EA000468B1 - Бициклические амины и их применение в качестве инсектицидов - Google Patents

Бициклические амины и их применение в качестве инсектицидов Download PDF

Info

Publication number
EA000468B1
EA000468B1 EA199700416A EA199700416A EA000468B1 EA 000468 B1 EA000468 B1 EA 000468B1 EA 199700416 A EA199700416 A EA 199700416A EA 199700416 A EA199700416 A EA 199700416A EA 000468 B1 EA000468 B1 EA 000468B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloropyrid
mixture
octane
exo
azabicyclo
Prior art date
Application number
EA199700416A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700416A1 (ru
Inventor
Кристофер Джон Урч
Роджер Салмон
Теренс Льюис
Кристофер Ричард Эйлис Годфрей
Мартин Стефен Клаф
Original Assignee
Зенека Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зенека Лимитед filed Critical Зенека Лимитед
Publication of EA199700416A1 publication Critical patent/EA199700416A1/ru
Publication of EA000468B1 publication Critical patent/EA000468B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/22—O-Aryl or S-Aryl esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Данное изобретение относится к новым бициклическим аминам и способам их получения, к инсектицидным композициям, содержащим указанные вещества, к способам борьбы с насекомыми-вредителями и их уничтожения при помощи указанных композиций.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает группу формулы (А), где каждый из W, X, Y и Z обозначает или группу CR, или атом азота, при условии, что лишь два элемента из W, X, Y и Z могут быть атомами азота, каждый R независимо от других выбирают из атомов водорода и галогена, циано, амино, гидразино, ациламино, гидроксильных, алкильных, гидроксиалкильных, алкоксильных, галогеналкильных, галогеналкоксильных, алкенильных, алкенилокси, алкоксиалкенильных, алкинильных, карбоксиацильных, алкоксикарбонильных, арильных и гетероциклических групп, которые имеют до 6 атомов углерода, и R2 обозначает водород, циано или группу, выбираемую из алкильных, арильных, гетероарильных, аралкильных, гетероарилалкильных, алкенильных, аралкенильных, алкинильных, алкоксикарбонильных, алкансульфонильных, аренсульфонильных, алканилоксикарбонильных, аралкилоксикарбонильных, арилоксикарбонильных, гетероциклоалкильных, карбамильных и дитиокарбоксильных групп, которые имеют от 1 до 15 атомов углерода, причем указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, циано, карбоксильных, карбоксиацильных, карбамильных, алкоксикарбонильных, алкоксильных, алкилендиокси, гидроксильных, нитро, галогеналкильных, алкильных, амино, ациламино, имидатных и фосфонатных групп, и их соли присоединения кислоты, соли четвертичного аммония и Nоксиды. R1 предпочтительно является галогензамещенной фенильной, пиридильной или диазинильной группой.
Предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает возможно галогензамещенную фенильную группу или возможно галогензамещенную пиридильную, пиридазинильную или пиразинильную группу и R2 обозначает водород или C1-6 алкильную, алкенильную, алкинильную, фенильную, бензильную, пиридилметильную, тиенилметильную, тиазолилметильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими алкильными, алкоксильными, алкоксикарбонильными, циано, возможно замещенными алкансульфонильными группами или атомами галогена, и их соли присоединения кислоты.
Одну наиболее предпочтительную группу соединений составляют соединения, в которых R1 обозначает возможно галогензамещенную фенильную или пиридильную группу и R2 обозначает алкильную группу, имеющую до 4 атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена.
Особенно предпочтительную группу соединений составляют соединения, в которых R1 обозначает 5-галогенпирид-3-ильную группу и R2 обозначает водород или галогеналкильную, галогеналкенильную или галогенбензильную группу.
Типичными соединениями формулы I по данному изобретению являются соединения, приведенные в табл. 1 , в которой для каждого соединения указаны группы, выраженные R1 и R2, температуры плавления (°С) или физическое состояние соединения.
Таблица 1
Соед.№ R1 R2 Температура плавления, °С
1 3,5-Дихлорфенил Метил 145-146
2 3,5 - Дифторфенил Метил 93-94
3 2,3-Дифторфенил Метил Масло
4 Пентафторфенил Метил Масло
5 2,3-Дихлорфенил Метил Твердое вещество
6 4-Метоксифенил Бензил (изомер А) 178,4
7 4-Метоксифенил Бензил (изомер В) 95-100
9 3,5 - Дифторфенил Н 112,1
10 3,5 - Дифторфенил Бензил 85,2
11 3,5-Дифторфенил 5,6-Дихлорпирид-3 -илметил 143,2-144,2
12 3,5 - Дифторфенил Пирид-2 -илметил 127,9-128,5
13 3,5 - Дифторфенил 3-Метилбензил 95,9-96,1
14 3,5 - Дифторфенил 4-Хлорбензил 95,5-96,7
15 3,5 - Дифторфенил Пирид-3 -илметил 78,2
16 3,5 - Дифторфенил 3,4-Метилендиоксибензил Масло
17 3,5 - Дифторфенил 3,5-Дихлорбензил 154, 1
18 3,5 - Дифторфенил 3,3-Дифторпроп-2-ен-1 -ил 94,6
19 3,5 - Дифторфенил 2-Г идрокси-2-фенилэтил 120,8
20 3,5-Дифторфенил 1 -Фенил-2-гидроксиэтил 168,8
21 3,5-Дифторфенил Аллил 70,5
22 3,5-Дифторфенил Пропаргил 108,4
23 3,5-Дифторфенил 2-Фторэтил Масло
24 3,5-Дифторфенил 2-Г идроксиэтил 100,4
25 3,5-Дифторфенил 2-Метоксиэтил 54,8
26 3,5-Дифторфенил 2-Цианэтил 115
27 3,5-Дифторфенил 5-Хлортиен-2 -илметил 114
28 3,5-Дифторфенил 6-Хлорпирид-2 -ил Смола
29 3,5-Дифторфенил 2-Метилтиазол-5 -илметил 140
30 3,5-Дифторфенил 2-Иминил-2-метоксиэтил 109
33 Пирид-3 -ил Метил 87
34 Пирид-3 -ил 2-Фторэтил 86-88
35 Пирид-3 -ил Аллил 90-92
36 Пирид-3 -ил Н 80-81
37 Пирид-3 -ил Бензил 119-120
38 Пирид-3 -ил Этил Масло
39 Пирид-3 -ил Трет-бутоксикарбонилметил Смола
40 Ы-Метилииридиний-3 -ил Трет-бутоксикарбонил (иодид) 185-187
41 6-Хлорпиридазин-3 -ил Метил 119-120
42 Пирид-3 -ил Пропил Масло
43 6-Хлорпиразин-2 -ил Метил 80
44 Пирид-3 -ил Метансульфонилметил- сульфонил 163-164
45 Пирид-3 -ил Метансульфонил 135
46 6-Хлорпирид-3 -ил Метил Смола
47 Пирид-3 -ил Метоксиметил Масло
48 Пирид-3 -ил Этоксиметил Масло
49 Пирид-3 -ил Цианметил 90-91
50 Пирид-3 -ил Этоксикарбонилметил Смола
51 Пирид-3 -ил Метоксикарбонилметил Смола
52 2-Фтор-4-нитро-фенил Метил 100-102
53 3-Фторфенил Метил Масло
54 Пирид-3 -ил 2-Г идроксиэтил 155,2-156,8
55 5,6-Дихлорпирид-3 -ил Метил 110,1-111,4
56 Пирид-3 -ил Пропаргил 119,8-121,1
57 Пирид-3 -ил Метил Смола
58 Пирид-3 -ил Бут-2-ен-1-ил 193-194
59 3,5-Дифторфенил 4-Нитрофенил 96,9-97,9
60 5-Хлорпирид-3 -ил Метил 152,8-154,5
61 Пирид-3 -ил Фенил 136-137
62 Пиразин-2-ил Метил 76-76,9
63 2,6-Дихлорпиримид-4-ил Метил 95,3-96,8
64 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фторэтил 125,9-126,9
65 2,6-Дихлорпирид-4 -ил Метил 165-165,8
66 2-Хлор-6 -гидразинпирид-4 -ил Метил 72-73
67 Пирид-4-ил Метил 74,5-76,1
68 5-Бромпирид-3 -ил Метил 144,1-145,2
69 5-Хлорпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
70 5-Хлорпирид-3 -ил Н 85-87
71 6-Хлорпирид-2-ил Метил 103,9-104,8
72 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,2-Трифторэтил 109,5-111,5
73 3,5-Дифторфенил Пирид-2-ил Масло
74 5-Хлорпирид-3 -ил Фенил 122-123
75 5-Хлорпирид-3 -ил Пропаргил 110-112
76 5-Хлорпирид-3 -ил Аллил 78-80
77 5-Метоксипирид-3 -ил Метил 112,2-113,1
78 5-Хлорпирид-3 -ил Этил 116-118
79 5-Хлорпирид-3 -ил Бутил 48-50
80 5-Этоксипирид-3 -ил Метил 56,2-57
81 5-Хлорпирид-3 -ил Г ексил Смола
82 5-Хлорпирид-3 -ил Феноксикарбонил 117-123
83 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,2-Т рихлорэтокси-карбо нил Масло
84 5-Хлорпирид-3 -ил Этоксикарбонил Масло
85 5-Хлорпирид-3 -ил Флуорен-9-илметилокси- карбонил 68-70
86 5-Хлорпирид-3 -ил Этоксикарбонилметил Смола
87 5-Хлорпирид-3 -ил Изопропил Масло
88 5-Хлорпирид-3 -ил 4,4,4-Трифторбут-3 -он-1 -ен-1 ил 143,9-145,1
89 5-Хлорпирид-3 -ил 1-Метил-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил 152-155
90 5-Хлорпирид-3 -ил Аллилоксикарбонил Масло
91 5-Хлорпирид-3 -ил Бензилоксикарбонил Масло
92 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Хлорэтоксикарбонил Смола
93 5-Хлорпирид-3 -ил Петафторбензил 143-144
94 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Нитрофенил 213-214,5
95 5-Хлорпирид-3 -ил Ацетил 162-165
96 5-Хлорпирид-3 -ил Трифторацетил 121-124
97 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Хлорбензоил 175-177
98 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Фторбензоил 200-204
99 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Фторпропил Масло
100 5-Хлорпирид-3 -ил 2,4-Бис (трифторметил) бензил 112-114
101 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Карбоксибензил Смола
102 5-(Проп-1 -енилокси)пирид-3 ил Метил Смола
103 5-Хлорпирид-3 -ил 2,3-Дифторбензил 102-103
104 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фенилэтил Масло
105 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Цианфенил 201-204
106 5-Хлорпирид-3 -ил 3,3-Дифторпроп-2-ен-1 -ил Масло
107 5-Хлорпирид-3 -ил Карбоксиметил 165-167
108 5-Хлорпирид-3 -ил 3,5-Дибромбензил 194-196
109 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Хлор-4-фторбензил 95-97
110 5 -Хлорпирид-3 -ил Формил 141-142
111 5-Хлорпирид-3 -ил Изопропоксикарбонил Смола
112 5 -Хлорпирид-3 -ил Бензолсульфонил 210-211
113 5 -Хлорпирид-3 -ил 2,4,6-Трифторбензил 106-107
114 5 -Хлорпирид-3 -ил 2,3,6-Трифторбензил 125-127
115 5 -Хлорпирид-3 -ил 1 -Циан-1 -фенилметил 141-142
116 5 -Хлорпирид-3 -ил Метоксикарбонил Масло
117 5 -Хлорпирид-3 -ил Пирид-2 -илметил 123-125
118 5 -Хлорпирид-3 -ил Пирид-3 -илметил 105-107
119 5 -Хлорпирид-3 -ил Пирид-4 -илметил 111-114
120 Пирид-2-ил 2-Фторэтил 82-84
121 5-Хлорпирид-3 -ил (И)-1-Фенилэтил 115,6-116,7
122 5-Хлорпирид-3 -ил (Б)-1-Фенилэтил 113,4-115
123 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метилтиазол-4 -илметил 81-83
124 5-Хлорпирид-3 -ил 3,5-Диметилизоксазо л-4 илметил 95-99
125 5-Хлорпирид-3 -ил 5-Хлортиен-2 -илметил 119-121
126 5-Хлорпирид-3 -ил 5-Т рифторметилпирид-2 -ил 124,5-125,5
127 Пирид-3 -ил 2-Метоксиэтил 251-253
128 5-Хлорпирид-3 -ил 6-Фторпирид-2-ил 131,5-132,5
129 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Фторфенил Твердое вещество
130 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,3,3,3-Пентафторпропил Масло
131 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,3,3-Тетрафторпропил 110-113
132 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,3,3,4,4,4-Гепта-фторпропил Масло
133 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2,3,3,4,4,5,5-Окта-фторпропил Масло
134 5-Аминопирид-3 -ил Метил 188-190
135 5-Хлорпирид-3 -ил 1 -Фенил-1 -карбокса-мидометил 193-195
136 5-Хлорпирид-3 -ил 6-Т рифторметилпирид-2 -ил 117,5-118,5
137 5-Хлорпирид-3 -ил 6-Хлорпирид-2 -ил 176-177
138 5-Хлорпирид-3 -ил Меркаптотиокарбонил 224
139 5-Хлорпирид-3 -ил Трет-бутил 127-129
140 5-Хлорпирид-3 -ил 2-(Этоксикарбонил)-этил Смола
141 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Карбоксиэтил 180-181
142 5-Хлорпирид-3 -ил 2,2-Дифторэтил 101-104
143 5-Бромпирид-3 -ил 2,2,2-Трифторэтил 105-110
144 5-Хлорпирид-3 -ил Фторкарбонил 165-167
145 5-Хлорпирид-3 -ил Ы-Метил-Ы-фенилкарбамил 108-110
146 5-Хлорпирид-3 -ил N-Т рет-бутилкарбамил 62-65
147 5-Иодпирид-3 -ил Метил 144-145
148 5-Г идроксипирид-3 -ил Метил 170,9-171,7
149 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Морфолинокарбонил 143-145
150 5-Хлорпирид-3 -ил Ν,Ν-Диизопропилкарбамил 118-121
151 5-Хлорпирид-3 -ил Пентафторфенил Смола
152 5-Хлорпирид-3 -ил 6-Хлорпиримин-4 -ил 174-176
153 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Ацетамидотиазол-4 -илметил Твердое вещество
154 5-Хлорпирид-3 -ил Ы-(3-Хлор-4-фторфенил) карбамил 216-218
155 5-Хлорпирид-3 -ил 5-Хлорпирид-3 -ил Смола
156 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Трифторметилпирид-3 карбоксамидометил 149,3-150,4
157 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Трифторметилпирид-3 илкарбонил 80,3-81,9
158 5-Хлорпирид-3 -ил 5-Хлор-1,2,3-тиадиазол-4-ил- метил Масло
159 5-Хлорпирид-3 -ил 1 -Формил-1 -фенилэтил 124-126
160 5-Хлорпирид-3 -ил 4,4,4-Т рифторбутил Масло
161 5-Метоксипирид-3 -ил 2,2,2-трифторэтил 88-90
162 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Этоксикарбонилфенил 131,5-132,5
163 5-Хлор-6-фтор-пирид-3 -ил 2,2,2-трифторэтил 121-122
164 5-Хлорпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
165 5-Ацетамидо -пирид-3 -ил Метил 195-197
166 5-Метоксипирид-3 -ил Цианометил Твердое вещество
167 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Хлорметил-1,2,4-тиадиазол-5 ил Смола
168 5-Хлорпирид-3 -ил 5-Хлортиазол-2 -ил 111-112
169 5-Хлорпирид-3 -ил Циано 168-170
170 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Карбоксифенил Твердое вещество
171 5-Метоксипирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
172 5-Метоксипирид -3-ил Н 112-114
173 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Хлорфенил 137,5-138
174 5-Т рифторметилпирид-3 -ил Метил 118,2-118,5
175 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фенилбут-3 -ен-2-ил Смола
176 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Г идрокси-2-фенил-проп-2-ил 124-126
177 5-Т рифторметилпирид-3 -ил Формил 117-121
178 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Ацетокси-2 -фенил-проп-2-ил 130-131
179 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фтор-2-фенилпроп-1 -ил Смола
180 5-Хлорпирид-3 -ил 3,3,5-Триметилгексил
181 5-Бромпирид-3 -ил Винилоксикарбонил 63-66
182 5-Хлорпирид-3 -ил Пиримид-2-ил 148,5-149,5
183 5-Т рифторметилпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
184 5-Т рифторметилпирид-3 -ил Н Смола
185 Пирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
186 5-Т рифторметилпирид-3 -ил 3-Хлорбензил Масло
187 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Хлорпиримид-4 -ил 210-212
188 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Трифторметилфенил 131-132
189 5-(Пиррол-1 -ил)-пирид-3 -ил Метил Смола
190 Ы-Оксидопирид-3 -ил Трет-бутоксикарбонил 55-57
191 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фенил-2-изопропиламинопроп-1 -ил Смола
192 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фенил-3 -гидрокси-3 цианпроп-2-ил 172-175
193 5-Этинилпирид-3 -ил Метил Твердое вещество
194 Пиримид-4-ил Метил Твердое вещество
195 5-(1-Этоксивинил) пирид-3-ил Метил Смола
196 Пирид-3 -ил 1,1 - Диметилпропил Смола
197 5-Хлорпирид-3 -ил 1 -Этоксикарбонилэтил Смола
198 5-Бромпиримид-4 -ил Метил 141-145
199 5-Т рифторметилпирид-3 -ил 2,2, 2-Трифторэтил Смола
200 6-Пирид-4 -ил-пиримид-4 -ил Метил 136-154
201 5-Ацетилпирид-3 -ил Метил Смола
202 5-Фторпирид-3 -ил Метил 135-137
203 5-Бромпирид-3 -ил Н 128-130
204 5-Бромпирид-3 -ил 2-Хлорбензил 109-111
205 5-Хлорпирид-3 -ил 2-(3-Хлорфенил)проп-2-ил Смола
206 5-(2-Г идроксипроп-2ил)пирид-3-ил Метил Смола
207 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метилбут-3 -ин-2-ил 107-110
208 5-Бромпирид-3 -ил Этоксикарбонил 92-94
209 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метил-1,1,1 -три-фторпроп-2 ил 97-99
210 5 -Бромпирид-3 -ил 2-Метилпропил Масло
211 5-Хлорпирид-3 -ил 1-Метоксикарбонилэтил (изомер А) Смола
212 5 -Хлорпирид-3 -ил 1-Метоксикарбонилэтил (рацемат) 105-106
213 5 -Хлорпирид-3 -ил 1-Метоксикарбонилэтил (изомер В) Смола
214 6-Метоксипиразин-2-ил Метил Смола
215 5 -Хлорпирид-3 -ил 1 -Циан-1 -(3-хлорфе-нил)метил Пена
216 5 -Хлорпирид-3 -ил 1-Цианэтил Смола
217 5 -Фенилпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
218 5 -Хлорпирид-3 -ил 4,4-Дифторбут-3 -ен-1 -ил Масло
219 5 -Хлорпирид-3 -ил 1 -Циан-2-метилпроп-1 -ил Смола
220 5-Фенилпирид-3 -ил Н Смола
221 5-Метилпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Смола
222 5-Этоксикарбонилпирид-3 -ил Винилоксикарбонил Твердое вещество
223 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Цианопроп-2-ил Твердое вещество
224 6-Этинилпиразин-2 -ил Метил Твердое вещество
225 5-Этоксикарбонилпирид-3 -ил Н Смола
226 5-(2,2,2-Трифторэтокси) пирид-3-ил Трифторэтил Масло
227 5-Хлорпирид-3 -ил 3,5-Бис(трифторметил)бензил
228 5-Хлорпирид-3 -ил 2,6-Дифторбензил
229 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Феноксибензил
230 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Бром-4-фторбензил
231 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Бензоилбензил
232 5-Хлорпирид-3 -ил 3-(2,6-Дихлорбензоил)бензил
233 5-Хлорпирид-3 -ил 3-(2,6-Дифторбензоил)бензил
234 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Аллил-2,3,5,6- тетрафторбензил
235 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Трифторметоксибензил
236 5-Хлорпирид-3 -ил Нафт-1 -илметил
237 5-Хлорпирид-3 -ил Бензил
238 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Бромбензил
239 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метилбензил
240 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Бромбензил
241 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Метоксикарбонилбензил
242 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Метилбензил
243 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Бромбензил
244 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Метоксикарбонилбензил
245 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Трет-бутилкарбонилбензил
246 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Т рет-бутилбензил
247 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Изопропилбензил
248 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Метилбензил
249 5-Хлорпирид-3 -ил 3,4-Дифторбензил
250 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фторбензил
251 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Бром-5 -фторбензил
252 5-Хлорпирид-3 -ил 2,4-Дифторбензил
253 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Фторбензил
254 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Фторбензил
255 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Трифторметилбензил
256 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Т рифторметилбензил
257 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фтор-3 -хлорбензил
258 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Хлор-3,6-дифторбензил
259 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Хлорбензил
260 5-Хлорпирид-3 -ил 2,6-Дихлорбензил
261 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Хлорбензил
262 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Иод-4-фторбензил 108-109
263 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фтор-3 -метилбензил
264 5-Хлорпирид-3 -ил 2- (N-сукцинимидо) бензил
265 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фтор-5-трифторметилбензил
266 5-Хлорпирид-3 -ил Бифенил-2-илметил
267 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Цианбензил
268 5-Хлорпирид-3 -ил 4-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил) бензил
269 5-Хлорпирид-3 -ил 3-(4-Фторфенокси)бензил
270 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Цианбензил
271 5-Хлорпирид-3 -ил 2,3,4-Трифторбензил
272 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Нитробензил
273 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Нитро -6-фторбензил
274 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Нитробензил
275 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Нитробензил
276 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метилпроп-1 -ил
277 5-Хлорпирид-3 -ил Децил
278 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Феноксиэтил
279 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Этоксиэтил
280 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Метилбут-1 -ил
281 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Метоксикарбонилпроп-1 -ил
282 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Фенилпроп-1 -ил
283 5-Хлорпирид-3 -ил Циклогексилметил
284 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Цианэтил
285 5-Хлорпирид-3 -ил 3-Цианпроп-1 -ил
286 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Г идроксипроп-1 -ил
287 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Пропеноилоксиэтил
288 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Метоксиэтил
289 5-Хлорпирид-3 -ил Т етрагидропиран-2 -илметил
290 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Г идроксиметилпроп-1 -ил
291 5-Хлорпирид-3 -ил Диэтилфосфонометил 69-70
292 5-Хлорпирид-3 -ил Фосфонометил 242-245
293 5-Хлорпирид-3 -ил Метил (N-оксид) 153-155
294 Пирид-3 -ил Трет-бутоксикарбарил
295 6-Хлорпирид-3 -ил Н
296 5-Хлорпирид-3 -ил Метокси
297 2-Хлорпиримид-4 -ил 2,2,2-Трифторэтил
298 6-Хлорпиразин-2 -ил Винилоксикарбонил
299 6-Хлорпиразин-2 -ил Н
300 6-Хлорпиразин-2 -ил 3-Хлорбензил
301 6-Хлорпиразин-2 -ил Цианметил
302 5-Хлорпирид-3 -ил 1 -(3-Хлорфенил)этил
303 5-Хлорпирид-3 -ил 4-Метоксифенил
304 5-Цианпирид-3 -ил Метил
305 2-Хлорпирид-4-ил Метил
306 5-Хлорпирид-3 -ил 2-Фенилпроп-1 -ен-1 -ил
307 5-Хлорпирид-3 -ил Метилмеркаптотиокарбонил
308 5-(2,2,2-Трифтор- этокси)пирид-3-ил Метил
309 5-Иодпирид-3 -ил Винилоксикарбонил
Из нижеизложенного станет ясно, что соединения бициклического амина формулы I могут иметь несколько изомерных форм, так как группы R1 и R2 могут находиться в экзо- или эндо-положениях, поэтому в объем настоящего изобретения входят как экзо-, так и эндо-формы и их смеси, а также любые другие изомеры, которые могут быть получены в результате замещения в цис- и транс-положениях или наличия хиральных центров в группах R1 или R2. Приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, получаемые при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислоты, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как щавелевая, винная, молочная, масляная, толуиловая, гексановая и фталевая кислота, или с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, бензолсульфоновая и толуолсульфоновая кислота. Примеры солей соединения 72 (табл. 1) с некоторыми менее типичными кислотами приведены в табл.1А.
Таблица1А
Соед. № Кислота
310 2-Хлорбензойная кислота
311 4-Хлорфеноксиуксусная кислота
312 2,4,6-Триметилбензойная кислота
313 3-Бензилбензойная кислота
314 4-Гидроксибензойная кислота
315 1-Фенилпропионовая кислота
316 3-(4-Гидроксифенил)акриловая кислота
317 Ундекановая кислота
318 4-(4-Гидроксифенил)масляная кислота
319 2-Гидрокси-5-нитробензойная кислота
320 2-Нитро-5- N-метилформамидобензойная кислота
321 2,2,3,3-Тетраметилциклопропановая кислота
Соединения формулы (I) можно получить при помощи одного или нескольких рассматриваемых ниже способов, которые далее иллюстрируются в примерах.
Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II) путем обработки соответствующим основанием, таким как карбонат калия, в присутствии соединения формулы R2L, в которой L обозначает подходящую уходящую группу, такую как галогенид или трифлат.
Альтернативно, соединения общей формулы (I) можно получить из соединения общей формулы (II) путем гидроаминирования альдегидом (R3CHO; где R3CH2=R2) в присутствии приемлемого восстановителя, такого как муравьиная кислота.
Соединения общей формулы (II) можно получить путем деметилирования соединений общей формулы (III), для чего их сначала обрабатывают хлорформиатом (таким как винил15 хлорформиат) с получением карбамата, а затем подвергают кислотному гидролизу.
Соединения общей формулы (III) можно получить из 3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана (IV), который сначала обрабатывают приемлемым основанием, таким как диизопропиламид лития, а затем подвергают взаимодействию с арил- или гетероарилгалогенидом (И1Иа1).
3-Циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (IV) можно получить путем обработки тропинона (V) тозилметилизоцианидом в присутствии приемлемого основания, такого как этоксид калия. Альтернативно, 3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (IV) можно получить из тропина (XIII), который сначала обрабатывают тионилхлоридом с получением 3-хлор-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (XII), а затем цианидом, как это описано в журнале J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4677.
Кроме того, соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (VI) путем обработки приемлемым основанием, таким как диизопропиламид лития, с последующим взаимодействием с арил- или гетероарилгалогенидом (R1 Hal).
Соединения общей формулы (VI) можно получить из 3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (VII) путем обработки приемлемым основанием, таким как карбонат калия, в присутствии алкилгалогенида (R1 Hal).
3-Циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (VII) можно получить путем деметилирования 3циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана (IV), для чего его сначала обрабатывают эфиром хлормуравьиной кислоты (таким как винилхлорформиат) с получением карбамата, а затем подвергают кислотному гидролизу.
Кроме того, соединения общей формулы (VI) можно получить путем обработки соединений общей формулы (VIII) тозилметилизоцианидом в присутствии приемлемого основания, такого как этоксид калия.
Соединения общей формулы (VIII) можно получить по методу синтеза тропинона Робинсона, см., например, J. Chem. Soc. 1917, 111, 762. Альтернативно, соединения общей формулы (VIII) можно получить из циклогепта-2,6диенона (XI) в результате взаимодействия с амином (R2NH2), как это описано, например, в Tetrahedron, 1973, 155, Bull, Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1708 и J. Org. Chem., 1971, 36, 1718.
Помимо этого, соединения общей формулы (I) можно получить путем обработки соединения общей формулы (IX) арил- или гетероарилацетонитрилом общей формулы (X) в присутствии приемлемого основания, такого как гидрид натрия, в соответствии с описанием, приведенным в журнале J. Med. Chem., 1975, 18, 496.
Соединения общей формулы (VI) (за исключением соединений, в которых R2 обозначает метил, бензил или трихлорэтил, так как они, по-видимому, не были описаны выше). Поэтому еще одним объектом данного изобретения являются соединения формулы (VI), в которой R2 имеет любые вышеуказанные значения, за исключением того, что R2 не может быть метилом, бензилом или трихлорэтилом.
Другим объектом данного изобретения является способ борьбы с насекомыми и подобными вредителями в месте их распространения путем обработки очага поражения или насекомых-вредителей эффективным количеством инсектицидной композиции, в состав которой входят соединения формулы I или их соли присоединения кислоты.
Соединения формулы I и их соли присоединения кислоты можно использовать для уничтожения таких насекомых-вредителей, как Lepidoptera, Diptera, Homoptera и Coleoptera (включая Diabrotica, то есть блошку длинноусую), а также других беспозвоночных вредителей, например клещей. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для уничтожения насекомых и клещей, причиняющих вред сельскому хозяйству (этот термин означает выращивание сельскохозяйственных культур с целью получения продуктов питания и сырья для легкой промышленности), садоводству, животноводству и лесоводству, находящимся на хранении растительным продуктам, таким как фрукты, зерно и древесина, а также для уничтожения насекомых - переносчиков болезней людей и животных. Примерами насекомых и клещей, которые могут быть уничтожены соединениями формулы I, являются Myzus persicae (тля), Aphis gossypii (тля), Aphis fabae (тля), Aedes aegypti (комар), Anopheles spp. (комары), Culex spp. (комары), Dysdercus fasciatus (капсид), Musca domestica (муха комнатная), Pieris brassicae (белянка). Plutella xylostella (моль капустная), Phaedon cochleariae (блошка горчиная), Aonidiella spp. (кокциды), Trialeurodes spp. (белокрылки), Bemisia tabaci (белокрылка), Blattella germanica (таракан), Periplaneta americana (таракан), Blatta orietalis (таракан), Spodoptera littoralis (совка хлопковая), Heliothis virescens (листовертка табачная), Chotriocetes terminifera (саранча), Diabrotica spp. (блошки), Agrotis spp. (совка), Chilo partellus (сверлильщик кукурузный стеблевой), Nilaparvata lugens (цикада), Nephotettix cincticeps (цикадка), Panonychus ulmi (паутинный клещик), Panonychus citri (клещик красный цитрусовый), Tetranychus urticae (клещик паутинный двупятнистый), Tetranychus cinnabarinus (клещик паутинный красный), Phyllcoptruta oleivora (клещик цитрусовый войлочковый), Polyphagotarsonemus latus (клещик широкий) и Brevipalpus spp. (клещики).
Для обработки соединениями формулы I очагов поражения нематодами, насекомыми или клещами, или растений, пораженных нематодами, насекомыми или клещами, из этих соедине17 ний обычно получают композицию, которая помимо соединений формулы I содержит приемлемые инертные разбавители, или наполнители, и/или поверхностно-активные вещества. Композицию, обычно применяемую для уничтожения нематод, применяют в таком количестве, которое обеспечивает внесение от 0,01 до 10 кг активного вещества на гектар, предпочтительно от 0,1 до 6 кг на гектар.
Эти композиции можно применять для обработки почвы, растений или семян, очагов поражения насекомыми или мест их распространения в виде пылевидных порошков, смачивающихся порошков, гранул (с продолжительным или немедленным действием), концентратов эмульсий или суспензий, жидких растворов, эмульсий, препаратов для протравливания семян, составов для мелкокапельного опрыскивания/окуривания или композиций с контролируемым высвобождением, таких как микрокапсулированные гранулы или суспензии.
Пылевидные порошки получают путем смешивания активного ингредиента с одним или несколькими тонкоизмельченными твердыми наполнителями и/или разбавителями, такими как природные глины, каолин, пирофилит, бентонит, глинозем, монтморрилонит, кизельгур, мел, диатомовая земля, фосфаты кальция, карбонаты кальция и магния, сера, известь, мука, тальк и другие органические и неорганические твердые наполнители.
Гранулы получают путем абсорбирования активного ингредиента пористым гранулированным материалом, например пемзой, аттапульгитом, фуллеровой землей, кизельгуром, диатомовой землей, измельченными кукурузными початками и тому подобными, или посредством нанесения на материалы с твердой сердцевиной, такие как песок, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты, фосфаты или тому подобные. Веществами, которые в смеси с активным ингредиентом обычно облегчают пропитывание твердых наполнителей, их связывание или нанесение на них покрытия, являются алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, поливинилацетаты, поливиниловые спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, декстрины, сахара и растительные масла. Композиции по данному изобретению могут также содержать другие добавки, такие как эмульгирующие, смачивающие или диспергирующие агенты.
Кроме того, можно использовать микрокапсулированные препараты (суспензии микрокапсул) или другие препараты с контролируемым высвобождением, которые обеспечивают длительное высвобождение активного ингредиента и могут применяться для обработки семян.
Альтернативно, композиции могут представлять собой жидкие препараты, предназначенные для применения в качестве дезинфицирующих растворов, добавок, включаемых в составы для поливки или опрыскивания, которые обычно являются водными дисперсиями или эмульсиями активного ингредиента в присутствии одного или нескольких известных смачивающих, диспергирующих или эмульгирующих агентов (поверхностно-активные вещества). Композиции, которые предназначены для использования в качестве водных дисперсий или эмульсий, обычно получают в виде концентрата эмульсии или концентрата суспензии с высоким содержанием активного ингредиента или ингредиентов. Концентрат эмульсии представляет собой гомогенную жидкую композицию, как правило, содержащую активный ингредиент, растворенный в нелетучем органическом растворителе. Концентрат суспензии представляет собой дисперсию тонкоизмельченного твердого активного ингредиента в воде. Перед применением концентраты разбавляют водой и обычно наносят распылением на обрабатываемый участок.
Приемлемые жидкие растворители для концентратов эмульсии включают метилкетон, метилизобутилкетон, циклогексанон, ксилены, толуол, хлорбензол, парафины, керосин, вазелиновое масло, спирты (например, бутанол), метилнафталин, триметилбензол, трихлорэтилен, Ы-метил-2-пирролидон и тетрагидрофурфуриловый спирт.
Смачивающие, диспергирующие и эмульгирующие агенты могут быть катионными, анионными или неионными. Приемлемыми катионными агентами являются, например, четвертичные аммониевые основания, например бромид цетилтриметиламмония. Приемлемыми анионными агентами являются, например, мыло, соли алифатических моноэфиров серной кислоты, например лаурилсульфат натрия, соли сульфированных ароматических соединений, например додецилбензолсульфонат натрия, лигносульфонат натрия, кальция или аммония, либо бутилнафталинсульфонат, и смеси натриевых солей диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов. Приемлемыми неионными агентами являются, например, продукты конденсации этиленоксида с жирными спиртами, такими как олеиновый спирт или цетиловый спирт, или с алкилфенолами, такими как октилфенол, нонилфенол и октилкрезол. Другими неионными агентами являются неполные сложные эфиры, получаемые из жирных кислот с длинными цепями или гекситангидридов, продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, и лецитины.
Эти концентраты должны быть стабильными при хранении в течение длительного времени, а после хранения они должны хорошо разбавляться водой с получением водных препаратов, которые должны оставаться гомогенными в течение достаточно продолжительного времени, чтобы их можно было распылять при помощи обычных опрыскивателей. Концентра19 ты могут содержать 10-85 вес.% активного ингредиента или ингредиентов. Используемые в виде водных препаратов, такие композиции могут содержать различные количества активного ингредиента в зависимости от цели, для которой они предназначены.
Соединения формулы I можно также получить в виде порошков (препарат для сухой обработки семян или диспергируемый в воде порошок) или жидкостей (текучий концентрат, препарат для влажной обработки семян или микрокапсулированная суспензия), предназначенных для обработки семян.
Насекомых-вредителей, очаги поражения вредителями, места распространения насекомых или растения, пораженные насекомыми, обрабатывают указанными композициями при помощи любых известных методов нанесения пестицидных композиций, таких как, например, опыление, опрыскивание или внесение гранул.
Соединение формулы I может быть единственным активным ингредиентом композиции, или, при желании, оно может быть смешано с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, такими как инсектициды, синергисты, гербициды, фунгициды или регуляторы роста растений. Приемлемыми дополнительными активными ингредиентами, используемыми в смеси с соединением формулы I, могут быть соединения, которые расширяют спектр действия композиций по данному изобретению или увеличивают их стабильность в месте распространения насекомых. Они могут оказывать совместное действие или дополнять действие соединения формулы I, например, увеличивая скорость воздействия или устраняя несовместимость. Кроме того, многокомпонентные смеси такого типа позволяют ослаблять или устранять невосприимчивость к отдельным компонентам. Тип дополнительного активного ингредиента зависит от предполагаемого применения смеси и характера необходимого дополнительного действия. Примерами приемлемых инсектицидов, которые могут входить в состав композиций по данному изобретению, являются:
a) пиретроиды, такие как перметрин, эсфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин, в частности, ламбда-цигалотрин, бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопасные для рыбы пиретроиды, например этофенпрокс, природный пиретрин, тетраметрин, S-биоаллетрин, фенфлутрин, праллетрин и 5-бензил-3фурилметил-(Е)-( 1 R,3S )-2,2-ди\ютил-3 -(2оксотиолан-3-илиденметил) циклопропанкарбоксилат;
b) органические фосфаты, такие как профенофос, сульпрофос, метилпаратион, азинфосметил, деметон^-метил, гептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, профенофос, триазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлорпирифос, фозалон, тербуфос, фенсульфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-этил, фенитротион или диазинон;
c) карбаматы (в том числе арилкарбаматы), такие как пиримикарб, клоэтокарб, карбофуран, фуратиокарб, этиофенкарб, алдикарб, тиофурокс, карбосульфан, бендиокарб, фенобукарб, пропоксур или оксамил;
d) бензоилмочевины, такие как трифумурон или хлорфлуазурон;
e) оловоорганические соединения, такие как цигексатин, фенбутатиноксид, азоциклотин;
f) макролиды, такие как авермектины или милбемицины, например абамектин, ивермектин и милбемицин;
g) гормоны и феромоны;
h) хлорорганические соединения, такие как бензолгексахлорид, ДДТ, хлордан или дильдрин;
l) амидины, такие как хлордимеформ или амитраз;
j) фумиганты;
k) имидаклоприд.
Помимо перечисленных выше основных химических классов инсектицидов, при желании смесь по данному изобретению может содержать другие инсектициды, предназначенные для определенных целей. Например, можно использовать селективные инсектициды для определенных сельскохозяйственных культур, в частности, инсектициды для риса, такие как картап или бупрофезин. Альтернативно, композиции по данному изобретению могут также содержать инсектициды, предназначенные для определенных насекомых и предшествующих стадий их развития, например оволарвициды, такие как хлофентезин, флубензимин, гекситиазокс и тетрадифон, мотилициды, такие как дикофол или порпаргит, акарициды, такие как бромпропилат, хлорбензилат, или регуляторы роста, такие как гидраметилрон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон и дифлубензурон.
Примерами синергистов, пригодных для применения в композициях по данному изобретению, являются пиперонилбутоксид, сезамакс, сафроксан и додецилимидазол.
Композиции по данному изобретению могут содержать различные пригодные гербициды, фунгициды и регуляторы роста растений в зависимости от уничтожаемых насекомых и необходимого результата.
Примером селективного гербицида для риса, вводимого в композицию по данному изобретению, может служить пропанил, примером регулятора роста растений, предназначенного для хлопчатника, является «Пикс», и примерами фунгицидов для риса являются бластициды, такие как бластицидин-S. Соотношение между соединениями формулы I и другими активными ингредиентами в указанной композиции зависит от ряда факторов, в том числе от вида насекомых-вредителей, требуемого результата приме21 нения смеси и т.д. Однако, как правило, в случае синергизма дополнительный активный ингредиент вводят в композицию в обычном или несколько меньшем количестве.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами (кроме примера 5). Примеры 1-86 иллюстрируют способы получения целого ряда соединений формулы (I), примеры 87-104 (кроме примера 101) иллюстрируют композиции, пригодные для применения соединений формулы I по настоящему изобретению. Следующие ингредиенты указаны под своими зарегистрированными товарными знаками и имеют приведенный ниже состав.
Зарегистрированный товарный знак Синпероник ΝΈ8 } Синпероник NP13} Синпероник ОР10} Аромазол Н
Солвессо 200
Келтрол
Состав
Нонилфенолэтиленоксидный конденсат
Алкилбензольный растворитель Инертный органический разбавитель Полисахарид
Пример 1. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной смеси тропинона (11,58 г) и тозилметилизоцианида (21,2 г) в диметоксиэтане (240 мл) и этаноле (8 мл) в атмосфере азота при 0°С порциями добавляют трет-бутоксид калия (22,4 г) так, чтобы температура была в интервале от 0 до 1 0°С. Эту смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 4 ч. После выстаивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь фильтруют, а твердый остаток промывают диметоксиэтаном. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (90:10)] с получением экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (9,1 г).
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (10,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) по каплям добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к перемешанному раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (29 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (10 мл) в тетрагидрофуране (60 мл)]. Эту смесь перемешивают при температуре -25°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют 3фторпиридин (10,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Эту смесь оставляют на 6 ч нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4, упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (80:20)] с получением желтого масла, которое кристаллизуется при выстаивании. Твердое вещество промывают гексаном и простым эфиром, фильтруют и сушат воздухом с получением экзо-3 -(пирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1]октана (8,2 г).
Пример 2. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан8-(2-фторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октану (4,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляют винилхлорформиат (6,0 мл) в тетрагидрофуране (10 мл). Затем полученную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, а твердый остаток промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуется при выстаивании, что дает экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (4,1 г).
Экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (3,5 г) и концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл) в метаноле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре. После нагревания этой смеси с обратным холодильником в течение еще 4 ч ее оставляют охлаждаться до комнатной температуры, а затем выпаривают при пониженном давлении. Затем эту смесь распределяют между 2М раствором гидроксида натрия и этилацетатом, водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3(пирид-3 -ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (1,7 г), который кристаллизуется при выстаивании.
Экзо-3 -(пирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,2 г), 1-бром-2-фторэтан (0,21 мл), карбонат калия (0,14 г) и тетрагидрофуран (6 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 6,5 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивании при комнатной температуре. После этого добавляют 1-бром-2-фторэтан (0,2 мл) и нагревают смесь при температуре 60°С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(пирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(2-фторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,123 г), т.пл. 84,4°С.
Пример 3. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(3,5-дифторфенил)-эндо3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (13,6 г) в тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют к атмосфере азота при температуре -25°С к перемешанному раствору диизопропиламида лития (полученному путем добавления n-BuLi (40 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (14,0 мл) в тетрагидрофуране (80 мл)). Эту смесь перемешивают при температуре -25°С в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до -78°С. 1,3,5-Трифторбензол (12,0 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют так, чтобы температура была ниже -65°С. Эту смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры, а затем выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества.
Полученный продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира с получением экзо3-(3,5-дифторфенил)-эндо-3 -циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана. Маточный раствор, полученный после перекристаллизации, хроматографируют [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (90:10)] с получением экзо-3-(3,5дифторфенил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана (всего 11,2 г).
Пример 4. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан8-(проп-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октана.
К перемешанной смеси экзо-3-циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (3,0 г) в диэтиловом эфире (15 мл) при температуре -5°С в атмосфере азота по каплям добавляют винилхлорформиат (2,5 мл) в диэтиловом эфире (15 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, а твердый остаток промывают диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (2,93 г).
Экзо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8азабицикло [3.2.1]-октан (2,9 г), концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и метанол (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и промывают 2М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октана (1,09 г) в виде темножелтого твердого вещества.
Экзо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г), 1-бромпропан (0,34 мл) и карбонат калия (1,27 г) перемешивают в этаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют 1-бромпропан (0,17 мл) и перемешивают смесь в течение ночи. Добавляют 1 -бромпропан (0,17 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 ч, добавляют еще одну порцию 1 -бромпропана (0,17 мл) и оставляют на 3 дня для выстаивания при комнатной температуре, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-циан-8пропил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,39 г).
Экзо-3-циан-8-пропил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,32 г) в тетрагидрофуране (92 мл) по каплям добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к перемешанному раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (0,8 мл 2,5М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,2 мл) в тетрагидрофуране (2 мл)]. Полученную смесь перемешивают при температуре -25°С в течение 0,5 ч, охлаждают до -76°С и по каплям добавляют 3-фторпиридин (0,175 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Эту смесь перемешивают при температуре -76°С в течение 1 ч и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры, а затем выстаивают в течение ночи. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом (х3) и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3 -(пирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(проп-1 -ил)-8азабицикло [3.2.1] октан (0,35 г).
Пример 5. Этот пример иллюстрирует способ получения 3-фенил-3-циан-8-бензил-8азабицикло [3.2.1]октана.
К бензилцианиду (0,69 г) и мезо-2,5бис(хлорметил)-1-бензилпирролидину (1,0 г) в ^^диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота при 0°С осторожно добавляют гидрид натрия (0,75 г 55% суспензии в масле). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливают в охлажденную льдом воду и экстрагируют дихлорметаном. Водный слой оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре, после чего его фильтруют, а твердый остаток промывают водой и сушат воздухом. Твердый продукт хроматографируют [SiO2; смесь гексана и этилацетата (80:20)] с получением смеси 3фенил-3-циан-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1] октана (0,21 г), в которой отношение (экзофенила) к (эндофенилу) равно 10:1.
Пример 6. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан8-6ензил-8-азабицикло[3.2.1]октана.
К перемешанной смеси 2,5-диметокситетрагидрофурана (16,5 г) и воды (70 мл) добавляют три капли 5М раствора хлористоводородной кислоты. Через 10 мин добавляют смесь бензиламина (13,6 мл) и 5М раствора хлористоводородной кислоты (30 мл), после чего сразу же добавляют смесь 1,3-ацетондикарбоновой кислоты (18,2 г) и ацетата натрия (10 г) в воде (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, на протяжении которых выделяется углекислый газ, смесь подщелачивают до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь гексана и этилацетата] дает 8-бензил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-он (11,2 г).
К перемешанной смеси 8-бензил-8азабицикло [3.2.1] октан-3-она (2,0 г), тозилметилизоцианида (2,36 г) и этанола (2 мл) в диметоксиэтане (50 мл) в атмосфере азота при 0°С порциями добавляют трет-бутоксид калия (2,5 г). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем эту смесь фильтруют и твердый остаток промывают диметоксиэтаном. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2; смесь гексана и этилацетата (80:20)] с получением 3 -циан-8 -бензил-8 -азабицикло [3.2.1] октана (0,87 г).
3-Циан-8-бензил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (2 мл) по каплям добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к перемешанному раствору диизопропиламида лития (полученному путем добавления n-BuLi (1,5 мл 1,6М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,246 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Через 0,5 ч полученную смесь охлаждают до -76°С и добавляют 3-фторпиридин (0,215 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Через 2 ч смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры, после чего добавляют воду. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат ^gSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3 -(пирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-бензил-8азабицикло [3.2.1] октан (0,245 г), который кристаллизуется при выстаивании, т.пл. 119-120°С.
Пример 7. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан8-(2-метоксиэтил)-8-азабицикло [3.2.1]октана.
Экзо-3 -(пирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8азабицикло[3.2.1] октан (0,30 г), 2-бромэтилметиловый эфир (0,235 г) и карбонат калия (0,213 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (3 мл) в течение 30 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (95:5)] с получением экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-метоксиэтил) -8-азабицикло [3.2.1] октана (0,223 г).
Пример 8. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-2-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)] в атмосфере азота при температуре -25°С. Через 30 мин добавляют раствор 2-фторпиридина (0,388 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 ч полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают водой (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении, хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(пирид-2-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (0,467 г).
Пример 9. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пиразин-2-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития (полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)) в атмосфере азота при температуре -25°С. Через 30 мин полученную смесь охлаждают до -78°С и добавляют раствор хлорпиразина (0,46 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола от (95:5) до (90:10)] дает экзо-3-(пиразин-2-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан (0,368 г), т.пл. 76-77°С.
Пример 1 0. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(6-хлорпиразин-2-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития (полученному путем добавления n-BuLi (2,66 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,673 г) в тетрагидрофуране (5 мл)) в атмосфере азота при температуре -25°С. Через 30 мин полученную смесь охлаждают до -78°С и добавляют раствор 2,6-дихлорпиразина (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 1 ч смесь оставля27 ют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение выходных дней в конце недели. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(6хлорпиразин-2 -ил)-эндо -3 -циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (1,10 г), т.пл. 79,880,1°С.
Пример 11. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(6-хлорпиридазин-3ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (1,4 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,45 г) в тетрагидрофуране (2 мл)] в атмосфере азота при температуре -25°С. Через 30 мин добавляют 1,3-диметилимидазолидинон (1 мл) и полученную смесь охлаждают до -78°С. Добавляют раствор 3,6-дихлорпиридазина (0,50 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Через 2 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)эндо-3 -циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1^^1^ (0,082 г).
Пример 1 2. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5,6-дихлорпирид-3ил) -эндо -3 -циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1 ] октана.
3-Хлор-2-гидрокси-5-нитропиридин (4,8 г) добавляют к оксихлориду фосфора (11 мл) и пентахлориду фосфора (4,45 г) и в течение ночи нагревают смесь с обратным холодильником. Полученную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Добавляют смесь воды со льдом, что дает твердый продукт. Твердый продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат воздухом с получением 2,3-дихлор-5нитропиридина (3,94 г).
2,3-Дихлор-5-нитропиридин (3,9 г) и железный порошок (3,0 г) добавляют к изопропиловому спирту (40 мл) и воде (8 мл), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют (целит). Фильтрат упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь гексана и этилацетата от (80:20) до (50:50)] с получением 5-амино-2,3-дихлорпиридина (1,71 г).
К эфирату трехфтористого бора (0,92мл) в атмосфере азота при температуре -15°С добавляют 5-амино-2,3-дихлорпиридин (0,80 г) в дихлорметане (10 мл). Затем добавляют дихлорметан (15 мл), а вслед за этим трет-бутилнитрит (0,71 мл) в дихлорметане (5 мл). Через 15 мин смесь оставляют на 20 мин нагреваться до -5°С. Добавляют гексан, полученное твердое вещество фильтруют, сушат воздухом, промывают простым эфиром и выдерживают в течение ночи при температуре около -20°С. Затем твердое вещество нагревают до тех пор, пока не прекратится выделение газа, после чего продукт перегоняют по методу Кугельрора с получением 2,3дихлор-5-фторпиридина (0,104 г).
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,10 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (0,29 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,073 г) в тетрагидрофуране (1 мл)]. Через 30 мин добавляют 2,3-дихлор-5-фторпиридин (0,10 г) в тетрагидрофуране (1 мл). Через 1 ч полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают водой, сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (95:5) до (90:10)] позволяет получить оранжевую смолу, которая после растирания в порошок с гексаном дает экзо-3-(5,6-дихлорпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан (0,019 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример 13. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(метоксикарбонилметил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,20 г), этилбромацетат (0,187 г) и карбонат калия (0,155 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (3 мл) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо3-циан-8-(метоксикарбонилметил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,112 г).
Пример 1 4. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(метилсульфонилметилсульфонил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,39 г) и триэтиламин (1 5 мл) добавляют к дихлорметану (5 мл) и охлаждают смесь до -20°С. По каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,12 мл) и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч полученную смесь упаривают при пониженном давлении и растворяют в этилацета29 те. Полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] позволяет получить смолу, которая после растирания в порошок с гексаном и простым эфиром дает твердое вещество. Хроматография [SiO2, смесь гексана и этилацетата (80:20)] дает экзо-З-(пирид-З-ил)эндо-3-циан-8-(метилсульфонилметилсульфонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,028 г), т.п. 163-164°С.
Пример 15. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(6-хлорпирид-3-ил) эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1]октан (0,50 г) в ацетонитриле (3 мл) по каплям добавляют при 0°С к перемешанному раствору ди-трет-бутилкарбоната (0,512 г) в ацетонитриле (5 мл). Добавляют 4диметиламинопиридин (0,02 г) и через 30 мин смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и оставляют на ночь для выстаивания. Полученную смесь упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь этилацетата и дихлорметана от (20:80) до (30:70)] с получением экзо3-(пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(трет-бутилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,602 г).
К раствору экзо-3-(пирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,20 г) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют метахлорпероксибензойную кислоту (0,22 г). Через 1 ч полученную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют на ночь для выстаивания. Смесь упаривают при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-( N -оксопирид-3ил) -эндо-3-циан- 8-(трет-бутилоксикарбонил)8-азабицикло[3.2.1] октана (0,161 г).
Экзо-3 -(N -оксопирид-3 -ил) -эндо -3 -циан-8(трет-бутилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,161 г) добавляют к оксихлориду фосфора (1 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры, упаривают при пониженном давлении, добавляют толуол и упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, промывают смесь водным раствором гидроксида натрия и водой (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3 -(6-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,058 г).
Экзо-3 -(6-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,05 г) и параформальдегид (0,50 г) добавляют к муравьиной кислоте (2 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником. Через 2 ч полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют 2 М раствор гидроксида натрия. Эту смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат ^gSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] с получением экзо-3-(6-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,023 г).
Пример 1 6. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(н-гексил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)]. После выдерживания смеси при температуре -25°С в течение 15 мин температуру смеси понижают до -78°С и добавляют 3,5-дихлорпиридин (0,588 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Затем добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1.) октан (0,249 г).
К перемешанному раствору экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (2,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют при 0°С винилхлорформиат (2,6 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь оставляют на 1 ч нагреваться до комнатной температуры, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Через 20 ч смесь распределяют между водой и этилацетатом, органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упаривание при пониженном давлении дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8азабицикло [3.2.1] октан (2,0 г).
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (2,6 г) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (7 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего ее упаривают при пониженном давлении и подщелачивают водным раствором карбоната натрия. Полученную смесь экстраги31 руют этилацетатом и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Это вещество промывают гексаном с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло[3.2.1]октана (1,2 г).
К экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан8-азабицикло [3.2.1] октану (0,15 г) в этаноле (2 мл) добавляют н-гексилбромид (0,1 мл) и карбонат калия (0,1 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 44 ч. Затем смесь разбавляют этанолом, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (96:4)] дает экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил-эндо-3 -циан-8(н-гексил)-8-азабицикло [3.2.1]октан (0,123 г).
Пример 17. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-аллил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан8-азабицикло [3.2.1] октану (0,15 г) в этаноле (2 мл) добавляют аллилбромид (62 мл) и карбонат калия (0,1 г), смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивания. Полученную смесь разбавляют этанолом, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-аллил-8-азабицикло (3.2.1] октан (0,167 г).
Пример 18. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо -3 -циан-8 -(2,2,2-трифторэтил)-8 -азабицикло [3.2.1] октана.
К раствору 2,5-диметокситетрагидрофурана (16,5 г) в воде (70 мл) добавляют несколько капель разбавленной хлористоводородной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют гидрохлорид 2,2,2-трифторэтиламина (16,9 г), 1,3-ацетондикарбоновую кислоту (18,3 г) и ацетат натрия (10,0 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную смесь разбавляют водой до 500 мл, насыщают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты промывают водным раствором карбоната калия, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Перегонка (90°С, 0,1 мм рт.ст.) дает 8-(2,2,2трифторэтил)-8 -азабицикло [3.2.1 ]-октан-3 -он (8,7 г).
К перемешанному раствору 8-(2,2,2трифторэтил)-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-она (4,0 г) и тозилметилизоцианида (4,9 г) в диметоксиэтане (80 мл) и этаноле (5 мл) при охлаждении в атмосфере азота медленно добавляют трет-бутоксид калия (5,4 г) так, чтобы температура была ниже 10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 8 ч, позволяя ей нагреваться до комнатной температуры, упаривают при пониженном давлении и добавляют к водному раствору карбоната калия. Эту смесь экстрагируют этилацетатом (х2), объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением масла. Смесь экстрагируют гексаном, нагреваемым с обратным холодильником. Экстракты оставляют охлаждаться и упаривают их при пониженном давлении с получением экзо-3-циан-8-(2,2,2трифторэтил)-8-азабицикло[3.2.1] октана (2,5 г), т.пл. 90-92°С.
Экзо-3-циан-8-(2,2,2-трифторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] -октан (1,09 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к перемешанному раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (2,4 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,61 г) в тетрагидрофуране (10 мл)]. После выдерживания смеси при температуре -25°С в течение 2 ч ее охлаждают до -76°С и добавляют 3,5-дихлорпиридин (0,74 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 8 ч и выпаривают при пониженном давлении. Смесь растворяют в простом эфире, промывают водой (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь диэтилового эфира и гексана от (20:80) до (50:50)] дает экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8(2,2,2-трифторэтил)-8-азабицикло [3.2.1]октан (0,45 г), т.пл. 109,5-111,5°С.
Пример 19. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-бромпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида линия [полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)]. Через 30 мин смесь охлаждают до -76°С и добавляют раствор 3,5дибромпиридина (0,94 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (х2) и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(5-бромпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8метил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,327 г), т.пл. 144-145°С.
Пример 20. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-цианпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-бромпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,30 г) и цианид меди (1) (0,345 г) нагревают в N33 метилпирролидиноне (10 мл) в атмосфере азота при температуре 200°С. Через 36 ч реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют воду, а затем водный раствор гидроксида аммония (плотность = 0,88). Смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в простом эфире и промывают насыщенным раствором соли (х7), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает желтое твердое вещество. Это вещество трижды перекристаллизовывают (из смесей дихлорметана и гексана, этилацетата и гексана, дихлорметана и гексана) с получением экзо-3 -(5 -цианпирид-3 -ил) -эндо-3 циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,49 г), т.пл. 183,5-184°С.
Пример 21. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-этоксипирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1]октан (0,30 г) и этоксид натрия (0,625 г) нагревают в N,Nдиметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота при температуре 80°С. Через 5 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (х2) и водой, сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает масло. Добавляют небольшое количество гексана и оставляют смесь на ночь для выстаивания при температуре около 0°С, после чего образуется твердый продукт. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают небольшим количеством гексана с получением экзо-3-(5этоксипирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана (0,105 г), т.пл. 5657°С.
Пример 22. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октана.
К перемешанному раствору 2,5диметокситетрагидрофурана (16,5 г) в воде (70 мл) добавляют 2 М раствор хлористоводородной кислоты (8 капель). Через 1 5 мин к реакционному раствору добавляют смесь диизопропиламина (7,38 г) и 2 М раствор хлористоводородной кислоты (40 мл), после чего добавляют ацетондикарбоновую кислоту (18,25 г) и ацетат натрия (10,0 г) в воде (100 мл). Через 3 дня добавляют 1,3-ацетондикарбоновую кислоту (6,0 г) и ацетат натрия (3,0 г). Еще через 6 дней смесь подщелачивают до рН 8 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Водную фракцию затем экстрагируют хлороформом, экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Перегонка объединенных экстрактов (95-115°С, 18 мм рт.ст.) дает 8изопропил-8-азабицикло [3.2.1]-октан-3-он (3,37 г).
К перемешанному раствору 8-изопропил8-азабицикло[3.2.1]-октан-3-она (3,16 г) и тозилметилизоцианида (4,80 г) в диметоксиэтане (50 мл) и этаноле (2,2 мл) при охлаждении в атмосфере азота медленно добавляют третбутоксид калия (5,0 мл) так, чтобы температура была ниже 10°С. Через 1 день добвляют тозилметилизоцианид (1,0 г), трет-бутоксид калия (1,0 г) и этанол (1 мл). Еще через 1 день смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] с получением экзо-3-циан-8-изопропил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,90 г).
К перемешанному раствору экзо-3-циан-8изопропил-8-азабицикло[3.2.1] октана (0,38 г) и 3,5-дихлорпиридина (0,34 г) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 30 мин при температуре 10°С добавляют бис(триметилсилил)амид лития (2,5 м 1 М раствора в тетрагидрофуране) в тетрагидрофуране (5 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре. Добавляют 3,5дихлорпиридин (0,15 г), а затем в течение 30 мин добавляют бис(триметилсилил) амид лития (1,0 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Через 2 ч добавляют по каплям бис(триметилсилил) амид лития (1,0 мл 1 М раствора в тетрагидро фуране) и еще через 1 ч добавляют дополнительное количество бис(триметилсилил)амида лития (1,0 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране), после чего смесь нагревают до 50°С. Через 5 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют водный раствор карбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла. Это масло экстрагируют кипящим гексаном и объединенные экстракты упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-изопропил-8азабицикло [3.2.1] -октана (0,60 г).
Пример 23. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(2,6-дихлорпиримид-4ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)]. Через 30 мин смесь охлаждают до -78°С и добавляют раствор 2,4,6трихлорпиримидина (0,728 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (95:5) до (90:10)] дает экзо-3(2,6-дихлорпиримид-4-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло[3.2.1] октан (0,087 г), т.пл. 9597°С.
Пример 24. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(2-хлорпирид-4-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (1,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)]. Через 30 мин смесь охлаждают до -78°С и добавляют раствор 2,4,6трихлорпиридина (0,724 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] позволяет получить твердый продукт, который после перекристаллизации (смесь этилацетата и гексана) дает экзо3-(2,6-дихлорпирид-4-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло [3.2.1]октан (0,389 г), т.пл. 165166°С.
Экзо-3-(2,6-дихлорпирид-4-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,50 г) и гидразингидрат (0,106 мл) нагревают с обратным холодильником в изопропиловом спирте (5 мл) в течение 5 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивания. Добавляют гидразингидрат (0,106 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют дополнительное количество гидразингидрата (0,106 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником еще 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой (х2), сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и растирают в порошок с гексаном и простым эфиром, что дает экзо-3-(2-хлор-6-гидразинпирид-4-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октан (0,205 г), т.пл. 215-216°С.
К раствору экзо-3-(2-хлор-6-гидразинпирид-4-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,170 г) в воде (3 мл) добавляют октагидрат сульфата меди (II) (0,36 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор гидроксида аммония (плотность = 0,88) и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат ^gSO.-i) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(2хлорпирид-4-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (0,052 г), т.пл. 104105°С.
Пример 25. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(пирид-4-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(2,6-дихлорпирид-4-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,35 г), измельченный гидроксид калия (0,133 г) и палладий на угле (0,20 г) перемешивают в метаноле (1 0 мл) в атмосфере водорода в течение 3 ч и оставляют на 3 дня выстаивания. Смесь фильтруют (целит), упаривают при пониженном давлении и растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением твердого продукта, который промывают гексаном и простым эфиром, что дает экзо-3(пирид-4-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,072 г), т.пл. 74,5-76°С.
Пример 26. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(3,3-дифторпроп-2-ен-1-ил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,248 г), 1-бром-1,1дифторпроп-2-ен (0,314 г) и карбонат калия (0,345 г) перемешивают в этаноле (2 мл) в течение 2 ч и оставляют на 4 дня для выстаивания. Смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют воду. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат ^gSO/j) и упаривают при пониженном давлении. Фильтрация [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (98:2)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3 -циан-8-(3,3-дифторпроп-2-ен-1 -ил)8-азабицикло [3.2.1]октан (0,287 г).
Пример 27. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(3-оксо-4,4,4-трифторбут-1-ен-1ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,30 г), 4-этокси-1,1,1трифторбут-3-ен-2-он (0,204 г) и карбонат калия (0,20 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле. Через 4 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (х2) и водой, сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(3-оксо-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-8азабицикло [3.2.1] октан (0,162 г), т.пл. 144145°С.
Пример 28. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-ацетил-8-азабицикло[3.2.1]октана.
К экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -мл)-эндо-3 -циан8-азабицикло [3.2.1] октану (0,50 г) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,43 мл) и ацетилхлорид (0,18 мл). Через 10 мин смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат (50 мл). Полученную смесь промывают раствором карбоната калия, сушат (М^О4) и упаривают при пониженном давлении. Полученный продукт растирают в порошок с горячим гексаном и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-ацетил-8азабицикло [3.2.1] октана (0,43 г), т.пл. 162165°С.
Пример 29. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октангидроперхлората.
К перемешанной суспензии экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (5,0 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют перхлорную кислоту (1,19 мл). Через 5 ч смесь фильтруют, а осадок промывают диэтиловым эфиром с получением экзо-3- (5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октангидроперхлората (5,36 г).
Пример 30. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(трет-бутил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло [3.2.1] октангидроперхлората (1,0 г) в этаноле (2 мл) добавляют ацетон (0,42 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин смесь нагревают до 50°С. Через 1 ч смесь упаривают при пониженном давлении. Затем добавляют ацетон, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаривают при пониженном давлении. Добавляют диэтиловый эфир (10 мл), а затем бромид метилмагния (4,3 мл 3,0 М раствора в диэтиловом эфире). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(трет-бутил) -8-азабицикло [3.2.1] октан (0,218 г), т.пл. 127-129°С.
Пример 31. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-фенил-3-оксо-проп-2-ил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
К смеси экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-азабицикло (3.2.1] октана (2,0 г) и паратолуолсульфокислоты (0,15 г) в толуоле (30 мл) добавляют 2-фенилпропанол (1,08 г) и в течение 3 ч нагревают смесь с обратным холодильником по методу Дина и Старка. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(2-фенилпроп-1-ен-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана, который используют без дальнейшей очистки.
К полученному в результате описанной выше реакции экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-(2-фенилпроп-1-ен-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] октану в дихлорметане (30 мл) добавляют N-хлорпаратолуолсульфонамид натрия (2,3 г) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. После выстаивания при комнатной температуре на протяжении выходных дней в конце недели смесь перемешивают в течение 8 ч и оставляют на ночь для выстаивания. Затем смесь фильтруют (целит), а остаток промывают дихлорметаном.
Объединенные фильтры промывают гипохлоритом натрия (х2) и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (98:2)] с последующим выполнением хроматографии [SiO2, cмесь дихлорметана и метанола (99:1)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(2-фенил-3 оксо-проп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,43 г), т.пл. 124-126°С.
Пример 32. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-фенилбут-3-ен-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору бромида метилтрифенилфосфония (0,56 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре двумя порциями добавляют метоксид натрия (0,085 г). Смесь нагревают до 70°С и через 2 ч по каплям добавляют экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-фенил-3оксо-проп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,30 г) в небольшом количестве диметилсульфоксида. Через 3 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Полученную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (х2), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хромато39 графия [SiO2, смесь этилацетата и гексана (90:10)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(2-фенилбут-3-ен-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,24 г).
Пример 33. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3 -циан-8-(2-фенил-3 -гидроксипроп-2-ил)8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(2-фенил-3 оксо-проп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1]-октан (0,90 г) в этаноле (15 мл) добавляют борогидрид натрия (0,094 г) в атмосфере азота. Через 2 ч смесь выливают в насыщенный раствор соли и полученную смесь экстрагирую этилацетатом (х2). Объединенные экстракты сушат ( MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь этилацетата и гексана (50:50)] с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(2-фенил-3-гидроксипроп-2ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана [0,777 г), т.пл. 1 24-1 26°С.
Пример 34. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-фтор-2-фенилпроп-1-ил) -8азабицикло [3.2.1] октана.
Трифторид диэтиламиносеры (0,4 мл) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2фенил-3-гидроксипроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,10 г) перемешивают в дихлорметане (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре на выходные дни в конце недели и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и водный слой подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (17:83)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-фтор-2фенилпроп-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,075 г).
Пример 35. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-фенил-3-ацетоксипроп-2-ил)8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-фенил-3гидроксипроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,06 мл) и ацетилхлорид (0,029 мл). Через 1,5 ч добавляют дихлорметан, смесь промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (20:80)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-фенил-3ацертоксипроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,14 г), т.пл. 130-131°С.
Пример 36. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-формил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (3,0 г) и муравьиную кислоту (1,14 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь нагревают в течение ночи при температуре 110°С и добавляют муравьиную кислоту (1,0 мл). Через 8 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют этилацетат и промывают соль 2 М раствором гидроксида натрия (х2), водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматофграфия [SiO2, смесь этилацетата и метанола (95:5)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-формил-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,675 г), т.пл. 141-142°С.
Пример 37. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(диизопропилкарбамил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,40 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют сначала триэтиламин (0,27 мл), а затем диизопропилкарбамилхлорид (0,317 г). Через 2 ч смесь оставляют на 4 дня для выстаивания при комнатной температуре. Затем добавляют дихлорметан и промывают смесь водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Фильтрация [SiO2, этилацетат] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(диизопропилкарбамил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,12 г), т.пл. 118-121°С.
Пример 38. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(трет-бутилкарбамил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,40 г) в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,27 мл), а затем трет-бутилизоцианат (0,22 мл). Через 3 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре и добавляют дихлорметан. Вслед за этим смесь промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат ^gSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, диэтиловый эфир] дает экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8(трет-бутилкарбамил)-8-азабицикло-[3.2.1]октан (0,40 г), т.пл. 62-65°С.
Пример 39. Этот пример иллюстрирует способ получения (R) -экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3 -циан-8-( 1 -фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К смеси 2,5-диметокситетрагидрофурана (16,5 г) и воды (70 мл) добавляют три капли 5 М раствора хлористоводородной кислоты. После этого добавляют охлажденную смесь (Rj-аметилбензиламина (15,125 г) и 5 М раствор хлористоводородной кислоты (30 мл), а затем 1,3ацетондикарбоновую кислоту (18,26 г), ацетат натрия (10 г) и воду (100 мл). Через 5 дней смесь подщелачивают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (МдБО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (10:90) до (20:80)] дает (R)-8-( 1 -фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 он.
К перемешанной смеси полученного (R)-8(1-фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-она (11,45 г) и тозилметилизоцианида (12,7 г) в диметоксиэтане (200 мл) и этаноле (6 мл) при температуре -5°С добавляют порциями третбутоксид калия (13,4 г) так, чтобы температура была ниже -2°С. После перемешивания в течение ночи смесь фильтруют (целит) и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат ^gSO.-i) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (50:50)] дает Щ)-экзо-3циан-8-(1-фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (3,5 г), т.пл. 138-139,5°С.
К перемешанному раствору Щ)-экзо-3циан-8-(1-фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (1,0 г) и 3,5-дихлорпиридина (0,647 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют бис(триметилсилил)амид лития (4,8 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение 24 ч. Добавляют воду (20 мл) и перемешивают смесь в течение 30 мин, а затем оставляют на 2 дня для выстаивания. Смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (50:50)], препаративная тонкослойная хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (25:75)] и перекристаллизация из гексана дают Щ)-экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо -3 -циан-8-( 1 -фенилэтил) 8-азабицикло [3.2.1]октан (0,46 г), т.пл. 113115°С.
Пример 40. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-аминопирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3-(5-бромпирид-3-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октану (0,106 г) и гидрату сульфата меди (II) (0,001 г) добавляют раствор аммиака (35%), после чего пробирку герметично закупоривают. Смесь нагревают при температуре 1 00°С в течение 20 ч, а затем при температуре 150°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле, добавляют уголь, после чего смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Добавляют воду, дихлорметан и раствор аммиака. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3(5-аминопирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана (0,045 г), т.пл. 188190°С.
Пример 41. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-ацетиламидопирид3-ил)-эндо -3 -циан-8 -метил-8 -азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3 -(5 -аминопирид-3 -ил)-эндо-3 циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октану (0,10 г) добавляют уксусный ангидрид (1,0 мл). Через 3 дня добавляют разбавленный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, а затем смесь подщелачивают, добавляя бикарбонат натрия и карбонат калия.
Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3(5-ацетиламидопирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,107 г).
Пример 42. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(а-цианбензил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (2,0 г) и бензальдегид (0,89 мл) добавляют к 1 М раствору хлористоводородной кислоты (20 мл) и перемешивают смесь в течение 20 мин. Затем добавляют цианид натрия (0,549 г) в воде (6 мл). Чтобы получить одну фазу, через 1 8 ч добавляют этанол (20 мл). Через 6 дней реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана, метанола и триэтиламина (99,4:0,5:0,1)] дает экзо-3-(5-хлорпирид3-ил)-эндо -3 -циан-8 -(а-цианбензил) -8 -азабицикло [3.2.1] октан (0,104 г), т.пл. 141-142°С.
Пример 43. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(a-карбамилбензил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан8-(а-цианбензил)-8-азабицикло[3.2.1] октану (0,51 г) добавляют концентрированную серную кислоту (10 мл) и перемешивают смесь в течение 1 ч. Добавляют лед (100 г) и подщелачивают смесь раствором бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, растворяют в этилацетате, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хрома43 тография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (99:1) до (98:2)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил) -эндо -3 -циан-8-(а-карбамилбензил) -8-азабицикло [3.2.1] октан (0,181 г), т.пл. 193-195°С.
Пример 44. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-иодпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору три(нбутил)фосфина (0,124 мл) в N,Nдиметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота добавляют бромид никеля (II) (1,55 мл 0,16 М раствора в Ν,Ν-диметилформамиде). Затем добавляют иодид калия (3,96 г) и экзо-3- (5бромпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (1,522 г), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат ^gSO.-i). упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] с получением экзо-3-(5иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,399 г), т.пл. 144-145°С.
Пример 45. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-трифторметилпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору трифторацетата натрия (2,6 г) в N-метилпирролидиноне (5 мл) добавляют сначала экзо-3-(5-иодпирид-3-ил)эндо-3 -циан-8 -метил-8-азабицикло [3.2.1 ]-октан (0,50 г), а затем иодид меди (I) и нагревают смесь до 180°С. Через 3 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой фильтруют, фильтрат сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Добавляют диэтиловый эфир и еще раз экстрагируют смесь водой. Водную фракцию упаривают при пониженном давлении, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промывают 1 М раствором хлористоводородной кислоты, водную фракцию подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты сушат (MgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография ^1^3, диэтиловый эфир] дает экзо-3-(5-трифторметилпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,027 г), т.пл. 118,2-118,5°С.
Пример 46. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(меркаптотиокарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,50 г) в этаноле (5 мл) добавляют сероуглерод (0,12 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 4 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания. Осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(меркаптотиокарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,509 г), т.пл. 224°С (разложение).
Пример 47. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(фторкарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной смеси экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(меркаптотиокарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,40 г) в диметилсульфоксиде (3 мл) при комнатной температуре добавляют иодметан (0,08 мл). Через 3 ч добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, смесь промывают насыщенным раствором соли (х2), сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(метилмеркаптотиокарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,187 г).
К раствору экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(метилмеркаптотиокарбонил)-8азабицикло [3.2.1] октана (0,180 г) в дихлорметане в атмосфере азота при 0°С добавляют первичный кислый трифторид тетра(нбутил)аммония (0,48 г). Затем добавляют Nбромсукцинимид (0,38 г). Через 10 мин смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч смесь охлаждают до 0°С и оставляют для выстаивания на выходные дни в конце недели. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и оставляют на ночь для выстаивания. Полученную смесь разбавляют дихлорметаном и добавляют растворы бикарбоната натрия и бисульфита натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, промывают смесь водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь диэтилового эфира и гексана (80:20)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(фторкарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,10 г), т.пл. 165-167°С.
Пример 48. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2,2-дифторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
2,2-Дифторэтилбромид (1,08 г), карбонат калия (1,38 г), иодид калия (0,30 г) и экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,238 г) перемешивают в этаноле (10 мл) при температуре 50°С. Через 8 ч смесь оставляют на 3 дня для выстаивания при комнатной температуре. Затем добавляют 2,2дифторэтилбромид (1,08 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 48 ч. Добавляют 2,2-дифторэтилбромид (1,08 г) и карбонат калия (1,38 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Еще раз добавляют 2,2-дифторэтилбромид (1,08 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (96:4)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(2,2-дифторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,278 г.), т.п. 101-104°С.
Пример 49. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-фенилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
2-Фенилэтилбромид (0,222 г.), карбонат калия (0,345 г.) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,248 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (2 мл) в течение 9 ч. Добавляют 2фенилэтилбромид (0,1 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (98:2)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-фенилэтил)8-азабицикло [3.2.1] октан (0,08 г).
Пример 50. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-гидроксипирид-3ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Гидрохлорид пиридиния (1,0 г) и экзо-3-(5метоксипирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан (0,20 г) вместе нагревают при температуре 150°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, подщелачивают смесь раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (х3). Водную фракцию нейтрализуют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (90:10) до (80:20)] дает смолу, которая кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира с получением экзо-3-(5-гидроксипирид-3-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3,2.1] октана (0,049 г), т.пл. 171-172°С.
Пример 51. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-бензил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-циан-8-метид-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют в атмосфере азота при температуре -25°С к раствору диизопропиламида лития [полученному путем добавления n-BuLi (l,6 мл 2,5 М раствора в гексане) к диизопропиламину (0,4 г) в тетрагидрофуране (3 мл)]. Через 15 мин смесь охлаждают до -78°С и добавляют 3,5дихлорпиридин (0,588 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография ^Ю2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло [3.2.1] октан (0,249 г).
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана (2,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляют винилхлорформиат (2,6 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь оставляют на 1 ч нагреваться до комнатной температуры, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Через 20 ч смесь распределяют между водой и этилацетатом, органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упаривание при пониженном давлении дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8азабицикло [3.2.1] октан (2,0 г).
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (2,6 г) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (7 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем упаривают при пониженном давлении и подщелачивают водным раствором карбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Это вещество промывают гексаном, что дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,2 г).
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,104 г) в этаноле (5 мл) добавляют к бензилбромиду (0,079 г) и карбонату калия (0,12 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и упаривают при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (97:3)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-347 ил) -эндо -3 -циан-8-бензил-8 -азабицикло [3.2.1] октан (0,077 г).
Пример 52. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(пентафторфенилметил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,248 г), 2,3,4,5,6пентафторбензилбромид (0,313 г), карбонат калия (0,345 г) и этанол (2 мл), перемешивая, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат ^gSO.-i) и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое кристаллизуется при выстаивании. Кристаллы промывают небольшим количеством простого эфира, что дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(пентафторфенилметил)-8азабицикло [3.2.1] октан (0,258 г), т.пл. 143144°С.
Пример 53. Этот пример иллюстрирует способ получения калий-экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(4-карбоксилатобензил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,248 г) 4бромметилбензойную кислоту (0,258 г), карбонат калия (0,345 г) и этанол (2 мл), перемешивая, нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь разбавляют этанолом и фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением калий-экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(4-карбоксилатобензил)-8-азабицикло[3.2.1] октана (0,292 г).
Пример 54. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(3-хлор-4-фторбензил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,495 г), 3-хлор-4фторбензальдегид (0,317 г) и муравьиную кислоту (96%, 0,230 г) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия и экстрагируют дихлорметаном (х2). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (95:5)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8(3-хлор-4-фторбензил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,290 г), т.пл. 95-97°С.
Пример 55. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(пирид-2-илметил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Гидрохлорид 2-пиколилхлорида (0,361 г), карбонат калия (0,828 г) и экзо-3-(5-хлорпирид3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,495 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (4 мл) в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (95:5)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(пирид-2-илметил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,447 г), т.пл. 123-125°С.
Пример 56. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
Гидрохлорид 4-хлорметил-2-метилтиазола (0,202 г), карбонат калия (0,483 г) и экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,247 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (2 мл) в течение 1,5 ч. Затем добавляют гидрохлорид 4-хлорметил-2метилтиазола (0,40 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. После этого смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSО4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (99:1) до (95:5)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,269 г), т.пл. 81-83°С.
Пример 57. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-((3,5-диметилизоксазол-4-ил) метил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
4-Хлорметил-3,5-диметилизоксазол (0,160 г), карбонат калия (0,345 г), иодид калия (0,02 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,247 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (2 мл) в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Фильтрация [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (98:2)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8((3,5-диметилизоксазол-4-мл) метил)-8азабицикло [3.2.1] октан (0,258 г), т.пл. 95-99°С.
Пример 58. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
2-Хлор-5-хлорметилтиофен (0,367 г), карбонат калия (0,690 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,495 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (2 мл) в течение 1,5 ч. Добавляют ио49 дид калия (0,02 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (96:4)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(5-хлортиофен2- ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,37 г), т.пл. 11 9-1 21 °С.
Пример 59. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3 -циан-8 -((5 -хлор-1,2,3-тиадиазол-4-ил) метил) -8-азабицикло [3.2.1] октана.
5-Хлор-4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол (0,187 г), карбонат калия (0,345 г) и экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,248 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (2 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х2), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (98:2)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8((5-хлор-1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-8азабицикло [3.2.1] октан (0,148 г).
Пример 60. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-фторпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-аминопирид-3-ил)-эндо-3-циан8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,40 г) в дихлорметане (150 мл) добавляют к эфирату трехфтористого бора (1,5 мл) при температуре от -10 до -15°С. Через несколько минут добавляют трет-бутилнитрит (2 мл), оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Твердый осадок собирают и нагревают, чтобы вызвать его разложение. Остаток растворяют в 2 М растворе хлористоводородной кислоты, промывают этилацетатом, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (90:10)] с получением экзо-3 -(5 -фторпирид-3 -ил) -эндо-3 циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,089 г).
Пример 61. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-(пиррол-1ил)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана.
К смеси экзо-3-(5-аминопирид-3-ил)-эндо3- циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана и уксусной кислоты (13 мл) добавляют 2,5диметокситетрагидрофуран (0,53 мл). Через 5 мин смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ее оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют этилацетат и экстрагируют смесь 2 М раствором хлористоводородной кислоты и водой. Объединенные экстракты подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5-(пиррол-1ил)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана (0,105 г).
Пример 62. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-(1этоксивинил)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной смеси экзо-3-(5иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,817 г) и N,Nдиметилформамида (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют (1этоксивинил)три-н-бутилолово (0,82 мл). Затем добавляют бис (трифенилфосфин) палладий (II) хлорид (0,65 г) и нагревают смесь при температуре 1 30°С в течение 3 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (91:9)] с последующим выполнением хроматографии [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (98:2) до (92:8)] дает экзо-3-(5-(1этоксивинил)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло[3.2.1]октан (0,22 г).
Пример 63. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-ацетилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана.
К перемешанной смеси экзо-3-(5-(1этоксивинил)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил8-азабицикло [3.2.1] октана (0,18 г) в ацетоне (2 мл) добавляют 2 М раствор хлористоводородной кислоты (1 мл). Через 3 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания. Смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (93:7)] с получением экзо-3-(5ацетилпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] oктана (0,13 г).
Пример 64. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-этинилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,50 г) в тетрагидрофуране (1 мл) по каплям добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре к перемешанной смеси триметилсилилацетилена (0,22 мл), диэтиламина (1,13 мл), иодида меди (I) (0,01 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (О) (0,02 г). Через 3 ч смесь оставляют на 24 ч для выстаивания при комнатной температуре, после чего ее упаривают при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан (1 0 мл), а затем фторид тетрабутиламмония (1,7 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х2). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат ^gSO.-i). упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (95:5) до (90:10)] с получением сырого продукта. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (92:8)], последующее растворение продукта в дихлорметане, промывка водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушка (MgSO4) и упаривание при пониженном давлении дают экзо-3-(5-этинилпирид3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,40 г).
Пример 65. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(1-гидрокси-1-циан-2-фенилпроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору изопропиламина (0,045 мл) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3 -циан-8-(2-фенил-3 -оксо-проп-2-ил)-8азабицикло [3.2.1] октана (0,20 г) в метаноле (2 мл) добавляют цианборогидрид натрия (0,033 г). Затем добавляют раствор хлороводорода в метаноле до рН 5. Через 2 ч смесь оставляют на 2 дня для выстаивания при комнатной температуре, после чего добавляют изопропиламин (0,045 мл) и цианборогидрид натрия (0,033 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (90:10)] с получением экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-( 1 гидрокси-1-циан-2-фенилпроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,75 г), т.пл. 172-175°С.
Пример 66. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-(изопропиламино)-2-фенилпроп-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(2-фенил-3 гидроксипроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,25 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,1 мл) и метансульфонилхлорид (0,053 мл). Через 2 ч добавляют изопропиламин (0,65 мл). Через 2 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре, после чего добавляют дихлорметан. Смесь промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат ^gSOp упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (98:2) до (95:5)] с получением экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-(изопропиламино)-2-фенилпроп-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,24 г).
Пример 67. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлопирид-3-ил)эндо-3-циан-8-цианметил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К смеси экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (2,0 г) и карбоната калия (2,23 г) в этаноле (10 мл) добавляют бромацетонитрил (0,85 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют (целит) и промывают дихлорметаном. Фильтраты упаривают при пониженном давлении, хроматографируют [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (99:1)] и перекристаллизовывают (смесь этилацетата и гексана) с получением экзо -3-(5 -хлорпирид-3 -ил)-эндо -3 циан-8-цианметил-8-азабицикло [3.2.1 ]-октана (1,36 г), т.пл. 149-151°С.
Пример 68. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3 -циан-8-( 1 -(этоксикарбонил)этил)-8азаби-цикло [3.2.1] октана.
К смеси экзо-3- (5-хлорпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,5 г) и карбоната калия (0,42 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют этил-2-бромпропионат (0,29 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют (целит) и промывают дихлорметаном. Фильтраты упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (1 00:0) до (98:2)] с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3 -циан-8-( 1 -(этоксикарбонил)этил)-8азабицикло [3.2.1] октана (0,49 г).
Пример 69. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(6-фторпирид-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
2,6-Дифторпиридин (0,37 мл), карбонат калия (1,12 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,0 г) нагревают при температуре 140°С в N-метилпирролидиноне (1 0 мл) в течение 8 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь гексана и этилацетата (90:10)] с получением экзо-3-(5-хлорпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(6-фторпирид-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,796 г), т.пл. 131,5132,5°С.
Пример 70. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)53 эндо -3 -циан-8 -(5 -хлортиазол-2 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] октана.
2-Бром-5-хлортиазол (2,4 г), карбонат калия (1,67 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,0 г) нагревают при температуре 140°С в N-метилпирролидиноне (10 мл) в течение 10 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографиругст [SiO2, смесь гексана и этилацетата (90:10)]. Перекристаллизация (гексан) дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(5-хлортиазол-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,17 г), т.пл. 111-112°С.
Пример 71. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-петафторфенил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Гексафторбензол (0,93 мл), карбонат калия (1,12 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (1,0 г) нагревают при температуре 150°С в N-метилпирролидиноне (10 мл) в течение 5 ч. Добавляют гексафторбензол (0,93 мл) и карбонат калия (1,12 г) и нагревают смесь с обратным холодильником при температуре 160°С в течение 7 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSО4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2; смесь гексана и этилацетата (90:10)] с получением экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-пентафторфенил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,55 г).
Пример 72. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной смеси экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-азабицикло (3.2.1] oктана (1,0 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,85 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют тозилцианид (0,88 мл). Через 6 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь гексана и этилацетата (90:10)]. Перекристаллизация (смесь гексана и этилацетата) дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8циан-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,20 г), т.пл. 168-170°С.
Пример 73. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метокси-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной суспензии гидрохлорида O-метилгидроксиамина (2,32 г) в изопропиловом спирте (25 мл) по каплям добавляют в N,Nдиизопропилэтиламин (14,5 мл). Через 30 мин по каплям добавляют циклогепта-2,6-диенон (3,0 г) в изопропиловом спирте (5 мл). Через 24 ч добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,9 мл). Через 6 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре. Полученную смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир и экстрагируют 2 М раствором хлористоводородной кислоты (х3). Объединенные водные фракции промывают диэтиловым эфиром (х3), нейтрализуют гидроксидом натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Перегонка по Кугельрору дает 8метокси-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-он (0,86 г).
Тозилметилизоцианид (2,52 г) добавляют к перемешанной суспензии трет-бутоксида калия (2,17 г) в 1,2 диметоксиэтане (10 мл) так, чтобы температура была ниже 10°С. Через 45 мин по каплям добавляют 8-метокси-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-он (1,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл). Через 30 мин смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч смесь оставляют на ночь для выстаивания при комнатной температуре, после чего добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (х3), объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь гексана и этилацетата (90:10)] дает экзо-3-циан-8-метокси-8азабицикло [3.2.1] октан (0,40 г).
К перемешанному раствору экзо-3-циан-8метокси-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,40 г) и 3,5-дихлорпиридина (0,358 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид лития (2,42 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Через 1 ч смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 5 ч добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография [SiO2, этилацетат] дает экзо-3(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метокси-8азабицикло [3.2.1] октан (0,192 г), т.пл. 107,5108,5°С.
Пример 74. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-(этоксикарбонил)этил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан8-азабицикло [3.2.1] октану (0,75 г) и этилакрилату (2,0 г) в тетрагидрофуране добавляют гидрид натрия (0,095 г 80% суспензии в масле). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь хлороформа и метанола (95:5)] с последующим выполнением хроматографии [SiO2, смесь этилацетата и дихлорметана (80:20)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-(этоксикарбонил)этил)-8-азабицикло [3.2.1] октан.
Пример 75. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-карбоксиэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-(этоксикарбонил)этил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,41 г) в этаноле (8 мл) при комнатной температуре добавляют 3 М раствор гидроксида натрия. Через 24 ч смесь подщелачивают до рН 9 и упаривают при пониженном давлении. Хроматография азеотропной смеси указанного продукта с метанолом и толуолом [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (75:25)] дает экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(2-карбоксиэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,21 г), т.пл. 180-181°С.
Пример 76. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(O,O-диэтилфосфонометил)-8азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,20 г), O,Oдиэтилфосфонометилтрифлат (0,245 г) и карбонат калия (0,15 г) нагревают с обратным холодильником в тетрагидрофуране (8 мл). Через 3 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (96:4)] с последующим выполнением жидкостной хроматографии высокого давления [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (96:4)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил) -эндо-3циан-8-(О,О-диэтилфосфонометил)-8-азабицикло [3.2.1] октан, т.пл. 69-70°С.
Пример 77. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-фосфонометил-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-(O,O-диэтилфосфонометил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,56 г) в дихлорметане (30 мл) при 0°С по каплям добавляют триметилсилилбромид (1,5 мл). Через 30 мин смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 7 ч добавляют триметилсилилбромид (0,8 мл), через 23 ч вводят дополнительное количество триметилсилилбромида (0,5 мл) и через 18 ч добавляют еще одну порцию триметилсилилбромида (0,5 мл). Через 24 ч смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и фильтруют. Через 1 0 мин фильтрат смешивают с метанолом и толуолом в виде азеотропной смеси, что дает экзо3-(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8фосфонометил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,49 г), т.пл. 242-245°С.
Пример 78. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо -3 -циан-8-(2 -цианэтил)-8 -азабицикло [3.2.1] октана.
К экзо-3 -(5 -хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан8-азабицикло [3.2.1] октану (0,40 г) и карбонату калия (0,45 г) в этаноле (10 мл) добавляют 3бромпропионитрил (0,174 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1 6 ч. Добавляют 3-бромпропионитрил (0,13 мл), нагревают смесь с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола от (100:0) до (98:2)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(2-цианэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,343 г).
Пример 79. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(1,1-диметил-2,2,2-трифторэтил)8-азабицикло [3.2.1] октана.
К суспензии экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октангидроперхлората (3,42 г) в ацетоне (30 мл) добавляют молекулярные сита 4А (1,0 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и фильтруют с получением перхлората экзо-3 -(5 -хлорпирид-3 -ил)-эндо -3 -циан8-изопропилен-8-азабицикло [3.2.1] октания (0,279 г).
К суспензии перхлората экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-изопропилен-8азабицикло [3.2.1] октания (0,50 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют триметил(трифторметил)-силан (5,2 мл 0,5 М раствора в тетрагидрофуране). Добавляют фторид цезия (0,39 г) и помещают смесь в ультразвуковую ванну на 2,5 ч. Затем полученную смесь добавляют к воде и экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (97:3)] с последующим выполнением препаративной тонкослойной хроматографии [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (98:2)] дает экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8-( 1,1 -диметил-2,2,2-трифторэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,02 г).
Пример 80. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-(2,2,2-трифтор57 этокси)пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана.
К раствору 2,2,2-трифторэтанола (2,3 мл) в N-метилпирролидиноне (20 мл) в атмосфере азота порциями добавляют натрий (0,46 г). Затем добавляют бромид тетрафенилфосфония (0,05 г) и экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (2,6 г), после чего смесь нагревают при температуре 110°С в течение 18 ч и при температуре 140°С в течение 5 ч. К раствору 2, 2, 2-трифторэтанола (3 мл) в N-метилпирролидиноне (5 мл) добавляют натрий (0.6 г) и через 30 мин полученную смесь добавляют к реакционной смеси. После выдерживания смеси при температуре 140°С в течение 6 ч ее охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (х2), объединенные экстракты промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Полученную смесь фильтруют [SiO2, смесь дихлорметана и метанола (95:5)] и хроматографируют [SiO2; дихлорметан:метанол (95:5)], что дает экзо-3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пирид-3-ил)эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,065 г, 80% чистота).
Пример 81. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(1-цианэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
Экзо-3 -(5-хлорпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8азабицикло [3.2.1] октан (0,50 г), 2бромпропионитрил (2 мл) и карбонат калия (0,50 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (5 мл). Через 24 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь дихлорметана и метанола от (1 00:0) до (98:2)] с последующим выполнением хроматографии [SiO2 смесь этилацетата и гексана (80:20)] и препаративной тонкослойной хроматографии | ЛЦОз; смесь этилацетата и гексана (40:60)] дает экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(1-цианэтил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,044 г, 80% чистота).
Пример 82. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-фенилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К раствору экзо-3-(5-иодпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (3,0 г) в тетрагидрофуране (20мл) при 0°С добавляют винилхлорформиат (2,17 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и экстрагируют смесь дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2; смесь дихлорметана и метанола (98:2)] дает экзо-3-(5-иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1]октан (3,64 г).
К перемешанному раствору экзо-3-(5иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1] октана (0,50 г) в толуоле (2 мл) добавляют тетракис (трифенилфосфин)палладий (О) (0,042 г). К этой смеси добавляют 2 М раствор карбоната натрия (1,22 мл) и фенилбороновую кислоту (0,16 г) в этаноле (0,5 мл), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником. Через 2 смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (45:55)] дает экзо-3-(5-фенилпирид-3-ил)-эндо3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-аза-бицикло [3.2.1] октан (0,33 г).
Пример 83. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-фенилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К раствору экзо-3-(5-фенилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,30 г) в метаноле (10 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мл) и нагревают смесь с обратным холодильником. Через 5 ч смесь оставляют на 4 дня для выстаивания при комнатной температуре, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и экстрагируют 2 М раствором хлористоводородной кислоты (х2). Кислые экстракты подщелачивают и еще раз экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5-фенилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,20 г).
Пример 84. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-метилпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанной суспензии иодида меди(1) (1,16 г) в диэтиловом эфире (10 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляют метиллитий (8,7 мл 1,4 М раствора в диэтиловом эфире). Через 45 мин добавляют экзо-3-(5-иодпирид-3ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,50 г) в диэтиловом эфире (5 мл). После выдерживания смеси в течение дней при комнатной температуре к ней добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (х3).
Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография [SiO2, смесь этилацетата и гексана (60:40)] дает экзо-3 -(5 -метилпирид-3 -ил)-эндо-3 -циан-8(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октан (0,085 г).
Пример 85. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)эндо-3-циан-8-(2-цианпроп-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору перхлората экзо-3-(5-хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-изопропилен-8-азабицикло [3.2.1] октания (0,50 г) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют цианид натрия (0,069 г). Через 4 ч смесь оставляют для выстаивания при комнатной температуре на выходные дни в конце недели, добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении с получением экзо-3-(5хлорпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(2-цианпроп-2ил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,38 г, 90% чистота).
Пример 86. Этот пример иллюстрирует способ получения экзо-3-(5-(этоксикарбонил) пирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана.
К перемешанному раствору экзо-3-(5иодпирид-3-ил)-эндо-3-циан-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,50 г) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота добавляют карбонат калия (0,205 г) и хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П) (0,026 г). Реакционный сосуд продувают оксидом углерода, добавляют триэтиламин (3 капли) и нагревают смесь с обратным холодильником. Через 3 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и насыщенный раствор соли и экстрагируют смесь этилацетатом (х3). Объединенные экстракты сушат (MgSO4), упаривают при пониженном давлении и хроматографируют [SiO2, смесь этилацетата и гексана (35:65)] с получением экзо-3-(5-(этоксикарбонил)пирид-3-ил)-эндо-3циан-8-(винилоксикарбонил)-8-азабицикло [3.2.1] октана (0,29 г).
Структурная идентичность соединений, полученных в примерах с 20 по 1 06, подтверждена спектроскопией протонного магнитного резонанса. Результаты указаны в приведенной ниже таблице.
Примечание: d - дублет, dd - двойной дублет, s - синглет, m - мультиплет, dt - дублеттриплет, t - триплет.
Пример. Спектроскопия 1H ЯМР (270 МГц), в CDCl3, за исключением особо оговоренных случаев.
8.81 (1Н, d), 8.56 (1Н, dd), 7.85 (1Н. dt), 7.30 (1Н, dd), 3.44 (2Н, m), 2.45-2.15 (8Н, т) and 2.33 ЗН, S).
8.80 (1Н, d), 8.55 (1Н, dd), 7.85 (1Н, т), 7.30 (1Н, т), 4.55 (2Н. dt), 3.4 (2Н, т), 2.70 (2Н. dt) and 2.4-2.1 (8Н, т).
7.09 (2Н, т), 6.75 (1Н, т), 3.31 (2Н, т), 2.4-2.1 (8Н, т) and 2.35 (ЗН, s).
8.80 (1Н. d), 8.54 (1Н, dd), 7.83 (1Н, dt), 7.29 (1Н, dd), 3.40 (2Н, т), 2.4-2.0 (ЮН, т), 1.48 (2Н, hex) and 0.91 (ЗН, s).
7.53 (2Н, т), 7.4-7.2 (8Н, т), 3.59 (2Н, s), 3.36 (2Н, т) and 2.5-2.15 (8Н, т).
8.82 (1Н, d), 8.58 (1Н, dd), 7.86 (1Н, dt), 7.4-7.2 (6Н, т), 3.59 (2Н, s), 3.39 (2Н, т) and 2.45-2.15 (8Н, т).
8.80 (1Н, d), 8.56 (1Н, dd), 7.84 (1Н, dt), 7.31 (1Н, dd), 3.50 (2Н, t), 3.48 (2Н, т), 3.36 (ЗН, s), 2.61 (2Н, t) and 2.4-2.05 (8Н, т).
8.61 (1Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 3.34 (2Н, т), 2.64 (2Н, т), 2.5-2.1 (6Н, т) and 2.37 (ЗН, s).
8.94 (1Н, d), 8.59 (1Н, t), 8.53 (1Н, d), 3.35 (2Н, т), 2.65-2.55 (2Н, т), 2.4-2.1 6Н, т) and 2.36 (ЗН, т).
8.82 (1H, s), 8.54 (1Η, s), 3.37 (2Н, m). 2.54 (2Н, dd), 2.4-2.1 (6Н, m) and 2.35 (3H, s).
7.78 (1H, d), 7.55 (1H. d), 3.40 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.5-2.1 (6H, m) and 2.37 (3H, s).
8.49 (1H, d), 7.95 (1H, d), 3.34 (2H. m), 2.4-2.15 (8H, m) and 2.35 (3H. s).
8.81 (1H, d), 8.56 (1H, dd), 7.84 (1H, dt), 7.31 (1H, dd), 3.72 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.22 (2H, s), 2.5-2.3 (6H, m) and 2.2-2.1 (2H, m).
8.89 (1H, d), 8.60 (1H, dd), 7.87 (1H, dt), 7.35 (1H, dd), 4.54 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.22 (3H, s) and 2.6-2.25 (8H, m).
8.59 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 3.33 (2H, m) 2.4-2.15 (8H, m) and 2.35 (3H, s).
8.69 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.82 (1H, t), 3.42 (2H, m), 2.4-2.0 (10H, m), 1.5-1.2 (8H, m) and 0.89 (3H, m).
8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.83 (1H, t), 5.88 (1H, m), 5.18 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.02 (2H, m) and 2.4-2.05 (8H, m).
8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 7.80 (1H, t), 3.50 (2H, m), 2.90 (2H, q), 2.5-2.2 (6H, m) and 2.10 (2H, m).
8.74 (1H, d), 8.61 (1H,‘d), 8.00 (1H, t), 3.35 (1H, m), 2.4-2.15 (8H, m) and 2.33 (3H, s).
9.03 (1H, d), 8.82 (1H, d), 8.15 (1H, t), 3.36 (1H, m), 2.4-2.2 (8H, m) and 2.35 (3H, s).
8.40 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.34 (1H, t), 4.10 (2H, q), 3.31 (2H, m), 2.4-2.15 (8H, m), 2.32 (3H, s) and 1.44 (3H, t).
8.70 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, t), 3.70 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.35 (2H, m), 2.25 (4H, m), 2.05 (2H, m) and 1.05 (6H, d).
7.47 (2H, s), 3.32 (2H, m), 2.35-2.15 (8H, m) and 2.32 (3H, s).
8.39 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 3.32 (2H, m), 2.4-2.1 (8H, m) and 2.32 (3H, s).
8.61 (2H, m), 7.49 (2H, m), 3.33 (2H, m), 2.4-2.1 (8H, m) and 2.32 (3H, s).
8.69 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.81 (1H, t), 4.35 (1H, ddt), 3.41 (2H, m), 3.00 <2H, dt) and 2.42.1 (8H, m).
8.59 (2H, m), 7.98 (1H, d), 7.72 (1H, d), 5.55 (1H, d), 4.36 (1H, m), 4.25 (1H, m), 2.7-2.2 (8H, m).
8.65 (1H, d), 8.55 (1H, d), 7.75 (1H, t), 4.95 (1H, m), 4.40 (1H, m), 2.65-2.1 (8H, m) and 2.15 (3H, S).
[in DMSO] 8.79 (1H, brs), 8.70 (1H. d), 8.64 (1H, brs), 8.61 (1H, d), 4.16 (2H, m). 2.7-2.6 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), and 2.15-2.0 (2H, m).
8.67 (1H, d), 8.49 (1H, d), 7.80 (1H, t), 3.79 (2H, m), 2.4-2.15 (6H, m), 2.0-1.9 (2H, m) and 1.09 (9H, s).
9.56 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.55 (1H, d), 7.89 (1H, t), 7.55-7.3 (5H, m), 3.60 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.6-1.9 (8H, m) and 1.54 (3H, s).
8.72 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.89 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.35-7.2 (3H, m), 6.11 (1H, dd), 5.29 (1H, d), 5.19 (1H, d), 3.63 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.45-1.9 (8H, m) and 1.51 (3H, s).
8.69 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.54 (2H, m), 7.4-7.25 (3H, m), 3.90 (1H, m), 3.70 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.31 (1H, m), 2.5-2.0 (ΘΗ, m) and 1.49 (3H, m).
8.60 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.4-7.25 (5H, m), 3.40 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.82 (1H, t). 2.66 (1H, t), 2.3-1.95 (8H, m) and 1.74 (3H, d).
8.70 (1H, d). 8.54 (1H, d), 7.85 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.4-7.25 (3H, m), 4.31 (1H, d), 4.19 (1H, d), 3.85 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.5-2.15 (8H, m), 2.00 (3H, s) and 1.56 (3H, s).
8.64 (1H, d), 8.56 (1Η, d), 8.20 (1Н, s). 7.77 (1Η, t), 4.86 (1Н. m). 4.32 (1Η, m) and 2.62.1 (8H, m).
8.69 (1H. d), 8.52 (1H, d), 7.85 (1H. t). 4.11 (2H, m), 3.65 (2H, hept), 2.55-2.1 (8H. m) and 1.30 (12H, d).
8.62 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.75 (1H, t), 4.26 (2H, m), 2.5-2.15 (8H, m) and 1.40 (9H, s).
8.71 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.84 (1H, t), 7.4-7.2 (5H, m), 3.71 (1H, m). 3.49 (1H, q). 3.28 (1H, m), 2.4-2.05 (8H, m) and 1.30 (3H, d).
8.20 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.11 (1H, t), 3.76 (2H, brs), 3.32 (2H, m), 2.4-2.1 (8H, m) and
2.32 (3H, s).
8.62 (1H, d), 8.56 (ΪΗ, d), 8.22 (1H, t), 7.46 (1H, brs), 3.35 (2H, m), 2.4-2.2 (8H, m), 2.35 (3H, s) and 2.21 (3H, s).
8.69 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.81 (1H, t), 7.55-7.35 (5H, m). 4.38 (1H, s). 3.94 (1H, m), 3.29 (1H, m) and 2.6-2.1 (8H. m).
8.69 (1H, d), 8.55 (1H, d), 7.81 (1H, t). 7.45-7.3 (5H, m), 6.91 (1H. m). 5.70 (1H. m), 3.96 (1H, s). 3.60 (1H, m), 3.35 (1H. m), 2.5-2.2 (6H. m) and 2.05-1.9 (2H, m).
8.77 (2H, m), 8.16 (1H, t), 3.32 (2H, m), 2.4-2.1 (8H, m) and 2.32 (3H, s).
9.02 (1H, d), 8.83 (1H. m), 8.07 (1H. m), 3.36 (2H, m) and 2.4-2.05 (11H, m).
[in DMSO] 8.72 and 8.62 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.14 and 7.86 (1H. m), 5.39 (1H, m), 4.20 ' (1H,m) 2.7-2.0 (8H,m).
8.65 (1H. d). 8.58 (1H, d), 7.78 (1H, t), 4.51 (2H, m). 2.6-2.2 (8H, m).
8.69 (1H, d), 8.52 (1H, d). 7.81 (1H. t), 5.85 (1H, tt), 3.45 (1H, m), 2.71 (2H, dt) and 2.52.0 (8K, m).
8.69 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.35-7.15 (5H, m), 3.45 (2H, m), 2.79 (2H, m),
2.61 (2H, m) and 2.4-2.05 (8H, m).
8.39 (1H. m), 8.05 (1H, m), 7.59 (1H, m), 3.43 (2H, m) 2.5-2.1 (8H, m) and 2.40 (3H, s).
8.70 (1H. d), 8.52 (1H, d). 7.83 (1H, t), 7.4-7.2 (5H, m), 3.57 (2H, s), 3.40 (2H. m) and
2.45-2.2 (8H, m).
8.63 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.77 (1H, t). 3.60 (2H, m), 3.42 (2H, m) and 2.5-2.2 (8H, m).
8.71 (1H. d), 8.53 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.90 (2H, m),7.39 2H, m), 3.45 (2H, m). 3.30 (2H,
m) and 2.4-2.2 (8H,m).
8.69 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.09 (1H, t), 3.50 (2H, s), 3.36 (2H, m) and 2.45-2.15 (8H, m).
8.71 (1H, d), 8.52 (2H, m), 7.86 (1H, t). 7.69 (1H, dt), 7.54 (1H, d), 7.19 (1H, m), 3.73 (2H,s), 3.43 (2H. m) and 2.5-2.2 (8H, m).
8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d). 7.85 (1H, t), 7.00 (1H, S), 3.66 (2H, S), 3.49 (2H, m). 2.70 (3H, s) and 2.45-2.15 (8H, m).
8.61 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.78 (1H, t), 3.33 (2H, m), 3.29 (2H, s), 2.5-2.1 (8H, m), 2.38 (3H, s) and 2.32 (3H, s).
8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.83 (1H, t), 6.74 (1H, d), 6.65 (1H, d), 3.65 (2H, s), 3.46 (2H, m) and 2.45-2.1 (8H, m).
8.65 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, t), 3.94 (2H, s), 3.55 (2H, m) and 2.5-2.25 (8H, m).
8.65 (1H, d), 8.41 (1H, d), 7.60 (1H, dt), 3.44 (2H, m), 2.4-2.15 (8H, m) and 2.35 (3H, s).
8.69 (2H, m), 7.84 (1H, t), 7.10 (2H. m), 6.40 (2H, m), 3.34 (2H, m), 2.4-2.15 (8H, m) and
2.33 (3H, S).
8.79 (1Н, d), 8.75 (1Н. d), 8.05 (1 Η. m). 4.74 (1Η, d), 4.31 (1Н, d), 3.94 (2Н, q), 3.40 (2Н. m), 2.5-2.2 (11Н, m) and 1.44 (3H. t).
9.09 (1H, d), 8.99 (1H, d), 8.39 (1H, t). 3.37 (2H, m). 2.69 (3H, s), 2.45-2.15 (8H, m) and
2.34 (3H, s).
8.76 (1H. d). 8.62 (1H, d). 7.94 (1H. m). 3.34 (2H. m). 3.24 (1H, s), 2.45-2.15 (8H, m) and
2.35 (3H, s).
8.80 and 8.70 (1H, m), 8.29 (1H, m). 7.95 (1H, m), 7.71 (1 Hm), 7.56 (1H, m). 7.4-7.1 (3H, m), 5.65 and 5.29 (1H, m), 4.91 and 4.75 (1H, m). 4.30 and 4.11 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.8-2.0 (8H, m) and 1.73 and 1.62 (3H, m).
8.61 (1H, d), 8.52(1 H,d), 7.79(1 H,t), 7.5-7.15 (5H,m), 3.01 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.79 (1K, m), 2.39 (2H, m), 2.3-1.6 (12H, m), 1.09 (3H, d) and 0.91 (3H, d).
8.69 (1H. d). 8.52 (1H. d), 7.81 (1H, t), 3.55 (2H, m), 3.35 (2H, s) and 2.5-2.1 (8H, m).
8.69 (1H. d), 8.52 (1H, d), 7.81 (1H, t), 4.20 (2H. m), 3.61 (1H. m). 3.49 (1H, m). 3.23 (1H, q), 2.45-2.0 (8H. m), 1.31 (3H, d) and 1.29 (3H, t).
8.50 (1H, d), 8.35 (1H, d). 7.7-7.5 (2H, m), 6.40 (2H, dd), 6.25 (1H, dd), 4.70 (2H, m), 2.62.5 (2H, m) 2.45-2.20 (6H, m).
8.51 (1H, d), 8.49 (1H, d). 7.70 (1H, t), 4.45 (2H, m). 2.6-2.5 (4H,m) and 2.4-2.2 (4H, m).
8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d). 7.85 (1H, t). 4.25 (2H, m) and 2.6-2.2 (8H. m).
8.29 (1H, d), 8.10 (1H. d), 7.90 (1H, m). 4.15 (2H, m) 2.6-2.25 (8H, m).
8.75, 8.65 and 8.50 (1H, m). 7.90 and 7.80 (1H. m). 3.80 and 3.70 (2H, m), 3.6 and 3.5 (3H, m) and 2.7-1.8 (8H, m).
8.65 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.80 (1H, t), 4.16 (2H, q), 3.41 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.48 (2H, t), 2.4-2.05 (8H. m) and 1.27 (3H, t).
8.76 (1H, m), 8.52 (1H, m), 7.98 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.01 (2H, t). 2.8-2.2 (10H, m).
8.64 (1H, d), 8.51 (1H, d). 7.80 (1H, t), 4.18 (4H. m), 3.60 (2H. m), 2.78 (2H, d). 2.45-2.05 (8H, m) and 1.36 (6H, m).
[in DMSO] 8.89 (1H, d). 8.62 (1H, d), 8.29 (1H, t), 4.50 (2H, m), 3.48 (2H. d) and 2.852.45 (8H, m).
8.69 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.80 (1H, 1), 3.46 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.51 (2H, m) and 2.452.0 (8H, m).
9.65 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.79 (1H, t), 3.91 (2H, m), 2.45-2.2 (8H, m) and 1.28 (6H, s).
8.55 (1H, d), 8.3 (1H, d) 7.45 (1H, t), 3.35 (2H, m), 2.4-2.1 (8H. m) and 2.3 (3H. s).
8.69 (1H. d), 8.52 (1H. d). 7.81 (1H. t), 3.85 (1H. m), 3.60 (1H, m), 3.50 (1H, q), 2.5-2.1 (8H, m) and 1.51 (3H, d).
8.81 (1H, d), 8.71 (1H, d), 7.92 (1H, t). 7.6-7.35 (5H. m), 7.25 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.61 (2H, m), 4.49 (1H, dd) and 2.55-2.15 (8H, m).
8.79 (2H, m), 7.99 (1H, t), 7.6-7.35 (5H, m), 3.75 (2H, m), 2.55-2.2 (6H, m) and 2.05-1.85 (2H, m).
8.55 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.59 (1H, m), 4.49 (1H, dd), 2.6-2.1 (8H, m) and 2.39 (3H, s).
8.64 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.70 (1H, t), 3.91 (1H, m), 2.55-215 (8H, m) and 1.52 (6H, s).
9.19 (1H, d), 8.90 (1H. d). 8.31 (1H, t), 7.24 (1H, dd), 4.82 (1H, dd), 4.63 (2H, m), 4.51 (1H, dd), 4.44 (2H, q), 2.6-2.2 (8H, m) and 1.43 (3H, t).
Пример 87. Этот пример иллюстрирует композицию в виде концентрата эмульсии, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для оп-
рыскивания. Концентрат имеет следующий
став, вес.%:
Соединение № 1 25,5
Синпероник Nr 13 2,5
Додецилбензолсульфонат кальция 2,5
Аромазол Н 70
Пример 88. Этот пример иллюстрирует композицию в виде концентрата эмульсии, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для опрыскивания. Концентрат имеет следующий состав, вес.%:
Соединение № 5 50,0
Синпероник NP13 6,0
Додецилбензолсульфонат кальция 4,0
Аромазол Н 40,0
Пример 89. Этот пример иллюстрирует композицию в виде концентрата эмульсии, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для опрыскивания. Концентрат имеет следующий состав, вес.%:
Соединение № 9 1,0
Синпероник ОР10 3,0
Додецилбензолсульфонат кальция 2,0
Аромазол Н 94,0
Пример 90. Этот пример иллюстрирует
композицию в виде смачивающегося порошка, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для опрыскивания. Смачивающийся порошок имеет следующий состав, вес.%:
Соединение № 1 3 25,0
Кремнезем 25,0
Лигносульфонат натрия 5,0
Лаурилсульфат натрия 2,0
Каолинит 43,0
Пример 91. Этот пример иллюстрирует композицию в виде смачивающегося порошка, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для опрыскивания. Смачивающийся порошок имеет следующий состав, вес.%:
Соединение № 1 7 1,0
Лигнинсульфонат натрия 5,0
Лаурилсульфат натрия 2,0
Каолинит 92,0
Пример 92. Этот пример иллюстрирует композицию в виде смачивающегося порошка, из которого при разбавлении водой получают жидкую препаративную форму, пригодную для опрыскивания. Смачивающийся порошок имеет следующий состав, вес.%:
Соединение № 21 40,0
Кремнезем 40,0
Лигнинсульфонат натрия 5,0
Лаурилсульфат натрия 2,0
Каолинит 13,0
Пример 93. Этот пример иллюстрирует пылевидный порошок (дуст), который можно непосредственно наносить на растения или другие поверхности и который содержит 1 вес.% соединения № 25 и 99 вес.% талька.
Пример 94. Этот пример иллюстрирует концентрированную жидкую препаративную форму, пригодную для применения в сверхмалых количествах после смешивания с парафиновыми разбавителями, вес.%:
Соединение № 29 90,0
Солвессо 200 10,0
Пример 95. Этот пример иллюстрирует концентрированную жидкую препаративную форму, пригодную для применения в сверхмалых количествах после смешивания с парафиновыми разбавителями, вес.%:
Соединение № 33 25,0
Солвессо 200 75,0
Пример 96. Этот пример иллюстрирует концентрированную жидкую препаративную форму, пригодную для применения в сверхмалых количествах после смешивания с парафиновыми разбавителями, вес.%:
Соединение № 37 10,0
Солвессо 200 90,0
Пример 97. Этот пример иллюстрирует жидкую препаративную форму, пригодную для применения в сверхмалых количествах (в нераз-
бавленном виде) , вес.%:
Соединение № 41 15
Хлопковое масло 50
Солвессо 200 35
Пример 98. Этот пример иллюстрирует капсулированный концентрат суспензии, из которой при разбавлении водой получают препаративную форму, пригодную для применения в виде водного раствора для опрыскивания, вес.%:
Соединение № 45 10,0
Алкилбензольный растворитель
(например, Аромазол Н) 5,0
Толуолдиизоцианат 3,0
Этилендиамин 2,0
Поливиниловый спирт 2,0
Бентонит 1,5
Полисахарид (например Келтрол) 0,1
Вода 76,4
Пример 99. Этот пример иллюстрирует
капсулированный концентрат суспензии, из которой при разбавлении водой получают препаративную форму, пригодную для применения в виде водного раствора для опрыскивания, вес.%:
Соединение № 49 1,0
Алкилбензольный растворитель
(например, Аромазол Н) 10,0
Толуолдиизоцианат 3,0
Этилендиамин 2,0
Поливиниловый спирт 2,0
Бентонит 1,5
Полисахарид (например Келтрол) 0,1
Вода 80,4
Пример 1 00. Готовая к применению грану
лированная композиция, вес.%:
Соединение № 4 0,5
Солвессо 200 0,2
Нонилфенолэтоксилат (например,
Синпероник NP8) 0,1
Гранулированный карбонат
Кальция (0,3-0,7 мм) 99,2
Пример 1 01 . Водный концентрат суспен
зии, вес.%:
Соединение № 8 5,0
Каолинит 15,0
Лигносульфонат натрия 3,0
Нонилфенолэтоксилат (например,
Синпероник №8) 1,5
Пропиленгликоль 10,0
Бентонит 2,0
Полисахарид (например, Келтрол) 0,1
Бактерицид (например, Проксел) 0,1
(Проксел является
зарегистрированным
товарным знаком)
Вода 63,3
Пример 1 02. Готовый к применению дуст, полученный из концентрата. Концентрат, вес.%:
Соединение № 12 10
Кремнезем 20
Карбонат магния 70
Пример дуста, содержащего 1% активного ингредиента:
Вышеуказанный концентрат 10
Тальк 90
Пример 103. Этот пример иллюстрирует готовую к применению гранулированную композицию, вес.%:
Соединение № 16 5
Синпероник NP8 2
Пемзовые гранулы (20/40 меш по Британскому стандарту) 93
Пример 1 04. Этот пример иллюстрирует диспергируемую в воде гранулированную композицию, вес.%:
Соединение № 20 5
Кремнезем 5
Лигносульфат натрия 10
Диоктилсульфосукцинат натрия 5
Ацетат натрия 10
Порошкообразный монтмориллонит 65 Пример 105. Этот пример иллюстрирует инсектицидные свойства соединений формулы I. Действие соединений формулы I испытано на разных насекомых-вредителях. За исключением особо оговоренных случаев, насекомых обрабатывали жидкой композицией, содержащей 500 вес.ч. на миллион активного соединения. Композиции получали путем растворения требуемого соединения в смеси ацетона и этанола (50:50), после чего полученные растворы разбавляли водой, содержащей 0,05 вес.% смачивающего агента, продаваемого под торговым названием Синпероник NMP8, до необходимой концентрации активного соединения в жидкой композиции. Синпероник является зарегистрированным товарным знаком.
Методика испытаний для каждого вида насекомых была в основном одинаковой и состояла в том, что насекомых помещали в среду, которая обычно представляла собой субстрат, растение-хозяин или корм, которым питаются насекомые данного вида, и обрабатывали композициями по данному изобретению среду или насекомых, либо среду и насекомых вместе. Затем определяли смертность насекомых в течение периодов времени, которые обычно составляли от двух до пяти дней после обработки.
Результаты испытаний в отношении тли персиковой (Myzus persicae) приведены в табл.
2. Результаты представляют собой показатели смертности (оценки), обозначенные буквами А, В или С, где С означает смертность менее 40%, В означает смертность, равную 40-79%, и А означает смертность, равную 80-100%, - означает, что соединение или не испытывали, или при его испытании не был получен значимый результат. При выполнении этого испытания тлей заражали листья китайской капусты, пораженные листья опрыскивали испытуемой композицией и через 3 дня оценивали смертность насекомых.
Сведения, касающиеся видов насекомыхвредителей, поддерживающей среды или корма, а также типа и продолжительности испытания приведены ниже. Виды насекомых-вредителей обозначены буквенным кодом.
Таблица 2
Соед. № Оценка Соед. № Оценка Соед. № Оценка Соед.№ Оценка
1 А 2 А 3 А 4 А
5 А 6 С 7 С 8 А
9 А 10 А 11 А 12 А
13 В 14 А 15 А 16 С
17 С 18 А 19 С 20 С
21 А 22 А 23 А 24 А
25 А 26 В 27 А 28 С
29 В 30 А 31 С 32 А
33 А 34 А 35 А 36 А
37 А 38 А 39 С 40 А
41 А 42 А 43 А 44 А
45 С 46 А 47 А 48 А
49 А 50 А 51 А 52 С
53 А 54 А 55 А 56 А
57 А 58 С 59 А 60 А
61 А 62 А 63 С 64 А
65 С 66 С 67 А 68 А
69 А 70 А 71 А 72 А
73 С 74 А 75 А 76 А
77 А 78 А 79 А 80 А
81 А 82 А 83 А 84 А
85 А 86 А 87 А 88 А
89 С 90 А 91 А 92 А
93 А 94 С 95 А 96 А
97 С 98 А 99 А 100 А
101 А 102 А 103 А 104 А
105 В 106 А 107 А 108 А
109 А 110 А 111 А 112 В
113 А 114 А 115 А 116 А
117 А 118 А 119 А 120 А
121 А 122 А 123 А 124 А
125 А 126 С 127 - 128 А
129 А 130 А 131 А 132 А
133 А 134 А 135 А 136 С
137 С 138 А 139 А 140 А
141 А 142 А 143 А 144 А
145 А 146 А 147 А 148 В
149 А 150 А 151 А 152 А
153 А 154 В 155 А 156 А
157 С 158 А 159 А 160 А
161 А 162 С 163 С 164 А
165 А 166 А 167 А 168 А
169 А 170 В 171 А 172 А
173 А 174 А 175 А 176 А
177 А 178 А 179 А 180 А
181 А 182 А 183 А 184 А
185. А 186 А 187 С 188 А
189 А 190 - 191 А 192 А
193 А 194 А 195 А 196 А
197 А 198 А 199 А 200 А
201 А 202 А 203 А 204 А
205 А 206 А 207 А 208 А
209 А 210 А 211 А 212 А
213 А 214 А 215 А 216 -
217 А 218 А 219 - 220 А
221 А 222 С 223 С 224 -
225 А 226 - 227 А 228 А
229 А 230 А 231 А 232 А
233 А 234 А 235 А 236 А
237 А 238 А 239 А 240 А
241 А 242 А 243 А 245 А
246 А 247 А 248 А 249 А
250 А 251 А 252 А 253 А
254 А 255 А 256 А 257 А
258 А 259 А 260 А 261 А
262 А 263 А 264 А 265 А
266 А 267 А 268 А 269 А
270 А 271 А 272 А 273 А
274 А 275 А 276 А 277 А
278 А 279 А 280 А 281 А
282 А 283 А 284 А 285 А
286 А 287 А 288 А 289 А
290 А 291 - 292 А 293 А
294 А 295 - 296 А 297 А
298 А 299 А 300 А 301 А
302 А 303 - 304 А 305 -
306 - 307 - 308 - 309 А
310 А 311 А 312 А 313 А
314 А 315 А 316 А 317 А
318 А 319 А 320 А 321 А
В испытаниях на уничтожение листовертки табачной (Heliothis virescens, личинки) оценки А или В получили следующие соединения. Соединения 2, 14, 18, 23, 66, 72,95, 99, 102, 104, 120, 131, 156, 169, 170, 227, 229, 231, 234, 236, 243, 260, 262, 270, 274, 312.
В испытаниях на уничтожение галловых нематод (Meloidogyme incognita) оценки А или В получили следующие соединения: 36, 55, 71, 77, 94, 99, 120, 160, 207, 233, 237, 238, 253, 257, 271, 312, 317, 318.
В испытаниях на уничтожение клещика паутинного (Tetranychus urticae) оценки А или В получили следующие соединения: 1 2, 13, 22, 23, 25, 34, 37, 39, 47, 53, 63, 64, 66, 87, 90, 99, 101, 106, 120, 135, 142, 186, 193, 195, 199, 201, 207, 208, 236, 237, 239, 245, 247, 249, 280, 283, 310321.
В испытаниях на уничтожение белокрылки ^emesia tabaci) наиболее эффективными были следующие соединения: 33, 34, 36, 56, 64, 68, 69, 70, 72, 74, 76, 77, 81, 90, 93, 99, 227, 275.
Ниже приведены химические формулы соединений, указанных в приведенном выше описании изобретения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I):
    где R1 обозначает группу формулы (А) где каждый из W, Х, Y и Z обозначает или группу CR, или атом азота, при условии, что не более двух элементов W, X, Y и Z являются атомами азота, каждый R независимо от других выбирают из атомов водорода и галогена, циано, амино, гидразино, ациламино, гидроксильных, алкильных, гидроксиальных, алкоксильных, галогеналкильных, галогеналкоксильных, алкенильных, алкенилокси, алкоксиалкенильных, алкинильных, карбоксиацильных, алкоксикарбонильных, арильных и гетероциклических групп, которые имеют от 6 атомов углерода; и R2 обозначает водород, циано или группу, выбираемую из алкильных, арильных, гетероарильных, аралкильных, гетероарилалкильных, алкенильных, аралкенильных, алкинильных, алкоксикарбонильных, алкансульфонильных, аренсульфонильных, алканилоксикарбонильных, аралкилоксикарбонильных, арилоксикарбонильных, гетероциклилалкильных, карбамильных или дитиокарбоксильных групп, которые имеют от 1 до 1 5 атомов углерода, причем указанные группы необязательно замещены одним и более заместителями, выбираемыми из галогена, циано, карбоксильных, карбоксиацильных, карбамильных, алкоксикарбонильных, алкоксильных, алкилендиокси, гидроксильных, нитро, галогеналкильных, алкильных, амино, ациламино, имидатных и фосфонатных групп, и их соли присоединения кислоты, соли четвертичного аммония и получаемые из них Nоксиды, и, когда R1 представляет собой 5хлорпирид-3-ил, то R2 может представлять собой ацетил, трифторацетил, 4-хлорбензоил, 4фторбензоил, формил, фторкарбонил, N-метилN-фенилкарбамил, 4-морфолинокарбонил, N-(3xлop-4-фтopфeнил)кapбaмил, 4-аллил-2,3,5,6тетрафторбензил, 3-трифторметоксибензил, 2(N-сукцинимидо)бензил, 4-(1,2,3-тиадиазол-4ил)бензил, 3-(4-фторфенокси)бензил, 2феноксиэтил, циклогексилметил, метокси или метилмеркаптотиокарбонил; при условии, что R1 не является незамещенным фенилом, когда R2 представляет собой незамещенный бензил или тозил.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 обозначает галогензамещенную фенильную, пиридильную или диазинильную группу.
  3. 3. Соединение по п.1, где R1 обозначает необязательно галогензамещенную фенильную группу или необязательно галогензамещенную пиридильную, пиридазинильную или пиразинильную группу и R2 обозначает водород или C1-6 алкильную, алкенильную, алкинильную, фенильную, бензильную, пиридилметильную, тиенилметильную или тиазолилметильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими алкильными, алкоксильными, алкоксикарбонильными, циано, необязательно замещенными алкансульфонильными группами или атомами галогена, и их соли присоединения кислоты.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 является галогензамещенной пиридильной группой.
  5. 5. Соединение по п.1, где R2 является водородом или галогеналкильной, галогеналкенильной или галогенаралкильной группой.
  6. 6. Соединение по п.4, где R2 является галогеналкильной или галогеналкенильной группой.
  7. 7. Соединение по п.6, где R2 является фторалкильной или фторалкенильной группой.
  8. 8. Соединение по п.4, где R1 является 5галогенпирид-3-ильной группой.
  9. 9. Соединение по п.8, где R2 является фторэтилом, дифторэтилом или трифторэтилом.
  10. 10. Инсектицидная, акарицидная или нематоцидная композиция, включающая активный ингредиент и приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что эта композиция в качестве активного ингредиента включает эффективное количество соединения по п. 1.
  11. 11. Способ борьбы с насекомыми, клещами, нематодами и другими вредителями в локусе, включающий обработку вредителей или зараженного локуса активным веществом, отличающийся тем, что активным веществом является композиция по п.10.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанные вредители являются насекомымивредителями, поражающими растущие растения.
  13. 1 3. Способ получения соединения формулы (I), где R2 не является водородом, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы (II):
    с соединением формулы R2L, где L является уходящей группой, в присутствии основания.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что L обозначает галогенид или трифлат.
  15. 1 5. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы (VI):
    с соединением формулы R1Hal, где Hal является галогенидом, в присутствии основания.
  16. 16. Способ получения соединения формулы (VI) отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы (VII):
    с соединением формулы R2L, где L является уходящей группой, в присутствии основания.
  17. 17. Соединение формулы (VI):
    где R2 обозначает водород, циано или группу, выбираемую из алкильных, арильных, гетероарильных, аралкильных, гетероарилалкильных, алкенильных, аралкенильных, алкинильных, алкоксикарбонильных, алкансульфонильных, аренсульфонильных, алканилоксикарбонильных, аралкилоксикарбонильных, арилоксикарбонильных, гетероциклилалкильных, карбамильных или дитиокарбоксильных групп, которые имеют от 1 до 1 5 атомов углерода, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, циано, карбоксильных, карбоксиацильных, карбамильных, алкоксикарбонильных, алкоксильных, алкилендиокси, гидроксильных, нитро, галогеналкильных, алкильных, амино, ациламино, имидатных и фосфонатных групп, и их соли присоединения кислоты, соли четвертичного аммония и получаемые из них Nоксиды, при условии, что R2 не может быть метилом, 3-метилбутилом, н-гексилом, циклогексилметилом, бензилом, 4-хлорбензилом, 4метилбензилом, 4-метоксибензилом, 3,4дихлорбензилом, 3-трифторметилбензилом, 2фенетилом, 2-тиенилом или трихлорэтилом.
EA199700416A 1995-05-24 1996-05-13 Бициклические амины и их применение в качестве инсектицидов EA000468B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9510459.2A GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Bicyclic amines
PCT/GB1996/001151 WO1996037494A1 (en) 1995-05-24 1996-05-13 Bicyclic amines as insecticides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700416A1 EA199700416A1 (ru) 1998-10-29
EA000468B1 true EA000468B1 (ru) 1999-08-26

Family

ID=10774926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700416A EA000468B1 (ru) 1995-05-24 1996-05-13 Бициклические амины и их применение в качестве инсектицидов

Country Status (35)

Country Link
US (4) US5922732A (ru)
EP (1) EP0828739B1 (ru)
JP (1) JP4276699B2 (ru)
KR (1) KR100386035B1 (ru)
CN (1) CN1066730C (ru)
AP (1) AP803A (ru)
AR (1) AR003419A1 (ru)
AT (1) ATE223913T1 (ru)
AU (1) AU710540B2 (ru)
BG (1) BG102066A (ru)
BR (1) BR9609112A (ru)
CA (1) CA2217064A1 (ru)
CZ (1) CZ368797A3 (ru)
DE (1) DE69623614T2 (ru)
DZ (1) DZ2037A1 (ru)
EA (1) EA000468B1 (ru)
ES (1) ES2183950T3 (ru)
GB (2) GB9510459D0 (ru)
HU (1) HU226985B1 (ru)
ID (1) ID25629A (ru)
IL (1) IL118254A (ru)
MA (1) MA23880A1 (ru)
MX (1) MX9708899A (ru)
NZ (1) NZ307596A (ru)
OA (1) OA10537A (ru)
PL (1) PL323453A1 (ru)
PT (1) PT828739E (ru)
SI (1) SI9620088A (ru)
SK (1) SK157897A3 (ru)
TN (1) TNSN96078A1 (ru)
TR (1) TR199701427T1 (ru)
TW (1) TW334435B (ru)
UY (1) UY24239A1 (ru)
WO (1) WO1996037494A1 (ru)
ZA (1) ZA963875B (ru)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
IL126882A0 (en) * 1996-05-13 1999-09-22 Zeneca Ltd Bicyclic amines as insecticides
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
WO1998025924A1 (en) 1996-11-26 1998-06-18 Zeneca Limited 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives, their preparation and their use as insecticides
GB9624501D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Insecticial compositions and method
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
GB9706574D0 (en) * 1997-04-01 1997-05-21 Zeneca Ltd Cyano substituted cycloalkanes
GB9724693D0 (en) * 1997-11-21 1998-01-21 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9726033D0 (en) 1997-12-09 1998-02-04 Zeneca Ltd Chemical process
TWI221842B (en) 1997-12-11 2004-10-11 Syngenta Ltd Process for the preparation of 8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
GB9809161D0 (en) * 1998-04-29 1998-07-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9913455D0 (en) 1999-06-09 1999-08-11 Zeneca Ltd Chemical process
CA2354606C (en) 2000-08-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
AU2002219383A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Syngenta Limited Bicyclic amines as insecticides
WO2002057263A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Syngenta Limited 8-azabicyclo "3.2.1.! octanes as insecticides
GB0101226D0 (en) * 2001-01-17 2001-02-28 Syngenta Ltd Chemical compounds
GB0117032D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Syngenta Ltd Chemical compounds
DE10152005A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
DE10160007A1 (de) 2001-12-06 2003-06-18 Bayer Cropscience Ag [1.2]-Oxazin-3,5-dione
DE10218231A1 (de) 2002-04-24 2003-11-06 Bayer Cropscience Ag Methylthiophencarboxanilide
DE10219035A1 (de) 2002-04-29 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
JP2004018506A (ja) * 2002-06-20 2004-01-22 Bayer Ag 殺虫性フタラミド誘導体
DE10238725A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Heterocyclypyrimidine
DE10246959A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Bayer Cropscience Ag Thiazolylbiphenylamide
DE10249055A1 (de) * 2002-10-22 2004-05-06 Bayer Cropscience Ag 2-Phenyl-2-substituierte-1,3-diketone
JP4043339B2 (ja) * 2002-10-22 2008-02-06 川崎マイクロエレクトロニクス株式会社 試験方法および試験装置
DE10257080A1 (de) * 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolincarboxanilide
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
DE10301519A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag 9-Ketospinosyn-Derivate
DE10303589A1 (de) * 2003-01-29 2004-08-12 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
PT1599460E (pt) 2003-02-14 2008-02-08 Bayer Cropscience Ag Oxatiina-carboxamidas
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP4648324B2 (ja) * 2003-05-21 2011-03-09 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト ヨードピラゾリルカルボキシアニリド類
DE10326386A1 (de) * 2003-06-12 2004-12-30 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
KR20060032997A (ko) * 2003-07-10 2006-04-18 바이엘 크롭사이언스 아게 피리디닐아닐리드
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
DE10337497A1 (de) 2003-08-14 2005-03-10 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate
DE10337496A1 (de) 2003-08-14 2005-04-14 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-4-substituierte-pyrazolidin-3,5-dione
DE10343872A1 (de) * 2003-09-23 2005-04-21 Bayer Cropscience Ag Suspensionskonzentrate
IN2004DE01799A (ru) * 2003-10-23 2007-01-12 Bayer Cropscience Ag
DE10349502A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag 1,3-Dimethylbutylcarboxanilide
DE10349497A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Pyrazolylcarboxanilide
WO2005042494A1 (de) 2003-10-23 2005-05-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Isopentylcarboxanilide zur bekämpfung von unterwünschten mikroorganismen
DE10354607A1 (de) 2003-11-21 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Siylierte Carboxamide
DE10357568A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE102004003493A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Bayer Cropscience Ag 5-Phenylpyrimidine
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
DE102004005786A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Haloalkylcarboxamide
DE102004006324A1 (de) * 2004-02-10 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004007076A1 (de) * 2004-02-13 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Imidazolopyrimidine
DE102004008807A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
DE102004012901A1 (de) 2004-03-17 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag Silylierte Carboxamide
DE102004014620A1 (de) 2004-03-25 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DK1731518T3 (da) 2004-03-31 2014-09-29 Nippon Soda Co Cyklisk aminsammensætning og skadedyrsbekæmpelsesmiddel
DE102004032418A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004020840A1 (de) 2004-04-27 2005-11-24 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Alkylcarbonsäureamiden als Penetrationsförderer
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
DE102004030753A1 (de) 2004-06-25 2006-01-19 Bayer Cropscience Ag 3'-Alkoxy spirocyclische Tetram- und Tretronsäuren
DE102004041530A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
DE102004059725A1 (de) * 2004-12-11 2006-06-22 Bayer Cropscience Ag 2-Alkyl-cycloalk(en)yl-carboxamide
DE102004062512A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Synergistische Mischungen mit insektizider und fungizider Wirkung
DE102004062513A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Insektizide auf Basis von Neonicotinoiden und ausgewählten Strobilurinen
ZA200705458B (en) 2005-01-10 2008-12-31 Acadia Pharm Inc Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
DE102005008021A1 (de) 2005-02-22 2006-08-24 Bayer Cropscience Ag Spiroketal-substituierte cyclische Ketoenole
DE102005022147A1 (de) 2005-04-28 2006-11-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen
MX2008002234A (es) * 2005-08-19 2008-03-27 Elan Pharm Inc Inhibidores de sulfonamida n-biciclico puenteados de gamma secretasa.
KR101006363B1 (ko) 2005-10-06 2011-01-10 닛뽕소다 가부시키가이샤 가교 고리형 아민 화합물 및 유해 생물 방제제
DE102005057837A1 (de) 2005-12-03 2007-06-06 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombination
DE102005058838A1 (de) 2005-12-09 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombination
DE102005060462A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
DE102005060467A1 (de) 2005-12-17 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
DE102005060464A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxamide
DE102006056544A1 (de) 2006-11-29 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Insektizide Wirkstoffkombinationen (Formononetin+Insektizide)
DE102006058623A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Oxooxetane als fungizide Mittel
CL2007003744A1 (es) 2006-12-22 2008-07-11 Bayer Cropscience Ag Composicion que comprende un derivado 2-piridilmetilbenzamida y un compuesto insecticida; y metodo para controlar de forma curativa o preventiva hongos fitopatogenos de cultivos e insectos.
CL2007003743A1 (es) 2006-12-22 2008-07-11 Bayer Cropscience Ag Composicion que comprende fenamidona y un compuesto insecticida; y metodo para controlar de forma curativa o preventiva hongos fitopatogenos de cultivos e insectos.
ES2529173T3 (es) * 2007-02-02 2015-02-17 Plant Health Care, Inc. Combinaciones fungicidas sinérgicas que comprenden formononetina
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
TW200904331A (en) 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and an insecticide compound
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AR067673A1 (es) 2007-07-26 2009-10-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,3 oxazinan - 2 - ona como inhibidores ciclicos de la 11 beta -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. composiciones farmaceuticas.
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
JP5769970B2 (ja) 2007-11-16 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬及びこれらの使用
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ588954A (en) 2008-05-01 2012-08-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071236A1 (es) 2008-05-01 2010-06-02 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US8765780B2 (en) 2008-05-13 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
EP2145538A1 (de) 2008-07-15 2010-01-20 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Pflanzen- und Materialschutzmittel
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
UY33001A (es) 2009-11-06 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
EP2683239A1 (en) 2011-03-10 2014-01-15 Bayer Intellectual Property GmbH Use of lipochito-oligosaccharide compounds for safeguarding seed safety of treated seeds
JP2014524438A (ja) 2011-08-17 2014-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インデノピリジン誘導体
US20160046620A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-18 Syngenta Limited Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
EP2978317A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-03 Syngenta Participations AG Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
EP2978316A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-03 Syngenta Participations AG Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
US20160214974A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
BR122023020835A2 (pt) 2014-09-17 2024-01-23 Spogen Biotech Inc. Semente de planta revestida com um microrganismo recombinante que expressa uma superóxido dismutase
WO2016050567A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Syngenta Participations Ag Insecticidal cyanotropane derivatives
NZ742499A (en) 2015-12-07 2024-02-23 Valent Biosciences Llc Concentrated gibberellin solution formulations
MX2020012570A (es) 2018-05-25 2021-01-29 Bayer Ag Formulas agroquimicas que contienen un cristal polimerico inhibidor del crecimiento.
EP3649858A1 (en) 2018-11-06 2020-05-13 Bayer AG Agrochemical formulations containing a polymeric crystal growth inhibitor
CN111406741B (zh) * 2020-01-16 2021-11-02 陶俊德 乙晴作为土壤熏蒸化学药剂的应用及其施用方法
WO2024069628A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Adama Makhteshim Ltd. Concentrated agrochemical compositions of anthranilic diamides

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120537A (en) * 1958-04-30 1964-02-04 Sterling Drug Inc 3-(monocarbocyclic aryl)-3-carboxytropanes and esters thereof
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
US3308131A (en) * 1962-12-06 1967-03-07 Du Pont Tertiary carbamyl triazoles
NL129205C (ru) * 1963-02-25
NL6605944A (ru) * 1965-05-04 1966-11-07
US3501461A (en) * 1968-01-18 1970-03-17 Allied Chem Azabicyclic phosphonate
US3546232A (en) * 1968-10-25 1970-12-08 Smithkline Corp 3 - phenyl - 8 - thianaphthenylalkyl derivatives of nortropine and nortropidine
US3657257A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
LU76173A1 (ru) * 1976-11-11 1978-07-10
US4180669A (en) * 1976-12-13 1979-12-25 Abbott Laboratories 2-(N-phenethyl-4-piperidino)-5-pentyl resorcinol
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0216625A3 (en) * 1985-09-24 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pesticidal compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0312219B1 (en) * 1987-10-13 1994-12-14 United States Surgical Corporation Trocar assembly
DE3850742T2 (de) * 1987-11-04 1994-10-27 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline.
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
ES2146578T3 (es) * 1990-05-10 2000-08-16 Pfizer Indolona neuroprotectora y derivados relacionados.
BR9106665A (pt) * 1990-07-23 1993-06-08 Pfizer Derivados de quinuclidina
FI111367B (fi) * 1991-02-04 2003-07-15 Aventis Pharma Inc Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH06509069A (ja) * 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
WO1995003306A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
US5393767A (en) * 1993-08-26 1995-02-28 Dowelanco Insect control with substituted triazole and tetrazole compounds
WO1996036637A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
GB9510459D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
JP3462505B2 (ja) * 1995-10-13 2003-11-05 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用
IL126882A0 (en) * 1996-05-13 1999-09-22 Zeneca Ltd Bicyclic amines as insecticides

Also Published As

Publication number Publication date
ATE223913T1 (de) 2002-09-15
GB9510459D0 (en) 1995-07-19
DE69623614D1 (de) 2002-10-17
TNSN96078A1 (fr) 2005-03-15
HU226985B1 (en) 2010-04-28
TR199701427T1 (xx) 1998-04-21
US6207676B1 (en) 2001-03-27
WO1996037494A1 (en) 1996-11-28
ES2183950T3 (es) 2003-04-01
JPH11505826A (ja) 1999-05-25
JP4276699B2 (ja) 2009-06-10
GB2301819B (en) 1999-05-19
AU5698896A (en) 1996-12-11
OA10537A (en) 2002-04-25
ZA963875B (en) 1996-12-02
TW334435B (en) 1998-06-21
EP0828739A1 (en) 1998-03-18
MX9708899A (es) 1998-03-31
CN1066730C (zh) 2001-06-06
MA23880A1 (fr) 1996-12-31
AU710540B2 (en) 1999-09-23
KR100386035B1 (ko) 2003-09-22
NZ307596A (en) 1999-05-28
EP0828739B1 (en) 2002-09-11
CN1185154A (zh) 1998-06-17
GB2301819A (en) 1996-12-18
BR9609112A (pt) 1999-02-02
CA2217064A1 (en) 1996-11-28
AR003419A1 (es) 1998-08-05
PT828739E (pt) 2002-12-31
DE69623614T2 (de) 2003-01-30
CZ368797A3 (cs) 1998-02-18
US5922732A (en) 1999-07-13
GB9609978D0 (en) 1996-07-17
SK157897A3 (en) 1998-05-06
PL323453A1 (en) 1998-03-30
IL118254A0 (en) 1996-09-12
US6573275B1 (en) 2003-06-03
BG102066A (en) 1998-09-30
HUP9802708A2 (hu) 1999-02-01
KR19990021936A (ko) 1999-03-25
AP803A (en) 2000-01-24
EA199700416A1 (ru) 1998-10-29
HUP9802708A3 (en) 1999-03-29
UY24239A1 (es) 1996-06-07
DZ2037A1 (fr) 2002-10-23
IL118254A (en) 2002-04-21
ID25629A (id) 1999-05-23
US6391883B1 (en) 2002-05-21
SI9620088A (sl) 1998-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5922732A (en) Bicyclic amines
US6066646A (en) Bicyclic amine derivatives
DE69727694T2 (de) 8-azabicyclo 3.2.1]octan-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-en-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonan-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonan- und 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonan-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als insektizide
KR20000069095A (ko) 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 이들의 제조방법 및 살충제로서의 이들의 용도
ES2218676T3 (es) Aminas biciclicas como insecticidas.
JP2001523691A (ja) 二環式アミンおよびそれらの殺虫剤としての使用
KR20010005634A (ko) 비시클릭 아민 유도체
AU720176B2 (en) Bicyclic amines as insecticides
US5849754A (en) Bicyclic amine derivatives
GB2324795A (en) Bicyclic Amines
MXPA99004442A (en) Bicyclic amine derivatives
MXPA99004440A (en) 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives, their preparation and their use as insecticides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU