EA019033B1 - Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате - Google Patents

Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате Download PDF

Info

Publication number
EA019033B1
EA019033B1 EA201001524A EA201001524A EA019033B1 EA 019033 B1 EA019033 B1 EA 019033B1 EA 201001524 A EA201001524 A EA 201001524A EA 201001524 A EA201001524 A EA 201001524A EA 019033 B1 EA019033 B1 EA 019033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
ethyl
pyrrolidin
group
hydroxy
Prior art date
Application number
EA201001524A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001524A1 (ru
Inventor
Майкл Шультц
Кристине Сютун Чэнь
Ён Шинь Чо
Лэй Цзян
Цзяньмэй Фань
Ган Лю
Дюти Маджумдар
Цзянькэ Ли
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40591831&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019033(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201001524A1 publication Critical patent/EA201001524A1/ru
Publication of EA019033B1 publication Critical patent/EA019033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы Iи их фармацевтически приемлемые соли, в которых R, R, R, Y, Z иявляются такими, как определено в настоящем изобретении. Также описаны способы получения соединений формулы I и способы применения этих соединений для лечения, подавления или предупреждения патологических состояний или нарушений, полностью или частично опосредуемых дезацетилазами.

Description

В изобретении описаны соединения формулы I
и их фармацевтически приемлемые соли, в которых К1, К2, К3, Υ, Ζ и =*=^= являются такими, как определено в настоящем изобретении. Также описаны способы получения соединений формулы I и способы применения этих соединений для лечения, подавления или предупреждения патологических состояний или нарушений, полностью или частично опосредуемых дезацетилазами.
Введение
Дезацетилирование, катализируемое дезацетилазами, относится к регуляции транскрипции белков, участвующих в передаче сигналов. В соответствии с этим ингибиторы дезацетилазы можно использовать для лечения патологических состояний или нарушений, полностью или частично опосредуемых одной или большим количеством дезацетилаз. Эти патологические состояния или нарушения могут включать ретинопатии, возрастную дегенерацию желтого пятна, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, артериосклероз, патологические состояния, связанные с истощением мышц, такие как дистрофии мышц, кахексия, синдром Гентингтона, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные или ревматические воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертрофия сердца и сердечная недостаточность, заболевание и дисфункция почек, удар, аутоиммунные заболевания и опухолевые заболевания. Точнее, ингибиторы дезацетилазы можно использовать для лечения артрита и артритических патологических состояний (например, остеоартрита, ревматоидного артрита и т.п.), других хронических воспалительных нарушений (например, хронической астмы, артериального или посттрансплантационного атеросклероза, эндометриоза и т.п.), солидных опухолей (например, раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, молочной железы, желудка, шейки матки, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, пищевода, яичников, эндометрия, легких, головного мозга, меланомы, саркомы Капоши, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, злокачественной мезотелиомы плевры, лимфомы, множественной миеломы и т.п.) и несолидных опухолей (например, лейкозов).
Точнее, гистондезацетилазы удаляют ацетильную группу из Ν-ацетиллизин на гистоне. В нормальных клетках гистондезацетилаза (НОЛС) и гистонацетилтрансфераза вместе регулируют степень ацетилирования гистонных и негистонных белков для поддержания баланса. Обратимое ацетилирование гистонов является главным регулятором экспрессии генов, которое действует путем изменения доступности факторов транскрипции для ДНК.
Исследовано терапевтическое воздействие ингибиторов НОЛС при пролиферативных заболеваниях, включая опухоли, гиперпролиферативные патологические состояния, неоплазии, иммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания центральной и периферической нервной системы. Точнее, ингибиторы НОЛС можно использовать вследствие их противоопухолевой активности. Например, показано, что масляная кислота и ее производные, включая фенилбутират натрия, индуцируют апоптоз ίη νίΐτο в линиях клеток карциномы прямой кишки человека, лейкоза и ретинобластомы. Однако масляная кислота и ее производные неприменимы в качестве фармакологических средств, поскольку они склонны быстро подвергаться метаболизму и обладают очень небольшим периодом полуразложения ίη νίνο. Исследована противораковая активность других ингибиторов НЭЛС. включая трихостатин А и трапоксин. Трихостатин А, фунгицид и антибиотик, является обратимым ингибитором НОЛС млекопитающих и трапоксин, циклический тетрапептид, является необратимым ингибитором НОЛС млекопитающих. Хотя исследована противораковая активность трихостатина и трапоксина, нестабильность ίη νίνο этих соединений делает их менее подходящими для использования в качестве противораковых лекарственных средств.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
и их фармацевтически приемлемым солям, в которых К1, Я2, Я3, Υ, Ζ и являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), способу ингибирования деацетилазы в клетке взаимодействием клетки с соединеним формулы (I) или с содержащей его фармацевтической композицией, к способам лечения заболевания, нарушения, патологического состояния или нежелательного процесса, опосредованного дезацетилазой, у млекопитающего введением соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли или содержащей их фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве, пациенту, например нуждающемуся в нем пациенту. Примеры патологических состояний или нарушений включают нежелательные пролиферативные состояния, нейродегенеративные заболевания, сердечнососудистые заболевания, удар, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, нежелательные иммунные процессы и грибковые инфекции (микозы).
Указанные, а также другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут лучше поняты из последующего описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Во всем описании, когда композиции описаны как содержащие, включающие или имеющие опре
- 1 019033 деленные компоненты или когда способы описаны как содержащие, включающие или имеющие определенные стадии, предполагается, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также в основном содержат или содержат перечисленные компоненты и что способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также в основном содержат или содержат перечисленные стадии.
В настоящей заявке, когда указано, что элемент или компонент включен в перечень перечисленных элементов или компонентов и/или выбран из этого перечня, следует понимать, что элемент или компонент может быть любым из перечисленных элементов или компонентов и может быть выбран из группы, включающей два или большее количество перечисленных элементов или компонентов.
При использовании термины включает, включающий, содержит или содержащий обычно следует понимать, как допускающие изменения и неограничивающие, если специально не указано иное.
При использовании в настоящем изобретении термины, применяющиеся в единственном числе, включают множественное число (и наоборот), если явно не указано иное. Кроме того, если перед количественным значением находится слово примерно, настоящее изобретение также включает само конкретное указанное значение, если специально не указано иное. При использовании в настоящем изобретении термин примерно означает отклонение от номинального значения, составляющее ±5%.
Следует понимать, что порядок проведения стадий или порядок проведения некоторых операций не является существенным, если настоящее изобретение остается осуществимым. Кроме того, две или большее количество стадий или операций можно проводить одновременно.
При использовании в настоящем изобретении соединение означает само соединение и его фармацевтически приемлемые соли, если иное не следует из контекста описания или явно не ограничено одной конкретной формой соединения, т.е. самим соединением или его фармацевтически приемлемой солью.
При использовании в настоящем изобретении галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
При использовании в настоящем изобретении оксогруппа означает кислород, связанный двойной связью (т.е. =0).
При использовании в настоящем изобретении алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью насыщенную углеводородную группу. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метильную (Ме), этильную (Е1), пропильные (например, н-пропильную и изопропильную), бутильные (например, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную), пентильные группы (например, н-пентильную, изопентильную, неопентильную) и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-Я5 и -Ь'-Я10, где Ь', Я5 и Я10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. Низш. алкильная группа обычно содержит до 4 атомов углерода. Примеры низш. алкильных групп включают метильную, этильную, пропильные (например, нпропильную и изопропильную) и бутильные группы (например, н-бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную).
При использовании в настоящем изобретении алкенил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода). Примеры алкенильных групп включают этинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, бутадиенильную, пентадиенильную, гексадиенильную группы и т.п. Одна или большее количество углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (как в 2-бутене) или концевыми (как в 1-бутене). В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-Я5 и -Ь'-Я10, где Ь', Я5 и Я10 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении алкинил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода). Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п. Одна или большее количество углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (как в 2-бутин) или концевыми (как в 1-бутин). В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-Я5 и -Ь'-Я10, где Ь', Я5 и Я10 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении алкоксигруппа означает группу -О-алкил. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу), трет-бутоксигруппу и т.п.
При использовании в настоящем изобретении алкилтиогруппа означает группу-8-алкил. Примеры алкилтиогрупп включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу (например, нпропилтиогруппу и изопропилтиогруппу), трет-бутилтиогруппу и т.п.
При использовании в настоящем изобретении галогеналкил означает алкильную группу, содер
- 2 019033 жащую один или большее количество галогенидных заместителей. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СН2Р, СС13, СНС12, СН2С1, С2С15 и т.п. Пергалогеналкильные группы, т.е. алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены на атомы галогенов (например, СР3 и С2Р5), включены в определение галогеналкила. Например, С1-С10галогеналкильная группа может описываться формулой -ЦН^+^Хр в которой X обозначает Р, С1, Вг или I, 1 является целым числом в диапазоне от 1 до 10 и _) является целым числом в диапазоне от 0 до 21 при условии, что _) меньше или равно 21+1.
При использовании в настоящем изобретении циклоалкил означает неароматическую карбоциклическую группу. Циклоалкильная группа может быть моноциклической (например, циклогексил) или полициклической (например, содержащей конденсированные, мостиковые и/или спирановые кольцевые системы), в которых атомы углерода находятся внутри кольцевой системы или снаружи. Циклоалкильная группа как целое может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов (например, от 3 до 8 атомов углерода в случае моноциклической циклоалкильной группы и от 7 до 14 атомов углерода в случае полициклической циклоалкильной группы). Любое подходящее положение циклоалкильной группы может быть ковалентно связано с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную, циклогептатриенильную, норборнильную, норпинильную, норкарильную, адамантильную и спиро[4,5]деканильную группы, а также их гомологи, изомеры и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы необязательно могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-В5 и -Ь'-В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. Например, циклоалкильные группы могут быть замещены одной или большим количеством оксогрупп.
При использовании в настоящем изобретении гетероатом означает атомы любого элемента кроме углерода и водорода и включает, например, азот, кислород, серу, фосфор и селен.
При использовании в настоящем изобретении циклогетероалкил означает неароматическую циклоалкильную группу, которая содержит по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4 или 5) кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и 8, и необязательно содержит одну или большее количество (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклогетероалкильная группа как целое может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов и содержать от 1 до 5 кольцевых гетероатомов (например, 3-6 кольцевых атомов в случае моноциклической циклогетероалкильной группы и от 7 до 14 кольцевых атомов в случае полициклической циклогетероалкильной группы). Циклогетероалкильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому (гетероатомам) или атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. Один или большее количество атомов N или 8 в циклогетероалкильном кольце может быть окислен (например, образовать морфолин-Νоксид, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-диоксид). В некоторых вариантах осуществления атомы азота циклогетероалкильных групп могут быть замещены (например, образовать группу -Ь'-В5 или -Ь'В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как описано в настоящем изобретении). Циклогетероалкильные группы также могут содержать одну или большее количество оксогрупп, например фталимидил, пиперидонил, оксазолидинонил, 2,4(1Н,3Н)-диоксопиримидинил, пиридин-2(1Н)-онил и т.п. Примеры циклогетероалкильных групп, в частности, включают морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклогетероалкильные группы необязательно могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-В5 и -Ь'-В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении арил означает ароматическую моноциклическую углеводородную кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим углеводородным кольцом и любые другие ароматические кольца кольцевой системы являются только углеводородными. В некоторых вариантах осуществления моноциклическая арильная группа может содержать от 6 до 14 атомов углерода и полициклическая арильная группа может содержать от 8 до 14 атомов углерода. Арильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. В некоторых вариантах осуществления арильная группа может содержать только ароматические карбоциклические кольца, например фенильная, 1-нафтильная, 2нафтильная, антраценильная, фенантренильная группы и т.п. В других вариантах осуществления арильная группа может представлять собой полициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо является конденсированным, т.е. содержащим общую связь с одним или большим количеством циклоалкильных или циклогетероалкильных колец. Примеры таких арильных групп, в частности, включают бензопроизводные циклопентана (т.е. инданильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему), циклогексан (т.е. тетрагидронафтильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую цикло
- 3 019033 алкил/ароматическую кольцевую систему), имидазолин (т.е. бензимидазолинильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему) и пиран (т.е. хроменильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему). Другие примеры арильных групп включают бензодиоксанильную, бензодиоксолильную, хроманильную, индолинильную группы и т.п. В некоторых вариантах осуществления каждая арильная группа необязательно может содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-В5 и -Ь'-В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении гетероарил означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и 8, или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим и содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом. Гетероарильная группа как целое может содержать от 5 до 14 кольцевых атомов и содержать 1-5 кольцевых гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут включать моноциклические гетероарильные кольца, сконденсированные с одним или большим количеством ароматических карбоциклических колец, неароматических карбоциклических колец или неароматических циклогетероалкильных колец. Гетероарильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Обычно гетероарильные кольца не содержат связи О-О, 8-8 или 8-0. Однако один или большее количество атомов N или 8 в гетероарильной группе может быть окислен (например, образовать пиридин-№оксид, тиофен-8-оксид, тиофен-8,8-диоксид). Примеры гетероарильных групп включают, например, 5-членную и 6-членную моноциклическую и 5-6-бициклическую кольцевые системы, приведенные ниже
где Т обозначает О, 8, ΝΗ, Ν-Ь'-В5 или Ν-Ь'-В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Примеры таких гетероарильных колец включают пирролильную, фурильную, тиенильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазолильную, тетразолильную, пиразолильную, имидазолильную, изотиазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изоксазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, индолильную, изоиндолильную, бензофурильную, бензотиенильную, хинолильную, 2-метилхинолильную, изохинолильную, хиноксалильную, хиназолильную, бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, бензизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазолильную, циннолинильную, 1Н-индазолильную, 2Ниндазолильную, индолизинильную, изобензофурильную, нафтиридинильную, фталазинильную, птеридинильную, пуринильную, оксазолопиридинильную, тиазолопиридинильную, имидазопиридинильную, фуропиридинильную, тиенопиридинильную, пиридипиримидинильную, пиридопиразинильную, пиридопиридазинильную, тиенотиазолильную, тиенооксазолильную, тиеноимидазолильную группы и т.п. Другие примеры гетероарильных групп включают 4,5,6,7-тетрагидроиндолильную, тетрагидрохинолинильную, бензотиенопиридинильную, бензофуропиридинильную группы и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -Ь'-В5 или -Ь'-В10, где Ь', В5 и В10 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать двухвалентную группу, определяемую в настоящем изобретении как мостиковую группу, способную образовать ковалентную связь с двумя другими фрагментами. Например, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать двухвалентную С1-С10-алкильную группу, такую как, например, метиленовая группа.
При использовании в настоящем изобретении отщепляющаяся группа (ЬС) означает заряженный
- 4 019033 или незаряженный атом (или группу атомов), который можно переместить в виде стабильной частицы в результате, например, реакции замещения или отщепления. Примеры отщепляющихся групп включают, но не ограничиваются только ими, галогенид (например, С1, Вг, I), азид (Ν3), тиоцианат (8ΟΝ), нитрогруппу (ΝΟ2), цианат (ΟΝ), тозилат (толуолсульфонат, ОТз). мезилат (метансульфонат, ОМз). брозилат (п-бромбензолсульфонат, ОВз), нозилат (4-нитробензолсульфонат, О№), воду (Н2О), аммиак (ΝΗ3) и трифлат (трифторметансульфонат, ОТ1).
В разных разделах настоящего описания заместители соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, раскрыты в виде групп или диапазонов значений. Следует особо отметить, что настоящее изобретение включает все и каждую субкомбинацию представителей таких групп и диапазонов значений. Например, термин С1-Сю-алкил специально предназначен для того, чтобы по отдельности раскрыть С1, С2, Сз, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С1-С10, С1-С9, С1-С8, С1-С7, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С10, С2-С9, С2-С8, С2-С7, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С10, Сз-С9, Сз-С8, С3-С7, Сз-Сб, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, С4С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-С10, С6-С9, Сб-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9 и С9-С10-алкил. Также, например, термин 5-14-членная гетероарильная группа специально предназначен для того, чтобы по отдельности раскрыть гетероарильную группу, содержащую 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 714, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-14, 10-13, 10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13 или 13-14 кольцевых атомов; и выражение необязательно замещенная 1-4 группами специально предназначено для того, чтобы по отдельности раскрыть химическую группу, которая содержит 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3 или 3-4 группы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать асимметрический атом (также называющийся хиральным центром) и некоторые из соединений могут содержать один или большее количество асимметрических атомов или центров, что может привести к оптическим изомерам (энантиомерам) и диастереоизомерам (геометрическим изомерам). Соединения, предлагаемые в настоящем изобре тении, включают такие оптические изомеры и диастереоизомеры в их соответствующих энантиомерно чистых формах (т.е. (+)- и (-)-стереоизомеры), в рацемических смесях и в других смесях (+)- и (-)стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры. Оптические изомеры в чистом виде или в виде энантиомерно обогащенной смеси можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются только ими, хиральное разделение, образование диастереоизомерной соли, кинетическое разделение и асимметрический синтез. В объем настоящего изобретения также входят цис- и транс-изомеры соединений, содержащих алкенильные фрагменты (например, алкенов и иминов). Также следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все возможные региоизомеры и их смеси, которые можно получить в чистом виде или в виде значительно энантиомерно обогащенной смеси по стандартным методикам разделения, известным специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, модилируемую хроматографию с подвижным слоем и высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Соединения формулы (I) могут быть фармацевтически приемлемыми изотопно-мечеными соединениями формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как С 13С и 14С, хлора, такие как С1, фтора, такие как Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 8.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.
Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прила гающихся примерах и разделах, посвященных синтезу, с использованием подходящего изотопно меченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченного реагента.
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I
и их фармацевтически приемлемые соли, в которой
- 5 019033 обозначает а) ординарную связь или Ь) двойную связь;
Υ обозначает а) -Ь- или б) -Ь-НК4-Ь-;
Ζ обозначает а) -Ь- или с) -Ь-8(О)т-Ь-;
Ь в каждом случае обозначает а) двухвалентную С1-Сю-алкильную группу, необязательно замещенную оксогруппой, ОН, =Ν-ΟΗ, или Ь обозначает б) ковалентную связь;
К1 обозначает а) Н, Ь) С1-С10-алкильную группу, с) С2-С10-алкенильную группу, б) С2-С10алкинильную группу, е) С3-С14-циклоалкильную группу, Г) С6-С14-арильную группу, д) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или 11) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из Ь)-1) необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К5;
К2 и К3 независимо обозначают а) Н или Ь) галоген;
К4 обозначает а) Н, Ь) -С(О)ОК6 или с) С1-С10-алкильную группу;
К5 в каждом случае обозначает а) галоген, Ь) -СН с) -ΝΟ2, б) оксогруппу, е) =Н-Ь'-К6, Г) -О-Ь'-К6, д) -8(О)тК7, 1) С1-С10-алкильную группу, ί) С2-С10-алкенильную группу, _)) С2-С10-алкинильную группу, к) С3-С14-циклоалкильную группу, 1) С6-С14-арильную группу, т) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или п) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из 1)-п) необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К10;
К6 в каждом случае обозначает а) Н или б) С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную 14 группами -Ь'-К10;
К7 обозначает метил;
К10 в каждом случае обозначает а) галоген, Ь) -СН, с) -НО2, б) оксогруппу, е) -ОН, Г) -ΝΗ2, ат) -81(С1-С10-алкил)3, ап) С1-С10-алкильную группу, аг) С1-С10-галогеналкильную группу, а§) С3-С14циклоалкильную группу, а!) С6-С14-арильную группу или аи) 3-14-членную циклогетероалкильную группу;
Ь' в каждом случае обозначает а) двухвалентную С1-С10-алкильную группу или Г) ковалентную связь;
т в каждом случае равно 2;
циклогетероалкил означает неароматическую циклоалкильную группу, содержащую 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и 8, где один или более атомов N или 8 в циклогетероалкильном кольце могут быть окислены, и необязательно содержит одну или более двойных или тройных связей, указанные циклогетероалкильные группы являются моноциклическими, содержащими 3-6 кольцевых атомов, или полициклическими, содержащими 7-14 кольцевых атомов;
гетероарил означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов и 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и 8.
В некоторых вариантах осуществления может обозначать ординарную связь. В некоторых вариантах осуществления ==-= может обозначать двойную связь. Например, двойная связь может представлять собой цис-двойную связь (т.е. Ζ-двойную связь) или транс-двойную связь (т.е. Е-двойную связь). В некоторых вариантах осуществления может обозначать транс-двойную связь. Соответственно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может описываться формулой 1а или формулой 1Ь
в которых К1, К2, К3, Υ и Ζ являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В различных вариантах осуществления К1 может обозначать Н, С2-С10-алкенильную группу, С3-С14циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, где каждая из С2-С10алкенильных групп, С3-С14-циклоалкильных групп и 3-14-членных циклогетероалкильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К5, и Ь' и К5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, К1 может обозначать С2-С10-алкенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, -СН, -НО2 и -СЕ3. Например, К1 может обозначать 2,2дихлорэтенил.
В некоторых вариантах осуществления К1 может обозначать С3-С14-циклоалкильную группу или 314-членную циклогетероалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К5, в которых Ь' и К5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, К1 может обозначать С3-С14-циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая выбрана из группы, включающей циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, пирролидильную группу, пипери
- 6 019033 дильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу. В некоторых вариантах осуществления В1 может обозначать С6-С14-арильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-В5, в которых Ь' и В5 являются такими, как определено в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления В1 может обозначать фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, С1-С10алкильную группу, С3-С14-циклоалкильную группу и С6-С14-арильную группу, где каждая из С1-С10алкильных групп, С3-С14-циклоалкильных групп и С6-С14-арильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-В10, и Ь' и В10 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно В1 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, -ΝΟ2, -ОН, -ОСН3 и метил. В некоторых вариантах осуществления В1 может обозначать 5-14-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами -Ь'-В5, в которых Ь' и В5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, 5-14членную гетероарильную группу можно выбрать из группы, включающей
где каждая из групп ί-χίίί необязательно может быть сконденсирована с фенильной группой или 5-6членной гетероарильной группой и необязательно может быть замещена 1-4 группами -Ь'-В5, в которых Ь' и В5 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления В1 может обозначать
В некоторых вариантах осуществления В1 можно выбрать из группы, включающей ί-χίίί, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -ΝΟ2, -8(О)тВ7, -(С1-С10-алкил)-(С3-С14-циклоалкил), -(С1-Сю-алкил)-(С6-С14-арил), -(С1-С10-алкил)(3-14-членный циклогетероалкил), -(С1-С10-алкил)-(5-14-членный гетероарил), -(С1-С10-алкокси)-(С3-С14циклоалкил), -(С1-С10-алкокси)-(С6-С14-арил), -(С1-С10-алкокси)-(3-14-членный циклогетероалкил), -(С1С10-алкокси)-(5-14-членный гетероарил), С1-С10-алкильную группу, С2-С10-алкенильную группу, С2-С10алкинильную группу, С3-С14-циклоалкильную группу, С6-С14-арильную группу, 3-14-членную циклогетероалкильную группу и 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из С1-С10-алкильных групп, С2-С10-алкенильных групп, С2-С10-алкинильных групп, С1-С10-алкоксигрупп, С3-С14-циклоалкильных групп, С6-С14-арильных групп, 3-14-членных циклогетероалкильных групп и 5-14-членных гетероарильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-В10, и Ь', В7, В10 и т являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления В1 может обозначать пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, -ОН, -СР3, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, пропинил, цианометил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, циклопропилметил, тетрагидропиранилметил, фенил и трифторфенил. Наиболее предпочтительно В1 обозначает пиразолильную группу, дизамещенную метилом.
- 7 019033
В предпочтительных вариантах осуществления В1 может обозначать тиенильную группу, пиридильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу или тетразолильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена 14 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, -СР3, метил, этил, изопропил, трет-бутил, (триметилсилил)метил, бензил, 2-бензоксиэтил, фенил и 4-аминофенил.
В некоторых вариантах осуществления В1 может обозначать индолильную группу, пиразоло[1,5а]пиридильную группу, пирроло[2,3-Ь]пиридильную группу или имидазо[1,2-а]пиридильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, -ΝΟ2, -СР3, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 1-гидрокси-1-метилэтил, фенил, пиридил и пиразинил.
В различных вариантах осуществления В2 и В3 независимо обозначают Н, Р, С1 или Вг. В различных вариантах осуществления Υ может обозначать -Ε-ΝΒ4-Ε-, где В4 выбран из группы, включающей Н, -С(О)ОВ6 и С1-С1о-алкильную группу, и Ь и В6 являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления Υ можно выбрать из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ΝΗΟΗ2-, -Ν(ΟΗ3)ΟΗ2- и -Ν(0(Ο)Ο-1-Βι.ι)ί'Ή2-. В предпочтительном варианте осуществления Υ может обозначать -СН2-.
В различных вариантах осуществления Ζ может обозначать двухвалентную С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, =№В6 и -ОН, в которых В6 является таким, как определено в настоящем изобретении. Например, Ζ можно выбрать из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -С(О)СН2-, -СН2СН(ОН)-, -СН2СН2СН(СН3)- и -ΟΗ^(=ΝΟΗ)-. В другом варианте осуществления Ζ может обозначать -СН2СН2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут описываться формулой II' или формулой II о
ΙΓ, или
О
II;
включая их фармацевтически приемлемые соли, в которых В1, В2, В3, Ь, Υ и Ζ являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выбрать из числа соединений, приведенных в табл. 1.
Таблица 1
Соединение № Структура Название
1 чжи н (Е)-М-Гидрокси-3-(4-{1-[2(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-пирролидин-2-ил}’ фенил)-акриламид
2 (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4 {1 -[3(1Н-индол-3-ил)-пропил]пирролидин-2-ил} -фенил)акриламид
3 «Ж ЧуЛЖ н (Е)-Е1-Гидрокси-3-(4- {1 -[2(1Н-индол-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил} -фенил)акриламяд
- 8 019033
4 Γχν ο гуЖ (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{ 1-(2(2-метилиндол-1 -ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)· акриламид
5 ΓΟ <? ΛγΜ Η (Е)-К-Гидрокси-3-{4-[1-(2индол-1 -илэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид
6 гуА МуАу (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4- {I -[2(5 -метокси-2-метил-1Ниндол-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
7 Η Χ\ ЧоУэ ο н (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4-{ 1 -[2(2-фенил-1 Н-индол-З-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид
δ Η ___/ ΖΧ\Ο ν Τ/ν ° X /Ж ,ΝγΧ (Е)-Ы-Гидрокси-3-[4-(1-{2(2-(5-метилизоксазол-3-ил)1Н-индол-3-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]акриламид
9 θ!ΝΥΧΗ· ° ХуЖн ΝγΑ> (Е)-3-(4-{1-[2-(2-третБутил-6-нитро-1Н-индол-3ил)-этил] -пирролидин-2ил}-фенил)-Ыгидроксиакриламид
10 и Η , Η _ κι χΝΥΧ/^ ί? о о Чд /^Ды'он Ух (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет- Бутил-6метансульфониламино-1Ниндол-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
11 о °Н г V —?-ΝΗ 0 ,Ν^ с 0 н (Е)-3-(4-{1-[2-(2-третБутил-1-метансульфонил-6метансульфониламино-1Ниндол-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
12 ч χ X 0 ^ΛΝ,ΟΗ н (Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4-{1-[2(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид
13 Ох ~~ ικ Γθ 0 ΛΝ'°Η н (Е)-3-[4-(1- Бензилпирролидин-2-ил)фенил]-Кгидроксиакриламид
14 Р Ν'Ν ζΝ> X А/ 0 Ч°Н н (Е)-1Ч-Гидрокси-3-{4-[1-(2фенил-2Н-пиразол-3илметил)-пирролидин-2ил]-фенил}-акриламид
15 \ и < ХА X 0 ΛΝ-ΟΗ н (Е)-Ы-Гидрокси-3-[4-(1пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3илметилпирролидин-2-ил)фенил]-акриламид
16 ο:ί Λ С 0 , н (Е)-3-{4-(1-(3,5-Диметил-1фенил-1Н-пиразол-4илметил)-пирролидин-2ил]-фенил}-14гидроксиакриламид
17 (Ох X \_ X у 0 Х'он н (Е)-М-Гидрокси-З- {4-((8)-1 (З-пиразол-1 -илпропил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид
18 у ρ о ΛΝ'0Η н (Е)-М-Гидрокси-3-[4-((8)-1фенилацетилпирролидин-2ил)-фенил]-акриламид
- 9 019033
гидроксиакриламид
Дихлорфенил)-этил1пирролидин-2-ил}-фенил)Дихлорфенил)-этил1пирролидин-2-ил}-фенил)Фторфенил)-этил1пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
Хлорфенил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)N -гидроксиакриламид
Хлорфенил)-2гидроксиэтил1-пирролидин(Е)-М-Гидрокси-3-(4-{ 1-12пирролидин-2-ил)-фенил)акриламид
Фторфенил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид (Е)-Ь1-Гидрокси-3-(4-{ 1-2(4-нитрофенил)-этил1пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
Дихлорфенил)-2гидроксиэтил]-пирролидин2-ил}-фенил)-Г4гидроксиакриламид (Е)-М-Гидрокси-3-{4-[1-(2пирролидин-2-ил1-фенил}акриламид (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-{4-11-(2гидрокси-2-п-толилэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид (Е)-1М-Гидрокси-3-(4-{ 1-12гидрокси-2-(4метоксифенил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид (Е)-Ы-Гидрокси-3-|4-(1фенетилпирролидин-2-ил)фенил]-акриламид
Хлорфенил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид (4-гидроксифенил)-этил1Ν-гидроксиакриламид
Ν-гидроксиакриламид гидрокси-2-фенилэтил)- 10 019033
(Е)-М-Гидрокси-З-(4-( 1-(3фенилпропил)-пирролидин2-ил]-фенил} -акриламид (Е)-Ы-Гидрокси-3-{4-[1-(2пиридин-2-илэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид (Е)-М-Гидрокси-3-{4-[(8)-1(2-тиофен-З-илэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид (Е)-Ы-Гидрокси-3-{4-[1-(3метилбутил)-пирролидин-2ил]-фенил}-акриламид (Е)-3-{4-[1-(3,3Дихлораллил)-пирролидин2-ил]-фенил}-Ыгидроксиакриламид (Е)-3-(4-((8)-1Циклопропилметилпирроли дин-2-ил)-фенил]-Ь1гидроксиакриламид (Е)-3-[4-((8)-1Циклобутилметилпирролид ин-2-ил)-фенил]-Мгидроксиакриламид (Е)-3-[4-(1Циклопентилметилпирроли дин-2-ил)-фенил]->1гидроксиакриламид (Е)-3-{4-[(8)-1-(2Циклогексилэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}Ν-гидроксиакриламид
42 - ~ (Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4-((8)-1- [2·(τеτρагидροπиρан-4-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид
43 (Е)-Ы-Гидрокси-З-(4-((8)-1(2-πиρазοлο[1,5-а]πиρидин3-илэтил)-пирролидин-2ил]-фенил) -акриламид
44 ГьУ о ЮдУ^с \__- (Е)-М-Гидрокси-3-(4-((8)-1- [2-(2-метилпиразоло[ 1,5а]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил)-фенил)акриламид
(Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4-{(К)-1[2-(2-метилпиразоло[ 1,5а]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил)-фенил)акриламид
(Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2(2-трифторметилпиразоло[1,5 а]пиридин-3-ил)-этил]пирро лидин-2-ил}-фенил)акриламид (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2Этилпиразоло[ 1,5а]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид (Е)-1Ч-Гидрокси-3-[4-((8)-1{2-[2-( 1 -гидрокси-1 метилэтил)-пиразоло[1,5а]пиридин-3-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]акриламид
- 11 019033
49 -Ν ,ΝΛ (Е)-К-Гидрокси-3-(4-{(3)-1[2-(2-пиразин-2илпиразоло[1,5-а]пиридин3-ил)-этил]-пирролидин-2ил} -фенил )-акриламид
50 .-Д4 ί^ΟΟ ο СОЛ'™ (Е)-М-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(2-пиридин-3илпиразоло[1,5-а]пиридин3-ил)-этил]-пирролидин-2ил} -фенил )-акриламид
51 (Е)-19-Гидрокси-3-(4- {(8)-1 [2-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил} -фенил)акриламид
52 Η , Ν^Ν^Λ- \—7 (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-третБутил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
53 Γ^ι θ ;^Ν V χ^ΛΝ-°Η ' Η (Е)-Ы-Гидрокси-З- {4-[ 1 -(2имидазо[1,2-а]пиридин-3илэтил)-пирролидин-2-ил]фенил}-акриламид
54 /УН Он ? /уСГ4'» (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(2-метилимидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил)-этил]пирролидин-2-ил} -фенил)акриламид
55 /уУ « И* \— (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5- Диметил-1 -фенил- 1Нпиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
56 σΗίτν· (Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(3-метил-5фенилизоксазол-4-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид
57 /уу о - (Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)-этил] пирролидин-2-ил }-фенил)акриламид
58 ΗΝΛ ° .. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(1Н-пиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
59 ^Κ·-ΝΧ о ° \---- (Е)-1Ч-Гидрокси-3-(4- {(8)-1 [2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-акриламид
60 0 V-—7 (Е)-Е1-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-( 1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
61 Ду « Ηιχν \— (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-третБутил-3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-эти л] пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид
62 \—7 (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1Циклопропилметил-3,5диметил-1 Н-пиразол-4-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид
- 12 019033
(Е)-К1-Гидрокси-3- {4- [(8)-1 (2-пиразол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид (Е)-М-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(4-метилпиразол-1 -ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4Бромпиразол-1 -ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)Ν-гидроксиакриламид (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5Диметилпиразол-1 -ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-1Чгидроксиакриламид (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{1-[2(3,4,5-триметилпиразол-!ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил )-акриламид (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3-(2,2Диметилпропил)-5гидрокси-4-метилпиразол-1 ил]-этил}-пирролидин-2ил)-фенил]-Ыгидроксиакриламид (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-Бром3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-14гидроксиакриламид (Е)-3-(4-[(8)-1-[2-(4-БромЗ-метилпиразол-1 -ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4- {(8)-1 [2-(3-метилпиразол-1 -ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид (Е)-К-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(5-метилпиразол-1 -ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-акриламид (ЕН4-Гидрокси-3-(4-{(8)-1 [2-(3-трифторметилпиразол1-ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-акриламид
(Е)-М-Гидрокси-3-{4-[1-(2имидазол-1-илэтил)· пирролидин-2-ил]-фенил}акриламид (Е)-М-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-( 1-метил-1Н[ 1,2,3]триазол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(2Бензилоксиэтил)-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]Ь1гидроксиакриламид
- 13 019033
77 ΗΝ'0Η ^5ί^Ν'Ν'Ν ΐΓ^° Ζ \ \=/ И χτ (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4- {(8)-1 [2-(1триметилсиланилметил-1Η[1,2,3 ]триазол-4-ил)-этил] пирролидин-2-ил} -фенил)акриламид
78 ΗΝ-°Η ίι Ν 'Ν ιί^° Ύ г/ (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1Бензил-1 Н-[ 1,2,3]триазол-4ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-М- гидроксиакриламид
79 η2ν~_/Α Д/М X , » ΗΝ-ΟΗ (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(4Аминофенил)-1Н- [ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-этил }пирролидин-2-ил)-фенил]Ν-гидроксиакриламид
80 πν'Νν 0 \~ (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(2Н-тетразол-5-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
81 \—- (Е)-Ы-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-акриламид
82 V' ? ^,.0^8 (Е)-М-Гидрокси-3-(4-{(8)-1[2-( 1 -метил-1 Н-тетразол-5ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-акриламид
83 О II М \ Ν-Χ^Χ н .Ά Е (Е)-М-Гидрокси-3-[4-(1-{2[3-фенил-1-(3трифторметилфенил)-1Ηпиразол-4-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]акриламид
84 Ν'°Η Ν-\ Лу-'ДД ^ΝΗ /==\ \—! но (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4- {(8)-1 [2-[(7)-гидроксимино]-2-(5метил-1 -фенил- 1Н-пиразол4-ил)-этил]-пирролидин-2ил)-фенил )-акриламид
85 0 ν=? н (Е)-1Ч-Гидрокси-3-{4-[(8)-1(2-пиразоло[1,5-а]пиридин3-илэтил)-пиперидин-2-ил]· фенил}-акриламид
86 ήγΑ·0Η η (Е)-М-Гидрокси-3-{4-[(8)-1(2-пиразоло[1,5-а]пиридин3-илэтил)-азепан-2-ил]фенил}-акриламид
87 СДх о дди н 0^0 X трет-Бутиловый эфир 3-[4((Е)-2гидроксикарбамоилвинил)фенил]-4-[2-(2-метил-1 Ниндол-3-ил)-этил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
88 От 0 Ί Гг^О°н н 1 (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4- {4метил-1-[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)-этил]пиперазин-2-ил} -фенил)акриламид
- 14 019033
89 СНн —χ/- с N Н у 0 4-0Η Η (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-(4- {1 -[2(2-метил-1 Н-индол-З-ил)этил]-пиперазин-2-ил}фенил)-акриламид
/ 4Ν-Ν
λ—х/ 0 (Е)-М-Гидрокси-3-{4-[4-
1 ж ΟΗ метил-1-(2-пиразоло[1,5-
90 ίΎ Ν и а]пиридин-3-илэтил)-
м. уА пиперазин-2-ил]-фенил}-
с 1 акриламид
0 (Е)-3-{3-Фтор-4-[(8)-1-(2-
Оу Ν'°Η пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-
91 1, χτ Η илэтил)-пирролидин-2-ил]-
ο фенил}-1<гидроксиакриламид
0 (Е)-3-{3-Хлор-4-[(8)-1-(2-
Оу °Ύυ Ύ Ν'°Η пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
92 Λ 1! Η илэтил)-пирролидин-2-ил]-
и Ε 0 фенил}-Ыгидроксиакриламид (Е)-3-{2-Фтор-4-[(8)-1-(2-
'--Ν ] -γ Αν •Ά Д Ν'°Η пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-
93 1, £ Γ илэтил)-пирролидин-2-ил]-
и ο фенил}-?!гидроксиакриламид (Е)-3-{3,5-Дифтор-4-[(8)-1-
Ον ^-Ν ] V Υ' Ν'°Η (2-пиразоло[ 1,5-а]пиридин-
94 Λ £Γ Η 3-илэтил)-пирролидин-2-
и Ρ ил]-фенил}-Мгидроксиакриламид
нмЛу- η (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-
Α Α .ОН Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-
95 1 Ν Η этил]-пирролидин-2-ил}-
фенил)-Ы-
ο гидроксиакриламид
ο (Е)-3-(4-[(8)-1-[2-(1-Этил-
/4 Α Α .ΟΗ 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-
96 ζ V Λ |Γ Ύ Η ил)-этил]-пирролидин-2-
/Ух ил}-фенил)-Й-
ο гидроксиакриламид
χ Ν *\— (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-Бутил-
< Д Ή'0Η 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-
97 π ХЧ ил)-этил]-пиррол идин-2-
/Ά ил}-фенил)-14-
V гидроксиакриламид
ηί- Э 0 II 'Ν'°Η (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-
98 \=/ V Λ ί Ύ Ά 4 Бензолсульфонилэтил)-
/У^ пирролидин-2-ил]-фенил}-
и Ν-гидроксиакриламид
ΗΝ ν'Ά 0 (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3?5-
Α Α ΟΗ Диэтил-1 Н-пиразол-4-ил)-
99 \ χ Η этил]-пирролидин-2-ил}-
Ή уу фенил )-Ν-
4 гидроксиакриламид
™ Α (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3-трет-
Α7 Α Бутил-5-метил-1 Н-пиразол-
100 у ν ο 4х Ν' 4-ил)-этил]-пирролидин-2-
к уу Η ил}-фенил)-М-
и гидроксиакриламид
Όν~ ν ή ΝΑ (Е)-М-Гидрокси-3-(4- {(8)-1 -
0 Ν'°Η [2-(2-изопропил-2Н-
101 Αχ χ^ тетразол-5-ил)-этил]-
λΟ Η пирролидин-2-ил} -фенил)-
и акриламид
Τνν\ η (Е)-ГЧ-Гидрокси-3-(4-{(8)-1-
102 Ν^Ζ Χ П X ΌΗ [2-( 1 -изопропил-1Нтетразол-5-ил)-этил]-
α пирролидин-2-ил }-фенил)-
Ό акриламид
Ε30.^.χ^Ν- Ν 'Ν (Е)-К-Гидрокси-3-[4-(1-{2-
Ν Λ ΟΗ [2-(3,3,3-трифторпропил)-
103 У ίι Ύ ^Νυ 2Н-тетразол-5-ил]-этил}-
/-Х ΛΑ пирролидин-2-ил)-фенил]-
ο акриламид
- 15 019033
104 (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-третБутил-2Н-тетразол-5-ил)этил] -пирролидин-2-ил}« фенил)-Игидроксиакриламид
105 ΐΧ -Ν, 4 N ο (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2- Циклобутил-2Н-тетразол-5ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)-Йгидроксиакриламид
106 Κ 0 (Е)-Ы-Гидрокси-3-[4-((8)-1 {2-[2-(4-нитрофенил)-2Нтетразол-5-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]акриламид
107 μΛ №\^·ΝΟ2 ν·Αή7 ο ГуТ^9'” V—-7 (Е)-М-Гидрокси-3-[4-((8)-1{2-[1-(4-нитрофенил)-1Нтетразол-5-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]акриламид
108 ΗΰΝ ° \-—' (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-третБутил-1 Н-[ 1,2,3]триазол-4ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил )-Νгидроксиакриламид
109 4ιΑ 0 \- (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3,5- Диметил-1(тетрагидро пиран -4илметил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}-пирролидин-2-ил)фенил]-1Чгидроксиакриламид
110 ^^ΛΝ.ΟΗ «тоуи н (Е)-М-Гидрокси-3-(4- {(К)-1 [2-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)акриламид
111 н 1Ч-Гидрокси-3-(4-{(К.)-1-[2(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил} -фенил)пропионамид
112 0 гОГи н го К-Гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-этил]пирролидин-2-ил}-фенил)пропионамид
113 оч н УЧ ' ОН ноХ / о 1Ч-Гидрокси-3-[4-((8)-1-{2[2-(1-гидрокси-1метилэтил)-пиразоло[ 1,5а]пиридин-3-ил]-этил}пирролидин-2-ил)-фенил]пропионамид
114 7 14-Гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3илэтил)-пирролидин-2-ил]фенил}-пропионамид
115 Ь1-Гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2(1 -изопропил-1 Н-тетразол5-ил)-этил]-пирролидин-2ил} -фенил )-пропионамид
116 (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,5Диметил-З-оксо-2-фенил2,3-дигидро-1 Н-пиразол-4ил)-этил]-пирролидин-2ил}-фенил)->1гидроксиакриламид
117 0 \ -ОН <5 (Е)-3-(4-{(В.)-1-[2-(3,5- Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-Й- гидроксиакриламид
- 16 019033
118 ОС Ν--Χ И 4 . А. ,ΟΗ Η 3-(4-{(Κ.)-1-[2-(3,5- Диметил-Ш-пиразол-4-ил)этил]-пирролидин-2-ил}фенил)-1Чгидроксипропионамид
119 ”Ьс н 4 3-(4-((5)-1-[2-(3,5-Диметил- 1 Н-пиразол-4-ил)«этил]пирролидин-2-ил}-фенил )Ν-гидроксипропионамид
120 ( 1 \ / №{ НО у 0 4С, --ΟΗ Η К-Гидрокси-3-[4-((к)-1-{2[2-(1-гидрокси-1метилэтил)-пиразоло[ 1,5а]пиридин-3-ил]-этил} пирролидин-2-ил)-фенил]пропионамид
121 ί 1 \ / N=4 0 Η Ν-ΓπΛροκοπ-3-(4-[(Β.)-1-(2пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3илэтил)-пирролидин-2-ил]фенил}-пропионамид
и их фармацевтически приемлемых солей.
Одним из предпочтительных соединений настоящего изобретения является (Е)-Ы-гидрокси-3-[4((8)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-Ы-гидрокси-3-{4[(8)-1 -(2-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илэтил)пирролидин-2-ил] фенил}акриламид формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1трет-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-Ы-гидрокси-3-(4{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид формулы
- 17 019033 или его фармацевтически приемлемая соль.
При использовании в настоящем изобретении пролекарство означает соединение (исходное соединение), содержащее фрагмент, который образует, порождает или высвобождает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (активное соединение) при введении млекопитающему.
Пролекарства можно получить путем изменения функциональных групп, содержащихся в активных соединениях, таким образом, что эти изменения можно удалить из исходных соединений по стандартным методикам или ίη νίνο. Примеры пролекарств включают соединения, которые содержат один или большее количество молекулярных фрагментов, которые присоединены к гидроксигруппе, аминогруппе, сульфгидрилу или карбоксигруппе активных соединений и которые после введения млекопитающему отщепляются ίη νίνο с образованием свободной гидроксигруппы, аминогруппы, сульфгидрила или карбоксигруппы соответственно с высвобождением активного соединения. Примеры пролекарств могут включать ацетат, формиат и бензоат функциональных гидроксигрупп и аминогрупп в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении. Получение и применение пролекарств обсуждено в публикации Т. Н1дисЫ апб V. 81е11а Рто-бтидк Νονοί ЭсЕусгу 8у51ст5, Уо1. 14 о£ Шс Л.С.8. 8утроДит 8спс5. и в ВюгсусгмЫс Сатсга ίη Эгид Осмдп, сб. Еб\\агб В. ВосРс, Лтспсап РРагтасси11са1 Л^оаабоп апб Рсгдатоп Ргскк, 1987, полные раскрытия которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
Сложноэфирные формы соединений в контексте настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры, известные в данной области техники, которые в организме млекопитающего могут подвергаться метаболизму с образованием свободных кислот. Примеры таких сложных эфиров включают алкиловые эфиры (например, алкилов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода), циклоалкиловые эфиры (например, циклоалкилов, содержащих 3-10 атомов углерода), ариловые эфиры (например, арилов, содержащих 6-14 атомов углерода, включая содержащие 6-10 атомов углерода) и их гетероциклические аналоги (например, гетероциклов, содержащих 3-14 кольцевых атомов, 1-3 из которых можно выбрать из группы, включающей О, Ν и 8), и гидроксигруппы могут содержать дополнительные заместители. В некоторых вариантах осуществления сложные эфиры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, могут представлять собой С1-С10-алкиловые эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, бутиловые эфиры, изобутиловые эфиры, третбутиловые эфиры, пентиловые эфиры, изопентиловые эфиры, неопентиловые эфиры, гексиловые эфиры, циклопропилметиловые эфиры и бензиловые эфиры, С3-С10-циклоалкиловые эфиры, такие как циклопропиловые эфиры, циклобутиловые эфиры, циклопентиловые эфиры и циклогексиловые эфиры, или ариловые эфиры, такие как фениловый эфир и толиловый эфир.
Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые могут содержать кислотный фрагмент, можно получить с использованием неорганических или органических оснований. К ним относятся моно- и полианионные соли в зависимости от количества кислых атомов водорода, доступных для депротонирования. Подходящие соли, образованные с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия или магния; соли аммония и органических аминов, такие как образованные с морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низш. алкиламинами (например, с этил-трет-бутиламином, диэтиламином, диизопропиламином, триэтиламином, трибутиламином или диметилпропиламином), или моно-, ди- или тригидрокси-низш. алкиламинами (например, с моно-, ди- или триэтаноламином). Неограничивающие примеры неорганических оснований включают NаΗСΟ3, №2СО3, КНСО3, К2СО3, С§2СО3, ЫОН, №ОН, КОН, ΝπΗ^Ο^ №2НРО4 и №3РО4. Также могут образовываться внутренние соли. Аналогичным образом, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, содержит основной фрагмент, то соли можно получить с использованием органических и неорганических кислот. Например, можно получить соли одной из следующих кислот: уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, дихлоруксусной, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, гиппуровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, изетионовой, молочной, малеиновой, яблочной, малоновой, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фосфорной, фталевой, пропионовой, янтарной, серной, винной, толуолслульфоновой, а также других известных фармацевтически приемлемых кислот.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем изобретении, и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, инертных наполнителей или разбавителей. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и их можно получить по приемлемым фармацевтическим методикам, таким как, например, описанные в публикации Всттд1оп: ТНс 8аспсс апб Ргасбсс о£ РНагтасу, 20111 сбШоп, ЛНопо^о В. Ссппаго (сб.), Ырршсой ХУбНапъ & ХУПкиъ, ВаШтогс, ΜΌ (2000), полное раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов. При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемое означает вещество, которое является приемлемым для применения в фармацевтических препаратах с токсикологической точки зрения и не вступает в нежелательное взаимодействие с активным ингредиентом. Соот
- 18 019033 ветственно, фармацевтически приемлемыми носителями являются такие, которые совместимы с другими ингредиентами препарата и являются биологически приемлемыми. В фармацевтические композиции также можно включить дополнительные активные ингредиенты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для ингибирования дезацетилазы в клетке. В соответствии с этим, другим объектом настоящего изобретения является способ взаимодействия клетки с одним или большим количеством соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (или их солей), или фармацевтической композицией, которая содержит одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения, подавления, предупреждения или диагностики патологического состояния или нарушения у млекопитающего, например человека. В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является способ введения млекопитающему соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями или средствами лечения, подавления, предупреждения или диагностики патологического состояния или нарушения. При использовании в настоящем изобретении терапевтически эффективное означает вещество или количество, которое приводит к необходимой биологической активности или эффекту.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно может включать применение соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в качестве активных терапевтических веществ для лечения или подавления патологического состояния или нарушения, например патологического состояния, полностью или частично опосредуемого одной или большим количеством дезацетилаз, такого как нежелательное пролиферативное патологическое состояние; нейродегенеративное заболевание, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, болезнь Паркинсона, мышечную дистрофию, атрофию остистых мышц, синдром Ретта и т.п.; сердечно-сосудистое заболевание, включая сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз и т.п.; аутоиммунное заболевание, включая волчанку, атеросклероз, склеродермию и т.п.; воспалительное заболевание, включая артрит и артритические патологические состояния (например, остеоартрит, ревматоидный артрит и т.п.) и другие хронические воспалительные нарушения (например, хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и т.п.); нежелательный иммунный процесс; удар и грибковую инфекцию. В некоторых вариантах осуществления нежелательное пролиферативное патологическое состояние включает рак (например, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, опухоль молочной железы, рак желудка, включая опухоли желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря), опухоль, фиброз и т.п.; неоплазию, включая карциному молочной железы, лейкоз и т.п.; и гиперпролиферацию эпидермиса, включая псориаз, гиперплазию предстательной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения этих патологических состояний и нарушений с применением соединений, описанных в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении лечение означает частичное или полное облегчение и/или улучшение протекания патологического состояния или его симптомов. В предпочтительных вариантах осуществления способы могут включать выявление млекопитающего, у которого наблюдается патологическое состояние или нарушение, опосредуемое дезацетилазами, и введение млекопитающему соединения, описанного в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение млекопитающему фармацевтической композиции, которая может содержать соединение, раскрытое в настоящем изобретении в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно использовать для лечения указанных ниже типов рака. Сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легких: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, инезотелиома; желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполового тракта: почки (аденокарцинома, опу
- 19 019033 холь Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома (печеночно-клеточная карцинома), холангиокарцинома, гептобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологических: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевых труб (карцинома); кроветворной системы: крови (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, бородавки, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома.
Гипертрофия сердца, возникающая в ответ на повышенную нагрузку на сердце, является основным адаптивным механизмом. Она представляет собой специализированный процесс, проявляющийся в количественном увеличении размера и массы клеток (а не количества клеток) вследствие любого нервного, эндокринного или механического стимула или их комбинации. Гипертензия, другой фактор, участвующий в гипертрофии сердца, является частым предшественником застойной сердечной недостаточности. Когда возникает сердечная недостаточность, левый желудочек обычно гипертрофирован и расширен и снижены показатели систолической функции, такие как фракция выброса. Ясно, что гипертрофический ответ сердца является сложным синдромом и установление путей, приводящих к гипертрофии сердца, будет полезно для лечения болезней сердца, вызванных различными стимулами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения патологической гипертрофии сердца и сердечной недостаточности соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Способы включают введение пациенту ингибитора гистондезацетилазы. Введение может включать внутривенное, пероральное, чрескожное, пролонгированное, с помощью суппозитория или сублингвальное введение. У пациента с повышенным риском может проявляться одно или большее количество следующих заболеваний: длительная неконтролируемая гипертензия, нескорректированное заболевание клапанов сердца, хроническая стенокардия и/или недавний инфаркт миокарда.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения гипертрофии сердца с использованием ингибиторов НЭАС. Для задач настоящей заявки лечение включает ослабление одного или большего количества симптомов гипертрофии сердца, таких как сниженная способность переносить физическую нагрузку, объем выбрасываемой крови, сниженное конечное диастолическое давление в левом желудочке, повышенное давление в концевых легочных капиллярах, сниженный минутный сердечный выброс, сердечный индекс, повышенное давление в легочных артериях, увеличенные размеры левого желудочка в конце систолической и диастолической фазы и увеличенное напряжение стенки левого желудочка, растяжение стенки и толщина стенки - и тех же симптомов для правого желудочка. Кроме того, применение ингибиторов НЭЛС может предупредить возникновение гипертрофии сердца и связанных с ней симптомов.
Режимы лечения будут меняться в зависимости от клинической картины. Однако в большинстве случаев, видимо, будет благоприятно длительное лечение. Также может быть желательным проведение лечения гипертрофии ингибиторами НЭАС в периодическом режиме, в течение коротких курсов во время прогрессирования заболевания. В настоящее время исследования показывают, что оптимальной дозой ингибитора НПАС будет максимальная доза, после введения которой не проявляется значительная токсичность.
В другом варианте осуществления предполагается применение ингибирования НПАС в комбинации с другими терапевтическими воздействиями. Так, в дополнение к описанным выше средствам пациенту также можно вводить более стандартные фармацевтические кардиотропные средства. Примеры стандартных средств включают, без наложения ограничений, так называемые β-блокаторы, гипотензивные
- 20 019033 средства, кардиотонические средства, антитромботические средства, сосудорасширяющие средства, антагонисты гормонов, ионотропные средства, диуретики, антагонисты эндотелина, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы АСЕ, антагонисты ангиотензина типа 2 и блокаторы/ингибиторы цитокинов.
Ингибитор НИАС, предлагаемый в настоящем изобретении, можно эффективно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или большим количеством других фармакологически активных соединений, в частности, для лечения рака. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или большим количеством средств, выбранных из группы, включающей химиотерапевтические средства, например ингибиторы митоза, такие как таксан, алкалоид барвинка, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин или винфлунин, и другие противораковые средства, например цисплатин, 5-фторурацил или 5-фтор-2-4(1Н,3Н)пиримидиндион (5Εϋ), флутамид или гемцитабин.
При лечении такие комбинации могут обеспечить значительные преимущества, включая синергетическую активность.
Соединение формулы (I) также с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Е11-3; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ААС (17-аллиламиногелданамицин, N80’330507). 17-ΌΜΑΟ (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, Ы8С707545), №^504, ΟΝΕ1010. 0ΝΕ2024, 0ΝΕ1010, выпускающиеся фирмой СопГогта Тйегареийск; темозоломид (Темодал®); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как 8В715992 или 8В743921, выпускающиеся фирмой С1ахо8тййК11пе, или пентамидин/хлорпромазин, выпускающиеся фирмой СотЫпаЮКх; ингибиторы И3К; ингибиторы КАЕ; средства, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы 8-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения.
Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными средствами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов.
Термин ингибитор ароматазы при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, атаместан, экземестан и форместан и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аромазин. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Лентарон. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Афема. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аримидекс. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фемара или Фемар. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например под торговым названием Ориметен. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормонально-рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но
- 21 019033 не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Нолвадекс. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Эвиста. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в И8 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фаслодекс. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиандроген при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только им, бикалутамид (Касодекс), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в и8 4636505.
Термин агонист гонадорелина при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в И8 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например под торговым названием Золадекс. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝϋ-166148 (соединение А1 в \УО 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Капмтосар. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гикамтин.
Термин ингибитор топоизомеразы II при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например Каеликс), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Этопофос. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ΥΜ 26Бристол. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Адрибластин или Адриамицин. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фарморубицин. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Заведос. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Новантрон.
Термин соединение, активное по отношению к микротрубочкам относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например Таксол. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Таксотер. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Винбластин Κ.Ρ. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фармистин. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в И8 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в \УО 98/10121, И8 6194181, \УО 98/25929, \УО 98/08849, \УО 99/43653, \УО 98/22461 и \УО 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее соединение при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (ВСNυ или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Циклостин. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Голоксан.
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается только ими, 5фторурацил или 5-РИ, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Кселода. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гемзар.
Термин соединение платины при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Карбоплат.
- 22 019033
Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Элоксатин.
Термин соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы; или активности протеин- или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например, а) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (РОСЕК), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность РЭСЕЯ. предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор РЭСЕ. например производное Н-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, 8И101, 8И6668 и СЕВ-111; Ь) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕК); с) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (1СЕ-1К), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность 1СЕ-1К, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора 1СЕ-1, такие как соединения, раскрытые в АО 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора 1СЕ-1 или его факторы роста; б) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Тгк, или ингибиторы эфрина В4; е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Ах1; Г) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ке!; д) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора К6/8СЕК, т.е. тирозинкиназ рецептора С-ΕίΙ - (часть семейства РЭСЕК), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора с-Кб, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор с-Кб, например иматиниб; 1) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-АЬ1, продуктов их слияния с генами (например, ВСК-АЬ1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-АЬ1 и продуктов их слияния с генами, например производное Νфенил-2-пиримидинамина, например иматиниб или нилотиниб (ΑΜΝ107); РЭ180970; АС957; Ν8ϋ 680410; РЭ173955, выпускающийся фирмой РагкеЭауА или дасатиниб (ВМ8-354825); ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства КаГ серин/треонинкиназ, представителей МЕК, 8КС, 1АК, ЕАК, РЭК1, РКВ/Ак! и представителей семейства Как/МАРК и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (СОК) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в И8 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, ϋΟΝ-01, сафингол, ВАΥ 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; 1818 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в АО 00/09495; ЕТ1к; РЭ184352 или ΟΛΝ697 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СОК); _)) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (Глеевек) и тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (т\т <1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов, или класс 8-арилбензолмалонитрилов, или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин А23/КС-50810; АС 99; тирфостин АС 213; тирфостин АС 1748; тирфостин АС 490; тирфостин В44; тирфостин В44 (+)-энантиомер; тирфостин АС 555; АС 494; тирфостин АС 556, АС 957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; Ν8Ο 680410, адафостин); к) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора ЕСЕ, например рецептора ЕСЕ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с относящимися к ЕСЕ или ЕСЕ лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в АО 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и в особенности в АО 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (эрбутукс), иресса, тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, СА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидина, которые раскрыты в АО 03/013541; и 1) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора с-Ме!, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора с-Ме!, пред
- 23 019033 почтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора с-Мс1, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен с-Мс1 или связываются с НОР.
Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (Таломид) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или СЭС25, например окадаевая кислота или ее производные.
Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту или токоферол или токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например ингибиторы Сох-2,5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб. Термин бисфосфонаты при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. Этридроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Дидронел. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Бонэфос. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Скелид. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Аредиа. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Фосамакс. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Бондранат. Риседроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Актонел. Золендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Зомета.
Термин ингибиторы тТОВ относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (тТОВ) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан™), СС1-779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепариназы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, ΡΙ-88.
Термин модификатор биологического ответа при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Вак, например Н-Вак, К-Вак или Ν-Вак, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Вак, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь744832, ΌΚ86557 или В115777 (зарнестра).
Термин ингибитор теломеразы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеосомы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, бортезомид (велкаде) и ΜΕΝ 341.
Термин ингибитор матричной металлопротеиназы или ингибитор ММР при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (АО3340), метастат (Ν8ϋ 683551) ВМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ΜΜΙ270Β или АА1996.
Термин соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, РМ8-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов РМ8-подобной тирозинкиназы (Р11-3В); интерферон, 1-Ь-Э
- 24 019033 арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназы анапластической лимфомы.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторов РМБ-подобной тирозинкиназы (Р1!-3В), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора Е11-3В. например РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8Ш1248 и ΜΕΝ518.
Термин ингибиторы Н8Р90 при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90; разрушают избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки Н8Р90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность Н8Р90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ААС), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы НЭАС. Примером ингибитора Н8Р90 является ΑυΥ922.
Термин антипролиферативные антитела при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-ЭМ1, эрбутукс, бевацизумаб (авастин), ритуксимаб (ритуксан), РΒΟ64553 (анти-СЭ40) и 2С4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью.
Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
Термин противолейкозные соединения включает, например, Ага-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2-а-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат.
Антагонисты соматостатинового рецептора при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и 8ΟΜ230 (пасиреотид).
Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин ионизирующее излучение, использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и γ-излучение) или частицы (такие как α- и β-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См. публикацию Не11тап, Рппар1ек о£ Ваб1айоп Тйегару, Сапсег, ίη Рг1пс1р1сз апб Ргасйсе о£ Οηсо1оду, Иеуйа е! а1., Ебк., 4‘ь Еббюп, Уо1. 1, рр. 248-275 (1993).
Термин средства, связывающие ЕЭС при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как ΡΤΥ720.
Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ага-С против АЬЬ) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, указанные в публикации №пбу е! а1., Ас!а Οηсо1о§^са, Уо1. 33, №. 8, рр. 953-961 (1994).
Термин ингибиторы δ-аденозинметиониндекарбоксилазы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в υδ 5461076.
Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к УЕСР, раскрытые в \νΟ 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в νΟ 00/09495, νΟ 00/27820, νΟ 00/59509, νΟ 98/11223, νΟ 00/27819 и ЕР 0769947; описанные в публикациях Рге^ей е! а1., Сапсег Век, Уо1. 59, рр. 5209-5218 (1999); Υиаη е! а1., Ргос №б Асаб 8ά и8А, Уо1. 93, рр. 14765-14770 (1996); ΖΙιιι е! а1., Сапсег Век, Уо1. 58, рр. 3209-3214 (1998) и Могбепй е! а1., Тохюо1 РаШо1, Уо1. 27, Νο. 1, рр. 14-21 (1999); в νΟ 00/37502 и νΟ 94/10202; Ангиостатин, описанный в публикации Ο'Βе^11у е! а1., Се11, Уо1. 79, рр. 315-328 (1994); Эндостатин, описанный в публикации Ο^ί1^ е! а1., Се11, Уо1. 88, рр. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; δυ5416; δυ6668; бевацизумаб; или анти-УЕСР антитела или антитела к рецептору анти-УЕСР, например, гйцМАЬ и ВНОТаЬ, аптамер УЕСР, например макугон; ингибиторы РЬТ
- 25 019033
4, ингибиторы РЬТ-3, антитела к УЕ6РК-2 Σ§61, ангиозим (ΚΡI 4610) и бевацизумаб (авастин).
Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторые вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, Визудин и порфимер натрия.
Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-эпигидрокортизол, кортексолон, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Имплантаты, содержащие кортикостероиды, означают такие соединения, как, например, флуоцинолон, дексаметазон.
Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; 5Ι1ΡΗΚ или 81ΡΗΚ; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или неизвестным механизмом действия.
Структура активных соединений, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника Т11С Мегск Шбех и в базах данных, например Ра1епй [п1егпа(1опа1 (например, !М8 \Уог1б РиЫюакопз).
В одном варианте осуществления сердечно-сосудистые нарушения, при которых можно использовать ингибиторы НЭАС, включают диастолическую дисфункцию, инфаркт миокарда (систолическую дисфункцию), их также можно использовать для подавления общего ремоделирования сердца при острой и хронической сердечной недостаточности, устранения токсического действия адриамицина на сердце, для обеспечения кардиозащитного воздействия при ишемических приступах и при геморрагическом шоке и реанимации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально, в чистом виде или в комбинации с обычными фармацевтическими носителями. Применимые твердые носители могут включать одно или большее количество веществ, которые также могут действовать как вкусовые добавки, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, вещества, придающие скользкость, вещества, улучшающие прессуемость, связующие, разрыхлители для таблеток или капсулирующие материалы. Эти соединения можно включать в препараты обычным образом, например аналогично тому, как это проводят для известных ингибиторов НЭАС. Препараты для перорального введения, содержащие активное соединение, раскрытое в настоящем изобретении, могут включать любую обычно использующуюся для перорального введения форму, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, лепешки и жидкости, суспензии и растворы для перорального введения. В порошках носителем может быть тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным активным соединением. В таблетках активное соединение можно смешать с носителем, обладающим необходимыми характеристиками прессуемости, в подходящих соотношениях и спрессовать с приданием необходимой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до 99% активного соединения.
Капсулы могут содержать смесь (смеси) активного соединения необязательно с инертным наполнителем (наполнителями) и/или разбавителем (разбавителями), такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из маниока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (например, кристаллические и микрокристаллические целлюлозы), мука, желатины, камеди и т.п.
Подходящие препараты в виде таблеток можно изготовить по обычным методикам прессования, мокрого гранулирования или сухого гранулирования с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих, смазывающих веществ, разрыхлителей, агентов для модификации поверхности (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих агентов или стабилизирующих агентов, включая стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, низкоплавкие воски и ионообменные смолы. Предпочтительные агенты для модификации поверхности включают неионогенные и анионогенные агенты для модификации поверхности. Типичные агенты для модификации поверхности включают полоксамер 188, бензалконийхлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол, эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. Препараты для перорального введения в настоящем изобретении могут представлять собой стандартные препараты для замедленного или отложенного по времени введения, предназначенные для изменения всасывания активного соединения (соединений). Препарат для перорального введения также может представлять собой
- 26 019033 активное соединение в воде или во фруктовом соке и при необходимости содержит соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы.
Жидкие носители можно использовать для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активное соединение, описанное в настоящем изобретении, можно растворить или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, суспендирующие агенты, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления. Примеры жидких носителей, подходящих для перорального и парентерального введения, включают воду (в частности, содержащую добавки, описанные выше, например производные целлюлозы, такие как раствор натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носителем может быть маслообразный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. В стерильных жидких композициях для парентерального введения используют стерильные жидкие носители. Жидким носителем для композиций, находящихся под давлением, может быть галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые пропелленты.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Композиции для перорального введения могут находиться в жидкой или твердой форме.
Фармацевтическая композиция может представлять собой разовую дозированную форму, например таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или суппозитории. В такой форме фармацевтическая композиция может быть разделена на разовые дозы, содержащие необходимые количества активного соединения. Разовые дозированные формы могут представлять собой упакованные композиции, например упакованные порошки, флаконы, ампулы, предпочтительно шприцы или пакеты, содержащие жидкости. Альтернативно, разовая дозированная форма может представлять собой саму капсулу или таблетку или она может представлять собой соответствующее количество любых таких композиций в упакованном виде. Такие разовые дозированные формы могут содержать от примерно 1 до примерно 500 мг/кг активного соединения и их можно вводить в виде одной дозы или двух или большего количества доз. Такие дозы можно вводить любым путем, подходящим для доставки активного соединения (соединений) в кровоток реципиента, включая пероральный, проводимый с помощью имплантатов, парентеральный (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректально, вагинально и чрескожно. Такое введение можно проводить с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пенок, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).
Следует понимать, что при введении для лечения или подавления конкретного патологического состояния или нарушения эффективная доза может меняться в зависимости от конкретного использующегося соединения, пути введения и/или тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, а также различных физических факторов, относящихся к подвергающемуся лечению индивидууму. При использовании для лечения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, у которого уже наблюдается заболевание, в количестве, достаточном для устранения или, по меньшей мере, частичного ослабления симптомов заболевания и его осложнений. При использовании для предупреждения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, у которого может наблюдаться заболевание, в количестве, достаточном для предупреждения или, по меньшей мере, задержки проявления симптомов заболевания и его осложнений. Дозу, необходимую для лечения конкретного индивидуума, должен субъективно определить лечащий врач. Характеристики, влияющие на это, включают конкретное патологическое состояние и его статус, а также массу, возраст и реакцию пациента.
В некоторых случаях, например, когда целевым органом являются легкие, может быть желательным введение соединения непосредственно в дыхательные пути пациента с использованием таких устройств, как мерные дозирующие ингаляторы, ингаляторы, действующие при вдыхании, многодозовые ингаляторы для сухих порошков, насосы, распыляющие дозаторы типа небулайзера, действующие при сжатии, аэрозольные дозаторы и аэрозольные дозаторы типа небулайзера. Для введения путем назальной или внутрибронхиальной ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде жидкой композиции, твердой композиции или аэрозольной композиции. Жидкая композиция может содержать, например, одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, растворенное, частично растворенное или суспендированное в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых растворителей, и ее можно вводить, например, с помощью насоса или распыляющего дозатора типа небулайзера, действующего при сжатии. Растворителями могут быть, например, изотонический физиологический раствор или бактериостатическая вода. Твердая композиция
- 27 019033 может, например, представлять собой порошкообразный препарат, содержащий одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, смешанным с лактозой или другими инертными порошкообразными веществами, которые применимы для введения в бронхи, и ее можно вводить, например, с помощью аэрозольного дозатора или устройства, которое разламывает или прокалывает капсулу, содержащую твердую композицию и подает твердую композицию для ее ингаляции. Аэрозольная композиция может содержать, например, одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, пропелленты, поверхностно-активные вещества и сорастворители и ее можно вводить, например, с помощью мерного устройства. Пропеллентами могут быть хлорфторуглерод (ХФУ), гидрофоралкан (ГФА) или другие пропелленты, которые физиологически и экологически приемлемы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сложных эфиров можно приготовить в воде в смеси с подходящими поверхностноактивными веществами, такими как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и смесях с маслами. При обычных условиях хранения и применения эти препараты обычно содержат консервант, предназначенный для подавления роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для немедленного применения. В предпочтительных вариантах осуществления форма является стерильной и ее вязкость позволяет ей протекать через шприц. Предпочтительно, чтобы форма была стабильной при условиях изготовления и хранения и ее можно было защитить от воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить чрескожно, т.е. вводить через поверхность тела и внутренние выстилки отверстий организма, включая эпителиальную ткань и слизистые оболочки. Такое введение можно проводить с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пенок, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных). Препараты для местного введения, которые доставляют активное соединение (соединения) через эпидермис, можно использовать для локального лечения конкретного патологического состояния или нарушения.
Чрескожное введение можно проводить с использованием чрескожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который должен быть инертным по отношению к активному соединению, может быть нетоксичным для кожи и может обеспечить доставку активного соединения для системного всасывания в кровоток через кожу. Препарат с носителем может представлять собой любые формы, такие как кремы, мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкие или полужидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Также могут быть подходящими пасты, содержащие впитывающие порошки, диспергированные в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем активное соединение. Для доставки активного соединения в кровоток можно использовать различные окклюзивные устройства, такие как полупроницаемые мембраны, закрывающие резервуар, содержащий активное соединение с носителем или без него, или матрицу, содержащую активное соединение. В объем настоящего изобретения также входят другие окклюзивные устройства, известные из литературы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Суппозитории можно изготовить из традиционных материалов, включая масло какао с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория и глицерин. Также можно использовать растворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли, обладающие различными молекулярными массами.
Для введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в клетки реципиента ίη νίΙΐΌ или ίη у1уо также можно использовать липидные препараты или нанокапсулы. Липидные препараты и нанокапсулы можно изготовить по методикам, известным в данной области техники.
Для повышения эффективности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может быть желательным объединение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, с другими средствами, эффективными для лечения целевого заболевания. В случае пролиферативных заболеваний вместе с активными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно вводить другие активные соединения (т.е. другие активные ингредиенты или средства), эффективные для их лечения, и предпочтительно для лечения раковых заболеваний и борьбы с опухолями. Эти другие средства можно вводить одновременно с соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, или в разное время.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, представленным на приведенных ниже схемах, из имеющихся в продаже исходных веществ, соединений, известных из литературы, или легкополучаемых промежуточных продуктов, с использованием стандартных мето
- 28 019033 дик и процедур синтеза, известных специалистам в данной области техники. Стандартные методики и процедуры синтеза молекул органических соединений и превращений функциональных групп и операций с ними можно найти в соответствующей научной литературе или в относящихся к данной области техники стандартных руководствах. Должно быть понятно, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура реакции, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворителей, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации. Специалистам в области органического синтеза следует понимать, что указанные характер и порядок стадий синтеза можно менять для оптимизации получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
За протеканием реакций, описанных в настоящем изобретении, можно следить с помощью любых подходящих методик, известных в данной области техники. Например, за образованием продуктов можно следить с помощью спектроскопических методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, для ультрафиолетовой (УФ) и видимой областей спектра) или масс-спектрометрия, или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать введение и удаление защитных групп у различных химических групп. Необходимость введения и удаления защитной группы и выбор соответствующих защитных групп может легко определить специалист в данной области техники. Химия защитных групп описана, например, в публикации Сгееие, с1 а1., Рго1сеЦус Стоирз ίη Отдаше 8уи1йе818, 4111 Еб., \УПсу & 8оиз, 2006, полное раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех целей.
Реакции, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящими растворителями обычно являются такие, которые в основном не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными продуктами и/или продуктами, при температурах, при которых проводят реакции, т.е. при температурах в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать подходящие для конкретной стадии реакции растворители.
Пример 1. Получение гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
Стадия а. Получение трет-бутилового эфира (8)-2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
При перемешивании к суспензии (8)-2-(4-бромфенил)пирролидина (66,5 г, 168 ммоль, в виде тартрата) и Ν-метилморфолина (46,2 мл, 420 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (40,5 г, 185 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли этилацетат (1,5 л) и полученный раствор дважды промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), четырежды 10% раствором лимонной кислоты до тех пор, пока водный слой не становился кислым, дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 49,6 г (91%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества.
Стадия Ь. Получение трет-бутилового эфира (8)-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
В герметизированном сосуде высокого давления к дегазированному раствору трет-бутилового эфира (8)-2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (44,0 г, 128 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) последовательно добавляли Ν-метилдициклогексиламин (32,9 мл, 154 ммоль), (1-Ви)3НВЕ4 (1,19 г, 4,10 ммоль), метилакрилат (34,8 мл, 385 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (1,19 г, 1,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде высокого давления при 150°С в течение 4,5 ч, затем охлаждали в бане со
- 29 019033 льдом и помещали в холодильник на 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, осадок на фильтре промывали с помощью 250 мл этилацетата и объединенные органические вещества концентрировали в вакууме и получали желтое масло. Масло переносили в 20% раствор этилацетата в гептане, обрабатывали ультразвуком и фильтровали и фильтрат повторно концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органический раствор последовательно промывали 10% раствором лимонной кислоты, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) или перекристаллизовали из 20% раствора этилацетата в гептане. Общее количество выделенного вещества составляло 42,1 г (выход 99%).
Стадия с. Получение гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира (8)-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (40,2 г, 115 ммоль) добавляли 120 мл 4н. раствора хлористоводородной кислоты в диоксане и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. К суспензии добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и полученное твердое вещество фильтровали и дважды промывали диэтиловым эфиром и получали 29,0 г (94%) искомого соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 2. Стандартная методика превращения сложных эфиров в гидроксамовые кислоты.
При перемешивании к раствору метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (4 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли метоксид натрия (5 экв., 20 ммоль 25% раствора в метаноле) и 10 экв. гидроксиламина (50% раствор в воде). За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектроскопия) и после завершения реакции значение рН смеси 1н. раствором хлористо-водородной кислоты доводили до 7-8, после чего происходило образование осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме и получали искомую гидроксамовую кислоту.
Пример 3. Стандартная методика алкилирования метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2илфенил)акриловой кислоты путем восстановительного аминирования.
К раствору метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (892 мг, 3,33 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,66 ммоль), соответствующий альдегид (4,99 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (1,64 г, 7,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 3-24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии и получали алкилированный метиловый эфир (Е)3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
Пример 4. Стандартная методика алкилирования метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2илфенил)акриловой кислоты алкилбромидами или алкилмезилатами
К суспензии гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (0,3 г, 1,1 ммоль) и карбоната калия (0,4 г, 2,9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 4метилфенетилбромид (0,2 мл, 1,3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептаны) и получали искомое соединение (0,32 г, выход 82%) в виде светло-желтого масла.
Пример 5. Стандартная методика алкилирования метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2илфенил)акриловой кислоты эпоксидами
- 30 019033
К раствору гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (0,2 г, 0,75 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляли оксид стирола (0,12 мл, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетата в петролейном эфире) и получали искомое соединение в виде коричневого масла (0,19 г, 0,54 ммоль).
Пример 6. Стандартная методика гомологизации арилальдегидов
Стадия а. Получение 4-(2-метоксивинил)-3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразола.
К охлажденной льдом суспензии метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (26,2 г, 74,9 ммоль) в 300 мл тетрагидрофурана добавляли н-бутиллитий (31 мл, 2,5М раствор в гексане). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и обрабатывали 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (7,5 г, 37,5 ммоль, суспендированный в 150 мл тетрагидрофурана). Смесь в течение 2 ч медленно нагревали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученный белый осадок удаляли фильтрованием и фильтрат несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение, смесь Е- и Ζ-изомеров в виде желтого масла (7,09 г, 31,1 ммоль, выход 83%).
Стадия Ь. Получение (3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегида.
При перемешивании к раствору 4-(2-метоксивинил)-3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразола (7,09 г, 31,1 ммоль) в 100 мл смеси изопропанол-вода (1:1 об./об.) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,5 г, 7,76 ммоль). После нагревания реакционной смеси при 60°С в течение 16 ч добавляли 1,9 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 20 ч. Органический растворитель удаляли в вакууме и оставшуюся водную суспензию нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и несколько раз экстрагировали смесью дихлорметан-этилацетат. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (4,02 г, 18,8 ммоль, выход 60%).
Пример 7. Стандартная методика получения 1-(2-бромэтил)-1Н-пиразолов из 1-Н-пиразолов.
При перемешивании суспензию пиразола (2 г, 29,4 ммоль), 1,2-дибромэтана (25,3 мл, 294 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (159 мг, 2,94 ммоль) и 40% водного раствора гидроксида натрия (9 мл, 88 ммоль) нагревали при 30°С в течение 16 ч. Полученное вещество дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептаны) и получали искомый алкилбромид.
Пример 8. Стандартная методика восстановления кетонов с образованием гидроксианалогов
К раствору метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пирролидин-2ил}фенил)акриловой кислоты (0,4 г, 1,05 ммоль) (получали из 2-бром-4'-метоксиацетофенона по методикам, аналогичным описанным в примере 4) в метаноле (20 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (0,04 г, 1,06 ммоль). Полученную смесь в течение 1 ч нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в петролейном эфире) и получали продукт, смесь диастереоизомеров в виде коричневого масла (0,35 г, 0,92 ммоль, выход 88%).
Пример 9. Стандартная методика получения арил- и гетероарилацетальдегидов
- 31 019033
Стадия а. Получение (2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)метанола.
Раствор этилового эфира 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (15 г, 68,7 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали в бане со льдом и добавляли алюмогидрид лития (2,6 г, 68,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду до прекращения образования пузырьков. Добавляли силикагель и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (20-100% этилацетат/гептан) и получали искомое соединение в виде желтовато-коричневого масла (9,67 г, выход 80%).
Стадия Ь. Получение 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегида.
К раствору (2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)метанола (9,67 г, 54,9 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли МпО2 (23,88 г, 274,5 ммоль, 85%, высушенный в сушильном шкафу при 120°С в течение 16 ч) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении и получали 9,4 г (98%) продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 10. Получение этилового эфира 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты
О
К раствору аминопиридиниййодида (22 г, 99 ммоль) и безводного карбоната калия (17,8 г, 128,7 ммоль) в диметилформамиде (225 мл) добавляли этил-2-пентиноат (24,98 г, 198 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 1,2 л смеси воды со льдом. Полученный светло-коричневый осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили на воздухе в течение 16 ч и получали неочищенный продукт (11,9 г, 55%), который использовали без дополнительной очистки.
Пример 11. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (1)
К раствору 2-(4-бромфенил)пирролидина (326 мг, 1,44 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли (2метил-1Н-индол-3-ил)ацетальдегид (250 мг, 1,44 ммоль), триэтиламин (0,603 мл, 4,33 ммоль) и раствор хлорида титанаОУ) в дихлорметане (0,720 мл, 1М раствор, 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали цианоборогидридом натрия (286 мг, 4,32 ммоль), перемешивали в течение 2 ч, подщелачивали 5н. водным раствором гидроксида до рН 13 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 3-{2-[2-(4-бромфенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метил-1Ниндол (630 мг, выход 99%). ЖХМС (т/ζ): 384,84 (М+1).
Раствор 3-{2-[2-(4-бромфенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метил-1Н-индола (630 мг, 1,63 ммоль), метилакрилата (286 мг, 3,26 ммоль), Рб2(бЬа)3 (14,9 мг, 0,0162 ммоль), Р(1-Ви)3НВР4 (18,9 мг, 0,0652 ммоль) и Су2NΜе (414 мкл, 1,95 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 60 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (400 мг, 63%). ЖХМС (т/ζ): 388,97 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, и используя метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (400 мг), получали (Ε)-Νгидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (1,26 мг, 6,5%). ЖХМС (т/ζ): 389,9 (М+).
Пример 12. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (2).
По методикам, аналогичным описанным в примере 11, получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[3
- 32 019033 (1Н-индол-3-ил)пропил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 389,18 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, и используя метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[3(1Н-индол-3-ил)пропил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (200 мг), получали (Е)-№гидрокси3-(4-{1-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (2,16 мг, 8,1%). ЖХМС (т/ζ): 390,2166 (М+1).
Пример 13. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил) акриламида (3).
По методикам, аналогичным описанным в примере 11, получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2(1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 375,15 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, и используя метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2(1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (180 мг), получали (Е)-№гидрокси-3(4-{1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (3,117 мг, 65%). ЖХМС (т/ζ): 376,1 (М+1).
Пример 14. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метилиндол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (4)
Раствор 2-метил-1Н-индола (1,0 г, 7,6 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) обрабатывали 2-бромацетатом (2,54 мл, 22,9 ммоль), карбонатом цезия (2,10 г, 11,4 ммоль) и йодидом калия (253 мг, 1,52 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали и получали этиловый эфир (2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты (1,36 г, выход 82%). ЖХМС (т/ζ): 218,1 (М+1).
Раствор этилового эфира (2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты (400 мл, 1,97 ммоль) в смеси диметоксиэтан-дихлорметан (1:1, 30 мл) охлаждали до -70°С и обрабатывали раствором диизобутилалюминийгидрида в циклогексане (3,9 мл, 1,0М). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 4 ч, реакцию останавливали водным раствором хлористо-водородной кислоты (80 мл, 1н.) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали и получали (2-метилиндол-1-ил)ацетальдегид (234 мг, выход 75%). ЖХМС (т/ζ): 206,1 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (72 мг, 50%) получали из (2-метилиндол-1ил)ацетальдегида (100 мг). ЖХМС (т/ζ): 389,2 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метилиндол1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (4,76 мг, 67%) получали из метилового эфира (Е)-3-(4-{1[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (113 мг). ЖХМС (т/ζ): 390,33 (М+1).
Пример 15. Получение (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-индол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (5).
По методикам, аналогичным описанным в примере 14, получали индол-1-илацетальдегид. ЖХМС (т/ζ): 158,1 (М-1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-индол-1илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (125 мг, 50%) получали из индол-1-илацетальдегида (180 мг). ЖХМС (т/ζ): 375,3 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-индол-1илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (5, 36 мг, 18%) получали из метилового эфира (Е)-3-{4-[(8)1-(2-индол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (197 мг). ЖХМС (т/ζ): 376,2026 (М+1).
Пример 16. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (6).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (140 мг, 50%). ЖХМС (т/ζ): 418,8 (М+).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метокси-2метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (6, 101 мг, 72%) получали из метилового эфира (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (140 мг). ЖХМС (т/ζ): 420,2 (М+1).
Пример 17. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2
- 33 019033 ил}фенил)акриламида (7).
По методикам, аналогичным описанным в примере 11, получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2фенил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 451,15 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-фенил-1Ниндол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (7, 74 мг, 21%) получали из метилового эфира (Е)3-(4-{1-[2-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (360 мг). ЖХМС (т/ζ): 451,86 (М+1).
Пример 18. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламида (8).
При энергичном перемешивании при 0°С РОСЕ (1,4 мл, 15 ммоль) медленно добавляли к диметилформамиду (2 мл). Добавляли 2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол (1,0 г, 5,04 ммоль), растворенный в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, ее перемешивали в течение 4 ч и реакцию останавливали охлажденной льдом водой, затем 10% раствором гидроксида натрия. Полученный осадок промывали водой, сушили в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали 2-(5метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид (0,6 г, 2,65 ммоль) в виде белого твердого вещества.
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, [2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил] ацетальдегид (0,4 г) получали из полученного выше альдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[2-(5метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,16 г, 0,35 ммоль) получали из полученного выше альдегида (0,3 г, 1,12 ммоль, выход 31%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(5метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (8, 0,12 г) в виде бледнокоричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 457,2 (М+1).
Пример 19. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Л-гидроксиакриламида (9)
Стадия а. Получение 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-6-нитро-1Н-индола.
В сухую круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 2-бром-5-нитрофениламин (4,9 г, 22,6 моль), Рб2(бЬа)3 (207 мг, 0,226 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (431 мг, 0,904 ммоль). Колбу вакуумировали и трижды продували азотом. Добавляли 1,1-диметокси-5,5-диметилгекс-3ин (4,61 г, 27,1 ммоль), дициклогексилметиламин (14,5 мл, 67,8 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (56,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочные растворы объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде оранжевого порошкообразного вещества (1,41 г, 20%). ЖХМС (т/ζ): 307,1 (М+1).
Стадия Ь. Получение (2-трет-бутил-5-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетальдегида.
К раствору 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-6-нитро-1Н-индола (1,08 г, 3,54 ммоль) в дихлорметане (11,8 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5,9 мл, 50% водный раствор). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия до образования нейтральной среды. Смесь разделяли и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого порошкообразного вещества (546 мг, 59%). ЖХМС (т/ζ): 261,0 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-третбутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,11 г, 0,231 ммоль, выход 40%) получали из (2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетальдегида (0,15 г, 0,576 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-6нитро-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-М-гидроксиакриламид (9, 41 мг, 0,086 ммоль, выход
- 34 019033
37%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 477,2 (М+1).
Пример 20. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)-N-гидроксиакриламида (10).
Стадия а. Получение (2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетальдегида
К раствору 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-6-нитро-1Н-индола (0,80 г, 2,6 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 50%) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до установления рН>7. Водный слой несколько раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (0,62 г, 91%). ЖХМС (т/ζ): 261,0 (М+1).
Стадия Ь. Получение метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты
К раствору (2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетальдегида (0,74 г, 2,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира (Е)-3-(4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (0,91 г, 3,4 ммоль) и триэтиламин (871 мкл, 6,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,88 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (0,77 г, 57%). ЖХМС (т/ζ): 476,2539 (М+1).
Стадия с. Получение метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(6-амино-2-трет-бутил-1Н-индол-3ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты
К раствору метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,70 г, 1,5 ммоль) в этаноле (14 мл) и воде (7 мл) добавляли порошкообразное железо (0,74 г, 13 ммоль) и хлорид аммония (87 мг, 1,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительные количества порошкообразного железа (820 мг, 14,7 ммоль), этанола (6 мл) и воды (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 50 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток переносили в воду. Осадившееся коричневое твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и получали искомое соединение (0,40 г, выход 49%). ЖХМС (т/ζ): 446,0 (М+1).
Стадия б. Получение метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-метансульфониламино-1Ниндол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты
- 35 019033
К раствору метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(6-амино-2-трет-бутил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,70 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,198 г, 1,73 ммоль) и триэтиламин (241 мкл, 1,73 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (0,21 г, выход 26%). ЖХМС (т/ζ): 523,9 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил6-метансульфониламино-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (200 мг) превращали в (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (10, 83 мг, выход 41%). ЖХМС (т/ζ): 525,2535 (М+1).
Пример 21. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-1-метансульфонил-6-метансульфониламино-1Ниндол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (11)
Стадия а. Получение 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-иламина.
К раствору 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-6-нитро-1Н-индола (611 мг, 2 ммоль) в метаноле добавляли гидроксид палладия на угле (100 мг). Колбу вакуумировали и трижды продували водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч и фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Органический раствор объединяли и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомый продукт (347 мг, выход 63%).
Стадия Ь. Получение Ы-[2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-1-метансульфонил-1Н-индол-6-ил]метансульфонамида.
К раствору 2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-иламина (347 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (0,350 мл, 2,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,291 мл, 3,75 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (40 мг, выход 7%). ЖХМС (т/ζ): найдено: 431 (М-1).
Стадия с. Получение М-[2-трет-бутил-1-метансульфонил-3-(2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил]метансульфонамида.
К раствору Ы-[2-трет-бутил-3-(2,2-диметоксиэтил)-1-метансульфонил-1Н-индол-6-ил]метансульфонамида (110 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 50% водный раствор). Через 1 ч раствор нагревали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия до образования нейтральной среды. Смесь разделяли и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (с количественным выходом), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 385,1 (М-1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил- 36 019033
1- метансульфонил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты с выходом 40% получали из №[2-трет-бутил-1-метансульфонил-3-(2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил] метансульфонамида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали и выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-1-метансульфонил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид (11, 2,6 мг, 4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 603 (М+1).
Пример 22. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]пирролидин-
2- ил}фенил)акриламида (12).
При перемешивании к раствору гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2илфенил)акриловой кислоты (0,3 г, 1,12 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,58 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (0,24 г, 1,25 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,17 г, 1,25 ммоль) и 2-метилиндол-3-уксусную кислоту (0,235 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и разбавляли дихлорметаном и раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в дихлорметане) и получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде бесцветного масла (0,42 г, 1,03 ммоль, выход 93%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (12, 0,31 г, 0,768 ммоль, выход 78%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 404,1 (М+1).
Пример 23. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-бензилпирролидин-2-ил)фенил]-№гидроксиакриламида (13).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1бензилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,28 г, 0,87 ммоль) получали из бензальдегида (0,3 мл, 3,2 ммоль, выход 27%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-[4-((8)-1-бензилпирролидин-2ил)фенил]-№гидроксиакриламид (13, 0,12 г) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 323,3 (М+1).
Пример 24. Получение (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-фенил-2Н-пиразол-3-илметил)пирролидин-2ил]фенил}акриламида (14).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-фенил-2Нпиразол-3-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,347 г, 0,896 ммоль) получали из 2фенил-2Н-пиразол-3-карбальдегида (0,2 г, 1,16 ммоль, выход 77%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2фенил-2Н-пиразол-3-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (14, 0,246 г, 0,633 ммоль, выход 72%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 389,0 (М+1).
Пример 25. Получение (Е)-№гидрокси-3-[4-((8)-1-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметилпирролидин-2ил)фенил]акриламида (15).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1-пиразоло[1,5а]пиридин-3-илметилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,249 г, 0,689 ммоля, выход 50%) получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегида (0,2 г, 1,37 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-[4-((8)-1пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид (15, 0,159 г, 0,439 ммоль, выход 66%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 363,2 (М+1).
Пример 26. Получение (Е)-3-{4-[1-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)пирролидин-2ил]фенил}-№гидроксиакриламида (16).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(3,5-диметил1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,079 г, 0,19 ммоль, выход 31%) получали из 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,125 г, 0,624 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{4-[1-(3,5-диметил-1-фенил1Н-пиразол-4-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}-№гидроксиакриламид (16, 10 мг, 0,024 ммоль, выход 15%) в виде твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 417,2 (М+1).
Пример 27. Получение (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(3-пиразол-1-илпропил)пирролидин-2ил]фенил}акриламида (17).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(3-пиразол-1илпропил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,29 г, 0,85 ммоль, выход 76%) получали из 3пиразол-1-илпропиональдегида (0,15 г, 1,2 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(3пиразол-1-илпропил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (17, 0,11 г, 0,323 ммоль, выход 44%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 341,1 (М+1).
Пример 28. Получение (Е)-№гидрокси-3-[4-((8)-1-фенилацетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламида
- 37 019033 (18).
В высушенной в сушильном шкафу колбе в атмосфере азота суспендировали гидрохлорид метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (0,312 г, 1,16 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,16 ммоль) в сухом дихлорметане и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с. Добавляли фенилацетилхлорид (0,13 мл, 0,98 ммоль) и смесь в течение 16 ч медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора хлорида аммония. Добавляли этилацетат, слои разделяли и водный слой промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в гептане) и получали метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1-фенилацетилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты в виде бесцветного масла (0,262 г, 0,75 ммоль, выход 76%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1фенилацетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид (18, 0,177 г, 0,505 ммоль, выход 78%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 351,2 (М+1).
Пример 29. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1-фенетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламида (19).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1фенетилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты получали из фенилэтилбромида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1фенетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид (19). ЖХМС (т/ζ): 337,1919 (М+).
Пример 30. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(4-гидроксифенил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (20).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4гидроксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,22 г, 0,63 ммоль, выход 56%) получали из 4-гидроксифенилэтилбромида (0,23 г, 1,1 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(4гидроксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (20, 0,04 г, 0,11 ммоль, выход 19%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 353,1 (М+1).
Пример 31. Получение (Е)-3-(4-{(§)-1-[2-(4-фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Лгидроксиакриламида (21).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (4-фторфенил)ацетальдегид (1,2 г, 8,69 ммоль) получали из 4-фторбензальдегида (2 г, 16 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,25 г, 0,71 ммоль, выход 63%) получали из полученного выше ацетальдегида (0,3 г, 2,17 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Л-гидроксиакриламид (21, 0,19 г, 0,54 ммоль, выход 83%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 355,1 (М+1).
Пример 32. Получение (Е)-3-(4-{(§)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Лгидроксиакриламида (22).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (4-хлорфенил)ацетальдегид (0,49 г, 3,17 ммоль) получали из 4-хлорбензальдегида (2 г, 14 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,18 г, 0,54 ммоль, выход 44%) получали из полученного выше ацетальдегида (0,25 г, 1,6 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Л-гидроксиакриламид (22, 0,12 г, выход 60%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 371,1 (М+1).
Пример 33. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Лгидроксиакриламида (23).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (3,4-дихлорфенил)ацетальдегид (0,62 г, 3,28 ммоль) получали из 3,4-дихлорбензальдегида (1,5 г, 8,57 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,4дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,22 г, 0,54 ммоль, выход 87%) получали из полученного выше ацетальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{1-[2-(3,4дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Л-гидроксиакриламид (23, 0,12 г, выход 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 405,1 (М+1).
Пример 34. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(4-нитрофенил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (24).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4нитрофенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,2 г, 0,657 ммоль, выход 57%) получали из 4-нитрофенетилбромида (0,28 г, 1,22 ммоль).
- 38 019033
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(4нитрофенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (24, 0,04 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 382,1 (М+1).
Пример 35. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламида (25).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (2-хлорфенил)ацетальдегид (1,2 г, 7,7 ммоль) получали из 2-хлорбензальдегида (2 г, 14 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,23 г, 0,62 ммоль, выход 55%) получали из полученного выше ацетальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{1-[2-(2хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (25, 0,05 г, 0,135 ммоль, выход 25%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 371,0 (М+1).
Пример 36. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламида (26).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2,4дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,21 г, 0,52 ммоль) получали из 1-(2бромэтил)-2,4-дихлорбензола (0,2 г, 0,75 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{1-[2-(2,4дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (26, 0,09 г, выход 47%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 405,1 (М+1).
Пример 37. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(2-фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламида (27).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (2-фторфенил)ацетальдегид получали из 2фторбензальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,18 г, 0,51 ммоль, выход 45%) получали из (2-фторфенил)ацетальдегида (0,2 г, 1,45 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{1-[2-(2фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (27, 0,12 г, выход 60%) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 355,1 (М+1).
Пример 38. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пирролидин-2-ил]фенил} акриламида (28).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2гидрокси-2-фенилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (28, 0,15 г, 0,43 ммоль, выход 83%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 353,1 (М+1).
Пример 39. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-гидрокси-2-п-толилэтил)пирролидин-2ил]фенил}акриламида (29).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 8, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2гидрокси-2-п-толилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,31 г, 0,85 ммоль) получали из 2бром-1-п-толилэтанона (0,35 г, 1,31 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-гидрокси2-п-толилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,33 г, 0,86 ммоль) превращали в (Β)-Νгидрокси-3-{4-[1-(2-гидрокси-2-п-толилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (29, 0,28 г, 0,76 ммоль, выход 89%), который получали в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 367,1 (М+1).
Пример 40. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (30).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-гидрокси2-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,33 г, 0,86 ммоль) превращали в (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (30, 0,19 г, 0,5 ммоль, выход 58%), который получали в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 383,1 (М+1).
Пример 41. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламида (31).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 8, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4хлорфенил)-2-оксоэтил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,28 г, 0,73 ммоль) получали из 2бром-1-(4-хлорфенил)этанона (0,3 г, 1,12 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4хлорфенил)-2-оксоэтил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,27 г, 0,70 ммоль) превращали в (Е)-3-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (31, 0,22 г, 0,57 ммоль, выход 81%), который получали в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 387,2 (М+1).
- 39 019033
Пример 42. Получение (Е)-3-(4-{1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)Ν-гидроксиакриламида (32).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 8, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,4дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,29 г, 0,69 ммоль) получали из 2-бром-3',4'-дихлорацетофенона (0,3 г, 1,12 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,4дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,28 г, 0,66 ммоль) превращали в (Е)-3-(4-{1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (32, 0,25 г, 0,59 ммоль, выход 89%), который получали в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 421,1 (М+1).
Пример 43. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3-фенилпропил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (33).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(3фенилпропил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,23 г, 0,66 ммоль, выход 61%) получали из (З-бромпропил)бензола (0,24 мл, 1,6 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3фенилпропил)-пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (33, 0,043 г, 0,12 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 353,36 (М+1).
Пример 44. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-пиридин-2-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (34).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-пиридин-2илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,19 г, 0,57 ммоль) получали из 2-(2-бромэтил)пиридина (0,3 г, 1,1 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-пиридин-
2-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (34, 0,12 г, выход 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 338,1 (М+1).
Пример 45. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-тиофен-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (35).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-тиофен-3илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,15 г, 0,44 ммоль) получали из 2-тиофен-3илэтилового эфира метансульфоновой кислоты (0,64 г, 3,1 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2тиофен-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (35, 0,011 г, выход 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 343,1476 (М+1).
Пример 46. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3-метилбутил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (36).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(3метилбутил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,17 г, 0,56 ммоль) получали из 1-бром-3метилбутана (0,3 г, 1,1 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3метилбутил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (36, 0,16 г, выход 88%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 303,1 (М+1).
Пример 47. Получение (Е)-3-{4-[1-(3,3-дихлораллил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламида (37).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(3,3дихлораллил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,34 г) получали из 3-бром-1,1,1трихлорпропана (0,17 мл, 1,3 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{4-[1-(3,3-дихлораллил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид (37, 0,29 г, 0,85 ммоль, выход 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 341,1 (М+1).
Пример 48. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-циклопропилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламида (38).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1циклопропилметилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,18 г, 0,63 ммоля) получали из бромметилциклопропана (0,16 г, 1,2 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-[4-((8)-1циклопропилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламид (38, 0,15 г, 0,52 ммоль, выход 87%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 387,0 (М+1).
Пример 49. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-циклобутилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламида (39).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1циклобутилметилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,33 г, 1,1 ммоль) получали из бромметилциклобутана (0,15 мл, 1,33 ммоль).
- 40 019033
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-[4-((8)-1циклобутилметилпирролидин-2-ил)фенил]-N-гидроксиакриламид (39, 0,23 г, выход 72%) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 301,1 (М+1).
Пример 50. Получение (Е)-3-[4-(1-циклопентилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Nгидроксиакриламида (40).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1циклопентилметилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,32 г, 1,0 ммоль) получали из бромметилциклопентана (0,3 г, 1,4 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-[4-(1циклопентилметилпирролидин-2-ил)фенил]-N-гидроксиакриламид (40, 0,24 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 315,1 (М+1).
Пример 51. Получение (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-циклогексилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Nгидроксиакриламида (41).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 2, (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-циклогексилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-N-гидроксиакриламид (41) получали из (2-бромэтил)циклогексана. ЖХМС (т/ζ): 343,2 (М+1).
Пример 52. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(теΊрагидропиран-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (42).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2(тетрагидропиран-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (0,14 г, 0,41 ммоль, выход 35%) получали из (тетрагидропиран-4-ил)ацетальдегида (0,15 г, 1,17 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2(тетрагидропиран-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (42, 0,044 г, 0,128 ммоль, выход 36%) в виде твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 345,2 (М+1).
Пример 53. Получение (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (43).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 2, 3, 6, 9 и 10, (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (43) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и этилового эфира пропинкарбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 377,1972 (М+1).
Пример 54. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида (44).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 2, 3, 6, 9 и 10, (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (44) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и этилового эфира бут-2-инкарбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 391,2126 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,21 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,27 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,91 (бб, 1=7,8, 6,9 Гц, 1Н), 6,61 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,30 (б, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,44 (б!, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,26 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,74-2,51 (т, 3Н), 2,40-2,22 (т, 2Н), 2,17 (к, 3Н), 2,12-2,01 (т, 1Н), 1,93-1,75 (т, 2Н), 1,62-1,49 (т, 1Н); 13С ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 166,44, 150,68, 141,41, 140,54, 135,13, 129,17, 128,77, 128,61, 124,10, 117,94, 117,23, 112,36, 71,12, 55,56, 54,79, 35,54, 23,52, 23,01, 11,78.
Пример 55. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2-(2-меτилпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (45).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 2 и 3, (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2-(2метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (45) получали из третбутилового эфира (К)-2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты и этилового эфира бут-2инкарбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 391,2134 (М+1).
Пример 56. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трифторметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида (46).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 2 и 3, (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2трифторметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (46) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и этилового эфира 4,4,4трифторбут-2-инкарбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 445,183 (М+1).
Пример 57. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-N-гидроксиакриламида (47).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 2 и 3, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-этилпиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-N-гидроксиакриламид (47) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и этилового эфира пент-2-инкарбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 405,2275 (М+1).
Пример 58. Получение (Е)-N-гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5
- 41 019033
а] пиридин-3 -ил] этил} пирролидин-2-ил)фенил] акриламида (48).
Стадия а. Получение этилового эфира 4-гидрокси-4-метилпент-2-инкарбоновой кислоты
ОН
При перемешивании к раствору этилового эфира пропинкарбоновой кислоты (20 мл, 197 ммоль) в 300 мл смеси тетрагидрофуран:эфир:пентан (объемное отношение 4:1:1), охлажденному в бане со смесью твердый диоксид углерода/изопропанол, по каплям добавляли н-бутиллитий (79 мл, 197 ммоль, 2,5М раствор в гексанах). Через 15 мин медленно добавляли безводный ацетон (13,1 мл, 197 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при температуре ниже -78°С в течение 8 ч и реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (10,75 г, 68,8 ммоль) в виде желтого масла.
Стадия Ь. Получение этилового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
К суспензии 1-аминопиридиниййодида (0,343 г, 1,54 ммоль) и карбоната калия (0,278 г, 2,01 ммоль) в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида по каплям добавляли этиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпент-2инкарбоновой кислоты (0,262 г, 1,70 ммоль) в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида. Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 ч, выливали на лед и фильтровали и твердое вещество промывали водой и получали неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и отфильтрованное ранее твердое вещество объединяли с органическими экстрактами, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане) и получали продукт в виде желтого твердого вещества (0,296 г, 1,19 ммоль, выход 77%).
Стадия с. Получение 2-(3-гидроксиметилпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пропан-2-ола
К раствору этилового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,54 г, 6,20 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (0,27 г, 6,88 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и последовательно добавляли 0,27 мл воды, 0,27 мл 15% водного раствора гидроксида натрия и 0,81 мл воды. Смесь фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали в вакууме и получали 1,5 г искомого соединения в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия б. Получение 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегида
К раствору 2-(3-гидроксиметилпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пропан-2-ола (1,8 г, 7,42 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли оксид марганцаЦУ) (5,22 г, 60 ммоль) и смесь нагревали при 65°С в течение 40 ч. Смесь фильтровали через слой целита, который промывали избытком дихлорметана. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (1,01 г, 4,95 ммоль, выход 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, стадия а, 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (3,70 г, 18,1 ммоль) превращали в 2-[3-(2-метоксивинил)пиразоло[1,5а]пиридин-2-ил]пропан-2-ол (3,01 г, 13,0 ммоль, выход 72%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, стадия Ь, используя концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,5 мл, 6 ммоль) вместо п-толуолсульфоновой кислоты, 2-[3-(2метоксивинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил]пропан-2-ол (1,23 г, 5,30 ммоль) превращали в 1,1-диметил
- 42 019033
3,4-дигидро-1Н-2-окса-8а,9-диаза-флуорен-3-ол (0,697 г, 3,19 ммоль, выход 60%), который получали в виде светло-желтого твердого вещества.
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 2, 1,1-диметил-3,4-дигидро-1Н-2-окса-8а,9диаза-флуорен-3-ол превращали в (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((§)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (48). ЖХМС (т/ζ): 435,2 (М+1).
Пример 59. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(2-пиразин-2-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида (49).
Стадия а. Получение этилового эфира пиразин-2-ил-пропинкарбоновой кислоты
К сухому раствору бромида цинка (6,49 г, 28,8 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли триэтиламин (16 мл, 115,2 ммоль), йодпиразин (4,95 г, 24 ммоль), этилпропионат (3,66 мл, 36 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (832 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, разбавляли диэтиловым эфиром, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла (2,19 г, выход 52%). ЖХМС (т/ζ): 176,97 (М+).
Стадия Ь. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(2-пиразин-2-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 58, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(2пиразин-2-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (49). ЖХМС (т/ζ): 455,2202 (М+1).
Пример 60. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(2-пиридин-3-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида (50).
По методикам, аналогичным описанным в примере 69, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(2-пиридин-3илпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (50) получали из 3йодпиридина. ЖХМС (т/ζ): 454,2242 (М+1).
Пример 61. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (51).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (1,0 г, 2,7 ммоль) получали из 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (1,06 г, 4,41 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (51, 0,84 г, выход 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 377,1971 (М+1).
Пример 62. Получение (Е)-3-(4-{(§)-1-[2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Н-гидроксиакриламида (52).
Оксихлорид фосфора (4,01 мл, 43 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (9,96 мл, 129 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 2-трет-бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (5,0 г, 28,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 40°С в течение 3 ч и охлаждали в бане со льдом и добавляли 0,5 мл воды. Реакционную смесь медленно нагревали до 40°С и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали примерно на 100 мл льда, нейтрализовывали водным раствором гидроксида натрия (5%) и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гептане) и получали 2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид (2,4 г, 11,9 ммоль, выход 41%) в виде почти белого твердого вещества.
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, 2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегид превращали в (2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)ацетальдегид.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-третбутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,072 г, 0,167 ммоль, выход 18%) получали из (2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)ацетальдегида (0,285 г, 0,92 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Н-гидроксиакриламид (52, 0,044 г, 0,102 ммоль, выход 61%) в виде твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 433,3 (М+1).
Пример 63. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2ил]фенил}акриламида (53).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[1-(2-имидазо[1,2- 43 019033
а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,46 г, 0,95 ммоль) получали из 2имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтилового эфира метансульфоновой кислоты (1,05 г, 4,37 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (53, 0,20 г, выход 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 377,1982 (М+1).
Пример 64. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)этил] пирролидин-2-ил} фенил)акриламида (54).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, и используя трифенил-(2триметилсиланилэтоксиметил)фосфонийхлорид, 2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбальдегид превращали в 2-метил-3-[2-(2-триметилсиланилэтокси)винил]имидазо[1,2-а]пиридин (выход 96%).
В пластмассовой бутылке объемом 100 мл к раствору 2-метил-3-[2-(2-триметилсиланилэтокси)винил]имидазо[1,2-а]пиридина (1,8 г, 6,56 ммоль) в смеси ацетонитрила и воды (объемное отношение 1:1, 16 мл) добавляли НЕ (8 мл, 48% раствор в воде). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч и порциями добавляли твердый бикарбонат натрия до установления значения рН смеси, равного 6. Смесь дважды промывали эфиром, подщелачивали до рН 8 твердым гидроксидом натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты, содержащие дихлорметан, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали (2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-
3-ил)ацетальдегид (922 мг) в виде темно-коричневого полужидкого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,096 г, 0,246 ммоль, выход 12%) получали из (2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)ацетальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (54, 0,037 г, 0,095 ммоль, выход 43%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 391,1 (М+1).
Пример 65. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-
2-ил}фенил) -Ν-гидроксиакриламида (55).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)ацетальдегид получали из 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (0,071 г, 0,165 ммоль, выход 35%) получали из полученного выше альдегида (0,1 г, 0,467 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид (55, 0,01 г, 0,021 ммоль, выход 21%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 431,2 (М+1).
Пример 66. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (56).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3-метил-5фенилизоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,20 г, 0,48 ммоль, выход 22%) получали из (3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)ацетальдегида (0,5 г, 2,5 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3метил-5-фенилизоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (56, 0,11 г, 0,26 ммоль выход, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 418,1 (М+1).
Пример 67. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (57).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,21 г, 0,05 ммоль) получали из 2(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,80 г, 0,28 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали искомое соединение (57, 1,5 мг, выход 6,1%). ЖХМС (т/ζ): 418,2122 (М+1).
Пример 68. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (58).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1Нпиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (1,2 г, 3,0 ммоль) получали из 2-(1Нпиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (1,2 г, 4,3 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (58, 0,52 г, выход 39%). ЖХМС (т/ζ): 327,1823 (М+1).
Пример 69. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин2-ил}фенил)акриламида (59).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир ((Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,54 г, 1,6 ммоль) получали из 2-(1
- 44 019033 метил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,52 г, 2,6 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (59, 0,57 г, выход 81%). 341,1975 (М+1).
Пример 70. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (60).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)ацетальдегид получали из 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,41 г, 1,12 ммоль) получали из полученного выше ацетальдегида (0,35 г, 2,3 ммоль, выход 52%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (60, 0,09 г, 0,24 ммоль, выход 22%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 369,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,73 (8, 1Н), 9,01 (δ, 1Н), 7,45 (б, Σ=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,43 (б, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 3,43-3,23 (т, 2Н), 2,45-2,23 (т, 4Н), 2,182,02 (т, 2Н), 1,96 (8, 3Н), 1,89 (8, 3Н), 1,86-1,73 (т, 2Н), 1,57-1,43 (т, 1Н); 13С ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 162,66, 145,58, 143,62, 137,99, 135,29, 133,26, 127,49, 127,26, 118,26, 113,36, 68,48, 54,44, 52,85, 35,34, 34,62, 22,52, 22,14, 11,32, 8,84; МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения) рассчитано для С21Н28^О2 [М+1]+: 369,2291, найдено: 369,2289.
Пример 71. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-трет-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (61).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 6, 3 и 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-третбутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (61). ЖХМС (т/ζ): 411,2761 (М+).
Пример 72. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-циклопропилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (62).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1циклопропилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (0,143 г, 0,351 ммоль) получали из 2-(1-циклопропилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-
4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (400 мг, 1,47 ммоль, выход 24%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1циклопропилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (62, 0,078 г, 0,191 ммоль, выход 78%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 409,3 (М+1).
Пример 73. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил} акриламида (63).
По методикам, аналогичным описанным в примере 7, 1-(2-бромэтил)-1Н-пиразол получали из 1Нпиразола.
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-пиразол-1илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,27 г, 0,83 ммоль) получали из 1-(2-бромэтил)-1Нпиразола (0,3 г, 1,1 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2пиразол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (63, 0,11 г, выход 44%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 327,1 (М+1).
Пример 74. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(4-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (64).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 7, 4 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(4метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (64) получали из 4-метил-1Н-пиразола. ЖХМС (т/ζ): 341,1 (М+1).
Пример 75. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бромпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламида (65).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 7, 4 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бромпиразол-1ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (65) получали из 4-бромпиразола. ЖХМС (т/ζ): 406,8 (М+1).
Пример 76. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)Ν-гидроксиакриламида (66).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 7, 4 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5диметилпиразол-Гил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Н-гидроксиакриламид (66) получали из 3,5диметилпиразола. ЖХМС (т/ζ): 355,0 (М+1).
Пример 77. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(3,4,5-триметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (67).
- 45 019033
По методикам, аналогичным описанным в примере 7, 1-(2-бромэтил)-3,4,5-триметил-1Н-пиразол получали из 3,4,5-триметил-1Н-пиразола.
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,4,5триметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (0,39 г, 1,1 ммоль) получали из 1-(2-бромэтил)-3,4,5-триметил-1Н-пиразола (0,3 г, 1,12 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(3,4,5триметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (67, 0,11 г, выход 44%) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 369,2 (М+1).
Пример 78. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3-(2,2-диметилпропил)-5-гидрокси-4-метилпиразол-1ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] -Ν-гидроксиакриламида (68).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, 5-(2,2-диметилпропил)-1-(2-{(8)-2-[4-((Е)-3метоксибута-1,3-диенил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)-4-метил-1Н-пиразол-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты (0,69 г, 1,38 ммоль) получали из 2-[5-(2,2-диметилпропил)-3-метансульфонилокси-4метилпиразол-1-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,62 г, 1,7 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле и воде) получали (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3-(2,2диметилпропил)-5-гидрокси-4-метилпиразол-1-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]-№гидроксиакриламид (68, 0,31 г, выход 43%). ЖХ-МС (т/ζ): 427,2711 (М+1).
Пример 79. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-№гидроксиакриламида (69).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 7, 4 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3,5диметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид (69) получали из 4-бром-3,5диметилпиразола. ЖХМС (т/ζ): 434,8 (М+1).
Пример 80. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-№гидроксиакриламида (70).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,69 г, 1,7 ммоль) получали из 4бром-1-(2-бромэтил)-3-метил-1Н-пиразола (0,69 г, 1,9 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид (70, 0,57 г, выход 91%). ЖХМС (т/ζ): 420,1048 (М+1).
Пример 81. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (71).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,81 г, 2,4 ммоль) получали из 1(2-бромэтил)-3-метил-1Н-пиразола (0,65 г, 3,4 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (71, 0,63 г, выход 87%). ЖХМС (т/ζ): 341,1987 (М+1).
Пример 82. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (72).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,54 г, 1,6 ммоль) получали из 1(2-бромэтил)-5-метил-1Н-пиразола (0,52 г, 2,6 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(5метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (72, 0,57 г, выход 81%). ЖХМС (т/ζ): 341,1976 (М+1).
Пример 83. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (73).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3трифторметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,77 г, 2,3 ммоль) получали из 1-(2-бромэтил)-3-трифторметил-1Н-пиразола (0,50 г, 2,6 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(3трифторметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (73, 0,62 г, выход 89%). ЖХМС (т/ζ): 395,1703 (М+1).
Пример 84. Получение (Е)-№гидрокси-3-{4-[1-(2-имидазол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламида (74).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, и путем замены карбоната калия на карбонат цезия и 0,5 экв. тетрабутиламмонийбромида метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-имидазол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,16 г, 0,49 ммоль) получали из гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)1Н-имидазола (0,30 г, 1,8 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-№гидрокси-3-{4-[1-(2
- 46 019033 имидазол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид (74, 0,011 г, выход 6,3%). ЖХМС (т/ζ): 327,1821 (М+1).
Пример 85. Стандартная методика синтеза аналогов триазола
Смесь метилового эфира (Е)-3-(4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (5,52 г, 20,6 ммоль), 3бутинил-п-толуолсульфоната (4,55 мл, 24,7 ммоль) и карбоната калия (5,98 г, 43,3 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при 65°С в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и остаток перекристаллизовали из гептана и получали метиловый эфир (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-
2-ил)фенил]акриловой кислоты (3,68 г, выход 63%). ЖХМС (т/ζ): 284,2 (М+1).
К суспензии метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (50 мг, 0,176 ммоль) и бензилазида (23,5 мг, 0,176 ммоль) в смеси воды (0,7 мл) и трет-бутанола (0,7 мл) добавляли раствор аскорбата натрия (1М раствор в воде, 18 мкл) и пентагидрат сульфата меди (4,4 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в течение 16 ч, разбавляли водой, охлаждали до 0°С и фильтровали, твердое вещество промывали холодной водой и сушили в вакууме и получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (53 мг, выход 72%). ЖХМС (т/ζ): 417,2 (М+1).
Пример 86. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (75).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 85 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1-метил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (75) получали из азидометана и метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 342,4 (М+1).
Пример 87. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]Ы-гидроксиакриламида (76).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 85 и 2, (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(2-бензилоксиэтил)1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламид (76) получали из (2азидоэтоксиметил)бензола и метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 462,5 (М+1).
Пример 88. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(§)-1-[2-(1-триметилсиланилметил-1Н-[1,2,3]триазол4-ил)этил] пирролидин-2 -ил}фенил)акриламида (77).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 85 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1триметилсиланилметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (77) получали из азидометилтриметилсилана и метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 414,3 (М+1).
Пример 89. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (78).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 85 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бензил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (78) получали из азидометилбензола и метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 418,5 (М+1).
Пример 90. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(4-Аминофенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2 -ил) фенил] -Ν-гидро ксиакриламида (79).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 85 и 2, (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(4-аминофенил)1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламид (79) получали из 4-азидофениламина и метилового эфира (Е)-3-[4-(1-бут-3-инилпирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 419,2 (М+1).
Пример 91. Стандартная методика синтеза аналогов тетразола.
Стадия а. Получение метилового эфира (Е)-3-{4-[1-(2-цианоэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты
- 47 019033
Смесь метилового эфира (Е)-3-(4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (1,0 г, 4,3 ммоль), акрилонитрила (1,1 г, 22 ммоль) и силикагеля (4 г, марка 62, 60-200 меш, 150 А) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метиловый эфир (Е)-3-{4-[1-(2-цианоэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (1,2 г, 98%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (т/ζ): 285,1 (М+1).
Стадия Ь. Получение метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриловой кислоты
К раствору метилового эфира (Е)-3-{4-[1-(2-цианоэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (1,0 г, 3,5 ммоль) в ксилоле (35 мл) добавляли азидотриметилолово (1,09 г, 5,30 ммоль) и раствор реакционной смеси перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в водном растворе гидроксида натрия, промывали этилацетатом и нейтрализовывали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Желтое масло отделяли от водного слоя, который несколько раз экстрагировали смесью метиленхлорид:этанол (4:1). Органические слои объединяли с желтым маслом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 1,6 г желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 328,0 (М+1).
Пример 92. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил) акриламида (80).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(1Н-тетразол-
5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (100 мг) превращали в (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2(1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (80, 76 мг, выход 76%). ЖХМС (т/ζ): 329,1721 (М+1).
Пример 93. Стандартная методика алкилирования тетразолов
К раствору метилового эфира (Е)-3-(4-{1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (1,0 г, 2,1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли йодметан (1,91 мл, 30,6 ммоль) и гидроксид натрия (1,64 г, 30,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли воду со льдом и полученную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,15 г, 21%, ЖХМС (т/ζ): 342,1 (М+1)) и метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,20 г, 27%, ЖХМС (т/ζ): 342,1 (М+1)).
Пример 94. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (81).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (130 мг) превращали в (Е)-№гидрокси-
3-(4-{1-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (81, 77 мг, выход 59%). ЖХМС (т/ζ): 343,1881 (М+1).
- 48 019033
Пример 95. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{1-[2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламида (82).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, метиловый эфир (Е)-3-(4-{1-[2-(1-метил-1Нтетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (140 мг) превращали в (Е)-N-гидрокси-
3-(4-{1-[2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (82, 61 мг, выход 43%). ЖХМС (т/ζ): 343,1886 (М+1).
Пример 96. Получение (Е)-N-гидрокси-3-[4-(1-{2-[3-фенил-1-(3-трифторметилфенил)-1Η-пиразол4 -ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламида (83).
По методикам, аналогичным описанным в примере 6, [3-фенил-1-(3-трифторметилфенил)-1Нпиразол-4-ил]ацетальдегид (0,57 г) получали из 3-фенил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4карбальдегида.
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-[4-(1-{2-[3-фенил-1-(3трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (0,49 г, 0,9 ммоль, выход 69%) получали из [3-фенил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетальдегида (0,35 г, 1,31 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-[4-(1-{2-[3-фенил-
1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (83, 0,14 г, 0,25 ммоль) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 547,1 (М+1).
Пример 97. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-[(Ζ)-гидроксимино]-2-(5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)этил] пирролидин-2 -ил} фенил)акриламида (84)
При перемешивании к раствору метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (45 мг, 0,17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли триэтиламин (0,074 мл, 0,537 ммоль) и 2-бром-1-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этанон (50 мг, 0,179 ммоль). Добавляли воду и полученное вещество несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на основном оксиде алюминия (0-20% метанола в дихлорметане) и получали искомое соединение (выход 65%) в виде желтого масла.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-[(Ζ)гидроксимино]-2-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (84). ЖХМС (т/ζ): 446,1 (М+1).
Пример 98. Получение (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперидин-
2-ил]фенил}акриламида (85).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,086 г, 0,221 ммоль) с выходом 47% получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пиперидин2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперидин-2-ил]фенил}акриламид (85, 0,04 г, 0,102 ммоль, выход 68%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 391,2 (М+1).
Пример 99. Получение (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)азепан-2ил]фенил}акриламида (86).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)азепан-2-ил]фенил}акриловой кислоты в виде желтого масла (0,042 г, 0,104 ммоль) с выходом 22% получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-4-азепан-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)азепан-2-ил]фенил}акриламид (86, 0,021 г, 0,052 ммоль, выход 50%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 405,2 (М+1).
Пример 100. Стандартная методика синтеза аналогов фенилпиперазина
- 49 019033
К охлажденному (0°С) раствору 2-(4-бромфенил)пиперазина (4,07 г, 16,0 ммоль) и триэтиламина (17 мл, 122 ммоль) в ацетоне (50 мл) в течение 50 мин добавляли раствор метилйодида (1,4 мл, 22 ммоль) в ацетоне (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 млх3). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) давала 3-(4-бромфенил)-1метилпиперазин (1,89 г, выход 46%). ЖХМС (т/ζ): 257,00 (М+1).
илацетальдегида (753 мг, 4,70 ммоль) и уксусной кислоты (1,2 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,92 г, 8,62 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) давала 3-{2-[2-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1ил]этил}пиразоло[1,5-а]пиридин (786 мг, выход 50%). ЖХМС (т/ζ): 401,00 (М+1).
Смесь 3-{2-[2-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-ил]этил}пиразоло[1,5-а]пиридина (1,0 г, 2,49 ммоль), метилакрилата (0,458 мл, 4,98 ммоль), Ν-метилдициклогексиламина (584 мг, 2,99 ммоль), три(трет-бутил)фосфинтетрафторбората (28,9 мг, 0,0997 ммоль) и Р62(бЬа)3 (22,8 мг, 0,02 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) продували азотом и нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч и при 135°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) давала метиловый эфир (Е)-3-{4-[4-метил-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,978 г, выход 97%). ЖХМС (т/ζ): 405,30 (М+1).
Пример 101. Получение трет-бутилового эфира 3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-4-[2(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (87).
По методикам, аналогичным описанным в примере 100, получали трет-бутиловый эфир 3-[4-((Е)-2метоксикарбонилвинил)фенил]-4-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 504,32 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, трет-бутиловый эфир 3-[4-((Е)-2гидроксикарбамоилвинил)фенил]-4-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (87, 65 мг, 57%) получали из трет-бутилового эфира 3-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)фенил]-4-[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (113 мг). ЖХМС (т/ζ): 505,3 (М+1).
Пример 102. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{4-метил-1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2-ил}фенил)акриламида (88).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-№гидрокси-3-(4-{4-метил-1-[2-(2-метил1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2-ил}фенил)акриламид (88, 51 мг, 65%) получали из метилового эфира (Е)-3-{4-[4-метил-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (78 мг). ЖХМС (т/ζ): 419,3 (М+1).
Пример 103. Получение (Е)-№гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2ил}фенил)акриламида (89)
- 50 019033
Раствор трет-бутилового эфира 3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-4-[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (55,8 мг, 0,111 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,03 мл, 4М) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Коричневый осадок собирали и растворяли в воде. Водный раствор промывали диэтиловым эфиром и концентрировали и получали (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-
3-ил)этил]пиперазин-2-ил}фенил)акриламид (89, 49 мг, выход 99%). ЖХМС (т/ζ): 405,1 (М+1).
Пример 104. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[4-метил-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриламида (90).
По методикам, аналогичным описанным в примере 100, получали метиловый эфир (Е)-3-{4-[4метил-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 405,23 (М+1).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[4-метил-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриламид (90, 32 мг, 65%) получали из метилового эфира (Е)-3-{4-[4-метил-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперазин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (50 мг). ЖХМС (т/ζ): 406,22 (М+1).
Пример 105. Получение (Е)-3-{3-фтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2ил]фенил}-И-гидроксиакриламида (91).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{3-фтор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты в виде желтого масла (0,07 г, 0,178 ммоль, выход 18%) получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-3-фтор-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{3-фтор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид (91, 0,029 г, 0,074 ммоль, выход 66%) в виде твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 394,9 (Μ+1).
Пример 106. Получение (Е)-3-{3-хлор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2ил]фенил}-И-гидроксиакриламида (92).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{3-хлор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты в виде желтого масла (0,045 г, 0,083 ммоль) с выходом 18% получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-3-хлор-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{3-хлор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Н-гидроксиакриламид (92, 0,033 г, 0,08 ммоль, выход 73%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 411,1 (М+1).
Пример 107. Получение (Е)-3-{2-фтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2ил]фенил}-И-гидроксиакриламида (93).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{2-фтор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты в виде желтого масла (0,123 г, 0,313 ммоль, выход 26%) получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-2-фтор-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{2-фтор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид (93, 0,073 г, 0,198 ммоль, выход 63%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 395,0 (М+1).
Пример 108. Получение (Е)-3-{3,5-дифтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2 -ил] фенил}-И-гидроксиакриламид (94).
По методикам, аналогичным описанным в примере 3, метиловый эфир (Е)-3-{3,5-дифтор-4-[(8)-1(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,082 г, 0,199 ммоль) с выходом 24% получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-3илацетальдегида и метилового эфира (Е)-3-((8)-3,5-дифтор-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{3,5-дифтор-4-[(8)-1-(2пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид (94, 0,055 г, 0,133 ммоль, выход 57%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 413,0 (М+1).
Пример 109. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-И-гидроксиакриламида (95).
- 51 019033
К смеси 2-[3,5-диметил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты (600 мг, 1,61 ммоль) и метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (317 мг, 1,37 ммоль) в 10 мл смеси ацетонитрил-Ы,Ы-диметилацетамид (3:1 об./об.) добавляли карбонат калия (334 мг, 2,42 ммоль). Смесь обрабатывали с помощью микроволнового излучения в течение 15 мин и неочищенную смесь фильтровали через слой целита, который промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты частично концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония. Органический слой трижды промывали таким же раствором соли, который один раз подвергали обратной экстракции. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали желтое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане) и получали метиловый эфир ((Е)3-[4-((8)-1-{2-[3,5-диметил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (423 мг, 0,833 ммоль, выход 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
К раствору метилового эфира (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3,5-диметил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-
4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг, 0,394 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли метоксид натрия в метаноле (25 мас.%, 1,0 мл). Смесь обрабатывали с помощью микроволнового излучения в течение 10 мин, нейтрализовывали 1н. раствором НС1 и концентрировали в вакууме. Оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном и органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (Е)-3-(4{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде неочищенного желтого масла (126 мг), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (95, 26 мг, 0,073 ммоль, выход 30%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 355,3 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,82 (Ьг. 8., 1Н), 10,73 (8, 1Н), 9,04 (8, 1Н), 7,44 (т, 3Н), 7,29 (б, 6=7,5 Гц, 2Н), 6,42 (б, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,36 (т, 4Н), 2,41 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 1,94 (8, 6Н), 1,81 (т, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-б6) δ 162,72, 145,58, 138,10, 133,26, 127,49, 127,31, 118,23, 112,32, 68,52, 54,39, 52,87, 34,63, 22,12. МСВР рассчитано для С20Н26Ы4О2 [М+1]+: 355,2134, найдено: 355,2128.
Пример 110. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин2-ил}фенил) -Ν-гидроксиакриламида (96).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-этил3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (37 мг, 0,102 ммоль, выход 61%) получали из 2-(1-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (53 мг, 0,194 ммоль, чистота 90%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-этил-3,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (96, 42 мг, 0,110 ммоль, выход 65%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 383,3 (М+1).
Пример 111. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин2-ил}фенил) -Ν -гидроксиакриламида (97).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бутил3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде желтого масла (78 мг, 0,190 ммоль) получали из 2-(1-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (206 мг, 0,751 ммоль), выход 25%.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бутил-3,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (97, 73 мг, 0,178 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 411,4 (М+1).
Пример 112. Получение (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-бензолсульфонилэтил)-пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламида (98)
- 52 019033
Смесь (2-бромэтилсульфанил)бензола (273 мг, 1,26 ммоль) и 3-хлорбензолпероксикарбоновой кислоты (650 мг, 3,77 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали (2-бромэтансульфонил)бензол (0,24 г, 76%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-{4-[(8)-1-(2бензолсульфонилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты (0,31 г, 0,78 ммоль, выход 90%) получали из (2-бромэтансульфонил)бензола (0,20 г, 0,87 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-{4-[(8)-1-(2бензолсульфонилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-№гидроксиакриламид (98, 0,17 г, 0,42 ммоль, выход 56%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 401,1530 (М+1).
Пример 113. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-№гидроксиакриламида (99)
К суспензии гидрида натрия (5,2 г, 130 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор гептан-3,5-диона (16,6 г, 130 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Через 15 мин добавляли этиловый эфир бромуксусной кислоты (14,4 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в водный раствор хлорида аммония и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои, содержащие этилацетат, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гептане) и получали этиловый эфир
4-оксо-3-пропионилгексановой кислоты (19 г, 68%) в виде желтого масла.
Смесь этилового эфира 4-оксо-3-пропионилгексановой кислоты (15 г, 70 ммоль) и гидразингидрата (3,5 мл, 71 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол в метиленхлориде) и получали этиловый эфир (3,5-диэтил-1Н-пиразол-4ил)уксусной кислоты в виде желтого масла (11 г, 51 ммоль).
Алюмогидрид лития (190 мг, 4,8 ммоль) при 0°С медленно добавляли к тетрагидрофурану (10 мл). В атмосфере азота медленно добавляли этиловый эфир (3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (1,0 г, 4,8 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С медленно добавляли воду (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через короткую колонку с силикагелем, которую промывали этилацетатом, затем смесью 20% метанол/метиленхлорид. Раствор концентрировали в вакууме и получали 2-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4ил)этанол (0,8 г, выход 100%).
- 53 019033
К раствору 2-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)этанола (0,8 г, 4,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,92 мл, 12 ммоль) и триэтиламин (2,0 мл, 14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и загружали прямо в колонку с силикагелем и элюировали (метиленхлорид/гептан, затем этилацетат/метиленхлорид) и получали 2-(3,5-диэтил-1метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (940 мг, выход 41%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, ((Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диэтил-1метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (0,18 г, 0,31 ммоль) с выходом 16% получали из 2-(3,5-диэтил-1-метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (940 мг, 1,94 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диэтил-1Нпиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (99, 55 мг, 0,14 ммоль, выход 46%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 383,2 (М+1).
Пример 114. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (100).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 113 и 2, получали (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3-третбутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (100). ЖХМС (т/ζ): 397,3 (М+1).
Пример 115. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (101)
К раствору этилового эфира (2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (2,0 г, 13 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-йодпропан (11 г, 64 ммоль) и гидроксид натрия (2,6 г, 64 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду со льдом и раствор несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали смесь этилового эфира (2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты и этилового эфира (1-изопропил-1Н-тетразол-
5-ил)уксусной кислоты (2 г, выход 79%).
Алюмогидрид лития (2,1 г, 10 ммоль) при 0°С медленно добавляли к тетрагидрофурану (30 мл) и в атмосфере азота добавляли смесь этилового эфира (2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты и этилового эфира (1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (2 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения полученной смеси до 0°С медленно добавляли воду (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через короткую колонку с силикагелем, которую промывали этилацетатом, затем смесью 20% метанол/метиленхлорид. Раствор концентрировали в вакууме и получали 2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этанол и 2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этанол (1,5 г, выход 95%).
- 54 019033
К смеси 2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этанола и 2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этанола (1,5 г, 9,6 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,82 мл, 11 ммоль) и триэтиламин (2,67 мл, 19,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, загружали прямо в колонку с силикагелем и элюировали смесью метиленхлорид/гептан, затем смесью этилацетат/метиленхлорид и получали 2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (370 мг, выход 17%) и 2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (80 мг, выход 4%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,20 г, 0,85 ммоль, выход 88%) получали из 2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,36 г, 0,75 ммоль).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-Л-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (101, 0,19 г, 0,38 ммоль, выход 54%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 371,2180 (М+1).
Пример 116. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (102).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 115, 4 и 2, (Е)-Л-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (102) получали из метилового эфира и 2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты. ЖХМС (т/ζ): 371,2183 (М+1).
Пример 117. Получение (Е)-Л-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-тетразол-5ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламида (103).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 115, 4 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3трифторпропил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (103) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и 3-бром-1,1,1-трифторпропана. ЖХМС (т/ζ): 425,1912 (М+1).
Пример 118. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (104)
К раствору этилового эфира (2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (2,0 г, 13 ммоль) в 2метилпропан-2-оле (2,6 мл) и трифторуксусной кислоте (6 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,35 мл, 6,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.
Добавляли этилацетат и раствор нейтрализовывали путем добавления водного раствора гидроксида натрия (2н.). Раствор несколько раз экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали этиловый эфир (2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил) уксусной кислоты (2,0 г, выход 52%).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 3 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (104) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и этилового эфира (2-трет-бутил-2Н-тетразол-5ил)уксусной кислоты. ЖХМС (т/ζ): 385,2334 (М+1).
Пример 119. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-циклобутил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламида (105).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 115, 4 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-циклобутил-2Нтетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид (105) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и бромциклобутана. ЖХМС (т/ζ): 383,2200 (М+1).
- 55 019033
Пример 120. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((§)-1-{2-[2-(4-нитрофенил)-2Н-тетразол-5ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламида (106).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 115, 4 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((§)-1-{2-[2-(4нитрофенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (106) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и 1-фтор-4-нитробензола. ЖХМС (т/ζ): 450,1881 (М+1).
Пример 121. Получение (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((§)-1-{2-[1-(4-нитрофенил)-1Н-тетразол-5ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламида (107).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 115, 4 и 2, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((§)-1-{2-[1-(4нитрофенил)-1Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид (107) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты и 1-фтор-4-нитробензола. ЖХМС (т/ζ): 450,1891 (М+1).
Пример 122. Получение (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-трет-бутил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Н-гидроксиакриламида (108).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 4 и 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-трет-бутил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Н-гидроксиакриламид (108) получали из метилового эфира (Е)-3-((8)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
Пример 123. Получение (Е)-3-(4-{(§)-1-[2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Н-гидроксиакриламида (116)
Фенилгидразин (5,2 мл, 50 ммоль) добавляли к раствору диметилацетилсукцината (8,1 мл, 50 ммоль) в толуоле (80 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Штарка, предназначенного для отделения воды, в течение 8 ч. Образовавшееся при охлаждении твердое вещество собирали и промывали гексаном и получали смесь изомеров, метиловый эфир (5-гидрокси-3-метил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты и метиловый эфир (3-метил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-4-ил)уксусной кислоты, с выходом 91% (11,7 г). ЖХМС 247,2 (М+1).
Смесь метилового эфира (5-гидрокси-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты, метилового эфира (3-метил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (678 мг, 2,75 ммоль), КзСЮ’, (порошкообразный, 1,45 г, 10,5 ммоль) и метилйодида (0,7 мл, 11 ммоль) в ацетонитриле 10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метиловый эфир (5-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (86,5 мг, 12%), метиловый эфир (3,4-диметил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (161 мг, 22%) и метиловый эфир (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (417 мг, 58%). ЖХМС 261,2 (М+1).
К охлажденному (0°С) раствору метилового эфира (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-ил)уксусной кислоты (122 мг, 0,479 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли СаС^^НЮ (68,9 мг, 0,469 ммоль) и борогидрид натрия (37,4 мг, 0,937 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рас
- 56 019033 солом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2дигидропиразол-3-он (33,7 мг, выход 31%). ЖХМС 233,3 (М+1).
Смесь 4-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-она (700 мг, 3,01 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и метилсульфонилхлорида (0,28 мл, 3,6 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала 2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (384 мг) и 4-(2-хлорэтил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2дигидропиразол-3-он (310 мг) с общим выходом 41%. ЖХМС 311,3 (М+1) и ЖХМС 251,3 (М+1) соответственно.
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, 2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (384 мг) и 4-(2-хлорэтил)-1,5-диметил-2фенил-1,2-дигидропиразол-3-он (310 мг) превращали в (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловую кислоту (86 мг, 31%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,5-диметил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловую кислоту (100 мг, 0,224 ммоль) превращали в (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-N-гидроксиакриламид (15 мг, 15%). ЖХМС 447,5 (М+1).
Пример 124. Получение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Η-пиразол-4ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламида (110).
По методикам, аналогичным описанным в примере 1, гидрохлорид метилового эфира (Е)-3-((К)-4пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты получали из (К)-2-(4-бромфенил)пирролидина.
По методикам, аналогичным описанным в примере 113, 2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты получали из 2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этанола.
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир (Е)-3-(4-{(К)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты получали из 2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты и гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-((К)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид (110, 0,034 г, 0,09 ммоль, выход 10%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 369,3 (М+1).
!Н-ЯМР (б6-ДМСО) δ 8,90 (Ьг к, 1Н); 7,58 (б, 1Н); 7,34 (б, 2Н); 7,15 (б, 2Н); 6,31 (т, 1Н); 3,56 (к, 3Н); 3,40 (!, 1Н); 3,22 (!, 1Н); 2,50-2,20 (т, 4Н); 2,09 (т, 2Н); 1,94 (б, 6Н); 1,90 (т, 1Н); 1,79 (т, 1Н); 1,60 (т, 1Н).
Пример 125. Получение N-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2-(1,3,5-Ίримеτил-1Н-пиразол-4-ил)эτил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамида (111).
- 57 019033 трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,4 г, 7,242 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли влажный 10% Рй/С. Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода на 4 ч (аппарат Парра, 25 фунт-сила/дюйм2), затем фильтровали через слой целита и концентрировали досуха и получали трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(2метоксикарбонилэтил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,4 г, 7,2 ммоль, выход >99%).
По методикам, аналогичным описанным в примере 1с, гидрохлорид метилового эфира 3-((К)-4пирролидин-2-илфенил)пропионовой кислоты получали из трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(2метоксикарбонилэтил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 4, метиловый эфир 3-(4-{(К)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионовой кислоты получали из 2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты и гидрохлорида метилового эфира 3-((К)-4-пирролидин-2-илфенил)пропионовой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали Ы-гидрокси-3-(4-{(К)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамид (111, 0,07 г, 0,19 ммоль, выход 19%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 371,2 (М+1).
Ή-ЯМР (ΜβΟΌ) δ 7,17 (й, 2Н), 7,12 (й, 2Н), 3,73 (8, 3Н), 3,47-3,4 (т, 1Н), 3,28-3,21 (т, 1Н), 2,88 (ΐ, 2Н), 2,52-2,4 (т, 2Н), 2,4-2,3 (т, 4Н), 2,18-2,07 (т, 2Н), 2,01 (8, 3Н), 1,96 (8, 3Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,751,6 (т, 1Н).
Пример 126. Получение Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамида (112).
По методикам, аналогичным описанным в примере 125, получали трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-(2метоксикарбонилэтил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты, гидрохлорид метилового эфира 3-((8)4-пирролидин-2-илфенил)пропионовой кислоты и метиловый эфир 3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионовой кислоты.
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамид (112, 1,15 г, 3,1 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 371,0 (М+1).
Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,2 (Ьг 8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 6,94 (й, 2Н), 6,9 (й, 2Н), 3,55 (8, 3Н), 3,48-3,42 (т, 1Н), 3,18 (ΐ, 1Н), 3,08-2,98 (т, 1Н), 2,85-2,75 (т, 1Н), 2,58-2,48 (т, 1Н), 2,42-2,28 (т, 4Н), 2,24-2,15 (т, 1Н), 2,15 (8, 3Н), 2,15-2,03 (т, 1Н), 1,95-1,78 (т, 1Н), 1,78 (8, 3Н), 1,70-1,52 (т, 3Н).
Пример 127. Получение (Е)-3-(4-{(К)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)эгил]пирролидин-2-
Метиловый эфир (Е)-3-((К)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты (697 мг, 3 ммоль) и 4-(2бромэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол (734 мг, 3,62 ммоль) растворяли в ацетонитриле, добавляли карбонат калия (833 мг, 6 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ДХМ (дихлорметан) (20 мл) и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали с помощью ДХМ (30 мл). Фильтрат концентрировали до объема, равного ~10 мл, и разделяли на колонке с диоксидом кремния с использованием смеси ЕЮАс/гексан. Продукт элюировали неразбавленным ΕΐΟΑο и после концентрирования получали метиловый эфир (Е)-3-(4-{(К)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты в виде липкого бледно-желтого твердого вещества (804 мг, 2,275 ммоль, 75%).
- 58 019033
По методикам, аналогичным описанным в примере 2, получали (Е)-3-(4-{(В)-1-[2-(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид (117, 0,095 г, 0,27 ммоль, 24%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 355,0 (М+1).
Ή-ЯМР (МеОИ) δ 7,60 (6, 2Н); 7,53 (6, 1Н), 7,47 (6, 2Η), 6,52 (6, 1Η), 4,0 (Ьг 8, 1Η), 3,73 (Ьг 8, 1Η), 3,1-2,9 (Ьг т, 1Η), 2,9-2,75 (Ьг т, 1Η), 2,75-2,6 (Ьг т, 2Η), 2,6-2,5 (Ьг т, 1Η), 2,5-2,33 (Ьг т, 1Η), 2,25-2,1 (Ьг т, 3Η), 2,04 (8, 6Η).
Пример 128. Получение №гидрокси-3-[4-((В)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -ил] этил} пирролидин-2-ил)фенил] пропионамида (120).
По методикам, аналогичным описанным в примерах 58, 125 и 2, получали №гидрокси-3-[4-((В)-1{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]пропионамид в виде белого твердого вещества (120, 0,045 мг, 0,1 ммоль, выход 13%). ЖХ/МС (т/ζ): 437,2 (М+1).
Пример 129. Получение (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(2-этил-4-гидроксибутил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-
К охлажденной льдом смеси метилового эфира (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриловой кислоты (0,85 г, 2,4 ммоль) и гидрида калия (115 мг, 2,88 ммоль) в 4,0 мл смеси тетрагидрофуран:диметилсульфоксид (9:1 об./об.) добавляли 4бромметилтетрагидропиран (945 мг, 5,28 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Затем реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и добавляли этилацетат. Слои разделяли и органический слой промывали дополнительным количеством хлорида аммония. Затем водные слои промывали дополнительным количеством этилацетата и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали и получали желтое масло. Затем масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 100:0 до 0:100 гептан:этилацетат) и получали метиловый эфир (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3,5-диметил-1(тетрагидропиран-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриловой кислоты (160 мг, 0,35 ммоль, выход 14%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (т/ζ): 452,5 (М+1).
Пример 130. Исследование ингибирования НИАС.
Донорный вектор бакуловируса рЕВ-С8ТХ3 использовали для образования рекомбинантного бакуловируса, который может экспрессировать полипептид НИАС. Векторы переноса, содержащие регион, кодирующий НИАС, трансфицировали в клетки линии ИН10Вас (С1ВС0) и помещали в селективные агаровые планшеты. Колонии без вставки слитой последовательности в геном вируса (переносимый бактериями) являлись синими. Собирали отдельные белые колонии и вирусную ДНК (бакмиду) отделяли от бактерий с помощью стандартных методик очистки плазмид. Затем клетки 819 или 8121 (Атепсап Туре СиНите Со11есИоп) на матрацах площадью 25 см2 трансфицировали вирусной ДНК с помощью реагента СеШесИи.
Исследование маломасштабного экспрессирования белка в клетках 819.
Содержащие вирус среды собирали из культур трансфицированных клеток и использовали для инфицирования для увеличения их титра. Содержащие вирус среды, полученные после двух циклов инфицирования, использовали для крупномасштабного экспрессирования белка. Для крупномасштабного экспрессирования белка круглые культуральные матрацы площадью 100 см2 засевали с помощью 5х107 клеток/матрац и инфицировали с помощью 1 мл содержащих вирус сред (значения МНЗ (множественность заражения) равны примерно 5). Через 3 дня клетки собирали с матраца и центрифугировали при 500 об./мин в течение 5 мин. Таблетки клеток из 10-20 матрацев площадью 100 см2 повторно суспендировали в 50 мл охлажденного льдом литического буфера (25 мМ 1П8-НС1 [1τΐ8 трис(гидроксиметиламино)метан], рН 7,5, 2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1% ΝΡ-40, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 1 мМ Р Μ8Ε). Клетки перемешивали на льду в течение 15 мин и затем центрифугировали при 5000 об./мин в течение 20 мин.
Очистка меченых с помощью С8Т белков.
Центрифугированный лизат клеток вносили в колонку, содержащую 2 мл глутатиона-сефарозы (Рйатташа) и промывали 3х с помощью 10 мл 25 мМ 1П8-НС1, рН 7,5, 2 мМ ЭДТК, 1 мМ ДТТ, 200 мМ №С1. Затем меченые с помощью С8Т белки элюировали 10 порциями (по 1 мл) 25 мМ 1П8-НС1, рН 7,5, 10 мМ восстановленного глутатиона, 100 мМ №С1, 1 мМ ДТТ, 10% глицерина и хранили при -70°С.
Измерение активности фермента.
Исследования НИАС с использованием очищенного белка С8Т-НИАС проводили при конечном объеме, равном 30 мкл, содержащем 15 нг белка С8Т-НИАС, 20 мМ 1П8-НС1, рН 7,5, 1 мМ МпС12, 10 мМ
- 59 019033
МдС12, 1 мМ ДТТ, 3 мкг/мл поли(61ц,Тут) 4:1, 1% ДМСО, 2,0 мкМ АТФ (у-[33Р]-АТФ 0,1 мкКи). Активность оценивали в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Анализ проводили в 96-луночных планшетах при температуре окружающей среды в течение 15 мин при описанных ниже условиях и прекращали путем прибавления 20 мкл 125 мМ ЭДТК. Затем 40 мкл реакционной смеси переносили на мембрану ЕММОВ1ЬО№РУЭР (М1Шроге), предварительно пропитанную в течение 5 мин метанолом, промывали водой, затем пропитывали в течение 5 мин с помощью 0,5% Н3РО4 и подключали к вакуумной линии с отсоединенным вакууммирующим устройством. После нанесения всех образцов присоединяли вакууммирующее устройство и все лунки промывали с помощью 200 мкл 0,5% Н3РО4. Мембраны удаляли и во встряхивающем устройстве промывали 4х с помощью 1,0% Н3РО4 и один раз этанолом. После сушки при температуре окружающей среды мембраны закрепляли на раме счетчика Раскатб ТорСоиЩ для 96луночных планшетов, прибавляли 10 мкл/лунка М1СВО8СЮТ ТМ (Раскатб) и измеряли радиоактивность. Значения 1С50 рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа по выраженному в процентах ингибированию каждым соединением, выполняемому дважды при 4 концентрациях (обычно 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ).
Расчеты 1С50.
Исходная смесь:
3x4 мкл смеси, реакция в которой остановлена, на мембране 1ттоЬИоп, непромытая смесь, содержащая Н2О вместо фермента
Фон (3 лунки)
Положительный контроль (4 лунки) Контроль планшета (1 лунка)
3% ДМСО вместо соединения без реакционной смеси
Значения 1С50 рассчитывали с помощью логарифмического регрессионного анализа по выраженному в процентах ингибированию каждым соединением при 4 концентрациях (обычно 3- или 10-кратные серийные разведения, начиная с 10 мкМ). В каждом эксперименте действительное ингибирование эталонным соединением использовали для нормирования значений 1С50 с помощью среднего значения для эталонного ингибитора
Нормированное значение 1С50 = измеренное значение 1С50 среднее значение 1С50 для эталона/ измеренное значение 1С50 для эталона.
Пример. Для эталонного ингибитора в эксперименте - 0,4 мкМ, среднее значение - 0,3 мкМ.
Для исследуемого соединения в эксперименте - 1,0 мкМ, нормировка: 0,3/0,4 = 0,75 мкМ.
Например, в качестве эталонных соединений можно использовать известные ингибиторы НОАС или их синтетические производные.
По этому протоколу для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получены значения 1С50 для ингибирования НОАС, находящиеся в диапазоне от примерно 0,0003 до примерно 100 мкМ или от примерно 0,0003 до примерно 50 мкМ, включая, например, в диапазоне от примерно 0,0003 до примерно 2 мкМ или менее.
В табл. 2 приведены результаты исследований для типичных соединений.
- 60 019033
Таблица 2
Соединение № НОАС-1 1С50 (нМ) НСТ116 1С50 (НМ)
1 3 1
2 10 50
3 1 1,2
4 10 10
5 6 10
6 2 1,2
7 12 3
8 5 0,9
9 7 0,5
10 3 2
12 4 96
19 3 7
20 3 11
21 8 21
22 7 13
23 19 97
24 8 43
25 5 7
26 7 29
27 6 11
28 25 85
29 8 40
30 14 46
31 5 67
33 5 39
34 21 77
35 5 9
36 10 40
40 9 42
41 7 48
42 32 53
43 1 1,1
44 0,6 0,38
45 2,4 8
46 3 0,6
47 1 0,35
48 2 3
49 3 3
50 1 0,4
51 1,2 4
52 2,7 4,3
53 0,9 1
54 3 4
55 2 1,1
56 1,7 5
57 1,4 1
58 7 36
59 8 35
60 1,8 4
61 7 8
62 2 2
63 42 180
64 62 190
65 35 180
66 28 61
67 17 39
68 40 160
69 25 170
70 30 96
71 55 110
72 19 31
73 71 230
76 31 210
77 25 110
78 22 120
79 6 43
81 67 230
85 4 9
86 10 42
87 35 58

Claims (54)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, в которой обозначает а) ординарную связь или Ь) двойную связь;
    Υ обозначает а) -Б- или ά) -Ε-ΝΚ4-Ε-;
    Ζ обозначает а) -Б- или с) -Б-8(О)т-Б-;
    Б в каждом случае обозначает а) двухвалентную С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную оксогруппой, ОН, =Ν-ΟΗ, или Б обозначает ά) ковалентную связь;
    К1 обозначает а) Н, Ь) С1-С10-алкильную группу, с) С2-С10-алкенильную группу, ά) С2-С10алкинильную группу, е) С3-С14-циклоалкильную группу, Г) С6-С14-арильную группу, д) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или 11) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из Ь)-1) необязательно замещена 1-4 группами -Б'-К.5;
    К2 и К3 независимо обозначают а) Н или Ь) галоген;
    К4 обозначает а) Н, Ь) -С(О)ОК6 или с) С1-С10-алкильную группу;
    К5 в каждом случае обозначает а) галоген, Ь) -СН с) -ΝΟ2, ά) оксогруппу, е) =Ν-Ε'-Κ6, Г) -О-Б'-К6, д) -8(О)тК7, 1) С1-С10-алкильную группу, 1) С2-С10-алкенильную группу, _() С2-С10-алкинильную группу, к) С3-С14-циклоалкильную группу, 1) С6-С14-арильную группу, т) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или п) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из 1)-п) необязательно замещена 1-4 группами -Б'-К10;
    К6 в каждом случае обозначает а) Н или ά) С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную 14 группами -Б'-К10;
    К7 обозначает метил;
    К10 в каждом случае обозначает а) галоген, Ь) -ϋΝ, с) -ΝΟ2, ά) оксогруппу, е) -ОН, Г) -ΝΗ2, ат) -81(С1С10-алкил)3, ап) С1-С10-алкильную группу, аг) С1-С10-галогеналкильную группу, аз) С3-С14-циклоалкильную группу, а!) С6-С14-арильную группу или аи) 3-14-членную циклогетероалкильную группу;
    Б' в каждом случае обозначает а) двухвалентную С1-С10-алкильную группу или Г) ковалентную связь;
    т в каждом случае равно 2;
    циклогетероалкил означает неароматическую циклоалкильную группу, содержащую 1-5 кольцевых
    - 62 019033 гетероатомов, выбранных из О, N и 8, где один или более атомов N или 8 в циклогетероалкильном кольце могут быть окислены, и необязательно содержит одну или более двойных или тройных связей;
    указанные циклогетероалкильные группы являются моноциклическими, содержащими 3-6 кольцевых атомов, или полициклическими, содержащими 7-14 кольцевых атомов;
    гетероарил означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов и 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и 8.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает Н, С2Сю-алкенильную группу, Сз-С14-циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, где каждая из С2-С10-алкенильных групп, С3-С14-циклоалкильных групп и 3-14-членных циклогетероалкильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-Я5, и Ь' и Я5 являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает С2-С10-алкенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, -СН -ΝΟ2 и -СР3.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает 2,2-дихлорэтенил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает С3-С14-циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-Я5, в которых Ь' и Я5 являются такими, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором С3-С14-циклоалкильная группа или 3-14-членная циклогетероалкильная группа выбрана из группы, включающей циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, пирролидильную группу, пиперидильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает С6-С14арильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-Я5, в которых Ь' и Я5 являются такими, как определено в п.1.
  8. 8. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, С1-Сю-алкильную группу, С3-Си-циклоалкильную группу и С6-С14арильную группу, где каждая из С1-С10-алкильных групп, С3-С14-циклоалкильных групп и С6-С14арильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-Я10 и Ь' и Я10 являются такими, как определено в п.1.
  9. 9. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, -ΝΟ2, -ОН, -ОСН3 и метил.
  10. 10. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я1 обозначает 514-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами -Ь'-Я5, в которых Ь' и Я5 являются такими, как определено в п.1.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1, 7 или 10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором 5-14-членная гетероарильная группа выбрана из группы, включающей
    - 63 019033 где каждая из групп ί-χίίί необязательно сконденсирована с фенильной группой или 5-6-членной гетероарильной группой и необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К5, в которых Ь' и К5 являются такими, как определено в п.1.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1, 7, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает
  13. 13. Соединение по любому из пп.1, 7, 10 и 11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 выбран из групп ί-χίίί, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, ^О2, -8(О)тК7, -(С1-Сю-алкил)-(С3-С14-циклоалкил), -(С1-С10алкил)-(С6-С14-арил), -(С1-Сю-алкил)-(3-14-членный циклогетероалкил), -(С1-Сю-алкил)-(5-14-членный гетероарил), -(С1-С10-алкокси)-(С3-С14-циклоалкил), -(С1-С10-алкокси)-(С6-С14-арил), -(С1-С10-алкокси)-(314-членный циклогетероалкил), -(С1-С10-алкокси)-(5-14-членный гетероарил), С1-С10-алкильную группу, С2-Сю-алкенильную группу, С2-С10-алкинильную группу, С3-Си-циклоалкильную группу, С6-С14арильную группу, 3-14-членную циклогетероалкильную группу и 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из С1-С10-алкильных групп, С2-С10-алкенильных групп, С2-С10-алкинильных групп, С1-С10алкоксигрупп, С3-С14-циклоалкильных групп, С6-С14-арильных групп, 3-14-членных циклогетероалкильных групп и 5-14-членных гетероарильных групп необязательно замещена 1-4 группами -Ь'-К10, и Ь', К7, К10 и т являются такими, как определено в п.1.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1, 7, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, -ОН, -СР3, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, пропинил, цианометил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, циклопропилметил, тетрагидропиранилметил, фенил и трифторфенил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1, 7, 10, 11, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает пиразолильную группу, дизамещенную метилом.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1, 7, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает тиенильную группу, пиридильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, триазолильную группу или тетразолильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, -СР3, метил, этил, изопропил, трет-бутил, (триметилсилил)метил, бензил, 2бензоксиэтил, фенил и 4-аминофенил.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает индолильную группу, пиразоло[1,5-а]пиридильную группу, пирроло[2,3-Ь]пиридильную группу или имидазо[1,2-а]пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, ^О2, -СР3, метил, этил, изопропил, третбутил, 1-гидрокси-1-метилэтил, фенил, пиридил и пиразинил.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2 и К3 независимо обозначают Н, Р, С1 или Вг.
    - 64 019033
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Υ обозначает -Е-ЫЯ4-Ь-, где Я4 выбран из группы, включающей Н, -С(О)ОЯ6 и С1-С1о-алкильную группу, и Ь и Я6 являются такими, как определено в п.1.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Υ выбран из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ЫНСН2-, -Ы(СН3)СН2- и -Ы(С(О)О-1Ви)СН2-.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ζ обозначает двухвалентную С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, =Ы-Я6 и -ОН, в которых Я6 является таким, как определено в п.1.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ζ выбран из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -С(О)СН2-, -СН2СН(ОН)-, -СН2СН2СЩСН3)- и -СН;С( ЫОН)-.
  23. 23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей (Е)-Ы-гидрокси-З -(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-З -(4-{1-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(2-метилиндол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-индол-1-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(2-фенил-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]этил}пирролидин-2ил)фенил]акриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2-трет-бутил-1-метансульфонил-6-метансульфониламино-1Н-индол-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-[4-( 1 -бензилпирролидин-2-ил)фенил] -Ν-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-фенил-2Н-пиразол-3-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -[4-(1 -пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илметилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид, (Е)-3-{4-[1-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -{4-[(§)-1 -(3-пиразол-1 -илпропил)пирролидин-2-ил] фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1-фенилацетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-фенетилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(4-гидроксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3 -(4-{ 1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил} фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-(4-нитрофенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(2-фторфенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-гидрокси-2-п-толилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3-фенилпропил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(2-пиридин-2-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -{4-[(§)-1 -(2-тиофен-3 -илэтил)пирролидин-2-ил] фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[1-(3-метилбутил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-3 -{4-[1 -(3,3-дихлораллил)пирролидин-2-ил] фенил} -Ν-гидроксиакриламид, (Е)-3-[4-((8)-1-циклопропилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-[4-((8)-1-циклобутилметилпирролидин-2-ил)фенил]-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-[4-( 1 -циклопентилметилпирролидин-2-ил)фенил] -Ν-гидроксиакриламид, (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-циклогексилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид,
    - 65 019033 (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-метилпиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил) акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(Я)-1-[2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил) акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-трифторметилпиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№ гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-пиразин-2-илпиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)этил] пирролидин-2ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-пиридин-3-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№ гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3-{4-[1-(2-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил) акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№ гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акрил амид, (Е)-№гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-трет-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№ гидроксиакриламид, (Е)-3 -(4-{(8)-1-[2-( 1 -циклопропилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил] пирролидин-2ил}фенил)-№гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3 -{4-[(8)-1 -(2-пиразол-1 -илэтил)пирролидин-2-ил] фенил}акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(4-метилпиразол-1 -ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3 -(4-{(8)-1-[2-(4-бромпиразол-1 -ил)этил] пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{1-[2-(3,4,5-триметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3-(2,2-диметилпропил)-5-гидрокси-4-метилпиразол-1-ил]этил}пирролидин-2ил)фенил] -Ν -гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(4-бром-3-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(3 -метилпиразол-1 -ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(5-метилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(3 -трифторметилпиразол-1 -ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -{4-[1 -(2-имидазол-1 -илэтил)пирролидин-2-ил] фенил}акриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]-№ гидроксиакриламид, (Е)-№гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1-триметилсиланилметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин2-ил} фенил)акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-№гидроксиакриламид,
    - 66 019033 (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[1-(4-аминофенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]-Ыгидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-(1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[3-фенил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин2-ил)фенил]акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -(4-{(8)-1-[2-[(2)-гидроксимино]-2-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пиперидин-2-ил]фенил}акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)азепан-2-ил]фенил}акриламид, трет-бутиловый эфир 3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-4-[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{4-метил-1-[2-(2-метил-1Н-индол-3 -ил)этил]пиперазин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{1-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2-ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3 -{4-[4-метил-1 -(2-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илэтил)пиперазин-2-ил] фенил}акриламид, (Е)-3-{3-фтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-{3-хлор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-{2-фтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-{3,5-дифтор-4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-{4-[(8)-1-(2-бензолсульфонилэтил)пирролидин-2-ил]фенил}-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2ил} фенил)акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2ил)фенил]акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(2-циклобутил-2Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ыгидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[2-(4-нитрофенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2ил)фенил]акриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[1-(4-нитрофенил)-1Н-тетразол-5-ил]этил}пирролидин-2ил)фенил]акриламид, (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(5-трет-бутил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ы-гидроксиакриламид, (Е)-3-[4-((8)-1-{2-[3,5-диметил-1 -(тетрагидропиран-4-илметил)- 1Н-пиразол-4-ил]этил}пирролидин2-ил)фенил] -Ν-гидроксиакриламид, (Е)-Ы-гидрокси-3-(4-{(В)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)акриламид, №гидрокси-3-(4-{(В)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамид, №гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)пропионамид, №гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этил}пирролидин-2-ил)фенил]пропионамид,
    - 67 019033 №гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенил}пропионамид, №гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)этил]пирролидин-2-ил}фенил)про пионамид и (Е)-3-(4-{(8)-1-[2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-№гидроксиакриламид.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль находятся в виде энантиомера или диастереоизомера.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  26. 26. Способ ингибирования дезацетилазы в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением по любому из пп.1-23 или с его фармацевтически приемлемой солью, взятыми в количестве, достаточном для ингибирования дезацетилазы.
  27. 27. Способ ингибирования дезацетилазы в клетке, включающий взаимодействие клетки с композицией по п.25, взятой в количестве, достаточном для ингибирования дезацетилазы.
  28. 28. Способ лечения заболевания, нарушения, патологического состояния или нежелательного процесса, опосредованного дезацетилазой, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
  29. 29. Способ лечения заболевания, нарушения, патологического состояния или нежелательного процесса, опосредованного дезацетилазой, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему композиции по п.25 в терапевтически эффективном количестве.
  30. 30. Способ по п.28 или 29, в котором дезацетилазой является гистондезацетилаза.
  31. 31. Способ по любому из пп.28-30, в котором заболевание, нарушение, патологическое состояние или нежелательный процесс выбраны из группы, включающей нежелательное пролиферативное патологическое состояние, нейродегенеративное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, удар, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, нежелательный иммунологический процесс и грибковую инфекцию.
  32. 32. Способ по любому из пп.28-31, в котором заболевание, нарушение, патологическое состояние или нежелательный процесс выбраны из группы, включающей рак, опухоль, фиброз, неоплазию, псориаз, гиперплазию предстательной железы, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, болезнь Паркинсона, мышечную дистрофию, сердечную недостаточность, тромбоз, атрофию остистых мышц, удар, синдром Ретта, волчанку, склеродермию, атеросклероз и артрит или артритическое патологическое состояние.
  33. 33. Способ по п.32, в котором рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочнокишечный рак, рак молочной железы, лимфому и лейкоз.
  34. 34. Способ по любому из пп.28-33, в котором млекопитающим является человек.
  35. 35. Соединение (Е)-№гидрокси-3-[4-((8)-1-{2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин3 -ил] этил } пирролидин-2 -ил) фенил] акриламид формулы
    НО или его фармацевтически приемлемая соль.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.35 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  37. 37. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.35, где рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак молочной железы, лимфому и лейкоз.
    - 68 019033
  38. 38. Способ по п.37, в котором рак представляет собой лимфому или лейкоз.
  39. 39. Способ по п.38, в котором лейкоз представляет собой острый миелолейкоз.
  40. 40. Соединение (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(8)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2ил]фенил}акриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  41. 41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.40 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  42. 42. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в нем млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.40, где рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак молочной железы, лимфому и лейкоз.
  43. 43. Способ по п.42, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
  44. 44. Способ по п.43, где лейкоз представляет собой острый миелолейкоз.
  45. 45. Соединение (Е)-3 -(4-{(8)-1-[2-(1 -трет-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2ил}фенил)-N-гидроксиакриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  46. 46. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  47. 47. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.45, где рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак молочной железы, лимфому и лейкоз.
  48. 48. Способ по п.47, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
  49. 49. Способ по п.48, где лейкоз представляет собой острый миелолейкоз.
  50. 50. Соединение (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(8)-1-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2- или его фармацевтически приемлемая соль.
  51. 51. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.50 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
    - 69 019033
  52. 52. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.50, где рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак молочной железы, лимфому и лейкоз.
  53. 53. Способ по п.52, где рак представляет собой лимфому или лейкоз.
  54. 54. Способ по п.53, где лейкоз представляет собой острый миелолейкоз.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001524A 2008-03-26 2009-03-24 Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате EA019033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3967408P 2008-03-26 2008-03-26
PCT/EP2009/053421 WO2009118305A1 (en) 2008-03-26 2009-03-24 Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001524A1 EA201001524A1 (ru) 2011-06-30
EA019033B1 true EA019033B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=40591831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001524A EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2009-03-24 Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7943652B2 (ru)
EP (2) EP2628726A1 (ru)
JP (1) JP5330498B2 (ru)
KR (1) KR101252349B1 (ru)
CN (1) CN102036955B (ru)
AR (1) AR071072A1 (ru)
AU (1) AU2009228778B2 (ru)
BR (1) BRPI0909159A2 (ru)
CA (1) CA2719477C (ru)
CL (1) CL2009000727A1 (ru)
CO (1) CO6531501A2 (ru)
CR (1) CR11680A (ru)
DO (1) DOP2010000283A (ru)
EA (1) EA019033B1 (ru)
EC (1) ECSP10010497A (ru)
ES (1) ES2519474T3 (ru)
GE (1) GEP20125708B (ru)
IL (1) IL208212A0 (ru)
MA (1) MA32240B1 (ru)
MX (1) MX2010010502A (ru)
MY (1) MY150437A (ru)
NI (1) NI201000157A (ru)
NZ (1) NZ588069A (ru)
PA (1) PA8821301A1 (ru)
PE (1) PE20091736A1 (ru)
PL (1) PL2260020T3 (ru)
PT (1) PT2260020E (ru)
SM (1) SMP201000116B (ru)
SV (1) SV2010003677A (ru)
TW (1) TWI510467B (ru)
UY (1) UY31738A (ru)
WO (1) WO2009118305A1 (ru)
ZA (1) ZA201006474B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101099A1 (en) * 2009-07-07 2012-04-26 Anthem Biosciences Private Limited Histone deacetylase inhibitors
EP2566333A4 (en) 2010-05-07 2014-04-02 Univ Leland Stanford Junior IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS
CN104136410A (zh) * 2011-12-29 2014-11-05 药品循环公司 作为组蛋白脱乙酰酶8抑制剂的肉桂酸羟基酰胺
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2016025129A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Alhamadsheh Mamoun M Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
CN104910074B (zh) * 2015-03-11 2017-07-14 常州大学 一类含有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法及用途
US9745253B2 (en) * 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
CN106854189A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 湖南华腾制药有限公司 一种哌嗪化合物的合成方法
US20170273307A1 (en) * 2016-03-28 2017-09-28 Trent University Silane-based antimicrobial coatings and methods of making and using the same
MA47511A (fr) 2017-02-17 2019-12-25 Eidos Therapeutics Inc Procédés de préparation d'ag-10, de ses intermédiaires et de sels correspondants
KR20200135996A (ko) 2018-03-23 2020-12-04 에이도스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ag10을 사용하여 ttr 아밀로이드증을 치료하는 방법
WO2020037189A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Eidos Therapeutics, Inc. Formulations of ag10
CN113956182B (zh) * 2021-10-11 2023-11-17 杭州师范大学 Hdac/mao-b双重抑制剂及其制备和应用
WO2023114844A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Imidazopyridine psychoplastogens and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
WO2004063169A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Astellas Pharma Inc. Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2007091703A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astellas Pharma Inc. N-hydroxyacrylamide compounds

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1997049688A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN100344627C (zh) 1996-11-18 2007-10-24 生物技术研究有限公司(Gbf) 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
EP1140173B2 (en) 1998-12-22 2013-04-03 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
CN1391473A (zh) * 1999-06-30 2003-01-15 第一制药株式会社 Vla－4抑制剂化合物
AU2002306848A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003215112A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CN1764648A (zh) * 2003-01-13 2006-04-26 安斯泰来制药有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
JP2004345953A (ja) 2003-01-16 2004-12-09 Hiroki Koma 抗菌活性を有する新規な第四級アンモニウム塩化合物およびその製造方法
JP2007501775A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2007501774A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スタウロスポリンを含む組み合わせ
WO2007030454A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007030455A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
US7783564B2 (en) 2006-07-25 2010-08-24 Visa U.S.A. Inc. Compliance control in a card based program
AU2007328281B2 (en) 2006-12-04 2011-03-31 Novartis Ag Combination of an HDAC inhibitor and an antimetabolite
JP2010529028A (ja) 2007-05-30 2010-08-26 ノバルティス アーゲー 骨破壊の処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
RU2302408C2 (ru) * 2000-09-01 2007-07-10 Новартис Аг Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы
WO2004063169A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Astellas Pharma Inc. Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2007091703A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astellas Pharma Inc. N-hydroxyacrylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY150437A (en) 2014-01-30
PE20091736A1 (es) 2009-11-19
PL2260020T3 (pl) 2015-01-30
CA2719477A1 (en) 2009-10-01
CO6531501A2 (es) 2012-09-28
KR20100125445A (ko) 2010-11-30
AU2009228778B2 (en) 2012-04-19
ZA201006474B (en) 2011-06-29
JP5330498B2 (ja) 2013-10-30
MX2010010502A (es) 2010-10-26
UY31738A (es) 2009-11-10
ECSP10010497A (es) 2010-10-30
SMP201000116B (it) 2011-09-09
AU2009228778A1 (en) 2009-10-01
MA32240B1 (fr) 2011-04-01
TWI510467B (zh) 2015-12-01
US8349883B2 (en) 2013-01-08
IL208212A0 (en) 2010-12-30
WO2009118305A1 (en) 2009-10-01
KR101252349B1 (ko) 2013-04-08
DOP2010000283A (es) 2010-10-31
TW201004925A (en) 2010-02-01
PA8821301A1 (es) 2010-05-26
EP2628726A1 (en) 2013-08-21
NI201000157A (es) 2011-03-29
US20090247547A1 (en) 2009-10-01
CL2009000727A1 (es) 2010-03-26
PT2260020E (pt) 2014-10-28
EA201001524A1 (ru) 2011-06-30
SMAP201000116A (it) 2011-01-19
CA2719477C (en) 2016-11-08
JP2011515437A (ja) 2011-05-19
ES2519474T3 (es) 2014-11-07
SV2010003677A (es) 2011-07-05
EP2260020B1 (en) 2014-07-23
US20110183964A1 (en) 2011-07-28
CR11680A (es) 2010-11-23
EP2260020A1 (en) 2010-12-15
AR071072A1 (es) 2010-05-26
GEP20125708B (en) 2012-12-10
NZ588069A (en) 2012-06-29
CN102036955A (zh) 2011-04-27
BRPI0909159A2 (pt) 2015-11-24
US7943652B2 (en) 2011-05-17
CN102036955B (zh) 2013-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019033B1 (ru) Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
US20220411432A1 (en) Mdm2 protein degraders
JP6367822B2 (ja) Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体
EP3022202B1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
JP2018083832A (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
US10683308B2 (en) Rapamycin analogs and uses thereof
KR20140107574A (ko) Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
CN111655261A (zh) 非环状cxcr4抑制剂和其用途
US20170008873A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
JP2017531000A (ja) 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
JPWO2010058858A1 (ja) ５−ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
KR20140107573A (ko) Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
KR20140107578A (ko) Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
JP2013519716A (ja) ５−ｈｔ受容体モジュレーター
KR20240021143A (ko) Gcn2 조정 화합물 및 그의 용도
US11560371B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2018522043A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾジアゼピン
WO2020048826A1 (en) 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
KR20240035402A (ko) 신규의 선택적 안지오텐신 ii 화합물
WO2020048829A1 (en) 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
CN116113406A (zh) Gas41抑制剂及其使用方法
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途
WO2013056067A1 (en) Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU