JPS61501205A - ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物

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JPS61501205A JP60500938A JP50093885A JPS61501205A JP S61501205 A JPS61501205 A JP S61501205A JP 60500938 A JP60500938 A JP 60500938A JP 50093885 A JP50093885 A JP 50093885A JP S61501205 A JPS61501205 A JP S61501205A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピイリジリデン）−５Ｂ−ベン ゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合 物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物発明の背景 米国特許第３３２６９２４号および同第４２８２２３３号はブタ（１，２−ｂ） ピリジン類を開示している。
発明の要約 本発明は、その化合物の面において、次の構造式：で表わされる８−クロル−６ ，１１−ジヒドロ−ｕ−（４−ピ堅すジリデン）−５Ｅ−ベンゾ（５，６）シク ロヘプタ（１，２−’ｂ）ピリジンおよびその薬学的に受容できる塩に関する。
本発明は、その医薬組成物の面において、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１ １−（４−ピベリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ（５，６：］　。
シクロヘプタ（１，２−ｂ）　ピリジンまたはその薬学的に受容できる塩を、薬 学的に受容できる担体と組合せてなる組成物に関する。
本発明は、その薬学的治療方法の面において、先に定義した医薬組成物を１乳動 物に投与することからなる４乳動物におけるアレルギー反応の治療方法に関する 。
発明の説明 本発明化合物は８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキンカルボ ニル−４−ピベリジリデン）−５Ｅ１−ベンゾ〔５゜６〕シクロヘプタ（１，２ −１））　ピリジンの脱エトキシカルボニル化により製造することができ、前記 出発物質は米国特許第４２８２２３３号に￥載の方法により製造できる。本発明 化合物の他の製造方法も考えられろ。
例えば、８−クロル−６，１１−ジヒト１０−１１−　（１−メチル−４−ビは リジリデン）−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ〔１，２−ｂ）ピリジンを 脱メチル化して本発明化合物を大造する。前記８−クロル−１１−（１−メチル −４−ピイリジリデン）化合物は米国特許第３３２６９２４号に記載の方法によ り製造できる。
本発明化合物の８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピベリジリデン ）−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジンは、塩酸、メ タンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、燐酸などの酸と塩を形成 することができる。これらの塩類は慣用方法により遊離塩基を所望の酸の十分量 と接触させることにより装造される。遊離塩基体はその塩を塩基で処理すること Ｋより再生できる。例えば、希薄な塩基水溶液を利用する。この目的にとっては 水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの希薄 水溶液か適当である。遊離塩基体は極性溶媒に対する溶解性などのある種の物理 的性状の面でその塩と性質をやや異にするが、その他の面では本発明の目的にと って塩とその遊離塩基体とは同等である。
本発明化合物およびその対応する塩は、非溶媒和物および水和物を含めた溶媒和 物の形で存在しりろ。一般に、本発明の目的にとって、水やエタノールなどの薬 学的に受容できる溶媒との溶媒和物はその非溶媒和物と同等である。
本発明によって開示された化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に受容 できる不活性担体は固体または液体のいずれかでありうる。固体製剤には粉剤、 錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および実刑が含まれる。固体担体は 希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、葱濁化剤、結合剤または錠剤用崩壊剤とし ても作用する１種またはそれ以上の物質であり得、それはまたカプセル対人材料 でありうる。粉剤の場合の担体は微細な固体であって、これを微細な活性化合物 と混合する。錠剤の場合には、必要な結合性を有する担体と活性化合物とを適当 な割合で混合し、これを意図する形状および大きさに圧縮する。
粉剤および錠剤は約５〜２０壬の活性成分を含むのが好ましい。
適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、メルク、砂塘 、乳糖、ゼラチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセル ロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などで ある。
「製剤」という用語は、活性成分（他の担体を含んでいてもよい）が担体として の対人材料で包囲され、それによりその封入材料と会合しているカプセルを提供 するところの対人材料と活性成分との配合物を包含するものである。同様にカシ ェ剤も包含される。錠剤、粉剤、力７工剤およびカプセル剤は経口投与に適する 投与形体として利用される。
実刑を調製する場合、最初に脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような 低融点ろうな溶融し、この中に活性成分な攪拌しながら均質に分散させる。次に 、溶融した均質混合物を通常の大きさの型の中に注入し、冷却して固化させる。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。１つの例として、非経口注 射用の水または水−プロピレングリコール溶液剤を挙げることができる。液体製 剤はこの他に水性ポリエチレングリコール溶液剤としても配合される。経口使用 に適する水性溶液剤は、活性成分を水に添加し、所望により適当な着色剤、風味 剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を加えることにより調製できる。
経口使用に適する水性懸濁剤は、粘稠な物質すなわち天然または合成ガム、樹脂 、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよびその他の公 知懸濁化剤を用いて、微細な活性成分を水に分散させることＫより作ることがで きる。
使用直前に、経口または非経口投与のために液体製剤に用時調製される固体製剤 も本発明に包含される。この種の液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤社会越 キ幣が含まれる。これらの特別の固体製剤は単位投与形体で提供されるのが最も 都合よく、単一の液体投与単位を得るためにそのまま使用される。これとは別に 、十分な固体を提供して、液体に用時調製した後予め決められた容量の液体製剤 を注射器、茶さじまたは他の容量測定用容器ではかることにより、複数の液体用 量な得てもよい。
このようにして複数の液体用量を調製する場合は、起こりうる分解を遅らせるた めに前記液体用量の未使用部分を低温（すなわち冷蔵庫内）で保存することが好 ましい。液体に用時調製される固体製剤は、活性物質の他に、風味剤、着色剤、 安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散助剤、増粘剤および可溶化剤な どを含んでいてもよい。液体調剤を調製するために使用する溶剤は水、等張水、 エタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよびこれらの混合物などであ る。当然、使用する溶剤は投与経路を考慮して選択され、例えば大量のエタノー ルを含む液体製剤は非経口使用に適さないであろう。
経皮的投与形体も考えられる。
医薬製剤は単位投与形体であるのが好適である。このような形体では、製剤が適 量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位投与形体は包装され た製剤であり得、その包装は分離量の製剤（例えば小包装錠剤、カプセル剤およ びバイアルまたはアンプル中の粉剤）を含有する。単位投与形体はまたカプセル 剤、カシェ剤あるいは錠剤それ自体であり得、またこれらの包装形体のいずれか の適当数であり得る。
単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は、個々の用途に応じて１〜１０００ ７ＩＩＬ！の範囲で変化し、調整しうる。本発明組成物は所望により他の治療用 薬剤も含有できる。
投与量は患者の必要条件および治療対象となる症状の程度によって７化する。特 定の情況における適当な投与量の決定は当分野の技術の範囲内である。一般に、 治療は化合物の最適用量より少ない投与量から開始される。その後、その情況下 で最適効果が得られるまで投与量を少しずつ増加する。便宜上、−日分の全投与 量を分割し、必要に応じて一日数回に分けて投与してもよい。
本発明化合物の８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピイリジリデン ）−５Ｈ−ベンゾ（５，６）ンクロへブタ〔１，２−ｂ）ピリジンは抗ヒスタミ ン性を有する。本化合物の抗ヒスタミン性は標準薬物学試験法の使用により立証 できる。例えば、ヒスタミンにより誘発されたマウスの足の浮腫を軽減させる本 化合物の能力は、次の方法により測定される。
雄ＣＦ’エマウス（２５〜３０ｙ）を制御した温度・湿度の条件のもとで１２時 間の明／暗周期で飼育する。餌および水は随意に与える。マウスをランダムに処 理群に割り当てる。化合物またはビヒクルでの処理後１時間して、マウスに軽く エーテル麻酔をかける。゛各マウスの左後肢は対照として役立ち、等張塩水５μ ｊを注射する。右後肢は実験波として役立ち、１３μｌのヒスタミン誘発浮腫を 含有する等張塩水四μｌを注射する。３０分後生ウスを頚部転位によって殺し、 各マウスの両方の後肢を足根骨関節のところで切断することにより取り出す。各 後肢の重さを配録し、化合物処理群とブラシーボ処理群との間の重量差をスチュ ーデント式を分布テストを使って評価する。ＥＤ５ｏ値（ヒスタミン誘発浮腫の ５０Ｓ阻止を引き起こす用ｉ）　および９５チ信頓限界は線状最小自乗用量−反 応法（Ｌｉｎｅａｒ　ＬｅａｓｔＳｑｕａｒｅ　Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　 ｍｅｔｈｏｄ）　（Ｋ＋Ａ、ブラウンリー（Ｂｒｏｖｎｌｅｅ　）の「科学と工 学における統計理論および方法論（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｔｈｅｏｒｙ　Ａ ｎｄ　Ｍｅｔｈｏａｏｘｏｇｙ　Ｉｎ　５ｃ１ｅｎｃｅａｎａ　Ｅｎｇｉｎｅｓ ｒｉｎｇ）　ｊ第２版、Ｊ、ウィリー＆サンズ社、二ニーヨーク、１９６５年、 ３４６〜３４９頁を参照されたい〕によってめる。
この方法を使用して次の結果を得た。
本発明　０．０３　８　１９．９　１１化合物　０．１　７　１３．０　４２ ０゜３　８　６．１　７３ １．０　８　２．５　８９ 多くの臨床上の抗ヒスタミン薬は嗜眠状態および鎮静状態を引き起こす不都合な 副作用を有することが知られているので、本発明化合物についてもその鎮静作用 を評価すべく試験した。
不発明化合物の急性行動作用、神経学的作用および自律神経作用はアーウィンの 方法〔 薬物評価に関する動物および臨床薬理学的方法（Ａｎｉｍａｌ　Ａｎｄ　（Ｊｉ ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｉｎＤｒｕ ｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　）、ＪｏＭ、ノブインおよびＰ、Ｅ−ｙ−ダラー編 集、イヤー・ズック・メディカル・パプリッ７ヤーズ社、７カゴ、１９６４年、 ３６〜５４頁に記載のＳ、アーウィｙ　（Ｉｒｖｉｎ　）の１動物における新薬 物のスクリーニングおよび評価」を参照されたい〕の変法によりマウスを用いて 評価した。ビヒクルまたは薬物の経口投与後、雄ＣＦエマウス（２０〜２４ｙ） を観察しかつ処置してその行動変化、神経学的変化および自律神経の変化につい て評価した。半定量的な評価度を使用し、正常な状態（例えば自発的行動、警戒 、瞳孔の大きさ）が現われたときにはＯの”正常２評価値を割り当て、そして＋ １、＋２および＋３の評価値は“正常”からのわずかな上昇、中位の上昇および 著しい上昇を示し、そして−１、−２および−３の評価値は°正常”からのわず かな低下、中位の低下および著しい低下を示す。正常でない状態（例えばけいれ ん、震え）が現われたときには、その強度を１〜３の値で評価した。各処理群は ６匹の動物から成り、評価は投与の１時間後に行った。致死性についての観察は 投与後２４時間までの間に行った。鎮静作用の発生は、上記評価方法に従って２ またはそれ以上の評価値を有する動物に現われる観察として定義される。
マウスの行動、神経機能および自律神経機能に対する致死性　〉３００ 反応性　〉３００ 運動の低下　〉３００ 筋肉の緊張状態の低下　〉３００ 震え／けいれん　〉３ｏＯ 運動失調　〉３００ 瞳孔散太　３００ 眼瞼下垂　３００ ａ最小有効量、アーウィンの方法に従って、各用量で試験した６匹の動物のうち 少なくとも３匹が２またはそれ以上の評価値を生じた最低用量として定義される 。
遊離形の本発明化合物の経口ＥＤ５゜：　ｏ、１ｓ１ｎｇ／ｍ。
上記試験の結果から、本発明化合物は臨床上有用な抗ヒスタミン薬としての投与 量で本質的に鎮静作用を示さないことが予測できる。
本発明化合物および薬学的に受容できるその塩の投与蓋および投与回数は、患者 の年令、体重、状態および治療しようとする症状の程度などの諸要因を考慮しつ つ主治医の判断に従って調節されるであろう。一般に推せんできる投与法は症状 を軽減すべく２〜４回に分割した用量で５〜１００■／日、好ましく【工１０〜 ２０１Ｈ１Ｚ日を杼口投与することである。
エチルアルコール（７０％）　３０ＨＬｔ中の水酸化ナトリウム１２Ｊに、８− クロル−６，１１−ジヒト１０−１１−　（１−エトキシカルボニル−４−ピ堅 すジリデン）−５Ｈ−ベン：／（５，６）フクロヘプタ（１，２１）ピリジン（ 米国特許第４２８２２３３号に記載の方法により製造）６Ｉを添加し、攪拌しな がら２４時間還流した。最初の６〜８時間後に７０％エチルアルコール３０−を 追加してもよい。
真空蒸留により溶剤の約５０壬を除去した。少量の氷水を加えて氷酢酸で酸性化 した。
生成物は濾過できない濃厚エマルジョンとして酢酸溶液から析出するので、クロ ロホルムを用いて６〜８回抽出した。
クロロホルム抽出物を小容量になるまで濃縮し、生成物をヘキサンで析出させた 。粗生成物の融点１９７〜２００℃。
ベンゼン／ヘキサンより再結晶して得た生成物の融点１９９〜２００℃、収量４ ．０〜４．５ｇ。
案７Ａ例Ｉで製造した酢酸塩を最少量の水に溶解し、この溶液を希炭醇カリウム 水溶液で塩基性とした。ピンク色をした油状物が分離した。
この有磯物質をクロロホルムで抽出し、水で洗い、溶剤を除去したつ残留物をヘ キサンで細かくすりつぶした。活性炭で脱色した後、大容量のヘキサンから再結 晶して表題生成物を得た。
融点１５１〜１５２℃。
乾燥ベンゼン３００−に８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル ４−ピはリジリデン）−５Ｈ−はンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，ｚ−ｂ）ピ リジン（米国特許第３３２６９２４号に記載の方法で製造）　１６．２　ｇ（０ ，０５モル）を溶解した。この溶液に、ベンゼン７５ｍ１に溶解した臭化シアン ６．４ｇの溶液を窒素下僚々に加えた。この混合物を室温で一晩（約２０時間） 攪拌した。
この溶液を濾過し、Ｐ７グを小容量になるまで真空濃縮し、そして析出が完了す るまで石油エーテルまたはへキサンを加えて生成物を析出させた。アＡし、エタ ノール／水から再結晶して生成物１！１（８９チ）を得た。融点１４０〜１４２ ℃。
元素分析（Ｃ２ｏＨ１８Ｎ３Ｃｌとして）：計算値　Ｃ，７１，５３：　Ｈ２Ｓ 、４０　；　Ｎ、　１２．５１実１ＵＩＩ値　Ｃ，７１，７３；　Ｈ，５，４３ ；　Ｎ、１２．２７濃塩酸６０−１氷酢酸６００ｄおよび水４０〇−中の工程Ａ からのＮ−シアン化合物１４Ｆの溶液を攪拌しながら２０時間還流した。溶剤を 真窒下に除去し、残留物を水に溶解して水酸化アンモニウムで中和した。この物 質をクロロホルムで数回抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗って蒸発乾固させ 、残留物を石油エーテルまた一部へキサンで細かくすりつぶして表題生成物１１ ．５ＩＣ９３％＞を得た。融点１４９〜１５１℃。ヘキサンから再結晶後の生成 物の融点１５０〜１５１℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２”として）：計算値　Ｃ・７３．４２；　Ｈ・６． １６；　Ｎ、　９．０１実測値　Ｃ・７３．１９　；　Ｈ，６，１４；　Ｎ・　 ８．９１次の配合物は本発明組成物のいくつかの投与形体（列形）を示す。各々 の場合において、「活性化合物」という用語は化合物８−クロル−６，１１−ジ ヒト１０−１１−　（４−ピイリジリデン）一５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロへ ブタ（１，２−ｂ）ピリジンまたはその薬学的に受容できる塩あるいは溶媒和物 を意味する。
１　活性化合物　１００　５００ ２　乳糖（米国薬局方　ＵＳＰ）　１２２　１１３３　トウモロコシＲ勅１食品 級　３０４０（精製水中の１０係イーストとして） ４　トウモロコシ澱粉場食品級　４５４０合計　３００　７００ 調製方法 屑１および２の成分を適当なミキサーで１０〜１５分間混合する。この混合物を ７１６３の成分と一緒に顆粒化する。必要に応じてこの湿った頚程を目の荒い篩 （例えばｙインチ）にかけて細かくする。湿った顆粒を乾かす。必要に応じて乾 いた顆粒を篩にかけ、／１６４の成分を加えて１０〜１５分間混合する。屑５の 成分を加えて１〜３分１合する。この混合物を適当な錠剤機を使って適当な大き さと重さに圧縮する。
２　乳糖　ＵＳＰ　１０６　１２３ ３　トウモロコシ外＠１食品級　４０　７０調製方法 ４１．２および３の成分を適当なプレンダーで１０〜１５分間混合する。／ｆ６ ４の成分を加えて１〜３分混合する。この混合物を適当なカプセル充填機を使っ て２つの部分から成る適当な硬質ゼラチンカプセルに充填する。
無菌粉末状の活性化合物　Ｚｏｏ　５００用時調製のために注射用滅菌水または 注射用蒸留水を加える。
メチルノξラー；７　１．８　１．８ プロピルパラベン　０．２　０．２ 重亜硫酸ナトリウム　３．２　３．２ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム　０．１　０．１乱戯ナトリウム　２．６ 　２．６ 注射用蒸留水　十分量　全ｉ１．ｏｄ　１．０ｄ調製方法 １．６５〜７０℃において注射用蒸留水の一部（最終容量の８５係）に両方のパ ラベンを溶解する。
２．２５〜３５℃に冷却する。重亜ｍ＆ナトリウム、エチＷジアミン匹酢酸二ナ トリウムおよび硫酸ナトリウムを加えて溶解する。
３　活性化合物を加えて溶解する。
４、この溶液に注射用蒸留水を刃口えて最終容量となす。
５．　０．２２膜を通してこの溶液を濾過し、適当な容器に充填する。
６、最後にこの単位をオートクレーブ滅菌する。
本明細書に引用した全ての文献の関連記事は参照によってここに組み入れられる 。
国際調査報告 １−ｅｍｗｉＡｍ”””　ＰＣＴ／ＵＳ　８５１００１８フＡＢＩＮＥＸτ０１ −２　ｒＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＩ、　５ＥＡＪＯ！　ＲＥＰＯＲＴ　ｋｉｄ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の構造式： ▲数式，化学式，表等があります▼ で表わされる化合物８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリ デン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびそ の薬学的に受容できる塩。
  2. （２）酢酸塩の形である請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）ａ）８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルポニル −４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕 ピリジンを脱エトキシカルボニル化する；または ｂ）８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メテル−４−ピペリジリデ ン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンを脱メチル 化する； 続いて得られた化合物を遊離の形またはその塩の形で単離することからなる、請 求の範囲第１または２項に記載の化合物の製造方法。
  4. （４）請求の範囲第１または２項に記載の化合物を薬学的に受容できる担体と組 合せてなる医薬組成物。
  5. （５）単位投与形体である請求の範囲第４項記載の組成物。
JP60500938A 1984-02-15 1985-02-08 ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 Granted JPS61501205A (ja)

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US58030484A 1984-02-15 1984-02-15
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