TW564178B - Polymeric derivatives of camptothecins - Google Patents

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Francesco Angelucci
Fabrizio Orzi
Gabriele Fachin
Valeria R Caiolfa
Moreno Zamai
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Pharmacia & Upjohn Spa
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Description

564178 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於20-0-[甘胺醯基-胺醢基-甘胺醯基]喜樹 鹼之聚合物結合物。吾等之W0-9 5/10304曾揭示經由肽間 隔基鐽结於聚合物之喜樹鹼之结合物並請求其專利。吾等 現在發琨，該结合物當間隔基為甘胺醸基-胺醢基-甘胺醯 基時，有做為抗腫瘤劑之額外價值，與游離藥物相較，具 有顯著之抗腫瘤活性及降低之毒性。 更特定而言，本發明提供式（1)之聚合结合物，其包含 ㈠）85至97莫耳3：之式U)所代表之N-(2-羥丙基）甲基丙烯 醯胺單元
I ch2
I CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (i)
I (Π)3至15奠耳S：之式（生）所代表之20-0-(N-甲基丙烯醢基-甘胺醯基-胺醢基-甘胺醢基）-喜樹驗單元
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch2
I CH^-C-CO-Gly-NH^CHOn-CO^Gly-fO-CPT] (4)
I
[其中： η為2至8 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 4 修正頁 564178 A7 __B7 五、發明説明（2 ) -[0-CPT]代表式（£)之喜樹鹼殘基，其M C-20位置鐽结，
(其中1^、R2、R3、R4及1?5彼此相同或不同，各為： 氫，
Ci-Ciz直鏈或分枝鏈烷基， 硝基， 胺基， (CH2)a NRsR7，其中a為由0至4，Rs及R7為氫，或Rs及 R7之一為氫而Re或R7之另一為！^-“烷基，或者NRBR7代 表六氫吡畊環或N-烷基-六氫咁喵環（可選擇性地以（Με 直鐽或分枝鏈烷基、或六氫咁啶環取代）， (CH2) a NHCOR8，其中a定義如上，R8g Ci-Ce直鏈或分枝 鏈烷基或如上述之NRSR7基， 羥基，或 〇-CO-R8，其中卩8定義如上或代表1-六氫啪啶環或Ι,^Γ - 聯六氫吡啶基， 〆 或者1及合表殘基o-(d) b -0，其中b為1或2， 或者I及R 5代表殘基（C H 2) m (其中m為由2至4 )，或 殘基 Π12 - 0 - C Η 2 或 C Η 2 N H C Η 2)];以及 (i ί i ) 0至1 2莫耳％之式（互）所示之Ν -甲基丙烯醯S -甘胺酸 本紙张尺度通州中國囤家標华（（、奶）八4規格（210/ 297公费) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 564178 A7 B7 五、發明説明（3 ) 或N-(2-羥基-丙基）甲基丙烯醯基-甘胺醯胺單元：
1 I ch2
I CHrC-C〇-Gly-[Z] (刃
I
[其中[z]代表羥基或式-nh-ch2-ch(oh)-ch3之殘基]。 式（i)之聚合結合物可簡稱為MAG-CPT (S)，並可被表示如 下： [(3)] X ； [(4)] X ； [(4)] 2 [其中（3)、（4)及（5)為上文定義之式（2)、（盖）及（且）單元 ，X為85至97莫耳5；，y為3至15莫耳％，z為0至12莫耳％]。 本發明化合物之較佳具體例為： 式（4)中之-[0-CPT]係式（2)之喜樹鹼殘基，其選自： 吾樹驗[23 : Ri=R2 = R3 = R4 = R5=Hj ; 9-胺基喜樹鹼[21 : R rRrR” R5 = H，R4 = NH2]; 9 -硝基喜樹鹼[h : R i = R 2 = R 3 = R 5 = Η，R 4 = N Ο 2 ]; 7-乙基-10-羥基喜樹鹼 : R 1=1?2= R4= Η，R3 = OH， R5=CHzCH3]； 7 -乙基- 1 0 - [ 1 , 4 ’ -聯六氫咁啶基]羰氧/基喜樹鹼[呈i : R i = R 2 = H，R 3 = 0 C 0 - Π , 4 ’ -聯六氫吡啶基]，R 5 = CH2CH3]; 7-亞甲二甲胺基-10-羥S喜樹鹼[U : R1=R2：=R4：：H，R3 = Ο Η，R 5 Μ: Η 2 N ( C Η 3 ) 2 ] Μ 及 木紙张尺度適屮國1¾家標率（rNS )八4規格（210 Χ 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明（4 ) 7-[亞甲基- (4’-甲基六氫咁畊基）]-9, 10-伸乙二氧基喜 樹鹼[ΐ£: Ι^=Κ4=Η，R2、R3=0 - CH2CH2-〇，R5 =亞甲基 -（4’ ! -甲基六氫咁哺基）]。 本發明之聚合物结合犓較佳含有9 0纟或以上，更佳9 0 %之 式（立）代表之N-(2-羥丙基）甲基丙烯薩胺單元。該结合物 亦可含有3至1 0莫耳％式（立）代表之單元，更佳含有1 0莫耳/¾ 該單元。式（丄）之结合物較佳不含式（旦）之殘基，即z為0。 在式（丄）之結合物中式U)活性喜樹鹼衍生物之含量可為2 至 1 5 % ( w / w )，更佳 1 0 % ( w / w )。 本發明化合物之製備可藉包含下列步驟之方法（在本文 中稱為途徑I)進行： 令式（！）之20-0-(胺Η基-甘胺薩基）喜樹鹼衍生物： NHz-(CH2) n -CO-G ly-[OCPT] (£) [其中n及[OCPT]如前文定義] 與聚合物（β)反應，該聚合物（_a)主要由下列成分組成： 85至97莫耳％之上文定義之式U)所代表之N-(2-羥丙基） 甲基丙烯醯胺單元，Μ及 3至1 5莫耳％之式（_Ζ)代表之Ν -甲基丙烯醯基-甘胺醯基衍 生物單元： ：/
I ch2
I CH3-C-CO-Gly-[Y] (刀 y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國阀家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 564178 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) [其中[Y ]為活性酯之殘基（較佳為對-硝基苯基酯）或羥
I 基]; Μ及可選擇性地用1-胺基-2-丙醇置換其餘的活性酯基。 式（β)衍生物與式（！）聚合物之縮合在能保有喜樹鹼與胺 醯基-甘胺醯基間隔基間鐽结以及结合物鍵结之本質之條 件下進行。 由式（立）之Ν-（2-羥丙基）甲基丙烯釀胺單元與式（2)之Ν-甲基丙烯醯基-甘胺酸翬元組成之式（且）聚合物，按照 Makroinol. Chenu 1 7 8, 2159 (1977)所述，— N- (2 -經丙 基）甲基丙烯醯胺與甲基丙烯醯基-甘胺酸或甲基丙烯醯基 -甘胺酸活性酯衍生物共聚而製備。殘基[Y ]代表苯氧基， 其在苯環上被一個或以上電子吸引基（諸如硝基或鹵原子） 取代。殘基[Υ]較佳代表對-硝基苯氧基。 形成本發明之式α)聚合物-藥物结合物之（i)與（主）間之 反應通常可在溫度為1 5至3 0 °C，較佳在室溫下進行1 5小時 ;剩餘活性酯基之胺解然後可於存在卜胺基-2-丙醇下， 於室溫進行0 . 5至1小時。结合物宜用乙酸乙酯沉澱，溶於 乙醇及用乙酸乙醋再沉澱。 舉例言之，在無水二甲基亞碉中濃度為.1 5 % (重量/體積） 之聚合物（显）（其中[Y ]代表活性酯之殘基），用，3 ίϋ ( w / v ) 之2 0-0 -(胺醯基-甘胺醯基）喜樹鹼衍生物（旦）於室溫處理 15小時。然後加入卜胺基-2-丙醇，0 . 1¾ U/v)，並將該反 應混合物保持在室溫1小時。聚合物-藥物結合物（M AG- 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適州中國國家標苹（（’NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 564178 A7 B7 五、發明説明（6 ) CPTs)可用乙酸乙酯沉澱，收集，用乙酸乙酯清洗，然後 用無水乙醇溶解使之濃度為1 0纟（重量/體積），繼而再次用
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸乙酯沉澱，得到按照本發明之式（1)结合物。在本發 明之聚合结合物中喜樹鹼之含量藉Η P L C或吸收光譜分析測 定0 式（1)之化合物亦可藉包含下列步驟之方法（在本文中稱 為途徑I I)製備： 將式（Μ之H - (2-羥基丙基）甲基丙烯醯胺： CH2
II CHrC-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式（旦）之20-0-[甲基丙烯醜基-甘胺醯基-(胺醯基）-甘胺 隨基]喜樹鹼衍生物： CH2
II CH3-C-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) [其中η及[0 CP T]如前文定義]在能保有喜樹鹼與間隔基甘 胺醯基-胺醯基-甘胺醯基間鍵結及结合物·鐽結之本質之條 件下聚合。 U)與（立）間之反應通常於觸媒（諸如2 , 2 ^偶氮貳異丁腈 )存在下，在質子惰性溶劑（諸如二甲基亞碱）中，於溫度 為5 0至7 0°C (較佳6 0 1C )下進行6至2 4小時，較佳1 5小時。 孓紙烺尺度適州中國®家標彳(CNS ) Λ4規格（210X 297公梦) 一 q 一 564178 A7 B7 五、發明説明（7 ) 將结合物用乙酸乙酯沉澱，溶於乙醇及用乙酸乙酯再沉澱。 擧例言之，在無水二甲基亞諷中，將濃度為22¾ (w/v)之
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-硿基丙基）甲基丙烯醯胺U)及濃度為6¾ U/v)之20-0 -[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯基）-甘胺醯基]喜 樹鹼衍生物（旦）於60 °C及氮氣下加熱，然後加入濃度為1 . 3 %之2,2’-偶氮二異丁腈（w/v)。將該混合物保持攪拌24小 時。之後，將反應混合物於室溫冷卻，並將结合物用乙酸 乙酯適當沉澱，溶於乙醇及用乙酸乙酯再沉澱，得到依照 本發明之式（1)結合物。 本發明亦提供前文定義之20-0-釀胺基-甘胺_基-喜樹 鹼衍生物（β)以及該鹽之衍生物。 本發明尚提供一種20-0-胺醯基-甘胺醯基-喜樹鹼衍生 物（卫）之製法，該法包含將前文定義之式（^)殘基與式（11) 之Ν-被保護之胺醯基-甘胺醯基衍生物： R9-HH-(CH2) n -C0~Gly-[P] (Γ0) [其中η如前文定義，1^代表胺基-保護基諸如Boc、FMOC、 三苯矽烷基、二苯亞甲基或三苯甲基，Μ及[P ]為活化酯 之殘基，諸如對-硝基苯氧基或N-羥基琥珀醯亞胺基]縮合 ，K得到式（11)代表之化合物： R9-NH-(CH2) n -C0-G ly-[OCPT] (1_1 ) [式中n，[ 0 C P T ]及R 3如前文定義];M及自生成之化合物 移除N-保護基。 式（M)化合物之製備按照文獻已知之標準合成方法製備 。適當的式（IQ) N-保護基-胺_基衍生物包括：6-N-(三苯 }紙張尺度適川中國®家標卒（（’NS ) Λ4規格（210X 297公f ) - 1 〇 - 564178 A7 B7 五、發明説明（8 ) 甲基）己醯基甘胺醯基對-硝基苯酯（111)，6-H -(第三丁氧 羰基）己醯基甘胺醯基對-硝基苯酯(10b) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 因此，舉例言之，喜樹鹼（h)可被准許與莫耳過量（例 如多達5倍莫耳過量或Μ上，尤其是2莫耳當量）之式ig N -被保護之胺醯基衍生物，在無水溶劑（諸如無水二甲基亞 碾）中，於存在4-二甲胺基啪啶下反應。 該反應通常可進行8-48小時。該反應通常在15至40 °C下 進行。臨時的胺基-保護基R3藉適當的去保護劑移除，得 到式（k) 20-0-(胺醯基-甘胺醯基）喜樹鹼。所Μ，去保護 可藉酸處理達成，諸如用1 . 5 Ν鹽酸水溶液在乙酸或9 0 %三 氟乙酸水溶液中，於1 0至3 0 °C處理1至6小時；較佳於室溫 處理2小時。 本發明亦提供上文定義之20-0-[甲基丙烯釀基-甘胺醯 基-(胺醯基）-甘胺醯基）-喜樹鹼衍生物（公）以及其製法， 該製法包含將上文定義之式（£)之喜樹鹼衍生物與式（U ) 之N-甲基丙烯醯基-甘胺醯基： CH2
II CH3-C-CO-Gly-[Y,] (Z) , - [其中[Y ’]為脫離基]縮合。因此，擧例言之，將在無水二 甲基亞颯中，濃度為25¾ (w/ν)之20-0-[胺醯基-甘胺醯基 ]喜樹鹼與濃度為13¾之N-(甲基丙烯醯基-甘胺醯基）
對-硝基苯酯（（！_：)，[Y f ]=對-硝基酚），於存在等量鹼 本紙张尺度過川中國®家標學((、奶）/\4規格（210、乂 297公漦)~" I 1 1 ~I 564178 A7 B7 五、發明説明（9 ) (諸如三乙胺）及室溫下反應1 5小時。最終之衍生物藉沉澱 單離及藉層析純化。
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（立）之化合物及聚合物（1)為已知，或可藉已知之合成 方法製備。 所有式U)之喜樹鹼衍生物為已知，例如見M e d i c i n a 1
Research Reviews, V o1 17, N o * 4, 367-425，1997，或 者可藉熟知之方法製備。 ’ 式（1)之聚合物-鍵结之結合物之分子量在5,000至 一 、 45 ,000之範圍内，W18,000至35 ,000為較佳。式（JL)之聚 合物-藥物结合物為水溶性K及與游離喜樹鹼相較，顯示 顯著之抗腫瘤活性及減低之毒性。 抗腫瘤活性 測試經由靜脈注射途徑給予之化合物id對於被移植於裸 鼠中之人類結腸癌（HT29)之作用，並與游離藥物（以）比較 。已發現支1無毒，Μ及在所有被測試之劑量提供> 9 5 %之 腫瘤抑制度，且於實驗結束（9 0日）時，無腫瘤動物之數目 異常高，見表1。亦在相同模型中測試化合物Λ1，並與游 離7-乙基-10-羥基喜樹鹼（U)比較，结果發現ϋ具有活性 且無毒，其於40毫克/公斤之最高試驗劑量能提供98¾之腫 瘤抑制（表2)。 '丨, 化合物ϋ亦經由靜脈注射途徑，在廣範園之人類腫瘤模 型：A 2 7 8 0卵巢癌，Μ X I***癌，A 5 4 9 N S C肺癌及Μ 1 4黑色 素瘤中被測試。化合物II與游離喜樹鹼（h)相較活性較高 ，以及治癒動物數目高。 紙張尺度適州中國丨②家標卒（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) _ ι 2 - 564178 A7 B7 五、發明説明（10 ) 對抗Μ X Γ***癌癌、A 2 7 8 0卵巢癌及Η 1 4黑色素瘤之活性 ，以及與游離喜樹鹼之比較被分別列於表3，4及5中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 化合物在對抗此等腫瘤模型上十分有效，因為於反覆 靜脈注射1 5或2 0毫克/公斤之藥物（每4日一次，計6日）時 ，動物腫瘤之完全抑制（T I)被觀察到且被治癒之小鼠分別 為 7 / 7 及 8 / 8。 化合物A1在2 0毫克/公斤（靜脈注射，每4日一次，計6日 )之劑量下，在對抗NSC肺癌上亦有用，其中TU為94以及 顯著的腫瘤生長延遲（7 0日），此在使用其他有用的化學治 療劑（表6)時從未被觀察到（表6)。 表1 :立1對人類結腸癌（HT29)之抗腫瘤活性及與（&)比較 。靜脈注射治療，每4日一次，計6日（i v q 4 d X 6 )。
化合物 劑 量 (in g / k g ) 總劑量 (m g / k g ) ΤΠ 第37日 T ο x 無腫瘤 Δ TGD (0 ♦ 5克） 曰數 Ai 15 90 97 0/7 2/7 >88 17.5 105 98 0/7 1/7 > 88 2 0 120 99 0/7 5/7 >88 22 . 5 135 99 0/7 6/7 > 88 2j 12.5 75 94 0/7 ',0/7 __iiJ 腫瘤Η段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 Τ I % (腫瘤抑制51；)於第3 7日被計算。 △ TG D :被治療動物之腫瘤生畏延遲-對照動物之腫瘤生 畏延遲。 本紙张尺度適川中國K家標擎（（’NS ) Λ4規格（210 X 297公f ) .13- 564178 A7 B7 五、發明説明（η) 表2 : Μ對人類結腸癌（HT29)之抗腫瘤活性及與（M)比較。 化合 物 治療時間表 ί 劑 量 (m g / k g ) 總劑量 (in g / k g ) T 1¾ 第37 曰 T ο x Δ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 A2 i ν q 4d x 8 12 80 78 0/7 0 i v q 4 d x 8 20 160 91 0/7 21 i v q 4 d x 8 40 320 98 0/7 56 Μ i v q 4 d x 6 20 120 97 1/7 50 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 ΤΙ % (腫瘤抑制纟）於第37日被計算。 △ TGD:被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 表3 : ϋ對ΜΧ1人類乳癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼（^)比較。 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (in g / k g ) 71% T o x A TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 無 腫瘤 Ai ί ν q 4 d X 6 20/120 100 0/8 >88 8/8 2 a i v q 4 d x 4 10/40 100 3/8 69 0/8 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量以喜樹鹼當量表示。 '· T IS；:最後一次治療後1星期腫瘤生畏之抑制度。 Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 Δ TG D :被治療動物之腫瘤生畏延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 本紙张尺度過/丨]中國g]家標攀（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 564178 A7 五、發明説明（12 ) 無腫瘤：腫瘤移植後90日被治癒之小鼠。 表4 : 對A27 8 0人類乳巢癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼（呈旦) I 比較。 | . 化合 物 治療時 間 表 劑量/總劑量 (in g / k g ) ΊΙ% T o x △ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 腫瘤 kl i v q 4 d X 6 15/90 100 0/7 >82 7/7 i v q 4 d x 6 20/120 100 0/7 >82 7/7 2a i v q 4 d x 3 10/30 n d 7/7 n d 0/7 腫瘤Η段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量以喜樹鹼當量表示。 Τ I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 Tox :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD :被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 無腫瘤：腫瘤移植後9 0日被治癒之小鼠。 表5 : ϋ對Ml 4人類黑色素瘤之抗腫瘤活性及與喜樹鹼¢(^)) 比較。 / (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —0 \ r in 部 卑 Μ _丁 消 f: A η 社 印 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (m g / k g ) ΤΠ T o x \ r Δ TGD (0 . 5 g ) B较 M 腫瘤 U i V q 4 d x 6 15/90 100 0/7 >78 7/7 i V q 4 d x 6 20/120 100 0/7 >78 7/7 2a i v q 4 d x 6 10/60 9 4 0/7 3 4 0/7 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 本紙张尺度適州中阈囤家標垮（（’NS ) Λ4規格（210X 297公漦） -15 - 564178 A7 B7 五、發明説明（13 ) 劑量以喜樹鹼當量表示。 T I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD:被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 無腫瘤：腫瘤移植後90日被治癒之小鼠。 表6 : ϋ對A549人類NSC肺癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼（1^) 比較。 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (ffl g / k g ) ΊΙ% T o x △ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 無 腫瘤 Μ i V q 4 d X 6 15/90 92 0/7 >48 0/7 ί v q 4 d χ 6 20/120 94 0/7 >70 0/7 2a i v q 4 d x 6 10/60 89 0/7 4 0/7 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量K喜樹鹼當量表示。 T I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD :被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生長 延遲。 \， 無腫瘤：腫瘤移植後9 0日被治癒之小鼠。 所以本發明之化合物在治療白血病及固體腫瘤諸如結腸 、結腸-直腸、胃、卵巢、***、***、肺及腎等之腫 瘤及黑色素瘤上有用。所以人類可藉包含投與治療有效量 ¾ 4 Λ 5 :Ν 標 家 國 國 i中 用 度 尺 張 紙 I本 21 O X 297公趙) 一 16 一 564178 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 之本發明聚合物结合物之方法而治療。病人之病症因而得 Μ改善。採納之劑量範圍視投藥途徑以及被治療病人之年 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 齡、體重及狀況而定。式（1)之聚合物结合物通常藉腸道 外途徑（例如肌内注射、靜脈内注射或輸注）投藥。適當的 劑量範圍為1至1 0 0 0毫克喜樹鹼對等物/公尺平方體表面積 ，例如1 0至1 0 0毫克/平方公尺。 聚合物结合物（1)可與醫藥載劑或稀釋劑一起調配成醫 藥組合物。通常其可被調配成供腸道外投藥，例如溶於注 射用水或生理食鹽水。 下列實施例係用於說明本發明 實施例1 N-(第三丁氧羰基）_6-胺基己醯基-甘胺醯基-對-硝基苯基 m [l〇a.: η = 5，R 3 = B 0 c , P :對-硝基酚] 將在二甲基甲醯胺（100毫升）溶解之甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (9 ♦ 5 5克，6 8 ♦ 4毫莫耳）中，加入三乙胺（9 . 5毫升，6 8 , 4毫 莫耳），然後加入N-(第三丁氧羰基）-6-胺基己醯基-對-硝 基苯酯（19克，54毫莫耳）（按照吾人之Ε·Ρ, N° 0673258所 述之相同步驟製備）。將該反應混合物保持在室溫歷2小時 ，然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物乙酸乙酯（ 3 00毫 升）溶解，以、及用冷1 N鹽酸水溶液（3 X 2 0 0毫升），水（1 0 0毫 升），5 %碳酸氫納水溶液（2 X 2 0 0毫升）及水（2 X 2 0 0毫升）接 續冲洗。將有機相經無水硫酸納乾燥，然後將溶劑於減壓 下移除。將殘餘物自***中結晶，得到N -(第三丁氧羰基 本紙尺度適州中國阀家標冷.（rNS ) Λ4規格（210 X 297公f ) 一 1 7 - 564178 A7 _ B7__ 五、發明説明（l5 ) )〜6-胺己醯基-甘胺醯基乙酯（15克；在Kieselge卜板 默克藥廠）上之T L C，溶析系統：***，R + = 〇 ♦ 3 )，將其用
I 乙醇（Ϊ50毫升）懸浮及於攪拌下用1N氫氧化納水溶液（48毫 升，4 8毫莫耳）處理。1小時後，在反應混合物中加入1 N鹽 酸水溶液（48毫升，48毫莫耳），K及於減壓下蒸餾。將殘 餘物用無水四氫呋喃（2 0 0毫升）懸浮，加入對-硝基酚 (6.53克，47毫莫耳），於0°C冷卻，然後加入1,3 -二環己 基-碳化二醯亞胺（9 , 7克，4 7毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 〇 〇毫 升）之溶液。讓反應混合物於相同條件下靜置整夜’然後 在燒結玻璃漏斗上過濾。將溶劑於減壓下移除。將殘餘物 自***中結晶，得到1 7 . 5克標題化合物（1ϋ。T L C在 Kies el gel板F2$4(默克藥廠）上進行，溶析系統為二氯甲 烷 / 甲醇（95/5 v/v) Rf = 0,34。 b-NMR (200 MHz，DMS〇) δ: 1.34 (s, 9H, t-Bu); 1.0-1.7 [m, 6H, NH-CH2-(£H2)3-CH2-CO]; 2.15 (t, J=7.2Hz, 2H? NH-(CH2)4.£H2-CO); 2.85 [q, J=6.5Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4-CO]; 4.11 (d, J=5.5Hz, 2H, CONH£H2COO); 6·70 [bs，1H, HH-(CH2)5-CO]; 7.40 (m，2H，复後 2,6-H); 8.30 (m, 2H，I 焱 3,5-H); 8.43 (t, J=5.5Hz, 1H, CONHCH2COO). 經淖部中次^^^π.τ消t合竹社印$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #r. 賁陁例2 2 0-〇-[(N-第三丁氧羰基）-6-胺基己醯基、7甘胺醯基1喜樹 鹼之製備 C1U : η = 5，R 9 = t - Β 〇 c , OCPT = (2j.)] 將以二甲基亞« ( 5 0毫升）懸浮之喜樹鹼（H, 3 · 4克，1 〇 毫莫耳）用N -(第三丁氧羰基）-6 -胺蕋己醯基-甘胺釀® -對 本紙张尺度適州中國國家標冷（（獨）規格（210X 297公釐） _ 1 3 -
¾¾—部屮次标^-^π 丁，消贽合竹社印V 564178 A7 B7 五、發明説明（I6 ) -硝基苯酯（11旦；6* 3克，15毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶 (2 . 4克，2 0毫莫耳）處理。讓反應混合物靜置2 4小時，然
I 後加入另一份之N-(第三丁氧羰基）-6-胺基己酿基-甘胺醯 基-對-硝基苯酷（6 . 3克，15毫莫耳）。48小時後，將該反 應混合物用二氯甲烷（ 500毫升）稀釋及用0.2N鹽酸水溶液 (2 X 2 5 0毫升）及水（2 X 2 5 0毫升）沖洗。將有機相經無水硫酸 納乾燥，然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物溶於二氯甲 烷（1 0 0毫升）中，加入***（5 0 0毫升）並保存在0 °C整夜， 得到5克為固體形式之標題化合勸（JJi)。TLC在JCieselgel 板F 2料（默克藥廠）上進行，溶析糸統為二氯甲烷/甲醇 (95/5v/v)R+=0.44° 實施例3 20-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基）喜樹鹼之製備[6a: n = 5. OCPT = (la)] 將20-0 - [ (N-第三丁氧羰基）-6 _胺基己釀基-甘胺醯基] 喜樹鹼（U至；5g)用90¾三氟乙酸水溶液（40毫升）處理1小 時，然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物與***（ 300毫升 )一起研磨並過濾。將固體溶解在甲醇（2 0 0毫升）中，於減 壓下減至小體積（5 0毫升），然後加人***（3 0 0毫升）。收 集沉澱，得到3 ♦ 9克標題化合物（h)。 ， T L C在K i e s e 1 g e 1板F 2 5*4 (默克藥廠）上進行，溶析系統為二 氯甲烷 / 甲醇 / 乙酸 / 水（8 0 / 2 0 / 7 / 3 v/v )， R f =0,83-實施例4 20-0-[甲丙輝醯S -甘胺醯基-（6-胺蓮己醯基）-甘胺醯 本紙if(尺度適)丨〗中阈B家標CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-='口 564178 A7 B7 五、發明説明（17 ) 基]喜樹驗之製備: η = 5，OCPT:(々）] 將20-0-(6-胺基己薩基-甘胺醯基）喜樹鹼三氟乙酸鹽 (h ; 153克，4毫莫耳）用無水二甲基亞颯U0毫升）溶解 ，並加入甲基丙烯醯基-甘胺醯基-對-硝基苯酯（1 ♦ 32克， 5毫莫耳）（如 Makromol. Chem· 178，2159 (1977)所述製 備）及三乙胺（0 · 5 6毫升’ 4毫莫耳）°於至溫下靜置整夜後 ，將該溶液倒入水（1 〇 〇毫升）中’收集沉澱及用水（2 x 1 0 0 毫升）沖洗。將固體物質在矽膠上急速層析，用二氯甲烷/ 乙醇之混合物（95/5 v/v)做為溶析系統，得到2*2克標題 化合物（旦立）。TLC在Kieselgel板Fai4(默克藥廠）上進行’ 溶析系統為二氯甲烷/甲醇（9/1 v/v)， R f =(K62。 lH-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.90 (t? J=7.3Hz, 3H, £H3-18); 1.M.6 [m, 6H, NHCH2-(£H2)3-CH2CO]; 2.0-2.2 [m, 4H, £H2-19 + NH-(CH2)4-£H2-CO]; 2.95 (q, J=6.3Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4CO): 3.63 (d, J=5.8Hz, 2H, CONH-CH2-CONH); 3.97 (dd, J=17.8, 5.9Hz, 1H, CONH£HaCHbCOO); 4.15 (dd, J=17.8, 5.9Hz, 1H? CONHCH^COO); 5.29 (s, 2H, £H2-5)； 5.33 [q, J=1.6Hz, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 5.48 (s, 2H, CH2-17); 5.69 [m, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 7.15 (s，1H，H-14); 7·6-7·9 (m，3H，H-l〇 + H-ll + NH-(CH2)5CO]; 8.0 (t，J=5.8Hz，1H，CO-NH-CH2CONH); 8.15 (m, 2H, H-9 + H-12); 8.32 (t, J=5.9Hz, 1H, CO-NH-CHaCHbCOO)； 8.69 (s, 1H, H-7). i, 實施例5 7-乙基-10-羥基-2 0-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基）喜樹鹼 三氟乙酸鹽之製備 [6^ ： η = 5，0CPT = (W 1 Ϊ、紙张尺度I州中國囤家標卒（（:NS ) Λ4現格（210X 297公f ) _ 20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明（) 將7-乙基-10-羥基-喜樹鹼（^，0.8克，2毫莫耳）’ Η-( 第三丁,氧羰基）-6-胺基己醯基-甘胺醢基-對-硝g苯酯 (l〇a ； 2 ♦ 5克，6毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶用無水二甲基 亞颯（3 0毫升）溶解，然後於攪拌下維持在室溫歷3日。將 反應混合物倒入0 . 1 N鹽酸水溶液（5 0 0毫升）後，得到沉澱 ，將其收集，溶於二氯甲烷（3〇〇毫升）並用水（2xl〇〇毫升） 沖洗。將有機相分離出，經無水硫酸納乾燥及於減壓下蒸 發。將殘餘物用90¾三氟乙酸水溶液（40毫升）處理3小時， 然後將溶劑於減壓下移除，並將殘餘物在矽膠上，用二氯 甲烷/乙酸/甲醇（1 0 0 / 5 / 2 0 v / v )之混合物做為溶析系統， 而進行急速層析。將含有標題化合物之部分匯集及於減壓 下蒸發，得到1 . 0 2克（ϋ)，其為三氟乙酸鹽衍生物。 TLC在Kieseigel板F254(默克藥廠）上進行，溶析糸統為二 氯甲烷 /甲醇 /乙酸 / 水（80/20 / 7/3 v/v)， R f =0.4。 lH-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.89 (t，J=7.2Hz，3H，£H3-CHr20); U-1.5 (m，9H，NHrCHr£Hr£HrCHrCH2 + £ΗΓ CH2-7); 1.80 (s, 3H, £H3-COOH); 2.10 (m, 4H, CH3-£H2-20 + £H2-C〇NH); 2.53 (t5 6.8Hz, 2H, £H2-NH2); 3.06 (m, 2H? CH3-£H2-7); 3.98, 4.13 (two-dd, J=17.6, 5.7 Hz, 2H, CONH-£HrCO); 5.27 (s, 2H, £H2-5); 5.46 (s, 2H, £H2-17); 7.01 (s, 1H, H-14); 7.40 (m, 2H，H-9 + H-l 1); 7.99 (d，J=9.8Hz，1H，H-12); 8.33 (t, J=5.7Hz，1H，CO皿-CHrCO)· 實施例6 7-乙基- l〇_羥基-20-0 - (6-胺基己醯基-甘胺醯基）喜樹鹼 鹽酸鹽之製備 [,6 b : η = 5，0 C P T = (2d )] 本紙张尺度诚川中國阀家標卒（（’NS ) Λ4規格（210X 297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 564178 Λ7 B7 五、發明説明（19 ) 如實例5所述，將7-乙基-10-羥基-喜樹鹼（U，0.8克， 2毫莫耳）與(第三丁氧羰基）-6-胺基己醢基-甘胺醯基-對-硝基苯酯（Hi ; 2. 5克，6毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶反 應。將反應混合物用二氯甲烷萃取所得之粗製物-質溶於 1 . 5N鹽酸與乙酸之混合樹（20毫升）中。於室溫攪拌1小時 後，溶液藉蒸餾減至小體積Μ及加入***（100毫升）。將 沉澱物收集及用***（2x50毫升）沖洗，得到1克標題化合 物（ϋ)，其為游離胺基衍生物。 實施例7、MAG-喜樹鹼經由途徑I之製備 [f η = 5， OCPT = (2a.)] 將聚合物先質！（R 2 =對-硝基苯氧基，2. 58克，含有1. 16 xl〇 - 3當量對-硝基苯酯殘基）（如Makromol . Chein. 178, 2 1 59 ( 1 977 )所逑製備）用無水二甲基亞諷（15毫升）溶解， 並加入20-0-(6 -胺基己醯基-甘胺醯基）喜樹鹼三氟乙酸 鹽0.63克，1毫莫耳），繼而加入三乙胺（0.14毫升， 1毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌22小時，然後加入 2-丙醇胺（0.0 5毫升），讓該混合物再攪拌1小時。之後， 將反應混合物用乙酸乙酯（ 200毫升）沉澱並再攪拌30分鐘 。將固體物質在燒结玻璃漏斗上收集，用乙酸乙酯（2 0 0毫 升）及***（100毫升）沖洗，然後用乙醇（30毫升）溶解。將 該醇溶液於攪拌下用濕DO WEX_50之磺酸形式（1 . 2克）處理 3 0分鐘，之後逐滴加到正-己烷（2 0 0毫升）中。將沉澱物在 燒结玻璃漏斗上收集，用***沖洗及乾燥至恆重，得到 2 .68克標題化合物（ϋ)。 重量平均分子量（M w ) : 1 9，8 0 0。多分散性（M w / Μ η ) : 1 . 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ι^「· 564178 A7 B7 五、發明説明（20 ) 喜樹鹼之含量，於鹼性水解之後測定，10¾ w/w。 實施例8 Γ MAG-(7_乙基-10-羥基喜樹鹼）經由途徑I之製備 [A2 ： η = 5 ^ 0CPT = (2±)] 將聚合物先質_i(R2 =對-硝基苯氧基，2. 58克，含有 1.16x10" 3當量對-硝基苯酯殘基）（如Makromol. Chenu 1 7 8，2 1 5 9 ( 1 9 7 7 )所述製備）用無水二甲基亞諷（1 5毫升）溶 解，並加入7-乙基-10-羥基-2 0-0 -（6-胺基己醯基-甘胺醯 基）喜樹鹼三氟乙酸鹽0·68克，1毫莫耳），繼而加入 三乙胺（0 . 1 4毫升，1毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪 拌22小時，然後加入2-丙醇胺（0. 05毫升），讓該混合物再 攪拌1小時。之後，將反應混合物用乙酸乙酯（2 0 0毫升）沉 澱並再攪拌3 0分鐘。將固體物質在燒结玻璃漏斗上收集， 用乙酸乙酯（2 00毫升）及***（100毫升）沖洗，然後用乙醇 (30毫升）溶解。將該醇溶液於攪拌下用濕DOWΕΧ-50之磺酸 形式（1 , 2克）處理3 0分鐘，之後逐滴加到正-己烷（2 0 0毫升 )中。將沉澱物在燒结玻璃漏斗上收集，用***沖洗及乾 燥至恆重，得到2 . 6 8克標題化合物[A1]。 重量平均分子量（M w ) : 2 0 , 5 0 0。多分散性（M v / Μ η ) : 1 , 8 7。 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼之含量，於鹼性水解之後測定，為 10¾ w/w ° 實施例9 M A G -喜樹鹼經由途徑I I之製㈣ [ϋ : η = 5 , OCPT = (la )] 將20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯基）-甘 本紙張尺度適州中國國家標嘩（（’NS ) Λ4規格（210X 297公漦） —2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明（21 ) 胺醯基]喜樹鹼（iA ; 1 . 26克，2毫莫耳），N - (2-羥基丙基） 甲基丙烯醯胺（多，4.4克，31毫莫耳）（如Makromol* Chem.
I 1 78, 2 1 5 9 ( 1 977 )所逑製備）Μ及2, 2 偶氮貳異丁腈（0.26 克，1 . 6毫莫耳）用無水二甲基亞颯（2 0毫升）溶解，保持在 6 0 °C及氮氣下並攪拌2 4小時。之後，將反應混合物於室溫 冷卻並倒入乙酸乙酯（5 0 0毫升）中。將沉澱物收集及用乙 醇（50毫升）溶解，然後藉加入乙酸乙酯（ 50 0毫升）自其再 沉澱。將固體收集，用乙酸乙酯及***（2x100毫升）沖洗 ，得到5克標題化合物（11)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 經泊部屮决榀^.^Η.τ消资合0社印製 本紙張尺度通中國國家標卒（（、NS ) Λ4坭格（210X 297公f ) - 0 4 -

Claims (1)

  1. 564178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 AS B8 C8 D8 92. 9.替換 2 2本 六、申請專利範圍 W°\ 1 . 一種聚合物結合物，其包含： (1 )85至97莫耳％之式（3)所代表之N-(2-羥丙基）甲基丙 烯醯胺單元： I I CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 ⑶ I (ii)3至15莫耳％之式（4)所代表之20-0-(N-甲基丙烯醯 基-甘胺醯基-胺醯基-甘胺醯基）-喜樹鹼單元： I I CHrC»CaGly-NH<CH2)n-CO-Gly-[aCPTl (4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 屬裝---- ·111111. I [其中： η爲2至8 ; -[0-CPT]代表式（2)之喜樹鹼殘基，其以C-20位置鍵結
    氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564178 Αδ Β8 ^ C8 —------ -D8_ ~^~—----- 六、申請專利範圍 Ci -C12直鏈或分枝鏈烷基， 硝基， 胺基， (CH〇aNR6R7，其中a爲由〇至4，1^6及1?7爲氫，或R6 及R7之一爲氫而&及^之另一爲Cl-C6烷基，或者 NLR7代表六氫吡畊環或N -烷基-六氫吡畊環（可選擇 性地以Ci-Ο直鏈或分枝鏈烷基、或六氫吡啶環取代）， (CH2)aNHCOR6，其中a定義如上，^爲Cl-C8直鏈或分 枝鏈烷基或如上述之NR6R7基， 羥基，或 0-C0-R8，其中R8定義如上或代表ι_六氫吡n定環或 1 , 4 ’ -聯六氫吡啶基， 或者R2及R3合表殘基〇-(CH2)b-0，其中b爲1或2， 或者R4及R5代表殘基（CH2)m(其中m爲由2至4)，或 殘基 CH2-O-CH2 或 CH2NHCH2)];以及 (iii)O至12莫耳％之式（5)所示之N -甲基丙烯醯基-甘胺酸 或N-(2 -羥基-丙基）甲基丙烯醯基-甘胺醯胺單元： CH3-C-CO-Gly-[Z] (5) I [其中[Z]代表羥基或式- NH-CH2-CH(OH) -CH3之殘基]。 2 ·如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其含有90 莫耳％之式（3)所代表之N-( 2-羥丙基）甲基丙烯醯胺單元。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 8888 ABCD 564178 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其含有1 0 莫耳％之式（4)所代表之單元。 4 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其中無式（5 ) 之單元。 5 .如申請專利範圍第丨項之聚合物結合物，其中式（4 ) 中之-[0-CPT]爲式（2)喜樹鹼殘基’其選自喜樹鹼、9 -胺基 喜樹鹼、9 -硝基喜樹鹼、7 -乙基-10 -羥基喜樹鹼、7 -乙基 -10-Π，4’-聯六氫吡啶基]羰氧基喜樹鹼、7 -亞甲二甲胺基 -10 -羥基喜樹鹼及7-[亞甲基- (4、甲基六氫吡畊 基）]-9, 10·伸乙二氧基喜樹鹼。 6 ·如申請專利範圍第丨項之聚合物結合物，其中、式（2 ) 之活性喜樹鹼衍生物之含量爲10% (w/w)。 7 . —種製備申請專利範圍第1項之聚合物結合物之方 法，其包含： 令式（6)之20-0-(胺醯基-甘胺醯基）喜樹鹼衍生物： NH2-(CH2)n-C〇-Gly-[OCPT] (6) [其中η及[OCPT ]如申請專利範圍第1項所定義] 與聚合物（Β )反應，該聚合物（Β )主要由下列成分組成： 85至97莫耳％之申請專利範圍第1項定義之式（3)所代 表之Ν-(2 -羥丙基）甲基丙烯醯胺單元，以及 3至15莫耳％之式（7)代表之Ν-甲基丙烯醯基-甘胺醯基 衍生物單元： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 564178 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3-C-C〇-Gly-[Y] ⑺ I [其中[Y ]爲活性酯之殘基或羥基]; 以及可選擇性地用1 -胺基-2 -丙醇置換其餘的活性酯基。 8 . —種製備申請專利範圍第1項之聚合物結合物之方 法，其包含將式（8)之N-(2 -羥基丙基）甲基丙烯醯胺： CH2 II CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式（9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基-(胺醯基）-甘 胺醯基]喜樹鹼衍生物： ch2 II CHrC-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π [其中n及[OCPT ]如申請專利範圍第1項所定義]在能保有 喜樹驗與間隔基甘胺醯基-胺醯基-甘胺醯基間鍵結及結合 物鍵結之本質之條件下聚合。 9.一種式（6)之20-0-醯胺基-甘胺醯基-喜樹鹼衍生物 或其鹽，其中該式（6) NHr(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) 如申請專利範圍第7項所定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 564178 AS 、 B8 , C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 〇 . —種製備在申請專利範圍第7項中定義之式（6 )化合 物之方法，該法包含將申請專利範圍第1項定義之式（2 ) 衍生物與式（10)之N-被保護之胺醯基-甘胺醯基衍生物： R9-HN-(CH2)n-C0-Gly-[P] (10) [其中n如申請專利範圍第丨項所定義，r9代表胺基-保護 基’以及[P ]爲活化酯之殘基]縮合，以得到式（1 1 )代表之 化合物： R9-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (11) [式中η及R9如前文定義以及[OCPT ]如申請專利範圍第1 項所定義](;以及自生成之化合物移除N-保護基。 11.一種式（9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘醯胺基_(胺醯 基）-甘胺醯基]喜樹鹼衍生物或其鹽，其中該式（9) ch2 II CH3-C-CO-Gly-NH<CH2)n-CO-Gly-[〇CPT] (9) 如申請專利範圍第8項所定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 · —種製備申請專利範圍第1 1項之式（9 )衍生物之方 法，該法包含將申請專利範圍第7項所定義之式（6 )之喜樹 鹼衍生物與式（7，）之N -甲基丙烯醯基-甘胺醯基·· ch2 II CH3-C-CO-Gly-[Y1 (r) [其中[γ Ί爲脫離基]縮合。 1 3 . —種用於治療固體腫瘤之醫藥組合物’其包含醫藥允 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 564178 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 許之稀釋劑或載劑，以及做爲活性成分之申請專利範圍第 1至6項中任一項之聚合物結合物或申請專利範圍第9及 Π項定義之式（6 )或（9 )之化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其爲MAG -喜樹鹼，其中喜樹鹼之含量爲10%(W/W)。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其係藉由令 式（6) 20-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基）喜樹鹼衍生物 NH2-(CH2)6-CO-Gly-[OCPT] (6) [其中[0-CPT]爲喜樹鹼之殘基]; 與聚合物（B)反應而獲得，該聚合物（B)主要由下列成分 組成： 85至97莫耳％之申請專利範圍第1項定義之式（3)所代 表之N-(2-羥丙基）甲基丙烯醯胺單元，以及 3至15莫耳％之式（7)代表之N-甲基丙烯醯基-甘胺醯基 衍生物單元： I ch2 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (^OCOGly-tY] ⑺ I [其中[Y]爲P -硝基苯氧基]; 以及可選擇性地用1 -胺基-2 -丙醇置換其餘的活性酯 基。 1 6 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物，其係令式（8 ) 之N-(2 -羥基丙基）甲基丙烯醯胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 564178 Αδ . Β8 * C8 D8 六、申請專利範圍 ch2 II CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式（9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯 基）-甘胺醯基]喜樹鹼衍生物： ch2 II CH3-C-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) [其中η及[OCPT ]爲喜樹鹼之殘基]聚合而獲得。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中含有醫 藥上可接受性稀釋劑或載劑及申請專利範圍第1 4至1 6項 中任一項之聚合物結合物做爲活性成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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