DK172153B1 - N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK172153B1 DK172153B1 DK223488A DK223488A DK172153B1 DK 172153 B1 DK172153 B1 DK 172153B1 DK 223488 A DK223488 A DK 223488A DK 223488 A DK223488 A DK 223488A DK 172153 B1 DK172153 B1 DK 172153B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 172153 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(pyridinyl)-lH-indol-l-aminer, som er ejendommelige ved, at de har formlen ! ct" 10 N-N.
i *» <0,p i hvilken p betyder 0 eller l; R betyder hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller ni tro, R]_ betyder hydrogen, lavere alkyl, 15 lavere alkenyl, formyl eller cyano; R2 betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl; og R3 betyder hydrogen, nitro, amino, halogen eller lavere alkyl; og et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
De her omhandlede forbindelser er anvendelige til 20 forøgelse af hukommelsen og også som analgesiske og antide-pressive midler; og opfindelsen angår derfor tillige et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en her omhandlet forbindelse som den aktive komponent og et farmaceutisk accep-25 tabelt bærestof derfor, ligesom opfindelsen angår de her omhandlede forbindelsers anvendelse til fremstilling af et lægemiddel, der har hukommeIsesforøgende, smertelindrende og eventuelt depressionslindrende aktivitet.
I beskrivelsen og de efterfølgende krav omfatter en 30 given kemisk formel eller et navn alle stereo, optiske og geometriske isomere deraf, hvor sådanne isomere eksisterer, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og solvater heraf, f.eks. hydrater.
De følgende anførte terminologiregler anvendes i 35 beskrivelsen og de efterfølgende krav.
Medmindre andet er anført, betyder betegnelsen lavere 2 DK 172153 B1 alkyl en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C--atomer. Eksempler på lavere alkyl omfatter methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.butyl, tert.-butyl og ligekædet og forgrenet pentyl og hexyl.
5 Medmindre andet er anført, betyder betegnelsen lavere alkoxy en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 C--atomer. Eksempler på lavere alkoxy omfatter methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sek.butoxy, tert.butoxy og ligekædet og forgrenet pentoxy og hexoxy.
10 Medmindre andet er anført, skal betegnelsen halogen betyde fluor, chlor, brom eller iod.
Medmindre andet er anført, betyder betegnelsen alkenyl en alkylgruppe, der har en eller flere carbon-carbon-dobbeltbindinger, og betegnelsen alkynyl betyder en alkyl-15 gruppe, der har en eller flere carbon-carbon-tripelbindinger.
Den foreliggende opfindelse angår endelig en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede N-(pyridi-nyl) - IH-indol-1-aminer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 9 angivne, dvs. for-20 bindeiserne med formlen I ifølge opfindelsen fremstilles ved at følge eller kombinere et eller flere af de nedenfor beskrevne trin, dog ikke nødvendigvis i den anførte rækkefølge. Gennem beskrivelsen af syntesetrinene er definitionerne for R, R1# R2, R3 og p som ovenfor anført, medmindre 25 andet er anført, og andre nomenklaturer, der fremkommer nedenfor, skal have de samme betydninger, som defineres ved forbindelsernes første optræden, medmindre andet er anført.
Trin A
30 En forbindelse med formlen II, i hvilken R7 betyder H, halogen, lavere alkoxy eller nitro, Rg betyder H, lavere alkyl eller cyano, og Rg betyder H eller lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med formlen III, i hvilken X betyder chlor eller fluor, og R^q betyder Η, NO2, halogen eller 35 lavere alkyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV.
3 DK 172153 B1 <o-' · cf — 5 «s I 10 <^>*\ Ss & % 10 (II) (III) (IV)
Denne reaktion udføres typisk i et etherisk opløs-15 ningsmiddel, såsom bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether, dimethoxyether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller i et polært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylphosphoramid eller dimethylsulf-oxid, eller et protisk opløsningsmiddel, såsom ethanol eller 20 isopropanol, ved en temperatur på mellem 20°C og 150°C.
ΙςΑ,Ο-Β
En forbindelse med formlen IVa, der er opnået fra trin A, behandles med en stærk base, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom et 25 polært, aprotisk opløsningsmiddel, herunder dimethylformamid og dimethylsulfoxid, og etheriske opløsningsmidler eller aromatisk carbonhydrid, ved en temperatur på mellem ca.
-10°C og 50°C, fortrinsvis 0-25°C, til dannelse af anionen af IVa, hvilken omsættes med en chlorforbindelse med formlen 3 0 R^-Cl, i hvilken betyder lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, ved en temperatur på mellem -10°C og 80°C, fortrinsvis mellem 0°C og 25°C, til opnåelse af en forbindelse med formlen V.
35 t DK 172153 B1
I + Rn-Cl - I
5 v»v _ .«v ¢: ¢.: <®)p le), 10 (IVa) (V)
Tyin,g
Som et alternativ til trin A eller B kan en forbin-15 delse med formlen IVb, i hvilken R14 betyder lavere alkyl, fremstilles ved at omsætte forbindelsen IVa (trin B) med en stærk base, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, hvorefter produktet omsættes med en di-(lavere alkyl)-sulfat med formlen (R14)2®04· Disse to trin udføres under i det væsentlige 20 de samme betingelser, som anvendes i trin B.
CO-s 25 (IVa) + NaH * g;- f°>, 30 (IVb)
Trin D
Som et alternativ til de forudgående trin, kan en forbindelse med formlen XIV, i hvilken R15 betyder lavere 35 alkyl, fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XIII med et egnet chloreringsmiddel, såsom sulfurylchlorid DK 172153 B1 s (SO2CI2) på en af fagfolk kendt måde.
vCU _ <xx
5 I + S02C12 - J
(o)p <o>, (X111) (XIV)
Trin E
En forbindelse med formlen XV, i hvilken R^g betyder lavere alkyl, og R^ betyder hydrogen, NO2/ halogen eller 15 lavere alkyl, og som er fremstillet under anvendelse af et eller flere af de reaktionstrin, der er beskrevet i det foregående, omsættes med phosphoroxychlorid og dimethylformamid til dannelse af en forbindelse med formlen XVI.
8 /"3 ] + P0C13 + H-C-N —-- Ϊ »<?c v <?,?' <°»p C0)f (XV) (XVI) 30 Denne reaktion kan udføres under betingelser, der sædvanligvis anvendes til udførelse af Vilsmeier-reaktioner. Typisk udføres den i et egnet opløsningsmiddel, såsom halogeneret carbonhydrid, ved en temperatur på 20-100°C.
Hvor stillingsisomeren af forbindelsen XVI, i hvilken 35 formylgruppen er ved 2-stillingen af indolringen, er ønsket, omsættes forbindelse XV med sekundært butyllithium, og den 6 DK 172153 B1 fremkomne lithioforbindelse omsættes med N-formyl-N-methyl--anilin på en af fagfolk kendt måde.
Trin F
5 En forbindelse med formlen XXI, der er fremstillet under anvendelse af et eller flere af de ovenfor beskrevne reaktionstrin, hydrogeneres katalytisk med hydrogengas og en egnet katalysator, såsom palladium på carbon, til dannelse af en forbindelse med formlen XXII.
-€X^ - -CO- - ςό' ” <0>p (XXI) (XXII) 20 Denne katalytiske hydrogenering udføres typisk i et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol eller en lavere alkylester af en lavere alkansyre, ved en temperatur på 20-50°C.
25 Trin G
Som et alternativ til de forudgående trin kan en forbindelse med formlen XXV, i hvilken betyder H eller lavere alkyl, og R2 betyder lavere alkyl, fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IVc med (lavere alkyl)-30 -lithium med formlen R19Li, i hvilken R19 betyder lavere alkyl.
35 7 DK 172153 B1 -O3-·' _ -Οφ-·'
• ςτ- cC
I I *1» (0)p C0)p 10 (IVc) (XXV)
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et egnet opløsningsmiddel, såsom et etherisk opløsningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellem -10°C og 50°C.
15
Trin H
Forbindelsen XVI (trin E) underkastes en Wittig-reak-tion med et ylid med formlen (CgHs) 3P=CR2oR21 til dannelse af en forbindelse med formlen XXVII, i hvilken R20 ©9 R21 20 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller lavere alkyl.
.-ØjjH·.,.-
XVI ♦ (C6H ) P.CRJeXjj -- I
C’ C°), 30 (XXVI I )
Den ovenfor anførte reaktion kan udføres under de betingelser, der sædvanligvis anvendes til udførelse af Wittig-reaktioner. Ylidet fremstilles således på sædvanlig 35 måde ved først at fremstille et phosphoniumsalt ud fra et 8 DK 172153 B1 bromid med formlen BrCHF^o^l °9 triphenylphosphin, hvorefter phosphoniumsaltet omsættes med en egnet base, såsom natrium-hydrid, kalium-tert.butoxid eller N-butyllithium, i et egnet opløsningsmiddel, såsom et vandfrit etherisk opløsningsmid-5 del. Derefter sættes en opløsning af forbindelse XVI i et egnet opløsningsmiddel, såsom vandfri ether, til en frisk fremstillet ylid-opløsning, og blandingen omrøres ved en temperatur på mellem -10°C og 80°C.
10 Trin I
Som et alternativ til de forudgående trin kan indføring af en cyanogruppe i 2- eller 3-stillingen af indolringen udføres under anvendelse af formylforbindelsen med formlen XXXIV som udgangsmateriale og omdannelse af formylgruppen 15 til en cyanogruppe. Til dette formål omsættes forbindelsen XXXIV først med hydroxylamin på sædvanlig måde til opnåelse af den tilsvarende oxim, og derefter omsættes oximen med benzensulfonylchlorid til opnåelse af en nitrilforbindelse med formlen XXXV. Det andet trin udføres typisk i et egnet 20 opløsningsmiddel, såsom et etherisk opløsningsmiddel, ved opvarmning af reaktionsblandingen til 60-100°C.
,Γϋθ""° 'γΟΠΗ 25 NH20H C6H5S02C1 30 <0>' <0>* (XXXIV) (XXXV)
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen er anvendelige ved behandlingen af forskellige hukommelses-35 dysfunktioner, som er karakteriserede ved formindsket choli-nerg funktion, såsom Alzheimer's sygdom.
9 DK 172153 B1
Denne anvendelighed påvises ved disse forbindelsers evne til at genoprette cholinergt utilstrækkelig hukommelse i mørkeundgåelsesforsøget, hvor de for største delen er aktive over et bredere dosisområde end hidtil kendte forbin-5 delser, hvilket er en udpræget terapeutisk fordel.
Forsøget med undgåelse af mørke.
Ved dette forsøg undersøges mus for deres evne til at huske en ubehagelig stimulans i en periode på 24 timer.
En mus anbringes i et kammer, der indeholder et mørkt afsnit; 10 et stærkt, klart skinnende lys driver musen til den mørke afdeling, hvor den får et elektrisk stød gennem metalplader på gulvet. Dyret fjernes fra forsøgsapparatet, og det undersøges igen 24 timer senere for evnen til at huske det elektriske stød.
15 Hvis scopolamin, der er et anticholinergt middel, der vides at forårsage svækkelse af hukommelsen, indgives, før dyret første gang udsættes for forsøgskammeret, går dyret ind i den mørke afdeling, kort efter at det er anbragt i forsøgskammeret 24 timer senere. Denne virkning af scopola-20 min imødegås af en aktiv forsøgsforbindelse, hvilket resulterer i et større interval, før dyret igen går ind i den mørke afdeling.
Resultaterne for den aktive forbindelse er udtrykt som procentsatsen af en gruppe dyr, i hvilke virkningen af 25 scopolamin imødegås, som vist ved et forøget interval mellem at dyrene bliver anbragt i forsøgskammeret, og til de igen går ind i det mørke afsnit.
Resultaterne for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen er anført i tabel I sammen med resultatet for 30 physostigmin.
35 10 DK 172153 B1
Tabel I % Dyr
Dosis mg/kg Virkning mod med scopo- kropsvægt lamin induceret hu- 5 Forbindelse s.c. kommelsessvækkelse
Physostigmin (3aS-cis)-1,2,3,3a- 0,31 20% 10 8,8a-hexahydro-l,3a,8- -trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-ol, methyl-carbamat) 15 N-Methyl-N-(4-pyridi- nyl)-lH-indol-l-amin- 0,04 53% -maleat N-(4-Pyridinyl)-1H- 20 -indol-l-amin-maleat 0,31 33% N-Propyl-N-(4-pyri- dinyl)-lH-indol-l- 0,08 27% -amin-maleat 25 N-Ethyl-N-(4-pyridi- nyl)-lH-indol-l-amin- 0,63% 33% -maleat 3 0
Yderligere udviser nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen antidepressive virkninger, hvilke virkninger er særlig nyttige for patienter, der lider af Alzheimer's sygdom. De antidepressive virkninger vurderes i denne opfin-35 delse på basis af forebyggelse af tetrabenazin-induceret ptosis hos mus. Forsøgsmetoden og resultaterne er beskrevet nedenfor.
Forebyggelse af tetrabenazin-induceret ptosis hos mus.
40 Tetrabenazin (TBZ) inducerer adfærdmæssig depression med ledsagende ptosis hos mus på samme måde som reserpin. Antidepressive midler, både monoaminoxidaseinhibitorer og tricycliske forbindelser, vides at forebygge eller antagoni-sere disse virkninger, og graden af antagonisme korrelerer 45 med den kliniske virkningsfuldhed. Forebyggelse af TBZ-indu- 11 DK 172153 B1 ceret ptosis hos mus anvendes som en indledende screening for mulig antidepressiv aktivitet. Den anvendte fremgangsmåde er som følger:
Mus af hankøn, der vejer 20 til 30 g, anvendes i 5 forsøgsgrupper på 4 individer. Alle forbindelserne opløses eller suspenderes med et egnet overfladeaktivt middel i destilleret vand, og de indgives i rumfang på 10 ml/kg kropsvægt. TBZ-opløsningen fremstilles ud fra methansulfonatsaltet, og koncentrationen reguleres således, at det er muligt 10 at indgive 60 mg base pr. kg ved intraperitoneal (i.p.) injektion.
Forbehandlingstiden måles fra doseringstidspunktet til iagttagelsen. Derfor indgives lægemiddel og TBZ samtidigt, når der benyttes en 30 minutters forbehandling. En 15 kontrolgruppe modtager opløsningsmiddel og TBZ med intervaller, der er identiske med intervallerne for den gruppe, der får lægemiddel. Til en primær screening indgives lægemidlet i.p., og en gruppestørrelse på 5 benyttes. 8 dyr pr. gruppe anvendes til et dosisområde.
20 30 minutter efter TBZ-indgivelsen anbringes individ erne i individuelle plastcontainere (27 cm x 20 cm x 15 cm) i nærværelse af hvid støj, og 1 minut efter overførslen bedømmes de for ptosis efter følgende skala: lukkede øjne = 4, øjne 3/4 lukkede = 3, øjne 1/2 lukkede = 2, øjne 1/4 luk-25 kede = 1, åbne øjne = 0. Den samlede bedømmelse for hver gruppe på fem ved en primær screening vil derfor være fra 0 til 20, og disse bedømmelser anvendes som indikationer på lægemiddelaktiviteten.
Bedømmelsen for bærestofkontrolgruppen anvendes som 30 en determinant for gyldigheden af hvert forsøg. Hvis kontrolbedømmelsen er mindre end 17, forkastes resultaterne, og undersøgelsen gentages. Beregningen af procent inhibering af ptosis er:
Bedømmelse af kontrol - Bedømmelse af lægemiddel 35 -x 100%
Bedømmelse af kontrol 12 DK 172153 B1
Til ED50-beregning indgives fire eller fem doser til støtte for den beregnede værdi, og kun bærestofkontrolbedømmelser på 27 til 32 er acceptable til sikring af ED50-beregningens nøjagtighed.
5 Der anvendes linear regressionsanalyse til beregning af ED5ø-værdierne og 95% konfidens-intervaller.
Resultaterne for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen er vist i tabel II sammen med et resultat for desipramine (kendt forbindelse).
10
Tabel II
Forbindelse ED50 (mg/kg, p.o.) 15 N-methyl-N-(4-pyridinyl)-IH- 3,3 -indol-l-amin-maleat N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1- 3,3 20 -amin-maleat N-propyl-N-(4-pyridinyl)-IH- 5,1 -indol-1-amin-maleat 25 N-ethyl-N-(4-pyridinyl-lH- 5,6 -indol-l-amin-maleat N-methyl-N-(4-pyridinyl)-IH- 9,7 -indol-l-amin-3-carboxaldehyd-30 -maleat N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol- 11,9 -l-amin-3-carboxaldehyd-maleat 35 5-methoxy-N-propyl-N-(4-pyridinyl)- 29,8 -IH-indol-1-amin-maleat (kendt forbindelse)
Desipramine 2,3 40 _____
Forbindelserne I ifølge den foreliggende opfindelse er også anvendelige som analgetiske midler på grund af deres evne til at lindre smerte hos pattedyr. Aktiviteten af disse 45 forbindelser er demonstreret ved den 2-phenyl-l,4-benzo- 13 DK 172153 B1 quinon-inducerede vridningsundersøgelse (PQW) hos mus, der er en standardprøve for analgesia [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)], og ved modificeret Haffner's analgesia .
5 Sidstnævnte undersøgelse anvendes til at vurdere analgetisk aktivitet ved at måle lægemiddel-inducerede ændringer i følsomheden over for tryk-stress hos mus ved at anbringe en arterieklemme (6,35 cm lang) på deres hale. Den anvendte fremgangsmåde er en modifikation af den undersøgel-10 se, der er udviklet af Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 5j5, 731 (1929), og som er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåde:
Mus af hankøn (Charles River, CD-I) med en vægt på 15 18-30 g anvendes til forsøget. En arterieklemme sættes på haleroden af en mus (ca. 1,3 cm fra kroppen) for at foranledige smerte. Dyrene reagerer hurtigt på denne skadelige stimulans ved at bide i klemmen eller der, hvor klemmen er anbragt. Reaktionstiden, dvs. intervallet mellem begyndt sti-20 mulans og reaktion, registreres med en nøjagtighed på 1/10 sekund ved hjælp af et stopur.
Til reaktion inden for en given tid indgives screen-ningsdosen (25 mg pr. kg) subcutant (10 ml/kg) til dyret, der modtager foder og vand ad libitum før undersøgelsen. De 25 dyr, der får forbindelsen oralt, faster 18-24 timer før indgivelsen af lægemidlet. Det lægemiddel, der skal undersøges, tilberedes med destilleret vand, og der tilsættes 1 dråbe af et overfladeaktivt middel, hvis det er uopløseligt. 28 dyr (7 pr. gruppe) får indgivet lægemidlet 15, 30, 45 og 60 30 minutter før undersøgelsen.
Grænsetiden (CO) bestemmes ved at tage gennemsnittet (x) + 3 standardafvigelse (SD) af de samlede reaktionstider hos kontrolmusene i alle tidsperioderne.
35 CO = x + 3 SD (sekunder) 14 DK 172153 B1
Enhver reaktionstid i de efterfølgende lægemiddelforsøg, der er større end CO (for den samme tidsperiode) overstiger derfor 99% af en normal Gauss-fordeling og kaldes "positiv reaktion", hvilket indikerer analgetisk aktivitet.
5 En reaktion inden for en given tid indikerer perioden for den største analgetiske virkning efter doseringen. ED5Q-værdien bestemmes på det tidspunkt, hvor lægemiddelaktiviteten er størst. Der anvendes et minimum på 3 dosisgrupper. EDgg-værdier beregnes under anvendelse af computer-analyse.
10 Resultaterne for nogle af forbindelserne ifølge op findelsen er anført i tabel III sammen med værdierne for en kendt forbindelse.
Tabel III 15
Analgetisk aktivitet (ED50, mg/kg,' s.c.)
Modificeret 20 Forbindelse PQW Haffner's analgesia N-methyl-N-(4-pyridi- 3,2 16,3 nyl)-lH-indol-l-amin-25 -maleat N-(4-pyridinyl)-lH-in- 0,86 5,7 dol-l-amin-maleat 30 N-propyl-N-(4-pyridi- 5,1 31,0 nyl)-lH-indol-l-amin--maleat 3-ethyl-N-methyl-N-(4- 0,9 1,0 35 -pyridinyl)-lH-indol- -1-amin-hydrochlorid 3-ethenyl-N-methyl-N- 1,0 1,0 -(4-pyridinyl)-lH-in-40 dol-l-amin-maleat (kendt forbindelse)
Pentazocin 1,3 3,9 45 Effektive mængder af forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives til en patient ved hjælp af enhver af flere 15 DK 172153 B1 forskellige fremgangsmåder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Slutprodukterne som frie baser kan, skønt 5 de i sig selv er effektive, formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, med henblik på opnåelse af f.eks. stabilitet, evne til let at krystallisere og forøget opløselighed.
Syrer, der er anvendelige til fremstilling af de 10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbro-midsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og perchlor-syre, samt organiske syrer, såsom vinsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, fumarsyre og 15 oxalsyre.
De aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et spiseligt bærestof, eller de kan være indesluttet i gelatinekapsler, eller de kan være sam-20 menpresset i tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen blive inkorporeret med excipienter og anvendt i form af f.eks. tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler og tyggegummi. Disse præparater bør indeholde mindst 25 0,5% aktiv forbindelse, men det kan variere afhængig af den særlige form, og mængden af aktiv forbindelse kan passende være mellem 4% og 70% af vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er således, at der opnås en egnet dosering. Foretrukne sammensætninger og præparater 30 ifølge den foreliggende opfindelse er fremstillet således, at en oral doseringsenhedsform indeholder mellem 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, pillerne, kapslerne, pastillerne og lignende kan også indeholde følgende komponenter: et binde-35 middel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, traganth-gummi eller gelatine; en excipient, såsom stivelse eller lactose, 16 DK 172153 B1 et disintegreringsmiddel, såsom alginsyre, "Primogel", majsstivelse og lignende; et smøremiddel, såsom magnesiumstearat eller "Sterotex"; et glidemiddel, såsom kolloidt silicium-dioxid; og et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin, 5 eller et smagsmiddel, såsom pebermynte, methylsalicylat eller orangesmag, kan tilsættes. Når doseringsenhedsformen er en kapsel, kan den foruden de materialer af den ovenfor nævnte type indeholde et flydende bærestof, såsom en fedt-olie. Andre enhedsdoseringsformer kan indeholde forskellige 10 andre materialer, der ændrer doseringsenhedens fysiske form, f.eks. overtrækninger. Tabletter eller piller kan således være overtrukket med sukker, shellak eller andre enteriske overtrækningsmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som et sødemiddel og visse kon-15 serveringsstoffer, farvestoffer og smagsstoffer. De materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, må være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de aktive 20 forbindelser ifølge opfindelsen være inkorporeret i en opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men det kan variere mellem 0,5 og 30 vægtprocent deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er således, at der opnås en egnet dosering. Fore-25 trukne sammensætninger og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral doseringsenhed indeholder mellem 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse. Opløsninger eller suspensioner kan også omfatte følgende komponenter: et sterilt fortyndingsmiddel, såsom vand til injek-30 tion, en saltvandsopløsning, fedtolier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler; antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparabener; antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumbisulfit; chelateringsmidler, såsom ethylendiaminte-35 traeddikesyre; puffere, såsom acetater, citrater eller phos-phater, og midler til regulering af toniciteten, såsom natri- 17 DK 172153 B1 umchlorid eller dextrose. De parenterale præparater kan være indesluttet i engangssprøjter eller multidosishætteflasker, der er fremstillet af glas eller plast.
Eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen omfat- 5 ter: N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 10 5-methoxy-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-carboxaldehyd; N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-carboxaldehyd; N-(4-nitro-3-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-N1-oxid; N- (4-amino-3-pyridinyl) -lH-indol-l-amin-N-^-oxid; 15 3-ethenyl-N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 3-ethyl-N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 5-chlor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 5-chlor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; 20 5-brom-N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; og 5-brom-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin.
Eksempel 1 N-(4-Pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 25
En opløsning af 30 g lH-indol-l-amin, 34 g 4-chlor-pyridin-hydrochlorid og 18 g pyridin i 250 ml isopropanol omrøres ved 85°C i 1,5 timer, hvorefter blandingen afkøles og omrøres med isvand, hvorefter blandingen gøres basisk 30 med natriumcarbonat, og der ekstraheres med dichlormethan.
Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natrium-chlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af en mørk olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-35 chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat), og derefter ved hjælp af søjlechromatografi (aluminiumoxid, ether) til 18 DK 172153 B1 dannelse af 24 g olie. En prøve på 3,6 g oprenses ved hjælp af væskechromatografi ved høj ydeevne (herefter betegnet HPLC) (siliciumidoxid, ethylacetat) til dannelse af 3,5 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet, og den omkrystal-5 liseres to gange ud fra methanol/ether til dannelse af 3,8 g nåle, smeltepunkt 145-146°C med sønderdeling.
Analyse:
Beregnet for C13H11N3·C4H404: 62,76%C 4,65%H 12,92%N
Fundet: 62,62%C 4,81%H 12,73%N
10
Eksempel 2 N-Methvl-N-(4-Pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
En opløsning af 7,4 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1-15 -amin i 30 ml dimethylformamid sættes til en is-afkølet suspension af NaH (1,6 g 60%'s NaH dispersion i mineralolie vaskes med hexaner, hvorefter den væskeformige del dekanteres, og det resterende faste stof dispergeres i 10 ml dimethylformamid. Efter anion-dannelse tilsættes en opløsning 20 af 5 g dimethylsulfat i 10 ml dimethylformamid. Efter 1 times omrøring ved omgivelsernes temperatur omrøres reaktionsblandingen med isvand, hvorefter den ekstraheres med ether. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit 25 magnesiumsulfat, og der filtreres og koncentreres til dannelse af 8 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash--chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat), søjlechromato-grafi (aluminiumoxid, ether) og HPLC (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 2,9 g olie. Denne olie omdannes til 30 maleatsaltet og det omkrystalliseres to gange ud fra methanol/ether til dannelse af 2,1 g krystaller, smp. 103-104°C. Analyse:
Beregnet for C14H13N3·C4H404: 63,70%C 5,05%H 12,39%N Fundet: 63,36%C 4,93%H 12,39%N
35 19 DK 172153 B1
Eksempel 3 N-Ethvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
Til en is-afkølet suspension af natriumhydrid (1,7 g 5 af en 60%'s NaH-dispersion i mineralolie vaskes med hexaner, hvorefter væsken dekanteres og det resterende faste stof dispergeres i 5 ml dimethylformamid) sættes langsomt til en opløsning af 7,6 g N- (4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml dimethylformamid. Efter anion-dannelse tilsættes en opløsning 10 af 6,4 g diethylsulfat i 10 ml dimethylformamid langsomt. Efter 1 time omrøres blandingen med isvand, og den ekstra-heres med ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og der filtreres og 15 koncentreres til dannelse af 11 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, acetylacetat) til dannelse af 6,2 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af søjlechromatografi (aluminiumoxid, ether) til dannelse af 6 g olie. En prøve på 3 g omdannes til maleatsaltet, 20 og den omkrystalliseres ud fra ethanol/ether og derefter ud fra methanol/ether til dannelse af 2,7 g krystaller, smeltepunkt 119-120°C.
Analyse:
Beregnet for C15H15N3·C4H404: 64,58%C 5,42%H 11,89%N 25 Fundet: 64,27%C 5,49%H 12,11%N
Eksempel 4 N-Propvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 30 En opløsning af 6 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml dimethylformamid sættes langsomt til en is-afkølet suspension af NaH (1,3 g af en 60%'s NaH-dispersion i mineralolie vaskes med hexaner, hvorefter væsken dekanteres og det resterende faste stof dispergeres i 5 ml dimethylform-35 amid). Efter anion-dannelsen tilsættes en opløsning af 4 g 1-brompropan i 5 ml dimethylformamid. Efter 1 times omrøring 20 DK 172153 B1 ved omgivelsernes temperatur omrøres reaktionsblandingen med isvand, og den ekstraheres med dichlormethan. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid--opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsul-5 fat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af 8 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af HPLC (siliciumdioxid, ethylacetat) og derefter ved hjælp af søjlechromatografi (aluminiumoxid, ether) til dannelse af 6,4 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet, og det omkrystalliseres ud 10 fra methanol/ether til dannelse af 6,8 g krystaller, smp.
115-116 °C.
Analyse:
Beregnet for C16H17N3·C4H404: 65,38%C 5,76%H 11,44%N Fundet: 65,26%C 5,71%H 11,34%N
15
Eksempel 5 5-Methoxv-N-propvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
Til en is-afkølet suspension af natriumhydrid (0,5 g 20 af en 60%'s NaH-dispersion i mineralolie vaskes med hexaner, hvorefter væsken dekanteres, og det resterende faste stof dispergeres i 5 ml dimethylformamid) sættes langsomt en opløsning af 2,3 g 5-methoxy-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1--amin i 20 ml dimethylformamid. Efter anion-dannelsen til-25 sættes en opløsning af 1,4 g 1-brompropan i 5 ml dimethylformamid. Efter 1 times omrøring omrøres reaktionsblandingen med isvand, og den ekstraheres med dichlormethan. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid--opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsul-30 fat, og der filtreres og koncentreres til dannelse af 2,3 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 2,1 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet i ethanol/ether til dannelse af 2,0 g krystaller, smp. 138-139°C.
35 21 DK 172153 B1
Analyse:
Beregnet for 017Η19Ν3θ·C4H4O4: 63,46%C 5,83%H 10,58%N
Fundet: 63,26%C 5,77%H 10,47%N
5 Eksempel 6 N-Methvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-3-carboxaldehvd--maleat
Til 4 g is-afkølet dimethylformamid sættes langsomt 10 7 g phosphoroxychlorid. Efter kompleksdannelse tilsættes en opløsning af 5 g N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 50 ml dichlorethan. Efter 1 times omrøring ved 85°C afkøles reaktionsblandingen, hvorefter den hydrolyseres med en opløsning af 5 g natriumacetat i 25 ml vand, hvorefter den 15 afkøles igen, og reaktionsblandingen gøres basisk med na-triumcarbonat, hvorefter den ekstraheres med dichlormethan.
Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natrium-chlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse 20 af 6 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chroma-tografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 4,6 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet, og det omkrystalliseres ud fra ethanol/ether og derefter ud fra methanol/-ether til dannelse af 2,6 g krystaller, smeltepunkt 162-25 -163°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for ^5^3^0-04^()4: 62,12%C 4,66%H 11,44%N
Fundet: 61,71%C 4,62%H 11,14%N
30 Eksempel 7 N-Ethvl-N- (4-pvridinvl) -lH-indol-l-amin-3-carboxaldehvd-maleat
Til 2,2 g isafkølet dimethylformamid sættes langsomt 35 4,5 g phosphoroxychlorid. Efter kompleksdannelse tilsættes en opløsning af 3,5 g N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-IH-indol-1- 22 DK 172153 B1 -amin i 50 ml dichlorethan. Blandingen omrøres ved 80°C i 1 time, hvorefter den hydrolyseres med en opløsning af 5 g natriumacetat i 25 ml vand, hvorefter blandingen afkøles, og den gøres basisk med natriumcarbonat, hvorefter den eks-5 traheres med dichlormethan. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchloridopløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af 5 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylace-10 tat) til dannelse af 3,5 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet, og det omkrystalliseres ud fra ethanol/ether og derefter ud fra methanol/ether til dannelse af 3 g fast stof, smeltepunkt 170-171°C (sønderdeling).
Analyse:
15 Beregnet for C16H15N30·C4H404: 62,98%C 5,02%H 11,02%N
Fundet: 62,97%C 5,08%H 11,06%N
Eksempel 8 N- (4-Nitro-3-pvridinvl) -lH-indol-l-amin-N-^-oxid 20
En opløsning af 5 g 3-fluor-4-nitro-pyridin-N-oxid og 4,2 g IH indol-l-amin i 25 ml ethanol omrøres i 4 timer ved tilbagesvaling. Denne opløsning afkøles, og produktet opsamles og tørres til dannelse af 4 g af et fast stof, 25 smeltepunkt 195°C (sønderdeling). Dette materiale omkrystalliseres ud fra ethanol/ether til dannelse af 2,2 g fast stof, smeltepunkt 200-201°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C13H10N4O3: 57,77%C 3,73%H 20,74%N
30 Fundet: 57,56%C 3,74%H 20,53%N
Eksempel 9 N-(4-Amino-3-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-N^-oxid 35 En blanding af 5 g N-(4-nitro-3-pyridinyl)-lH-indol- -l-amin-l^-oxid og 0,5 g platinoxid i 250 ml ethanol hydro- 23 DK 172153 B1 generes ved 3,45 x 105 N/m2 i 4 timer. Blandingen filtreres, og den filtrerede væske koncentreres til dannelse af en mørk remanens, der oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, 10% methanol i dichlormethan) til dannelse 5 af 2,5 g fast stof, smeltepunkt 235°C (sønderdeling). Dette mnateriale omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 2,1 g krystaller, smeltepunkt 235°C (sønderdeling). Analyse:
Beregnet for C13H12N40: 64,98%C 5,03%H 23,32%N
10 Fundet: 64,74%C 5,12%H 23,04%N
Eksempel 10 3-Ethenvl-N-methvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 15 Til en isafkølet suspension af 13 g methyltriphenyl- phosphoniumbromid i 100 ml vandfrit ether sættes 4 g kalium--tert.butoxid. Efter phosphorandannelse tilsættes en opløsning af 7,5 g N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3--carboxaldehyd i 50 ml ether og 50 ml tetrahydrofuran. Efter 20 1 times omrøring omrøres reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med ether. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter der tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og der filtreres og koncentreres til dannelse af 20 g olie. Denne olie oprenses 25 ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylace-tat) til dannelse af 7 g olie. En prøve på 3,5 g omdannes til maleatsaltet i ethanol, og det omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 3 g krystaller, smp. 153--154 °C.
30
Analyse:
Beregnet for 016Η15Ν3·C4H404: 65,74%C 5,24%H 11,50%N
Fundet: 65,94%C 5,39%H 11.45%N
35 24 DK 172153 B1
Eksempel 11 3- Ethvl-N-methvl-N- (4-pvridinvl) -lH-indol-1-amin-hvdrochlorid
En opløsning af 5 g 3-ethenyl-N-methyl-N-(4-pyridi-5 nyl)-lH-indol-l-amin i 250 ml ethanol, der indeholder 0,5 g platinoxid, hydrogeneres ved 3,45 x 105 N/m2 i en time. Blandingen filtreres, og den filtrerede væske koncentreres til dannelse af 5 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dan-10 nelse af 3,5 g olie. Denne olie omdannes til hydrochlorid-saltet i ethanol/ether, og det omkrystalliseres ud fra me-thanol/ether til dannelse af 3,0 g krystaller, smeltepunkt 262°C (sønderdeling) .
Analyse:
15 Beregnet for C16H17N3-HC1: 66,77%C 6,30%H 14,60%N
Fundet: 66,87%C 6,33%H 14,57%N
Eksempel 12 5-Chlor-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 20
En opløsning af 9 g 5-chlor-lH-indol-l-amin, 12 g 4- chlorpyridin-hydrochlorid og 6,4 g pyridin i 100 ml iso-propanol omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time, hvorefter blandingen afkøles og omrøres med isvand, hvorefter 25 blandingen gøres basisk med natriumcarbonat, og den ekstra-heres med dichlormethan, hvorefter den filtreres. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid--opløsning, hvorefter den tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og ekstrakten filtreres og koncentreres til dannelse af 30 en mørk olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatograf i (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 6,2 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet i methanol/ether til dannelse af 7 g krystaller, smp. 148-150°C. En prøve på 2,6 g omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse 35 af 2,4 g krystaller, smp. 150-152°C (sønderdeling).
25 DK 172153 B1
Analyse:
Beregnet for C13H10ClN3·C4H404: 56,75%C 3,92%H 11,68%N
Fundet: 56,71%C 4,00%H 11,62%N
5 Eksempel 13 5-Chlor-N-propvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
En opløsning af 3,3 g 5-chlor-N-(4-pyridinyl)-1H--indol-l-amin i 15 ml dimethylformamid sættes langsomt til 10 en isafkølet suspension af natriumhydrid (0,65 g af en 60%'s oliedispersion vaskes med hexaner) i 5 ml dimethylformamid. Efter aniondannelse tilsættes en opløsning af 2 g 1-brompro-pan i 5 ml dimethylformamid. Efter 1 time omrøres reaktionsblandingen med isvand, og den ekstraheres med dichlormethan.
15 Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natrium-chlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og der filtreres og koncentreres til dannelse af 5 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chroma-tografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 3,1 g 20 olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet i ethanol/ether, hvorefter det omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 3,4 g krystaller, smp. 130°C.
Analyse:
Beregnet for C16H16ClN3·C4H404: 59,77%C 5,02%H 10,46%N
25 Fundet: 59,97%C 5,13%H 10,35%N
Eksempel 14 5-Brom-N-(4-Pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 30 En opløsning af 13 g 5-brom-lH-indol-l-amin, 14 g 4-chlorpyridin-hydrochlorid og 7,2 g pyridin i 100 ml iso-propanol omrøres under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter blandingen afkøles og omrøres med isvand, hvorefter blandingen gøres basisk med natriumcarbonat, og den ekstraheres 35 med dichlormethan og filtreres. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter DK 172153 Bl 26 det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af en mørk olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 11 g olie. Denne olie omdannes 5 til maleatsaltet i ethanol/ether til dannelse af 13 g af et fast stof, smeltepunkt 150-157°C (sønderdeling). En prøve på 3 g omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 2,8 g krystaller, smp. 161-162°C (sønderdeling).
Analyse:
10 Beregnet for C13H10BrN3·C4H404: 50,51%C 3,49%H 10,40%N
Fundet: 50,46%C 3,56%H 10,40%N
Eksempel 15 5-Brom-N-methvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat 15
En opløsning af 2,7 g 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol--1-amin i 20 ml diethylformamid sættes langsomt til en isafkølet suspension af natriumhydrid (0,45 g af en 60%'s oliedispersion vaskes med hexaner) i 5 ml dimethyl formamid.
20 Efter aniondannelse tilsættes en opløsning af 1,4 g dimethyl-sulfat i 5 ml dimethylformamid. Efter 1 time omrøres reaktionsblandingen med isvand, hvorefter den ekstraheres med dichlormethan. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres over 25 vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af 2 g olie. Denne olie oprenses ved flash--chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 1,4 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet ethanol/-ether til dannelse af 1,2 g krystaller, smp. 110-111°C.
30 Analyse:
Beregnet for C14H12BrN3'C4H4°4: 51,69%C 3,86%H 10,05%N
Fundet: 51,55%C 3,89%H 10,14%N
35 27 DK 172153 B1
Eksempel 16 5-Brom-N-propvl-N-(4-pvridinyl)-lH-indol-l-amin-maleat
En opløsning af 4,9 g 5-brom-N- (4-pyridinyl)-lH-indol-5 -1-amin i 25 ml dimethylformamid sættes langsomt til en isafkølet suspension af natriumhydrid (0,8 g af en 60%’s oliedispersion vaskes med hexaner) i 5 ml dimethylformamid. Efter aniondannelse tilsættes en opløsning af 2,5 g 1-brom-propan i 5 ml dimethylformamid. Efter 1 time omrøres reak-10 tionsblandingen med isvand, hvorefter den ekstraheres med dichlormethan. Det organiske ekstrakst vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og det filtreres og koncentreres til dannelse af 5 g olie. Denne olie oprenses ved hjælp 15 af flash-chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 4,5 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet i ethanol/ether til dannelse af 5,4 g af et fast stof, smp. 150-152°C (sønderdeling). Dette faste stof omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 4,8 g krystlaler, 20 smp. 157-158°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C16H16BrN3·C4H404: 53,82%C 4,52%H 9,42%N
Fundet: 53,63%C 4,62%H 9,40%N
25 Eksempel 17 5-Nitro-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-1-amin-hvdrochlorid
En opløsning af 4,5 g 5-nitro-lH-indol-l-amin og 4,5 g 4-chlorpyridin-hydrochlorid i 175 ml isopropanol omrøres 3 0 under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter endnu en ækvivalent 4-chlorpyridin-hydrochlorid tilsættes, og blandingen tilbagesvales i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles herefter, hvorefter den omrøres med vand, og den gøres basisk med natriumcarbonat, hvorefter den ekstraheres med ethylace-35 tat. Det organiske ekstrakt vaskes med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres (MgS04), og 28 DK 172153 B1 det filtreres og koncentreres til dannelse af 9 g mørk olie. Denne olie oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (sili-ciumdioxid, ethylacetat) til dannelse af 3,8 g af et lysebrunt fast stof, smp. 183-184°C. Dette materiale omdannes 5 til hydrochloridsaltet, og det omkrystalliseres to gange ud fra methanol/ether til dannelse af 3,5 g orange nåle, smp. 300-302°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C13H10N4O2-HCl: 55,71%C 3,81%H 19,28%N
10 Fundet: 53,55%C 3,77%H 19,17%N
Eksempel 18 3-Methvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-oxalat 15 Til 200 ml isopropanol sættes 7,5 g 4-chlorpyridin- hydrochlorid og 7,6 g 3-methyl-lH-indol-l-amin. Blandingen omrøres ved 90°C i 6 timer, hvorefter den hældes over i 400 ml isvand, og blandingen omrøres i 5 minutter. pH indstilles på 10 med en Na2C03-opløsning, hvorefter blandingen ekstra-20 heres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres (mættet NaCl, vandfrit MgS04).
Efter filtrering inddampes opløsningsmidlet til opnåelse af 8,4 g af en tyk brun olie, der elueres på en sili-cagelsøjle med ethylacetat via HPLC. De ønskede fraktioner 25 samles og koncentreres til dannelse af 7,4 g brun olie.
En prøve på 2,3 g af denne olie opløses i 50 ml ethanol, hvorefter pH indstilles på 1 med en ethanolisk opløsning af oxalsyre, og opløsningen fortyndes med ether. Den fremkomne hvide udfældning opsamles og tørres, hvorved fås 4,0 30 g, smp. 130-135°C (sønderdeling). Dette materiale omkrystalliseres ud fra ethanol/ether (1:1) til dannelse af 3,8 g, smp. 137°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C14H13N3·C2H204: 61,33%C 4,83%H 13,41%N 35 Fundet: 61,41%C 4,96%H 13,28%N
29 DK 172153 B1
Eksempel 19 3-Methvl-N-propvl-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
Til en kold NaH-suspension, der er fremstillet ved 5 at vaske 0,8 g af en 60%'s NaH-suspension i olie med hexaner, hvorefter remanensen suspenderes i 15 ml tør DMF, sættes en opløsning af 4,0 g 3-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml tør DMF i løbet af 10 minutter.
Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 30 10 minutter, hvorefter den hældes over i 200 ml isvand, og der omrøres i 5 minutter, hvorefter der ekstraheres med ethyl-acetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres (mættet NaCl, vandfrit MgS04).
Efter filtrering inddampes opløsningsmidlet til dan-15 nelse af 5 g af en brun olie, der elueres på en silicagel-søjle med ethylacetat via HPLC. De ønskede fraktioner samles og koncentreres til dannelse af 2,6 g brun olie.
Denne olie opløses i ether, hvorefter pH indstilles på 1 med etherisk maleinsyre, og den fremkomne hvide udfæld-20 ning opsamles og tørres til dannelse af 4,0 g, smp. 148°C (sønderdeling). Dette materiale omkrystalliseres ud fra methanol/ether (1:10) til dannelse af 3,5 g hvide krystaller, smp. 148-149°C.
Analyse:
25 Beregnet for C17H19N3·C4H404: 66,13%C 6,08%H 11,02%N Fundet: 66,15%C 6,02%H 11,00%N
Eksempel 20 N-(3-Fluor-4-Pvridinvl)-3-methvl-lH-indol-l-amin 30
Til 200 ml isopropanol sættes 10 g 4-chlor-3-fluor-pyridin-hydrochlorid og 5,9 g 3-methyl-lH-indolamin. Blandingen omrøres ved 90°C i 4 timer, hvorefter den afkøles og hældes over i 500 ml isvand. pH indstilles på 10 med en 35 Na2C03-opløsning, og blandingen ekstraheres med ethylacetat.
Det organiske lag vaskes med vand og tørres (mættet NaCl, 30 DK 172153 B1 vandfrit MgS04).
Efter filtrering inddampes opløsningsmidlet til dannelse af ca. 10 g mørk olie, der elueres på en silicagelsøjle med først dichlormethan og derefter med ether/petroleumsether 5 (1:1) via flash-chromatografi. De ønskede fraktioner samles og koncentreres til dannelse af 6,2 g af et gult fast stof, smp. 45°C. En prøve af dette materiale omkrystalliseres ud fra isopropylether/hexaner (1:1) til dannelse af et gult fast stof, smp. 141-142°C.
10
Analyse:
Beregnet for C14H12FN3: 69,69%C 5,02%H 17,42%N
Fundet: 69,52%C 5,01%H 17,57%N
15 Eksempel 21 N- ( 3-Fluor-4-pvridinvl)-N-propvl-3-methvl-lH-indol-l-amin--hvdrochlorid
Til en NaH-suspension, der er fremstillet ved at 20 vaske 0,5 g af en 60%'s NaH-suspension i olie med hexaner, og derefter suspendere remanensen i 10 ml DMF, sættes en opløsning af 3,0 g N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-methyl-lH-indol-1-amin i 20 ml DMF ved isbad-temperatur i løbet af 10 minutter.
25 Blandingen omrøres i yderligere 5 minutter, og her efter tilsættes en opløsning af 1,2 ml propylbromid i 10 ml DMF i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter, hvorefter den hældes over i 10 ml isvand, hvorefter den ekstraheres med ethylace-30 tat. Det organiske lag opsamles og vaskes med vand, hvorefter det tørres (mættet NaCl, vandfrit MgS04).
Efter filtrering inddampes opløsningsmidlet til dannelse af 4 g brun olie, hvilken elueres på en silicagelsøjle med 20% ethylacetat/DCM via HPLC. De ønskede fraktioner 35 samles og koncentreres til en tyk gul olie, 3,4 g.
Olien opløses i ether, hvorefter pH indstilles på 1 31 DK 172153 B1 med etherisk HC1, og den fremkomne hvide udfældning opsamles og tørres hvorved fås 3,4 g. Dette materiale omkrystalliseres ud fra ethanol/ether (1:20) til dannelse af 2,7 g hvide krystaller, smp. 193°C (sønderdeling).
5 Analyse:
Beregnet for C17H18FN3:HC1: 63,84%C 5,99%H 13,14%N
Fundet: 64,11%C 6,01%H 13,20%N
Eksempel 22 10 N-(2-Propen-l-vl)-N-(4-pvridinvl)-lH-indol-l-amin-maleat
En opløsning af 8 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 40 ml dimethylformamid sættes til en isafkølet NaH-suspen-sion, der er fremstillet ved at vaske 2 g af en 60%'s NaH-15 -suspension i olie med hexaner, hvorefter remanensen suspenderes i 10 ml dimethylformamid. Efter aniondannelsen tilsættes en opløsning af 6 g allylbromid i 10 ml dimethyl formamid. Efter 1 time omrøres reaktionsblandingen med isvand, og den ekstraheres med ethylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes 20 med vand og en mættet natriumchlorid-opløsning, hvorefter det tørres (MgS04), og det filtreres og koncentreres til dannelse af en olie. Denne olie oprenses først ved flash--chromatografi (siliciumdioxid, ethylacetat) og derefter ved søjlechromatografi (aluminiumoxid, ether) til dannelse 25 af 5 g olie. Denne olie omdannes til maleatsaltet i metha-nol/vand til dannelse af 6 g svagt gult fast stof, smp.
105-107°C. Dette faste stof samles med 1,8 g af produktet fra en forudgående reaktion, og det omkrystalliseres ud fra methanol/ether til dannelse af 5 g svagt gule krystaller, 30 smp. 111-112°C.
Analyse:
Beregnet for C16H15N3·C4H404: 65,74%C 5,24%H 11,50%N Fundet: 65,80%C 5,24%H 11,51%N
32 DK 172153 B1
Eksempel 23 N- (3-Fluor-4-pyridinvl) -N-propvl-lH-indol-1-amin-hvdrochlorid
Til en NaH-suspension, der er fremstillet ved at 5 vaske 0,6 g af en 60%'s NaH-suspension i olie med hexaner, hvorefter remanensen er suspenderet i 10 ml kold DMF, sættes en opløsning af N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml DMF.
Blandingen omrøres ved 5°C i 10 minutter, og herefter 10 tilsættes en opløsning af 1,4 ml brompropan i 10 ml DMF. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter, hvorefter den hældes over i 200 ml isvand, hvorefter den omrøres i 5 minutter, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres 15 (mættet NaCl, vandfrit MgS04).
Efter filtrering inddampes opløsningsmidlet til dannelse af 3,2 g brun olie, der elueres på en silicagelsøjle med 10% ethylacetat/DCM via HPLC. De ønskede fraktioner samles og koncentreres til dannelse af 2,4 g brun olie, 20 hvilken opløses i 40 ml absolut ethanol. pH indstilles på 1 med etherisk HC1, og opløsningen fortyndes med 400 ml ether.
Den fremkomne gråhvide udfældning opsamles og tørres til dannelse af 2,1 g, smp. 198-200°C (sønderdeling).
Analyse:
25 Beregnet for C16H16FN3-HCl: 62,85%C 5,60%H 13,74%N
Fundet: 62,80%C 5,60%H 13,66%N
30 35
Claims (11)
1. N-(Pyridinyl)-lH-indol-l-aminer, kendetegnet ved, at de har formlen "Cp-·· ^ (I) Ct' I ** (0)p i hvilken p betyder 0 eller 1; R betyder hydrogen, halogen, 15 lavere alkoxy eller nitro, R]_ betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, formyl eller cyano; R2 betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl; og R3 betyder hydrogen, nitro, amino, halogen eller lavere alkyl; og et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at p betyder 0.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R betyder hydrogen eller lavere alkoxy, Ri betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller formyl, R2 25 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R3 betyder hydrogen, halogen, nitro eller amino.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 35 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 34 DK 172153 B1 ved, at den er 3-ethyl-N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1--amin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at den er 3-ethenyl-N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol- -1-amin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 a) en forbindelse med formlen II -CO- ·
15 NHR2 i hvilken R betyder hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller nitro, betyder hydrogen, lavere alkyl eller cyano, og
20 R2 betyder hydrogen eller lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med formel III 9C i hvilken X betyder chlor eller fluor, R3 betyder hydrogen, 30 nitro, halogen eller lavere alkyl, og p betyder 0 eller 1, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken R, R^, R2 og R3 er som defineret ovenfor, hvorefter b) en forbindelse med formlen I, der er opnået i trin a), i hvilken R2 betyder hydrogen, eventuelt behandles 35 med en stærk base, og den opnåede anion omsættes med en forbindelse med formlen R2CI, i hvilken R2 betyder lavere 35 DK 172153 B1 alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken p, R, R-^ og R3 er som defineret i trin a) , og R2 er som ovenfor defineret, eller 5 c) en forbindelse med formlen I, der er opnået i trin a) , i hvilken R2 betyder hydrogen, eventuelt omsættes med en stærk base, og herefter omsættes produktet med et di-(lavere alkyl)-sulfat til dannelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken p, R, R^ og R3 er som defineret i trin 10 a), og R2 betyder lavere alkyl, eller at d) en forbindelse med formlen I, i hvilken p, R og R3 er som defineret i trin a) , R-^ betyder hydrogen, og R2 betyder lavere alkyl, omsættes med et egnet chloreringsmid-del til opnåelse af 3-chlor-derivatet af en forbindelse med 15 formlen I, hvor p, R, R1# R2 og R3 er som ovenfor defineret, eller at e) en forbindelse med formlen I, i hvilken p og R er som defineret i trin a) , R^ betyder hydrogen, R2 betyder lavere alkyl, og R3 betyder hydrogen, nitro, halogen eller 20 lavere alkyl, omsættes enten med phosphoroxychlorid og dime-thylformamid til dannelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken R^ er formylgruppen i 3-stillingen, eller med sek. butyl lithium, og den fremkomne lithioforbindelse omsættes med N-formyl-N-methyl-anilin til dannelse af en forbindelse 25 med formlen I, i hvilken R]^ betyder formylgruppen i 2-stil-lingen, eller at f) en forbindelse med formlen I, i hvilken p, R, R^ og R2 er som defineret i krav 1, og R3 betyder en nitrogruppe, hydrogeneres i nærværelse af en katalysator, hvilket 30 giver en forbindelse med formlen I, hvor R3 er en aminogrup-pe, eller at g) en forbindelse med formlen I, i hvilken p, R, R^ og R2 er som defineret i krav 1, og R3 betyder hydrogen, omsættes med (lavere alkyl)-lithium, hvilket giver en for- 35 bindelse med formlen I, i hvilken R3 betyder lavere alkyl, eller at 36 DK 172153 B1 h) en forbindelse med formlen I, i hvilken p og R er som defineret i trin a) , Ri betyder formyl, R2 betyder lavere alkyl, og R3 betyder hydrogen, N02, halogen eller lavere alkyl, underkastes en Wittig-reaktion med et ylid med formlen 5 (C5H5) 3P=CR2qR21 , i hvilken R2q og R2i uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller lavere alkyl, hvilket giver en forbindelse med formlen I, i hvilken R^ betyder lavere alkenyl, eller at i) en forbindelse med formlen I, der er opnået i 10 trin e), i hvilken R^ betyder formyl, eventuelt omsættes med hydroxylamin, hvilket giver den tilsvarende oxim, og denne oxim omsættes med benzensulfonylchlorid, hvilket giver en forbindelse med formlen I, i hvilken betyder cyano.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 15 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 som den aktive komponent og et farmaceutisk acceptabelt bærestof derfor.
11. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel, der har hukommelsesforøgende, 20 smertelindrende og eventuelt depressionslindrende aktivitet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4207987A | 1987-04-24 | 1987-04-24 | |
| US4207987 | 1987-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK223488D0 DK223488D0 (da) | 1988-04-22 |
| DK223488A DK223488A (da) | 1988-10-25 |
| DK172153B1 true DK172153B1 (da) | 1997-12-01 |
Family
ID=21919923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK223488A DK172153B1 (da) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287982B1 (da) |
| JP (1) | JP2683360B2 (da) |
| KR (1) | KR960015003B1 (da) |
| AT (1) | ATE115143T1 (da) |
| AU (1) | AU594876B2 (da) |
| CA (1) | CA1330661C (da) |
| DE (1) | DE3852335T2 (da) |
| DK (1) | DK172153B1 (da) |
| ES (1) | ES2065324T3 (da) |
| FI (1) | FI90978C (da) |
| IE (1) | IE65349B1 (da) |
| IL (1) | IL86154A (da) |
| NO (1) | NO168104C (da) |
| NZ (1) | NZ224338A (da) |
| PH (1) | PH26127A (da) |
| PT (1) | PT87308B (da) |
| ZA (1) | ZA882810B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US5179119A (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-1-ones and intermediates for the preparation thereof |
| ATE118002T1 (de) * | 1989-08-02 | 1995-02-15 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| US5179099A (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| US5102891A (en) * | 1990-07-23 | 1992-04-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates |
| US5214038A (en) * | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| US5185350A (en) * | 1991-09-23 | 1993-02-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
| US5356910A (en) | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| US5459274A (en) * | 1994-05-13 | 1995-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines |
| HUP9802413A3 (en) * | 1995-07-27 | 2002-02-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Use of n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents and for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of convulsions |
| EP0840609B1 (en) * | 1995-07-27 | 2002-06-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents |
| WO1998029407A2 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-(pyridinylamino)isoindolines for treating alzheimer's and depression |
| EP1035114B1 (en) * | 1999-03-10 | 2004-11-24 | Tosoh Corporation | Processes for the preparation of nitrogen-heterocyclic compounds |
| JP4779185B2 (ja) * | 1999-03-10 | 2011-09-28 | 東ソー株式会社 | 含窒素複素環化合物及びその製造方法 |
| JP4683166B2 (ja) * | 1999-03-10 | 2011-05-11 | 東ソー株式会社 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| US7538227B2 (en) | 2004-01-13 | 2009-05-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for stabilizing 4-halopyridines |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| FR2888238B1 (fr) * | 2005-07-07 | 2007-09-07 | Servier Lab | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent. |
| FR2911780A1 (fr) * | 2007-01-26 | 2008-08-01 | Urogene | Traitement de l'incontinence fecale. |
| JP5412422B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2014-02-12 | サノフイ | Ｎ−アミノインドールの遷移金属触媒合成 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3242185A (en) * | 1963-10-07 | 1966-03-22 | Merck & Co Inc | Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof |
| DE1670184A1 (de) * | 1967-01-20 | 1971-01-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
| CH603581A5 (da) * | 1974-03-29 | 1978-08-31 | Siegfried Ag | |
| US4260767A (en) * | 1979-12-26 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | 2-Pyridylhydrazides |
| JPS60142955A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | インド−ル誘導体の製造方法 |
| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
-
1988
- 1988-04-18 AT AT88106121T patent/ATE115143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 ES ES88106121T patent/ES2065324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 EP EP88106121A patent/EP0287982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 DE DE3852335T patent/DE3852335T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 ZA ZA882810A patent/ZA882810B/xx unknown
- 1988-04-21 FI FI881874A patent/FI90978C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098467A patent/JP2683360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 DK DK223488A patent/DK172153B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 AU AU15100/88A patent/AU594876B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 PT PT87308A patent/PT87308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 PH PH36833A patent/PH26127A/en unknown
- 1988-04-22 NZ NZ224338A patent/NZ224338A/en unknown
- 1988-04-22 CA CA000564923A patent/CA1330661C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 IL IL86154A patent/IL86154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IE IE121388A patent/IE65349B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NO NO881776A patent/NO168104C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-23 KR KR1019880004605A patent/KR960015003B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0287982A2 (en) | 1988-10-26 |
| NO168104B (no) | 1991-10-07 |
| ES2065324T3 (es) | 1995-02-16 |
| PT87308B (pt) | 1992-08-31 |
| NO881776L (no) | 1988-10-25 |
| KR880012591A (ko) | 1988-11-28 |
| JPS63280079A (ja) | 1988-11-17 |
| AU594876B2 (en) | 1990-03-15 |
| JP2683360B2 (ja) | 1997-11-26 |
| DK223488A (da) | 1988-10-25 |
| NO881776D0 (no) | 1988-04-22 |
| CA1330661C (en) | 1994-07-12 |
| IE881213L (en) | 1988-10-24 |
| IL86154A (en) | 1992-03-29 |
| KR960015003B1 (ko) | 1996-10-23 |
| NZ224338A (en) | 1991-07-26 |
| DK223488D0 (da) | 1988-04-22 |
| NO168104C (no) | 1992-01-15 |
| FI881874A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI90978B (fi) | 1994-01-14 |
| DE3852335T2 (de) | 1995-05-11 |
| IE65349B1 (en) | 1995-10-18 |
| FI881874A (fi) | 1988-10-25 |
| AU1510088A (en) | 1988-10-27 |
| PT87308A (pt) | 1988-05-01 |
| ATE115143T1 (de) | 1994-12-15 |
| PH26127A (en) | 1992-02-24 |
| EP0287982A3 (en) | 1991-03-27 |
| FI90978C (fi) | 1994-04-25 |
| ZA882810B (en) | 1988-10-20 |
| IL86154A0 (en) | 1988-11-15 |
| DE3852335D1 (de) | 1995-01-19 |
| EP0287982B1 (en) | 1994-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172153B1 (da) | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| KR960007528B1 (ko) | 3,3-이치환 인돌린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CZ303639B6 (cs) | N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem | |
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| NZ209480A (en) | 1-heteroaryl-4-pyrrolidinedionylalkyl piperazines and pharmaceutical compositions | |
| DK173765B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptener og aza-derivater deraf, samt 8-(halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridiner....... | |
| US4970218A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| EA015249B1 (ru) | Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы | |
| JP2961023B2 (ja) | 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール | |
| EA006238B1 (ru) | 2-(3,5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1,1-ДИОКСО-1λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(2-МЕТИЛ- ИЛИ 4-ФТОР-2-МЕТИЛ)ФЕНИЛПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИД | |
| WO2009138338A1 (en) | Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides | |
| EP0376155B1 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4880822A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| US4806554A (en) | Pyrazol and indazolpyridinamines | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| JPH07133273A (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| US5055476A (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| JPS60139684A (ja) | （３‐アリール‐２，３‐ジヒドロベンゾフラン‐３‐イル）アルキルアミンおよびそれらの製法 | |
| US5039811A (en) | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| CZ282665B6 (cs) | Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| US5308851A (en) | Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders | |
| JPWO2002024641A1 (ja) | セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物 | |
| NO872271L (no) | (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner. | |
| JPH04364180A (ja) | イソインドリノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |