DK173765B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptener og aza-derivater deraf, samt 8-(halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridiner....... - Google Patents

Description

i DK 173765 B1

Opfindelsen angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cyclo-heptener og aza-derivater deraf med den almene formel I:

5 y-, 8.T

j\" f

RS

hvori 15 a, b, c og d er CH, eller en af a, b, c og d er N, og de andre er CH, R3·, R2, R^ og R4 er ens eller forskellige og er hver uafhængigt hydrogen, (C1-Cg)alkyl, fluor, chlor, brom, iod, nitro, (C1-Cg)alkoxy eller trifluor-20 methyl, c 7 7 R er lavere alkyl, -H eller -COOR , hvor R er (C1- C12)alkyl, substitueret (C1-C12)alkyl, (C2 _C12)" alkenyl, substitueret (C2~C12)alkenyl, phenyl, substitueret phenyl, (C?-C10)phenylalkyl eller 25 (C7-C10)phenylalkyl, hvor phenyldelen er sub stitueret, eller R7 er 2-, 3- eller 4-piperidyl eller N-substitueret piperidyl, hvorhos substitu-enterne på nævnte substituerede (C1-C12)alkyl og på nævnte substituerede (C2~C12)alkenyl er valgt 30 blandt amino og substitueret amino, og substitu ent erne på nævnte substituerede amino er valgt blandt (C^Cg) alkyl, og substituenterne på nævnte substituerede phenyl og på nævnte substituerede phenyldel af (C?-C10)phenylalkyl er valgt blandt 35 (C1-C4)alkyl og halogen, og substituenten på 2 DK 173765 B1 nævnte N-substituerede piperidyl er alkyl, og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser, ved hvilken fremgangsmåde en forbindelse med den almene 5 formel II: μ ^ Y^VSr [*Λ ilJLR> R* 10 li R5' hvor: 15 a, b, c, d, R1, R2, R3 og R4 er som ovenfor defineret, og 5 * 5 R er som ovenfor defineret for R eller er en N-beskyttende gruppe, underkastes en intramolekylær kondensation efterfulgt, 20 om nødvendigt eller om ønsket, af et eller flere af følgende trin: a) fjernelse af enhver N-beskyttende gruppe repræ- 5 " senteret ved R , b) omdannelse af en forbindelse, hvor er lavere 25 alkyl eller -COOR^, til en forbindelse, hvor er hydrogen,.

c) omdannelse af en forbindelse, hvor R5 er hydro-gen, til en forbindelse, hvor R er -COOR eller lavere alkyl, 30 d) omdannelse af en forbindelse, hvor R5 er lavere alkyl, til en forbindelse, hvor R er -COOR , eller e) omdannelse af en forbindelse med formlen I vundet ved et hvilket som helst af de ovennævnte trin 35 til et farmaceutisk acceptabelt salt.

3 DK 173765 B1

Opfindelsen angår endvidere visse 8-(halogen/tri-fluormethyl) -11- (4-piperidyliden) -6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridiner og anvendelse af disse til fremstilling af farmaceutiske kompositioner 5 med anti-allergisk aktivitet.

Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formel I er omtalt i litteraturen, f. eks. i US patentskrift nr. 3,326,924 og 3,717,647 samt i Vallani, et al., Journal of Medical Chemistry, 1972, bind 15, 10 nr. 7, side 750-754. Det er også foreslået direkte ud fra forbindelser II at foretage en intramolekylær kondensation (se f.eks. CH patentskrift nr. 535.769).

Det i nævnte patentskrift foreslåede reagens er polyphosphorsyre. Denne fremgangsmåde giver imidlertid 15 temmelig små udbytter (af en størrelsesorden på 40-50%) , og reaktionen fører til en blanding af forbindelser, fra hvilken det ønskede produkt vanskeligt kan isoleres.

Det har nu overraskende vist sig, at omtalte kon-20 densation kan gennemføres renere og med bedre udbytte, hvis forbindelsen med formel II behandles med en supersyre, der har en Hammett-surhedsfunktion på minus 12 eller lavere, for eksempel minus 13, minus 14, et cetera. Ved hjælp af denne Hammett-surhedsfunktion (se 25 Louis P. Hammett og Alden J. Deyrup, Journal of the American Chemical Society, bind 54, 1932, side 2721) kan man vurdere den relative styrke for i vand i praksis fuldstændigt dissocierede såkaldt stærke syrer, og værdien af funktionen kan bestemmes ved hjælp af en 30 række angivne indikatorer i koncentreret svovlsyre eller perchlorsyre. Egnede supersyrer til dette formål omfatter for eksempel HF/BF^ (med en Hammett syrefunktion på -16,6), CFjSO^H (med en Hammett syrefunktion på -14,1), CF3S03H/BF3, FS03H, et cetera.

35 4 DK 173765 B1 I overens teinmel se hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den intramolekylære kondensation gennemføres ved at behandle forbindelsen med formlen II med en syre, der har en Hammett-surheds-5 funktion på minus 12 eller lavere.

Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde:

En forbindelse med formlen III:

10 ^ *V

h >TCH3 111 * Is ^ C-NHC(CH3) 3 omsættes 15 A: med en forbindelse med formlen IV: ftt2z

RlY^ I - ϊν 20 R3 i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen V: οπή- -

1 U

30 »HCfCHjlj11 « forbindelsen med formlen V omsættes med et dehydrata- tionsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen VI: 5 DK 173765 B1 5 _ Ri t v vy R* 10 forbindelsen med formlen yi omsættes med en forbindelse med formlen VII: 15 ^ O“*,: vi1 og det herved vundne produkt hydrolyseres.

I ovenstående reaktionsskema er a, b, c, d og 5 · til R som ovenfor defineret, og Z er Cl, Br eller I.

20 Forbindelserne med formlen V er hidtil ukendte forbindelser. Foruden at være anvendelige til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II til den omhandlede fremgangsmåde kan de også let og under opnåelse af høje udbytter ringsluttes til forbindelser med form-25 len IX, der er udgangsforbindelser for den konventionelle fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I (illustreret for fremstilling af forbindelser med formlen XII defineret nedenfor): 30 35 6 DK 173765 B1 ^»Λ» \zd r3 °yre > ^/Sr^i*3 KHC(CH3)3 r o 5 10 + R Wrolm >

15 I

^ . /?V"""yv2

w . Fjernelse af en- \ 'Il >T

2 0 ^ hver beskyttende grupi^ }j' ^3 I j pe reprasentere^ved R '

* H

25 XI1

Ringslutningen (V -> IX) kan også her med fordel gennemføres ved hjælp af en supersyre, men andre 30 stærke syrer kan også anvendes.

>♦ · 7 DK 173765 B1

Forbindelser med formel III er enten kendt, eller de kan f. eks. vindes ved en Ritter-reaktion, hvor en tertiær butylforbindeIse omsættes med en cyanotoluen-eller cyanomethylpyridinforbindelse, f. eks.: 5 !:„ JI +Z'C(CH3) _v m ^ d CSN 7 10 (hvor Z' er OH, Cl, Br, osv.).

Denne reaktion gennemføres i almindelighed i en syre såsom koncentreret svovlsyre eller koncentreret svovlsyre i iseddikesyre. Egnede tertiære butylforbin-delser omfatter t-butylalkohol, t-butylchlorid, t-but-15 ylbromid, t-butyliodid, isobutylen eller en hvilken som helst forbindelse, der under hydrolysebetingelser danner t-butylcarboxamider med cyanoforbindelser. Reaktionstemperaturen vil variere i afhængighed af reaktanterne, men ligger i almindelighed i området fra ca. 50 20 til ca. 100°C med t-butylalkohol. Reaktionen kan gennemføres med inerte opløsningsmidler, men gennemføres oftest rent.

Forbindelsen med formel III omsættes med et passende benzylhalogenid med formel IV i nærvær af en base 25 til dannelse af forbindelsen med formel V. Valget af benzylhalogenider afhænger af de ønskede substituenter R til R og omfatter benzylchlorid, 3-chlorbenzyl-chlorid, 3-fluorbenzylchlorid, 3,4-dichlorbenzylchlo-rid, 4-fluorbenzylchlorid, 3-nitrobenzylchlorid, 3-30 methylbenzylchlorid, et cetera. Enhver egnet base kan anvendes, f. eks. en alkyllithiumforbindelse såsom n-butyllithium i tetrahydrofuran (THF) . Basen har fortrinsvis en pKQ-værdi højere end 20 og navnlig højere end 30. Denne reaktion kan gennemføres ved enhver egnet 35 temperatur, f. eks. ved temperaturer fra ca. -78°C til 8 DK 173765 B1 ca. 30°C og fortrinsvis fra ca. -40°C til ca. -30°C. Reaktionen kan gennemføres i ethvert egnet inert opløsningsmiddel såsom THF, diethylether, et cetera.

Amidet med formlen V omdannes til cyanoforbindel-5 sen med formlen VI ved anvendelse af et egnet dehydrata-tionsmiddel, såsom PPC13, S0C12/ P2°5' toluen' sulfonyl-chlorid i pyridin, oxalylchlorid i pyridin, osv. Denne reaktion kan gennemføres i fraværelse eller nærværelse af et indifferent co-opløsningsmiddel, såsom xylen.

10 Dehydratationsmidlet, såsom POCl3, anvendes i ækvivalente mængder eller mere og fortrinsvis i mængder på fra ca. 2 til ca. 15 ækvivalenter. Enhver egnet temperatur eller reaktionstid kan anvendes til gennemførelse af reaktionen, men der tilføres i almindelighed varme for at 15 fremme reaktionen. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved eller nær tilbagesvaling.

Cyanoforbindelsen med formlen vi omsættes med et Grignard-reagens (formel VII) fremstillet ud fra den tilsvarende 1-(N-beskyttet)-4-halogenpiperidin. Enhver 20 egnet N-beskyttende gruppe, der er kendt til beskyttelse af piperidinyl-nitrogenatomet fra omsætning under dannelse af Grignard-reagenset med formlen VI, kan anvendes.

e i N-beskyttelsesgruppen repræsenteret ved R kan være en- 25 hver gruppe, der vil tillade fremstilling af Grignard-reagenset VII ud fra den tilsvarende 4-halogenpiperidin uden uønskede bireaktioner. Egnede N-beskyttelsesgrupper omfatter alkyl (f.eks. methyl), aryl (f.eks. phenyl eller substitueret phenyl), alkyloxyalkyl (f.eks. metho- 30 xymethyl), benzyloxyalkyl (f.eks. benzyloxymethyl), substitueret benzyloxyalkyl (f.eks. (di-p-methoxyphenyl)methyl), triphenylmethyl, tetrahydropyranyl, diphenyl-phosphinyl, benzensulfenyl, osv.. N-beskyttelsesgruppen kan senere fjernes på konventionel måde.

35 9 DK 173765 B1

Reaktionen mellem forbindelser med formel VI og VII gennemføres alment i et inert opløsningsmiddel såsom en ether, toluen eller tetrahydrofuran. Denne reaktion gennemføres under sædvanlige betingelser for en 5 Grignard-reakt ion, for eksempel ved temperaturer på fra ca. 0eC til ca. 75°C. Det opnåede mellemprodukt hydrolyseres, for eksempel med vandig syre såsom vandig HCl, til dannelse af den tilsvarende keton med formel II.

Den opfinderiske intramolære kondensation i nærvær 10 af en som ovenfor defineret supersyre kan gennemføres i fravær eller nærvær af et egnet inert samopløsnings-middel som dichlormethan. Reaktionstemperatur og -tid varierer med den anvendte syre. For eksempel kan med HF/BF3 som supersyre-system temperaturen styres såle-15 des, at bireaktioner som addition af HF til ringdobbeltbindinger begrænses til det mindst mulige. Til dette formål ligger temperaturen alment i området fra ca. +5°C til -50°C, fortrinsvis fra ca. -30°C til -35°C.

Med CF3S03H som supersyresystem kan reaktionen gennem-20 føres ved forhøjede temperaturer, f.eks. fra ca. 25°C til ca. 150°C, og ved lavere temperaturer, men reaktionen tager da længere tid til sin fuldendelse.

Supersyren anvendes i almindelighed i overskud, fortrinsvis i en mængde på fra ca. 1,5 til ca. 30 ækvi-25 valenter. Med f.eks. HF/BF3 som supersyre-systemet ligger volumen/vægt-forholdet mellem HF og forbindelsen med formlen II i reaktionsblandingen fortrinsvis fra ca. 30 til ca. 1,5, navnlig fra 2,5 til 1,5. I et sådant system er vægt/vægt-forholdet mellem BF3 og forbindelsen 30 med formlen II i reaktionsblandingen fortrinsvis fra ca.

15 til ca. 0,75, navnlig fra ca. 1 til ca. 0,75.

5« 10 DK 173765 B1 N-Beskyttelsesgruppen repræsenteret ved R kan η på konventionel måde omdannes til -H eller -COOR før eller efter ringlukningsreaktionen. For eksempel kan, når R er methoxyraethyl, denne gruppe omdannes til -H 5 ved behandling med bortrifluoridetherat, eddikesyreanhy- C f drid og LiBr, mens når R er en benzyloxymethylgruppe, denne kan omdannes til -H ved katalytisk reduktion efterfulgt af basisk hydrolyse. De resulterende forbindelser, hvor R^ er -H, kan omdannes til en forbindelse, hvor R^ 7 10 er -COOR , ved omsætning med en forbindelse med formlen ZCOOR^, hvor Z er chlor, brom eller iod. Endvidere kan, når R"* er en alkyl gruppe, sådanne forbindelser direkte 5 7 omdannes til forbindelser, hvor R er -COOR , ved omsæt- 7 ning med en forbindelse ZCOOR , som beskrevet nedenfor.

X5 Eksempler på sidstnævnte to processer findes i US patentskrift nr. 4.282.233.

Alternativt kan forbindelserne med formlen I, hvor R^ er hydrogen, fremstilles ved dealkylering af en for- 5 bindelse med formlen I, hvor R er alkyl (fortrinsvis 2o methyl), f.eks. ved omsætning med cyanogenbromid og efterfølgende hydrolyse af N-cyano-produktet med for eksempel vandig syreopløsning.

Forbindelserne med formlen I kan danne salte med farmaceutisk acceptable syrer, såsom salt-, methansul-fon-, svovl-, eddike-, malein-, fumar-, phosphorsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af et salt på konventionel måde. Den frie baseform kan regenereres ved at behandle 3 0 saltformerne med en base. For eksempel kan der anvendes fortyndede vandige baseopløsninger. Fortyndede natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, ammoniak- og natriumbicarbo-natopløsninger er egnede til dette formål. Den frie base afviger noget fra de respektive saltformer i henseende v* 11 DK 173765 B1 til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er iøvrigt ækvivalente med den respektive frie baseform, hvad angår formålene for opfindelsen.

5 De omhandlede forbindelser og deres tilsvarende salte kan eksistere i både usolvaterede og solvaterede former, omfattende hydratiserede former. I almindelighed er de solvaterede former, med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, 10 ækvivalente med de usolvaterede former, hvad angår formålene i forbindelse med den foreliggende opfindelse.

Visse forbindelser med formlen I er velkendte, f.eks. fra US patentskrifterne nr. 3.326.924, 3.717.647, 4.282.233 og 4.072.756, som farmaceutisk aktive forbin-15 delser med antihistamin- og/eller antiallergi-egenska-ber.

Inden for området af forbindelser defineret ved formlen I er den snævre gruppe med den almene formel XIII: 20 eC£r2

25 J

I XIII

hvor R^ er CF^, F, Br eller I, hidtil ukendte forbindelser, der er generisk omfattet af CH patentskrift 30 nr. 535.769, men ikke er specifikt beskrevet i litteraturen, og de har vist sig at have bedre egenskaber' end på området specifikt beskrevne forbindelser; hvorfor disse forbindelser og deres brug til fremstilling af anti-allergiske farmaceutiske kompositioner er 35 indbefattet under det af kravene 4 og 6 omhandlede 12 DK 173765 B1

De omhandlede farmaceutiske kompositioner kan være enten faste eller flydende. Faste præparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. Sædvanligvis er 5 den aktive bestanddel blandet med én eller flere egnede bærere, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløsningsformidlere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-disintegrationsmidler. Bæreren kan også være et indkapslende materiale.

10 Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstea-rat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "præparat" skal omfatte en kompo-sition af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som bærer, der tilvejebringer en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der på denne måde er kombineret med den aktive komponent. Tilsvarende er omfattet oblatkapsler. Tab-20 letter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egenede til oral indgift.

Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vandeller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral in-25 jektion. Flydende præparater kan også foreligge som opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved at sætte den aktive komponent til vand og kan omfatte egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabilieringsmid-30 ler, sødemidler, opløsningsformidlere og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensioner egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, 35 methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.

I ·* 13 DK 173765 B1

Den omhandlede komposition kan også gives trans-dermalt, f.eks. med transdermalt acceptabel bærer. De transdermale kompositioner kan foreligge som cremer, lotioner og/eller emulsioner, kan være inkluderet i et 5 passende klæbemiddel til anbringelse på huden eller kan være inkluderet i et transdermalt plaster af den matrice-- eller reservoir-type, der er konventionel for dette formål.

Den transdermalt acceptable komposition anvendes 10 fortrinsvis til at fremstille et plaster af "reservoir-type" eller "matrice-type", hvilket plaster anbringes på huden og bæres i en vis tidsperiode for at tillade indtrængning af en ønsket mængde af en forbindelse med formlen I gennem huden. Bedst vil det omhandlede pla-15 ster blive båret i en periode på ca. 24 timer og tilvejebringe en total daglig dosis på fra ca. 1 mg til ca.

40 mg, fortrinsvis fra ca. 5 mg til ca. 10 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Plasteret kan om nødvendigt erstattes med et frisk plaster for derved at til-20 vejebringe et konstant blodniveau af en forbindelse med formlen I hos patienten med behov herfor.

Anvendelsen af denne hidtil ukendte transdermale dosisform og den for denne gældende forskrifter vil medføre de ovenfor beskrevne fordele. Andre dosishyp-25 pigheder kan forventes, for eksempel en hyppighed af en dosis hver tredie dag eller en hver syvende dag. En forskrift med en daglig dosis kan være foretrukket.

Mængden af aktiv forbindelse i en præparat-enheds-dosis kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 1000 mg 30 alt efter den særlige anvendelse. Kompositionerne kan, om ønsket, også indeholde andre terapeutiske midler, såsom dekongestanter.

35 14 DK 173765 B1

Doserne kan varieres alt efter patientens behov og alvoren af den tilstand, der behandles. Fastlæggelse af den rette dosis i en given situation ligger inden for fagmandens kunnen. Det kan være hensigtsmæssigt at op-5 dele den daglige dosis og give den i portioner i dagens løb.

De omhandlede forbindelser har antihistamine egenskaber. Forbindelsernes antihistamine egenskaber kan demonstreres ved anvendelse af farmakologiske stan-10 dard-testmetoder. For eksempel kan forbindelsernes evne til at reducere histamin-induceret pote-ødem hos mus måles ved følgende metode.

CF^-Hanmus, 25-30 g, huses under betingelser med styret temperatur og fugtighed med en 12 timers mørke/ 15 lys-cyclus. Foder og vand er tilladt ad libitum. Musene fordeles vilkårligt til behandlingsgrupperne. Én time efter behandling med en forbindelse ifølge opfindelsen eller med vehikel, anæsteseres musene svagt med ether.

Den venstre bagpote på hver mus tjener som en kontrol 20 og får injektion med 25 yl isotonisk saltopløsning. Den højre bagpote tjener som forsøgspote og får injektion med 25 yl isotonisk saltopløsning indeholdende 13 yg hi-stamindihydrochlorid. 30 minutter senere dræbes musene ved cervikal dislokation, og begge bagpoter på hver mus 25 fjernes ved afskæring ved tarsal-leddet. Vægten af hver pote registreres, og vægtforskellen mellem de forbindelses-behandlede og de placebo-behandlede grupper vurderes under anvendelse af Student's "t" test. ED5Q-værdierne (den dosis, der bevirker 50% hæmning af histamin-induce- 30 ret ødem) og 95% konfidensgrænserne bestemmes ved "Linear Least Square Dose-Response"-metoden (Brownlee, K.A., "Statistical Theory and Methodology in Science and Engineering", 2. udgave, J.Wiley and Sons, New York, 1965, side 346-349). Som ovenfor nævnt, er de hidtil ukendte 35 15 DK 173765 B1 forbindelser ifølge opfindelsen virksomme antihistamine midler, uden at de viser den sædvanlige CNS-aktivitet, der indicerer søvnighed.

Forbindelserne blev følgelig også testet for an-5 tihistamin-aktivitet ved metoderne anført i nedenstående afsnit A og for CNS-aktivitet ved metoderne omtalt i nedenstående afsnit B, C og D.

A. Forebyggelse af histamin-induceret letalitet hos marsvin.

10 Forbindelserne blev vurderet for deres evne til at beskytte albino-hunmarsvin (250-350 g) mod død induceret ved intravenøs injektion af histamindihydrochlorid i en mængde på 1,1 mg/kg, hvilket er omtrent to gange IDgg.

Doser af antagonisterne blev indgivet oralt på forskel-15 lige grupper af fastede dyr 1 time forud for udfordringen med histamin, og beskyttelse mod død blev registreret 30 minutter efter histamin. ED^Q-værdier blev bestemt for hvert lægemiddel ved prohibit-analyse.

B. Antagonisme af physostlqmin-letalitet.

20 Den anvendte test med physostigmin-induceret le talitet var en modifikation af teknikken rapporteret af COLLIER et al., Br.J.Pharmac., 32, 295-310 (1968). Physostigminsalicylat (1,0 mg/kg s.c.) medfører 100% letalitet ved indgift på mus I grupper på 10 pr. form- 25 stofbur (11 x 26 x 13 cm) . Testmidlerne blev indgivet oralt 30 minutter før physostigmin. Antallet af overlevende blev talt 20 minutter efter physostigmin-indgift.

C. Antagonisme af eddikesyre-vridning.

30 Eddikesyre-vridningstesten var i det væsentlige den, der er beskrevet af HENDERSHOT og FORSAITH, J.Pharmac. Exp.Ther., 125, 237-240 (1959), med den undtagelse, at der til udløsning af vridning anvendtes eddikesyre i stedet for phenylquinon. Mus fik injektion med 0,6% 16 DK 173765 B1 vandig eddikesyre i en mængde på 10 mg/kg i.p. 15 minutter efter oral indgift af test-lægemidlet. Antallet af vridninger hos hvert dyr taltes inden for en 10 minutters periode startende 3 minutter efter eddikesyrebe-5 handling. En vridning blev defineret som en sekvens af krumning af ryggen, pelvisk rotation og baglems-stræk-ning.

D. Antagonisme af elektro-konvulsivt chok (ECS).

Til ECS-testen anvendtes en modifikation af meto-10 den ifølge TOMAN et al., J.Neurophysiol., 9, 231-239 (1946). En time efter oral indgift af test-lægemidlet eller af vehikel fik mus et elektrokonvulserende chok (ECS) på 13 mA, 50 vekselstrømssvingninger i 0,2 sekunder via corneale elektroder. Denne chokintensitet med-15 fører toniske konvulsioner, defineret som strækning af baglemmerne, hos mindst 95% af vehikel-behandlede mus.

Af de ovennævnte testmetoder til måling af CNS-aktivitet af antihistaminer, anses den physostigmin-inducerede letalitetstest for at være et væsentligt in-20 dex for ikke-sedaterende karakteristika, da den reflekterer hovedsageligt central anticholinergisk styrke, der anses for at bidrage til sedativ aktivitet.

Resultaterne fra de ovennævnte testmetoder er anført i nedenstående tabel: 25 Testede forbindelser var:

r—Forbindelse A: R2=C1, R5=H ///" Forbindelse B: R2=H, R5=H

Forbindelse C: R2=C1, R5=CH3 Forbindelse D: R2=H, R5=CH3

30 II Forbindelse E: R2=F, R^=H

l· ► 17 DK 173765 B1

Forbindelse E er den foretrukne forbindelse blandt forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelse A-D er kendte forbindelser, idet forbindelse A allerede vides at være relativt ikke sedaterende. (Se EP-B-152 897).

5 Tabel

Forbin- Antihistamin- delse aktivitet_CNS-aktivltet_ A. G. svin p.o. C. Physostigmin- D. Eddike- E. ECS-ED^0 (mg/kg) letalitet syre- test vridning ed50 0»g/k8> ed50 eb50 (mg/kg) (mg/kg) A 0,15 320 147 160 B 0,26 7,1 285,1 160 C 0,026 6 14,1 160 15 D 0,009 6,1 8,9 80 E 0,09 320 320 320

De ovenstående resultater viser, at de omhandlede forbindelser er virksomme antihistaminer med lav CNS-20 aktivitet, der indicerer ikke-sedation.

Af de ovennævnte testresultater kan konkluderes, at de omhandlede forbindelser vil være i det væsentlige ikke-sedaterende ved en klinisk anvendelig antihistamindosis. Forbindelse E (dvs. 8-fluor-forbindelsen) er 25 særligt foretrukket, fordi den også har vist meget lav toxicitet.

Mængde og hyppighed ved anvendelse af de omhandlede forbindelser og af de farmaceutisk, acceptable salte deraf vil blive reguleret efter lægens vurdering un-30 der hensyntagen til sådanne faktorer som patientens alder, tilstand og størrelse samt graden af det symptom, der behandles. Et typisk hensigtsmæssigt dosisområde ved oral anvendelse ligger fra 5 til 100 mg/dag, fortrinsvis 10 til 20 mg/dag, i to til fire opdelte doser 35 med henblik på at opnå lindring af symptomerne.

18 DK 173765 B1

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 A. N-(1,1-Dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-carboxamid 5 2-Cyano-3-methyl-pyridin (400 g) blev suspenderet i t-BuOH (800 ml), og blandingen blev opvarmet til 70°C. Koncentreret svovlsyre (400 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 45 minutter. Reaktionen var tilendebragt efter yderligere 30 minutter ved 75°C. Blandingen blev der-10 efter fortyndet med vand (400 ml), der blev tilsat toluen (600 ml) og bragt til pH 10 med koncentreret vandig ammoniak. Temperaturen holdtes ved 50-55°C under oparbejdningen. Toluenfasen blev fraskilt, det vandige lag blev gen-ekstraheret, og de samlede toluenfaser blev va-15 sket med vand. Fjernelse af toluenet gav en olie, N-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-carboxamid, fra hvilken fast produkt kunne krystallisere. Produktudbytte på 97% blev bestemt ved intern standardprøve på gas-chromatograf.

20 B. 3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-2-pyrId in-carboxamid

Tetrahydrofuran (125 ml) og N-(1,1-dimethylethyl)- 3-methyl-2-pyridin-carboxamid (1 ækvivalent) anvendtes og blev afkølet til -40°C under nitrogen. To ækvivalen-25 ter n-butyllithium blev derefter tilsat i løbet af 40 minutter. Da halvdelen af n-butyllithium'et var tilsat, blev blandingen purpurfarvet. Natriumbromid (1,3 g) blev tilsat, og derefter blev 3-fluor-benzylbromid (1,05 ækvivalenter) tilsat dråbevis (1:1 opløsning i tetra-30 hydrofuran) i løbet af 40-50 minutter, idet temperaturen holdtes ved -40°C. Efter 30 minutter ved -40°C blev blandingen fortyndet med vand (250 ml), og den organiske fase blev fraskilt. Denne fase blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved vandtes 35 en olie, fra hvilken fast produkt, 3-[2-(3-fluorphenyl)-ethyl]-N-(l,l-dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamid, kunne krystallisere.

19 DK 173765 B1 C. 3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-2-pyridin-carbonitril

En opløsning af 3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-N-(l,l-dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamid (36,4 g, 0,121 mol) i 123 ml (202,3 g, 1,32 mol) phosphoroxychlorid blev op-5 varmet ved 110°C i 3,5 timer og omrørt ved stuetemperatur i yderligere 15 timer. Reaktionen blev undertrykt med is og vand, og pH af opløsningen blev bragt til 8 ved tilsætning af en mættet vandig opløsning af kalium-carbonat. Produktet blev ekstraheret over i ethylace-10 tat, og opløsningen blev koncentreret til en rest.

Efter rensning ved silicagel-chromatografi og triture-ring med pentan vandtes 16,2 g (0,072 mol) produkt i et udbytte på 60%.

D. (l-methyl-4-piperidinyl)[3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]- 15 2-pyridinyl]methanon

Til en opløsning af 3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-2-pyridin-carbonitril (28,0 g, 0,123 mol) i 150 ml tørt THF blev der sat 92 ml (1,48 mol/liter, 0,136 mol) N-me-thylpiperidyl-magnesiumchlorid i løbet af 10 minutter, 20 idet temperaturen holdtes ved 45-50°C. Reaktionen holdtes ved 40° til 50°C i yderligere 10 minutter og ved stuetemperatur i 45 minutter. Reaktionen blev undertrykt med vandig saltsyre til under pH 2, og den resulterende opløsning blev omrørt ved 25°C i 1 time. Opløs-25 ningens pH-værdi blev indstillet på ca. 8, produktet blev ekstraheret med ethylacetat, og opløsningen blev koncentreret til en rest. Efter rensning ved silicagel-chromatograf i vandtes 38,3 g produkt som en brun olie.

E. 8-Fluor-ll-(l-methyl-3-piperidyliden)-6,11-dihydro- 30 5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

En opløsning af (1-roethy1-4-piperidinyl)[3—(2—(3— fluorphenyl)ethyl]-2-pyridinyl)methanon (15,0 g, 0,046 mol) i 74 ml (125,5 g, 0,837 mol) trifluormethansulfon-syre blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Reak-35 tionen blev undertrykt med isvand, og opløsningen blev gjort basisk med kaliumhydroxid. Produktet blev ekstraheret over i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev 20 DK 173765 B1 filtreret for at fjerne uopløseligt materiale, og filtratet blev koncentreret til en rest. Efter rensning ved silicagel-chromatografi vandtes 5,4 g (0,0175 mol) produkt i et udbytte på 38%.

5 F. 8-Fluor-ll-(l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-6,11-di-hydro-5H-benzo(5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

Til en omrørt opløsning af 8-fluor-11-(1-methyl- 4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-b]pyridin (10,5 g, 34 mmol) og triethylamin (5,2 g, 10 52 mmol) i tørt toluen (120 ml) blev der ved 80°C under en argonatmosfære sat ethylchlorformiat (18,5 g, 170 mmol) via en sprøjte. Reaktionsblandingen blev henstillet med omrøring ved denne temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i én time. Reaktionsblandingen blev derefter 15 filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet. Inddamp-ningsresten blev tritureret med pentan, hvorved vandtes 10,1 g (udbytte 81%) af titelforbindelsen, smp.116-118°C.

G. 8-Fluor-ll-(4-plperldyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyclohepta[1,2-b]pyridin 20 8-fluor-11-(l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6Jcyclohepta[1,2-b]pyridin (3,6 g, 9,8 mmol) blev tilbagesvalet med KOH (4,5 g) i 50 ml ethanol/vand (1:1) i 66 timer under en argonatmosfære. Reaktionsblandingen blev hældt i en brineopløsning og 25 ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev samlet og derefter tørret over Na2SO^ og filtreret. Opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved vandtes 2,76 g (udbytte 95%) af titelforbindelsen, smp.133,5-134,5°C.

30 Eksempel 2 A. 3- [2-(3-Fluorphenyl)ethenyl]-picolinamld

En opløsning af 2-cyano-3-picolin (142 g, 1,2 mol) og 3-fluorbenzaldehyd (164 g, 1,32 mol) i 750 ml tørt tetrahydrofuran (THF) blev fremstillet. Denne opløsning 35 blev dråbevis sat til en opløsning af 162,0 g kalium-t-butoxid (1,44 mol) opløst i 750 ml tørt THF ved fra -15°C til -20°C.

21 DK 173765 B1

Tilsætningen tog 1/2 time, og temperaturen holdtes under -15°C. Blandingen blev omrørt ved fra -15 til ^-20°C i 1 time, derefter ved fra 0 til 5°C i 2 timer.

Mættet NH^Cl-opløsning (400 ml) blev sat til blan-5 dingen efterfulgt af 250 ml HjO. Blandingen blev omrørt 1/2 time, og det vandige lag blev fraskilt og ekstraheret med 300 ral der blev kombineret med THF-laget.

Den organiske opløsning blev vasket med 400 ml mættet NH^Cl-opløsning, tørret over Na2SO^, behandlet med træ-10 kul og filtreret gennem diatoméjord.

Opløsningsmidlet blev fjernet på en rotationsfordamper, og den olieagtige inddampningsrest blev opløst i 350 ml kogende toluen. Blandingen blev filtreret varmt for at fjerne urenheder og afkølet natten over ved 15 0-5°C. Det grålighvide faste stof, der udfældede, blev frafiltreret, vasket to gange med 100 ml koldt toluen og tørret ved 60°C i 6 timer, hvorved vandtes 122,1 g (42,1%) af titelforbindelsen, smp. 153-155°C.

B. 3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-picolinarold 20 Der blev fremstillet en opløsning ved at opløse 121 g 3-[2-(3-fluorphenyl)ethenyl]-picolinamid (0,5 mol) i 500 ml eddikesyre. Til opløsningen blev der sat 8,0 g 5% Pd/C, og blandingen blev anbragt i en Parr-hydrogena-tor natten over. En teoretisk mængde blev absorberet, 25 og blandingen blev filtreret gennem diatoméjord og hældt i 4 liter I^O. Den grålighvide suspension blev omrørt i 2 timer og afkølet ved 0-5°C i 20 timer.

Det faste produkt 3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-picolinamid blev frafiltreret og vasket tre gange med 100 ml 30 I^O og tørret ved 60°C i 20 timer, hvorved vandtes 108 g (udbytte 88,6%) af titelforbindelsen, smp.l02-104°C.

C. 3-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-picolinsyre

En suspension af 73,2 g 3-[2-(3-fluorphenyl)ethyl] -picolinamid (0,3 mol) i 500 ml ethanol og 125 g 45% KOH 35 (1,0 mol) blev fremstillet. I^O (200 ml) blev tilsat, og blandingen blev tilbagesvalet i 20 timer. TLC viste fuldstændig omdannelse til syren.

22 DK 173765 B1

Alkoholen blev fjernet ved destillation, indtil damptemperaturen nåede 100°C. Suspensionen blev afkølet til stuetemperatur, der blev tilsat 100 ml ^O, og opløsningen blev bragt til pH 4-4,5 med 12N HCl (110 ml).

5 Suspensionen blev omrørt i 1 time og afkølet natten over.

Det faste stof blev frafiltreret, vasket tre gange med 100 ml og tørret ved 65°C i 24 timer, hvorved vandtes 69,6 g (udbytte 94,8%) af titelforbindelsen, smp.

118-122°C.

10 D. 8-Fluor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyr id in-11-on

Der blev fremstillet én opløsning af 61,3 g 3-(2-(3-fluorphenyl)ethyl]-picolinsyre (0,25 mol) i 900 ml tetrachlorethan. Vandfri HCl-gas blev ledt gennem op-15 løsningen ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Oxalylchlo-rid (48,3 g, 0,38 mol) blev forsigtigt tilsat, og der blev omrørt i 24-26 timer ved stuetemperatur (svag opvartning ved 35-40°C i 4 timer behøves for at opnå en mørk opløsning). Opløsningen blev afkølet til 0-5°C, 20 og 67 g AlCl^ (0,5 mol) blev langsomt tilsat i løbet af 1/2 time. Blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 18 timer. Yderligere 17 g AlC^ (0,125 mol) blev tilsat, og blandingen blev omrørt 2 timer.

Derefter blev der tilsat 500 ml 3,7% HCl, og 25 blandingen blev omrørt i 1/4 time og filtreret gennem diatoméjord. Det øvre vandige lag blev fraskilt, og det organiske lag blev vasket to gange med 500 ml 3,7N HCl.

Det samlede vandige lag blev vasket to gange med 500 ml ether.

30 Benzen (1 liter) blev tilsat. Blandingen blev afkølet til 5-10°C og bragt til pH >9 ved langsom tilsætning af 390 g 50% NaOH. Blandingen blev omrørt i 1/2 time og filtreret gennem diatoméjord. Det vandige lag blev fraskilt og vasket to gange med 300 ml benzen, der 35 blev samlet med det første benzenlag.

23 DK 173765 B1

De samlede organiske lag blev vasket med 250 ml 5% NaHCOg og 250 ml mættet NaCl-opløsning. Det organiske lag blev tørret over NajSO^, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved vandtes 49,6 g af et gult fast stof.

5 Det faste stof blev opløst i 100 ml butylacetat (varm) og afkølet i 24-48 timer ved 0-5°C. Det faste stof blev frafiltreret, vasket to gange med 30 ml koldt ethylace-tat og tørret ved 60°C i 20 timer, hvorved vandtes 38,8 g (udbytte 68,5%) af titelforbindelsen, smp.116-119°C.

10 E. l-Methyl-4-[8-fluor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclo-hepta[l,2-b3pyridin-ll-yl]plperidin-ll-ol

Der blev fremstillet en suspension ved at blande 22,7 g ll-oxo-8-fluor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclo-hepta[1,2-b]pyridin (0,1 mol) med 500 ml flydende NH^, 15 og der blev tilsat 5,1 g Na (0,22 mol). Den resulterende blå blanding blev omrørt 3/4 time. En opløsning indeholdende 15,9 g 4-chlor-N-methyl-piperidin (0,12 mol) i 400 ml tørt THF blev langsomt tilsat i løbet af 1/2 time og omrørt i 2 timer ved -25°C.

20 NH^Cl (17,5 g, 0,33 mol) blev tilsat, og blandin gen blev omrørt 1/2 time, indtil den nåede 0°C. Mættet NH^Cl-opløsning (200 ml) blev tilsat efterfulgt af 50 ml H2O, og blandingen blev omrørt i 1/4 time.

Det vandige lag blev fraskilt og ekstraheret med 25 200 ml CI^C^, der blev samlet med THF-laget. Det samlede organiske lag blev vasket med 250 ml mættet NH4C1-opløsning og tørret over Na2S04. Opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved vandtes 34,7 g af en olie, der krystalliserede ved afkøling.

30 Det faste materiale blev opløst i 65 ml varmt n-butylacetat og afkølet natten over. Det vundne faste stof blev frafiltreret, vasket to gange med 15 ml koldt ethylacetat og derefter tørret ved 75°C i 6 timer, hvorved vandtes 15,8 g af titelforbindelsen, smp.l23,5-125°C.

35 Opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet, hvor ved vandtes 11,0 g af et gult fast stof, der blev opløst DK 173765 B1 24 i 20 ml kogende ethylacetat, filtreret varmt og afkølet ved 0-5°C i 4 timer. Det vundne faste stof blev frafiltreret, vasket to gange med 5 ml ethylacetat og tørret ved 60°C i 5 timer, hvorved vandtes 4,3 g (totalt 5 udbytte 61,7%) .

F. 8-Fluor-ll-(l-methyl^-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

Der blev fremstillet en opløsning af 13,1 g 1-me-thyl-4-[8-fluor-6,ll-dihydro-ll-hydroxy-5H-benzo[5,6]-10 cyclohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl]piperidin (0,04 mol) i 40 ml 93% H2SO4. Opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Der blev tilsat CH2C12 (200 ml), og blandingen blev under udvendig afkøling neutraliseret til pH >9 under anvendelse af 50% NaOH, idet temperatu-15 ren holdtes under 30°C. Det vandige lag blev fraskilt og gen-ekstraheret to gange med 150 ml CH2Cl2» der blev samlet med det første lag. Det samlede organiske lag blev vasket med 150 ml mættet NaHCO^-opløsning og 150 ml mættet NaCl-opløsning, tørret over Na^O^, behandlet med 20 trækul og filtreret gennem diatoméjord. Opløsningsmidlet blev fjernet på rotationsfordamper, hvorved vandtes 12,9 g af en gul olie, der størknede ved henstand.

Olien blev opløst i 70 ml varm diisopropylether (6 dele) og holdt i en varm opløsning af 9,5 g malein-25 syre (0,082 mol) opløst i 60 ml diisopropylether. Opløsningen blev afkølet til 0-5°C under omrøring, og der dannedes en gul olie. Blandingen blev afkølet natten over ved 0-5°C, hvorved dannedes et gult fast stof.

Det faste stof blev frafiltreret, vasket to gange med 30 20 ml kold diisopropylether og tørret ved 60°C i 4 timer, hvorved vandtes 18,2 g.

Dette faste stof blev opløst i 2 dele kogende diisopropylether og filtreret varmt. Filtratet blev afkølet ved 0-5°C under omrøring i 1 time, hvorved danne-35 des et tungt hvidt bundfald. Suspensionen blev afkølet ved 0-5°c i 6 timer. Det dannede faste stof blev fra- 25 DK 173765 B1 filtreret, vasket tre gange med 15 ml kold diisopropyl-ether og tørret ved 75-80°C i 48 timer, hvorved vandtes 15,6 g (udbytte 72,2%) af titelforbindelsen, smp.151-152°C.

5 Produktet fra trin F ovenfor kunne derefter an vendes ved den i Eksempel l.F og l.G beskrevne proces til dannelse af henholdsvis 8-fluor-ll-(1-ethoxycarbo-nyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclo-hepta[l,2-b]pyridin og 8-fluor-ll-(4-piperidyliden)-6,11-10 dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin.

Eksempel 3 8-Chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridin-eddikesyresalt 15 Til 12 g natriumhydroxid i 30 ml ethanol (70%) blev der sat 6 g 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(l-ethoxy-car-bonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 4.282.233), og der blev tilbagesvalet under omrøring 20 i 24 timer. Efter de første ca. 6-8 timer kan der tilsættes yderligere 30 ml 70% ethanol.

Der blev ved destillation i vakuum fjernet ca.

50% af opløsningsmidlet. Der blev tilsat en lille mængde isvand og syrnet med iseddikesyre.

25 Der blev ekstraheret med chloroform (6-8x), da produktet udfældede fra eddikesyreopløsningen som en tyk emulsion, der ikke kunne filtreres.

Chloroformekstrakterne blev koncentreret til lille volumen, og produktet blev genudfældet med hexan.

30 Råproduktet havde smp. 197-200°C.

Der blev omkrystalliseret af benzen/hexan, hvorved vandtes produktet, smp. 199-200°C. Udbytte 4,0- 4,5 g.

26 DK 173765 B1

Eksempel 4 A. 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1-dlmethylethyl)-2-pyrldin-carboxamid 31,5 g N-(1,1-Dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-5 carboxamid blev opløst i 600 ml tørt tetrahydrofuran, og den resulterende opløsning blev afkølet til -40°C.

To ækvivalenter n-butyllithium i hexan blev tilsat, idet temperaturen holdtes ved -40°C. Opløsningen blev dybt purpurrød. 1,6 g Natriurabromid blev tilsat, og blan-10 dingen blev omrørt. En opløsning af 26,5 g (0,174 mol) m-chlorbenzylchlorid i 125 ml tetrahydrofuran blev tilsat, idet temperaturen holdtes ved -40°C. Reaktionsblandingen blev omrørt, indtil reaktionen var tilendebragt, som påvist ved tyndtlagschromatografi. Vand blev 15 tilsat til reaktionsblandingen, indtil farven forsvandt. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethylacetat, vasket med vand og koncentreret til en rest. Et udbytte på 92% af produktet blev påvist ved chromatografi.

B. 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridin-carbonitril 20 En opløsning af 3-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1- dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamid (175 g, 0,554 mol) i 525 ml (863 g, 5,63 mol)phosphoroxychlorid blev opvarmet ved tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionens fuldendelse blev påvist ved tyndtlagschromatografi. Overskud af 25 phosphoroxychlorid blev fjernet ved destillation ved re-. duceret tryk, og inddampningsresten blev hældt i en blanding af vand og isopropanol. pH-Værdien blev bragt til 5-7 ved tilsætning af 50% vandig natriumhydroxidopløsning, idet temperaturen holdtes under 30°C. Den 30 krystallinske grød af råprodukt blev filtreret og vasket med vand. Råprodukt blev renset ved opslæmning af den våde kage i varm isopropanol efterfulgt af afkøling ved 0-5°C. Produktet blev filtreret, vasket med hexan og tørret ved under 50°c. Udbytte 118 g (HPLC-renhed 35 95,7%), smp. 72-73°C, 89,4% af det teoretiske.

27 DK 173765 B1 C. (l-Methyl-4-plperidinyl)£3-[2-[2-(3-chlorphenyl)-ethyl]-2-pyrldinyl]methanon-hydrochlorid

Til en opløsning af et produkt fra Trin B ovenfor (118 g, 0,487 mol) i 1,2 liter tørt tetrahydrofuran 5 blev der sat 395 ml (2,48 mol/liter, 0,585 mol, 1,2 ækv.) N-methyl-piperidyl-magnes±umchlorid i løbet af ca. 15 minutter, idet temperaturen holdtes ved 45-50°C ved afkøling med vand, om nødvendigt. Reaktionen holdtes ved 40°c til 50°C i yderligere ca. 30 minutter. Reaktionens 10 fuldendelse blev påvist ved tyndtlagschromatografi.

Reaktionen blev undertrykt med 2N saltsyre til pH under 2, og den resulterende opløsning blev omrørt ved ca.

25°c i 1 time. Hovedparten af tetrahydrofuranet blev fjernet ved destillation, og den resulterende opløsning 15 blev indstillet på pH 3,5 ved tilsætning af vandigt natriumhydroxid. Efter afkøling til 0-5°C blev det krystallinske hydrochloridsaltprodukt frafiltreret, vasket med iskoldt vand og tørret til konstant vægt ved 60°C.

Udbytte 168,2 g (HPLC-renhed 94%), smp. 183-185°C, 89% 20 af det teoretiske.

D. 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidyliden)-5h -benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrldin

Til en opløsning af et produkt fra Trin C ovenfor (59 g, 0,15 mol) i 120 ml (120 g, 6,0 mol) hydrogen-25 fluoridsyre ved -35°C blev der sat bortrifluorid (44,3 g, 0,66 mol) i løbet af 1 time. Reaktionens fuldendelse blev påvist ved tyndtlagschromatografi. Reaktionen blev undertrykt med is, vand og kaliumhydroxid til et slut-pH på 10. Produktet blev ekstraheret over i toluen, og 30 toluenopløsningen blev vasket med vand og brine. Toluenopløsningen blev koncentreret til en rest, der blev opløst i varm hexan. Uopløseligt materiale blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret til et grålighvidt pulver. Udbytte 45,7 g (HPLC-renhed 96%) , 92% af 35 det teoretiske.

28 DK 173765 B1

Alternativt Trin D: 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(l-methyl-4-plperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin En opløsning af 177 g (0,49 mol) af et produkt fra Trin C ovenfor i 480 ml (814,1 g, 5,31 mol) trifluor-5 methansulfonsyre blev opvarmet ved 90-95°C i 18 timer under nitrogen. Reaktionens fuldendelse blev påvist ved tyndtlagschromatografi. Den afkølede reaktion blev undertrykt med isvand, og pH blev indstillet på 6 med bariumcarbonat. Produktet blev ekstraheret over i me-10 thylenchlorid, der blev koncentreret ved reduceret tryk til ca. 1 liter og vasket med vand. Produktet blev ekstraheret over i IN saltsyre, der blev behandlet med 30 g Darco og filtreret gennem celite. Filtratets pH blev indstillet til 10 med 50% vandig natriumhydroxid, 15 og produktet blev ekstraheret over i methylenchlorid, der blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i varm hexan, der blev filtreret for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet blev koncentreret til et resterende beige pulver. Udbytte 126 g 20 (HPLC-renhed 80%), 65% af det teoretiske.

Eksempel 5 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1, 2-b]pyridin 25 Eddikesyresaltet fremstillet i Eksempel 3 blev opløst i en minimal mængde vand, og opløsningen blev gjort basisk med en fortyndet vandig opløsning af kali-umcarbonat. Der udskiltes en lyserød olie.

Det organiske materiale blev ekstraheret med 30 chloroform, der blev vasket med vand, og opløsningsmidlet blev fjernet. Inddampningsresten blev tritureret med hexan. Der blev efter affarvning med trækul omkrystalliseret af et stort volumen hexan, hvorved vandtes produktet, smp. 151-152°C.

29 DK 173765 B1

Eksempel 6 8-Chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-plperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin A. 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(l-cyano-4-piperidyliden)-5H-5 benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin 16,2 g (0,05 mol) 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(1-me-thyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]py-ridin (fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i US patentskrift nr. 3.326.924) blev opløst i 300 ml tørt 10 benzen. Til denne opløsning blev der langsomt under nitrogen sat en opløsning af cyanogenbromid (6,4 g) opløst i 75 ml benzen. Denne blanding blev henstillet med omrøring ved stuetemperatur natten over (ca. 20 timer). Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev 15 koncentreret i vakuum til lille volumen, og produktet blev udfældet ved tilsætning af petroleuraether eller hexan, indtil endt udfældning. Der blev filtreret og omkrystalliseret af ethanol/vand, hvorved vandtes 15 g af produktet (89%) , smp. 140-142°C.

20 Analyse:

Beregnet for C20H18N3Cl: C:71,53, H:5,40, N:12,51

Fundet: C:71,73, H:5,43, N:12,27 B. 8-Chlor-6,11-dihydro-ll-(4-piperldyliden)-5H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin 25 En opløsning af 14 g af N-cyano-forbindelsen fra del A i 60 ml koncentreret saltsyre, 600 ml iseddikesyre og 400 ml vand blev tilbagesvalet under omrøring i 20 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i vand og neutraliseret 30 med ammoniumhydroxid. Materialet blev ekstraheret flere gange med chloroform, chloroformekstrakterne blev vasket med vand og koncentreret til tørhed, og inddampningsresten blev tritureret med petroleumether eller hexan, hvorved vandtes 11,5 g (93%), smp. 149-151°C. Efter om-35 krystallisation af hexan havde produktet smp.l50-151°C.

30 DK 173765 B1

Analyse;

Beregnet for C19H19N2C1: C:73,42, H:6,16, N:9,01

Fundet: C:73,19, H:6/14f N:8,91 5 Eksempel 7

Trin A: N- (1,1-dlmethylethyl)-3-methyl-2-pyridln-carboxamid 2-Cyano-3-methyl-pyridin {400 g) blev suspenderet i t-butylalkohol (800 ml), og blandingen blev opvarmet 10 til 70°C. Koncentreret svovlsyre (400 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 45 minutter. Reaktionen var tilendebragt efter yderligere 30 minutter ved 75°C. Blandingen blev derefter fortyndet med vand (400 ml), der blev tilsat toluen (600 ml) og bragt til pH 10 med kon-15 centreret vandig ammoniak. Temperaturen holdtes ved 50-55°C under oparbejdningen. Toluenfasen blev fraskilt, det vandige lag blev genekstraheret, og de samlede toluenfaser blev vasket med vand. Fjernelse af toluenet gav en olie, fra hvilken fast produkt kunne krystallisere.

20 Produktudbytte 97% bestemt ved indre standardprøve på gaschromatograf.

Trin B: 3-[2-(phenyl)ethyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamld

Tetrahydrofuran (125 ml), N-(1,1-dimethylethyl)-25 3-methyl-2-pyridin-carboxamid (1 ækvivalent) og natrium-bromid (1,3 g) anvendtes og blev afkølet til -40°C under nitrogen. To ækvivalenter n-butyllithium blev derefter tilsat i løbet af 40 minutter. Da halvdelen af n-butyl-lithium var tilsat, blev blandingen purpurfarvet. Ben-30 zylchlorid (1,05 ækvivalenter) blev derefter tilsat dråbevis (1:1 opløsning i tetrahydrofuran) i løbet af 40-50 minutter, idet temperaturen holdtes ved -40°C. Efter 30 minutter ved -40°C blev blandingen fortyndet med vand (250 ml), og den organiske fase blev fraskilt. Denne 35 fase blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved vandtes en olie, fra hvilken fast 31 DK 173765 B1 produkt kunne krystallisere. Produktudbytte på 94% bestemt ved indre standardprøve på gaschromatograf.

Trin C: Ringslutning til 5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyclo-hepta[1/2-b]pyridin-ll-on 5 Polyphosphorsyre (123,75 g) og vand (1,25 ml) blev opvarmet til 200°C. 3-[2-(Phenyl)ethyl]-N-(l,l-dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamid blev derefter tilsat.

Efter 30 minutter ved 200°C fik blandingen lov at afkøle. Blandingen blev derefter fortyndet med vand, og 10 der blev tilsat toluen. Blandingen blev bragt til pH 10 med 40% vandig NaOH. En indre standardprøve på gaschroma tograf viste et udbytte på 58% for 5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-ll-on. Krystallisation af titelforbindelsen af toluen/hexan gav smp. 118,5-15 119,7°C.

Eksempel 8

Ethylchlorformiat (8,5 ml, 9,65 g, 0,089 mol) blev langsomt, ved 80°C sat til en opløsning af 8-fluor-20 11-(l-methyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[l,2-b]pyridin (5,4 g, 0,0175 mol) og tri-ethylamin (3,6 ml, 2,61 g, 0,026 mol) i 60 ml toluen.

Efter endt tilsætning holdtes temperaturen ved 80°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev behandlet med trækul, 25 filtreret og koncentreret til en rest. Efter rensning ved silicagel-chromatografi og krystallisation af penten vandtes 4,10 g (0,011 mol) 8-fluor-6,11-dihydro-ll-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-b]pyridin i et udbytte på 63%.

30 Ved analoge processer kunne der fremstilles den tilsvarende 8-chlor-, 8-brom-, 8,9-dichlor-, 9-chlor-og 9-fluor-analoge af denne 8-fluor-ll-(1-ethoxycarbo-nyl-4-piperidyliden)-forbindelse.

32 DK 173765 B1

Eksempel 9

En opløsning af 8-fluor-6f11-dihydro-ll-(1-ethoxy-carbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin (3,6 g, 0,0098 mol) og kaliumhydroxid (4,5 g, 5 0,094 mol) i 50 ml ethanol:vand (1:1) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 66 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med brine, og produktet blev ekstraheret over i ethylacetat. Opløsningen blev koncentreret til et resterende fast stof, der blev vasket med acetone/ethyl-10 acetat, hvorved vandtes 2,76 g (0,0094 mol) 8-fluor-ll-(4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta [l,2-b]pyridin.

Ved analoge fremgangsmåder kunne der fremstilles de tilsvarende 8-chlor-, 8-brom-, 8,9-dichlor-, 9-chlor-15 og 9-fluor-analoge af denne 8-fluor-ll-(4-piperidyliden)-forbindelse.

Eksempel 10

En opløsning af (l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden) 20 [3-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-2-pyridinyl]methanon-hydro- chlorid (0,5 g, 1,25 mmol) (fremstillet ved at omsætte den tilsvarende 1-methyl-H-piperidinyl-forbindelse med ethylchlorformiat) i 1,5 ml trifluormethansulfonsyre blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandin-25 gen blev fortyndet med is og vand, neutraliseret med bariumcarbonat, og produktet blev ekstraheret over i ethylacetat. Opløsningsmidlet blev fjernet, og efter rensning af inddampningsresten ved silicagel-chromato-grafi vandtes 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(1-ethoxycarbonyl-30 4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin.

Forbindelsen 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidy-liden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin kan fremstilles ved ovennævnte fremgangsmåde ved at anvende (4-piperidinyl)[3-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-2-pyridinyl]-35 methanon i stedet for (l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-[3-(2-(3-chlorphenyl) ethyl]-2-pyridinyl]methanon-hydro-chloridet.

33 DK 173765 B1

Eksempel 11

5,6-Dihydro-llH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-ll-on En opløsning af 0,50 g (1,57 mmol) t-butylamid i 5 3 ml trifluormethansulfonsyre blev opvarmet ved 95°C

under nitrogen i tre dage. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og indstillet på pH 10 med 50% vandig natriumhydroxid. Produktet blev ekstraheret med ethyl-acetat, og det organiske lag blev koncentreret, hvorved 10 vandtes 0,85 g inddampningsrest. Søjlechromatografi på silicagel gav 0,28 g (73%) af azaketon som et lysebrunt fast stof.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d] cycloheptener og aza-derivater deraf med den almene formel I: 5 /~\ Rl vv R5 hvori 15 a, b, c og d er CH, eller en af a, b, c og d er N, og de andre er CH, 12 3 4 R , R , R og R er ens eller forskellige og er hver uafhængigt hydrogen, (C^-Cg)alkyl, fluor, chlor, brom, iod, nitro, (C^-Cg)alkoxy eller trifluor-20 methyl, c 7 7 R er lavere alkyl, -H eller -COOR , hvor R er (C^-C12)alkyl, substitueret (C1-Cl2)alkyl, ^C2~C12^” alkenyl, substitueret (C2-C^2)al^enyl, phenyl, substitueret phenyl, {C^-C^, q) phenylalkyl eller 25 (C7-C1Q)phenylalkyl, hvor phenyldelen er sub- ' -tv stitueret, eller R er 2-, 3- eller 4-piperidyl eller N-substitueret piperidyl, hvorhos substitu-enterne på nævnte substituerede (C^-C^2)alkyl og på nævnte substituerede (C2-C12^ alkenyl er valgt 30 blandt amino og substitueret amino, og substitu- enterne på nævnte substituerede amino er valgt blandt (C^Cg) alkyl, og subst i tuenterne på nævnte substituerede phenyl og på nævnte substituerede phenyldel af (Cy-C^)phenylalkyl er valgt blandt 35 (C1-C4)alkyl og halogen, og substituenten på DK 173765 B1 nævnte N-substituerede piperidyl er (C1-C4)alkyl, og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser, ved hvilken fremgangsmåde en forbindelse med den almene 5 formel II: b<£*v/ V^Wr- r2 L 1 ΪΙ, ίο c.0 τ 0 RS' 15 hvor: 12 3 4 a, b, c, d, R , R , R og R er som ovenfor defineret, og c' c R er som ovenfor defineret for R eller er en N-beskyttende gruppe, 20 underkastes en intramolekylær kondensation efterfulgt, om nødvendigt eller om ønsket, af et eller flere af følgende trin: a) fjernelse af enhver N-beskyttende gruppe repræ- 5 ^ senteret ved R , c 25 b) omdannelse af en forbindelse, hvor R er lavere 7 5 alkyl eller -COOR , til en forbindelse, hvor R er hydrogen, c c) omdannelse af en forbindelse, hvor R er hydro- 5 7 gen, til en forbindelse, hvor R er -COOR eller 30 lavere alkyl, C d) omdannelse af en forbindelse, hvor R er lavere 5 7 alkyl, til en forbindelse, hvor R er -COOR , eller e) omdannelse af en forbindelse med formlen I vundet 35 ved et hvilket som helst af de ovennævnte trin DK 173765 B1 til et farmaceutisk acceptabelt salt, kendetegnet ved, at den intramolekylaere kondensation gennemføres ved at behandle forbindelsen med formlen II med en syre, der har en Hammett-surhedsfunk-5 tion på minus 12 eller lavere.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegne t ved, at syren har en Hammett-surhedsfunktion på minus 13 eller minus 14.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -10 detegnet ved, at den anvendte syre er valgt blandt HF/BF3, CF3S03H, CH3S03H/BF3 og FSO-jH.

4 . 8-(Halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyl- iden) - 6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin, kendetegnet ved, at forbindelsen 15 har den almene formel XIII: H X111 2 hvor R er CF3, F, Br eller I, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendeteg- 2 net ved, at R er fluor.

6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 4 eller 5 til fremstilling af farmaceutiske kompositioner med anti-allergisk aktivitet. 30