PL185990B1 - Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające mostkowe aminokwasy cykliczne - Google Patents
Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające mostkowe aminokwasy cykliczneInfo
- Publication number
- PL185990B1 PL185990B1 PL97328800A PL32880097A PL185990B1 PL 185990 B1 PL185990 B1 PL 185990B1 PL 97328800 A PL97328800 A PL 97328800A PL 32880097 A PL32880097 A PL 32880097A PL 185990 B1 PL185990 B1 PL 185990B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- integer
- compounds
- disorders
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne o wzorze I: ich farmaceutycznie dozwolone sole lub ich proleki, w którym to wzorze: A oznacza pierscien mostkowy wybrany sposród struktur o nastepujacych wzorach (1,2,3,4, 5): w których to wzorach: R1 i R2 kazdy, niezaleznie, jest wybrany z grupy obejmujacej wodór i grupe metylowa; R3 i R4 kazdy, niezaleznie, jest wybrany z grupy obejmujacej wodór i grupe metylowa; N oznacza liczbe calkowita od 1 do 4; oraz m oznacza liczbe calkowita od 0 do 2. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czyn- na oraz farmaceutycznie dozwolony nosnik, znamienna tym, ze zawiera, w ilosci terapeutycznie skutecznej, zwiazek o wzorze I: jego farmaceutycznie dozwolona sól lub jego prolek, w którym to wzorze: A oznacza pierscien mostkowy wybrany sposród struktur o nastepujacych wzorach (1,2, 3,4,5): w których to wzorach: R1 i R2 kazdy, niezaleznie, jest wybrany z grupy obejmujacej wodór i grupe metylowa; R3 i R4 kazdy, niezaleznie, jest wybrany z grupy obejmujacej wodór i grupe metylowa; n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4; oraz m oznacza liczbe calkowita od 0 do 2 I (1) ( 2 ) (3) ( 4 ) ( 5 ) PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I:
jego farmaceutycznie dozwolona sól lub jego prolek, w którym to wzorze:
A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:
w których to wzorach:
R, i R2 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; R3 i R4 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2.
185 990
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I:
CO lub jego farmaceutycznie dozwolona sól, w którym to wzorze:
A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:
w których to wzorach: ' 1 n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza strukturę o wzorze:
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2. Korzystnie w związku według wynalazku n oznacza 3 i m oznacza 1.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza strukturę o wzorze:
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
Korzystnie w związku według wynalazku n oznacza 1.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza strukturę o wzorze:
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
185 990
Korzystnie w związku według wynalazku n oznacza 1.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza strukturę o wzorze:
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
Korzystnie w związku według wynalazku n oznacza 2.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza strukturę o wzorze:
A
Korzystnie związek według wynalazku jest wybrany spośród następujących związków: monochlorowodorek estru metylowego kwasu (2-aminometylobicyklo[2.2.1]hept-2ylo)octowego, kwas [2-(acetyloaminometylo)bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-octowy oraz monochlorowodorek kwasu [2-(2-aminometylobicyklo [2.2.1]-hept-2-ylo)acetyloamino]octowego.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera, w ilości terapeutycznie skutecznej, związek o wzorze I:
I jego farmaceutycznie dozwolona sól lub jego prolek, w którym to wzorze:
A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:
(2) (3)
(4) (5)
185 990 w których to wzorach:
R, i R2 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową;
R3 i R4 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; m i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik.
Ujawniono nowe związki pośrednie użyteczne przy wytwarzaniu produktów końcowych, jak również nowy sposób wytwarzania tych związków.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dozwolone sole przedstawia wzór I.
Termin „grupa alkilowa” oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, i obejmuje swym zakresem, ale bez ograniczania się tylko do nich, grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, grupę n-propylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę 2-butylową, grupę tert-butylową, grupę pentylową, grupę heksylową i grupę n-heksylową.
Grupy benzylowa i fenylowa mogą być, ewentualnie, podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, CF3, grupę nitrową, grupę alkilową i grupę alkoksylową.
Ponieważ aminokwasy są substancjami amfoterycznymi, farmakologicznie dozwolonymi solami w przypadku, gdy R oznacza wodór, mogą być sole odpowiednich kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas salicylowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas askorbinowy. Można także, wychodząc z odpowiednich wodorotlenków lub węglanów, wytworzyć sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak, na przykład, sole sodowe, sole potasowe, sole magnezowe lub sole wapniowe. Można także wytworzyć czwartorzędowe sole amoniowe zawierające, na przykład, jon tetrametyloamoniowy. Grupę karboksylową aminokwasów można zestryfikować w znany sposób.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć, ewentualnie, w postaci solwatów, w tym hydratów. Ogólnie, solwaty, włącznie z hydratami, są równoważne związkom nie zsolwatyzowanym i są objęte zakresem wynalazku.
Pewne związki według wynalazku zawierająjedno, lub więcej niż jedno centrum chiralności i każde takie centrum może występować w konfiguracji R(D) lub S(L).
Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie enancjomeryczne i epimeryczne postacie omawianych związków, jak również ich odpowiednie mieszaniny. W tych wszystkich przypadkach, w których centrum chiralności występuje w miejscu, w jakim ugrupowania aminometylowe i kwasu octowego są złączone z pierścieniem, centrum to może mieć konfigurację R lub S.
Związki według wynalazku można zsyntetyzować, na przykład, z zastosowaniem ogólnej strategii (przedstawionej na poniższym schemacie 1) podanej przez G. Griffithsa iin. [Helv. Chim. Acta, 74, 309 (1991)]. Alternatywnie, omawiane związki można także wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie 2, analogicznie do opublikowanej metody syntezy estru tert-butylowego kwasu 3-okso-2,8-diazaspiro-[4,5]dekano-8-karboksylowego (1) [P.W. Smith i in., J. Med. Chem., 38, 3772 (1995)]. Związki te można także wytworzyć z zastosowaniem sposobów postępowania podanych przez G. Satzingera i in. (patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4024175 i 4152326), jak to przedstawiono na poniższych schematach 3 i 4.
Związki według wynalazku można zsyntetyzować z wykorzystaniem ogólnej strategii podanej przez G. Griffithsa i in. [Helv. Chim,. Acta, 74, 309 (1991)] zobrazowanej przykładowo syntezą związku (1), jak to przedstawiono na poniższym schemacie 1.
185 990
Schemat 1
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i in., J. Am. Chem. Soc., 63, 3452 (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) EtOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl.
Alternatywnie, związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie 2, analogicznie do metody syntezy estru tert-butylowego kwasu
3-okso-2,8-diazaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (6) [P.W. Smith i in., J. Med. Chem., 38, 3772 (1995)].
Schemat 2
(i) Ph3P = CHCO2Me, (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, (iii) nikiel Raney'a, EtOH/H2O, (iv) HCl.
185 990
Omawiane związki można także zsyntetyzować z wykorzystaniem sposobów postępowania podanych przez G. Satzingera i in. (patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4024175 i 4152326). Patrz: poniższe schematy 3 i 4.
Schemat 3
(i) Cyjanooctan etylu, amoniak, następnie H3O+, (ii) H2SO4 (iii) Ac2O, (iv) MeOH, (v) reakcja Curtiusa, (vi) HCl, H2O, następnie wymiana anionów.
Schemat 4
i x
185 990 (i) Cyjanooctan etylu, amoniak, następnie (ii) H2SO4;
(iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCl, H2O, następnie wymiana anionów.
W przypadku, gdy X oznacza -(CH2)2-, Z oznacza NR, a R oznacza C(O)R' lub CO2R2, z wyjątkiem, gdy R2 oznacza grupę benzylową, związki można syntetyzować z wykorzystaniem sposobu podanego przez G. Griffithsa i in. [Helv. Chim. Acta., 74, 309 (1991)]. Patrz: poniższy schemat 5.
Schemat 5
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i in., J. Am. Chem. Soc., 63, 3452 (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH.
Przykładami proleków są związki o następujących wzorach:
ccwck2cc2h
185 990
Związki te można zsyntetyzować, na przykład, zgodnie z poniższymi schematami 6-8. Schemat 6
(U
(i) MeOH, HC1, ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną
Schemat 7
(i) MeCOCl, NaOH, H2O.
Schemat 8
(i) BnOCOCl, H20,1,4-dioksan, NaOH, (ii) (a) Dicykloheksylokarbodiimid, pentafluorofenol, octan etylu, (b) Ester benzylowy glicyny, trietyloamina.
(iii) Pd(OH)2/C, HC1, EtOH, H2.
Zastosowano test wiązania ligandów promieniotwórczych z użyciem [3H] gabapentyny i podjednostki α2δ ze świńskiej tkanki mózgowej [„The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ subunit of a Calcium Channel” N. Gee i in, (J. Biological Chemistry, w druku)].
185 990
Tabela 1
Związek | IC» (gM) | Liczba | |||
£ | $ ' | CH iiL | 0,103 | 5 | |
(·’/' ł (iii) | Kti^OSŁ | CO2Bt. i Θ | |||
O t^r— | |||||
(y) -> | δ | ||||
c | .CH * Γ | 0,047 | 3 | ||
fi | i 11 | i) /—fj aa - Hj | |||
HH Λ ę ceł | x-C02Ht | ||||
---/TXCS (v 5 T | |||||
.eo3a | |||||
L✓—r* | K ΛΜ Jdl | »F!C1 |
Powyższa tabela 1 uwidacznia powinowactwo wiązania się przykładowych związków z jednostką α2δ. Wynik dla gabapentyny (Neurontin®) wynosi w tym teście około 0,10-0,12 μM. Oczekuje się, że związki według wynalazku będą wykazywać właściwości farmakologiczne porównywalne z właściwościami gabapentyny, na przykład, jako środki przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i przeciwbólowe.
Związki według wynalazku są pokrewne znajdującemu się w obrocie handlowym lekowi o nazwie Neurontin®, .skutecznemu w leczeniu padaczki. Neurontin® jest to kwas 1-(aminometylo)-cykloheksanooctowy o wzorze strukturalnym:
185 990
Oczekuje się, że również związki według wynalazku wykażą swą użyteczność w leczeniu padaczki. Patrz: powyższa tabela 1 odnośnie do danych dla IC50 w porównaniu z lekiem Neurontin®.
Związki według wynalazku służą do terapeutycznego zastosowania związków naśladujących jako środków leczniczych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.
Tymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi są, na przykład: choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.
Związki według wynalazku służą do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, określanych jako ostry uraz mózgu. Odnosi się to, ale bez ograniczania się tylko do nich, do udaru, urazu głowy i zamartwicy.
Udarem nazywa się naczyniową chorobę mózgu i można go także określać jako „katastrofę krążeniową” (CVA), przy czym terminy te obejmują ostry udar zakrzepowo-zatorowy. Termin „udar” obejmuje zarówno niedokrwienie ogniskowe jak i niedokrwienie ogólne. Należą tu także przejściowe napadowe niedokrwienia mózgu i inne mózgowe problemy naczyniowe, którym towarzyszy niedokrwienie mózgu, takie jak zdarzające się zwłaszcza u chorego poddawanego endarterektomii lub innym chirurgicznym zabiegom naczyniowo-mózgowym czy, ogólnie, naczyniowym, albo zabiegom diagnostycznym na naczyniach, włączając w to angiografię mózgową itp.
Do innych przypadków należą tu: uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego lub uszkodzenia wywodzące się z ogólnej anoksji, hipoksji, hipokligemii i nadciśnienia, jak również podobne urazy obserwowane podczas zabiegów w przypadkach zatorów, hiperfuzji i hipoksji.
Związki według wynalazku będą użyteczne w całym szeregu przypadków, tak jak, na przykład, w trakcie kardiochirurgii przepływu omijającego, w przypadkach krwotoku śródczaszkowego, zamartwicy okołoporodowej, zatrzymania serca i stanu padaczkowego.
Lekarz specjalista potrafi określić sytuację, w której pacjenci są podatni, lub są w stanie ryzyka wystąpienia, na przykład, udaru, jak również cierpią z powodu udaru, dla ustalenia sposobu postępowania.
Oczekuje się również, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu depresji. Depresja może wynikać z choroby organicznej, wtórnie do stresu związanego z osobistą stratą, albo też może mieć pochodzenie samoistne. Obserwuje się w tym przypadku wyraźnie zaznaczoną tendencję do rodzinnego występowania niektórych postaci depresji, co sugeruje, że przyczyna przynajmniej niektórych form depresji ma podłoże mechanistyczne. Diagnozy depresji dokonuje się przede wszystkim na drodze kwantyfikowania zmian nastroju pacjenta. Takich ocen nastroju dokonuje, na ogół, lekarz, względnie kwantyfikuje je neuropsycholog, z zastosowaniem uprawomocnionej skali ocen, takiej jak skala ocen depresji Hamiltona lub skrócona psychiatryczna skala ocen. Opracowano cały szereg innych skal ocen w celu kwantyfikowania i mierzenia stopnia zmiany nastroju u pacjentów z depresjją takich jak chorzy cierpiący na bezsenność, mający trudności z koncentracją, odczuwający brak energii, o poczuciu własnej bezwartościowości, oraz czujący się winnymi. Wzorce służące diagnostyce depresji, jak również wszelkie diagnozy psychiatryczne zebrane są w: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie IV), określanym jako podręcznik DSM-IV-R i opublikowanym przez Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne w 1994 r.
GABA jest inhibicyjnym przekaźnikiem nerwowym oddziaływującym z ośrodkowym układem nerwowym. W ogólnym ujęciu zjawiska hamowania wydaje się prawdopodobne, że substancje nasiadujące GABA mogłyby osłabiać lub hamować czynność mózgu, a stąd mogłyby spowalniać czynność i obniżać napięcie nastroju prowadząc do stanu depresji.
185 990
Związki według wynalazku mogą przejawiać działanie przeciwdrgawkowe poprzez wzrost nowo tworzącego się GABA w połączeniu synaptycznym. Jeżeli gabapentyna rzeczywiście powoduje podwyższenie się poziomu GABA lub zwiększenie skuteczności działania GABA w połączeniu synaptycznym, wtedy można by ją sklasyfikować jako substancję naśladującą GABA: mogłaby osłabiać lub hamować czynność mózgu, a przez to mogłaby spowalniać czynność i obniżać napięcie nastroju prowadząc do depresji.
To, że substancja stanowiąca agon GABA lub naśladująca GABA mogłaby działać dokładnie odwrotnie przez wzmożenie nastroju, a przez to funkcjonować jako lek przeciwdepresyjny, jest pomysłem nowym, różniącym się od przeważającej dotychczas opinii na temat aktywności GABA.
Oczekuje się również, że związki według wynalazku okaźą się użyteczne w leczeniu stanów lękowych i napadu paniki, jak to zademonstrowano przy pomocy typowych metod badań farmakologicznych.
Przeczulica bólowa wywołana karagenina.
W ciśnieniowym teście szczurzej łapy dokonywano pomiarów nocyceptywnych progów ciśnienia przy użyciu analgesymetru [metoda Randalla-Selitto; L.O. Randall i J.J. Selitto: „A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue”, Arch. Int. Pharmacodyn., 4, 409 - 419 (1957)]. Szczury Sprague Dawley (samce, 70 - 90 g) wytresowano w tym aparacie przed dniem przeprowadzenia testu. W tym celu, do tylnej łapy każdego szczura przykładano wzrastające stopniowo ciśnienie i progi nocyceptywne oznaczano jako ciśnienie (g) potrzebne do wywołania cofnięcia się łapy. Aby nie dopuścić jakiejkolwiek tkanki do łapy, jako punkt przerwania przyjęto 250 g. W dniu przeprowadzenia testu wykonano dwa - trzy pomiary odniesieniowe, po czym zwierzętom wstrzyknięto do podeszwy stopy prawej tylnej łapy po 100 μ 12% karageniny. Po upływie 3 godzin od podania karageniny ponownie określono progi nocyceptywne w celu ustalenia, czy zwierzęta przejawiły przeczulice bólową. Zwierzętom, po upływie 3,5 godziny od podania karageniny, dawkowano albo gabapentynę (3 - 300 mg/kg, s.c.), albo morfinę (3 mg/kg, s.c.), albo wodny roztwór chlorku sodu, po czym badano progi nocyceptywne w 4,4,5 i 5 godzinie od podania karageniny.
Napady toniczne wywołane semikarbazydem.
Napady toniczne u myszy wywoływano za pomocą podskórnego podawania semikarbazydu w dawce wynoszącej 750 mg/kg. Notowano długość okresu utajenia do tonicznego wyprostu przednich łap. Każdą mysz nie wykazującą drgawek w ciągu 2,0 godziny od podania semikarbazydu uważano za zabezpieczoną przy maksymalnej punktacji na skali ocen wynoszącej 120 minut.
Zwierzęta
Szczury Hooded Lister (samce, 200 - 250 g) otrzymano z firmy Interfauna (Huntingdon, Zjednoczone Królestwo), a myszy TO (samce, 20 - 25 g) otrzymano z firmy Bantin and Kingman (Hull, Zjednoczone Królestwo). Zwierzęta obu gatunków przetrzymywano w grupach po sześć sztuk. Marmozety zwyczajne (Callithrix jacchus), o masie ciała mieszczącej się w zakresie od 280 do 360 g, wyhodowane w Manchester University Medical School (Manchester, Zjednoczone Królestwo) przetrzymywano parami. Wszystkie zwierzęta poddano 12 godzinnemu cyklowi światło/ciemność (światło zapalano o godz. 7°°), przy dostarczania karmy i wody ad libitum.
Stosowanie leku
Leki podawano albo dootrzewnowe (i. p.) albo podskórnie (s. c.) na 40 minut przed rozpoczęciem badania, w objętości wynoszącej 1 ml/kg w przypadku szczurów i marmozet i 10 ml/kg w przypadku myszy.
Mvsi boks światło/ciemność
Aparat składa się z pudełka typu otwartego, o długości 45 cm, szerokości 27 cm i wysokości 27 cm, podzielonego na część małą (2/5) i dużą (3/5) przegrodą wystającą na 20 cm powyżej ścianek [B. Costall i in.: „Eploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety”, Pharmacol. Biochem. Behav., 32, 777 - 785 (1989)].
W środku przegrody, na poziomie podłogi, znajduje się otwór o wymiarach 7,5 x 7,5 cm. Przedział mały jest pomalowany na czarno, a przedział duży na biało. Przedział biały jest
185 990 oświetlony 60-watową żarówką wolframową. Całe laboratorium jest oświetlone światłem czerwonym. Każdą mysz testuje się w ten sposób, że umieszcza się ją w środku białego przedziału i pozwala badać nowe otoczenie w ciągu 5 minut. Mierzy się czas spędzony po stronie oświetlonej [T. Kilfoil i in.: „Effects of anxiolytic and anxiognic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice”, Neuropharmacol., 28, 901 - 905 (1989)].
Szczurzy podwyższony labirynt X
Typowy podwyższony labirynt typu X [S.L.Handley i in.: „Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of'eear'-motivated behaviour”, Naunyn-Schiedeberg’s Aren. Pharmacol., 327,1-5 (1984)] zautomatyzowany w sposób poprzednio opisany [Field i in.: „Automation of the rat elevated X-maze test of anx.iety”, Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl.), 312P (1991)].
Zwierzęta umieszczono w środku labiryntu typu X, pyskami skierowanymi ku jednemu z jego otwartych ramion. W celu określenia działania przeciwlękowego, mierzono wejście i czas spędzony w końcowych półsekcjach otwartych ramion w 5-minutowym okresie trwania testu [Costall i in.: „Use of the elevated plus maże to assess anxiolytic potential in the rat”, Brit. J. Pharmacol., 96 (Suppl.), 3, 313P (1988)].
Test z marmozetami zagrożonymi zachowaniem sie człowieka
W 2-minutowym okresie trwania testu rejestrowano ogólna liczbę pozycji ciała manifestowanych przez zwierzę w reakcji na bodziec zagrażający (obecność człowieka stojącego przed klatką z marmozetą w odległości około 0,5 m i wpatrującego się w jej oczy). Punktowano następujące sytuacje i pozycje ciała: wpatrywanie się zmrużonymi oczami, pozycje ogona, ocenianie węszeniem klatki/perszy, zjeżenie się włosów, cofanie się oraz wygięcie grzbietu w łuk. Każde zwierzę eksponuje się na bodziec zagrażający dwukrotnie w ciągu dnia, przed podaniem i po podaniu leku. Analizowano różnicę między tak uzyskanymi dwiema punktacjami z zastosowaniem analizy wariancji w klasyfikacji pojedynczej, a następnie testu „t” Dunnetta. Wszystkich podań dokonano drogą podskórną (s.c.), po upływie co najmniej 2 godzin od pierwszego (kontrolnego) podziałania bodźcem zagrażającym. Dla każdego związku przyjęto czas wstępnego potraktowania wynoszący 40 minut.
Szczurzy test konfliktowy
Szczury, w komorach roboczych, wytresowano pod względem naciskania dźwigni dla otrzymania nagrody w postaci karmy. Program testu obejmuje naprzemienne cztery 4minutowe okresy bez karania przy zmiennej 30-sekundowej przerwie sygnalizowanym włączeniem oświetlenia komory i trzy 3-minutowe okresy z karaniem przy stałym stosunku 5 (przez wstrząs stopowy z jednoczesnym dostarczeniem karmy), sygnalizowane wyłączeniem oświetlenia komory. Stopień wstrząsowego podziałania na stopy dostosowuje się do każdego szczura tak, aby uzyskać 80 - 90% stłumienia odpowiedzi w porównaniu z odpowiedziami bez karania. W dniach odbywania tresury szczury otrzymują vehiculum w postaci wodnego roztworu chlorku sodowego.
Przewiduje się, że związki według wynalazku okażą swoją przydatność także w leczeniu bólu i zaburzeń na tle chorobliwego lęku [Am. J. Pain Manag., 5, 7 - 9 (1995)]. Przewiduje się również, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu objawów ostrych lub przewlekłych stanów maniakalnych, pojedynczych nasilających się lub nawrotowych. Także, spodziewać się należy, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniu dwubiegunowemu (zgłoszenie patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/440570, złożone 15 maja 1995).
Związki według wynalazku można wytwarzać i stosować w bardzo rozmaitych postaciach nadających się do podawania drogą doustną i pozajelitową.
I tak, związki według wynalazku można podawać we wstrzyknięciach, to znaczy dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowe. Także, związki według wynalazku można podawać w inhalacji, na przykład donosowo. Poza tym, związki według wynalazku można podawać przezskórnie. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki będzie rzeczą oczywistą, że następujące postacie dawkowania mogą obejmować, jako składnik aktywny, albo związek o wzorze I, albo odpowiednia^. farmaceutycznie dozwoloną sól związku o wzorze I.
185 990
Do wytworzenia kompozycji farmceutycznych zawierających związki według wynalazku, użyć można farmaceutycznie dozwolonych nośników, które mogą być zarówno stałe jak i płynne. Do preparatów w postaci stałej należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulki do dyspergowania. Stałym nośnikiem może być jedna, lub większa ilość substancji, które mogą zarazem służyć jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki, albo substancja otoczkująca.
W przypadku proszków, nośnikiem jest stała substancja subtelnie rozdrobniona, zmieszana z subtelnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
W przypadku tabletek, składnik aktywny jest zmieszany z nośnikiem posiadającym niezbędne właściwości wiążące, użytym we właściwym stosunku ilościowym, i sprasowany z nadaniem pożądanego kształtu i wielkości.
Korzystnie, proszki i tabletki zawierają od 5 lub 10 do 70% związku aktywnego. Do odpowiednich nośników należą: węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk niskotopliwy, masło kakaowe itp. Rozumie się tu, że termin „preparat” obejmuje swym zakresem związek aktywny sformułowany z substancją otoczkująca jako nośnikiem, z utworzeniem kapsułki, w przypadku której składnik aktywny, ewentualnie z innymi nośnikami, jest otoczony przez nośnik, który, zatem, jest z tym składnikiem aktywnym zasocjowany. Podobnie, termin ten obejmuje swym zakresem także opłatki i pastylki do ssania. Tabletek, proszków, kapsułek, pigułek, opłatków i pastylek do ssania można używać jako stałych postaci dawkowania, nadających się do podawania drogą doustną.
W celu wytworzenia czopków, wpierw topi się wosk niskotopliwy, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych, lub masło kakaowe, po czym dysperguje w nim w sposób jednorodny, na przykład za pomocą mieszania, związek aktywny. Następnie, stopioną jednorodną mieszaninę wlewa się do form o stosownych rozmiarach, pozwala się jej ochłodzić, a potem zestalić.
Do preparatów w postaci płynnej należą roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład wodne lub w wodzie/glikolu propylenowym. Do zastosowań we wstrzyknięcich dożylnych, preparaty płynne można sformułować w postać roztworu w wodnym roztworze poli(glikolu etylenowego).
Roztwory wodne nadające się do podawania drogą doustną można wytworzyć za pomocą rozpuszczenia składnika aktywnego w wodzie i dodania, zgodnie z życzeniem, odpowiednich barwników, środków aromatyzujących, stabilizatorów i środków zagęszczających.
Roztwory wodne nadające się do podawania drogą doustną można wytworzyć za pomocą zdyspergowania subtelnie rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie, z udziałem substancji lepkiej, takiej jak gumy naturalne lub syntetyczne, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, oraz innych, dobrze znanych środków zawieszających.
Wynalazek obejmuje swym zakresem także preparaty w postaci stałej, przewidziane do przekształcania ich, tuż przed użyciem, w preparaty w postaci płynnej, nadające się do podawania drogą doustną. Do tego rodzaju postaci płynnych należą roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty takie mogą zawierać, oprócz składnika aktywnego, także barwniki, środki aromatyzujące, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, środki zagęszczające, środki solubilizujące itp.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny występuje w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci, preparat jest wtórnie podzielony na jednostki dawkowania zawierające stosowną ilość składnika czynnego. Preparat w postaci dawki jednostkowej może być preparatem zapakowanym, przy czym opakowanie zawiera oddzielnie przygotowane ilości preparatu, tak jak ma to miejsce w przypadku opakowanych tabletek, kapsułek i proszków we fiolkach lub ampułkach. Także, postacią dawki jednostkowej może być kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania zapakowana osobno, lub znajdująca się w opakowaniu zawierającym większą, odpowiednią ilość tych postaci.
Ilość składnika aktywnego w preparacie stanowiącym dawkę jednostkową może być zmienna i ustalona w zakresie od 0,1 mg do 1 g, w zależności od konkretnego zastosowania oraz mocy składnika aktywnego. W zastosowaniu medycznym, lek można podawać trzy razy
185 990 dziennie w postaci, na przykład, kapsułek o zawartości od 100 do 300 mg. Jeżeli jest to pożądane, kompozycja może także zawierać inne zgodne środki lecznicze.
W zastosowaniu terapeutycznym, związki wykorzystywane przy wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku stosuje się z zapewnieniem początkowego poziomu dawkowania w zakresie od 0,01 mg/kg/dzień do 100 mg/kg/dzień. Korzystna jest dawka dzienna mieszcząca się w zakresie od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Jednakże, dawki te mogą się zmieniać, w zależności od zapotrzebowania danego chorego, ciężkości leczonego stanu i rodzaju stosowanego związku. Ustalenie właściwego reżymu dawkowania dla konkretnej sytuacji mieści się w zakresie wiedzy specjalisty w tej dziedzinie. Ogólnie, leczenie rozpoczyna się od niższych dawek, mniejszych od optymalnej dawki danego związku. Następnie, dawki zwiększa się w małych przyrostach, aż do osiągnięcia optymalnego skutku w określonych warunkach.
Dla wygody, jeżeli jest to pożądane, całkowitą dawkę dzienną można podzielić i podawać w częściach, w ciągu dnia.
Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady, podane bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
Sposób ogólny, przykładowo zilustrowany synteząbicyklo[3.3.1]nonanogabapentyny.
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120°C, (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H20,115°C, b. HCl (gaz), (iii) EtOH, HCl (gaz), toluen, (iv) HCl, H2O, (v) H2, EtOH/NH3, nikiel Raney’a, 30 - 50°C, (vi) · HCl,H2O, 140°C.
Etap 1. Cyjanooctan
Połączono ze sobą 15,7 mmola bicyklo[3.3.1]nonan-9-onu, 15,7 mmola cyjanooctanu etylu, 3,1 mmola octanu amonu, 12,5 mmola kwasu octowego lodowatego i 30 ml toluenu, po czym całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przy azeotropowym usuwaniu wody z użyciem łapacza Deana-Starka. Po upływie 24 godzin, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i odstawiono na dalsze 24 godziny, po czym przemyto 3 razy po 30 ml wody. Przemywki wodne połączono i poddano ekstrakcji 3 razy po 30 ml eteru. Pierwotną fazę or185 990 ganiczną i przemywki organiczne połączono ze sobą i osuszono MgSO4. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3,58 g (98%) pozostałości w postaci przezroczystego oleju, który po odstawieniu skrystalizował.
Ή NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 -1,60 (3H, m), 1,80 -2,20 (10H, m), 3,20 (1H, szer. s), 4,15 (1H, szer. s), 4,27 (2H, kw., J=7,2Hz).
MS (CI) m/z: 95, 121, 160, 188, 205, 206,233, 234 (100% MH+ 235, 251, 262.
IR (CH2Cl2) vTO cm1: 2926, 2853, 2224, 1727, 1593, 1447, 1369, 1290, 1262, 1232, 1216, 1123, 1076, 1023, 963, 903, 782.
Mikroanaliza elementarna
Obliczono dla C,1H12NO2 · 0,04 H2O: C 71,85; H 8,22; N5,98.
Znaleziono: C 71,61; H8,19; N 5,94.
Etap 2. Dwunitryl
W mieszaninie złożonej z 15 ml etanolu i 0, 6 ml wody rozpuszczono 4 mmole cyjanooctanu i 4 mmole NaCN, po czym otrzymany roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 24 godzin, roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zakwaszono za pomocą przepuszczania przez niego gazowego HCl. Następnie otrzymaną mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,64 g (85%) pozostałości w postaci woskowatego ciała stałego o barwie białej. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i heptanu otrzymano produkt w postaci igieł o barwie białej. Temperatura topnienia: 120 - 125°C.
Ή NMR (C^^ll) 400 MHz: δ 1,50 - 2,35 (14H, m), 2,92 (2H, s).
MS (CI) m/z: 121, 162, 189 (100% MH+ 290, 217.
IR (CH2Cl2) νΜΙ cm-: 2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464, 1441, 1423, 1230, 1124, 897, 872.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla CUH16NO2· 0,2 H2O: C 75,12; H8,51; N 14,60.
Znaleziono: C 75,12; H8,56; N 14,61.
Etap 3. Imidan.
W mieszaninie złożonej z 50 ml etanolu i 20 ml toluenu rozpuszczono 10 mmoli dwunitrylu, po czym utworzony roztwór oziębiono do temperatury 0°C na łaźni z lodem. Następnie, mieszaninę nasycono gazowym HCl. Kolbę zakorkowano i mieszaninę odstawiono, w temperaturze pokojowej, na 60 godzin. Po upływie tego czasu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ucierano z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 1,97 g (70%) produktu w postaci proszku o barwie białej. Temperatura topnienia: 190 - 210°C.
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,61 (4H, m), 1,75 - 1,80 (3H, m), 1,83 - 1,94 (5H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 3,34 (2H, s), 4,51 (2H, kw., J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 121,189, 190, 222, 235 (100% MH+ 236.
IR (MeOH) Vmx cm'! 3383, 2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456, 1394, 1243, 1142, 1105, 1006, 952, 835.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla CWH22N2O · 1,0 HCl · 0,5 H2O: C 59,88; H 8,611 N 9,98.
Znaleziono: C 60,00; H 8,49; N 10,24.
Etap 4. Ester.
W 100 ml wody rozpuszczono 6,7 mmola imidanu, po czym pH doprowadzono do wartości 1,5 za pomocą dodania 1 N HCl. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wytrząśnięto ze 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono MgSO4. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,41 g (90%) pozostałości w postaci przezroczystego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. Temperatura topnienia: 52 - 56°C.
'H NMR (CDCl·,) 400 MHz: δ 1,29 (3H, t, J - 7,2 Hz), 1,57 - 1,59 (1H, m), 1,62 - 1,71 (3H, m), 1,75 - 1,94 (6H, m), 2,10, (2H, szer. s), 2,25 - 2,34 (2H, m), 2,82 (2H, s), 4,21 (2H, kw., J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 121,162, 190, 209, 235, 236 (100% MH+ 237.
185 990
IR (CH2Cl2) vm„ cm*1: 3439, 2993, 2924, 2863, 2230, 1728, 1475, 1459, 1440, 1411, 1366, 1338,1216, 1171, 1116,1031, 948, 876.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla C,^^: C71,46 ; H 8,99; N5,55.
Znaleziono: C71,69 ; H9J2; N 6,0..
Etap 5. Laktam
Nikiel Raney'a (katalityczny) przemyto 3 razy po 30 ml wody, a następnie 2 razy po 30 ml etanolu, po czym wprowadzono do roztworu 4,5 mmola estru w 40 ml etanolu, wstępnie nasyconego gazowym amoniakiem i 60 ml alkoholu absolutnego. Utworzoną tak mieszaninę wytrząsano w atmosferze gazowego wodoru pod ciśnieniem 345 kPa, w temperaturze 50°C, w aparacie Parra. Po upływie 20 godzin, mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,811 g (93%) pozostałości w postaci proszku o barwie białej. Temperatura topnienia: 154 - 157°C.
*H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,49 - 1,58 (2H, m), 1,63 - 1,68 (7H, m), 1,76 - 1,94 (5H, m), 2,37 (2H, s), 3,35 (2H, s), 5,77 (1H, szer. s).
MS (CI) m/z: 192, 193,194 (100% MH+ 195,208, 222.
IR (CDC13) Vmx cm’1: 3419, 3185, 2925, 2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417, 1352, 1314,1258,1222, 1085, 1048, 869, 825.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla CnHuNO: C 74,57; H9,91; 14 7,2..
Znaleziono: C 74,35; H 10,02; N 7,06.
Etap 6. Bicyklo[3.3.1]nonanogabapentyna
W mieszaninie złożonej z 20 ml wody i 20 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano, pod chłodnicą zwrotnią 3,3 mmola laktamu. Po upływie 5 dni, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i przemyto 2 razy po 20 ml dichlorometanu. Warstwę wodną zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,123 g (13%) pozostałości w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej. Temperatura topnienia: 150 - 155°C.
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ L24 - 1666 (8H, m), 1,74 -2,16 (6H, m), 2,63 22H, s), 3,22 (2H, s), 7,90 (3H, szer. s), 12,43 (1H, szer. s).
MS (CI) m/z: 192, 193, 194 (100% MH+ - H2O), 195, 222.
IR (MeOH) Vmax cm -, 3419, 3172, 3022, 2934, 1717, 1614, 1509, 1454, 1390, 1321, 1268, 1196.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla C11H„NO2 · 1,8 HCl: C 52,04; H 8,30; N 5,06.
Znaleziono: C 52,033 H 8,09; N 5,09
Przykład 1 (±)-egzo/endo-Bicyklo[2.2.1 Jheptanogabapentyna
185 990 (i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120°C., (ii) a. NaCN, EtOH (95%), 115°C. b. HCl (gaz), (iii) EtOH, HCl (gaz), toluen, (iv) HCl, H2O, (v) H2, EtOH/NH3, nikiel Raney'a, 30 - 50°C (vi) HCl, H?0,140°C.
Etap 1. Cyjanooctan
Poddano reakcji 80 mmoli ±-norkamfory, 80,0 mmola cyjanooctanu etylu, 16 mmoli octanu etylu i 65 mmoli kwasu octowego lodowatego tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym, etap 1, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci przezroczystego oleju. Wydajność: 95%. Temperatura wrzenia: powyżej 180 - 200°C.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,20- 1,40 (4H, m), 1,51 (2H, s), 1,60 - 1,80 (1H, m), 1,90 - 2,00 (1H, m), 2,20 - 2,40 (0,5H, s), 2,50 - 2,55 (1H, m), 2,67 (1H, s), 3,44 (0,5H, s), 4,20 - 4,30 (2H, m).
MS (CI) m/z: 133, 149,159,160,1ΊΊ, 178,180, 206 (100% MH+ 207, 234.
IR (cienka warstwa) vmilx cm': 2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1307, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207, 1163, 1137, 1105, 1070, 1028, 964, 921, 857, 775, 747.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla C^H,^: C 70,22; H7,37 ; N6,82.
Znaleziono: C 70,24; H7,35; N 6,78.
Etap 2. Dwunitryl
Poddano reakcji 50 mmoli cyjanooctanu i 49 mmoli NaCN tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym, etap 2, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białej. Wydajność: 98%.
Temperatura topnienia: 44 - 48°C.
Ή NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 1,80 (5H, m), 1,91-1,92 (1H, m), 2,20 - 2,30 (1H, m), 2,44 (1H, s), 2,58 - 2,86 (2H, m).
MS (CI) m/z: 93,134 (100% MH+ - C2H3), 161 (MH+ 162, 180.
IR (CH2Cl2) vmax cm': 2970, 2883, 2235, 1717, 1463, 1447, 1428, 1312, 1278, 1255, 1200, 1151, 1101, 1068, 947, 925, 906, 871, 765.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla ^0^-0,4 H2O: C 71,74; H7,71 ; N 16,73.
Znaleziono: C 71,74; H74W; N 16,47.
Etap 3. Imidan
Poddano reakcji 12,5 mmola dwunitrylu tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym (etap 3), w wyniku czego otrzymano produkt lekko zanieczyszczony, w postaci ciała stałego o barwie białej. Produkt ten skierowano do reakcji w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania.
Etap 4. Ester
Poddano reakcji 8,6 mmola imidanu tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym (etap 4), z tą różnicą, że roztwór mieszano w ciągu 5 dni. Po wykonaniu dalszej obróbki otrzymano produkt surowy w postaci ciała stałego, który poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (heptan/octan etylu 2:1), w wyniku czego otrzymano produkt w postaci przezroczystego oleju. Wydajność: 42%.
‘H NMR (CDCl3) 400 MHz: δ 1,10 - 1,20 (1H, m), 1,27-1,31 (4H, m), 1,31-1,40 (1H, m), 1,40 - 1,70 (4H, m), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,20 - 2,30 (1H, m), 2,37 - 2,40 (1H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 2,70 - 2,80 (1H, m), 4,21 (2H, kw., J = 6,8 Hz).
MS (CI) m/z: 107, 153, 162 (100% MH* - C2H6O), 208 (MI+).
IR (cienka warstwa) ν^χ cm': 2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 1416, 1372, 1345, 1313,
1193, 1146, 1097, 1030, 948, 868.
185 990
Mikroanaliza elementarna
Obliczono dla C12H17NO2: C 69,54; H 8,27; N
Znaleziono: C 69,40; H 8,28; N 6,'^;^.
Etap 5. Laktam
Poddano hydrogenacji 3 mmole estru tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym (etap 5) [pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów na cal kwadratowy)], ale w temperaturze 30°C i w ciągu 4 godzin. Otrzymany roztwór przesączono przez warstwę Celite, a potem przez warstwę krzemionki, z użyciem do przemycia octanu etylu. Przesącz odbarwiono węglem aktywnym i przepuszczono przez drugą warstwę krzemionki. Następnie usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białej. Wydajność: 67%.
Temperatura topnienia: 100- 108°C.
*H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00 - 1,22 (3H, m), 1,33 - 1,49 (4H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,17 - 2,27 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,10 (1H, d, J - 9,5 Hz), 7,45 (1H, szer. s).
MS (CI) m/z: 165,166 (100% MH+ 167.
IR IM.eOH) vmax cm4: 3204, 3096, 2945, 2870, 2370, 1682, 1453, 1415, 1372, 1305,
1287.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla C1lHI2NO2 · 0,3 H2O: C 70,39; ^9^21; N8,21.
Znaleziono: C 70,36; H 8,90; N 7,93.
Etap 6. Bicyklo[2.2.1]heptanogabapentyna
Poddano reakcji 1,6 mmola laktamu tak, jak to opisano powyżej w sposobie ogólnym (etap 6), w wyniku czego otrzymano produkt w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białawej. Wydajność 81%. Temperatura topnienia: 134 - 139°C.
[a]D = 0 (20°C, c = 1, MeOH) (endo/egzo = 3:1).
Ή NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 - 0,92 (1H, m), 1,00 - 1,28 (2H, m), 1,28 - 1,41. (1H, m), 1,41 - 1,64 (4H, m), 2,16 - 2,24 (2H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,63 - 2,70 (1H, m), 2,72 - 2,87 (1H, m), 3,01 - 3,26 (1H, m), 8,00 (3H, szer. s).
MS (CI) -m/z: 93, 107, 121, 149,153, 165,166 (100% MH+ - H2O), 167, 184 (MH+).
IR (MeOH) vmax cm·1: 2957,2361,1714, 1608,1506,1405,1202.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono dla C„H17NO2 · 1,5 HCl: C 50,47; H 7,84 ; N 5,89.
Znaleziono: C 50,68; H 8,00; N 6,00.
Sposobem podobnym do sposobów powyżej opisanych wytworzono następujące związki:
(5) ada (kwas 2-aminometyloadamantan-2-ylo)octowy;
(1) n = 4, m = 2 (kwas 11-aminometylobicyklo[4.4.7]undec-71-ylo)octowy;
(1) n = 2, m = 0 ( kwas 7-aminometylobicyklo[2.2.7]hept-7-ylo)octowy.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne o wzorze I:ich farmaceutycznie dozwolone sole lub ich proleki, w którym to wzorze:A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:w których to wzorach:R, i R2 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; R3 i R4 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2.
- 2. Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne o wzorze I:lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, w którym to wzorze A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:185 990 (1) (2) (4ί (5) w których to wzorach:n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza strukturę o wzorze:w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym n oznacza 3 i m oznacza 1.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza strukturę o wzorze:w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym n oznacza 1.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza strukturę o wzorze:w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza strukturę o wzorze:185 990 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym n oznacza 2.
- 11. Związek według zastrz. 8, w którym A oznacza strukturę o wzorze:
- 12. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród związków następujących: monochlorowodorek estru metylowego kwasu (2-aminometylo-bicyklo [2.2.1]hept-2ylo)octowego, kwas [2-(acetyloaminometylo)bicyklo [2.2.1]hept-2-ylo]-octowy oraz monochlorowodorek kwasu [2-(2-aminometylobicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo)-acetyloamino]octowego.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik, znamienna tym, że zawiera, w ilości terapeutycznie skutecznej, związek o wzorze I: „ jego farmaceutycznie dozwoloną sól lub jego prolek, w którym to wzorze:A oznacza pierścień mostkowy wybrany spośród struktur o następujących wzorach:w których to wzorach:R! i R2 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową; R3 i R4 każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej wodór i grupę metylową;n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2185 990Związki o wzorze:H2N-CH2-C-CH2-COOR, (CH2)n w którym R, oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, a n oznacza 4, 5 lub 6, są znane z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4024175 i wydzielonego z niego patentu nr 4087544. Zastrzeżono tam następujące zastosowania: działanie zabezpieczające przed kurczem wywołanym przez tiosemikarbazyd; działanie zabezpieczające przed kurczem spowodowanym przez kardiazol; leczenie takich chorób, jak choroby mózgu, padaczka, omdlenia napadowe, hipokineza i urazy czaszkowe; oraz polepszenie czynności mózgu. Związki te są użyteczne w przypadku chorych geriatrycznych. Patenty te są zatem włączone do niniejszego opisu jako odnośniki.Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne, ich pochodne, farmaceutycznie dozwolone sole i proleki, są użyteczne w leczeniu rozmaitych zaburzeń. Do zaburzeń tych należą: padaczka, omdlenia napadowe, hipokineza, zaburzenia na tle urazów czaszkowych, zaburzenia neurodegeneracyjne, depresja, stan lękowy, napady paniki, ból i zaburzenia neuropatologiczne.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1343396P | 1996-03-14 | 1996-03-14 | |
PCT/US1997/002401 WO1997033859A1 (en) | 1996-03-14 | 1997-02-18 | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328800A1 PL328800A1 (en) | 1999-02-15 |
PL185990B1 true PL185990B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=21759944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97328800A PL185990B1 (pl) | 1996-03-14 | 1997-02-18 | Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające mostkowe aminokwasy cykliczne |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6020370A (pl) |
EP (1) | EP0888285B1 (pl) |
JP (1) | JP2000506862A (pl) |
KR (1) | KR100487032B1 (pl) |
AT (1) | ATE210629T1 (pl) |
AU (1) | AU731279B2 (pl) |
BR (1) | BR9708180A (pl) |
CZ (1) | CZ287598A3 (pl) |
DE (1) | DE69709070T2 (pl) |
EA (1) | EA001214B1 (pl) |
ES (1) | ES2169848T3 (pl) |
IL (1) | IL125364A0 (pl) |
NO (1) | NO984204D0 (pl) |
NZ (1) | NZ331142A (pl) |
PL (1) | PL185990B1 (pl) |
SK (1) | SK282848B6 (pl) |
WO (1) | WO1997033859A1 (pl) |
ZA (1) | ZA972199B (pl) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
PT1015415E (pt) * | 1997-09-18 | 2003-09-30 | Warner Lambert Co | Novos processos estereosselectivos para a preparacao de analogos de gabapentina |
US6984659B2 (en) | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
DE19751062A1 (de) * | 1997-11-18 | 1999-07-08 | Univ Ludwigs Albert | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
AU765802B2 (en) * | 1997-12-16 | 2003-10-02 | Warner-Lambert Company | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
US6316638B1 (en) | 1998-05-26 | 2001-11-13 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
SI1093366T1 (en) * | 1998-07-09 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical composition containing gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles |
WO2001007037A1 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | University Of Rochester | Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes |
JP2003528148A (ja) * | 2000-03-28 | 2003-09-24 | デロレンゾ、ロバート・ジェイ | 損傷に際して神経細胞中に形成される新規カルシウム損傷電流の阻害は神経細胞死を抑制する |
KR100785182B1 (ko) * | 2000-06-26 | 2007-12-11 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체 |
WO2002032376A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-25 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
AU2002211863A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
TNSN03094A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2005-12-23 | Warner Lambert Co | Amino-acides condenses bicycliques ou tricycliques |
GB2374595A (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-23 | Warner Lambert Co | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
EP1412324A4 (en) * | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
AU2002310409C1 (en) * | 2001-06-11 | 2008-04-17 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
US8048917B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6927036B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-08-09 | Xero Port, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
AU2003222033A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
AU2003243180A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
AU2003297909A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
ES2341240T3 (es) | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
CA2520468A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs |
EP1670451A4 (en) * | 2003-09-11 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS |
RU2320369C2 (ru) | 2003-09-12 | 2008-03-27 | Пфайзер Инк. | Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина |
US8114909B2 (en) | 2003-09-17 | 2012-02-14 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs |
NZ546381A (en) | 2003-10-14 | 2010-01-29 | Xenoport Inc | Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog |
PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
EP1811986B1 (en) | 2004-11-04 | 2014-03-26 | XenoPort, Inc. | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
AU2006325820B2 (en) | 2005-12-12 | 2013-02-14 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial films and coatings |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US20080161393A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-07-03 | Barrett Ronald W | Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease |
MX2009006575A (es) | 2006-12-22 | 2009-07-02 | Recordati Ireland Ltd | Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids). |
ES2522908T3 (es) | 2007-02-21 | 2014-11-19 | Allaccem, Inc. | Composiciones a base de compuestos policíclicos con puente para la inhibición y el alivio de enfermedades |
US20090041806A1 (en) * | 2007-06-15 | 2009-02-12 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity |
US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2009061934A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
CA2706575C (en) * | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
US7872046B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
CA2732984A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
CN105330603A (zh) * | 2008-10-08 | 2016-02-17 | 凯飞药业公司 | Gaba偶联物及其使用方法 |
WO2010084798A1 (ja) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | 第一三共株式会社 | 3環性化合物 |
US20110130454A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-02 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20110124705A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
AU2014209028C1 (en) | 2013-01-28 | 2019-08-29 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
CA3099775A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Process for making 1-(acyloxy)-alkyl-carabmate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641129A (en) * | 1969-06-17 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antifibrinolytic compounds |
US3743742A (en) * | 1969-06-17 | 1973-07-03 | Merck & Co Inc | Producing anti-fibrinolytic activity with aminobicycloacetic acid derivatives |
YU36150B (en) * | 1974-11-22 | 1982-02-25 | Pliva Zagreb | Process for preparing alpha-amino-1-adamantyl acetic acid |
DE2543821C2 (de) * | 1974-12-21 | 1984-10-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1997
- 1997-02-18 SK SK1248-98A patent/SK282848B6/sk unknown
- 1997-02-18 ES ES97906630T patent/ES2169848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 AU AU21271/97A patent/AU731279B2/en not_active Ceased
- 1997-02-18 AT AT97906630T patent/ATE210629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 JP JP9532604A patent/JP2000506862A/ja not_active Ceased
- 1997-02-18 BR BR9708180A patent/BR9708180A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 KR KR10-1998-0707228A patent/KR100487032B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 IL IL12536497A patent/IL125364A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 US US09/068,861 patent/US6020370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 DE DE69709070T patent/DE69709070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 CZ CZ982875A patent/CZ287598A3/cs unknown
- 1997-02-18 EP EP97906630A patent/EP0888285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 EA EA199800797A patent/EA001214B1/ru unknown
- 1997-02-18 NZ NZ331142A patent/NZ331142A/en unknown
- 1997-02-18 PL PL97328800A patent/PL185990B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 WO PCT/US1997/002401 patent/WO1997033859A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-13 ZA ZA9702199A patent/ZA972199B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-11 NO NO984204A patent/NO984204D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK282848B6 (sk) | 2002-12-03 |
ATE210629T1 (de) | 2001-12-15 |
AU2127197A (en) | 1997-10-01 |
WO1997033859A1 (en) | 1997-09-18 |
JP2000506862A (ja) | 2000-06-06 |
SK124898A3 (en) | 1999-02-11 |
NO984204L (no) | 1998-09-11 |
CZ287598A3 (cs) | 1999-02-17 |
ZA972199B (en) | 1997-09-17 |
US6020370A (en) | 2000-02-01 |
ES2169848T3 (es) | 2002-07-16 |
EA199800797A1 (ru) | 1999-04-29 |
DE69709070D1 (de) | 2002-01-24 |
EP0888285A1 (en) | 1999-01-07 |
EP0888285B1 (en) | 2001-12-12 |
NO984204D0 (no) | 1998-09-11 |
NZ331142A (en) | 2001-04-27 |
IL125364A0 (en) | 1999-03-12 |
KR19990087755A (ko) | 1999-12-27 |
KR100487032B1 (ko) | 2005-12-21 |
PL328800A1 (en) | 1999-02-15 |
BR9708180A (pt) | 1999-07-27 |
AU731279B2 (en) | 2001-03-29 |
DE69709070T2 (de) | 2002-06-20 |
EA001214B1 (ru) | 2000-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185990B1 (pl) | Nowe mostkowe aminokwasy cykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające mostkowe aminokwasy cykliczne | |
AU734173B2 (en) | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
EP0888325B1 (en) | Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
JP2002516312A (ja) | カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物 | |
AU1392999A (en) | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders | |
CZ295960B6 (cs) | Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
CA2245647C (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
PT888285E (pt) | Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080218 |