3g 상에 부었다. 생성된 현탁액을 CHCl3 수십 ㎖ 분획으로 추출하고 추출물을 NaSO로 건조시키고, 감압하에서증발시켜 대부분이 표제 화합물 III (R=Br)이고, 더 소량으로 화합물 III (R=H)을 함유한 등황색 고상물 10mg 을 얻었다. 플라스크 칼럼 (1g 230-400 메쉬 SiO, CHCl중의 0.25-1% MeOH)에 의해 정제하여 담황색 고상물 (3.8mg)로서 화합물 III (R=Br) 및 더 나중의 분획물 중에서 크림색 고상물 (2.0mg)로서 화합물 III (R=H)를 얻었다.
300 MHz H NMR (DMSO-d) δ 0.84 (t, 3, J=7 Hz, H-18), 1.82 (m, 2, H-19), 5.24(s, 2, H-5), 5.39 (s, 2, H-17), 6.36(s, 2, -OCHO-), 6.49(s, 1, OH), 7.24 (s, 1, H-14), 7.54(s, 1, H-12) 및 8.63(s, 1, H-7);
HRMS: CHNOBr에 대한 이론치 = 470.0114; 측정치 = 470.0115.
실시예 3 : 9-클로로-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=Cl)의 합성
39% HCl 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 하여 중간체 디아조늄 클로라이드 II (X=BF)를 제조하였다. 유사한 방법으로, CuCl의 치환으로부터 크로마토그래피한 후에 목적하는 9-클로로 화합물 III (R=Cl)을 얻었다.
실시예 4 : 9-카르복시-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=COH)의 합성
디아조늄 염 II (X=Cl)을 실시예 2와 동일하게 하여 제조하였다. HCl 수용액을 여과시킨 후, HBF수용액을 첨가하여 II (X=BF)의 침전물을 얻었다. 이 염을 압력반응기에서 MeCN 중의 Pd(OAc)및 NaOAc 와 합하였다. 일산화탄소 (1-2 기압)를 도입하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 증발시켜 농축시키고, HO 중에서 재용해시켰다. 조생성물 III (R=COH)를 CHCl중으로 추출하여 단리시키고, 이어서 묽은 NaHCO수용액 중으로 추가로 추출시킴으로서 정제한 후, 산으로 침전시켰다.
실시예 5 : 9 - 포르밀 - 10,11- MDO-20(S)-CPT(III, R=CHO)의 합성
디아조늄 염 II (X=Cl)을 실시예 2와 동일하게 하여 제조하였다. 염 용액을 실온에서 CuSO및 NaSO를 함유한 포름알독심 수용액으로 처리하였다. 1시간 후, 진한 HCl을 참가하고, 중간체 옥심을 수집하고, 가수분해시켜 진한 HCl 중에서 환류시킴으로서 생성물 알데히드 III (R=CHO)를 얻었다.
실시예 6 : 9-히드록시-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=OH)의 합성
중간체 디아조늄 염 II (X=HSO)를 HBr수용액 대신에 HSO수용액을 사용하여 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하여 가수 분해시켰다. 이를 냉각시킨 후 즉시, 생성물 III (R=OH)를 CHCl중으로 추출함으로써 단리시켰다.
실시예 7 : 9-시아노 10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=CN)
디아조늄 클로라이드 II (X=Cl)를 실시예 2와 동일하게 하여 제조하고 , NaCO를 사용하여 pH를 7로 조정한 후 20℃에서 CuCN으로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 CHCl로 추출하였다. CHCL추출물을 사용하여 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 III (R=CN)을 단리시켰다.
실시예 8 : 9-아지도10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=N)
디아조늄 클로라이드 II (X=Cl)를 실시예 2와 동일하게 하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 NaN수용액으로 처리하고, 실온에서 15분이 지나면 아지드 III (R=N)이 침전물로서 생성된다. 이를 원심 분리시켜 담색 고상물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 9 : 9-플루오로-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=F)
디아조늄 클로라이드 II (X=Cl)를 상기 실시예 2와 동일하게 하여 제조하고, 이를 여과시킨 후, 교반시킨 용액을 0℃에서 약간 과량의 HBF로 처리하면 염 II (X=BF)가 침전된다. 이를 수집하고 건조시킨 후, 이 염을 1시간에 걸쳐 열 분해 (120℃ 이상)시키면 플루오로 생성물 III (R=F)을 얻을 수 있다. 짙은색 불순물들은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거할 수 있다.
실시예 10 : 9-요오드-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=I)
HCl 수용액 중의 클로라이드 II (X=Cl, 상기 실시예 2에서 제조됨)의 용액을 KI 수용액으로 처리하고, 1시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후 즉시, 혼합물을 CHCl로 추출하고, 추출물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물 III (R=I)를 얻었다.
실시예 11 : 9-니트로-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=NO)
염 II (X=BF)를 실시예 4와 동일하게 하여 단리시키고, 25℃에서 NaNO수용액으로 처리한 후, 구리 분말을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 CHCl로 추출하고, 이를 증발시킨 후 즉시 조생성물 III (R=NO)를 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피 시키면 순수 생성물 III (R=NO)를 얻을 수 있다.
실시예 12 : 10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=H)
실시예 6과 동일하게 하여 제조한 디아조늄 설페이트 II (X=HSO)의 용액을 -10℃ 내지 0℃로 유지시키고, 과량의 치아인산 (HPO)으로 처리하였다. 1시간 후, CHCl소량 분획으로 추출하여 비치환 생성물 III (R=H)을 거의 순수한 형태로 단리시킬 수 있다.
실시예 13 : 9-메르캅토-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=SH)
실시예 2와 동일하게 하여 제조한 디아조늄 클로라이드 II (X=Cl) 용액을 40℃에서 칼륨 에틸 크산테이트 (KCSOEt)로 처리하였다. 중간체 에틸 크산테이트를 CHCl중으로 추출하고, CHCl를 증발시킨 후, 크산테이트를 MEOH 수용액 중의 KOH를 사용하여 가수 분해시켰다. 이 용액을 진한 HCl로 중성화 시키고, CHCl로 추출함으로써 티올 III (R=SH)를 단리시켰다.
실시예 14 : 9-메틸-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=Me)
실시예 4와 동일하게 하여 제조한 디아조늄 테트라플루오로보레이트염 II (X=BF)를 MeCN에 첨가하고, 생성된 교반 용액에 실온에서 MeSn 및 Pd (OAc)를 첨가하였다. 2시간 후, MeCN을 증발시키고, 그 잔류물을 HO와 CHCl사이에 분배시켰다. CHCl는 그대로 두고, 수용액 부분을 CHCl로 2회 이상 추출하였다. 이 추출물로부터 생성물 III (R=Me)을 단리시켰다.
실시예 15 : 9-에틸-10,11-MDO-20(S)-CPT(III, R=Et)
실시예 4와 동일하게 하여 제조한 디아조늄 테트라플루오로보레이트염 II (X=BF)를 MeCN에 첨가하고, 생성된 교반 용액에 실온에서 EtSn 및 Pd(OAc)를 첨가하였다. 2시간 후, MeCN을 증발시키고, 그 잔류물을 HO와 CHCl사이에 분배시켰다. CHCl는 그대로 두고 수용액 부분을 CHCl로2회 이상 추출하였다. 이 추출물로부터 생성물 III (R=Et)을 단리시켰다.
실시예 16 : 9-아미노-10,11-MDOCPT의 9-글리신아미도-10,11-MDOCPT 히드로클로라이드로의 전환
피리딘 1㎖ 및 DMF 15㎖ 중의 9-아미노 화합물 186mg (0.457 밀리몰) 및 BOC-글리신 150mg (0.85 밀리몰)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCC 200mg (0.971 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 65시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 MeOH/CHC중에 용해시켰다.
여기에 셀라이트 3g을 첨가하고, 이 혼합물을 증발시키고 , 이어서 셀라이트-분산된 시료를 실리카겔 칼럼(20g)상에 넣었다. 적절한 분획을 용리 (200㎖ CHCl,500㎖ 5% MeOH/CHCl, 500㎖ 12% MeOH/CHCl)시키고 증발시켜 중간체 BOC-보호된 유도체 98mg (38%)을 얻었다. 이 유도체를 냉각시킨 진한 HCl/디옥산 (1:9, 5㎖)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 탈이온화시킨 HO (50㎖) 중에서 초음파처리하고, 여과하였다. (0.45 마이크론 멤브레인). 투명한 황색 용액을 동결 건조시켜 황갈색의 점착성 고상물을 얻고, 이를 순수 에탄올로 분쇄하여 황색 미세결정성 고상물 (57mg, 73%)로서 글리신아미드 히드로클로라이드 염을 얻었다. (340℃ 이하에서 명확한 용융이 없고, 230℃이상에서는 융점이 불명확함)
IR v(KBr) 3220,2990 및 2920에서 최대치를 갖는 3680-2300 (OH, 아미드 H, 아민 HCL), 1740 (락톤), 1700 (아미드), 1655 (피리돈), 1585, 1492, 1447, 1390, 1249, 1160, 1108,1075, 1041, 933 및 845 cm ; H NMR (DMSO-d) δ0.89(t, 3, J=7 Hz, H-18), 1.87 (m, 2, H-19), 4.02 (d, 2, J=5.4 Hz, COCHN-), 5.17 (s, 2, H-5), 5.42(s, 2, H-17), 6.32 (s, 2, -OCHO-), 7.26 (s, 1, H-14), 7.47 (s, 1, H-12), 8.38(br s, 3, -NH), 8.59 (s, 1, H-7), 1075 (s, 1, 아미드 H).
실시예 17 : 9 - 글루타르아미도 - 10,11-MDOCPT 트리에탄올아민염의 합성
9-글루타르아미도 유도체를 다음 방법에 의하여 9-아미노-10,11-MDOCPT로부터 합성하였다.
9-글루타르아미도 - 10,11- MDOCPT
질소 분위기 하에서 피리딘 중의 9-아미노-10,11-MDOCPT 및 글루타르산 무수물의 교반시킨 현탁액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 갈색 용액으로부터 진공 증류에 의해 용매를 제거하여 갈색 검으로서 조 아미드를 얻었다. 5% 메탄올/클로로포름 내지 50% 메탄올/클로로포름의 용매 구배를 사용하여 실리카겔 상을 통과시켜 크로마토그래피 함으로써 정제를 수행하였다. 적절한 분획을 증발시켜 9-글루타르아미드 1/2 산을 얻었다.
별법으로, 9-글루타르아미도 유도체는 다음의 통상적인 방법으로 제조한 그의 에틸 에스테르를 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다: 피리딘을 함유하는 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 9-아미노-10,11-MDOCPT를 0-10℃에서 N,N-디메틸포름아미드 용액 중의 에틸글루타릴 클로라이드 약간 과량과 반응시켰다. 통상적인 처리 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 9-(에틸)글루타르아미드 유도체를 얻었다.
실시예 18 : 9-(4-메틸피페라지노)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT 히드로클로라이드의 합성
표제 화합물을 다음의 방법으로 9-아미노-10,11-MDOCPT로 부터 제조 하였다.
9-(4-메틸피페라지노)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT
9-아미노-10,11-MDOCPT를 트리에틸아민을 함유한 클로로포름 (알루미나로 처리하여 히드록실 성분을 제거함)에 첨가하였다. 생성된 용액을 포스겐 기체로 처리하고, 여과시켜 고상물을 제거하였다. 중간체 카르바모일 클로라이드를 함유한 여액을 질소 분위기 하에서 N-메틸피페라진으로 처리하고, 철야 방치하였다. 혼탁한 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 수 회 세척하고, 건조시키고 증발시켜 조 표제 화합물을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 9-(4-메틸피페라지노)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT를 얻었다.
9-(4-메틸피페라지노)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT 히드로클로라이드
상기에서 얻은 유리 염기 우레아를 메탄올에 현탁시키고, 1 당량의 묽은 염산 수용액으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, 수성 잔류물을 막 필터를 통과시켜 여과시켰다. 시료를 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19 : 9-(N-N-디에틸아미노에톡시)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT의 합성
중간체 9-카르바모일 클로라이드를 선행 실시예와 동일하게 제조하였다. 생성된 클로로포름 용액을 질소 분위기 하에서 N,N-디에틸아미노에탄올로 처리하였다.
이를 철야 방치시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 조 카르바메이트를 얻었다. 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기로서 순수한 표제 카르바메이트를 얻었다.
실시예 20 : 9-(N,N-디에틸아미노에톡시)카르보닐아미노-10,11-MDOCPT 히드로클로라이드
실시예 5의 유리 염기를 메탄올에 현탁시키고, 묽은 염산 수용액 1당량으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, 수용액을 멤브레인으로 여과시켰다. 이를 동결 건조시켜 수용성 표제 카르바메이트를 얻었다.
실시예 21 : 10,11-MDO-20(RS)-캠프토테신 나트륨염
10,11-MDO-20(RS)-캠프토테신 (와니 외 공저, J. Med. Chem. 29. 2358 (1986)) 으로 부터 수산화나트륨의 가수 분해 작용에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 10,11-MDO-20(RS)-CPT 77mg(0.194 밀리몰)을 90% 메탄올 수용액 30㎖에 현탁시키고, 이를 0.1N 수산화나트륨 1.94㎖ (0.194 밀리몰)로 처리하였다. 질소 분위기 하에 이를 50-60℃에서 1시간 동안 가열하면 투명한 용액이 생성되고, 이를 주변 온도로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 증류수 2㎖에 용해시키고, 여과시키고 (0.45 마이크론 멤브레인), 생성된 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물을 53mg 얻었다. (65%), 융점300℃ 이상 ;
IR v(KBr) 3400 (br) 2970, 2920, 1640, 1610, 1560-1580, 1497, 1466, 1370, 1246, 1225, 1183, 1030, 1000, 947, 855, 810, 761, 708, 및 560-580; H NMR (DMSO-D) δ0.85(t, 3, J=7Hz, H-18), 2.09 (m, 2, H-19), 4.47 (ABq, 2, △v=68 Hz, J=12, 4HZ, H-17) 5.12 (s, 2, H-5), 5.64(dd, 1, J=4, 7Hz, 17-OH), 6.17 (s, 1, 20-OH), 7.47 (s, 1, H-14), 7.54 (s, 1, H-9), 7.62( s, 1, H-12), 8.41(s, 1, H-7)
실시예 22 : 9-아미노-10,11-MDO-20(RS)-캠프토테신 나트륨염
표제 화합물을 상기와 동일하게 하여 제조한 9-아미노-10,11-MDO-20(RS)CPT의 유사한 알칼리성 가수 분해에 의해 제조하였다. 메탄올 수용액 중의 9-아미노-10,11-20(RS)CPT의 현탁액을 수산화나트륨 수용액 1 당량과 함께 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 상기와 같이 단리시켜 등황색 고상물로서 수용성 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1의 출발 물질인 10,11-MDO-20(S)-CPT의 합성에 대해서는 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30:2317]에 기재되어 있다.

Claims (35)

  1. 하기 일반식 (I)을 갖는 20(S) 또는 20 (RS)-캠프토테신 및 그의 염.
    상기 식 중, Z는 수소 또는 C1-8알킬이고, R은 NO2, NH2, N3,수소, 할로겐, COOH, OH, SH, CN, CHO, C1-3알킬 또는 NHCOCHR1NR2R3(여기서, R1은 α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, R3는 펩티드 결합을 통하여 질소에 결합되어 있는 1-3개의 아미노산 단위를 함유하는 펩티드 단위임), NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCO-C2-8-알케닐렌-X (여기서, X는 COOH임), NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, n은 1-10이고, B는 산소 또는 NH임), 또는
    (여기서, m+y = 3-6 임) 이고, 단 R 및 Z 가 모두 수소는 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R 이 NHCOCHR1NR2R3임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 천연 α-아미노산의 측쇄임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  4. 제 2항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  5. 제 2항에 있어서, R3가 1-3개의 아미노산 단위를 함유하는 펩티드 단위 이을 특징으로 하는 캠프토테신.
  6. 제 2항에 있어서, R1이 C2-20알킬 또는 아랄킬기임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  7. 제 1항에 있어서, R 이 NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCO-C2-8-알케닐렌-X임을 특징으로하는 캠프토테신.
  8. 제 7항에 있어서, X가 COOH임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  9. 제 7항에 있어서, X가 CONR2-(CH2)n-NR2R3임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  10. 제 1항에 있어서, R이 NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, B는 산소 또는 NH임)이거나, 또는
    (여기서, m+y = 3-6임) 임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  11. 제 10항에 있어서, B가 산소이고 m+y = 3-4임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  12. 제 10항에 있어서, B가 NH이고 m+y = 3-4임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 염이 무기산 또는 유기산 부가염임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 염이 1가의 금속 양이온염, 암모늄염 또는 4급 암모늄염 임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  15. 제 1항에 있어서, R이 Cl이고, Z가 H임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  16. 제 1항에 있어서, R이 NH2또는 NO2이고, Z가 H임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 캠프토테신이 20(S)-캠프토테신임을 특징으로 하는 캠프토테신.
  18. 제 1항의 캠프토테신 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는, 항종양제로 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. 하기 일반식 (II)를 갖는 20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신 염.
    상기 식 중, Z는 수소 또는 C1-8알킬이고, R은 NO2, NH, N3, 수소, 할로겐, COOH, OH, SH, CN, CHO, C1-3알킬 또는 NHCOCHR1NR2R3(여기서, R1α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는, 각각 독립적 으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, R3는 펩티드 결합을 통하여 질소에 결합되어 있는 1-3개의 아미노산 단위를 함유하는 펩티드 단위임), NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCO-C2-8-알케닐렌-X (여기서, X는 COOH임), NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, n은 1-10이고, B는 산소 또는 NH임), 또는
    (여기서, m+y = 3-6 임)이고,
    M+는 1가 금속 양이온이다.
  20. 제 19항에 있어서, M+가 나트륨 양이온임을 특징으로 하는 캠프토테신 염.
  21. 제 19항에 있어서, R 이 NO2임을 특징으로 하는 캠프토테신 염.
  22. 제 19항에 있어서, R 이 NH2임을 특징으로 하는 캠프토테신 염.
  23. 제 19항에 있어서, R 이 H이고, Z가 H임을 특징으로 하는 캠프토테신 염.
  24. 제 19항에 있어서, 상기 염이 20(S)-캠프토테신 염임을 특징으로 하는 캠프토테신 염.
  25. 제 19항의 캠프토테신 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는, 항종양제로 사용하기 위한 제약 조성물.
  26. 10,11- 메틸렌디옥시 20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신을 진한 황산 및 진한 질산의 혼합물과 반응시켜 9-니트로-10,11-메틸렌디옥시-20(S)- 또는 20(RS)-캠프토테신을 함유한 생성물을 얻는 것으로 이루어지는, 9-니트로-10,11-메틸렌디옥시-20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신의 제조 방법.
  27. 10,11-메틸렌디옥시-20(S)-또는 20(RS)-캠프토테신을 니트로화시켜 9-니트로-10,11-메틸렌디옥시-20(S)- 또는 20(RS)-캠프토테신을 얻고, 이어서 상기 9-니트로-10,11-메틸렌디옥시-20(S)-또는 20(RS)-캠프토테신의 9-니트로기를 환원시켜 9-아미노-10,11-메틸렌디옥시-20(S)- 또는 20(RS)-캠프토테신을 얻는 단계들로 이루어지는, 9-아미노-10,11-메틸렌디옥시-20(S)- 또는 20(RS) - 캠프토테신의 제조 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 환원 단계가 촉매적 수소화 반응에 의해 행해짐을 특징으로 하는 방법.
  29. 9-아미노- 또는 9-아미노-7-C1-8알킬-10,11-메틸렌디옥시-20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신을 아미노기-보호된 아미노산 또는 1-4개의 아미노산 단위를 함유한 펩티드, C4-10포화 또는 불포화 카르복실산 무수물 또는 포스겐과 반응시키고, 이어서 이를 1급 또는 2급 직쇄, 분지쇄 또는 환식 디아민 또는 3급 -아미노 알코올 과 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (I)을 갖는 20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신의 제조 방법.
    상기 식 중, Z는 수소 또는 C1-8알킬이고, R은 NHCOCHR1NR2R3(여기서, R1α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R3는 펩티드 결합을 통하여 질소에 결합되어 있는 1-3개의 아미노산 단위를 함유하는 펩티드 단위임), NHCO-C2-8-알킬렌-X 또는 NHCOC2-8-알케닐렌-X (여기서, X는 COOH임),NHCO-B-(CH2)n-NR2R3(여기서, n은 1-10이고, B는 산소 또는 NH이고, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음), 또는
    (여기서, m+y = 3-6임)이다.
  30. 제 1항의 캠프토테신의 락톤 고리를 1가 금속 수산화물의 수용액으로 가수 분해 시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (II)를 갖는 20(S) 또는 20(RS)-캠프토테신 염의 제조 방법.
    상기 식 중, M+는 1가 금속 양이온이다.
  31. 시험관내 또는 인간을 제외한 포유 동물에서 토포이소머라제 I 효소를 제 1항의 캠프토테신 억제량과 접촉시키는 것으로 이루어지는, 상기 토포이소머라제 I효소의 억제 방법.
  32. 시험관 내 또는 인간을 제외한 포유 동물에서 토포이소머라제 I효소를 제 19항의 캠프토테신 염의 억제량과 접촉시키는 것으로 이루어지는, 상기 토포이소머라제 I 효소의 억제 방법.
  33. 제 1항의 캠프토테신 유효량을 그를 필요로 하는 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 암 치료 방법.
  34. 제 19항의 캠프토테신 염의 유효량을 그를 필요로 하는 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 암 치료 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 캠프토테신이 9-클로로-10,11-메틸렌디옥시-20(S)-캠프토테신, 7-에틸10,11-메틸렌디옥시20(S)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(RS)-캠프토테신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 캠프토테신.
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