SK282848B6

SK282848B6 - Premostené cyklické aminokyseliny, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto aminokyseliny

Info

Publication number: SK282848B6
Application number: SK1248-98A
Authority: SK
Inventors: Justin Stephen Bryans; David Christopher Horwell; Clare Octavia Kneen; Andrew Ian Morrell; Giles Stuart Ratcliffe
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2002-12-03
Also published as: ATE210629T1; AU2127197A; WO1997033859A1; JP2000506862A; SK124898A3; NO984204L; CZ287598A3; ZA972199B; US6020370A; ES2169848T3; EA199800797A1; DE69709070D1; EP0888285A1; EP0888285B1; NO984204D0; NZ331142A; IL125364A0; KR19990087755A; KR100487032B1; PL328800A1

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú účinné ako činidlá pri liečení epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkostných stavov, panických stavov, bolestí a neuropatologických porúch. Ďalej sú opísané spôsoby prípravy a medziprodukty pri príprave uvedených zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Premostené cyklické aminokyseliny všeobecného vzorca (I) sa prejavili ako činidlá účinné pri liečbe epilepsie, náhlych strát vedomia, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurogeneratívnych porúch, depresií, úzkostí, panického strachu, bolestí a neuropatologických porúch. Vynález opisuje spôsob ich výroby a vhodné medziprodukty pri ich výrobe.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny všeobecného vzorca

HíN-CHg-C-CHj-COORi (CHí)_b v ktorom

R¹ je atóm vodíka alebo nižší alkylový radikál a n je 4, 5 alebo 6, boli opísané v patentoch U.S. 4,024,175 a U.S. 4,087,544. Sú v nich uvedené nasledujúce použitia: ochranný účinok proti kŕčom indukovaný tiosemikarbacidom; ochranný účinok proti srdcovým kŕčom; pri mozgových príhodách, epilepsii, náhlych stratách vedomia, hypokinézii, poraneniach lebky; a zlepšenie mozgových funkcií. Zlúčeniny sú účinné pri použití pre geriatrických pacientov.

Podstata vynálezu

Premostené cyklické aminokyseliny, ich deriváty, farmaceutický prijateľné soli a prckurzory sú účinné pri liečení mnohých porúch. Tieto poruchy zahŕňajú: epilepsiu, náhle straty vedomia, hypokinéziu, mozgové poruchy, depresie, úzkostné stavy, panický strach, bolesť a neuropatologické poruchy.

Premostené cyklické aminokyseliny majú všeobecný vzorec (I)

a zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory, pričom A je mostíkový kruh zvolený z množiny obsahujúcej

CD <3) <3>

pričom

R] a R₂ sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a metylovú skupinu;

R₃ a R4 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a metylovú skupinu;

n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 0 do 2.

Výhodne majú premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu všeobecný vzorec (I)

a zahŕňajú aj farmaceutický prijateľnú soľ, pričom A je mostíkový kruh zvolený z množiny obsahujúcej

»» (D <3> <3>

pričom n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 0 do 2.

Ďalšími výhodnými premostenými cyklickými aminokyselinami sú napríklad metylestermonochlorid kyseliny (2-aminometyl bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)octovej, kyselina [2-(acetylaminometyl)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]octová a monochlorid kyseliny [2-(2-aminometyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-acetylamino] octovej.

Medziprodukty výhodné pri výrobe konečných produktov sú rovnako ako spôsob výroby uvedených aminokyselín opísané v ďalšej časti vynálezu.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli majú všeobecný vzorec (1)·

Výraz „alkylová skupina“ je priama alebo rozvetvená skupina obsahujúca od 1 do 6 uhlíkových atómov a zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 2-butylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu a n-hexylovú skupinu.

Benzylová a fenylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými z množiny obsahujúcej atóm halogénu, CF₃, nitroskupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu.

Pretože sú aminokyseliny amfoterné, môžu byť farmaceutický prijateľné soli, kde R predstavuje atóm vodíka, soľami vhodných anorganických alebo organických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny jablčnej, kyseliny salicylovej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny jantárovej a kyseliny askorbovej. Cez zodpovedajúce hydroxidy alebo uhličitany vznikajú soli alkalických kovov alkalických zemín, napríklad sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika. Môžu byť tiež pripravené soli kvartémych amóniových iontov, a to napríklad s použitím tetrametylamóniového iónu. Bežnými spôsobmi môže byť karboxylová skupina aminokyselín esterifikovaná.

Určité premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať v nesolvátovaných aj solvátovaných formách, vrátane foriem hydratovaných. Všeobecne solvátované formy vrátane foriem hydratovaných zodpovedajú formám nesolvátovaným a spadajú do rozsahu vynálezu.

Určité premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu tiež obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier, pričom každé z týchto centier môže existovať v R(D) alebo S(L) konfigurácii. Vynález zahŕňa všetky enantiomérne a epimérne formy a ich zmesi. Vo všetkých prípadoch, keď je chirálne centrum v mieste pripojenia aminometylových zvyškov a zvyškov kyseliny octovej ku kruhu, je konfigurácia centra buď R, alebo S.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu môžu byť syntetizované s použitím napríklad všeobecného postupu (uvedená schéma 1), opísaného Griffithisom a kol., Helv. Chim. Acta, 74 : 309 (1991). Môžu byť tiež pripravené podľa uvedenej schémy 2, čo zodpovedá zverejnenému postupu syntézy terc.butylesteru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro-[4,5]dekan-8-karboxylovej (1) (Smith P. W. a kol., J. Med. Chem., 38 : 3772 (1995)). Zlúčeniny môžu byť konečne syntetizované spôsobmi opísanými G. Satzingerom a kol. (patenty US 4,024,175 a US 4,152,326), ktorým zodpovedajú uvedené schémy 3 a 4.

Premostené cyklické aminokyseliny môžu byť syntetizované s použitím všeobecného postupu podľa uvedenej schémy 1, s použitím príkladu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (1) (G. Griffithis a kol., Helv. Chim. Acta, 74 : :309(1991)).

Schéma 1

Schéma 2

(i) Ph₃P = CHCO₂Me (ii) MeNO₂, 1,1,3,3-tetrametylquanidín (iii) Raneyov nikel, EtOH/H₂O (iv) HCI

Premostené cyklické aminokyseliny môžu byť tiež syntetizované spôsobmi opísanými G. Satzingerom, a kol., (patenty US 4,024,175 a US 4,152,236). Pozri uvedené schémy 3 a 4.

Schém· 3

(i) etylkyanacetát, amoniak a potom H₃O⁺ (ii) H₂SO₄ (iii) Ac₂O (iv) MeOH (v) Curtisova reakcia (vi) HCI, H₂O a potom aniontová výmena

Schéma 4 (i) ctylkyanacetát, piperidín (Cope, a kol., J. Am. Chem.

Soc.,63 : 3452(1941)) (ii) NaCN, EtOH/H₂O (iii) EtOH, HCI (iv) H₂O/H⁺ (v) H₂, Rh/C, MeOH (vi) Hcl

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu môžu byť tiež pripravené spôsobom podľa uvedenej schémy 2, a to spôsobom zodpovedajúcim zverejnenému spôsobu syntézy terc.butylesteru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro-[4,5]dekan-8-karboxylovej (6) (Smith P. W., a kol., J. Med. Chem., 38; 3772(1995)).

(i) etylkyanacetát, amoniak a potom H₃O⁺ (ii) H₂SO₄ (iii) Ac₂O (iv) H₂OH (v) PhSO₂Cl (vi) Et₃N, MeOH (vii) HC1, H₂O a potom aniónová výmena

Ak je X-(CH₂)₂- a Z je NR a R je C(O)R' alebo CO₂R², s výnimkou prípadu, keď je R² benzylová skupina, môžu byť zlúčeniny syntetizované spôsobom opísaným G. Griffithsom a kol., Helv. Chim. Acta, 74 : 309 (1991). Pozri uvedená schéma 5.

(i) etylkyanacetát, piperidín (Cope a kol., J. Am. Chem.

Soc., 63:3452 (1991)) (ii) NaCN, EtOH/H,O (iii) BnOH, HC1 (iv) H₂O/H⁺ (v) H₂, Rh/C, MeOH

Príklady prekurzorov sú nasledujúce:

Môžu byť syntetizované, napr. postupmi podľa schémy 6 až 8.

Schéma 6

(i) MeOH, HC1 rcflux

Schéma 7 (i) MeCOCl, NaOH, H₂O

Schéma 8

(i) BnOCOCl, H₂0,1,4-dioxán, NaOH (ii) (a) dicyklohexylkarbodiimid, pentafluórfenyl, etylacetát (b) glycínbenzylester, trietylamín (iii) Pd(OH)₂/C, HC1, EtOH, H₂

Bol použitý väzbový test s radiačné značenými ligandmi, pri ktorom bol použitý /³H/gabapentínu a α₂δ subjednotky odvodené z tkaniva prasacieho mozgu („The Novel Anti-colvusant Drug, Gabapentin, Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel“, Gee N. a kol., J. Biological Chemistry, v tlači).

TabuXka 1

IC._oCuH) Čísla

ZlúCenina

V tabuľke 1 je uvedená väzbová afinita zlúčenín z príkladov k subjednotke α₂δ. Koncentrácia použitého gabapentínu (Neurotínu) je od asi 0,1 do 0,12 μΜ. Očakáva sa preto, že premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu majú farmakologické vlastnosti podobného charakteru ako gabapentín, a to napríklad ako činidlá proti kŕčom, úzkostiam a bolestiam.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sú príbuzné komerčne dostupnému liečivu Neurotín, ktoré je účinné pri liečbe epilepsie. Neurotín je kyselina l-(aminometylj-cyklohexanoctová štruktúrneho vzorca

HHn ΟΟ-,Η K

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sú tiež účinné pri liečbe epilepsie. Pozri tab. 1 na porovnanie hodnôt IC₅₀ s Neurotínom.

Vynález sa teda tiež týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo premostenej cyklickej aminokyseliny podľa vynálezu.

Vynález sa tiež týka použitia tu definovaných premostených cyklických aminokyselín ako liečiva na liečenie neurodegeneratívnych chorôb.

Takými neurodegeneratívnymi poruchami sú napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza. Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu je možné tiež použiť ako liečivá na liečbu neurodegeneratívnych porúch označovaných ako náhla mozgová príhoda. Tento termín zahŕňa okrem iného mozgovú porážku (apoplexiu), poranenie hlavy a asfyxiu.

Mozgová mŕtvica (apoplexia) zahŕňa mozgové vaskuláme ochorenie a môže tiež zahŕňať mozgovú vaskulámu príhodu, a zahŕňa náhlu tromboembolickú mozgovú porážku. Apoplexia zahŕňa tak fokálnu, ako globálnu ischémiu. Tiež sú zahrnuté krátkodobé mozgové ischemické záchvaty a iné mozgové vaskuláme problémy spojené s mozgovou ischémiou, napríklad pacientov, ktorí podstúpili karotidálnu endarterektómiu alebo všeobecne iné cerebrovaskuláme alebo vaskuláme chirurgické zákroky, alebo diagnostické vaskuláme vyšetrenia, napríklad cerebrálnu angiografiu a podobne.

Ďalšie príhody zahŕňajú poranenia hlavy, poranenia miechy alebo stavy vyplývajúce zo všeobecnej anorexie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, rovnako ako embólie, hyperfúzie a hypoxie.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sú ďalej užitočné v celom rade odvetví, napríklad chirurgii srdca „bypass“, v prípadoch vnútrolebkového krvácania, perinatálnej asfyxie, zástavy srdca alebo epileptických záchvatoch.

Skúsený lekár bezpečne odhadne stav, pri ktorom je pre pacienta riziko napríklad porážky, resp. následkov porážky a keď je teda žiaduce pristúpiť na spôsob liečenia podľa vynálezu.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sú tiež účinné pri liečbe depresívnych stavov. Depresie môžu byť následkom organického ochorenia, môžu vzniknúť ako následok stresu spojeného s osobnou stratou alebo môžu byť vrodené. V niektorých rodinách sa často vyskytujú niektoré formy depresívnych stavov, z čoho vzniká názor, že aspoň niektoré formy depresií sú mechanicky odovzdávané. Diagnóza depresívnych stavov sa primáme uskutočňuje mierou zmien pacientových nálad. Tieto výskumy pacientových nálad všeobecne robí lekár, resp. neuropsychológ s použitím legalizovaných diagnostických metód (napríklad Hamilton Depression Rating Scale, Brief Psychiatrie Rating Scale a podobne). Bol vyvinutý' rad ďalších diagnostických metód na určenie miery zmien nálad depresívnych pacientov, napríklad výskyt nespavosti, nesústredenia, strata energie, pocity prázdnoty a viny. Štandardy na diagnózu depresií sú tiež ako psychiatrické diagnózy obsiahnuté v publikácii „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders“ (štvrté vydanie), vydané Američan Psychiatrie Association v roku 1994.

GABA je inhibičný nervový prenášač centrálnej nervovej sústavy. Z hľadiska všeobecného pohľadu na inhibíciu sa zdá pravdepodobné, že GABA-mimetikum môže znižovať alebo tiež inhibovať mozgovú činnosť, a môže teda spomaľovať činnosť mozgu a tlmiť nálady vedúce k depresívnym stavom.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu môžu mať antikonvulzívny účinok vďaka väčšiemu množstvu novo vzniknutého GABA v synaptických spojeniach. Keď gabapentín zvyšuje hladiny GABA alebo účinok GABA v synaptických spojeniach, môže byť označený ako GABA-mimetikum, ktoré spomaľuje mozgovú činnosť a tlmí nálady vedúce k depresívnym stavom.

To, že môže GABA-agonizujúce činidlo alebo GABA-mimetikum mať presne opačný účinok zlepšovaním nálady a byť tak antidepresívami, je celkom nové zistenie, ktoré sa zásadne líši od doterajších názorov na účinky GABA.

Premostené cyklické aminokyseliny podľa vynálezu sú tiež účinné pri liečbe úzkostných a panických stavov, čo bolo preukázané s použitím štandardných farmakologických postupov.

Použitý materiál a metodické postupy Carrageenínom indukovaná hyperalgézia

S použitím analgesymetra boli pri teste tlaku v tlapách potkana merané hodnoty nociceptívneho prahového tlaku (Randall-Sellitto Method: Randall L. O., Sellitto J. J., A method for measurement of analgestic activity on inflamed tissue. Árch. Int. Pharmacodyn., 4 : 409 - 419 (1957)). Samice potkana Spraque Dawley s hmotnosťou 70 až 90 g boli pred testom cvičené na testovacom zariadení. Postupne bol zvyšovaný tlak na zadnú tlapu potkana a bola stanovená hodnota nociceptívneho prahového tlaku ako tlaku (v gramoch), pri ktorom potkan tlapu stiahne. Medzná hodnota tlaku bola 250 g, aby sa zabránila poškodeniu tkaniva labky. Deň, keď bol test uskutočnený, boli uskutočnené pred podaním 100 μΐ. 2 % carrageeninu (intraplantáme injekčné podanie do pravej zadnej labky) dve až tri základné mera nia. 3 hodiny po podaní carrageeninu boli merané hodnoty nociceptívneho prahového tlaku a bola tak dokázané, že zvieratá majú hyperalgéziu. Zvieratám bol podaný po 3,5 hodinách po podaní carrageeninu buď gabapentin (3 - 300 mg/kg, subkutánne podanie), morfín (3 mg/kg, subkutánne podanie) alebo fyziologický roztok a po 4, 4,5 a 5 hodinách po podaní carrageeninu boli merané hodnoty nociceptívneho prahového tlaku.

Semokarbazidom indukované tonické záchvaty

Tonické záchvaty sú pri myšiach indukované subkutánnym podaním semikarbazidu (750 g/kg). Je zaznamenaná latencia proti tonickej extenzii predných labiek. Myš, pri ktorej nedôjde po 2 hodinách od podania semikarbazidu ku kŕčom, sa považuje za odolnú a je jej pripísaná maximálna hodnota latencie 120 minút.

Zvieratá

Potkanie samce Hooded Lister s hmotnosťou 200 až 250 g sú získané od Interfauny (Huntington, Veľká Británia) a samce myší TO s hmotnosťou 20 až 25 g sú získané od fy Bantin and Kingman (Hull, Veľká Británia). Obidva druhy hlodavcov sú prechovávané v skupinách po šiestich jedincoch. Desať opíc druhu kosmáč (Callithrix Jacchus) s hmotnosťou 280 až 360 g, chovaných na Manchester University Medical School (Manchester, Veľká Británia) je prechovávaných v pároch. Všetky zvieratá sú prechovávané pri 12-hodinovom cykle svetlo/tma, pričom svetelná fáza začína o 7.00 ráno. Potrava a voda sú podávané ad libitum.

Podávanie látok

Látky sú podávané buď intraperitoneálne (IP), alebo subkutánne (SC) 40 minút pred testom v množstve 1 mg/kg v prípade potkanov a kosmáčov a v množstve 10 ml/kg v prípade myší.

Test úzkosti na princípe svetlo/tma v búdke na myši.

Testovacím zariadením je búdka s otvorenou hornou stenou, ktorá je 45 cm dlhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká. Búdka je rozdelená priečkou, presahujúcou výšku stien o 20 cm, na dva nerovnako veľké priestory: menší (2/5 plochy) a väčší (3/5 plochy) (Costall B a kol., Exploration of mice in black and white box; model na testovanie úzkosti. Pharmacol. Biochem. Behav., 32, str. 777 - 785, 1989).

Na úrovni dna búdky je v prostriedku rozdeľovacej priečky otvor s rozmermi 7,5 cm x 7,5 cm. Menší priestor búdky je vymaľovaný na čierno a väčší priestor na bielo. Na bielo vymaľovaný priestor je osvetlený 60 W volfrámovou žiarovkou. Laboratórium je osvetlené červeným svetlom. Každá myš je testovaná tak, že je najprv umiestená do centra na bielo vymaľovanej časti a ponechaná, aby sa počas 5 minút zoznamovala s novým prostredím. Meria sa čas strávený v osvetlenej časti (Kilfoil T.,, a kol., Effects-of anxiolytic and anxiogcnic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice; Neuropharmacol., 28, str. 901 -905,1981).

Test elevovaného X-bludiska pre potkany

Štandardné elevované X-bludisko (Handley S. L. a kol., Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of „fear“ motivated behavior; Naunyn-Schiedeberg’s Árch. Pharmacol., 327, str. 1 - 5, 1984) bolo použité, ako je opísané v literatúre (Field a kol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety; Br. J. Pharmacol., 102 (suppl): 304P(1991)). Zvieratá sú umiestené do stredu X-bludiska, takže pozerajú do jednej z chodieb bludiska. S cieľom určiť mieru anxiolytických ú činkov sú v päťminútových testovacích obdobiach merané hodnoty vstupov a časov strávených na konci polovičných sekcií otvorených chodieb X-bludiska (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to access anxiolytic potential in the rat; Br. J. Pharmacol., 96 (suppl): 312P (1989)).

Test reakcie kosmáča na ľudskú hrozbu

Počas dvojminútového testovacieho obdobia jc zaznamenávaný celkový počet telesných postojov zvieraťa vystaveného ľudským hrozbám. Človek stojí približne 0,5 m od klietky s kosmáčom a pozerá sa mu uprene do očí. Zaznamenané telesné postoje zahrnujú privretie očí, pohyby chvosta, pachové značkovanie klietky, resp. bidielok v klietke, naježenie chlpov, ústup zvieraťa do kúta klietky a hrbenie chrbta. Každé zviera je vystavené ľudskej hrozbe dvakrát a to pred a po podaní látky. Rozdiel obidvoch pozorovaní je vyhodnotený na základe analýzy variácie pri použití Dunnettovho t-testu. Látky sú podávané subkutánne najmenej 2 hodiny po prvom (kontrolnom) vystavení zvieraťa ľudskej hrozbe. Čas pred podaním je pre každú zlúčeninu 40 minút.

Konfliktný test na potkany

Potkany sú naučené stlačiť páku, aby boli v operačnej komore odmenené potravou. Test je zložený z meniacich sa štyroch 4-minútových období, keď zviera nie je potrestané (interval 3é s signalizovaný rozsvietením svetiel v komore) a troch 3-minútových období, keď zviera je potrestané, pri fixnom pomere 5 (elektrický šok do labky bezprostredne nasledujúci po podaní potravy) (signalizácia zhasnutím svetiel v operačnej komore). Miera elektrického šoku do labky je zvolená tak, aby pri potkanovi došlo k 80 až 90 % otlačeniu odpovede v porovnaní s nepotrestanou odpoveďou. Počas dní učenia je potkanom podávaný fyziologický roztok.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú takisto účinné pri liečení bolesti a fobických porúch (Am. J. Pain Manag., 5, str. 7 - 9 (1995)).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú takisto účinné v prípade liečenia manických stavov, akútnych či chronických, jednotlivých či stále sa vracajúcich. Sú tiež účinné pri liečení a/alebo prevencii bipolámych porúch (patent U.S. 08/440,570).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené a podávané v rôznych perorálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda podávané injekčné, to znamená intravenózne, intramuskuláme, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Takisto môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané inhalačné, napr. intranazálne. Navyše môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané transdermálne. Pre odborníka v obore je samozrejmosťou, že nasledujúce dávkové formy môžu ako aktívnu zložku obsahovať buď zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1).

Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité farmaceutický prijateľné pevné alebo kvapalné nosiča. Nosiče v pevnej forme zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky s práškom, čapíky a disperzné granulky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu byť súčasne riedidlami, ochucovadlami, spojivami, ochrannými činidlami, činidlami dezintegrujúcimi tabletu alebo zapuzdrujúcimi materiálmi.

V práškoch je nosič jemne rozdruženou látkou, ktorá je v zmesi s jemne rozdruženou účinnou zložkou.

V tabletách je účinná zložka v zmesi s nosičom majúcim potrebné spojivové vlastnosti a majúcim požadovaný tvar a rozmer.

Prášky a tablety výhodne obsahujú ad 5 alebo 10 % do 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod. Výraz „prípravok“ zahrnuje účinnú zložku so zapuzdrovacím materiálom ako nosičom. Kapsulky obsahujúce účinnú zložku s nosičom alebo bez nosiča je v tesnom kontakte s nosičom, ktorý ju obklopuje. Takisto sú zahrnuté oblátky s práškom a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky, oblátky s práškam a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na perorálne podanie.

Pri výrobe čapíkov sa najprv nízkotopiaci sa vosk, napr. zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, rozpustí a účinná zložka sa v ňom potom miešaním homogénne rozptýli. Roztopená homogénna zmes sa potom prevedie do foriem s vhodnými rozmermi a nechá sa ochladiť, čím stuhne.

Prípravky v kvapalnej forme zahrnujú vosky, suspenzie a emulzie, napr. vodné roztoky alebo vodné propylénglykolové roztoky. Na parenterálne injekčné kvapalné prípravky môžu byť použité vodné polyetylénglykolové roztoky.

Vodné roztoky vhodné na perorálne použitie môžu byť pripravené rozpustením účinnej látky vo vode a pridaním podľa potreby vhodných farbidiel, ochucovadiel, stabilizačných či zahusťovacích činidiel.

Vodné suspenzie vhodné na perorálne použitie môžu byť pripravené rozptýlením jemne rozdruženej účinnej látky vo vode s viskóznou látkou, napr. prírodnou alebo syntetickou živicou, živicou, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou alebo inými známymi suspendačnými činidlami.

Takisto sú zahrnuté pevné prípravky, ktoré sa krátko pred použitím prevedú na kvapalné prípravky na perorálne použitie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu okrem účinnej látky obsahovať farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufre, umelé alebo prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, hutniace činidlá, solubilizačné činidlá a pod.

Farmaceutický prípravok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V týchto prípadoch je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo účinnej látky. Jednotková dávková forma môže byť baleným prípravkom, ktorý obsahuje určité množstvo prípravku, napr. poťahovaných tabliet, kapsuliek či práškov v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto kapsulka, tableta, oblátka s práškom alebo pastilka sama.

Množstvo účinnej látky v jednotkovej dávke môže byť podľa spôsobu aplikácie a účinnosti látky od 0,1 mg do 1 qg. Liek môže byť v praxi podávaný trikrát denne, napr. vo forme 100 mg alebo 300 mg kapsuliek. Farmaceutická kompozícia môže v prípade potreby takisto obsahovať iné kompatibilné terapeutické činidlá.

Pri terapii sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v začiatočnej dennej dávke od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Výhodne leží denná dávka v rozmedzí ad 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Dávky sa môžu však líšiť v závislosti od individuálnych potrieb pacienta, od závažnosti liečeného chorobného stavu a od charakteru použitej zlúčeniny. Určenie príslušnej dávky pre príslušnú situáciu je v rukách odborníka v odbore. Všeobecne začína liečenie podávaním nižších dávok, ktoré nedosahujú optimálne hodnoty danej zlúčeni ny. Neskôr sa postupne dávky zvyšujú, až dokiaľ nie je dosiahnutý' optimálny účinok pri daných okolnostiach. Celková denná dávka môže byť v prípade potreby s cieľom uľahčiť podávanie rozdelená do niekoľkých dávok podávaných počas dňa.

Vynález bude v nasledujúcej časti patentovej prihlášky bližšie opísaný pomocou príkladov jeho realizácie, ktoré majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciu patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný postup demonštrovaný na príklade syntézy bicyklo/3,3,l/nonán gabapentínu

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a) NaCN, EtOH (95 %), H₂O, 115 °C

b) HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén (iv) HCI, H₂O (v) H₂, EtOH/NHj, Raneyov nikel, 30 - 50 °C (vi) HCI, H₂O, 140 °C

Stupeň 1: Kyanacetát

Bicyklo/3,3,l/nonán-9-ón (15,7 mmol), etylkyanacetát (15,7 mmol), acetát amónny (3,1 mmol), ľadová kyselina octová (12,5 mmol) a toluén (30 ml) sa zlúčia a zmes sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom (pod dusíkom) s azeotropickým odstránením vody pri použití Dean-Starkovho aparátu. Po 24 hodinách sa zmes ochladí na teplotu okolia a na čas 24 hodín sa odstaví. Zmes sa potom premyje vodou (3 x 30 ml), vodné zvyšky sa zlúčia a extrahujú sa toluénom (3 x 30 ml). Pôvodná organická fáza a organické zvyšky sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni za vzniku 3,58 g (98 %) číreho olejovitého produktu, ktorý pri odstavení kryštalizuje.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (CDCl₃, 400 MHz, hodnoty delta)

1,35 (3H t, J = 7,2 Hz) 3,20 (1H, Br s)

1,53 - 1,60 (3H, m) 4,15 (1H, Br s)

1,80-2,20(1 OH, m) 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz) Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

95,121,160,188, 205,206,233,234 (100 % MET*), 235,251,262.

Infračervené spektrum (CH₂C1₂, ypsilon_max, cm’¹)

2926,2853,2224, 1727, 1593, 1447, 1369, 1290, 1262, 1232, 1216. 1123, 1076, 1023, 963, 903, 782.

Elementárna analýza pre Ci₄H₁₂NO₂.0,04 H₂O

	C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané:	71,85	8,22	5,98
Zistené:	71,61	8,19	5,94

Stupeň 2. Binitril

Kyanacetát (4 mmol) a NaCN (4 mmol) sa rozpustia v zmesi etanolu (15 ml) a vody (0,6 ml) a zmes sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 24 hodinách sa roztok ochladí na teplotu okolia a prefiltruje sa. Filtrát sa okysli zavádzaním HC1 (g) do roztoku. Zmes sa potom opäť prefiltruje. Filtrát sa vákuovo vyparí dosucha za vzniku 0,64 g (85 %) bieleho voskovitého pevného produktu. Rekryštalizáciou zo zmesi etanol-heptán vznikli biele ihličky, t. 1.120- 125 °C.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 400 MHz, hodnoty delta)

1,50-2,35 (14H, m)

2,92 (2H, s) Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

121, 162, 189 (100 % MH⁺), 290,217 Infračervené spektrum (CH₂C1₂, ypsilon_mlí, cm’¹)

2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491,1464, 1441, 1423, 1230, 1124, 897, 872.

Elementárna analýza pre C|₂H₁₆NO2.0,2 H₂O

	C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané:	75,12	8,51	14,60
Zistené:	75,12	8,56	14,61.

Stupeň 3: Imidát

Binitril (10 mmol) sa rozpustí v zmesi etanolu (50 ml) a toluénu (20 ml) a v ľadovom kúpeli sa ochladí na 0 °C. Zmes je potom sýtená plynným HC1. Nádoba sa zazátkuje a ponechá sa odstáť pri teplote okolia. Po 60 hodinách sa rozpúšťadlo vákuovo odstráni. Pevný podiel sa rozotrie s dietyléterom za vzniku 1,97 g (70 %) bieleho práškového produktu, 1.1. 190-210 °C.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (DMSO, 400 MHz, hodnoty delta)

1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz)

1,40-1,61 (4H, m)

1,75 - 1,80 (3H,m)

1,83 - 1,94 (5H, m) 2,03 - 2,08 (2H, m) 3,34 (2H, s)

4,51 (2H, q, J = 7,2Mz) Hmotnostné spektrum (CI, m/z)

121, 189, 190, 222, 235 (100 % MH⁺), 236. Infračervené spektrum (MeOH, ypsilon^,, cm'¹)

3383, 2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456,

1394, 1243, 1142, 1105, 1006,952,835.

Elementárna analýza pre C|₄H₂₂N₂O.l,0 HC1, 0,5 H₂O

	C(%)	H (%)	N (%)
Vypočítané:	59,88	8,61	9,98
Zistené:	60,00	8,49	10,24.

Stupeň 4: Ester

Imidát (6,7 mmol) sa rozpustí vo vode (100 ml) a pH sa prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu

1,5. Vzniknutý roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Tento roztok sa potom vytrepe s etylacetátom (100 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni za vzniku 1,41 g (90 %) číreho olejovitého produktu, ktorý kryštalizuje. T. t. 52 - 56 °C.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (CDClj, 400 MHz, hodnoty delta)

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz)

1,57- 1,59 (1H, m)

1,61 -1,71 (3H, m)

1,75- 1,94 (6H, m)

2,10 (2H, Br s)

2,25 - 2,34 (2H, m)

2,82 (2H, s)

4,21 (2H, q. J = 7,2 Hz)

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

121,182,190, 209,235,236 (100 % MH⁺), 237 Infračervené spektrum (CH₂C1₂, ypsilon^, cm')

3439, 2993, 2924, 2863, 2230, 1728, 1475, 1459, 1440,1411, 1366, 1338, 1216, 1171, 1116, 1031, 948, 876.

Elementárna analýza pre C₁₄H₂₁NO₂:

	C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané:	71,46	8,99	5,95
Zistené:	71,69	9,12	6,02.
Stupeň 5: Latkám

Katalytický’ Raneyov nikel sa premyje vodou (3 x 30 ml) a etanolom (2 x 30 ml) a pridá sa k roztoku esteru (4,5 mmol) v etanole (40 ml), dopredu nasýtenom plynným amoniakom a čistým etanolom. Pri teplote 50 °C sa vzniknutá zmes pretrepáva pod atmosférou plynného vodíka v Parrovom prístroji. Po 20 hodinách sa zmes prefiltruje cez Celíte a filtrát sa nechá odpariť dosucha vo vákuu za vzniku 0,811 g (93 %) bieleho práškového produktu, 1.1. 154 - 157 °C. ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 400 MHz, hodnoty delta)

1,49- 1,58 (2H, m)

1,63 - 1,68 (7H, m)

1,76- 1,94 (5H,m)

2,37 (2H, s)

3,35 (2H, s)

5,77 (1H, Br s).

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

192, 193, 194 (100 % MH⁺), 195,208,222. Infračervené spektrum (CDClj, ypsilon^, cnť’ 3419,3185,2925,2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417, 1353, 1314, 1258, 1222, 1085, 1048, 869, 825.

Elementárna analýza pre C₁₂H₁₉NO: C (%) H (%)

Vypočítané: 74,57 9,91

Zistené: 74,35 10,02

N (%)

7,25

7,05

Stupeň 6: Bicyklo/3,3,l/nonán gabapentín

Laktám (3,3 mmol) sa zahrieva v zmesi s vodou (20 ml) a kone, kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 5 dňoch sa zmes ochladí na teplotu okolia a premyje sa dichlórmetánom (2 x 20 ml). Vodná fáza sa odoberie a rozpúšťadlo vo vákuu odstráni za vzniku 0,123 g (13 %) svetložltého pevného produktu, 1.1. 150 - 155 °C.

’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO, 40 MHz, hodnoty delta)

1,24- 1,66 (8H, m)

1,74-2,16 (6H, m)

2,63 (2H, s)

3,22 (2H, s)

7,90 (3H, Br s) 12,43(1 H, Br s)

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

192, 193, 194 (100 % MH⁺ - H₂O) 195, 222 Infračervené spektrum (MeOH, ypsilon_m„, cm’¹)

3419,3172, 3022, 2934, 1717, 1614, 1509, 1454, 1390, 1321, 1268, 1196.

Elementárna analýza pre C|₂H_2INO₂.1,8 HCI:

	C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané:	52,04	8,30	5,06
Zistené:	52,03	8,09	5,09.

Príklad 1 (±) Exo/Endo bicyklo/2,2,l/heptán gabapentín

<+/-)

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluén, 120 °C (ii) a) NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115 °C

b) HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluén (iv) HCI, H₂O (v) H₂, EtOH/NHj, Raneyov nikel, 30 - 50 °C (vi) HCI, H₂O, 140 °C.

Stupeň 1: Kyanacetát ±Norcamphor (80 mmol), etylkyanacetát (80,0 mmol), acelát amónny (16 mmol) a ľadová kyselina octová (65 mmol) spoločne reagovali spôsobom podobným spôsobu opísanému v stupni 1 za vzniku číreho olejovitého produktu. Výťažok 95 %, t. v. 180 - 200 °C.

’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj, 400 MHz, hodnoty delta)

1.20- 1,40 (4H, m)

1,51 (2H,s)

1,60- 1,80 (IH, m)

1,90-2,00 (IH, m)

2,20 - 2,40 (0,5H, m)

2,50 -2,55 (IH, m)

2,67 (IH, s)

3,44 (0,5H, s)

4.20- 4,30 (2H, m).

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

133, 149, 159, 160, 177, 178, 180, 206 (100 % ΜΗ⁴), 207, 234.

Infračervené spektrum (film, ypsilon^, cm'¹)

2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207, 1163, 1237, 1105, 1070,1028, 964, 921, 857, 775, 747.

Elementárna analýza pre Ci₂H	₁₅NO₂
C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané: 70,22	7,37	6,82
Zistené: 70,24	7,35	6,78.
Stupeň 2: Binitril

Kyanacetát (50 mmol) a NaCN (49 mmol) spolu reagujú podobne ako je opísané v stupni 2 všeobecného postupu. Vzniká biely pevný produkt pri výťažku 98 %, t. t. 44 - 48 °C.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (CDClj, 400 MHz, hodnoty delta)

1,10-1,40 (2H, m)

1,40- 1,80 (5H,m)

1,91 -1,92 (IH, m)

2,20-2,30 (IH, m) 2,44(1 H, s)

2,58 - 2,86 (2H, m) Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

93, 134 (100 % MH⁺- C₂H₃), 161 (MH⁺), 162, 180. Infračervené spektrum (CH₂C1₂, ypsilon^, cm'¹)

2970, 2883, 2235, 1717, 1463, 1447, 1428, 1312, 1278, 1255, 1200, 1151, 1101, 1068, 947,925,906, 871,765.

Elementárna analýza pre C₁₀H₁₂N₂. 0,4 H₂O

	C(%)	H (%)	N (%)
Vypočítané:	71,74	7,71	16,73
Zistené:	71,74	7,44	16,47.

Stupeň 3: Imidát

Binitril (12,5 mmol) reaguje podobným spôsobom ako v stupni 3 všeobecného postupu za vzniku mierne znečisteného bieleho pevného produktu. Pred ďalším krokom sa nepristupuje k ďalšiemu prečisťovaniu.

Stupeň 4: Ester

Imidát (8,6 mmol) reaguje podobným spôsobom ako v stupni 4 všeobecného postupu s výhradou, že sa roztok mieša počas 5 dní. Pevný surový produkt sa prečistí pri použití stĺpcovej chromatografie (2 : 1 heptán : etylacetát) za vzniku číreho olejovitého produktu. Výťažok 42 %. ’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃,400 MHz, hodnoty delta)

1,10-1,20 (IH, m)

1,27-1,31 (4H, m)

1,31 -1,40 (IH, m)

1,40- 1,70 (4H, m)

1,85 -2,00 (IH, m)

2,20-2,30 (1 H, m)

2,37-2,40(1 H, m)

2,50-2,70 (IH, m)

2,70-2,80(1 H, m)

4,21 (2H, g, J = 6,8 Hz) Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

107, 153, 162 (100 %MH⁺ - C₂H₆O), 208 (MH⁺) Infračervené spektrum (film, ypsilon^, cm'¹)

2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 1416, 1372, 1345, 1313, 1193,1146, 1097, 1030, 948, 868.

Elementárna analýza pre C₁₂H₁₇NO₂

	C(%)	H (%)	N (%)
Vypočítané:	69,54	8,27	6,76
Zistené:	69,40	8,28	6,76

Stupeň: Laktám

Ester (3 mmol) je počas 4 hodín pri teplote 30 °C hydrogenovaný podobným spôsobom ako v stupni 5 všeobecného postupu. Roztok prechádza cez Celitovú vložku, vrstvu oxidu kremičitého a potom sa premyje etylacetátom. Filtrát sa odfarbi dreveným uhlím a prechádza cez druhú vrstvu oxidu kremičitého. Rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku bieleho pevného produktu s výťažkom 67 %, t. t. 100- 108 °C.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum (DMSO, 400 MHz, hodnoty delta)

1,00- 1,22 (3H, m)

1,33 - 1,49 (4H, m)

1,50- 1,64 (1H, m)

1,85 -2,00 (2H, m) 2,17-2,27 (2H, m) 2,92 (1H, d, J = 9,3 Hz) 3,10 (1H, d, J = 9,5 Hz) 7,45(1 H, Br s).

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

165, 166 (100 % MH⁺), 167.

Infračervené spektrum (MeOH, ypsilon^, cm’¹) 3204, 3096, 2945, 2870, 2370, 1682, 1453, 1415, 1372, 1305, 1287.

Elementárna analýza pre C₁₀H_]5NO₂.0,3 H₂O

H (%) N (%)

9,21 8,21

8,90 7,93

C(%)

Vypočítané: 70,39

Zistené: 70,36

Stupeň 6: Bicyklo/2,2,l/heptán gabapentín

Laktám (1,6 mmol) reaguje spôsobom podobným stupňu 6 všeobecného postupu za vzniku sivobieleho produktu s výťažkom 81 %. T. t. 134 - 139 °C. (<x)_D = 0 (T = = 20 °C, C = 1, MeOH). (Endo : exo, 3 : 1).

’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO, 400 MHz, hodnoty delta)

0,88-0,92 (1H, m)

1,00- 1,28 (2H, m)

1,28-1,41 (1H, m)

2,41 - 1,64 (4H, m)

2,16-2,24 (2H, m)

2,32-2,38 (1H, m)

2,63 -2,70(1 H, m)

2,72-2,87 (1H, m)

3,01 -3,26 (1H, m) 8,00 (3H, Br s)

Hmotnostné spektrum (Cl, m/z)

93,107, 121, 149, 153, 165, 166 (100 % MM* - H₂O), 167, 184 (MH*).

Infračervené spektrum (MeOH, ypsilon^, cm¹)

2975,2361, 1714, 1608, 1506, 1405, 1202.

Elementárna analýza pre C₁₉H₁₇NO₂. 1,5 HC1

	C(%)	H(%)	N (%)
Vypočítané:	50,47	7,84	5,89
Zistené:	50,68	8,00	6,00.

Podobnými postupmi boli syntetizované tieto látky:

(5) ada = kyselina (2-aminometyl-adaman-2-yl)octová (1) n = 4, m = 2 kyselina (11-aminometylbicyklo/4,4,1 /undec-11 -yl)octová (1) n = 2, m = 0 kyselina (7-aminometylbicyklo/2,2,l/hept-7-yI)octová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Premostené cyklické aminokyseliny všeobecného vzorca (I) v ktorom A je mostíkový kruh zvolený z množiny obsahujúcej

d) m <3>

pričom

Rj a R₂ sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a metylovú skupinu,

R₃ a R4 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a metylovú skupinu, n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 0 do 2, a jej farmaceutický prijateľná soľ a jej prekurzor.
2. Premostené cyklické aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v ktorom A je mostíkový kruh zvolený z množiny obsahujúcej pričom n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 0 do 2, a jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde A je (CH₂)_b pričom nje celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 0 do 2.
4. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 3, všeobecného vzorca (I), kde n je 3 a m je 1.
5. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde A je

14. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie epilepsie.

15. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie záchvatov slabosti.

16. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov

1 až 13 ako liečivo na liečenie ncurogcncratívnych porúch.

17. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie depresií.

18. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie úzkostných stavov.

19. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie panických stavov.

20. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie bolestí.

21. Premostené cyklické aminokyseliny podľa nárokov 1 až 13 ako liečivo na liečenie neuropatologických porúch.

Koniec dokumentu pričom nje celé číslo od 1 do 4.
6. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 5, všeobecného vzorca (I), kde n je 1.
7. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patento- vého nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde A je
8. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 7, všeobecného vzorca (I), kde n je 1.
9. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde A je
10. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 9, všeobecného vzorca (I), kde n je 2.
11. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 8, všeobecného vzorca (I), kde A je
12. Premostené cyklické aminokyseliny podľa patentového nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktoré sú zvolené z množiny obsahujúcej metylester-monohydrochlorid kyseliny (2-aminometylbi-cyklo/2,2,l/hept-2-yl)octovej, kyselinu /2-(acetylaminometyl)-bicyklo/2,2. l,'hept-2-yl/octo-vú a monohydrochlorid kyseliny /2-(2-aminometylbi-cyklo/2,2,l/hept-2-yl)acetylamino/octovej.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa patentového nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.