JP2002508362A - 1−置換−1−アミノメチル−シクロアルカン誘導体(=ガバペンチン類縁体)、その製造および神経学的疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
1−置換−1−アミノメチル−シクロアルカン誘導体(=ガバペンチン類縁体)、その製造および神経学的疾患の治療におけるその使用Info
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Abstract
Description
おいて知られている。開示されている用途は、チオセミカルバジド誘発痙攣に対
する保護作用;カルジアゾール痙攣に対する保護作用;脳症、癲癇、失神発作、
運動低下症、および頭部外傷;および、脳機能の改善である。化合物は老人患者
において有用である。この特許は参照によって本明細書に組み込まれる。
563,175号および種々の分割特許において記載されている。これらの特許 は参照によって本明細書に組み込まれる。
許容しうる塩である。疾患としては、癲癇、失神発作、運動低下症、頭部疾患、
神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛、神経病理学的疾患、炎症性疾患
および胃腸疾患、特に過敏性大腸症候群の治療が包含される。
る。 好ましい化合物は、Rが−NHSO2R15または−SO2NHR15から選択され
るスルホンアミドである化合物であり、ここでR15は直鎖または分枝鎖のアルキ
ルまたはトリフルオロメチルである。 特に好ましいものは、N2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル
]−メタンスルホンアミドである。 他の好ましい化合物はRがホスホン酸−PO3H2である化合物である。 特に好ましい化合物は(1−アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-ホスホン
酸および(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−ホスホン酸である。
クロヘキシル]−メチルアミンおよび4−メチル−2−(1H−テトラゾール−
5−イルメチル)−ペンチルアミンである。
容しうるその塩である。
キサム酸であり; A′は下記:
上許容しうるその塩である。 式1において、mが2でありnが1である場合はRはスルホン酸ではない(Su
man-Chaulan Nら., European Journal of Pharmacology, 1993;244;293-301)
。
)−ホスホン酸; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル )−ホスホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−ホスホン酸; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−
ホスホン酸; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−ホスホン酸; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−
ホスホン酸; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル メチル)−ホスホン酸; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル メチル)−ホスホン酸; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ スホン酸; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ スホン酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−ホスホン酸 ; 2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−N−ヒドロキシアセトアミド; (1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)
−N−ヒドロキシアセトアミド; (トランス)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル) −N−ヒドロキシアセトアミド;
−ヒドロキシアセトアミド; (1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)
−N−ヒドロキシアセトアミド; (1R−シス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N
−ヒドロキシアセトアミド; (1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)
−N−ヒドロキシアセトアミド; (1α,3α,4α)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド; (1α,3β,4β)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド; (S)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N− ヒドロキシ−アセトアミド; (R)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N− ヒドロキシ−アセトアミド; 2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−N−ヒドロキ シ−アセトアミド; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)エチル]メタンスルホンア
ミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1R−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル]メタンスルホンアミド;
)−エチル]メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル]メタンスルホンアミド; (S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル]メタンスルホンアミド; (R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル]メタンスルホンアミド; N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル ]メタンスルホンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
サジアゾール−5−チオン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; 3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H− [1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
チルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロヘキシル]−メチルアミン; (トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1R−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル
メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1R−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1S−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル
メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5 −イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5 −イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (S)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル )−シクロペンチル]−メチルアミン; (R)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル )−シクロペンチル]−メチルアミン; C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シ クロブチル]−メチルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル)−C,C,C−ト
リフルオロメタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1S−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル )−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]チア
ジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H− [1,2,4]チアジアゾール−5−オン; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシ
ル]−メチルアミン; (トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペン
チル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチ
ル]−メチルアミン; (1R−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ −2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペ
ンチル]−メチルアミン; (1R−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチ
ル]−メチルアミン; (1S−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ −2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペ
ンチル]−メチルアミン; (1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シク
ロペンチル]−メチルアミン; (1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シク
ロペンチル]−メチルアミン;
2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロブチル]−メチル
アミン; (1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−メ
タンスルホンアミド; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メ タンスルホンアミド; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホンアミド; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホンアミド; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホンアミド; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホンアミド; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホンアミド; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホンアミド; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホンアミド; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホンア ミド; (1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸;
タンスルホン酸; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メ タンスルホン酸; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホン酸; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホン酸; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホン酸; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホン酸; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホン酸; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホン酸; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホン酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホン酸 ; (1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸; 2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド
; N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホ
ンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−チオン; C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メ
チルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−ト
リフルオロ−メタンスルホンアミド;
ジアゾール−5−オン; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド; (1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−ホスホ
ン酸; 2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−N−ヒド
ロキシ−アセトアミド; N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−エ
チル]−メタンスルホンアミド; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; C−[9−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビシクロ{3.3.1]
ノナ−9−イル]メチルアミン; N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−エ
チル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; C−[9−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル]メ
チルアミン; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホ
ンアミド; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホ
ン酸; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−ホスホン酸; 2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセ
トアミド; N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−メタ
ンスルホンアミド;
4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,
4]オキサジアゾール−5−チオン; C−[2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アダマンタン−2−イ
ル]−メチルアミン; N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−C, C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,
4]チアジアゾール−5−オン; C−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−アダマンタン−2−イル]−メチルアミン
; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホンアミド; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホン酸; (1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−ホスホン酸; 2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド
; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−メタンスルホ
ンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾ−ル−5−チオン; C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メ
チルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−C,C,C−ト
リフルオロ−メタンスルホンアミド; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン; (1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホンアミド;および、 (1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホン酸。
機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル
酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびアスコルビン酸
の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩より出発して、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウムとの塩が形成される。第四アンモニウムイオンの塩も例えば、テ
トラメチルアンモニウムイオンを用いて調製できる。アミノ酸のカルボキシル基
は知られた方法でエステル化できる。
できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本
発明の範囲内に包含するものとする。 最終化合物の調製において有用な新しい中間体は、本発明に包含される。
こでR15は炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基またはトリフルオ
ロメチルである。 アミドは式−NHCOR12のものであり、ここでR12は炭素原子1〜6個の直
鎖または分枝鎖のアルキル基、ベンジルおよびフェニルである。 ホスホン酸は−PO3H2である。 スルホン酸は−SO3Hである。
〜2環の基である。
n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘ キシルおよびn−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデ
シルを含むがこれらに限定されない、炭素原子1〜11個の直鎖または分枝鎖の
基である。 シクロアルキル基は炭素原子3〜8個のものであり、特段の記載が無い限り、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルである。
シ、カルボアルコキシ、ハロゲン、CF3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシ から選択される置換基1〜3個により置換されていてよい。好ましくはハロゲン
である。 アルコキシはアルキルに関して上記した通り定義される。 ハロゲンはフッ素、塩素および臭素であり、好ましくはフッ素および塩素であ
る。 カルボアルコキシは−COOアルキルであり、ここでアルキルは上記の通り定
義されるものである。好ましくはカルボメトキシおよびカルボエトキシである。
できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本
発明の範囲内に包含するものとする。 本発明の化合物の特定のものは一つまたは二つの不斉中心を有し、各不斉中心
はR(D)配置およびS(L)配置として存在し得る。本発明は全てのエナンチ
オマーおよびエピマ−型、並びに、その適切な混合物を包含する。 [3H]ガバペンチンおよびブタ脳組織由来α2δサブユニットを使用した放射
リガンド結合アッセイを用いた(“The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapent
in, Binds to the α2δ subunit of a Calcium Channel", Gee N.ら, J. Biolo
gical Chemistry, 1996;271(10):5768-5776)。
る薬理特性を示すことが期待される。例えば、痙攣、不安および疼痛に対する薬
剤として期待される。
サジアゾール−5−オン;塩酸塩はカラゲナン誘発痛覚過敏試験において活性を
示している。ラットに30mg/kg経口投与した場合、化合物は1時間で80.6 %、2時間で76%脚引込潜伏期を増大させている。比較した同じ用量のガバペ
ンチンは1時間で49.9%の増大、2時間では僅か19.9%の増大しかもたら
していない。即ち、前者の化合物はガバペンチンよりも長い持続時間で抗痛覚過
敏作用をもたらすと考えられる。
チルアミン塩酸塩はDBA2聴覚原性発作モデルにおいて経口投与後に10mg/
kgで試験した場合、投与1時間後には60%の保護、投与2時間後には100%
の保護、投与4時間後には100%の保護、そして、投与6時間後には80%の
保護をもたらした。同様の試験において、ガバペンチンは10mg/kgと経口投与
した場合に、有意な応答を示さなかった。30mg/kgでは投与後2時間後に10
0%の保護をもたらした。
にも関する。 神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症および癲癇である。
には限定するものではないが、卒中、頭部外傷、および、窒息が包含される。 卒中とは脳血管疾患であり、脳血管障害(cerebral vascular incident:CV
A)とも称され、急性の血栓塞栓性卒中も包含する。卒中には局所的および汎在
的な虚血の両方を包含する。さらにまた、一過性の脳虚血発作および脳虚血を伴
うその他の脳血管異常、例えば特に頚動脈内膜切除術または一般的に他の脳血管
または血管の外科的処置、または、脳血管造影術のような診断的血管処置を受け
ている患者の場合等が包含される。
しては術後疼痛および異痛が挙げられる。 慢性の疼痛は通常は3〜6ヶ月持続する疼痛として定義され、身体原生の疼痛
および心因性の疼痛を含む。その他の疼痛は痛覚受容性のものである。 更に別の痛覚は末梢感覚神経の傷害または感染により生じるものである。これ
には末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、血管叢解離、神
経腫、四肢切断および血管炎が包含されるがこれらに限定されない。神経障害性
疼痛もまた慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下
、***、またはビタミン欠乏による神経の損傷によっても起こる。神経障害性
の疼痛には例えば糖尿病による疼痛のような神経傷害により起こる疼痛も含まれ
る。
因無くして生じるものである。 その他の種類の疼痛としては、炎症性疼痛、骨関節炎痛、三叉神経痛、癌痛、
糖尿病性神経障害、不穏下肢症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後の神経痛
、灼熱痛、上腕血管叢解離、後頭部神経痛、痛風、幻肢、熱傷および他の形態の
神経痛、神経障害性および特発性の疼痛症候群があげられる。 他の症例としては、頭部外傷、脊髄外傷、または、全身無酸素症、低酸素症、
低血糖症、低血圧症による傷害、並びに塞栓、融合亢進(hyperfusion)および 低酸素症に対する処置の間に認められる同様の傷害が挙げられる。
である。 本発明は一定範囲の症例において、例えば心臓バイパス手術の間、頭蓋内出血
の症例において、周産期無酸素症において、心停止において、そして、癲癇状態
において有用であると考えられる。 熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒
中に罹患し易いか、またはその危険性のある、並びに、卒中に罹患している適切
な状況を判断できる。
。抑鬱症は器質的な病気の結果であるか、自己喪失に関わるストレスによる二次
的なものか、または、特発性の原因によるものである。一部の抑鬱症には強力な
遺伝傾向があり、少なくとも一部の形態の抑鬱症には発症機序が存在することが
示唆される。抑鬱症の診断は主に患者の気分の変化の数量化により行われる。気
分のこのような評価は一般的に医師により行われるか、または、神経心理学者が
有効な評価尺度、例えば、Hamilton Depression Rating ScaleまたはBrief Psyc
hiatric Rating Scaleを用いて行う。不眠症、集中困難、活力欠除、無価値感お
よび罪悪感のような抑鬱症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、評
価するために他の多くの尺度が開発されている。抑鬱症の診断並びに全ての精神
病診断のための基準は、American Psychiatric Association出版(1994)のDiag
nostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版)、即ち、DSM
−IV−Rマニュアルに収録されている。
て、GABA類似物質は大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る
機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減する可能性があると考えられる
。 本発明の化合物はシナプス接合部における新生GABAの増大を介して抗痙攣
作用を示すと考えられる。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるGAB
A濃度またはGABAの有効性を増加させる場合、または、それはGABA類似
物質と分類することができ、大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に
至る機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。
に作用し、これにより抗鬱剤となり得るという事実は、新しい概念であり、これ
までのGABA活性の一般的な見解とは異なっている。 本発明の化合物はまた標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり
不安症および恐慌の治療においても有用であると考えられる。
itto法:Randall L.O., Sellitto J.J.炎症組織における麻酔活性の評価方法(A
method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue), Arch.
Int. Pharmacodyn. 1957. 4:409-419)。試験日以前に本装置において雄性Spra
gue-Dawleyラット(70〜90g)を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に与
え、痛圧閾値は脚引込を示すために要した圧(g)として評価した。250gの
カットオフ点を用いて脚への組織損傷を防止した。試験日に、2〜3回のベース
ライン評価を行った後、右後脚への足底内注射により2%カラギーナン100μ
Lを投与した。痛圧閾値はカラギーナン投与後3時間に再度評価し、供試動物が
痛覚過敏を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン(3〜300
mg/kg,s.c.)、モルヒネ(3mg/kg,s.c.)または生理食塩水のいずれかをカラ
ギーナン投与後3.5時間に投与し、カラギーナン投与後4、4.5および5時問
に痛圧閾値を測定した。
れる。前肢の強直性伸展への潜伏期を記録する。セミカルバジド投与後、2.0 時間以内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、12
0分間の最大潜伏期評点を与える。
K)から入手し、雄性TOマウス(20〜25g)はBantin and Kingman(Hull,
UK)から入手する。両げっ歯動物種は6匹の群で飼育する。Manchester Univer
sity Medical School(Manchester, UK)で飼育された体重280〜360gの 10匹のCommonマーモセット(Callithrix Jacchus)を雌雄一対として飼育する
。動物は全て12時間の照明/消灯周期(7:00時に照明開始)の下に飼育し
、飼料および水は自由摂取させる。
験開始前40分に腹腔内(IP)または皮下(SC)投与した。
であり、壁部上方20cmまで伸びる隔壁により小(2/5)領域および大(3/
5)領域に区分されている(Costall B.ら、マウス黒白箱探索:不安モデルとし
ての有効性確認(Exploration of mice in a black and white box:validation
as a model of anxiety), Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785(1989))。 床面の高さの隔壁中心部に7.5×7.5cmの開口部を設ける。小型のコンパー
トメントは黒色、大型のコンパートメントは白色に塗装する。白色コンパートメ
ントは60Wタングステン電球で照明する。実験室の照明は赤色灯とする。各マ
ウスを白色領域の中心部に置き、5分間新環境を探索させることにより試験を行
う。照明側で経過した時間を評価する(Kilfoil T.等, マウス簡易不安モデルの
探索活動に対する不安緩解および不安惹起物質の作用(Effects of anxiolytic
and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiet
y in mice), Neuropharmacol., 28:901-905(1989))。
トおよび拮抗剤の「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用(Effects of
alpha―adrenoceptor agonist and antagonists in a maze‐exploration mode
l of “fear"-motivated behavior), Naunyn-Schiedeberg'S Arch. Pharmacol.,
327:1-5 (1984))を前述の通り自動化した(Fieldら, ラット不安上昇X型迷 路試験の自動化(Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety),
Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl):304P (1991))。動物をX型迷路の中心部に 、オープンアーム部の1つに対面するように置く。不安緩解作用の評価のために
、オープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を5分の試験時間中評価
する(Costall等, ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用(Use
of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat), B
r. J. Pharmacol., 96 (Suppl):312P(1989))。
中記録する。評点対象となる姿勢はスリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ/台座
への嗅跡付与、立毛、退避、背部屈曲とする。各動物とも試験日に2回、薬物投
与前後に威嚇刺激に曝露する。2つの評点の差を一元分散分析次いでDunnettの t検定により分析する。全薬剤とも初回(対照)威嚇後少なくとも2時間に皮下
投与する。各化合物の投与前時間は40分とする。
されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の30秒
に対する4回の4分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比5(
脚部ショックと同時に給餌)に対する3回の3分間懲罰期間を交互に設ける。脚
部ショックの程度は未懲罰応答と比較して応答が約80〜90%抑制されるよう
に各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与え
る。
される(Am. J. Pain Manag., 5:7-9 (1995))。 本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発または再発の鬱病の治療に
おいても有用であることが期待される。さらにまた双極性障害を治療および/ま
たは防止するためにも有用であることが期待される(米国特許5,510,381
号)。
発することが知られている。ヒトにおいては消化器障害には内臓痛が伴うことが
多い。その病理学的特徴として、内臓痛の閾値が低下し、これは内臓感受性の亢
進を示す。即ち、本試験は結腸膨満の実験モデルにおける内臓痛閾値に対する結
腸へのTNBSの注射の作用を評価すべく考案された。
Ilse, France)を使用する。調節された環境下(20±1℃、50±5%湿度、
照明午前8時〜午後8時)ケージ当たり3匹を収容する。麻酔下(ケタミン80
mg/kg ip;アセプロマジン12mg/kg.ip)、TNBS(50mg/kg)または生
理食塩水(1.5mL/kg)を近位結腸(盲腸から1cm)に注射する。術後、供試 動物は7日間、調節された環境下(20±1℃、50±5%湿度、照明午前8時
〜午後8時)、ポリプロピレン製ケージに個別収容する。
部にカテーテルをテーピングすることにより定地(肛門から5cm)する。バルー
ンは5mmHg間隔で、0〜75mmHgまで、各膨大段階の持続時間を30秒としなが
ら段階的に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準的バロスタット(ABS, St-
Die, France)により調節する。閾値は初回腹部収縮をもたらした圧とし、その 後は膨張サイクルを中断する。結腸閾値(mmHgで表示される圧)は同供試動物に
おける4サイクルの膨張処置後に評価する。
により分析する。平均および標準偏差は各群につき計算する。化合物の抗異痛活
性は以下の通り計算する。 活性(%)=(C群−T群)/(A群−T群) C群:対照群平均結腸閾値 T群:TNBS投与群平均結腸閾値 A群:供試化合物投与群平均結腸閾値
。 供試化合物またはそのビヒクルの皮下投与は結腸膨張サイクル30分前に行う
。
ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内
に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、
鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとお
り、以下の剤形は活性成分として式1の化合物、または、相当する製薬上許容し
うる式1の化合物の塩の何れかを含有し得る。
体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤が包含される。固体担体は一種また
は二種以上の物質であることができ、これは、また希釈剤、着香剤、結合剤、保
存剤、錠剤崩壊剤、または、カプセル充填剤としても機能し得る。
、所望の形状および大きさに圧縮する。 散剤と錠剤は好ましくは5〜10ないしは約70%の活性化合物を含有する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等であ
る。「製剤」という用語は、担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体により
包囲され、これにより担体と会合しているカプセル剤を与えるような、担体とし
てカプセル充填剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤および
口中錠剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠
を経口投与に適する固体剤形として使用できる。
オ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させ
る。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却し、固化さ
せる。 液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレ
ングリコール溶液を包含する。非経口注射用には、液体製剤はポリエチレングリ
コールの水溶液中に溶液として製剤できる。
安定剤、および粘稠化剤を適宜添加することにより調製できる。 経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよ
く知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより調製でき
る。 更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図する
固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液
が包含される。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、着香剤、安定化剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有して
よい。
性成分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態はパッケージさ
れた製剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプ
セル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投
与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき
、また、パッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。 単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて0
.1mg〜1gの範囲で変化または調整してよい。医療用途においては、薬剤は、 例えば100または300mgのカプセル剤として、1日3回投与してよい。組成
物は所望により、他の適合する治療薬を含有することができる。
の重症度、および、使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な
用量の決定は当業者の知るとおりである。一般的には、化合物の最適用量よりも
少量の用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量
を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日の間に少しずつ
投与することが好都合である。
することができる。
ラン; (iii) ボランメチルスルフィド、トルエン; (iv) トリエチルアミン、R15SO2Cl、テトラヒドロフラン; (v) 10%Pd−C、水素ガス、メタノール。
きる。
、トルエン; (ii) ラニニッケル、メタノール。
ラン; (iii) ボランメチルスルフィド、トルエン; (iv) トリエチルアミン、R15COCl、テトラヒドロフラン; (v) 10%Pd−C、水素ガス、メタノール。
できる。
チルアミンのような塩基の存在下塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより
、化合物2とする。 複素環化合物3はピリジンのような塩基の存在下イソブチルクロロホルメート
で処理し、次いで、キシレンのような溶媒中で還流することにより、化合物2か
ら調製することができる。ニトロ化合物(化合物3)は例えば鉄および塩酸を用
いた還元により所望のアミンに変換することができる。
ができる。
ができる。
できる。
アミンのような塩基の存在下塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、化
合物2とする。 複素環化合物3は1,1′−チオカルボニルジイミダゾール、次いで、1,8−
ジアザビシクロ−[4,5,0]−ウンデカ−7−エン(DBU)または1,5− ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン](DBN)のような塩基で処理することに
より、化合物2から調製できる。 ニトロ化合物(化合物3)は例えば鉄および塩酸を用いた還元により所望のア
ミンに変換することができる。
できる。
アミンのような塩基の存在下塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、化
合物2とする。 複素環化合物3は1,1′−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次いで 、シリカゲルまたは三フッ化ホウ素エーテラートで処理することにより、化合物
2から調製できる。 ニトロ化合物(化合物3)は例えば鉄および塩酸を用いた還元により所望のア
ミンに変換することができる。
できる。
アミンのような塩基の存在下塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、化
合物2とする。 複素環化合物3はピリジンのような塩基の存在下、チオニルクロリドで処理す
ることにより化合物2から調製できる。 ニトロ化合物(化合物3)は例えば鉄および塩酸を用いた還元により所望のア
ミンに変換することができる。 以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、制限する意図は無い。
ラン; (iii) ボランメチルスルフィド、トルエン; (iv) トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリド、テトラヒドロフラン; (v) 10%Pd−C、水素ガス、メタノール、次いでHCl。
3.85g、22ミリモル)をテトラヒドロフラン10mLに滴加し、攪拌を15 分継続し、透明な溶液を得た。シクロヘキサノン(1.90g、19モル)をテ トラヒドロフラン5mLに添加し、反応混合物を室温まで戻した。液体を傾瀉し、
残存物をエーテルで3回洗浄した。液体と洗液を合わせ、希塩酸および水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残存物をヘプタン/
酢酸エチル4:1を溶離剤としたシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、無色
の油状物として所望の生成物を得た(1.5g、67%)。 1H NMR 400MHz(CDCl3):δ 1.50(m, 6H), 2.25(t, J=5.6Hz, 2H), 2.49(t, J=
6.8Hz, 2H), 5.04(s, 1H)。 IR νmax 2933, 2859, 2217, 1633, 1449
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残存物をヘプ
タン/酢酸エチル3:1を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精
製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た(0.83g、71%)。 1H NMR 400MHz(CDCl3):δ 1.57(s, 10H), 2.63(s, 2H), 4.52(s, 2H)。 元素分析値 C9H13N2O2: 計算値:C, 59.32;H, 7.74;N, 15.37 測定値:C, 59.40;H, 7.65;N, 15.18
。3時間60℃に加熱した後、混合物を放冷し、メタノール15mL、次いでジオ
キサン中4M塩酸15mLを添加した。1時間還流した後、混合物を蒸発乾固させ
た。酢酸エチルから結晶化し、無色の結晶として所望の生成物を得た(023g
、47%)。融点170〜173℃ 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.30-1.50(m, 10H), 1.64-1.69(m, 2H), 2.82-2
.86(m, 2H), 4.57(s, 2H), 7.89(s, 3H)。 元素分析値 C9H18N2O2・HCl・0.2H2O: 計算値:C, 47.77;H, 8.64;N, 12.38 測定値:C, 47.80;H, 8.66;N, 12.64
アミド(5) トリエチルアミン(0.64g、6.3ミリモル)をテトラヒドロフラン(35
mL)中のアミン塩酸塩(化合物4、0.70g、3.1ミリモル)およびメタンス
ルホニルクロリド(0.36g、6.3ミリモル)の混合物に滴加した。2時間室
温で攪拌した後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、および、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させた。残存物を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化させ、無色の結晶を得た
(0.39g、47%)。融点86〜88℃ 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.35-1.50(m, 10H), 1.55-1.60(m, 2H), 2.89(s
, 3H), 2.99-3.06(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.93(t, J=6Hz, 1H)。 元素分析値 C10H20N2O4S: 計算値:C, 45.44;H, 7.63;N, 10.60;S, 12.13 測定値:C, 45.77;H, 7.64;N, 10.58;S, 12.17
アミド塩酸塩(6) 10%Pd/Cを窒素下、メタノール(50mL)中の化合物5(0.35g、 1.3ミリモル)の溶液に添加した。混合物を6時間40psi水素下に振とうし、
次に珪藻土で濾過した。濾液を蒸発乾固させた。ジオキサン中4NHCl、次い
でエーテルを添加し、無色の結晶個体として生成物を得た(0.33g、92% )。融点196〜199℃ 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.25-1.45(m, 10H), 1.55-1.60(m, 5H), 2.70-2
.75(m, 2H), 2.90-2.95(m, 5H), 6.86(t, J=6.0Hz, 1H), 7.86(bs, 3H)。 元素分析値 C10H22N2O2S・HCl・0.25H2O: 計算値:C, 43.63;H, 8.60;N, 10.17 測定値:C, 43.43;H, 8.64;N, 9.95
、トルエン; (ii) ラネーニッケル、水素ガス、メタノール、次いでHCl。
2) 窒素下トルエン(20mL)中のビスニトリル(Griffiths, G., Mettler H., M
ills L.S.,およびPrevidoli F., Helv. Chim. Acta, 74:309(1991))(1.48 g、10ミリモル)の溶液に、トリメチルシリルアジド(1.15g、10ミリ モル)次いでトリメチルアルミニウム(5mL、ヘキサン中2.0M、10ミリモ ル)を添加した。一夜90℃に加熱した後、混合物を放冷し、酢酸エチル、氷お
よび6N塩酸中に慎重に添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。結晶化させて所望の化合物
(158mg、8%)を得た。
ルアミン塩酸塩(3) メタノール中のテトラゾール(化合物8、158mg、0.83ミリモル)をメ タノール中のラネーニッケルの洗浄懸濁液に添加した。混合物を3.5時間水素 下40psiで振とうし、次に濾過して触媒を除き、蒸発乾固させた。残存物を酢 酸エチルと希塩酸との間に分配した。水層を分離し、蒸発乾固させた。メタノー
ル/エーテルから再結晶させて所望の生成物(44mg、23%)を得た。融点1
76〜179℃ 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.20-1.60(m, 10H), 2.84(s, 2H), 3.07(s, 2H)
, 8.06(bs, 3H)。
ラン; (iii) ボランメチルスルフィド、トルエン; (iv) トリエチルアミン、アセチルクロリド、テトラヒドロフラン; (v) 10%Pd−C、水素ガス、メタノール、次いでHCl。
3.85g、22ミリモル)をテトラヒドロフラン10mLに滴加し、攪拌を15 分継続し、透明な溶液を得た。シクロヘキサノン(1.90g、19モル)をテ トラヒドロフラン5mLに添加し、反応混合物を室温まで戻した。液体を傾瀉し、
残存物をエーテルで3回洗浄した。液体と洗液を合わせ、希塩酸および水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残存物をヘプタン
/酢酸エチル4:1を溶離剤としたシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、無
色の油状物として所望の生成物を得た(1.5g、67%)。 1H NMR 400MHz(CDCl3):δ 1.50(m, 6H), 2.25(t, J=5.6Hz, 2H), 2.49(t, J=
6.8Hz, 2H), 5.04(s, 1H)。 IR νmax 2933, 2859, 2217, 1633, 1449
L中で一夜70℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸および 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残存物をヘ
プタン/酢酸エチル3:1を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより
精製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た(0.83g、71%)。 1H NMR 400MHz(CDCl3):δ 1.57(s, 10H), 2.63(s, 2H), 4.52(s, 2H)。 元素分析値 C9H13N2O2: 計算値:C, 59.32;H, 7.74;N, 15.37 測定値:C, 59.40;H, 7.65;N, 15.18
。3時間60℃に加熱した後、混合物を放冷し、メタノール15mL、次いでジオ
キサン中4M塩酸15mLを添加した。1時間還流した後、混合物を蒸発乾固させ
た。酢酸エチルから結晶化し、無色の結晶として所望の生成物を得た(023g
、47%)。融点170〜173℃ 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.30-1.50(m, 10H), 1.64-1.69(m, 2H), 2.82-2
.86(m, 2H), 4.57(s, 2H), 7.89(s, 3H)。 元素分析値 C9H18N2O2・HCl・0.2H2O: 計算値:C, 47.77;H, 8.64;N, 12.38 測定値:C, 47.80;H, 8.66;N, 12.64
アミド(5) 実施例1の工程4に記載した操作法に従って、アミン塩酸塩(化合物4、0. 50g、2.25ミリモル)をテトラヒドロフラン中のアセチルクロリド(0.2
0g、2.55ミリモル)およびトリエチルアミン(0.45g、4.45ミリモ ル)と反応させた。酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに
より精製し、結晶固体として所望の生成物を得た(0.35g、69%)。融点 68〜70℃ 1H NMR 400MHz(CDCl3):δ 1.40-1.60(m, 10H), 1.60-1.65(m, 2H), 1.98(s,
3H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.40(s, 2H), 5.59(bs, 1H)。
ド(6) 化合物5(0.30g、1.3ミリモル)を実施例1の工程5に記載の操作法に
従って10%Pd/Cの存在下に水素化し,塩酸塩として生成物を得た(0.3 5g、100%)。 1H NMR 400MHz(d6-DMSO):δ 1.20-1.40(m, 10H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.81(s
, 3H), 2.75(q, J=6.0Hz, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 7.99(bs, 3H), 8.06(t, J=4
.8Hz, 1H)。 IR νmax 3265, 2929, 1628, 1553, 1446, 1373, 1298
ジアゾール−5−オン;塩酸塩 [1−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−酢酸(
2) 1N NaOH 125mLおよびTHF50mL中のガバペンチン(1)(9.37g
、0.0547モル)の溶液を0℃に冷却し、THF200mL中のジ−t−ブチ ルジカーボネート(13.1g、0.06ミリモル)の溶液をゆっくり添加した。
反応混合物を2時間室温で攪拌し,ロータリーエバポレーターで濃縮してTHF
を除去した。濃縮物をKH2PO4で飽和させ、EtOAcで3回抽出した。Et
OAc抽出液を食塩水で2階洗浄し、MgSO4上に乾燥した。蒸発させて白色 固体14.8g(100%)を得た。融点109〜111℃ 1H NMR (CDCl3):δ 1.2-1.4(m, 19H), 2.27(s, 2H), 3.11(d, 2H, J=6.84Hz)
, 4.95(ブロード, 1H)。 MS(APCI) m/z 272(M+1)。 元素分析値 C14H25NO4: 計算値:C, 61.97;H, 9.29;N, 5.16 測定値:C, 62.36;H, 9.27;N, 5.19
エステル(3) [1−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−酢酸
(2)(152g、0.56モル)をTHF 1Lおよびトリエチルアミン(66.2
g、0.65モル)中に溶解し、−10℃に冷却した。1時間かけてイソブチル アルデヒドを添加し(84.7g、0.62モル)、不均質な混合物を15分間0
℃で攪拌した。アンモニアガスを30分間冷反応混合物に泡立たせ、混合物を室
温に戻した。16時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸
発乾固させ、残存物を水に溶解し、EtOAcで3回抽出し、食塩水で2階洗浄
し、MgSO4上に乾燥した。蒸発させて得られた油状物をペンタンから結晶化 させて白色結晶116.5g(77%)を得た。融点123〜125℃ 1H NMR (CDCl3):δ 1.2-1.6(m, 19H), 2.12(s, 2H), 3.13(d, 2H, J=7.08Hz)
, 4.97(s, 1H), 5.43(s, 1H), 7.34(s, 1H)。 MS(APCI) 271 m/z (M+1) 元素分析値 C14H26N2O3: 計算値:C, 62.19;H, 9.69;N, 10.36 測定値:C, 62.00;H, 9.72;N, 9.96
ル(4) シアヌール酸クロリド(39.5g、0.214モル)をDMF400mL中の(
1−カルバモイルメチル−シクロヘキシルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエ
ステル(3)(116g、0.429モル)に添加した。氷水バスを用いて発熱反応
を緩徐化させ、反応混合物を1.5時間室温で攪拌した。混合物をNaHCO3 120g(1.43モル)を含有する氷水中に注ぎ、EtOAcで4回抽出した 。抽出液を水で1回、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4上に乾燥した。蒸発させ
て得られた油状物を3:1ヘキサン/EtOAcに溶解し、シリカゲルで濾過し
た。蒸発させて白色結晶(86.5g、80%)を得た。融点54〜58℃ 1H NMR (CDCl3):δ 1.3-1.5(m, 19H), 2.30(s, 2H), 3.15(d, 2h, J=7.00Hz)
, 4.60(ブロード, 1H)。 MS(APCI) m/z 253 (M+1) 元素分析値 C14H24N2O2: 計算値:C, 66.63;H, 9.59;N, 11.10 測定値:C, 66.64;H, 9.52;N, 10.80
−カルバミン酸t−ブチルエステル(5) DMSO(300mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(69.5g、1.00モル
)の懸濁液を氷冷し、トリエチルアミン(105.7g、1.50ミリモル)を添
加した。発熱反応により温度が20℃となった。混合物をこの温度で15分間攪
拌し、塩酸トリエチルアミンを濾取し、THFで洗浄した。濾液を濃縮してTH
Fを除去し、(1−シアノメチル−シクロヘキシルメチル)−カルバミン酸t−
ブチルエステル(4)(50.4g、0.2モル)を添加し、混合物を15時間75
℃に加熱した。冷却後反応混合物を水(1L)で希釈し、EtOAcで3回抽出
した。EtOAc抽出液を飽和KH2PO4で1回飽和NaHCO3で1回、食塩 水で2回洗浄し、Na2SO4上に乾燥した。蒸発させて得られたガム状の固体を
Et2Oで磨砕し、白色結晶25.2g(44%)を得た。融点125〜127℃
。 1H NMR (CDCl3):δ 1.3-1.5(m, 19H), 1.99(s, 2H), 3.12(d, 2H, J=6.84Hz)
, 4.93(t, 1H, J=6.84Hz), 5.40(s, 1H)。 MS(APCI) m/z 286 (M+1) 元素分析値 C14H27N3O3: 計算値:C, 58.92;H, 9.54;N, 14.72 測定値:C, 58.96;H, 9.80;N, 14.65
−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(5)(25.1g 、0.088モル)およびピリジン(7.82g、0.099モル)の溶液を氷冷 し、その間、イソブチルアルデヒド(12.32g、0.09モル)を滴加した。
15分後、氷浴を取り外し、混合物を2時間室温で攪拌し、水で希釈し、EtO
Acで3回抽出した。抽出液を水で1回、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4上に
乾燥した。蒸発させて得られた油状物34g(100%)を更に精製することな
く用いた。 MS(APCI)m/z 3386(M+1)
ル)をキシレン(250mL)に溶解し、2.5時間還流下に加熱した。キシレン を蒸発させ、残存物をEt2Oに溶解し、1N NaOH 75mlで3回抽出した 。アルカリ抽出液を飽和KH2PO4で酸性化し、Et2Oで3回抽出した。Et2 O抽出液を飽和KH2PO4で1回、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4上に乾燥し
た。蒸発させてクリーム色の固体17.9g(65%)を得た。 mp 140-143℃ 1H NMR (CDCl3):δ 1.0-1.6(m, 19H), 2.42(s, 2H), 3.00(d, 2H, J=7.32Hz)
, 4.86(t, 1H, J=7.08Hz), 11.30(s, 1H)。 MS(APCI) m/z 312 (M+1) 元素分析値 C15H25N3O4: 計算値:C, 57.86;H, 8.09;N, 13.49 測定値:C, 58.21;H, 8.31;N, 13.30
ジアゾール−5−オン;塩酸塩(8) ジオキサン(200mL)中の4M HCl中のBOC−ガバペンチンオキサジ アゾロン(17.7g、0.0568モル)の溶液を1.5時間放置した。半分の 容量となるまで濃縮し、Et2Oを添加して、得られた沈殿を濾過し、MeOH から再結晶させて、白色結晶(12.98g、92.7%)を得た。融点209〜
212℃ 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.2-1.5(m, 10H), 2.64(s, 4H), 2.79(s, 2H), 7.98(s
, 3H), 12.35(s, 1H)。 MS(APCI) m/z 212 (M+1) 元素分析値 C10H17N3O2・HCl: 計算値:C, 48.49;H, 7.32;N, 16.96;Cl, 14.31 測定値:C, 48.71;H, 7.18;N, 17.03;Cl, 14.32
9) MeCN(150ml)中の[1−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル
)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(4.85g、 0.017モル)、90%1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(3.96g 、0.02モル)およびDBU(10.39g、0.068モル)の混合物を19 時間室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、飽和KH2PO4中に懸濁し、
EtOAcで3回抽出した。酢酸エチル抽出液をKH2PO4で2回、食塩水で2
回洗浄し、Na2SO4上に乾燥した。蒸発させ,シリカゲルで濾過し、3:1 EtOAc/ヘキサンで溶離し、蒸発させて、得られた固体をEt2O/ヘキサ ンから再結晶させ、淡桃色の固体2.6g(47%)を得た。融点 160〜16
1℃ 1H NMR (CDCl3):δ 1.1-1.6(m, 19H), 2.53(s, 2H), 3.00(d, 2H, J=7.33Hz)
, 4.90(t, 1H, J=7.08Hz), 12.88(s, 1H)。 MS(APCI) m/z 328 (M+1) 元素分析値 C15H25N3O3S: 計算値:C, 55.02;H, 7.70;N, 12.83;S, 9.79 測定値:C, 55.34;H, 7.80;N, 12.72;S, 9.43
サジアゾール−5−チオン;塩酸塩(10) [1−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3 −イルメチル)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(
9) (2.5g、0.0076モル)を1,4−ジオキサン(75ml)中の4M HC
l中に溶解し、室温で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、MeOH−Et2Oか ら再結晶させ、白色固体1.31g(66%)を得た。融点210〜212℃ 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.2-1.5(m, 10H), 2.79-2.85(m, 4H), 7.99(s, 3H)。 MS(APCI) m/z 228 (M+1) 元素分析値 C10H17N3OS・HCl: 計算値:C, 45.53;H, 6.88;N, 15.93;S, 12.16;Cl, 13.44 測定値:C, 45.92;H, 6.71;N, 15.83;S, 11.81;Cl, 13.48
9−カルボニトリル(2)の合成 トルエン(10mL)中のビスニトリル(WO 9733859参照)(1.2g、
6.38ミリモル)の溶液にトリメチルシリルアジド(1.48g、12.87ミ リモル)次いでジブチルスズオキシド(0.16g、0.64ミリモル)を添加し
た。3日間95℃に加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClお よび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。結晶化させて所
望の化合物(0.3g、20%)を得た。融点189〜191℃ 400MHz NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.70(m, 4H), 1.75-2.10(m, 10H), 3.48(s,
2H)。
]ノナ−9−イル]−メチルアミン(3) メタノール(100mL)中の工程1で得られたテトラゾール(0.60g、2.
59ミリモル)をメタノール中のニッケル触媒の洗浄懸濁液に添加した。混合物
を一夜40psiの水素下に振とうし,次に濾過して触媒を除き、蒸発乾固させた 。残存物をメタノールに溶解し、エーテルの塩化水素を添加した。エーテルを添
加し,濾過することにより、所望の生成物(0.19g、22%)を得た。融点
232〜236℃ 400MHz NMR(d6-DMSO) δ 1.40-1.70(m, 8H), 1.75-1.95(m, 4H), 2.05-2.15(m
, 2H), 3.13(s, 2H), 3.29(s, 2H), 8.0(bs, 3H)。
リル(4)の合成 実施例4の9−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビシクロ[3.3.
1]ノナン−9−カルボニトリルと同様の方法で調製した。 塩酸C−[2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アダマンタン−2−
イル]−メチルアミン(5)の合成 工程3で得られたニトリルを同様の方法に付し、(0.47g、1.9ミリモル
)を一夜50psiの水素下にニッケル触媒(スパーテル1杯分、洗浄済み)と共 に振とうした。珪藻土で濾過し、蒸発させ、メタノールおよびエーテル性塩化水
素で処理し、得られた所望の生成物をメタノールおよびアセトニトリルから結晶
化させた(25mg、5%)。融点250〜252℃ 400MHz NMR δ 1.49(s, 2H), 1.54(d, J=13.7Hz, 2H), 1.59(d, J=13.7Hz), 1
.67(s, 2H), 1.83(s, 1H), 1.90(s, 1H), 1.97(d, J=12.9Hz, 2H), 2.19(d, J=1
2.7Hz, 2H), 3.15(s, 2H), 3.34(s, 水により不明瞭化), 7.99(bs, 3H)。 MS ES+ 248(100%、(M+H)+)
ニウム(0.20g、2.60ミリモル)および酢酸(0.31g、5.17ミリモ
ル)を24時間Dean-Starckトラップにおいて還流トルエン中、共に加熱した。 冷却し、珪藻土で濾過した後、蒸発させ、オフホワイトの固体として所望の生成
物85.0g、93%)を得た。 400MHz NMR δ 1.08(d, J=6.0Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.34(t, J=7.
2Hz, 3H), 1.55-1.70(m, 2H), 2.30-2.45(m, 2H), 3.08(dd, J=20.0Hz, 8.0Hz,
1H), 3.43(dd, J=20.0Hz, 7.0Hz, 1H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H)。 MS ES+ 208.19(M+H)+, 225.19, 230.16(100%、(M+Na)+)
50ml)中のシアン化カリウム(1.57g、24.2ミリモル)と共に還流した
。蒸発乾固させ、酢酸エチル/ヘプタン 1:1を溶離剤とするクロマトグラフ ィーにより精製し、黄色油状物として所望の生成物2.9g(74%)を得た。 TLCのRf=0.45、酢酸エチル/ヘプタン 1:1 400MHz NMR δ 1.05(d, J=8.4Hz, 3H), 1.07(d, J=8.8Hz, 3H), 1.49(dd, J=1
3.2, 11.6Hz, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.75-1.90(m, 1H), 1.96(dd, J=13.6, 1
4.8Hz, 1H), 2.19(dd, J=14.0, 8.4Hz, 1H), 2.48(dd, J=13.2, 6.4Hz, 1H), 2.
73(s, 2H)。
びジブチルスズオキシド(0.24g、0.96ミリモル)とともに加熱した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸および水で洗浄した。溶液を硫酸マグネ
シウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフ
ィーにより精製し、無色の油状物として所望の本発明生成物0.94g(46% )を得た。 MS ES+ 206.23(M+H)+, 228.26(M+Na)+) 400MHz NMR CDCl3 δ 1.04(d, J=7.2Hz, 3H), 1.05(d, J=6.4Hz), 1.56(dd, J
=11.6, 11.6Hz, 1H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.83(dd, J=13.6,
9.2Hz, 1H), 2.27(dd, J=14.0, 8.0Hz), 2.35(dd, J=13.0, 6.8Hz, 1H), 3.36(
s, 2H)。
ル触媒(スパーテル1杯分、洗浄済み)を一夜メタノール(200mL)中共に振
とうした。混合物を珪藻土で濾過し、蒸発乾固させた。残存物をメタノールおよ
びエーテル性塩化水素で処理し、次に、一夜水性ジオキサン(1:1、20mL)
中ジ−t−ブチルジカーボネート(0.80g、3.67ミリモル)および重炭酸
ナトリウム(0.80g、9.52ミリモル)と共に攪拌した。混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水層を分離し、酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色の油状物を得た。この油
状物を一夜ジオキサン(5mL)中4M塩化水素とともに攪拌し、次に蒸発乾固さ
せて、所望の生成物0.24g(76%)を得た。 400MHz d6-DMSO δ 0.88(d, J=6.4Hz, 3H), 0.89(d, J=5.6Hz, 3H), 1.15-1.2
5(m, 3H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.82(d, J=13.2Hz, 1H), 2.8
9(d, J=13.2Hz, 1H), 3.04(d, J=15.2Hz, 1H), 3.05(d, J=15.2Hz, 1H)。 MS ES+ 210 100%、(M+H)+ 元素分析値 C10H19N5・HCl・0.5H2O: 計算値 C, 47.14;H, 8.31;N, 27.49 測定値 C, 47.23;H, 7.97;N, 27.16
Claims (21)
- 【請求項1】 下記式: 【化1】 [式中、nは0〜2の整数であり; mは0〜3の整数であり; Rはスルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロ
キサム酸であり; R1〜R14は相互に独立して水素または炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖 のアルキル、未置換かまたは置換されたベンジルまたはフェニルであり、その置
換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアル
コキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択されるものであり; A′は下記: 【化2】 {式中、Z1〜Z4は相互に独立して水素およびメチルから選択され; oは1〜4の整数であり;そして、 pは0〜2の整数である}から選択される架橋環であるが、ただし、 式1においてmが2でありnが1である場合はRは−SO3Hではない]の化 合物または製薬上許容しうるその塩。 - 【請求項2】 式が式1であり、mが2であり、そしてRが、 【化3】 である請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 Rが−NHSO2R15または−SO2NHR15から選択される
スルホンアミドであり、ここでR15は直鎖または分枝鎖のアルキルまたはトリフ
ルオロメチルである、請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 N−[2−(1−アミノメチルシクロヘキシル)−エチル]
−メタンスルホンアミドという名称の請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 Rがホスホン酸、−PO3H2である請求項1記載の化合物。
- 【請求項6】 (1−アミノメチルシクロヘキシルメチル)ホスホン酸およ
び(2−アミノメチル−4−メチルペンチル)ホスホン酸から選択される請求項
1記載の化合物。 - 【請求項7】 Rが下記: 【化4】 から選択される複素環である請求項1記載の化合物。
- 【請求項8】 C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)シクロ
ヘキシル]メチルアミンおよび4−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イ
ルメチル)−ペンチルアミンから選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 下記: (1−アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-ホスホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−ホスホン酸; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル )−ホスホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−ホスホン酸; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−
ホスホン酸; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−ホスホン酸; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−
ホスホン酸; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル メチル)−ホスホン酸; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル メチル)−ホスホン酸; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ スホン酸; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ スホン酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−ホスホン酸 ; 2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−N−ヒドロキシアセトアミド; (1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)
−N−ヒドロキシアセトアミド; (トランス)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル) −N−ヒドロキシアセトアミド; (1S−シス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N
−ヒドロキシアセトアミド; (1R−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)
−N−ヒドロキシアセトアミド; (1R−シス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N
−ヒドロキシアセトアミド; (1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−
N−ヒドロキシアセトアミド; (1α,3α,4α)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド; (1α,3β,4β)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド; (S)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N− ヒドロキシ−アセトアミド; (R)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N− ヒドロキシ−アセトアミド; 2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−N−ヒドロキ シ−アセトアミド; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル]メタンスルホン
アミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1R−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル]メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル]メタンスルホンアミド; (1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル]メタンスルホンアミド; (S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル]メタンスルホンアミド; (R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル]メタンスルホンアミド; N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル ]メタンスルホンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; (R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H− [1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−チオン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; (R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; 3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H− [1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−メ
チルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロヘキシル]−メチルアミン; (トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1R−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル
メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1R−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチ
ル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1S−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル
メチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5 −イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5 −イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (S)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル )−シクロペンチル]−メチルアミン; (R)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル )−シクロペンチル]−メチルアミン; C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シ クロブチル]−メチルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル)−C,C,C−ト
リフルオロメタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1R−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1S−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル
)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペン
チル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シク ロペンチル)−エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; (R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル) −エチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル )−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]チア
ジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル
)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメ
チル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン チルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; (R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル) −4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H− [1,2,4]チアジアゾール−5−オン; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシ
ル]−メチルアミン; (トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペン
チル]−メチルアミン; (1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチ
ル]−メチルアミン; (1R−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ −2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペ
ンチル]−メチルアミン; (1R−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2 λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチ
ル]−メチルアミン; (1S−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ −2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペ
ンチル]−メチルアミン; (1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シク
ロペンチル]−メチルアミン; (1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シク
ロペンチル]−メチルアミン; (S)C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4 −[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル ]−メチルアミン; (R)C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4 −[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル ]−メチルアミン; C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,
2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロブチル]−メチル
アミン; (1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−メ
タンスルホンアミド; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メ タンスルホンアミド; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホンアミド; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホンアミド; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホンアミド; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホンアミド; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホンアミド; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホンアミド; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホンアミド; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホンアミド; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホンア ミド; (1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−メ
タンスルホン酸; (トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メ タンスルホン酸; (1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホン酸; (1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホン酸; (1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メ
タンスルホン酸; (1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタン
スルホン酸; (1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホン酸; (1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル )−メタンスルホン酸; (R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホン酸; (S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンス ルホン酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホン酸 ; (1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸; 2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド
; N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホ
ンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−チオン; C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メ
チルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−ト
リフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チア
ジアゾール−5−オン; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン; (1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド; (1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−ホスホ
ン酸; 2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−N−ヒド
ロキシ−アセトアミド; N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−エ
チル]−メタンスルホンアミド; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン; C−[9−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビシクロ{3.3.1]
ノナ−9−イル]メチルアミン; N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−エ
チル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4
H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン; C−[9−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル]メ
チルアミン; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホ
ンアミド; (9−アミノメチル−ビシクロ{3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホ
ン酸; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−ホスホン酸; 2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセ
トアミド; N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−メタ
ンスルホンアミド; 3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,
4]オキサジアゾール−5−オン; 3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,
4]オキサジアゾール−5−チオン; C−[2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アダマンタン−2−イ
ル]−メチルアミン; N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−C, C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド; 3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,
4]チアジアゾール−5−オン; C−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−アダマンタン−2−イル]−メチルアミン
; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホンアミド; (2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホン酸; (1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−ホスホン酸; 2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド
; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−メタンスルホ
ンアミド; 3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾール−5−オン; 3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキ
サジアゾ−ル−5−チオン; C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メ
チルアミン; N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−C,C,C−ト
リフルオロ−メタンスルホンアミド; C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサ チアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン; (1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホンアミド;および、 (1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホン酸、 から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 請求項1に記載の化合物の治療有効量および製薬上許容し
うる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項11】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を癲癇の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項12】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を失神発作、運動低
下症および頭蓋疾患の治療の必要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の
治療方法。 - 【請求項13】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を神経変性性疾患の
治療の必要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項14】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を抑鬱症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項15】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を不安症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項16】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を恐慌の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項17】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を疼痛の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項18】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を神経病理学的疾患
の治療の必要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項19】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を胃腸疾患の治療の
必要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項20】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を炎症の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。 - 【請求項21】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を過敏性大腸症候群
の治療の必要な哺乳類に投与することを包含するその疾患の治療方法。
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