TW564178B - Polymeric derivatives of camptothecins - Google Patents
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Description
564178 Α7 Β7 五、發明説明(1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於20-0-[甘胺醯基-胺醢基-甘胺醯基]喜樹 鹼之聚合物結合物。吾等之W0-9 5/10304曾揭示經由肽間 隔基鐽结於聚合物之喜樹鹼之结合物並請求其專利。吾等 現在發琨,該结合物當間隔基為甘胺醸基-胺醢基-甘胺醯 基時,有做為抗腫瘤劑之額外價值,與游離藥物相較,具 有顯著之抗腫瘤活性及降低之毒性。 更特定而言,本發明提供式(1)之聚合结合物,其包含 ㈠)85至97莫耳3:之式U)所代表之N-(2-羥丙基)甲基丙烯 醯胺單元
I ch2
I CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (i)
I (Π)3至15奠耳S:之式(生)所代表之20-0-(N-甲基丙烯醢基-甘胺醯基-胺醢基-甘胺醢基)-喜樹驗單元
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch2
I CH^-C-CO-Gly-NH^CHOn-CO^Gly-fO-CPT] (4)
I
[其中: η為2至8 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐) 4 修正頁 564178 A7 __B7 五、發明説明(2 ) -[0-CPT]代表式(£)之喜樹鹼殘基,其M C-20位置鐽结,
(其中1^、R2、R3、R4及1?5彼此相同或不同,各為: 氫,
Ci-Ciz直鏈或分枝鏈烷基, 硝基, 胺基, (CH2)a NRsR7,其中a為由0至4,Rs及R7為氫,或Rs及 R7之一為氫而Re或R7之另一為!^-“烷基,或者NRBR7代 表六氫吡畊環或N-烷基-六氫咁喵環(可選擇性地以(Με 直鐽或分枝鏈烷基、或六氫咁啶環取代), (CH2) a NHCOR8,其中a定義如上,R8g Ci-Ce直鏈或分枝 鏈烷基或如上述之NRSR7基, 羥基,或 〇-CO-R8,其中卩8定義如上或代表1-六氫啪啶環或Ι,^Γ - 聯六氫吡啶基, 〆 或者1及合表殘基o-(d) b -0,其中b為1或2, 或者I及R 5代表殘基(C H 2) m (其中m為由2至4 ),或 殘基 Π12 - 0 - C Η 2 或 C Η 2 N H C Η 2)];以及 (i ί i ) 0至1 2莫耳%之式(互)所示之Ν -甲基丙烯醯S -甘胺酸 本紙张尺度通州中國囤家標华((、奶)八4規格(210/ 297公费) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 564178 A7 B7 五、發明説明(3 ) 或N-(2-羥基-丙基)甲基丙烯醯基-甘胺醯胺單元:
1 I ch2
I CHrC-C〇-Gly-[Z] (刃
I
[其中[z]代表羥基或式-nh-ch2-ch(oh)-ch3之殘基]。 式(i)之聚合結合物可簡稱為MAG-CPT (S),並可被表示如 下: [(3)] X ; [(4)] X ; [(4)] 2 [其中(3)、(4)及(5)為上文定義之式(2)、(盖)及(且)單元 ,X為85至97莫耳5;,y為3至15莫耳%,z為0至12莫耳%]。 本發明化合物之較佳具體例為: 式(4)中之-[0-CPT]係式(2)之喜樹鹼殘基,其選自: 吾樹驗[23 : Ri=R2 = R3 = R4 = R5=Hj ; 9-胺基喜樹鹼[21 : R rRrR” R5 = H,R4 = NH2]; 9 -硝基喜樹鹼[h : R i = R 2 = R 3 = R 5 = Η,R 4 = N Ο 2 ]; 7-乙基-10-羥基喜樹鹼 : R 1=1?2= R4= Η,R3 = OH, R5=CHzCH3]; 7 -乙基- 1 0 - [ 1 , 4 ’ -聯六氫咁啶基]羰氧/基喜樹鹼[呈i : R i = R 2 = H,R 3 = 0 C 0 - Π , 4 ’ -聯六氫吡啶基],R 5 = CH2CH3]; 7-亞甲二甲胺基-10-羥S喜樹鹼[U : R1=R2:=R4::H,R3 = Ο Η,R 5 Μ: Η 2 N ( C Η 3 ) 2 ] Μ 及 木紙张尺度適屮國1¾家標率(rNS )八4規格(210 Χ 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明(4 ) 7-[亞甲基- (4’-甲基六氫咁畊基)]-9, 10-伸乙二氧基喜 樹鹼[ΐ£: Ι^=Κ4=Η,R2、R3=0 - CH2CH2-〇,R5 =亞甲基 -(4’ ! -甲基六氫咁哺基)]。 本發明之聚合物结合犓較佳含有9 0纟或以上,更佳9 0 %之 式(立)代表之N-(2-羥丙基)甲基丙烯薩胺單元。該结合物 亦可含有3至1 0莫耳%式(立)代表之單元,更佳含有1 0莫耳/¾ 該單元。式(丄)之结合物較佳不含式(旦)之殘基,即z為0。 在式(丄)之結合物中式U)活性喜樹鹼衍生物之含量可為2 至 1 5 % ( w / w ),更佳 1 0 % ( w / w )。 本發明化合物之製備可藉包含下列步驟之方法(在本文 中稱為途徑I)進行: 令式(!)之20-0-(胺Η基-甘胺薩基)喜樹鹼衍生物: NHz-(CH2) n -CO-G ly-[OCPT] (£) [其中n及[OCPT]如前文定義] 與聚合物(β)反應,該聚合物(_a)主要由下列成分組成: 85至97莫耳%之上文定義之式U)所代表之N-(2-羥丙基) 甲基丙烯醯胺單元,Μ及 3至1 5莫耳%之式(_Ζ)代表之Ν -甲基丙烯醯基-甘胺醯基衍 生物單元: :/
I ch2
I CH3-C-CO-Gly-[Y] (刀 y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國阀家標苹(CNS ) Λ4規格(210X 297公f ) 564178 Α7 Β7 五、發明説明(5 ) [其中[Y ]為活性酯之殘基(較佳為對-硝基苯基酯)或羥
I 基]; Μ及可選擇性地用1-胺基-2-丙醇置換其餘的活性酯基。 式(β)衍生物與式(!)聚合物之縮合在能保有喜樹鹼與胺 醯基-甘胺醯基間隔基間鐽结以及结合物鍵结之本質之條 件下進行。 由式(立)之Ν-(2-羥丙基)甲基丙烯釀胺單元與式(2)之Ν-甲基丙烯醯基-甘胺酸翬元組成之式(且)聚合物,按照 Makroinol. Chenu 1 7 8, 2159 (1977)所述,— N- (2 -經丙 基)甲基丙烯醯胺與甲基丙烯醯基-甘胺酸或甲基丙烯醯基 -甘胺酸活性酯衍生物共聚而製備。殘基[Y ]代表苯氧基, 其在苯環上被一個或以上電子吸引基(諸如硝基或鹵原子) 取代。殘基[Υ]較佳代表對-硝基苯氧基。 形成本發明之式α)聚合物-藥物结合物之(i)與(主)間之 反應通常可在溫度為1 5至3 0 °C,較佳在室溫下進行1 5小時 ;剩餘活性酯基之胺解然後可於存在卜胺基-2-丙醇下, 於室溫進行0 . 5至1小時。结合物宜用乙酸乙酯沉澱,溶於 乙醇及用乙酸乙醋再沉澱。 舉例言之,在無水二甲基亞碉中濃度為.1 5 % (重量/體積) 之聚合物(显)(其中[Y ]代表活性酯之殘基),用,3 ίϋ ( w / v ) 之2 0-0 -(胺醯基-甘胺醯基)喜樹鹼衍生物(旦)於室溫處理 15小時。然後加入卜胺基-2-丙醇,0 . 1¾ U/v),並將該反 應混合物保持在室溫1小時。聚合物-藥物結合物(M AG- 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適州中國國家標苹((’NS ) Λ4規格(210Χ 297公釐) 564178 A7 B7 五、發明説明(6 ) CPTs)可用乙酸乙酯沉澱,收集,用乙酸乙酯清洗,然後 用無水乙醇溶解使之濃度為1 0纟(重量/體積),繼而再次用
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸乙酯沉澱,得到按照本發明之式(1)结合物。在本發 明之聚合结合物中喜樹鹼之含量藉Η P L C或吸收光譜分析測 定0 式(1)之化合物亦可藉包含下列步驟之方法(在本文中稱 為途徑I I)製備: 將式(Μ之H - (2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺: CH2
II CHrC-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式(旦)之20-0-[甲基丙烯醜基-甘胺醯基-(胺醯基)-甘胺 隨基]喜樹鹼衍生物: CH2
II CH3-C-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) [其中η及[0 CP T]如前文定義]在能保有喜樹鹼與間隔基甘 胺醯基-胺醯基-甘胺醯基間鍵結及结合物·鐽結之本質之條 件下聚合。 U)與(立)間之反應通常於觸媒(諸如2 , 2 ^偶氮貳異丁腈 )存在下,在質子惰性溶劑(諸如二甲基亞碱)中,於溫度 為5 0至7 0°C (較佳6 0 1C )下進行6至2 4小時,較佳1 5小時。 孓紙烺尺度適州中國®家標彳(CNS ) Λ4規格(210X 297公梦) 一 q 一 564178 A7 B7 五、發明説明(7 ) 將结合物用乙酸乙酯沉澱,溶於乙醇及用乙酸乙酯再沉澱。 擧例言之,在無水二甲基亞諷中,將濃度為22¾ (w/v)之
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-硿基丙基)甲基丙烯醯胺U)及濃度為6¾ U/v)之20-0 -[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯基)-甘胺醯基]喜 樹鹼衍生物(旦)於60 °C及氮氣下加熱,然後加入濃度為1 . 3 %之2,2’-偶氮二異丁腈(w/v)。將該混合物保持攪拌24小 時。之後,將反應混合物於室溫冷卻,並將结合物用乙酸 乙酯適當沉澱,溶於乙醇及用乙酸乙酯再沉澱,得到依照 本發明之式(1)結合物。 本發明亦提供前文定義之20-0-釀胺基-甘胺_基-喜樹 鹼衍生物(β)以及該鹽之衍生物。 本發明尚提供一種20-0-胺醯基-甘胺醯基-喜樹鹼衍生 物(卫)之製法,該法包含將前文定義之式(^)殘基與式(11) 之Ν-被保護之胺醯基-甘胺醯基衍生物: R9-HH-(CH2) n -C0~Gly-[P] (Γ0) [其中η如前文定義,1^代表胺基-保護基諸如Boc、FMOC、 三苯矽烷基、二苯亞甲基或三苯甲基,Μ及[P ]為活化酯 之殘基,諸如對-硝基苯氧基或N-羥基琥珀醯亞胺基]縮合 ,K得到式(11)代表之化合物: R9-NH-(CH2) n -C0-G ly-[OCPT] (1_1 ) [式中n,[ 0 C P T ]及R 3如前文定義];M及自生成之化合物 移除N-保護基。 式(M)化合物之製備按照文獻已知之標準合成方法製備 。適當的式(IQ) N-保護基-胺_基衍生物包括:6-N-(三苯 }紙張尺度適川中國®家標卒((’NS ) Λ4規格(210X 297公f ) - 1 〇 - 564178 A7 B7 五、發明説明(8 ) 甲基)己醯基甘胺醯基對-硝基苯酯(111),6-H -(第三丁氧 羰基)己醯基甘胺醯基對-硝基苯酯(10b) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 因此,舉例言之,喜樹鹼(h)可被准許與莫耳過量(例 如多達5倍莫耳過量或Μ上,尤其是2莫耳當量)之式ig N -被保護之胺醯基衍生物,在無水溶劑(諸如無水二甲基亞 碾)中,於存在4-二甲胺基啪啶下反應。 該反應通常可進行8-48小時。該反應通常在15至40 °C下 進行。臨時的胺基-保護基R3藉適當的去保護劑移除,得 到式(k) 20-0-(胺醯基-甘胺醯基)喜樹鹼。所Μ,去保護 可藉酸處理達成,諸如用1 . 5 Ν鹽酸水溶液在乙酸或9 0 %三 氟乙酸水溶液中,於1 0至3 0 °C處理1至6小時;較佳於室溫 處理2小時。 本發明亦提供上文定義之20-0-[甲基丙烯釀基-甘胺醯 基-(胺醯基)-甘胺醯基)-喜樹鹼衍生物(公)以及其製法, 該製法包含將上文定義之式(£)之喜樹鹼衍生物與式(U ) 之N-甲基丙烯醯基-甘胺醯基: CH2
II CH3-C-CO-Gly-[Y,] (Z) , - [其中[Y ’]為脫離基]縮合。因此,擧例言之,將在無水二 甲基亞颯中,濃度為25¾ (w/ν)之20-0-[胺醯基-甘胺醯基 ]喜樹鹼與濃度為13¾之N-(甲基丙烯醯基-甘胺醯基)
對-硝基苯酯((!_:),[Y f ]=對-硝基酚),於存在等量鹼 本紙张尺度過川中國®家標學((、奶)/\4規格(210、乂 297公漦)~" I 1 1 ~I 564178 A7 B7 五、發明説明(9 ) (諸如三乙胺)及室溫下反應1 5小時。最終之衍生物藉沉澱 單離及藉層析純化。
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(立)之化合物及聚合物(1)為已知,或可藉已知之合成 方法製備。 所有式U)之喜樹鹼衍生物為已知,例如見M e d i c i n a 1
Research Reviews, V o1 17, N o * 4, 367-425,1997,或 者可藉熟知之方法製備。 ’ 式(1)之聚合物-鍵结之結合物之分子量在5,000至 一 、 45 ,000之範圍内,W18,000至35 ,000為較佳。式(JL)之聚 合物-藥物结合物為水溶性K及與游離喜樹鹼相較,顯示 顯著之抗腫瘤活性及減低之毒性。 抗腫瘤活性 測試經由靜脈注射途徑給予之化合物id對於被移植於裸 鼠中之人類結腸癌(HT29)之作用,並與游離藥物(以)比較 。已發現支1無毒,Μ及在所有被測試之劑量提供> 9 5 %之 腫瘤抑制度,且於實驗結束(9 0日)時,無腫瘤動物之數目 異常高,見表1。亦在相同模型中測試化合物Λ1,並與游 離7-乙基-10-羥基喜樹鹼(U)比較,结果發現ϋ具有活性 且無毒,其於40毫克/公斤之最高試驗劑量能提供98¾之腫 瘤抑制(表2)。 '丨, 化合物ϋ亦經由靜脈注射途徑,在廣範園之人類腫瘤模 型:A 2 7 8 0卵巢癌,Μ X I***癌,A 5 4 9 N S C肺癌及Μ 1 4黑色 素瘤中被測試。化合物II與游離喜樹鹼(h)相較活性較高 ,以及治癒動物數目高。 紙張尺度適州中國丨②家標卒(CNS ) Λ4規格(210X 297公f ) _ ι 2 - 564178 A7 B7 五、發明説明(10 ) 對抗Μ X Γ***癌癌、A 2 7 8 0卵巢癌及Η 1 4黑色素瘤之活性 ,以及與游離喜樹鹼之比較被分別列於表3,4及5中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 化合物在對抗此等腫瘤模型上十分有效,因為於反覆 靜脈注射1 5或2 0毫克/公斤之藥物(每4日一次,計6日)時 ,動物腫瘤之完全抑制(T I)被觀察到且被治癒之小鼠分別 為 7 / 7 及 8 / 8。 化合物A1在2 0毫克/公斤(靜脈注射,每4日一次,計6日 )之劑量下,在對抗NSC肺癌上亦有用,其中TU為94以及 顯著的腫瘤生長延遲(7 0日),此在使用其他有用的化學治 療劑(表6)時從未被觀察到(表6)。 表1 :立1對人類結腸癌(HT29)之抗腫瘤活性及與(&)比較 。靜脈注射治療,每4日一次,計6日(i v q 4 d X 6 )。
化合物 劑 量 (in g / k g ) 總劑量 (m g / k g ) ΤΠ 第37日 T ο x 無腫瘤 Δ TGD (0 ♦ 5克) 曰數 Ai 15 90 97 0/7 2/7 >88 17.5 105 98 0/7 1/7 > 88 2 0 120 99 0/7 5/7 >88 22 . 5 135 99 0/7 6/7 > 88 2j 12.5 75 94 0/7 ',0/7 __iiJ 腫瘤Η段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 Τ I % (腫瘤抑制51;)於第3 7日被計算。 △ TG D :被治療動物之腫瘤生畏延遲-對照動物之腫瘤生 畏延遲。 本紙张尺度適川中國K家標擎((’NS ) Λ4規格(210 X 297公f ) .13- 564178 A7 B7 五、發明説明(η) 表2 : Μ對人類結腸癌(HT29)之抗腫瘤活性及與(M)比較。 化合 物 治療時間表 ί 劑 量 (m g / k g ) 總劑量 (in g / k g ) T 1¾ 第37 曰 T ο x Δ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 A2 i ν q 4d x 8 12 80 78 0/7 0 i v q 4 d x 8 20 160 91 0/7 21 i v q 4 d x 8 40 320 98 0/7 56 Μ i v q 4 d x 6 20 120 97 1/7 50 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 ΤΙ % (腫瘤抑制纟)於第37日被計算。 △ TGD:被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 表3 : ϋ對ΜΧ1人類乳癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼(^)比較。 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (in g / k g ) 71% T o x A TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 無 腫瘤 Ai ί ν q 4 d X 6 20/120 100 0/8 >88 8/8 2 a i v q 4 d x 4 10/40 100 3/8 69 0/8 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量以喜樹鹼當量表示。 '· T IS;:最後一次治療後1星期腫瘤生畏之抑制度。 Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 Δ TG D :被治療動物之腫瘤生畏延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 本紙张尺度過/丨]中國g]家標攀(rNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 564178 A7 五、發明説明(12 ) 無腫瘤:腫瘤移植後90日被治癒之小鼠。 表4 : 對A27 8 0人類乳巢癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼(呈旦) I 比較。 | . 化合 物 治療時 間 表 劑量/總劑量 (in g / k g ) ΊΙ% T o x △ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 腫瘤 kl i v q 4 d X 6 15/90 100 0/7 >82 7/7 i v q 4 d x 6 20/120 100 0/7 >82 7/7 2a i v q 4 d x 3 10/30 n d 7/7 n d 0/7 腫瘤Η段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量以喜樹鹼當量表示。 Τ I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 Tox :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD :被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 無腫瘤:腫瘤移植後9 0日被治癒之小鼠。 表5 : ϋ對Ml 4人類黑色素瘤之抗腫瘤活性及與喜樹鹼¢(^)) 比較。 / (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —0 \ r in 部 卑 Μ _丁 消 f: A η 社 印 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (m g / k g ) ΤΠ T o x \ r Δ TGD (0 . 5 g ) B较 M 腫瘤 U i V q 4 d x 6 15/90 100 0/7 >78 7/7 i V q 4 d x 6 20/120 100 0/7 >78 7/7 2a i v q 4 d x 6 10/60 9 4 0/7 3 4 0/7 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 本紙张尺度適州中阈囤家標垮((’NS ) Λ4規格(210X 297公漦) -15 - 564178 A7 B7 五、發明説明(13 ) 劑量以喜樹鹼當量表示。 T I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD:被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生 長延遲。 無腫瘤:腫瘤移植後90日被治癒之小鼠。 表6 : ϋ對A549人類NSC肺癌之抗腫瘤活性及與喜樹鹼(1^) 比較。 化合 物 治療時間表 劑量/總劑量 (ffl g / k g ) ΊΙ% T o x △ TGD (0 ♦ 5 g ) 日數 無 腫瘤 Μ i V q 4 d X 6 15/90 92 0/7 >48 0/7 ί v q 4 d χ 6 20/120 94 0/7 >70 0/7 2a i v q 4 d x 6 10/60 89 0/7 4 0/7 腫瘤片段經由皮下被移植。當腫瘤可觸摸到時開始治療。 劑量K喜樹鹼當量表示。 T I % :最後一次治療後1星期腫瘤生長之抑制度。 Τ ο X :死於毒性之小鼠之數目/小鼠總數。 △ TGD :被治療動物之腫瘤生長延遲-對照動物之腫瘤生長 延遲。 \, 無腫瘤:腫瘤移植後9 0日被治癒之小鼠。 所以本發明之化合物在治療白血病及固體腫瘤諸如結腸 、結腸-直腸、胃、卵巢、***、***、肺及腎等之腫 瘤及黑色素瘤上有用。所以人類可藉包含投與治療有效量 ¾ 4 Λ 5 :Ν 標 家 國 國 i中 用 度 尺 張 紙 I本 21 O X 297公趙) 一 16 一 564178 A7 B7 五、發明説明(l4 ) 之本發明聚合物结合物之方法而治療。病人之病症因而得 Μ改善。採納之劑量範圍視投藥途徑以及被治療病人之年 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 齡、體重及狀況而定。式(1)之聚合物结合物通常藉腸道 外途徑(例如肌内注射、靜脈内注射或輸注)投藥。適當的 劑量範圍為1至1 0 0 0毫克喜樹鹼對等物/公尺平方體表面積 ,例如1 0至1 0 0毫克/平方公尺。 聚合物结合物(1)可與醫藥載劑或稀釋劑一起調配成醫 藥組合物。通常其可被調配成供腸道外投藥,例如溶於注 射用水或生理食鹽水。 下列實施例係用於說明本發明 實施例1 N-(第三丁氧羰基)_6-胺基己醯基-甘胺醯基-對-硝基苯基 m [l〇a.: η = 5,R 3 = B 0 c , P :對-硝基酚] 將在二甲基甲醯胺(100毫升)溶解之甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (9 ♦ 5 5克,6 8 ♦ 4毫莫耳)中,加入三乙胺(9 . 5毫升,6 8 , 4毫 莫耳),然後加入N-(第三丁氧羰基)-6-胺基己醯基-對-硝 基苯酯(19克,54毫莫耳)(按照吾人之Ε·Ρ, N° 0673258所 述之相同步驟製備)。將該反應混合物保持在室溫歷2小時 ,然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物乙酸乙酯( 3 00毫 升)溶解,以、及用冷1 N鹽酸水溶液(3 X 2 0 0毫升),水(1 0 0毫 升),5 %碳酸氫納水溶液(2 X 2 0 0毫升)及水(2 X 2 0 0毫升)接 續冲洗。將有機相經無水硫酸納乾燥,然後將溶劑於減壓 下移除。將殘餘物自***中結晶,得到N -(第三丁氧羰基 本紙尺度適州中國阀家標冷.(rNS ) Λ4規格(210 X 297公f ) 一 1 7 - 564178 A7 _ B7__ 五、發明説明(l5 ) )〜6-胺己醯基-甘胺醯基乙酯(15克;在Kieselge卜板 默克藥廠)上之T L C,溶析系統:***,R + = 〇 ♦ 3 ),將其用
I 乙醇(Ϊ50毫升)懸浮及於攪拌下用1N氫氧化納水溶液(48毫 升,4 8毫莫耳)處理。1小時後,在反應混合物中加入1 N鹽 酸水溶液(48毫升,48毫莫耳),K及於減壓下蒸餾。將殘 餘物用無水四氫呋喃(2 0 0毫升)懸浮,加入對-硝基酚 (6.53克,47毫莫耳),於0°C冷卻,然後加入1,3 -二環己 基-碳化二醯亞胺(9 , 7克,4 7毫莫耳)溶於四氫呋喃(1 〇 〇毫 升)之溶液。讓反應混合物於相同條件下靜置整夜’然後 在燒結玻璃漏斗上過濾。將溶劑於減壓下移除。將殘餘物 自***中結晶,得到1 7 . 5克標題化合物(1ϋ。T L C在 Kies el gel板F2$4(默克藥廠)上進行,溶析系統為二氯甲 烷 / 甲醇(95/5 v/v) Rf = 0,34。 b-NMR (200 MHz,DMS〇) δ: 1.34 (s, 9H, t-Bu); 1.0-1.7 [m, 6H, NH-CH2-(£H2)3-CH2-CO]; 2.15 (t, J=7.2Hz, 2H? NH-(CH2)4.£H2-CO); 2.85 [q, J=6.5Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4-CO]; 4.11 (d, J=5.5Hz, 2H, CONH£H2COO); 6·70 [bs,1H, HH-(CH2)5-CO]; 7.40 (m,2H,复後 2,6-H); 8.30 (m, 2H,I 焱 3,5-H); 8.43 (t, J=5.5Hz, 1H, CONHCH2COO). 經淖部中次^^^π.τ消t合竹社印$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #r. 賁陁例2 2 0-〇-[(N-第三丁氧羰基)-6-胺基己醯基、7甘胺醯基1喜樹 鹼之製備 C1U : η = 5,R 9 = t - Β 〇 c , OCPT = (2j.)] 將以二甲基亞« ( 5 0毫升)懸浮之喜樹鹼(H, 3 · 4克,1 〇 毫莫耳)用N -(第三丁氧羰基)-6 -胺蕋己醯基-甘胺釀® -對 本紙张尺度適州中國國家標冷((獨)規格(210X 297公釐) _ 1 3 -
¾¾—部屮次标^-^π 丁,消贽合竹社印V 564178 A7 B7 五、發明説明(I6 ) -硝基苯酯(11旦;6* 3克,15毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶 (2 . 4克,2 0毫莫耳)處理。讓反應混合物靜置2 4小時,然
I 後加入另一份之N-(第三丁氧羰基)-6-胺基己酿基-甘胺醯 基-對-硝基苯酷(6 . 3克,15毫莫耳)。48小時後,將該反 應混合物用二氯甲烷( 500毫升)稀釋及用0.2N鹽酸水溶液 (2 X 2 5 0毫升)及水(2 X 2 5 0毫升)沖洗。將有機相經無水硫酸 納乾燥,然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物溶於二氯甲 烷(1 0 0毫升)中,加入***(5 0 0毫升)並保存在0 °C整夜, 得到5克為固體形式之標題化合勸(JJi)。TLC在JCieselgel 板F 2料(默克藥廠)上進行,溶析糸統為二氯甲烷/甲醇 (95/5v/v)R+=0.44° 實施例3 20-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基)喜樹鹼之製備[6a: n = 5. OCPT = (la)] 將20-0 - [ (N-第三丁氧羰基)-6 _胺基己釀基-甘胺醯基] 喜樹鹼(U至;5g)用90¾三氟乙酸水溶液(40毫升)處理1小 時,然後將溶劑於減壓下移除。將殘餘物與***( 300毫升 )一起研磨並過濾。將固體溶解在甲醇(2 0 0毫升)中,於減 壓下減至小體積(5 0毫升),然後加人***(3 0 0毫升)。收 集沉澱,得到3 ♦ 9克標題化合物(h)。 , T L C在K i e s e 1 g e 1板F 2 5*4 (默克藥廠)上進行,溶析系統為二 氯甲烷 / 甲醇 / 乙酸 / 水(8 0 / 2 0 / 7 / 3 v/v ), R f =0,83-實施例4 20-0-[甲丙輝醯S -甘胺醯基-(6-胺蓮己醯基)-甘胺醯 本紙if(尺度適)丨〗中阈B家標CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-='口 564178 A7 B7 五、發明説明(17 ) 基]喜樹驗之製備: η = 5,OCPT:(々)] 將20-0-(6-胺基己薩基-甘胺醯基)喜樹鹼三氟乙酸鹽 (h ; 153克,4毫莫耳)用無水二甲基亞颯U0毫升)溶解 ,並加入甲基丙烯醯基-甘胺醯基-對-硝基苯酯(1 ♦ 32克, 5毫莫耳)(如 Makromol. Chem· 178,2159 (1977)所述製 備)及三乙胺(0 · 5 6毫升’ 4毫莫耳)°於至溫下靜置整夜後 ,將該溶液倒入水(1 〇 〇毫升)中’收集沉澱及用水(2 x 1 0 0 毫升)沖洗。將固體物質在矽膠上急速層析,用二氯甲烷/ 乙醇之混合物(95/5 v/v)做為溶析系統,得到2*2克標題 化合物(旦立)。TLC在Kieselgel板Fai4(默克藥廠)上進行’ 溶析系統為二氯甲烷/甲醇(9/1 v/v), R f =(K62。 lH-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.90 (t? J=7.3Hz, 3H, £H3-18); 1.M.6 [m, 6H, NHCH2-(£H2)3-CH2CO]; 2.0-2.2 [m, 4H, £H2-19 + NH-(CH2)4-£H2-CO]; 2.95 (q, J=6.3Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4CO): 3.63 (d, J=5.8Hz, 2H, CONH-CH2-CONH); 3.97 (dd, J=17.8, 5.9Hz, 1H, CONH£HaCHbCOO); 4.15 (dd, J=17.8, 5.9Hz, 1H? CONHCH^COO); 5.29 (s, 2H, £H2-5); 5.33 [q, J=1.6Hz, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 5.48 (s, 2H, CH2-17); 5.69 [m, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 7.15 (s,1H,H-14); 7·6-7·9 (m,3H,H-l〇 + H-ll + NH-(CH2)5CO]; 8.0 (t,J=5.8Hz,1H,CO-NH-CH2CONH); 8.15 (m, 2H, H-9 + H-12); 8.32 (t, J=5.9Hz, 1H, CO-NH-CHaCHbCOO); 8.69 (s, 1H, H-7). i, 實施例5 7-乙基-10-羥基-2 0-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基)喜樹鹼 三氟乙酸鹽之製備 [6^ : η = 5,0CPT = (W 1 Ϊ、紙张尺度I州中國囤家標卒((:NS ) Λ4現格(210X 297公f ) _ 20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明() 將7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(^,0.8克,2毫莫耳)’ Η-( 第三丁,氧羰基)-6-胺基己醯基-甘胺醢基-對-硝g苯酯 (l〇a ; 2 ♦ 5克,6毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶用無水二甲基 亞颯(3 0毫升)溶解,然後於攪拌下維持在室溫歷3日。將 反應混合物倒入0 . 1 N鹽酸水溶液(5 0 0毫升)後,得到沉澱 ,將其收集,溶於二氯甲烷(3〇〇毫升)並用水(2xl〇〇毫升) 沖洗。將有機相分離出,經無水硫酸納乾燥及於減壓下蒸 發。將殘餘物用90¾三氟乙酸水溶液(40毫升)處理3小時, 然後將溶劑於減壓下移除,並將殘餘物在矽膠上,用二氯 甲烷/乙酸/甲醇(1 0 0 / 5 / 2 0 v / v )之混合物做為溶析系統, 而進行急速層析。將含有標題化合物之部分匯集及於減壓 下蒸發,得到1 . 0 2克(ϋ),其為三氟乙酸鹽衍生物。 TLC在Kieseigel板F254(默克藥廠)上進行,溶析糸統為二 氯甲烷 /甲醇 /乙酸 / 水(80/20 / 7/3 v/v), R f =0.4。 lH-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.89 (t,J=7.2Hz,3H,£H3-CHr20); U-1.5 (m,9H,NHrCHr£Hr£HrCHrCH2 + £ΗΓ CH2-7); 1.80 (s, 3H, £H3-COOH); 2.10 (m, 4H, CH3-£H2-20 + £H2-C〇NH); 2.53 (t5 6.8Hz, 2H, £H2-NH2); 3.06 (m, 2H? CH3-£H2-7); 3.98, 4.13 (two-dd, J=17.6, 5.7 Hz, 2H, CONH-£HrCO); 5.27 (s, 2H, £H2-5); 5.46 (s, 2H, £H2-17); 7.01 (s, 1H, H-14); 7.40 (m, 2H,H-9 + H-l 1); 7.99 (d,J=9.8Hz,1H,H-12); 8.33 (t, J=5.7Hz,1H,CO皿-CHrCO)· 實施例6 7-乙基- l〇_羥基-20-0 - (6-胺基己醯基-甘胺醯基)喜樹鹼 鹽酸鹽之製備 [,6 b : η = 5,0 C P T = (2d )] 本紙张尺度诚川中國阀家標卒((’NS ) Λ4規格(210X 297公漦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 564178 Λ7 B7 五、發明説明(19 ) 如實例5所述,將7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(U,0.8克, 2毫莫耳)與(第三丁氧羰基)-6-胺基己醢基-甘胺醯基-對-硝基苯酯(Hi ; 2. 5克,6毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶反 應。將反應混合物用二氯甲烷萃取所得之粗製物-質溶於 1 . 5N鹽酸與乙酸之混合樹(20毫升)中。於室溫攪拌1小時 後,溶液藉蒸餾減至小體積Μ及加入***(100毫升)。將 沉澱物收集及用***(2x50毫升)沖洗,得到1克標題化合 物(ϋ),其為游離胺基衍生物。 實施例7、MAG-喜樹鹼經由途徑I之製備 [f η = 5, OCPT = (2a.)] 將聚合物先質!(R 2 =對-硝基苯氧基,2. 58克,含有1. 16 xl〇 - 3當量對-硝基苯酯殘基)(如Makromol . Chein. 178, 2 1 59 ( 1 977 )所逑製備)用無水二甲基亞諷(15毫升)溶解, 並加入20-0-(6 -胺基己醯基-甘胺醯基)喜樹鹼三氟乙酸 鹽0.63克,1毫莫耳),繼而加入三乙胺(0.14毫升, 1毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌22小時,然後加入 2-丙醇胺(0.0 5毫升),讓該混合物再攪拌1小時。之後, 將反應混合物用乙酸乙酯( 200毫升)沉澱並再攪拌30分鐘 。將固體物質在燒结玻璃漏斗上收集,用乙酸乙酯(2 0 0毫 升)及***(100毫升)沖洗,然後用乙醇(30毫升)溶解。將 該醇溶液於攪拌下用濕DO WEX_50之磺酸形式(1 . 2克)處理 3 0分鐘,之後逐滴加到正-己烷(2 0 0毫升)中。將沉澱物在 燒结玻璃漏斗上收集,用***沖洗及乾燥至恆重,得到 2 .68克標題化合物(ϋ)。 重量平均分子量(M w ) : 1 9,8 0 0。多分散性(M w / Μ η ) : 1 . 5。 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) Α4規格(210X 297公釐) 一 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ι^「· 564178 A7 B7 五、發明説明(20 ) 喜樹鹼之含量,於鹼性水解之後測定,10¾ w/w。 實施例8 Γ MAG-(7_乙基-10-羥基喜樹鹼)經由途徑I之製備 [A2 : η = 5 ^ 0CPT = (2±)] 將聚合物先質_i(R2 =對-硝基苯氧基,2. 58克,含有 1.16x10" 3當量對-硝基苯酯殘基)(如Makromol. Chenu 1 7 8,2 1 5 9 ( 1 9 7 7 )所述製備)用無水二甲基亞諷(1 5毫升)溶 解,並加入7-乙基-10-羥基-2 0-0 -(6-胺基己醯基-甘胺醯 基)喜樹鹼三氟乙酸鹽0·68克,1毫莫耳),繼而加入 三乙胺(0 . 1 4毫升,1毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪 拌22小時,然後加入2-丙醇胺(0. 05毫升),讓該混合物再 攪拌1小時。之後,將反應混合物用乙酸乙酯(2 0 0毫升)沉 澱並再攪拌3 0分鐘。將固體物質在燒结玻璃漏斗上收集, 用乙酸乙酯(2 00毫升)及***(100毫升)沖洗,然後用乙醇 (30毫升)溶解。將該醇溶液於攪拌下用濕DOWΕΧ-50之磺酸 形式(1 , 2克)處理3 0分鐘,之後逐滴加到正-己烷(2 0 0毫升 )中。將沉澱物在燒结玻璃漏斗上收集,用***沖洗及乾 燥至恆重,得到2 . 6 8克標題化合物[A1]。 重量平均分子量(M w ) : 2 0 , 5 0 0。多分散性(M v / Μ η ) : 1 , 8 7。 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼之含量,於鹼性水解之後測定,為 10¾ w/w ° 實施例9 M A G -喜樹鹼經由途徑I I之製㈣ [ϋ : η = 5 , OCPT = (la )] 將20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯基)-甘 本紙張尺度適州中國國家標嘩((’NS ) Λ4規格(210X 297公漦) —2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 564178 A7 B7 五、發明説明(21 ) 胺醯基]喜樹鹼(iA ; 1 . 26克,2毫莫耳),N - (2-羥基丙基) 甲基丙烯醯胺(多,4.4克,31毫莫耳)(如Makromol* Chem.
I 1 78, 2 1 5 9 ( 1 977 )所逑製備)Μ及2, 2 偶氮貳異丁腈(0.26 克,1 . 6毫莫耳)用無水二甲基亞颯(2 0毫升)溶解,保持在 6 0 °C及氮氣下並攪拌2 4小時。之後,將反應混合物於室溫 冷卻並倒入乙酸乙酯(5 0 0毫升)中。將沉澱物收集及用乙 醇(50毫升)溶解,然後藉加入乙酸乙酯( 50 0毫升)自其再 沉澱。將固體收集,用乙酸乙酯及***(2x100毫升)沖洗 ,得到5克標題化合物(11)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 經泊部屮决榀^.^Η.τ消资合0社印製 本紙張尺度通中國國家標卒((、NS ) Λ4坭格(210X 297公f ) - 0 4 -
Claims (1)
- 564178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 AS B8 C8 D8 92. 9.替換 2 2本 六、申請專利範圍 W°\ 1 . 一種聚合物結合物,其包含: (1 )85至97莫耳%之式(3)所代表之N-(2-羥丙基)甲基丙 烯醯胺單元: I I CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 ⑶ I (ii)3至15莫耳%之式(4)所代表之20-0-(N-甲基丙烯醯 基-甘胺醯基-胺醯基-甘胺醯基)-喜樹鹼單元: I I CHrC»CaGly-NH<CH2)n-CO-Gly-[aCPTl (4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 屬裝---- ·111111. I [其中: η爲2至8 ; -[0-CPT]代表式(2)之喜樹鹼殘基,其以C-20位置鍵結氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564178 Αδ Β8 ^ C8 —------ -D8_ ~^~—----- 六、申請專利範圍 Ci -C12直鏈或分枝鏈烷基, 硝基, 胺基, (CH〇aNR6R7,其中a爲由〇至4,1^6及1?7爲氫,或R6 及R7之一爲氫而&及^之另一爲Cl-C6烷基,或者 NLR7代表六氫吡畊環或N -烷基-六氫吡畊環(可選擇 性地以Ci-Ο直鏈或分枝鏈烷基、或六氫吡啶環取代), (CH2)aNHCOR6,其中a定義如上,^爲Cl-C8直鏈或分 枝鏈烷基或如上述之NR6R7基, 羥基,或 0-C0-R8,其中R8定義如上或代表ι_六氫吡n定環或 1 , 4 ’ -聯六氫吡啶基, 或者R2及R3合表殘基〇-(CH2)b-0,其中b爲1或2, 或者R4及R5代表殘基(CH2)m(其中m爲由2至4),或 殘基 CH2-O-CH2 或 CH2NHCH2)];以及 (iii)O至12莫耳%之式(5)所示之N -甲基丙烯醯基-甘胺酸 或N-(2 -羥基-丙基)甲基丙烯醯基-甘胺醯胺單元: CH3-C-CO-Gly-[Z] (5) I [其中[Z]代表羥基或式- NH-CH2-CH(OH) -CH3之殘基]。 2 ·如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其含有90 莫耳%之式(3)所代表之N-( 2-羥丙基)甲基丙烯醯胺單元。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------裝--------訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 8888 ABCD 564178 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其含有1 0 莫耳%之式(4)所代表之單元。 4 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其中無式(5 ) 之單元。 5 .如申請專利範圍第丨項之聚合物結合物,其中式(4 ) 中之-[0-CPT]爲式(2)喜樹鹼殘基’其選自喜樹鹼、9 -胺基 喜樹鹼、9 -硝基喜樹鹼、7 -乙基-10 -羥基喜樹鹼、7 -乙基 -10-Π,4’-聯六氫吡啶基]羰氧基喜樹鹼、7 -亞甲二甲胺基 -10 -羥基喜樹鹼及7-[亞甲基- (4、甲基六氫吡畊 基)]-9, 10·伸乙二氧基喜樹鹼。 6 ·如申請專利範圍第丨項之聚合物結合物,其中、式(2 ) 之活性喜樹鹼衍生物之含量爲10% (w/w)。 7 . —種製備申請專利範圍第1項之聚合物結合物之方 法,其包含: 令式(6)之20-0-(胺醯基-甘胺醯基)喜樹鹼衍生物: NH2-(CH2)n-C〇-Gly-[OCPT] (6) [其中η及[OCPT ]如申請專利範圍第1項所定義] 與聚合物(Β )反應,該聚合物(Β )主要由下列成分組成: 85至97莫耳%之申請專利範圍第1項定義之式(3)所代 表之Ν-(2 -羥丙基)甲基丙烯醯胺單元,以及 3至15莫耳%之式(7)代表之Ν-甲基丙烯醯基-甘胺醯基 衍生物單元: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) — 564178 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3-C-C〇-Gly-[Y] ⑺ I [其中[Y ]爲活性酯之殘基或羥基]; 以及可選擇性地用1 -胺基-2 -丙醇置換其餘的活性酯基。 8 . —種製備申請專利範圍第1項之聚合物結合物之方 法,其包含將式(8)之N-(2 -羥基丙基)甲基丙烯醯胺: CH2 II CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式(9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基-(胺醯基)-甘 胺醯基]喜樹鹼衍生物: ch2 II CHrC-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π [其中n及[OCPT ]如申請專利範圍第1項所定義]在能保有 喜樹驗與間隔基甘胺醯基-胺醯基-甘胺醯基間鍵結及結合 物鍵結之本質之條件下聚合。 9.一種式(6)之20-0-醯胺基-甘胺醯基-喜樹鹼衍生物 或其鹽,其中該式(6) NHr(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) 如申請專利範圍第7項所定義。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 564178 AS 、 B8 , C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 〇 . —種製備在申請專利範圍第7項中定義之式(6 )化合 物之方法,該法包含將申請專利範圍第1項定義之式(2 ) 衍生物與式(10)之N-被保護之胺醯基-甘胺醯基衍生物: R9-HN-(CH2)n-C0-Gly-[P] (10) [其中n如申請專利範圍第丨項所定義,r9代表胺基-保護 基’以及[P ]爲活化酯之殘基]縮合,以得到式(1 1 )代表之 化合物: R9-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (11) [式中η及R9如前文定義以及[OCPT ]如申請專利範圍第1 項所定義](;以及自生成之化合物移除N-保護基。 11.一種式(9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘醯胺基_(胺醯 基)-甘胺醯基]喜樹鹼衍生物或其鹽,其中該式(9) ch2 II CH3-C-CO-Gly-NH<CH2)n-CO-Gly-[〇CPT] (9) 如申請專利範圍第8項所定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 · —種製備申請專利範圍第1 1項之式(9 )衍生物之方 法,該法包含將申請專利範圍第7項所定義之式(6 )之喜樹 鹼衍生物與式(7,)之N -甲基丙烯醯基-甘胺醯基·· ch2 II CH3-C-CO-Gly-[Y1 (r) [其中[γ Ί爲脫離基]縮合。 1 3 . —種用於治療固體腫瘤之醫藥組合物’其包含醫藥允 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 564178 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 許之稀釋劑或載劑,以及做爲活性成分之申請專利範圍第 1至6項中任一項之聚合物結合物或申請專利範圍第9及 Π項定義之式(6 )或(9 )之化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其爲MAG -喜樹鹼,其中喜樹鹼之含量爲10%(W/W)。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其係藉由令 式(6) 20-0-(6-胺基己醯基-甘胺醯基)喜樹鹼衍生物 NH2-(CH2)6-CO-Gly-[OCPT] (6) [其中[0-CPT]爲喜樹鹼之殘基]; 與聚合物(B)反應而獲得,該聚合物(B)主要由下列成分 組成: 85至97莫耳%之申請專利範圍第1項定義之式(3)所代 表之N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺單元,以及 3至15莫耳%之式(7)代表之N-甲基丙烯醯基-甘胺醯基 衍生物單元: I ch2 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (^OCOGly-tY] ⑺ I [其中[Y]爲P -硝基苯氧基]; 以及可選擇性地用1 -胺基-2 -丙醇置換其餘的活性酯 基。 1 6 .如申請專利範圍第1項之聚合物結合物,其係令式(8 ) 之N-(2 -羥基丙基)甲基丙烯醯胺: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 564178 Αδ . Β8 * C8 D8 六、申請專利範圍 ch2 II CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 (8) 與式(9)之20-0-[甲基丙烯醯基-甘胺醯基- (6-胺基己醯 基)-甘胺醯基]喜樹鹼衍生物: ch2 II CH3-C-CO-Gly-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (9) [其中η及[OCPT ]爲喜樹鹼之殘基]聚合而獲得。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物,其中含有醫 藥上可接受性稀釋劑或載劑及申請專利範圍第1 4至1 6項 中任一項之聚合物結合物做爲活性成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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