JP2519880B2 - ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は一般式Ｉ：
【化３】 〔式中ａ，ｂ，ｃおよびｄはＣＨを表わすか、または
ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち１つがＮであってその他のも
のがＣＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一かまた
は異なり、各々独立して水素、炭素原子数１〜６のアル
キル、フルオル、クロル、ブロム、ヨード、ニトロ、炭
素原子数１〜６のアルコキシまたはトリフルオルメチル
を表わし；Ｒ5は低級アルキル、−Ｈまたは−ＣＯＯＲ7
であり、ここでＲ7はＣ1−Ｃ12アルキル、置換Ｃ1−Ｃ
12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ12アル
ケニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7−Ｃ10フェニル
アルキルまたはフェニル部分が置換されたＣ7−Ｃ10フ
ェニルアルキルを表わすか、またはＲ7は２−、３−ま
たは４−ピペリジルもしくはＮ−置換ピペリジルであ
り、上記の置換Ｃ1−Ｃ1 2アルキルおよび置換Ｃ2−Ｃ12
アルケニルに存在する置換基はアミノまたは置換アミノ
（該置換基はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択され、
上記の置換フェニルおよびＣ7−Ｃ10フェニルアルキル
の置換フェニル部分に存在する置換基はＣ1−Ｃ4アルキ
ルおよびハロゲンから選択され、そして上記のＮ−置換
ピペリジルに存在する置換基はＣ1−Ｃ4アルキルであ
る〕で表わされる化合物およびそれらの薬学的に受容さ
れる塩の改良された製造方法に関し、その方法は一般式
ＩＩ：
【化４】 （式中ａ，ｂ，ｃ，ｄ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に
定義した通りであり、Ｒ5'はＲ5について先に定義した
通りであるかまたはＮ−保護基を表わす）で表わされる
化合物を分子内縮合に付し、その後必要に応じてまたは
所望により１つまたはそれ以上の次の工程： ａ）Ｒ5'によって表わされるＮ−保護基を除去する； ｂ）Ｒ5が低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ7である化合物
をＲ5が水素である化合物に転化する； ｃ）Ｒ5が水素である化合物をＲ5が−ＣＯＯＲ7または
低級アルキルである化合物に転化する； ｄ）Ｒ5が低級アルキルである化合物をＲ5が−ＣＯＯＲ
7である化合物に転化する；または ｅ）上記の工程のいずれかによって得られた式Ｉの化合
物を薬学的に受容される塩に転化する；を行うことから
成り、その際式ＩＩの化合物をハメットの酸度関数（Ｈ
ａｍｍｅｔｔ ａｃｉｄｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が
マイナス１２またはそれ以下の酸で処理することにより
上記の分子内縮合を行うことを特徴としている。
【０００２】式ＩＩの出発化合物は下記の方法により製
造することができる：すなわち式ＩＩＩ：
【化５】 の化合物を式ＩＶ：
【化６】 の化合物と塩基の存在下で反応させて式Ｖ：
【化７】 の化合物を製造し；上記の式Ｖの化合物を脱水剤と反応
させて式ＶＩ：
【化８】 の化合物を製造し；上記の式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ：
【化９】 の化合物と反応させ、そしてその生成物を加水分解する
（但し、上記各式中ａ，ｂ，ｃ，ｄおよびＲ1〜Ｒ5'は
先に定義した通りであり、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩを表
わす）。
【０００３】式Ｖの化合物は新規化合物である。それら
は本発明方法のための式ＩＩの出発化合物を製造するの
に有用であるほかに、式Ｉの化合物の従来の製造方法
（下記の式ＸＩＩの化合物の製法により例示される）の
ための出発物質である式ＩＸの化合物へ高収率で容易に
環化することができる；
【化１０】 この閉環反応（ＶからＩＸ）は超酸（ｓｕｐｅｒ ａｃ
ｉｄ）を用いて有利に実施しうるが、他の強酸も使用可
能である。
【０００４】式Ｉの化合物の製造方法は例えば米国特許
第３３２６９２４号および同第３７１７６４７号、なら
びにビラニー（Ｖｉｌｌａｎｉ）らのジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリー、１９７２年、１５巻７
号、７５０〜７５４頁に記載されて当分野ですでに知ら
れている。さらに、化合物ＩＩから化合物Ｉへ直接に分
子内縮合を行う可能性についても示唆されている（例え
ばスイス特許第５３５７６９号を参照）。前記特許にお
いて提案された試薬はポリ燐酸である。この方法はきわ
めて低い収率を与え、しかも目的生成物を単離するのが
困難な化合物類の混合物をもたらす。ここに記載の本発
明方法はより高い収率を与え且つ生成される不純物が少
量である。
【０００５】式ＩＩＩの化合物は既知であるか、または
第三ブチル化合物をシアノトルエンまたはシアノ−メチ
ル−ピリジン化合物と反応させるリッター反応（Ｒｉｔ
ｔｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、例えば下記の反応式：
【化１１】 （Ｚ'はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒなどを表わす）により得るこ
とができる。この反応は一般に濃硫酸または氷酢酸中の
濃硫酸のような酸中で行われる。適当な第三ブチル化合
物にはｔ−ブチルアルコール、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ
−ブチル、ヨウ化ｔ−ブチル、イソブチレンまたは加水
分解条件下でシアノ化合物と共にｔ−ブチルカルボキサ
ミド類を形成するその他の化合物が含まれるが、これら
に限定されない。反応温度は反応剤に応じて変化するで
あろうが、一般にｔ−ブチルアルコールを用いる場合は
約５０℃〜約１００℃の範囲で実施される。この反応は
不活性溶剤を用いてもよいが、通常溶剤の不在下で行わ
れる。
【０００６】式ＩＩＩの化合物は式ＩＶの適当なハロゲ
ン化ベンジルと塩基の存在下に反応して、上記の式Ｖの
化合物を形成する。ハロゲン化ベンジルは希望する置換
基Ｒ1〜Ｒ4に応じて選択され、例えば塩化ベンジル、塩
化３−クロル−ベンジル、塩化３−フルオル−ベンジ
ル、塩化３，４−ジクロルベンジル、塩化４−フルオル
−ベンジル、塩化３−ニトロ−ベンジル、塩化３−メチ
ル−ベンジルなどが含まれるが、これらに限定されな
い。適当な塩基はどれも使用でき、例えばテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）中のｎ−ブチルリチウムのようなアル
キルリチウム化合物が使用される。好ましくは塩基は２
０より大きいｐＫａを有し、より好ましくは３０より大
きいｐＫａを有する。この反応は適当な温度、例えば約
−７８℃〜約３０℃、好ましくは約−４０℃〜約−３０
℃で、適当な不活性溶剤、例えばＴＨＦまたはジエチル
エーテル中において実施される。
【０００７】式ＶのアミドはＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、Ｐ
2Ｏ5、ピリジン中の塩化トルエンスルホニル、ピリジン
中の塩化オキサリルのような適当な脱水剤の使用により
式ＶＩのシアノ化合物に転化される。この反応はキシレ
ンのような不活性補助溶剤の不在下または存在下に行わ
れる。ＰＯＣｌ3のような脱水剤は当量またはそれ以
上、好ましくは約２〜約１５当量を使用する。この反応
を行うにあたりいずれの適当な温度および時間も使用し
得るが、一般に反応速度を高めるために加熱を要する。
好適には、還流温度またはその付近で行われる。
【０００８】式ＶＩのシアノ化合物は適当な１−（Ｎ−
保護）−４−ハロピペリジンから製造したグリニャール
試薬（式ＶＩＩ）と反応させる。式ＶＩＩのグリニャー
ル試薬の形成の間中ピペリジニル窒素原子を反応から保
護する当分野で知られた適当なＮ−保護基はどれも使用
できる。Ｒ5'によって表わされるＮ−保護基は、望まし
くない副反応なしに対応する４−ハロピペリジンからグ
リニャール試薬ＶＩＩを製造しうるいずれの基であって
もよい。適当なＮ−保護基にはアルキル（例えばメチ
ル）、アリール（例えばフェニルまたは置換フェニ
ル）、アルキルオキシアルキル（例えばメトキシメチ
ル）、ベンジルオキシアルキル（例えばベンジルオキシ
メチル）、置換ベンジルオキシアルキル（例えば（ジ−
ｐ−メトキシフェニル）メチル）、トリフェニルメチ
ル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニル、
ベンゼンスルフェニルなどが含まれる。Ｎ−保護基はあ
とで慣用手段により除かれる。
【０００９】式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反
応は一般にエーテル、トルエン、テトラヒドロフランの
ような不活性溶剤中、グリニャール反応のための一般条
件下、例えば約０℃〜約７５℃で行われる。得られる中
間体は例えばＨＣｌ水溶液のような酸水溶液で加水分解
すると、式ＩＩの対応するケトンを生成する。
【００１０】本発明方法、すなわち式ＩＩの化合物の分
子内縮合は、化合物ＩＩをマイナス１２またはそれ以下
（例えばマイナス１３、マイナス１４など）のハメット
酸度関数を有する超酸で処理することにより実施され
る。この酸度測定はハメット（Ｈａｍｍｅｔｔ，Ｌｏｕ
ｉｓ Ｐ．）およびデイラップ（Ｄｅｙｒｕｐ，Ａｌｄ
ｅｎ Ｊ．）のジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー，５４巻，１９３２年，２７２
１頁に定義されている。この目的に適する超酸には例え
ばＨＦ／ＢＦ3、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ／ＢＦ3、
ＦＳＯ3Ｈなどが含まれる。この反応はＣＨ2Ｃｌ2のよ
うな適当な不活性補助溶剤の不在下または存在下に行わ
れる。反応温度および時間は使用する酸に応じて変化す
る。例えば超酸系としてＨＦ／ＢＦ3を用いるときの温
度は副反応（例えば環の二重結合へのＨＦの付加）を最
小限に抑えるように制御され、一般に約＋５℃〜−５０
℃、好ましくは約−３０℃〜−３５℃の範囲である。超
酸系としてＣＦ3ＳＯ3Ｈを用いるときは昇温（例えば約
２５℃〜約１５０℃）で行われ、これより低い温度でも
進行するが反応完了までにより長い時間を要する。
【００１１】一般に、超酸は過剰量、好ましくは約１．
５〜約３０当量を使用する。例えば超酸系としてＨＦ／
ＢＦ3を使用する場合、反応混合物中のＨＦ対式ＩＩの
化合物の容量／重量比は好ましくは約３０〜約１．５、
より好ましくは２．５〜１．５である。この系において
反応混合物中のＢＦ3対式ＩＩの化合物の重量／重量比
は好ましくは約１５〜約０．７５、より好ましくは約１
〜約０．７５である。
【００１２】Ｒ5'によって表わされるＮ−保護基は閉環
反応前または後に慣用方法で−Ｈまたは−ＣＯＯＲ7に
転化される。例えば、Ｒ5'メトキシメチル基は三フッ化
ホウ素エーテラート、無水酢酸およびＬｉＢｒで処理す
ることにより−Ｈに転化され、一方Ｒ5'ベンジルオキシ
メチル基は接触還元、その後の塩基加水分解により−Ｈ
に転化される。Ｒ5が−Ｈである得られた化合物は式Ｚ
ＣＯＯＲ7（ここでＺはクロル、ブロムまたはヨードで
ある）の化合物と反応させて、Ｒ5が−ＣＯＯＲ7である
化合物に転化することができる。さらに、Ｒ5がアルキ
ル基である場合、この種の化合物は以下に述べるように
化合物ＺＣＯＯＲ7と反応させることにより、Ｒ5が−Ｃ
ＯＯＲ7である化合物に直接転化できる。後の２つの方
法の例は米国特許第４２８２２３３号に開示されてい
る。
【００１３】別の方法として、Ｒ5が水素である式Ｉの
化合物はＲ5がアルキル（好ましくはメチル）である式
Ｉの化合物の脱アルキル化により、例えば臭化シアンと
反応させた後そのＮ−シアノ生成物を例えば酸水溶液で
加水分解することにより製造できる。
【００１４】式Ｉの化合物は塩酸、メタンスルホン酸、
硫酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、燐酸などの薬学的
に受容される酸と塩を形成する。塩は遊離塩基体と十分
量の所望の酸とを慣用方法で接触させることにより製造
される。遊離塩基体は塩体を塩基で処理することにより
再生しうる。例えば、希薄な塩基水溶液が使用される。
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭
酸水素ナトリウムの希薄水溶液がこの目的に適してい
る。遊離塩基体はある種の物理的性質（例えば極性溶剤
に対する溶解度）がそれぞれの塩体とやや異なるが、そ
の他の点では、塩体はそれぞれの遊離塩基体と本発明の
目的において均等である。
【００１５】本発明化合物およびそれらの対応する塩は
非溶媒和物および水和物を含めた溶媒和物の形で存在し
うる。一般に、水やエタノールなどの薬学的に受容され
る溶媒との溶媒和物は本発明の目的において非溶媒和物
と均等である。
【００１６】式Ｉの化合物のいくつかは抗ヒスタミン作
用および／または抗アレルギー作用を有する薬学的に活
性な化合物であるとして、例えば米国特許第３３２６９
２４号、同第３７１７６４７号、同第４２８２２３３号
および同第４０７２７５６号により当分野においてよく
知られている。
【００１７】式ＸＩＩＩ：
【化１２】 （式中Ｒ2は水素またはＣｌであって、Ｒ3はＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか；あるいはＲ2はＣ
Ｆ3、Ｆ、ＢｒまたはＩであってＲ3は水素、ＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で表わされる化合物お
よびその塩は式Ｉによって定義される化合物の範囲内で
あり、しかも新規化合物である。それらはスイス特許第
５３５７６９号に一般的概念として包含されるが、上記
文献に詳細に記載されておらず、当分野で開示された特
定化合物と比較してより優れた性質を有することが見出
された。
【００１８】本発明の医薬組成物は固体または液体であ
りうる。固体製剤には粉剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセ
ル剤、カシェ剤および座剤が含まれる。通常活性成分は
希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤
または錠剤用崩壊剤としても作用する１種またはそれ以
上の適当なキャリアーと混合される。それはまたカプセ
ル材料でありうる。適当な固体キャリアーは炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。“製
剤”という用語は活性化合物とカプセル材料との配合物
をも包含するものであり、こうして活性成分（他のキャ
リアーを含んでいてもよい）がキャリアーとしてのカプ
セル材料によって包囲されてそれと会合したカプセルが
提供される。同様にカシェ剤も包含される。錠剤、粉
剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体
投与形体として使用される。
【００１９】液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が
含まれる。一例として、非経口注射用の水溶液剤または
水−プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体製
剤はさらに水性ポリエチレングリコール溶液剤としても
配合される。経口使用に適する水溶液剤は活性成分を水
に添加することにより調製され、所望により適当な着色
剤、風味剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤
を含有してもよい。経口使用に適する水性懸濁剤は、微
細な活性成分を粘稠な物質（すなわち、天然または合成
ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、およびその他の公知の懸濁化剤）と
共に水中に分散させることにより調製される。
【００２０】本発明組成物はまた、例えば経皮的に受容
されるキャリアーと共に、経皮的に投与することができ
る。経皮用組成物はクリーム剤、ローション剤および／
または乳剤の形をとることができ、皮膚への塗布に適す
る接着剤中に配合されてもよく、またこの目的のために
当分野で慣用的なマトリックス型または貯蔵型の経皮用
パッチ中へ含浸させてもよい。
【００２１】好適には、経皮的に受容される組成物は、
“貯蔵型”または“マトリックス型”パッチを作るため
に利用され、このパッチは皮膚へ適用され、そして皮膚
から所望量の式Ｉの化合物が浸透するように一定期間着
用したままにしておく。より好適には、本発明パッチを
約２４時間着用して、一日分の用量の約１ｍｇ〜約４０
ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇの本発明化合物
を浸透させる。その後、必要に応じてこのパッチを新し
いパッチと交換し、それによって式Ｉの化合物の一定血
中濃度がそれを必要としている患者において保たれる。
【００２２】この新しい経皮投与形体およびその定めら
れた療法の利用は先に述べた利点を提供するであろう。
その他の投与回数、例えば３日ごとに１回または７日ご
とに１回の回数も予想される。１日１回の投与療法が好
適であるが、本発明はいかなる特定の療法にも限定され
ない。
【００２３】製剤の単位用量中に含まれる活性化合物の
量は、それぞれの適用に応じて１ｍｇ〜１０００ｍｇの
範囲で変化し、調整することができる。本発明組成物は
所望により他の治療剤、例えば充血緩和剤を含有しても
よい。
【００２４】投与量は患者の必要条件および治療しよう
とする症状の程度により変化する。特定の場合における
適切な投与量の決定は当分野の技術の範囲内である。便
宜上、一日分の全用量を分割し、その日のうちに小分け
して投与してもよい。
【００２５】本発明化合物は抗ヒスタミン作用を有す
る。これらの化合物の抗ヒスタミン作用は標準薬理試験
法の使用により立証された。例えば、ヒスタミンによっ
て誘発されるマウスの足浮腫を軽減する本発明化合物の
効力が、次の方法を使用して測定された。
【００２６】雄ＣＦ1マウス（体重２５〜３０ｇ）を制
御した温度および湿度の条件下に１２時間の明／暗周期
でもって飼育した。餌と水を自由に与えた。マウスはラ
ンダムに処理群に割り当てた。本発明化合物またはビヒ
クルでの処理後１時間目に、マウスを軽くエーテル麻酔
した。各マウスの左後足を対照として使用し、これに等
張食塩水２５μｌを注射した。右後足を実験足として使
用し、これにヒスタミン二塩酸塩１３μｇを含有する等
張食塩水２５μｌを注射した。３０分後頸部転位によっ
てマウスを殺し、足根骨関節のところで切断して各マウ
スの両後足を分離した。それぞれの足の重さを記録し、
化合物処理群とプラシーボ処理群との間の重さの差異を
スチューデント式“ｔ”テストを使って評価した。ＥＤ
50値（ヒスタミン誘発浮腫の５０％阻止を生ずる用量）
および９５％信頼限界は線型最小自乗用量−反応法（Ｌ
ｉｎｅａｒ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅ Ｄｏｓｅ−Ｒ
ｅｅｐｏｎｓｅ Ｍｅｔｈｏｄ：ブラウンリー（Ｂｒｏ
ｗｎｌｅｅ，Ｋ．Ａ．），“統計理論および科学と工学
における方法論”、第２版、ジョンウイリー＆サンズ，
ニューヨーク，１９６５，３４６〜３４９頁を参照〕を
用いて測定した。先に述べたように、本発明の新規化合
物は眠気を催す通常のＣＮＳ活性を示さない強力な抗ヒ
スタミン剤である。
【００２７】従って、本発明化合物はさらに下記のパラ
グラフＡで説明する方法によって抗ヒスタミン活性を試
験し、そして下記のパラグラフＢ，ＣおよびＤで説明す
る方法によってＣＮＳ活性を試験した。
【００２８】Ａ．モルモットにおけるヒスタミン誘発致
死の防御：雌白色モルモット（体重２５０〜３５０ｇ）
にヒスタミン二塩酸塩１．１ｍｇ／ｋｇ（この用量はＬ
Ｄ99の約２倍である）を静脈内注射することにより誘発
される死を防御する能力について本発明化合物を評価し
た。拮抗物質はヒスタミンでの対抗（ｃｈｅｌｌｅｎｇ
ｅ）の１時間前に絶食動物の別々の群に経口投与し、そ
して死からの防御をヒスタミン投与後３０分間記録し
た。各薬物のＥＤ50値はプロヒビット分析により測定し
た。
【００２９】Ｂ．フィソスチグミン（Ｐｈｙｓｏｓｔｉ
ｇｍｉｎｅ）致死の拮抗作用：使用したフィソスチグミ
ン誘発致死試験はコリアー（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らのＢ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３２，２９５〜３１０（１
９６８）によって報告された技術の変法であった。フィ
ソスチグミンサリチル酸塩（１．０ｍｇ／ｋｇ皮下）は
プラスチック製ケージ（１１×２６×１３ｃｍ）に１０
匹ずつ収容したマウスに投与したとき、１００％の致死
率を生ずる。試験薬剤はフィソスチグミン投与の３０分
前に経口投与した。生存マウスの数をフィソスチグミン
投与の２０分後に記録した。
【００３０】Ｃ．酢酸よじり運動（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）
の拮抗作用：使用した酢酸よじり運動試験は本質的にヘ
ンダーショット（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ）およびフォー
サイス（Ｆｏｒｓａｉｔｈ）のＪ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１２５，２３７〜２４０（１９５
９）に記載の方法であったが、ただしよじり運動を引き
起こすためにフェニルキノンの代わりに酢酸を用いた。
試験薬物を経口投与して１５分後、マウスに１０ｍｇ／
ｋｇの０．６％酢酸水溶液を腹腔内注射した。各動物の
よじり運動の回数を、酢酸処理の３分後から１０分間記
録した。よじり運動は背部の弓なり、骨盤の回転および
後肢の伸展という一連の運動として定義された。
【００３１】Ｄ．電気的痙攣ショック（ＥＣＳ）の拮抗
作用：ＥＣＳ試験のために、トーマン（Ｔｏｍａｎ）ら
のＮ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，９，２３１〜２３
９（１９４６）に記載の方法の変法を使用した。試験薬
物またはビヒクルを経口投与して１時間後に、マウスに
１３ｍＡ，５０サイクル交流の電気的痙攣ショック（Ｅ
ＣＳ）を角膜電極を介して０．２秒間与えた。このショ
ックの強度は少なくとも９５％のビヒクル処理マウスに
おいて強直性痙攣（後肢の伸展として定義される）を発
生させる。
【００３２】抗ヒスタミン剤のＣＮＳ活性を測定する上
記の試験方法のうち、フィソスチグミン誘発致死は非鎮
静特性の主な指標であると考えられる。なぜなら、それ
は鎮静作用に寄与すると思われる中枢の抗コリン作働の
力に主として影響を及ぼすからである。
【００３３】上記の試験方法から得られた結果を下記の
表に示す。試験に用いた化合物は次のものであった：
【化１３】 化合物Ａ：Ｒ2＝Ｃｌ；Ｒ5＝Ｈ 化合物Ｂ：Ｒ2＝Ｈ；Ｒ5＝Ｈ 化合物Ｃ：Ｒ2＝Ｃｌ；Ｒ5＝ＣＨ3 化合物Ｄ：Ｒ2＝Ｈ；Ｒ5＝ＣＨ3 化合物Ｅ：Ｒ2＝Ｆ；Ｒ5＝Ｈ 化合物Ｅは本発明の好適化合物である。化合物Ａ〜Ｄは
既知化合物であり、そして化合物Ａは比較的非鎮静性で
あることがすでに知られている。（欧州特許出願第８５
１０１４８６号を参照されたい。）
【表１】 表化合物 抗ヒスタミン活性 ＣＮＳ活性 Ａ．白色モルモット Ｂ．フィソスチク゛ミン Ｃ．酢酸 Ｄ．ＥＣＳ試験 経口 致死 よじり運動 ＥＤ50(mg/kg) ＥＤ50(mg/kg) ＥＤ50(mg/kg) ＥＤ50(mg/kg) Ａ ０．１５ ３２０ １４７ １６０ Ｂ ０．２６ ７．１ ２８５．１ １６０ Ｃ ０．０２６ ６ １４．１ １６０ Ｄ ０．００９ ６．１ ８．９ ８０ Ｅ ０．０９ ３２０ ３２０ ３２０ 上記結果は、本発明化合物が非鎮静作用を示す低ＣＮＳ
活性の強力な抗ヒスタミン剤であることを立証してい
る。
【００３４】上記試験結果から、本発明化合物は臨床上
有効な抗ヒスタミン用量で本質的に非鎮静性であること
が推定される。化合物Ｅ（すなわち、８−フルオル化合
物）はきわめて低い毒性を示すので特に有用である。
【００３５】本発明化合物およびその薬学的に受容され
る塩の投与量および投与回数は患者の年齢、状態および
サイズ、ならびに治療しようとする症状の程度などの諸
要因を考慮しながら医師の判断に従って調整されるだろ
う。一般的な投与療法は症状の軽減を達成するために２
〜４回に分割した用量で５〜１００ｍｇ／日、好ましく
は１０〜２０ｍｇ／日を経口投与することである。
【００３６】
【実施例】次の実施例は本発明を例示するためのもので
あって、本発明を限定するものではない。
【００３７】実 施 例 Ｉ Ａ．Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２
−ピリジンカルボキサミド ２−シアノ−３−メチルピリジン４００ｇをｔ−ＢｕＯ
Ｈ８００ｍｌ中に懸濁し、この混合物を７０℃に加熱し
た。濃硫酸４００ｍｌを４５分かけて滴下した。反応は
７５℃でさらに３０分加熱した後に完了した。次に、こ
の混合物を水４００ｍｌで希釈し、トルエン６００ｍｌ
を加え、そして濃アンモニア水でｐＨ１０とした。この
処理の間温度を５０〜５５℃に保った。トルエン相を分
離し、水相を再抽出し、合わせたトルエン相を水で洗っ
た。トルエンを除去して油状のＮ−（１，１−ジメチル
エチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを
得、これを結晶化させて固体生成物を得た。生成物の収
率はガスクロマトグラフでの内部標準検定により９７％
であった。
【００３８】Ｂ．３−〔２−（３−フルオルフェニル）
エチル〕−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリ
ジンカルボキサミド テトラヒドロフラン１２５ｍｌおよびＮ−（１，１−ジ
メチルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサ
ミド１当量を装填し、窒素下で−４０℃に冷却した。次
に、ｎ−ブチルリチウム２当量を４０分かけて加えた。
ｎ−ブチルリチウムの半量を加えたとき、混合物は紫色
になった。臭化ナトリウム１．３ｇを加え、その後臭化
３−フルオル−ベンジル１．０５当量を４０〜５０分か
けて滴下し（１：１のテトラヒドロフラン溶液）、この
間温度を−４０℃に保った。−４０℃で３０分後、混合
物を水２５０ｍｌで希釈し、有機相を分離した。この相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して油状物を
得、これを結晶化させて固体生成物の３−〔２−（３−
フルオルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）−２−ピリジンカルボキサミドを得た。
【００３９】Ｃ．３−〔２−（３−フルオルフェニル）
エチル〕−２−ピリジンカルボニトリル オキシ塩化リン１２３ｍｌ（２０２．３ｇ，１．３２モ
ル）中の３−〔２−（３−フルオルフェニル）エチル〕
−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカル
ボキサミド３６．４ｇ（０．１２１モル）の溶液を１１
０℃で３．５時間加熱し、室温でさらに１５時間攪拌し
た。氷水を加えて反応を停止させ、飽和炭酸カリウム水
溶液を添加することによりこの溶液のｐＨを８とした。
生成物を酢酸エチルに抽出し、この溶液を濃縮して残留
物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、
ペンタンで細かくすりつぶした後１６．２ｇ（０．０７
２モル）の生成物を得た（収率６０％）。
【００４０】Ｄ．（１−メチル−４−ピペリジニル）
〔３−〔２−（３−フルオルフェニル）エチル〕−２−
ピリジニル〕メタノン 乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌ中の３−〔２−（３−フルオルフ
ェニル）エチル〕−２−ピリジンカルボニトリル２８．
０ｇ（０．１２３モル）の溶液に、温度を４５〜５０℃
に保ちながら、塩化Ｎ−メチルピペリジニルマグネシウ
ム９２ｍｌ（１．４８モル／ｌ、０．１３６モル）を１
０分かけて加えた。この反応混合物を４０〜５０℃でさ
らに１０分間、室温で４５分間保った。塩酸水溶液でｐ
Ｈ２以下にすることにより反応を停止させ、得られた溶
液を２５℃で１時間攪拌した。溶液のｐＨを約８に調整
し、酢酸エチルで生成物を抽出し、溶液を濃縮して残留
物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製後、
３８．３ｇの生成物を褐色油状物として得た。
【００４１】Ｅ．８−フルオル−１１−（１−メチル−
４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン トリフルオルメタンスルホン酸７４ｍｌ（１２５．５
ｇ、０．８３７モル）中の（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）〔３−〔２−（３−フルオルフェニル）エチル〕
−２−ピリジニル〕メタノン１５．０ｇ（０．０４６モ
ル）の溶液を室温で１８時間攪拌した。この反応を氷水
で停止させ、水酸化カリウムで塩基性とした。生成物を
酢酸エチルに抽出した。この酢酸エチル溶液を濾過して
不溶解物を除き、濾液を濃縮して残留物を得た。シリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製後、５．４ｇ（０．０
１７５モル）の生成物を３８％の収率で得た。
【００４２】Ｆ．８−フルオル−１１−（１−エトキシ
カルボニル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−
ｂ〕ピリジン 乾燥トルエン１２０ｍｌ中の８−フルオル−１１−（１
−メチル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕
ピリジン１０．５ｇ（３４ミリモル）およびトリエチル
アミン５．２ｇ（５２ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴ
ン雰囲気下８０℃で、シリンジからクロル蟻酸エチル１
８．５ｇ（１７０ミリモル）を添加した。この反応混合
物を８０℃で３０分、室温で１時間攪拌した後濾過し、
溶媒を除去した。残留物をペンタンで細かくすりつぶし
て１０．１ｇ（収率８１％）の表題化合物を得た。融点
１１６〜１１８℃。
【００４３】Ｇ．８−フルオル−１１−（４−ピペリジ
リデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン ８−フルオル−１１−（１−エトキシカルボニル−４−
ピペリジリデン〕−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン３．６
ｇ（９．８ミリモル）をエタノール／水（１：１）５０
ｍｌ中ＫＯＨと共にアルゴン雰囲気下で６６時間還流し
た。この反応混合物を塩溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾
過した。溶媒を除去して表題化合物２．７６ｇ（収率９
５％）を得た。融点１３３．５〜１３４．５℃。
【００４４】実 施 例 ＩＩ Ａ．３−〔２−（３−フルオルフェニル）エテニル〕−
ピコリンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５０ｍｌ中の２−
シアノ−３−ピコリン１４２ｇ（１．２モル）および３
−フルオルベンズアルデヒド１６４ｇ（１．３２モル）
の溶液を調製した。この溶液を乾燥ＴＨＦ７５０ｍｌ中
に溶解したカリウムｔ−ブトキシド１６２．０ｇ（１．
４４モル）の溶液に−１５℃〜−２０℃で滴下した。滴
下は３０分を要し、温度を−１５℃以下に保った。この
混合物を−１５〜−２０℃で１時間、次に０〜５℃で２
時間攪拌した。
【００４５】この混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液４００ｍ
ｌ、次にＨ2Ｏ ２５０ｍｌを加えた。混合物を３０分
攪拌し、水相を分離してＣＨ2Ｃｌ2 ３００ｍｌで抽出
し、この抽出物をＴＨＦ相と合わせた。この有機溶液を
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液４００ｍｌで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、活性炭で処理し、そして珪藻土を通して濾過し
た。
【００４６】溶媒を回転蒸発器で除去し、油状残留物を
沸騰トルエン３５０ｍｌに溶解した。この混合物を熱い
うちに濾過して不純物を除き、０〜５℃で一晩冷却し
た。析出した灰白色固体を濾取し、冷トルエン１００ｍ
ｌで２回洗い、６０℃で６時間乾燥して１２２．１ｇ
（４２．１％）の表題化合物を得た。融点１５３〜１５
５℃。
【００４７】Ｂ．３−〔２−（３−フルオルフェニル）
エチル〕−ピコリンアミド 酢酸５００ｍｌ中に３−〔２−（３−フルオルフェニ
ル）エテニル〕−ピコリンアミド１２１ｇを溶解するこ
とにより溶液を調製した。この溶液に５％Ｐｄ／Ｃ
８．０ｇを加え、パー（Ｐａｒｒ）水素添加装置上で一
晩かけて理論量のＨ2を吸収させた。この混合物は珪藻
土を通して濾過し、Ｈ2Ｏ ４リットル中に注いだ。こ
の灰白色懸濁物を２時間攪拌し、０〜５℃で２０時間冷
却した。
【００４８】固体生成物の３−〔２−（３−フルオルフ
ェニル）エチル〕−ピコリンアミドを濾取し、Ｈ2Ｏ
１００ｍｌで３回洗い、６０℃で２０時間乾燥して１０
８ｇ（収率８８．６％）の表題化合物を得た。融点１０
２〜１０４℃。
【００４９】Ｃ．３−〔２−（３−フルオルフェニル）
エチル−ピコリン酸 エタノール５００ｍｌ中の３−〔２−（３−フルオルフ
ェニル）エチル〕−ピコリンアミド７３．２ｇ（０．３
モル）および４５％ＫＯＨ １２５ｇ（１．０モル）の
懸濁液を調製した。Ｈ2Ｏ ２００ｍｌを加え、この混
合物を２０時間還流した。ＴＬＣは酸への完全な転化を
示した。
【００５０】蒸気温度が１００℃に達するまで蒸留して
アルコールを除いた。この懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ
2Ｏ １００ｍｌを加え、１２Ｎ ＨＣｌ １１０ｍｌ
でｐＨ４〜４．５とした。この懸濁液を１時間攪拌して
一晩冷却させた。固体を濾取し、Ｈ2Ｏ １００ｍｌで
３回洗い、６５℃で２４時間乾燥して６９．６ｇ（収率
９４．８％）の表題化合物を得た。融点１１８〜１２２
℃。
【００５１】Ｄ．８−フルオル−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピ
リジン−１１−オン テトラクロルエタン９００ｍｌ中の３−〔２−（３−フ
ルオルフェニル）エチル〕−ピコリン酸６１．３ｇ
（０．２５モル）の溶液を調製した。この溶液に無水Ｈ
Ｃｌガスを室温で１時間半吹き込んだ。塩化オキサリル
４８．３ｇ（０．３８モル）を注意深く加え、室温で２
４〜２６時間攪拌した（暗色溶液を得るためには３５〜
４０℃で４時間の加熱が必要であった）。この溶液を０
〜５℃に冷却し、ＡｌＣｌ3 ６７ｇ（０．５モル）を
徐々に３０分かけて加えた。この混合物を０〜５℃で１
８時間攪拌した。追加のＡｌＣｌ3 １７ｇ（０．１２
５モル）を加えてさらに２時間攪拌した。
【００５２】次に、３．７％ＨＣｌ ５００ｍｌを加
え、この混合物を１５分攪拌し、珪藻土を通して濾過し
た。上部水相を分離し、有機相を３．７Ｎ ＨＣｌ ５
００ｍｌで２回洗った。合わせた水相をエーテル５００
ｍｌで２回洗った。
【００５３】ベンゼン１リットルを加えた。この混合物
を５〜１０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ ３９０ｇを徐
々に添加してｐＨ＞９とした。この混合物を３０分攪拌
し珪藻土を通して濾過した。水相を分離し、ベンゼン３
００ｍｌで２回洗って最初のベンゼン相と合わせた。
【００５４】合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ3 ２５
０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液２５０ｍｌで洗った。こ
の有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して黄色の
固体４９．６ｇを得た。この固体を酢酸ブチル（加熱）
１００ｍｌに溶解し、０〜５℃で２４〜４８時間冷却し
た。固体を濾取し、冷酢酸エチル３０ｍｌで２回洗い、
６０℃で２０時間乾燥して３８．８ｇ（収率６８．５
％）の表題化合物を得た。融点１１６〜１１９℃。
【００５５】Ｅ．１−メチル−４−〔８−フルオル−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘ
プタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル〕ピペリジン
−１１−オール １１−オキソ−８−フルオル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリ
ジン２２．７ｇ（０．１モル）を液体ＮＨ3５００ｍｌ
と混合することにより懸濁液を調製し、これにＮａ
５．１ｇ（０．２２モル）を加えた。生成した青色混合
物を４５分攪拌した。乾燥ＴＨＦ４００ｍｌ中の４−ク
ロル−Ｎ−メチル−ピペリジン１５．９ｇ（０．１２モ
ル）含有溶液を３０分かけて徐々に加え、−２５℃で２
時間攪拌した。
【００５６】ＮＨ4Ｃｌ １７．５ｇ（０．３３モル）
を加え、この混合物が０℃に暖まるまで３０分攪拌し
た。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液２００ｍｌ、続いてＨ2Ｏ ５０
ｍｌを加えてこの混合物を１５分攪拌した。
【００５７】水相を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ｍｌで
抽出し、これをＴＨＦ相と合わせた。合わせた有機相を
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液２５０ｍｌで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を除去して油状物３４．７ｇを得、これを冷
却して結晶化した。
【００５８】この固体を熱酢酸ｎ−ブチル６５ｍｌに溶
解して一晩冷却した。得られた固体を濾取し、冷酢酸エ
チル１５ｍｌで２回洗い、７５℃で６時間乾燥して１
５．８ｇの表題化合物を得た。融点１２３．５〜１２５
℃。
【００５９】濾液から溶媒を除去して黄色の固体１１．
０ｇを得、これを沸騰酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、熱
いうちに濾過し、０〜５℃で４時間冷却した。得られた
固体を濾取し、酢酸エチル５ｍｌで２回洗い、６０℃で
５時間乾燥して４．３ｇ（全収率６１．７％）を得た。
【００６０】Ｆ．８−フルオル−１１−（１−メチル−
４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン ９３％Ｈ2ＳＯ4 ４０ｍｌ中の１−メチル−４−〔８−
フルオル−６，１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキシ−５
Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリ
ジン−１１−イル）ピペリジン１３．１ｇ（０．０４モ
ル）の溶液を調製した。この溶液を室温で一晩攪拌し
た。ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ｍｌを加え、外部冷却しながら
５０％ＮａＯＨを用いてこの混合物をｐＨ＞９とした。
この間温度を３０℃以下に保った。水相を分離し、ＣＨ
2Ｃｌ2 １５０ｍｌで２回抽出し、最初のＣＨ2Ｃｌ2相
と合わせた。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液１
５０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌで洗い、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、活性炭で処理して珪藻土を通して濾
過した。溶媒を回転蒸発器で除去して黄色の油状物１
２．９ｇを得、これは放置した際に固化した。
【００６１】この油状物を熱ジイソプロピルエーテル７
０ｍｌ（６部）に溶解し、ジイソプロピルエーテル６０
ｍｌに溶解したマレイン酸９．５ｇ（０．０８２モル）
の熱溶液中に注いだ。この溶液を攪拌しながら０〜５℃
に冷却すると黄色の油状物が生成した。この混合物を０
〜５℃で一晩冷却しながら黄色の固体を形成させた。こ
の固体を濾取し、冷ジイソプロピルエーテル２０ｍｌで
２回洗い、６０℃で４時間乾燥して１８．２ｇを得た。
【００６２】この固体を沸騰ジイソプロピルエーテル２
部に溶解し、熱いうちに濾過した。この濾液を攪拌しな
がら０〜５℃で１時間冷却し、この間に多量の白色沈澱
物が形成された。この懸濁液を０〜５℃で６時間冷却
し、形成された固体を濾取し、冷ジイソプロピルエーテ
ル１５ｍｌで３回洗い、７５〜８０℃で４８時間乾燥し
て１５．６ｇ（収率７２．２％）の表題化合物を得た。
融点１５１〜１５２℃。
【００６３】その後、上部工程Ｆの生成物を実施例１
（Ｆ）および１（Ｇ）に記載の方法において使用して、
それぞれ８−フルオル−１１−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ンおよび８−フルオル−１１−（４−ピペリジリデン）
−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンが得られた。
【００６４】実 施 例 ＩＩＩ ８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ
〔１，２−ｂ〕ピリジン酢酸塩 エチルアルコール（７０％）３０ｍｌ中の水酸化ナトリ
ウム１２ｇに８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−
（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５
Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリ
ジン（米国特許第４２８２２３３号に記載の方法により
製造したもの）６ｇを加え、攪拌しながら２４時間還流
した。最初の約６〜８時間後に追加の７０％エチルアル
コール３０ｍｌを加えた。
【００６５】約５０％の溶媒を真空蒸留により除去し
た。少量の氷水を加えて氷酢酸で酸性化した。
【００６６】生成物は濾過できない粘稠な乳濁液として
酢酸溶液から析出したので、クロロホルム（６〜８回）
で抽出した。このクロロホルム抽出物を濃縮し、ヘキサ
ンを用いて生成物を沈殿させた。粗生成物の融点１９７
〜２００℃。ベンゼン−ヘキサンから再結晶して融点１
９９〜２００℃の生成物を得た。収量４．０〜４．５
ｇ。
【００６７】実 施 例 ＩＶ Ａ．３−〔２−（３−クロルフェニル）エチル〕−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサ
ミド Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピ
リジンカルボキサミド３１．５ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン６００ｍｌに溶解し、得られた溶液を−４０℃に冷
却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２当量を−４
０℃に保ちながら加えた。この溶液は濃い赤紫色になっ
た。臭化ナトリウム１．６ｇを加えて攪拌した。テトラ
ヒドロフラン１２５ｍｌ中の塩化ｍ−クロルベンジル２
６．５ｇ（０．１７４モル）の溶液を、温度を−４０℃
に保ちながら加えた。この反応混合物は薄層クロマトグ
ラフィーで測定して反応が完了するまで攪拌した。これ
に水を加えて反応混合物の色を消失させた後、酢酸エチ
ルで抽出し、水で洗い、濃縮して残留物を得た。生成物
の収率は９２％であることがクロマトグラフィーにより
判明した。
【００６８】Ｂ．３−〔２−（３−クロルフェニル）エ
チル〕−２−ピリジンカルボニトリル オキシ塩化リン５２５ｍｌ（８６３ｇ，５．６３モル）
中の３−〔２−（３−クロルフェニル）エチル〕−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサ
ミド１７５ｇ（０．５５４モル）の溶液を還流下に３時
間加熱した。反応の完了を薄層クロマトグラフィーで確
かめた。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸留により除き、
残留物を水とイソプロパノールの混合物中に加えた。５
０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５〜７とし、
この間温度を３０℃以下に保った。粗生成物の結晶質ス
ラリーを濾過し、水で洗った。この粗生成物は湿ったケ
ークを熱イソプロパノール中にスラリー化し、続いて０
〜５℃に冷却することにより精製した。生成物を濾取
し、ヘキサンで洗い、５０℃以下で乾燥した。収量１１
８ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．７％）、融点７２〜７３℃、
理論の８９．４％。
【００６９】Ｃ．（１−メチル−４−ピペリジニル）
〔３−（２−（３−クロルフェニル）エチル〕−２−ピ
リジニル〕メタノン塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン１．２リットル中の上記工程Ｂ
の生成物１１８ｇ（０．４８７モル）の溶液に、必要に
応じて水で冷やすことにより温度を４５〜５０℃に保ち
ながら、塩化Ｎ−メチル−ピペリジルマグネシウム３９
５ｍｌ（２．４８モル／ｌ、０．５８５モル、１．２当
量）を約１５分かけて加えた。この反応混合物をさらに
約３０分間４０〜５０℃に保った。反応の完了は薄層ク
ロマトグラフィーにより確かめた。２Ｎ塩酸でｐＨ２以
下として反応を止め、生じた溶液を約２５℃で１時間攪
拌した。大部分のテトラヒドロフランを蒸留により除
き、得られた溶液は、水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よりｐＨ３．５に調整した。０〜５℃に冷却後、結晶質
の塩酸塩生成物を濾取し、氷水で洗い、６０℃で一定重
量になるまで乾燥した。収量１６８．２ｇ（ＨＰＬＣ９
４％）、融点１８３〜１８５℃、理論の８９％。
【００７０】Ｄ．８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１
１−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベン
ゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン フッ化水素酸１２０ｍｌ（１２０ｇ、６．０モル）中の
上記工程Ｃの生成物５９ｇ（０．１５モル）の溶液に−
３５℃で三フッ化ホウ素４４．３ｇ（０．６６モル）を
１時間かけて加えた。反応の完了を薄層クロマトグラフ
ィーで確かめた。この反応を氷、水および水酸化カリウ
ムを用いて最終ｐＨを１０とすることにより停止させ
た。生成物をトルエンに抽出し、トルエン溶液は水とブ
ラインで洗った。トルエン溶液を濃縮して残留物を得、
これを熱ヘキサンに溶解した。不溶解物を濾去し、濾液
を濃縮して灰白色粉末を得た。収量４５．７ｇ（ＨＰＬ
Ｃ純度９６％）、理論の９２％。
【００７１】工程Ｄの別法：８−クロル−６，１１−ジ
ヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−
５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピ
リジン トリフルオルメタンスルホン酸４８０ｍｌ（８１４．１
ｇ、５．３１モル）中の上記工程Ｃの生成物１７７ｇ
（０．４９モル）の溶液を窒素下に９０〜９５℃で１８
時間加熱した。反応の完了は薄層クロマトグラフィーで
確かめた。冷却した反応を氷水で停止させ、炭酸バリウ
ムを加えてｐＨ６に調整した。生成物を塩化メチレンに
抽出し、これを約１リットルになるまで減圧下に濃縮し
て水で洗った。生成物を１Ｎ塩酸に抽出し、ダルコ（Ｄ
ａｒｃｏ）３０ｇで処理し、セライトを通して濾過し
た。濾液のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で１０
に調整し、生成物を塩化メチレンに抽出し、これを減圧
除去した。残留物を熱ヘキサンに溶解し、不溶解物を濾
去した。濾液を濃縮して淡褐色の残留粉末を得た。収量
１２６ｇ（ＨＰＬＣ純度８０％）、理論の６５％。
【００７２】実 施 例 Ｖ ８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ
〔１，２−ｂ〕ピリジン 実施例ＩＩＩで製造した酢酸塩を最少量の水に溶解し、
この溶液を希炭酸カリウム水溶液で塩基性とした。ピン
ク色の油状物が分離した。
【００７３】有機物質をクロロホルムで抽出し、水で洗
って溶媒を除去した。残留物をヘキサンで細かくすりつ
ぶした。活性炭で脱色した後大量のヘキサンから再結晶
して表題生成物を得た。融点１５１〜１５２℃。
【００７４】実 施 例 ＶＩ ８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ
〔１，２−ｂ〕ピリジン Ａ．８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−シ
アノ−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン 乾燥ベンゼン３００ｍｌ中に８−クロル−６，１１−ジ
ヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−
５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピ
リジン（米国特許第３３２６９２４号に記載の方法によ
り製造したもの）１６．２ｇ（０．０５モル）を溶解し
た。この溶液に、ベンゼン７５ｍｌに溶解した臭化シア
ン６．４ｇの溶液を窒素下で徐々に加えた。この混合物
を室温で一晩（約２０時間）攪拌した。
【００７５】この溶液を濾過し、濾液を少量になるまで
真空濃縮し、石油エーテルまたはヘキサンを析出が完了
するまで加えて生成物を析出させた。生成物を濾取し、
エタノール／水から再結晶して生成物１５ｇ（８９％）
を得た。融点１４０〜１４２℃。
【００７６】元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｎ3Ｃｌとして） 計算値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．５
１ 実測値：Ｃ，７１．７３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．２
７。
【００７７】Ｂ．８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１
１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン 濃塩酸６０ｍｌ、氷酢酸６００ｍｌおよび水４００ｍｌ
中の工程ＡのＮ−シアノ化合物１４ｇの溶液を攪拌しな
がら２０時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物を水
に溶解して水酸化アンモニウムで中和した。この物質を
クロロホルムで数回抽出し、クロロホルム抽出物を水で
洗い、濃縮乾固し、残留物を石油エーテルまたはヘキサ
ンで細かくすりつぶして１１．５ｇ（９３％）を得た。
融点１４９〜１５１℃。ヘキサンから再結晶後の生成物
の融点は１５０〜１５１℃であった。
【００７８】元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｃｌとして） 計算値：Ｃ，７３．４２；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．０１ 実測値：Ｃ，７３．１９；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．９
１。
【００７９】実 施 例 ＶＩＩ 工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル
−２−ピリジンカルボキサミド ２−シアノ−３−メチルピリジン４００ｇをｔ−ブチル
アルコール８００ｍｌに懸濁し、この混合物を７０℃に
加熱した。濃硫酸４００ｍｌを４５分かけて滴下した。
この反応は７５℃でさらに３０分加熱することにより完
了した。次に、この混合物を水４００ｍｌで希釈し、ト
ルエン６００ｍｌを加え、濃アンモニア水でｐＨ１０と
した。この処理の間中温度を５０〜５５℃に保った。ト
ルエン相を分離し、水相をトルエンで再抽出し、合わせ
たトルエン相を水で洗った。トルエンを除去して油状物
を得、これから固体生成物を結晶化させた。生成物の収
率はガスクロマトグラフでの内部標準検定で測定して９
７％であった。
【００８０】工程Ｂ：３−〔２−（フェニル）エチル〕
−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカル
ボキサミド テトラヒドロフラン１２５ｍｌ、Ｎ−（１，１−ジメチ
ルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
１当量および臭化ナトリウム１．３ｇを装填して窒素下
で−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム２当量を４
０分かけて加え、ｎ−ブチルリチウムの半量を添加した
とき混合物が紫色になった。その後、塩化ベンジル１．
０５当量を４０〜５０分かけて滴下し（１：１のテトラ
ヒドロフラン溶液）、この間温度を−４０℃に保った。
−４０℃で３０分後、この混合物を水２５０ｍｌで希釈
し、有機相を分離した。この相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を除去して油状物を得、これから固体生成物を
結晶化した。生成物の収率はガスクロマトグラフでの内
部標準検定で測定して９４％であった。
【００８１】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベン
ゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１
１−オンへの環化 ポリ燐酸１２３．７５ｇおよび水１．２５ｍｌを２００
℃に加熱し、３−〔２−（フェニル）エチル〕−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサ
ミドを加えた。２００℃で３０分後この混合物を冷却し
た。次に、この混合物を水で希釈し、トルエンを加え、
４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０とした。ガスクロマト
グラフでの内部標準検定は５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−
ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン
−１１−オンの収率が５８％であることを示した。トル
エン−ヘキサンからの再結晶後の表題化合物の融点は１
１８．５〜１１９．７℃であった。
【００８２】実 施 例 ＶＩＩＩ トルエン６０ｍｌ中の８−フルオル−１１−（１−メチ
ル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ン５．４ｇ（０．０１７５モル）およびトリエチルアミ
ン３．６ｍｌ（２．６１ｇ、０．０２６モル）の溶液
に、クロル蟻酸エチル８．５ｍｌ（９．６５ｇ、０．０
８９モル）を８０℃で徐々に加えた。添加完了後、温度
を８０℃に１時間保った。この反応混合物を活性炭で処
理し、濾過し、濃縮して残留物を得た。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製およびペンタンからの結晶
化後、４．１０ｇ（０．０１１モル）の８−フルオル−
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シク
ロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンが６３％の収率で得ら
れた。
【００８３】類似の方法を使って、この８−フルオル−
１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）化合物の対応する８−クロル、８−ブロム、８，９
−ジクロル、９−クロルおよび９−フルオル類似体を製
造することができる。
【００８４】実 施 例 ＩＸ エタノール／水（１：１）５０ｍｌ中の８−フルオル−
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シク
ロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン３．６ｇ（０．００９
８モル）および水酸化カリウム４．５ｇ（０．０９４モ
ル）の溶液を６６時間還流下に加熱した。この反応混合
物をブラインで希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。この溶液を濃縮し、残留固体をアセトン／酢酸エチ
ルで洗い、２．７６ｇ（０．００９４モル）の８−フル
オル−１１−（４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−
ｂ〕ピリジンを得た。
【００８５】類似の方法を使って、この８−フルオル−
１１−〔４−ピペリジリデン〕化合物の対応する８−ク
ロル、８−ブロム、８，９−ジクロル、９−クロルおよ
び９−フルオル類似体を製造することができる。
【００８６】実 施 例 Ｘ トリフルオルメタンスルホン酸１．５ｍｌ中の（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジニル）〔３−〔２−
（３−クロルフェニル）エチル〕−２−ピリジニル〕メ
タノン塩酸塩（対応する１−メチル−４−ピペリジニル
化合物をクロル蟻酸エチルと反応させることにより製造
したもの）０．５ｇ（１．２５ミリモル）の溶液を室温
で２４時間攪拌した。この反応混合物を氷と水で希釈
し、炭酸バリウムで中和し、生成物を酢酸エチルに抽出
した。溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフィー
により残留物を精製後、８−クロル−６，１１−ジヒド
ロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリ
デン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
−ｂ〕ピリジンを得た。
【００８７】上記方法を使って、（１−エトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）〔３−〔２−（３−クロルフ
ェニル）エチル〕−２−ピリジニル〕メタノン塩酸塩の
代わりに（４−ピペリジニル）〔３−〔２−（３−クロ
ルフェニル）エチル〕−２−ピリジニル〕メタノンを使
用することにより、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−
１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンを製造するこ
とができる。
【００８８】上述の特定の実施態様に関連して本発明を
説明してきたが、当分野で通常の知識を有する者には多
くの変法、修飾および変更が明らかであるだろう。この
ような変法、修飾および変更はすべて本発明の精神およ
び範囲に包含されるものである。
【００８９】実 施 例 ＸＩ ５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘ
プタ〔１，２−ｂ〕−ピリジン−１１−オン トリフルオルメタンスルホン酸３ｍｌ中のｔ−ブチルア
ミド０．５０ｇ（１．５７ミリモル）の溶液を窒素下に
９５℃で３日間加熱した。この反応混合物を氷水に注
ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し
た。この生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し
て０．８５ｇの残留物を得た。シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより淡褐色固体のアザケトン０．２８
ｇ（７３％）を得た。
【００９０】本発明方法によって得ることができ且つ本
明細書において請求された式ＸＩＩＩの化合物の一般例
は次の通りである：
【化１４】
【表２】 化合物番号 Ｒ2 Ｒ3 １ Ｈ Ｃｌ ２ Ｈ Ｂｒ ３ Ｈ Ｉ ４ Ｈ ＣＦ3 ５ Ｂｒ Ｈ ６ Ｉ Ｈ ７ ＣＦ3 Ｈ ８ Ｆ Ｆ ９ Ｂｒ Ｂｒ １０ Ｉ Ｉ １１ ＣＦ3 ＣＦ3 １２ Ｆ Ｃｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランク・ジェイ・ヴィラニ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07006，フェアフィールド，オークラン ド・テラス 22 (72)発明者 ジェシー・クウォク−ケウング・ウォン グ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07083，ユニオン，アンドレス・テラス 547 (72)発明者 ブルース・リー・マーフィ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07028，グレン・リッジ，ブルームフィ ールド・アベニュー 969 (72)発明者 ジョン・エドワード・クラーク アメリカ合衆国ニュージャージー州 08904，ハイランド・パーク，グロー ヴ・アベニュー 501 (56)参考文献 特表 昭61−501205（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式ＸIII： 【化１】 （式中Ｒ2はＦ、ＢｒまたはＩである）で表される化合
    物およびそれらの薬学的に受容される塩。
  2. 【請求項２】一般式ＸIII： 【化２】 （式中Ｒ2はＦ、ＢｒまたはＩである）で表される化合
    物を含有してなる抗アレルギー活性を有する医薬組成
    物。
JP7220838A 1985-05-13 1995-08-29 ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JP2519880B2 (ja)

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US839016 1986-03-12
US838974 1986-03-12
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