NO158062B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner. Download PDF

Info

Publication number
NO158062B
NO158062B NO824115A NO824115A NO158062B NO 158062 B NO158062 B NO 158062B NO 824115 A NO824115 A NO 824115A NO 824115 A NO824115 A NO 824115A NO 158062 B NO158062 B NO 158062B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrido
benzodiazepines
alk
formula
preparation
Prior art date
Application number
NO824115A
Other languages
English (en)
Other versions
NO824115L (no
NO158062C (no
Inventor
Chandler Roy Taylor Jr
Young Sek Lo
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO824115L publication Critical patent/NO824115L/no
Priority to NO872691A priority Critical patent/NO872691D0/no
Publication of NO158062B publication Critical patent/NO158062B/no
Publication of NO158062C publication Critical patent/NO158062C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido [l,4] benzodiazepiner som er substituert på det enslige bro-nitro-genatomet med methyl eller dimethylpropanamin. Pyridobenzo-diazépinene utviser antidepressiv aktivitet.
Britisk patentskrift 907.646 beskriver fremstilling av £ 1, - dibenzodiazepiner som er substituert på det enslige bro-nitrogenatom med alkyl eller amino-dialkylradikaler. Den anvendte fremstillingsmåte er via nitro, amino og aroylamino-N-dif enylaminer.
Japansk patentskrift 73/43.520 (CA. 80, 133501n) beskriver 6-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-llH-pyrido [2,3-bJ £l, 4J-benzodiazepiner med antikonvulsiv aktivitet, illu-
strativt fremstilt fra 2-aminobenzofenoner og ornithin.
2-anilin-3-nitropyridiner er blitt fremstilt av R.L. Clark et al i J.Med. Chem. (1978), Vol.21, No. 9, pp 965-978 fra et egnet anilin og 2-klor-3-nitropyridin. R.R. Bishop et al. studerte kinetikken ved reaksjonen mellom 2-klor-5-nitro og 2-klor-3-nitropyridiner og visse aniliner som rap-portert i J. Chem. Soc. 437 (1952).
Oppfinnelsen angår en analogif remgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-(1,4)-benzodiazepiner av formel
hvori -alk^"-Q er methyl eller dimethylpropanamin; Ar er fenyl eller fenyl substituert med halogen eller nitro; Z er hydrogen eller halogen; og syreaddisjonssalter derav, forutsatt at når Z er hydrogen, kan Ar ikke være substituert i 3- eller 4-stilling med klor, og når Z er klor og -alk^-Q er methyl, kan Ar ikke være substituert, og når -alk^"-Q er dimethylpropanamin kan Z ikke være hydrogen.
Med "syreaddi3jonssalter" menes salter dannet med pyrido f 1,4]-benzodiazepiner som kan, fremstilles ved fremgangs-
måten ifølge oppfinnelsen under forløpet av reaksjonen
i prosessen eller med det formål å medhjelpe til isolasjon eller rensing av en hvilken som helst forbindelse eller i et hvilket som helst farmasøytisk preparat som gjør bruk av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Eksempler på addisjonssalter med sterke syrer er de som dannes med saltsyre, svovelsyre og fosforsyrer og liknende. Eksempler på addisjonssalter av svake syrer er de som dannes med fumar-syre, maleinsyre og oxalsyrer og liknende. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes med syrer som er egnet for human administrering.
Salter av forbindelser i formel I kan omdannes til en fri base ved fordeling mellom et løsningsmiddel slik som methylenklorid og en vandig base slik som natriumhydroxyd, og fordampning av løsningsmiddellaget i vakuum.
Med formål å. fastslå antidepressiv aktivitet av pyrido \ l, 4] benzodiazepiner av formel I ble prosedyren beskrevet av Englehardt, E.L. et al. J. Med. Chem. 11 (2) : 325
(1968) fulgt. Forbindelsen i en mengde på 20 mg/kg ble administrert intraperitonealt til fem voksne mus (ICR-DUB stamme) 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg, I.P.) av tetrabenazin (som methansulfonatsalt). Tredve minutter senere ble nærvær eller fravær av fullstendig øyelokk-lukking (ptosis) fastslått i hvert dyr. En EDj^ (midlere effektiv dose) kan fastslås for en hvilken som helst gitt forbindelse i blokkerende tetrabenazininjisert ptosis i mus ved å følge den prosedyre som er beskrevet av Litchfield, et al., J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 99-113 (1949).
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel:
hvori alk , Z, Ar og Q er som ovenfor definert, cykliseres til pyrido-(1,4)-benzodiazepin med et cykliseringsmiddel, og eventuelt at et farma-søytisk akseptabelt salt av pyrido-(1,4)-benzodiazepin fremstilles ved omsetning med en egnet syre.
Utgangsmaterialet av formel II kan fremstilles ved følgende trinn:
Trinn 1) omsetning av et anilin av formel
med et halo-nitropyridin av formel under dannelse av et nitro-N-fenylpyridinamin av formel hvori R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og Z er som ovenfor definert. Trinn 2) omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 1 hvori R er hydrogen, med et reagens av formel "Q-alk^-halo" under dannelse av et nitro-N-substituert-N-fenylpyridinamin av formel
hvori alk^" og Z er som ovenfor definert og Q har en verdi tilsvarende det anvendte reagens;
Trinn 3) redusering av en forbindelse fremstilt i trinn 1 eller en forbindelse i trinn 2 under dannelse av en forbindelse av formel
hvori alk"*" og Z er som ovenfor definert og Q har den samme verdi som nitroforbindelsen før reduksjon; Trinn 4) omsetning av forbindelsen fremstillet i trinn 3 med et aroyhalogenid, under dannelse av et N-substituert-N-fenyl-aroylaminopyridinamin av formel
hvori alk^", Z, Ar og Q er som ovenfor definert.
Arylamidene (II) cycliseres ved oppvarming med et cyclodehydratiseringsmiddel slik som fosforoxyklorid eller polyfosforsyre, under dannelse av pyrido (1,4) benzodiazepiner av formel I som separeres fra utgangsmaterialer og urenheter ved egnede metoder, vanligvis som et syreaddisjonssalt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
6-(2-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin- 11- propanamin
En løsning av 8,5 g (0,022 mol) N-[2-[[3-(dime-thylamino-propylj -fenylaminoj -3-pyridinylJ -2-fluorbenza-mid i 26 g (0,173 mol) fosforoxyklorid ble kokt under til-bakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 16 timer. Den av-kjølte reaksjonsblanding ble helt over i is, ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med diethylether. Den sure del ble gjort basisk med natriumhydroxydpellets, ble avkjølt med is og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet natriumklorid, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether under anvendelse av benkullbehandling, under dannelse av 3,2 g (39%) av et klart gult , fast materiale, sm.p. 92-94°C.
i Eksempel 2 6-(2-klorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido-(2,3-b)-(l,4)-benzo-diazepin- ll- propanamin En løsning av 7,0 g (0,017 mol) 2-klor-N-[2-[f3-(dimethylamino)-propylj -f enylamino] -3-pyridinylJ -benzamid og 10,5 g (0,069 mol) fosforoxyklorid i 5 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 110-115°C i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i is og 10 ml fortynnet saltsyre ble tilsatt. Blanding-en ble ekstrahert to ganger med petroleumether. Den sure del l ble gjort basisk med natriumhydroxydpellets og ble deretter ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylether som ga 6,0 g (90%) materiale. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether ga et gult fast materiale som smeltepunkt 104-105,6°C.
Eksempel 3
6-(2-bromfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin- 11- propanamin
En løsning av 7,0 g (0,015 mol) 2-brom-N-[2-[[3-(dimethylamino)-propyl] -fenylamino] -3-pyridinyl] -benzamid og 19 g (0,124 mol) fosforoxyklorid ble kokt under tilbakeløps-kjøling og under nitrogenatmosfære i 16 timer. Den avkjølte reaksjohsblanding ble helt over i is og løsningen ble ekstrahert to ganger med diethylether. Det sure lag ble gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i benzen, kokt med benkull og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Krystallisering fra isopropylether ga 3 g (46%) av et kalkgrønt fast materiale, sm.p. 96-98°C.
Eksempel 4
N,N-dimethyl-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin- 11- propanaminmonohydroklorid
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 51 ble N-[2-[[ 3-(dimethylamino) -propyl] -fenylamino] - 3-pyridinyl] -2-nitrobenzamid cyclisert til den frie base av tittelforbindelsen med fosforoxyklorid, og deretter omdannet til hydrokloridet ved omsetning med ethrisk hydrogenklorid. Omkrystallisert fra isopropylalkohol smeltet det gule faste materiale ved 239-240°C.
Eksempel 5
8-klor-6-(2-klorfenyl)-11-methyl-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzodiazepin
En blanding av 3,7 g (0,0099 mol) 2-klor-N-[2-[(4-klorfenyl)-methylamino]-3-pyridinyl] -benzamid og 12 g (0,0796 mol) fosforoxyklorid i 10 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet til 110°C under nitrogen i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over på is, gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Det kombinerte methylenkloridekstrakt ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum ved 100°C. Residuet ble triturert i isopropylether som ved filtrering ga 2,5 g (71%) fast materiale. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether under anvendelse av benkullbehandling, under dannelse av et gult fast materiale, sm.p. 150-152°C.
Eksempel 6
8-klor-6-(2-fluorfenyl)-11-methyl-11H-pyrido-( 2,3-b)-(1,4)-benzodiazepin
En blanding av 8,5rg (0,024 mol) N-[2-[(4-klor-fenyl)-methylamino]-3-pyridinyl]-2-fluorbenzamid og 37 g (0,24 2 mol) fosforoxyklorid i 10 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet under nitrogen til 110°C i 26 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i is, gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Det kombinerte methylenkloridekstrakt ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra isopropylether, under dannelse av 4,5 g (55%) av et gult flokulent fast materiale, sm.p. 136-138°C.
Eksempel 7
6-(2-bromfenyl)-8-klor-11-methyl-11H-pyrido(2,3-b)-(1,4)-benzodiazepin
En løsning av 5,0 g (0,012 mol) 2-brom-N-[2- [(4-klorfenyl)-methylamino]-3-pyridiny]] -benzamid og 5,0 g (0,049 mol) fosforoxyklorid i 75 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet over natten under nitrogen til 105°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over på is, gjort basisk med natriumhydroxyd (15%) og lagene ble fraskilt. Det organiske lag ble vasket to ganger med natriumhydroxyd (15%) og en gang med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum ved 99°C. Residuet ble krystallisert fra petroleumether (30-60°C). Omkrystallisering fra isopropylether ga 3 g (63%) av et klart gult fast materiale, sm.p. 121-123°C.
Eksempel 8
8-klor-11-methyl-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido^(2,3-b)-(1,4)-benzodiazepin
En blanding av 9,0 g (0,024 mol) N-[2-[ (4-klor-fenyl)-methylamino]-3-pyridinyl] -2-nitrobenzamid og 24,4 g (0,159 mol) fosforoxyklorid i 5 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 110°C i 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over på is, gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det kombinerte methylenkloridekstrakt ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert i isopropylalkohol-isopropyletherblanding. Det faste materiale, oppsamlet ved filtrering og tørket, ble omkrystallisert fra ethylalkohol under anvendelse av benkullbehandling, under dannelse av 2,3 g (26%) av et gult fast materiale, sm.p. 165-166°C.
Eksempel 9
6-(2-klorfenyl)-11-methyl-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble 2-klor-N-[2-(methylfenylamino)-3-pyridinyl] -benzamid cyclisert til tittelforbindelsen med fosforoxyklorid og isolert og omkrystallisert fra isopropylalkohol som et gult fast materiale, sm.p. 131,5-133°C.
Eksempel 10
6-(2-bromfenyl)-11-methyl-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble 2-brom-N-[2-(methylfenylamino)-3-pyridinyl] -benzamid cyclisert til tittelforbindelsen som deretter ble isolert, omkrystallisert fra isopropylalkohol som et mørkt senneps-farvet fast materiale, sm.p. 139-140°C.
Eksempel 11
6-(2-fluorfenyl)-11-methyl-11H-pyrido-(2,3-b)-(1,4)-benzo-diazepin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble 2-fluor-N-[2-(methylfenylamino)-3-pyridinyl]-benzamid cyclisert til tittelforbindelsen og deretter isolert, omkrystallisert fra isopropylalkohol som et gult fast materiale, sm.p. 140-142°C.
Formulering og administrering
Effektive mengder av de foregående farmakolo-gisk aktive forbindelser av formel X kan administreres til mennesker for terapeutisk formål etter vanlige administrerings-måter og i vanlige former, slik som oralt i løsninger, emul-sjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler, i farma-søytisk akseptable bærere, og parenteralt i form av sterile løsninger.
Eksempler på faste bærere for oral administrering er slike som lactose, magnesiumstearat, terra alba, sucrose, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pectin eller acacia.
Eksempler på væskeformige bærere for oral administrering er vegetabilske oljer og vann.
For intramuskulær administrering kan bæreren eller eksipienten være en steril, parenteralt akseptabel væske, for eksempel vann eller en parenteralt akseptabel olje, for eksempel arachisolje inneholdt i ampuller.
Selv om meget små mengder av de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen er effektive når lett terapi er innbefattet, eller ved administrering til pasienter med relativt lett kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis fra 5 mg eller mer, og fortrinnsvis 10, 25, 50 eller 100 mg eller til og med høyere, fortrinnsvis administrert tre eller fire ganger per dag, avhengig selvsagt av den bestemte situasjon, den anvendte forbindelse og det ønskede resultat. 25 til 200 mg synes å være optimalt per enhetsdose, eller et vanlig bredere område synes å være 10 til 500 mg per enhetsdose. Daglige doser vil variere fra 0,3 til 20 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,3 til 10
mg/kg for de mere aktive forbindelser. De aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen kan kombineres med andre forenelige farma-kologisk aktive midler. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose erholdes i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. Selvsagt kan flere enhetsdoseringsformer administreres samtidig. De eksakte individuelle doser såvel som de daglige doser vil selvsagt bli bestemt etter standard medisinsk praksis under ledelse av en lege.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-(1,4)-benzodiazepiner av formel
    hvori -alk<1>-Q er methyl eller dimethylpropanamin; Ar er fenyl eller fenyl substituert med halogen eller nitro; Z er hydrogen eller halogen; og syreaddisjonssalter derav, forutsatt at når Z er hydrogen, kan Ar ikke være substituert i 3- eller 4-stilling med klor, og når Z er klor og -alk<1>-Q er methyl, kan Ar ikke være substituert, og når -alk^-Q er dimethylpropanamin kan Z ikke være hydrogen,
    karakterisert ved at en forbindelse av formel:
    hvori alk<1>, Z, Ar og Q er som ovenfor definert, cykliseres til pyrido-(1,4)-benzodiazepin med et cykliseringsmiddel, og eventuelt at et farmasøytisk akseptabelt salt av pyrido-(1,4)-benzodiazepin fremstilles ved omsetning med en egnet syre.
NO824115A 1982-07-02 1982-12-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner. NO158062C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO872691A NO872691D0 (no) 1982-07-02 1987-06-26 Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/394,551 US4558132A (en) 1982-07-02 1982-07-02 Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO824115L NO824115L (no) 1984-01-03
NO158062B true NO158062B (no) 1988-03-28
NO158062C NO158062C (no) 1988-07-06

Family

ID=23559432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824115A NO158062C (no) 1982-07-02 1982-12-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558132A (no)
EP (1) EP0099614A3 (no)
JP (1) JPS597166A (no)
KR (1) KR880001282B1 (no)
AU (1) AU550950B2 (no)
CA (1) CA1198424A (no)
DK (1) DK547782A (no)
ES (2) ES8406441A1 (no)
FI (1) FI78076C (no)
GR (1) GR77822B (no)
HU (2) HU191837B (no)
IE (1) IE54618B1 (no)
IL (1) IL67508A (no)
IN (1) IN156481B (no)
NO (1) NO158062C (no)
NZ (1) NZ202800A (no)
PH (1) PH21401A (no)
PL (4) PL141485B1 (no)
PT (1) PT76093B (no)
ZA (1) ZA829155B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785172A (en) * 1953-06-17 1957-03-12 Searle & Co Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine
GB907646A (en) * 1959-01-23 1962-10-10 Wander S A A Method of production of new derivatives of diazepin
FR8363M (no) * 1967-02-01 1971-02-15
GB1192995A (en) * 1967-04-12 1970-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Formimino Ethers
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
AT327200B (de) * 1972-09-06 1976-01-26 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen
AT325052B (de) * 1972-12-07 1975-10-10 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen
DK209976A (da) * 1975-05-28 1976-11-29 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner

Also Published As

Publication number Publication date
PL250097A1 (en) 1985-09-10
HU194175B (en) 1988-01-28
JPS597166A (ja) 1984-01-14
PH21401A (en) 1987-10-15
AU9163382A (en) 1984-01-05
PL250096A1 (en) 1985-09-10
IL67508A (en) 1986-02-28
KR880001282B1 (ko) 1988-07-18
FI78076C (fi) 1989-06-12
IN156481B (no) 1985-08-10
FI824247A0 (fi) 1982-12-10
PT76093A (en) 1983-02-01
HUT40420A (en) 1986-12-28
KR840002837A (ko) 1984-07-21
AU550950B2 (en) 1986-04-10
IE54618B1 (en) 1989-12-20
EP0099614A3 (en) 1985-05-29
NZ202800A (en) 1987-07-31
PL241785A1 (en) 1985-02-27
ES518376A0 (es) 1984-08-01
PL250095A1 (en) 1985-09-10
GR77822B (no) 1984-09-25
FI78076B (fi) 1989-02-28
HUT34477A (en) 1985-03-28
DK547782A (da) 1984-01-03
PT76093B (en) 1986-01-09
HU191837B (en) 1987-04-28
ES531221A0 (es) 1985-09-01
PL141485B1 (en) 1987-07-31
PL144138B1 (en) 1988-04-30
EP0099614A2 (en) 1984-02-01
FI824247L (fi) 1984-01-03
IE822918L (en) 1984-01-02
CA1198424A (en) 1985-12-24
ES8507496A1 (es) 1985-09-01
ES8406441A1 (es) 1984-08-01
US4558132A (en) 1985-12-10
NO824115L (no) 1984-01-03
NO158062C (no) 1988-07-06
ZA829155B (en) 1983-09-28
PL143959B1 (en) 1988-03-31
PL144137B1 (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater
DK160279B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater
JPH02503317A (ja) 化合物
DK173765B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptener og aza-derivater deraf, samt 8-(halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridiner.......
NO158062B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner.
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
PL69663B1 (no)
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
US4694003A (en) Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines
NO860933L (no) Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav.
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US4518603A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arylmethanones in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
KR880001866B1 (ko) 5- (아미노알킬)-11-페닐 -5H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀의 제조방법
NO872271L (no) (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.
KR790001176B1 (ko) 4,9 디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀유도체의 제조방법
NO880084L (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner.