EA001214B1

EA001214B1 - Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества

Info

Publication number: EA001214B1
Application number: EA199800797A
Authority: EA
Inventors: Дейвид Кристофер Орвелл; Джастин С. Брайэнс; Клер О. Нин; Эндру И. Моррелл; Джильс С. Ретклифф
Original assignee: Варнер-Ламберт Компани
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2000-12-25
Also published as: SK282848B6; AU2127197A; KR100487032B1; CZ287598A3; PL328800A1; NO984204L; JP2000506862A; PL185990B1; BR9708180A; NZ331142A; DE69709070T2; EP0888285B1; ATE210629T1; EA199800797A1; EP0888285A1; US6020370A; IL125364A0; ES2169848T3; AU731279B2; WO1997033859A1

Abstract

Описаны новые циклические аминокислоты формулы I, являющиеся полезными в качестве средств при лечении эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепно-мозговых расстройств, нейродегенеративных расстройств, депрессии, тревожного состояния, панического состояния, боли и нейропатологических расстройств. Описаны способ получения и промежуточные соединения, применимые для получения этих веществ.

Description

Новые мостиковые циклические аминокислоты, их производные, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства полезны при различных расстройствах. Эти расстройства включают: эпилепсию, обморочное состояние, гипокинезию, черепно-мозговые расстройства, нейродегенеративные расстройства, депрессию, тревожное и паническое состояния, боль и нейропатологические расстройства.

Это соединения формулы

их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где А означает мостиковое кольцо, выбранное из

где К₁ и К₂ каждый независимо выбраны из водорода и метила;

К и Кд каждый независимо выбраны из водорода или метила;

η является целым числом от 1 до 4; и т является целым числом от 0 до 2.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль, где А означает мостиковое кольцо, выбранное из

где η означает целое число от 1 до 4; и т означает целое число от 0 до 2.

Другими предпочтительными соединениями являются, например, моногидрохлорид метилового эфира (2-аминометил-бицикло [2.2.1 ]гепт-2-ил)-уксусной кислоты, [2-(ацетиламинометил)-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил] -уксусная кислота и моногидрохлорид [2-(2-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-ацетиламино]-уксусной кислоты.

Описаны новые интермедиаты, полезные при изготовлении конечного продукта, а также новый способ изготовления соединений.

Подробное описание изобретения

Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли соответствуют формуле I.

Термин алкил означает линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается ими: метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и н-гексил. Бензильная и фенильная группы могут быть незамещенными или замещенными заместителями числом от 1 до 3, выбранными из галогена, СТ₃, нитрогруппы, алкила и алкоксигруппы.

Поскольку аминокислоты являются амфотерными соединениями, фармакологически совместимыми солями, когда К означает водород, могут быть соли соответствующих неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Используя соответствующие гидроксиды или карбонаты в качестве исходного материала, получают соли щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия, магния или кальция. Могут быть также получены соли с ионами четвертичного аммония, например с ионами тетраметиламмония. Карбоксильная группа аминокислот может быть этерифицирована известными методами.

Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной, включая гидратированную, форме. В общем, сольватированные формы, включая гидратиро ванные формы, эквивалентны несольватированным формам и охватываются рамками настоящего изобретения.

Определенные соединения настоящего изобретения обладают одним или более хиральными центрами и каждый центр может существовать в К (Ό) или 8 (Ь) конфигурации. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Во всех случаях, когда хиральный центр находится в точке, где аминометильная и ацетатная части соединяются с кольцом, центр может быть либо К, либо 8 конфигурации.

Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы, например, с использованием общей стратегии (схема 1 ниже), описанной в ΟπΓΠΐΙΐδ О., е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а, 74:309 (1991). Альтернативным образом они также могут быть получены как показано (на схеме 2 ниже) аналогично опубликованной процедуре для синтеза трет-бутилового эфира 3оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксильной кислоты (1) (8тйй Р.У., е! а1., 1. Мей. СЬет., 38:3772 (1995)). Эти соединения могут быть также синтезированы способом, описанным в 8а1хйщег О., е! а1., (И8 4024175 и И8 4152326) (схемы 3 и 4 ниже).

Эти вещества могут быть синтезированы с использованием общей стратегии, примером которой служит синтез соединений формулы (I), описанный О. ОпййЫ, е! а1., (Не1у. СЫт. Ас!а, 74;309 (1991)). См. схему 1 ниже.

Схема 1

О

(а) Этилцианацетат, пиперидин (Соре, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 63:3452 (1941)), (б) ХаСХ, ЕЮН/ЩО, (в) Е!ОН, НС1, (г) Н2О/Н⁺, (д) Н₂, КЬ/С, МеОН, (е) НС1.

С другой стороны, вещества настоящего изобретения могут быть изготовлены как показано на схеме 2 ниже, аналогично опубликованной процедуре для синтеза трет-бутилового эфира 3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбо ксильной кислоты (6) (РЭУ. 8тйЬ, е! а1., 1. Мей.

СЬет., 38;3772 (1995)).

Схема 2

О

(а) РЬ₃Р = СНСО₂Ме, (б) МеЫО₂, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, (в) Никель Рэнея, Е!ОН/Н₂О, (г) НС1.

Эти вещества могут также быть синтезированы способом, описанным О. 8а1/йщег с соавт. (патент США № 4024175 и патент США № 4152326). См. схему 3 и схему 4 ниже.

Схема 3 н I

(а) Этилцианацетат, аммиак, затем Н₃О⁺;

(б) Н28О4;

(в) Ас₂О;

(г) МеОН;

(д) Реакция Кертиуса;

(е) НС1, Н2О, затем обмен анионов.

Схема 4 н I

(а) Этилцианацетат, аммиак, затем Н₃О⁺;

(б) Н28О4;

(в) АС2О;

(г) Η2ΝΟΗ, (д) РИ8О2С1;

(е) Εΐ₃Ν, МеОН;

(ж) НС1, Н₂О, затем обмен анионов.

Когда Х означает -(СН₂)₂-, а Ζ означает ΝΚ, а К означает С(О)К или СО₂К², исключая случай, когда К² означает бензильную группу, эти вещества могут быть синтезированы путем, описанным О. ΟιπΓΓίΐΙτ® е! а1. (Не1у. СЬ1ш.Ас!а, 74,309 (1991)). См. схему 5 ниже.

Схема 5

К (а) Этилцианацетат, пиперидин (Соре е! а1.,

I. Ат. СЬет. 8ос., 63:3452 (1941)), (б) №СН ЕЮН/Н2О;

(в) ВпОН, НС1;

(г) Н2О/Н⁺;

(д) Н₂, КЬ/С, МеОН.

Примерами пролекарств являются:

Они могут быть синтезированы путями, указанными на схемах 6-8.

Схема 6

(а) МеОН, НС1 с обратным холодильником.

Схема 7

(а) МеСОС1, №ОН, Н2О.

Схема 8

(а) ВпОСОС1, Н₂О, 1,4-диоксан, №О11, (б) (1) Дициклогексилкарбодиимид, пентафторфенол, этилацетат, (2) Глицин-бензиловый сложный эфир, триэтиламин, (в) Рб(ОН)2/С, НС1, Е!ОН, Н2.

Использовали методику связывания радиолиганда с применением [³Н]габапентина и α₂δ субъединицы, полученной из ткани мозгов свиньи (ТЬе Νο\·ό! апй-сопуиПап! Игид, ОаЪарепПп, ВптЕ 1о !Ье α₂δ 8иЪипй о£ а Са1сшт СЬаппе1, Оее Ν., е! а1, I. Вю1од1са1 СЬетшЕу, в печати).

Таблица 1 соединение 1С50 (мкМоль) число

Табл. 1 выше показывает связывающее сродство примеров к α₂δ субъединице. Габапентин (нейронтин®) в этом тесте показывал величину примерно 0,10-0,12 мкМ. Поэтому предполагается, что вещества настоящего изобретения проявляют фармакологические свойства, сравнимые со свойствами габапентина. Например, в отношении конвульсий, тревожных состояний и боли.

Вещества настоящего изобретения родственны нейронтину® - коммерческому лекарственному средству, эффективному при лечении эпилепсии. Нейронтин® - это 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота структурной формулы

Ожидается, что вещества настоящего изобретения также полезны при лечении эпилепсии. См. табл. 1 выше с данными по 1С₅₀ в сравнении с нейронтином®. Настоящее изобретение относится также к терапевтическому использованию этих веществ-аналогов в качестве средств от нейродегенеративных расстройств.

Такими нейродегенеративными расстройствами являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.

Настоящее изобретение также охватывает лечение нейродегенеративных расстройств, называемых острыми травмами мозга. Таковые включают, но не ограничиваются ими: удар, травма головы и асфиксия.

Удар относится к церебро-васкулярным заболеваниям и может быть также отнесен к церебро-васкулярным травмам (ЦВТ) и включает острый тромбоэмболический удар. Удар включает как локальную, так и общую ишемию. К нему также относятся скоротечные церебральные ишемические приступы и другие церебро-васкулярные расстройства, сопровождаемые церебральной ишемией. Сюда же можно отнести пациентов перенесших эндартерэктомию сонной артерии или другие цереброваскулярные или васкулярные хирургические процедуры или диагностические васкулярные процедуры, включая церебральную ангиографию и им подобные.

Другими случаями являются травма головы, спинного мозга или повреждения, вызываемые общей кислородной недостаточностью, гипоксией, гипогликемией, пониженным давлением, а также сходные повреждения, наблюдаемые в ходе процедур, проводимых от эмболии, гиперсращивания и гипоксии.

Настоящее изобретение будет полезным в различных случаях, например, в ходе хирургического кардиошунтирования, в случаях внутричерепных кровотечений, перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилепсии.

Опытный терапевт вполне способен определить соответствующую ситуацию, когда пациент подвержен или может быть подвержен, например, удару или уже страдает от удара, для назначения ему способа настоящего изобретения.

Предполагается, что вещества настоящего изобретения могут быть также полезными при лечении депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, вторичной по отношению к стрессу, связанному с личными неприятностями, или идеопатической по происхождению. Существует заметная тенденция к наследственному проявлению некоторых форм депрессии, что позволяет предположить чисто механистические причины для, по меньшей мере, некоторых форм депрессии. Первичная диагностика депрессии производится путем количественной оценки изменений психологического состояния пациента. Такие общие оценки психологического состояния осуществляются терапевтом, а количественные определения нейропсихологом с использованием утвержденных рейтинговых шкал, таких как рейтинговая шкала депрессии Гамильтона или краткая психиатрическая рейтинговая шкала. Было разработано множество других шкал для количественного определения и измерения уровня изменений психологического состояния у пациентов, страдающих депрессией, таких как бессонница, трудности концентрирования, вялость, ощущение ненужности, комплекс вины. Стандарты для диагностики депрессии и психиатрические диагнозы собраны в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (четвертое издание), называемом также ΌδΜ-ΐν-Κ и опубликованным Американской Ассоциацией Психиатров в 1994.

САВА - это ингибирующий нейротрансмиттер центральной нервной системы. В пределах общего понимания механизма ингибирования кажется вполне возможным, что САВАподобные вещества могут уменьшать или подавлять церебральные функции, замедлять реакции и понижать психологическое состояние, приводя к депрессии.

Вещества настоящего изобретения могут производить антиконвульсивное действие путем увеличения новосинтезированного САВА в синапсах. Если габапентин действительно повышает уровень САВА или эффективность действия САВА в синапсах, то его можно классифицировать как САВА-подобное вещество, способное уменьшать или подавлять церебральные функции, замедлять реакции и понижать психологическое состояние, приводя к депрессии.

На факте, что САВА-агонист или САВАподобное вещество может, действуя прямо противоположным образом, поднимать психологическое состояние и, таким образом, быть антидепрессантом, основана новая концепция, отличающаяся от преобладавшего ранее мнения об активности САВА.

Предполагается также, что вещества настоящего изобретения могут быть полезными в лечении тревожного и панического состояний, что было продемонстрировано посредством стандартных фармакологических процедур.

Материалы и методы

Повышенная болевая чувствительность, индуцированная каррагинином.

Пороги болевой чувствительности измеряли с помощью теста давления на крысиных лапках, используя анальгезиметр (метод РэндаллаСелитто: Капба11 Ь. О., 8е1й!о И, А те!1об Гог теакигетеп! оГ апа1де!ю αοίίνίΐν оп тПатеб 0ккие. Агск. 1пГ. Рйагтасобуп., 4:409-419 (1957)). Самцов крыс линии Зргадие Оа\\1еу (70-90 г) дрессировали на этом аппарате до дня проведения теста. На заднюю лапку каждой крысы постепенно подавали давление и пороги болевой чувствительности определяли как давление (г), необходимое для проявления отдергивания лапки. Был установлен верхний предел в 250 г для предотвращения повреждения тканей лапки. В день проведения теста проводили два или три фоновых измерения перед тем, как животным было введено по 100 мкл 2%-го карригинина путем инъекции в подушечку задней правой лапки. Пороги болевой чувствительности снова измеряли через 3 ч после введения карригинина, чтобы установить, что животные проявляют болевую гиперчувствительность. Животным вводили либо габапентин (3-300 мг/кг, подкожно), либо морфин (3 мг/кг, подкожно), либо солевой раствор через 3,5 ч после введения каррагинина, после чего определяли пороги болевой чувствительности через 4, 4,5 и 5 ч после введения карргинина.

Конвульсии, индуцируемые семикарбазидом.

Конвульсии у мышей индуцировали подкожным введением семикаразида (750 мг/кг). Отмечали время задержки до начала конвульсий передних лап. Любую мышь, неконвульсирующую в течение 2 ч после введения семикарбазида, оценивали как защищенную и им присваивали максимальное значение задержки 120 мин.

Животные.

Самцы крыс Нообеб Ык1ег (200-250 г) были получены от 1п1егГаипа (Хантингдон, Великобритания), а самцы мышей линии ТО (20-25 г) были получены от Вапбп апб Кшдтап (Халл, Великобритания). Оба вида животных содержались группами по 6. 10 мартышек обыкновенных (СаШ1Ьпх 1асс1шк) весом от 280 до 360 г, выращенных в медицинской школе манчестерского университета (Манчестер, Великобритания), содержались попарно. Все животные содержались при 12-часовом световом цикле (свет включали в 7.00 утра) и с достаточным количеством пищи и воды.

Введение препарата.

Препараты вводили либо внутрибрюшинно (ВБ) либо подкожно (ПК) за 40 мин до тестирования в количестве 1 мл/кг крысам и мартышкам и 10 мл/кг мышам.

Мышиные клетки со светлым и темным отсеками.

Клетка представляет собой открытый сверху ящик 45 см в длину, 27 см в ширину и 27 см в высоту, разделенный на малый (2/5) и большой (3/5) отсеки перегородкой, которая на 20 см выше стенок ящика (Сок1а11 В., е! а1., Ехр1ога!юп оГ тюе т а Ыаск апб ^Ы!е Ьох: νη1ί6η!юп ак а тобе1 оГ апх1е!у. РкагтасоГ Вюсйет. ВеЬа^, 32: 777-785 (1989)).

В центре перегородки на уровне пола проделано отверстие 7,5 х 7,5 см. Малый отсек окрашен черным, а большой белым. Белый отсек освещен лампой накаливания 60 Вт. Лаборатория освещена красным светом. Каждую мышь тестируют, помещая ее в центр белого отсека и позволяя ей ознакомиться с новым окружением в течение 5 мин. Измеряли время нахождения мыши на освещенной площади (КбГоб Т., е! а1., ЕГГес! оГ апхю1убс апб апхюдешс бгадк оп ехр1ога!огу ас!М1у ш а кнпр1е тобе1 оГ апх1е!у т тюе. №игорйагтасо1, 28:901-905 (1989)).

Крысиный приподнятый Х-лабиринт.

Стандартный приподнятый Х-лабиринт (Напб1еу 8.Б., е! а1., ЕГГес!к оГ а1рйаабгепосер!ог адошк!к апб ап!адошк!к т а тахе-ехр1ога1юп тобе1 оГ Геаг-то1ща!еб Ье11а\'юг. ИаипупЗсЫебеЬегд’к Агск. Р1агтасо1., 327:1-5 (1984)) был автоматизирован как описано ранее (Б1е1б, е! а1., Аи!ота1юп оГ !1е га! е1е\'а1еб Х-тахе !ек! оГ апх1е1у. Вг. 1. РкагтасоГ. 102 (8ирр1): 304Р (1991). Животных помещали в центр Хлабиринта лицом к одному из открытых отсеков. Для определения эффекта снятия тревожного состояния измеряли число вхождений и время, проведенное в концевой части открытых отсеков при 5-минутной продолжительности всего теста (Сок!а11, е! а1., Ике оГ !1е е1е\'а1еб р1ик шахе !о аккекк апхюупс ро!епба1 ш !1е га!. Вг. 1. Рйагтасо1., 96 (8ирр1):312Р (1989)).

Тест угрозы человека на мартышках.

В течение 2-минутного теста регистрируют общее число поз тела, демонстрируемых животным в ответ на угрозу (хорошо видный мартышкой человек, стоящий на расстоянии примерно 0,5 м от ее клетки). Регистрируемые позы включают: пристальный взгляд прищуренными глазами, положения хвоста, установка меток запахом на клетке и насесте, вздымание шерсти дыбом, отступление и выгибание спины. Каждое животное подвергали угрозе дважды в день теста до и после введения препарата. Разницу между двумя результатами анализировали, используя односторонний дисперсионный анализ с последующим т-тестом Даннетта. Введение препарата осуществляли подкожно через как минимум 2 ч после первой (контрольной) угрозы. Время предварительной обработки для каждого вещества составляло 40 мин.

Конфликтный тест на крысах.

Крыс дрессировали нажимать рычаг для получения пищи в специальных камерах. График дрессировки состоял из чередования четырех 4-минутных периодов без наказания с нере гулярными 30-секундными интервалами с включением света в камере и тремя 3минутными периодами с наказанием с постоянным отношением 5 (с электрошоком по ногам, сопровождающим подачу пищи) и отключением света в камере. Силу электрошока по ногам регулировали для каждой крысы так, чтобы получить приблизительно 80-90% подавление реакции в сравнении с реакцией без наказания. В дни дрессировок крысы получали солевой раствор для увеличения проводимости.

Предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными для устранения боли и лечения фобий (Ат. 1. Рат Мапад., 5:7-9 (1995)).

Предполагается также, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными при лечении симптомов мании, острой или хронической, однократной или возвратной.

Предполагается также, что они могут быть полезными при лечении и/или предотвращении биполярных расстройств (заявка на патент США № 08/440570, поданная 15 мая 1995 г.).

Соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены и назначены в различных формах оральной или парэнтеральной дозировки. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть назначены в виде инъекций, а именно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, через двенадцатиперстную кишку, внутрибрюшинно. Также соединения настоящего изобретения могут быть назначены в виде ингаляций, например, через носовую полость. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть назначены чрескожно. Для опытного специалиста очевидно, что перечисленные ниже формы дозировки могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Фармацевтически приемлемые носители для приготовления фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения могут быть жидкими или твердыми. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут действовать также, как разбавители, вкусовые добавки, связующие вещества, консерванты, вещества, способствующие распадаемости таблетки или как инкапсулирующие материалы.

В порошках носитель тонко диспергирован и смешан с тонко диспергированным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства в соответствующих пропорциях с приданием желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5-10 до примерно 70% активного вещества. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, легкоплавкий воск, какао-масло и им подобные. Термин «лекарственное средство» включает активное соединение с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим образование капсулы, в которой активный компонент с другими носителями или без них, окружен носителем, который, таким образом, ассоциирован с ним. Подобным образом сюда же включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы дозировки, приемлемые для назначения перорально.

Для приготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жидких кислот, или какао-масло сначала плавят и в нем разводят активный компонент, доводя смесь до гомогенного состояния путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в подходящего размера форму, дают остыть, тем самым, позволяя смеси затвердеть.

Жидкие формы лекарственных средств включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или на основе водных растворов пропиленгликоля. Для парэнтеральных инъекций жидкие препараты могут быть изготовлены в растворе на основе водного раствора полиэтиленгликоля.

Водные растворы, удобные для орального использования, могут быть изготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления при необходимости соответствующих красителей, вкусовых добавок, стабилизаторов и сгустителей.

Водные суспензии, удобные для орального использования могут быть изготовлены путем активного перемешивания тонко диспергированного активного компонента в воде с вязкими материалами, такими как природные или синтетические смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные образующие суспензии вещества.

Также включены твердые формы лекарственных средств, предназначенных для превращения непосредственно перед использованием в жидкую форму для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, дополнительно к активному компоненту, красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и природные агенты подслащивания, диспергаторы, сгустители, вещества, способствующие растворению и им подобные.

Лекарственное средство предпочтительно изготавливают в единичной форме дозировки. В такой форме средство делится на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичная форма дозировки может быть упаковкой лекарственного средства, упаковкой, содержащей дискретные количества средства, такой как упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах и ампулах. Кроме того, единичная форма дозировки может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой самими по себе или соответствующим количеством любой из этих форм.

Количество активного компонента в единичной дозе лекарственного средства может варьировать или регулироваться от 0,1 мг до 1 г в зависимости от конкретного применения и возможностей активного компонента. При медицинском использовании лекарство может назначаться три раза в день в виде, например, капсул по 100 или 300 мг. Композиция может также, при желании, содержать и другие терапевтически совместимые вещества.

При терапевтическом использовании эти соединения, применяемые в фармацевтическом способе настоящего изобретения, назначают с первоначальной дозировкой от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг ежедневно. Предпочтительным является диапазон дневной дозировки от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг. Дозировка, однако, может варьировать в зависимости от требований пациента, условий лечения и применяемого соединения. Определение конкретной дозировки для конкретной ситуации является вопросом опыта. Обычно лечение начинают с малых доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Впоследствии дозировку увеличивают небольшими порциями, пока не достигают оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общая дневная доза может быть разделена и назначена к приему по частям в течение дня.

Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая при этом его рамки.

Общий способ синтеза на примере бициклического [3,3,1]нонана габапентина

(а) ЕЮ;ССН_;С\. N11 Ас, АсОН, толуол, 120°С, (б) 1. ХаСХ, ЕЮН (95%), Н₃О, 115°С,

2. НС1 (газ), (в) ЕЮН, НС1, (газ), толуол, (г) НС1, Н₂О, (д) Н₂, ЕЮН/ХН₃, никель Рэнея, 30-50°С, (е) НС1, Н₂О, 140°С.

Этап 1. Цианацетат.

Бицикло[3,3,1]нонан-9-он (15,7 ммоль), этилцианацетат (15,7 ммоль), ацетат аммония (3,1 ммоль), ледяная уксусная кислота (12,5 ммоль) и толуол (30 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником под азотом с азеотропным удалением воды через ловушку ДинаСтарка. Через 24 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли еще на 24 ч. Затем смесь промывали водой (3 раза по 30 мл) и отмывочную воду объединяли и экстрагировали толуолом (3 раза по 30 мл). Первоначальную органическую фазу и органические отмывки объединяли, сушили (Мд§О₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,58 г (98%) прозрачного масла, которое со временем кристаллизовалось.

'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МН/: δ 1.35 (3Н, 1, 1 = 7.2 Нг), 1.53-1.60 (3Н, т), 1.802.20 (10Н, т), 3.20 (1Н, Вг 8), 4.15 (1Н, Вг 8), 4.27 (2Н, φ 1 = 7.2 Нг).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 95, 121, 160, 188, 205, 206, 233, 234 (100% МН⁺), 235, 251, 262.

ИК-спектроскопия (СН₂С1₂) у_тах ст^-1: 2926, 2853, 2224, 1727, 1593, 1447, 1369, 1290, 1262, 1232, 1216, 1123,1076, 1023, 963, 903, 782.

Микроанализ: С1₄Н1₂ХО₂-0,04 Н₂О.

Расчетные величины: С, 71.85; Н, 8.22; Ν,

5.98.

Полученные величины: С, 71.61; Н, 8.19; Ν, 5.94.

Этап 2. Бинитрил.

Цианацетат (4 ммоль) и Ναί,'Ν (4 ммоль) растворяли в смеси этанола (15 мл) и воды (0,6 мл) и нагревали с обратным холодильником. Через 24 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подкисляли пропусканием газообразного НС1 через раствор. Затем смесь снова фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухости под вакуумом с получением 0,64 г (85%) белого воскообразного вещества.

Перекристаллизация из смеси этанол/гептан дала белые игольчатые кристаллы с температурой плавления 120-125°С.

'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: ε 1.50-2.35 (14Н, т), 2.92 (2Н, 8).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 121, 162, 189 (100% МН⁺), 290, 217.

ИК-спектроскопия: (СН₂С1₂) у_тах ст^-1: 2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464, 1441, 1423, 1230, 1124, 897, 872.

Микроанализ: С_1;Н₁₆ХО_;-0.2 Н₂О:

Расчетные величины: С, 75.12; Н, 8.51; N. 14.60.

Полученные величины: С, 75.12; Н, 8.56; N. 14.61.

Этап 3. Имидат.

Бинитрил (10 ммоль) растворяли в смеси этанола (50 мл) и толуола (20 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем смесь насыщали газообразным НС1.

Закупоренную колбу со смесью оставляли при комнатной температуре. Через 60 ч растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 1.97 г (70%) белого порошка с температурой плавления 190-210°С.

¹Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО) 400 МГц: δ 1.36 (3Н, ί. 1 = 7.2 Гц), 1.40-1.61 (4Н, т). 1.751.80 (3Н, т). 1.83-1.94 (5Н, т). 2.03-2.08 (2Н, т). 3.34 (2Н, 8). 4.51 (2Н, ф 1 = 7.2 Гц).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 121. 189. 190. 222. 235. (100% МН), 236.

ИК-спектроскопия (МеОН) у_тах ст^-1: 3383. 2924. 2894. 2867. 2233. 1645. 1574. 1456. 1394. 1243.1142. 1105. 1006. 952. 835.

Микроанализ: С₁₄Н₂₂^О· 1.0 НС1, 0,5 Н₂О:

Расчетные величины: С, 59.88; Н, 8.61; N.

9.98.

Полученные величины: С, 60.00; Н, 8.49; N. 10.24.

Этап 4. Сложный эфир.

Имидат (6.7 ммоль) растворяли в воде (100 мл) и рН доводили до 1.5 добавлением Ш НС1. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого раствор встряхивали с этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой, высушивали (Мд§О₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1.41 г (90%) прозрачного масла, которое со временем кристаллизовалось. Температура плавления 52-56°С.

¹Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: δ 1.29 (3Н. ί. 1 = 7.2 Гц), 1.57-1.59 (1Н, т). 1.621.71 (3Н, т). 1.75-1.94 (6Н, т). 2.10. (2Н, Вг. 8). 2.25-2.34 (2Н. т). 2.82 (2Н, 8). 4.21 (2Н. ф 1 = 7.2Гц)

МС-спектрометрия (С1) т/ζ: 121. 162. 190. 209. 235. 236 (100% МН⁺). 237.

ИК-спектроскопия (СН₂С1₂) у_тах ст^-1: 3439. 2993. 2924. 2863. 2230. 1728. 1475. 1459. 1440. 1411. 1366. 1338. 1216. 1171. 1116. 1031. 948. 876.

Микроанализ: С_!4Н₂^О₂:

Расчетные величины: С, 71.46; Н, 8.99; N. 5.95.

Полученные величины: С, 71.69; Н, 9.12; N. 6.02.

Этап 5. Лактам.

Никель Рэнея (каталитический) промывали водой (трижды по 30 мл), затем этанолом (дважды по 30 мл) и добавляли в раствор сложного эфира (4.5 ммоль) в этаноле (40 мл), предварительно насыщенном газообразным аммиаком и абсолютным этанолом (60 мл). Смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 р81-фунтов на квадратный дюйм) при 50°С в аппарате Парра. Через 20 ч смесь фильтровали через Целит и фильтрат выпаривали до сухости под вакуумом с получением 0.811 г (93%) белого порошка с температурой плавления 154-157°С.

¹Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: δ 1.49-1.58 (2Н, т). 1.63-1.68 (7Н, т). 1.76-1.94 (5Н, т). 2.37 (2Н, 8). 3.35 (2Н, 8). 5.77 (1Н. Вг 8).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 192. 193. 194 (100% МН⁺). 195. 208. 222.

ИК-спектроскопия (СЭС1₃) у_тах ст^-1: 3419. 3185. 2925. 2864. 1695. 1668. 1489. 1456. 1417. 1353. 1314. 1258. 1222. 1085. 1048. 869. 825.

Микроанализ: С₁₂Н₁₉ХО:

Расчетные величины: С, 74.57; Н, 9.91; N. 7.25.

Полученные величины: С, 74.35; Н, 10.02; N. 7.05.

Этап 6. Бициклический [3,3,1] нонан габапентин.

Лактам (3.3 ммоль) нагревали с обратным холодильником в смеси воды (20 мл) с концентрированной НС1 (20 мл). Через 5 дней смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали дихлорметаном (дважды по 20 мл). Водный слой собирали и удаляли из него растворитель под вакуумом с получением 0.123 г (13%) бледно-желтого твердого вещества с температурой плавления 150-155°С.

¹Н ЯМР-спектроскопия (ЭМ8О) 400 МГц: δ 1.24-1.66 (8Н, т). 1.74-2.16 (6Н, т). 2.63 (2Н, 8). 3.22 (2Н, 8). 7.90 (3Н, Вг 8). 12.43 (1Н, Вг 8).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 192. 193. 194 (100% МН⁺ - Н₂О). 195. 222.

ИК-спектроскопия (МеОН) у_тах ст^-1: 3419. 3172. 3022. 2934. 1717. 1614. 1509. 1454. 1390. 1321. 1268. 1196.

Микроанализ: С1₂Н₂^О₂-1.8 НС1:

Расчетные величины: С, 52.04; Н, 8.30; N. 5.06.

Полученные величины: С, 52.03; Н, 8.09; N. 5.09.

Пример 1. (+/-) экзо/эндо бициклический [2.2.1]гептан габапентин.

(а) ЕЮ2ССН2СЫ, N1 Ас. АсОН, толуол, 120°С, (б) 1. ЫаСЫ, ЕЮН (95%), НО. 115°С,

2. НС1 (газ), (в) ЕЮН, НС1, (газ), толуол, (г) НС1, н₂о, (д) Н₂, ΕΐΟΗ/ΝΗ₃, никель Рэнея, 30-50°С, (е) НС1, Н₂О, 140°С.

Этап 1. Цианацетат.

(+/-)Норкамфора (80 ммоль), этилцианацетат (80,0 ммоль), ацетат аммония (16 ммоль) и ледяная уксусная кислота (65 ммоль) участвовали в реакции как описано в этапе 1 общего способа, с получением прозрачного масла. Выход 95%. Температура печи 180-200°С.

'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: δ 1.20-1.40 (4Н, т), 1.51 (2Н, к), 1.60-1.80 (1Н, т), 1.90-2.00 (1Н, т), 2.20-2.40 (0.5Н, т), 2.502.55 (1Н, т), 2.67 (1Н, к), 3.44 (0.5Н, к), 4.20-4.30 (2Н, т).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 133, 149, 159, 160, 177, 178, 180, 206 (100% МН⁺), 207, 234.

ИК (пленка) у_тах ст^-1: 2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1307, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207, 1163, 1137, 1105, 1070, 1028, 964, 921, 857, 775, 747.

Микроанализ: СщН^ЫОу

Расчетные величины: С, 70.22; Н, 7.37; N. 6.82.

Полученные величины: С, 70.24; Н, 7.35; N. 6.78.

Этап 2. Бинитрил.

Цианацетат (50 ммоль) и ΝοΤ’Ν (49 ммоль) участвовали в реакции как описано в этапе 2 общего способа, с получением белого твердого вещества, выход 98%, температура плавления 44-48°С.

'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: δ 1.10-1.40 (2Н, т), 1.40-1.80 (5Н, т), 1.91-1.92 (1Н, т), 2.20-2.30 (1Н, т), 2.44 (1Н, к), 2.58-2.86 (2Н, т).

Масс-спектрометрия: (С1) т/ζ: 93, 134 (100% МН⁺ - С₂Н₃), 161 (МН⁺), 162, 180.

ИК-спектроскопия (СН₂С1₂) у_тах ст^-1: 2970, 2883, 2235, 1717, 1463, 1447, 1428, 1312, 1278, 1255, 1200, 1151, 1101, 1068, 947, 925, 906, 871, 765.

Микроанализ: СюН1₂Ы₂-0,4 Н₂О:

Расчетные величины: С, 71.74; Н, 7.71; Ν, 16.73.

Полученные величины: С, 71.74; Н, 7.44, Ν, 16.47.

Этап 3. Имидат.

Бинитрил (12,5 ммоль) участвовал в реакции как описано в этапе 3 общего способа с получением слегка загрязненного белого твердого вещества. Дальнейшую очистку до следующего этапа не проводили.

Этап 4. Сложный эфир.

Имидат (8,6 ммоль) участвовал в реакции как описано в этапе 4 общего способа, но раствор перемешивали в течение 5 дней. В ходе реакции был получен грубый препарат, который был затем очищен с помощью колоночной хроматографии (2:1 гептан:этилацетат) с получением прозрачного масла, выход 42%.

'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС1₃) 400 МГц: δ 1.10-1.20 (1Н, т), 1.27-1.31 (4Н, т), 1.31-1.40 (1Н, т), 1.40-1.70 (4Н, т), 1.85-2.00 (1Н, т), 2.20-2.30 (1Н, т), 2.37-2.40 (1Н, т), 2.50-2.70 (1Н, т), 2.70-2.80 (1Н, т), 4.21 (2Н, μ, 1 = 6.8 Гц).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 107, 153, 162 (100% МН⁺ - С₂Н₆О), 208 (МН⁺).

ИК-спектроскопия (пленка) у_тах см^-1: 2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 14416, 1372, 1345, 1313, 1193, 1146, 1097, 1030, 948, 868.

Микроанализ: С1₂Н1₇ЫО₂:

Расчетные величины: С, 69.54; Н, 8.27; Ν, 6.76.

Полученные величины: С, 69.40; Н, 8.28; Ν, 6.76.

Этап 5. Лактам.

Сложный эфир (3 ммоль) гидрировали как в этапе 5 общего способа при 30°С, 50 ρκί (фунтов на квадратный дюйм) в течении 4 ч. Раствор пропускали через слой Целита, затем через слой силикагеля, промытого этилацетатом. Фильтрат обесцвечивали активированным углем и снова пропускали через слой силикагеля. Затем удаляли растворитель с получением белого твердого вещества, выход 67%, температура плавления 100-108°С.

'Н ЯМР-спектроскопия (ΌΜ8Ο) 400 МГц: δ 1.00-1.22 (3Н, т), 1.33-1.49 (4Н, т), 1.50-1.64 (1Н, т), 1.85-2.00 (2Н, т), 2.17-2.27 (2Н, т), 2.92 (1Н, б, 1 - 9.3 Гц), 3.10 (1Н, б, 1 = 9.5 Гц), 7.45 (1Н, Вг к).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 165, 166 (100% МН⁺), 167.

ИК-спектроскопия (МеОН) у_тах см^-1: 3204, 3096, 2945, 2870, 2370, 1682, 1453, 1415, 1372, 1305, 1287.

Микроанализ: С1₀Н₁₅ЫО₂-0,3 Н₂О:

Расчетные величины: С, 70.39; Н, 9.21; Ν, 8.21.

Полученные величины: С, 70.36; Н, 8.90; Ν, 7.93.

Этап 6. Бициклический [2,2,1]гептан габапентин.

Лактам (1,6 ммоль) участвовал в реакции как описано в этапе 6 общего способа с получением не чисто белого кристаллического вещества, выход 81%, температура плавления 134139°С; [α]_ο = 0 (Т = 20°С, С = 1, МеОН). (Эндо:Экзо, 3:1).

'Н ЯМР-спектроскопия (ЭМ8О) 400 МГц: δ 0.88-0.92 (1Н, т), 1.00-1.28 (2Н, т), 1.28-1.41 (1Н, т), 1.41-1.64 (4Н, т), 2.16-2.24 (2Н, т),

2.32-2.38 (1Н, т), 2.63-2.70 (1Н, т), 2.72-2.87 (1Н, т), 3.01-3.26 (1Н, т), 8.00 (3Н, Вг §).

Масс-спектрометрия (С1) т/ζ: 93, 107, 121, 149, 153, 165, 166 (100% МН⁺ - Н₂О), 167, 184 (МН⁺).

ИК-спектроскопия (МеОН) у_тах см^-1: 2957, 2361, 1714, 1608, 1506, 1405, 1202.

Микроанализ: ^₉Η₁₇ΝΟ₂·1,5 НС1:

Расчетные величины: С, 50.47; Н, 7.84; Ν, 5.89.

Полученные величины: С, 50.68; Н, 8.00, Ν, 6.00.

Сходными способами синтеза получены следующие вещества:

(5) ада(2-аминометил-адамантан-2 -ил)уксусная кислота;

(1)п=4, т=2 (11-аминометил-бицикло [4.4.1] -ундец-11-ил)-уксусная кислота;

(1)п=2, т=0 (7-аминометил-бицикло [2.2.1] гепт-7-ил)-уксусная кислота.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где А означает мостиковый цикл, выбранный из ряда где Κι и К₂, каждый независимо, выбран из водорода и метила;

К₃ и Кд, каждый независимо, выбран из водорода или метила;

п означает целое число от 1 до 4; и т означает целое число от 0 до 2.

2. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где А означает мостиковый цикл, выбранный из где п означает целое число от 1 до 4; и т означает целое число от 0 до 2.

3. Соединение по п. 1, где А означает группу формулы о

(СН₂)_П

Ч / (^СН2>т где η означает целое число от 1 до 4, и т означает целое число от 0 до 2.

4. Соединение по п.3, где п означает 3 и т означает 1.

5. Соединение по п. 1, где А означает группу формулы где п означает целое число от 1 до 4.

6. Соединение по п.5, где п означает 1.

7. Соединение по п. 1, где А означает группу формулы где п означает целое число от 1 до 4.

8. Соединение по п.7, где п означает 1.

9. Соединение по п. 1, где А означает группу формулы где п означает целое число от 1 до 4.

10. Соединение по п.9, где п означает 2.

11. Соединение по п.8, где А означает группу формулы

12. Соединение по п. 1, выбранное из ряда: моногидрохлорид метилового эфира (2аминометил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-уксусной кислоты, [2-(ацетиламинометил)-бицикло[2.2.1] гепт-2-ил]-уксусная кислота и моногидрохлорид [2-(2-аминометил-бицикло [2.2.1 ] гепт-2-ил)ацетиламино]-уксусной кислоты.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Способ лечения эпилепсии или приступов обморочного состояния, гипокинезии и черепно-мозговых расстройств, или нейродегенеративных расстройств, или депрессии, или тревожного состояния, или панического состояния, или болевых ощущений, или нейропатологических расстройств, включающий назначение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 млекопитающему, нуждающемуся в упомянутом лечении.