FI90977B - Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä - Google Patents
Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI90977B FI90977B FI861987A FI861987A FI90977B FI 90977 B FI90977 B FI 90977B FI 861987 A FI861987 A FI 861987A FI 861987 A FI861987 A FI 861987A FI 90977 B FI90977 B FI 90977B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- alkyl
- solution
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
90977
Piperidylideeni dihydrodibentso[a,d]sykiohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä - Förfarande för framställ-ning av piperidylidendihydrodibenso[a,d]cykloheptener och deras azaderivat Tämän keksinnön kohteena on entistä parempi menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä R1
rt VV
R5 jossa a, b, c ja d on CH tai yksi ryhmistä a, b, c ja d on N ja muut ovat CH; R^-, R^, R3 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 1-6 hiiliatominen alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, nitro, 1-6 hiiliatominen alkoksi tai trifluorimetyyli; R5 on alempi alkyyli, -H tai -COOR7, jossa R7 on C^-C^ alkyyli, substituoitu C^-Cj2/ c2-c12 alkenyyli, substituoitu C2~c12 alkenyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, Cy-C^Q fenyylialkyy-li tai C7-C20 fenyylialkyyli, jossa fenyyliosa on substituoitu, tai R on 2-, 3- tai 4-piperidyy1i tai N-substituoitu piperidyyli, jossa substituentit mainitussa substituoidussa cl-c12 alkenyylissä on valittu aminosta tai substituoidusta 2 aminosta ja substituentit mainitussa substituoidussa on valittu C-j-Cg alkyylistä, substituentit mainitussa substituoidussa fenyylifisä ja C^-C^q fenyylialkyyli mainitussa substituoidussa fenyyliosassa on valittu C^-C^ alkyylistä ja halogeenista ja substituentti mainitussa N-substituoidussa pipe-ridyylissä on C.,-C4 alkyyli; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin yleiskaavan II mukainen yhdiste
f i O
Λ r4 RS' 12 3 4 jossa a, b, c, d, R,R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja 5' ς R tarkoittaa samaa kuin R edellä tai se on N-suojaryhmä, kondensoidaan molekyylinsisäisesti ja sen jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 5 ' a) poistetaan mahdollinen N-suojaryhmä R ; 5 7 b) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli tai -COOR , yhdisteeksi, jossa R^ on vety; c) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on vety, yhdisteeksi, jossa 5 7 R on -COOR tai alempi alkyyli; 5 d) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, yhdisteeksi, jossa on -COOR^; tai 90977 3 e) muunnetaan jonkin edellä olevan vaiheen mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tunnettu siitä, että molekyylin sisäinen kondensointi suoritetaan käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste hapolla, j^nka hemmetin happamuus on -12 tai alhaisempi.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraa-villa menetelmillä:
Kaavan III mukainen yhdiste ^ ‘V--CH3 L X„ ^ C-NHC(CH3) 3 saatetaan reagoimaan A: kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa fH2z "ΪΙ
IV
R3 emäksen läsnäollessa niin, että muodostuu kaavan V mukainen yhdiste
Rl.
\τ^τ Rl
i I
i I* MHC (CHjj 2 saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan dehydratointi-aineen kanssa niin, että muodostuu kaavan VI mukainen yhdiste 4 /—v Rl b^*>/ R2
I 1 I
saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa /“\ ,
Mgz Λ.
Λ_! ja hydrolysoidaan sen tuote.
Edellä olevassa reaktiokaaviossa a, b, c, d ja R -R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z ^n Cl, Br tai I.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Sen lisäksi että ne ovat hyödyllisiä valmistettaessa kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä patenttivaatimusten kohteena olevaa menetelmää varten, ne voidaan myös helposti ja korkeilla saannoilla syklisoida kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi, jotka ovat lähtöyhdisteitä kaavan I mukaisten yhdisteiden tavanomaisessa valmistusmenetelmässä (tämä on havainnollistettu jäljempänä määriteltyjen kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistuksen kannalta):
Vv2 r2 N H« (CH3) 3. R 0 90977 5 hapP°> . /-Λ ^ ZMg-^^v- r hydrolyysl v ^ N ^
R
mahdollisen suo- y Ιί jf
, jaryhmän R pois- ^Ν/ΐΓ>ί^ _3 N ^“’"‘^R3 taminen_^ R
R XII H
Renkaan sulkeminen (V -> IX) voidaan myös tällöin suorit taa edullisesti superhapon avulla, mutta myös muut vahvat hapot ovat käyttökelpoisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä on alalla esitetty, esim. US-patenteissa not 3.326.924 ja 3.717.647 ja Villani et ai., Journal of Medical Chemistry, 1972, Voi.15, no 7, s.750-754. Myös mahdollisuus suorittaa molekyylin sisäinen kondensointi suoraan yhdisteestä II yhdisteeksi I on esitetty (esim. sveitsiläinen patenttinumero 535,769. Tässä patentissa ehdotettu reagenssi on polyfosforihappo. Tällä menetelmällä saadaan erittäin huonoja saantoja ja reaktio johtaa yhdisteiden seokseen, josta haluttu tuote on vaikea eristää. Tässä yhteydessä kohteena oleva menetelmä antaa paljon korkeammat saannot, jolloin samalla muodostuu vähän epäpuhtauksia.
Kaavan lii mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan saada esim. Ritterrin reaktiolla, jossa tertiäärinen butyyliyhdiste saatetaan reagoimaan syanotolueenin tai syano- 6 metyyli-pyridiini-yhdisteen kanssa, esim.:
[ Il + Z'C(CH-) -> III
C^d^can 3 (Z' on OH, Cl, Br jne.).
Tämä reaktio suoritetaan yleensä hapossa kuten väkevällä rikkihapolla tai väkevällä rikkihapolla jääetikassa. Sopivia tertiäärisiä butyyliyhdisteitä ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, esim. t-butyylialkoholi, t-butyylikloridi, t-butyy-libromidi, t-butyylijodidi, isobutyleeni tai mikä tahansa muu yhdiste, joka hydrolyyttisissä olosuhteissa muodostaa t-butyylikarboksamideja syanoyhdisteiden kanssa. Reaktion lämpötila vaihtelee reaktiokomponenteista riippuen, mutta yleensä se suoritetaan välillä noin 50°C - n. 100°C t-butyylialko-holilla. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä inerttejä liuottimia, mutta tavallisesti se suoritetaan sellaisenaan.
Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan kaavan IV mukaisen bentsyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa niin, että muodostuu edellä olevan kaavan V mukainen yhdiste. Bentsyylihalogenidien valinta riippuu halutuista 1 4 substituenteista R -R . Näihin kuuluvat, niihin rajoittumatta, bentsyylikloridi, 3-kloori-bentsyylikloridi, 3-fluori-bentsyy-likloridi, 3,4-diklooribentsyylikloridi, 4-fluori-bentsyyli-kloridi, 3-nitro-bentsyylikloridi, 3-metyyli-bentsyyliklori-di jne. Mitä tahansa sopivaa emästä voidaan käyttää, esim. alkyylilitium-yhdistettä kuten n-butyylilitiumia tetrahydro-furaanissa (THF). Emäksen pK on parhaiten suurempi kuin 20 ja mieluummin suurempi kuin 30. Tämä reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa, esim. lämpötiloissa välillä noin -78°C - noin +30°C, parhaiten noin -40°C - noin -30°C. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa iner-tissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraänissa, dietyylieette- 90977 7 rissa jne.
Kaavan V mukainen amidi muunnetaan kaavan VI mukaiseksi sya-noyhdisteeksi käyttämällä sopivaa dehydratointiainetta, joita ovat esim. POCl^f SOC^, P2°5' tolueenisulfonyylikloridi pyridiinissä, oksalyylikloridi pyridiinissä jne. Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä inerttiä co-liuotinta kuten ksyleeniä tai ilman tällaista liuotinta. Dehydratointiainetta kuten P0C12 käytetään yhtä suuri ekvivalenttimäärä tai enemmän ja parhaiten noin 2- noin 15 ekvivalenttia. Reaktion suorittamiseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa lämpötilaa ja aikaa, mutta yleensä reaktiota nopeutetaan lämmittämällä. Reaktio suoritetaan parhaiten refluksoiden tai lähellä sitä.
Kaavan VI mukainen syanoyhdiste saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa (kaava VII), joka on valmistettu sopivasta 1 -(N-suojattu)-4-halogeenipiperidiinistä. Voidaan käyttä mitä tahansa alalla tunnettua sopivaa N-suojausryhmää, joka suojaa piperidinyyli-typpiatomin reaktiolta kaavan VI mukaisen Grignard-reagenssin muodostamisen aikana. N-suojaryhmä 5 * R voi olla mikä tahansa ryhmä, joka mahdollistaa Grignard-reagenssin VII valmistamisen vastaavasta 4-halogeenipiperidiinistä ilman ei-toivottuja sivureaktioita. Sopivia N-suoja-ryhmiä ovat alkyyli (esim. metyyli), aryyli (esim. fenyyli tai substituoitu fenyyli), alkyylioksialkyyli (esim. metok-simetyyli), bentsyylioksialkyyli (esim. bentsyylioksimetyyli), substituoitu bentsyylioksialkyyli (esim. di-p-metoksifenyy-li)metyyli), trifenyylimetyyli, tetrahydropyranyyli, difenyy-lifosfinyyli, bentseenisulfenyyli jne. N-suojaryhmä voidaan myöhemmin poistaa tavanomaisin keinoin.
Kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa kuten eetterissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa. Tämä reaktio suoritetaan Grignard-reaktion yleisissä olosuhteissä, esim. lämpöti-toissa noin 0- noin 75°C. Saatu välituote hydrolysoidaan, 8 esim. vesipitoisella hapolla kuten vesipitoisella suolahapolla, jolloin saadaan vastaava kaavan II mukainen ketoni.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä, so. kaavan II mukaisen yhdisteen molekyylin sisäinen kondensointi, suoritetaan käsittelemällä yhdiste II superhapolla, jonka hammetin happamuus on -12 tai alhaisempi, esim. -13, -14 jne. Tämä happamuuden mitta on määritelty julkaisussa: Hammett, Louis P., ja Deyrup, Alden J , Journal of the American Chemical Society, Voi. 54, 1932, s. 2721. Tähän tarkoitukseen sopivia superhappoja ovat esim. HF/BF^, CF^SO^H, CH^SO^H/BF^, FSO^H, jne. Reaktio voidaan suorittaa sopivan inertin co-liuottimen kuten metyleenikloridin läsnäollessa tai ilman tällaista liuotinta. Reaktion lämpötila ja aika vaihtelee käytetystä haposta riippuen. Esimerkiksi kun superhapposysteemi on HF/BF^, lämpötila voidaan säätää niin, että minimoidaan sivu-reaktiot kuten HF-additiorenkaiden kaksoissidokseen. Tätä tarkoitusta varten lämpötila on yleensä välillä noin +5 --50°C, parhaiten noin -30 - -35°C. Kun CF^SO^H on superhapposysteemi, reaktio voidaan suorittaa korotetuissa lämpötiloissa, esim. noin 25- noin 150°C:ssa ja alhaisimmissa lämpötiloissa, mutta tällöin reaktion loppuun tapahtuminen kestää kauemmin. Superhappoa käytetään yleensä ylimäärä, parhaiten noin 1,5 - noin 30 ekvivalenttia. Esimerkiksi kun HF/BF^ on superhapposysteemi, tilavuus/painosuhde HF: kaavan II mukainen yhdiste on reaktioseoksessa parhaiten noin 30 - noin 1,5, mieluummin 2,5 - 1,5. Tällaisessa järjestelmässä paino/paino-suhde BF^: kaavan II mukainen yhdiste on reaktioseoksessa parhaiten noin 15 - noin 0,75, mieluummin noin 1 - noin 0,75.
5' 7 N-suojaryhmä R voidaan muuntaa ryhmäksi -H tai -COOR tavanomaisella menetelmällä ennen kuin rengassää suljetaan tai 5 » sen jälkeen. Esimerkiksi metoksimetyyliryhmä R voidaan muuntaa vedyksi käsittelemällä booritrifluoridieteraatilla, etikkahappoanhydridillä ja litiumbromidilla, kun taas bent- 5 · syylioksiraetyyliryhmä R voidaan muuntaa vedyksi pelkistämällä katalyyttisesti ja sen jälkeen hydrolysoimalla emäksellä.
90977 9
Saadut yhdisteet, joissa R^ on -H, voidaan muuntaa yhdisteek- 5 7 7
si, jossa R on -COOR , saattamalla reagoimaan kaavan ZCOOR
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on kloori, bromi tai jodi.
Edelleen kun R^ on alkyyliryhmä, tällaiset yhdisteet voidaan suoraan muuntaa yhdisteiksi, joissa R^ on -COOR^, saattamalla 7 reagoimaan yhdisteiden ZCOOR kanssa jäljempänä kuvatulla tavalla. Kahdesta jälkimmäisestä menetelmästä on annettu esimerkkejä US-patentissa no. 4,282,233.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa dealkyloimalla kaavan I mukainen yhdis- 5 te, jossa R on alkyyli (parhaiten metyyli), esim. saattamalla reagoimaan syanogeenibromidin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla N-syanotuote esim. vesipitoisella happoliuoksella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja farmaseuttisesti sopivien happojen kanssa, joita ovat esim. suolahappo, metaanisulfonihappo, rikkihappo, etikkahappo, maleii-nihappo, fumaarihappo, fosforihappo ja vastaavat.
Suolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa niin, että muodostuu suola. Vapaa emäsmuoto voidaan regeneroida käsittelemällä suolamuodot emäksellä. Esim. voidaan käyttää laimeita vesipitoisia emäsliuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuok-set. Vapaa emäsmuoto eroaa vastaavista suolamuodoista jonkin verran eräiden fysikaalisten ominaisuuksien suhteen kuten liukoisuutensa suhteen polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat vastaavat keksinnön päämäärien kannalta vastaavaa vapaata emäsmuotoa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden vastaavat suolat voivat olla solvatoitumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Keksinnön päämäärien kannalta solvatoitumattomien muotojen kanssa ekvivalentteja 10 ovat yleisesti solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa.
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet ovat alalla yleisesti tunnettuja, esim. US-patenteista no. 3,326,924, 3,717,647, 4,282,233 ja 4,072,756, farmaseuttisesti aktiivisina yhdisteinä, joilla on antihistamiini- ja/tai antial1ergiaominai-suuksia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat ei-rajoittuvalla tavalla käsillä olevaa keksintöä.
Esimerkki I
A. N- (1,1-Dimetvv1ietvy1i)-3-metyy1i-2-pyridiinikarboksamidi 2-Syano-3-metyylipyridiiniä (400 g) suspendoidaan t-buta-noliin (800 ml) ja seos kuumennetaan 70°C:een. 45 minuutin aikana lisätään tipottain väkevää rikkihappoa (400 ml). Reaktio on tapahtunut loppuun, kun pidetään vielä 30 minuuttia 75°C:ssa. Tämän jälkeen seos laimennetaan vedellä (400 ml), lisätään tolueenia (600 ml) ja säädetään pH-arvoon 10 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Lämpötila pidetään käsittelyn aikana 50-55°C:ssa. Tolueenifassi erotetaan, vesipitoinen kerros uutetaan uudelleen ja yhdistetyt folu-eenifaasit pestään vedellä. Poistamalla tolueeni saadan öljymäistä N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikar-boksamidia, josta voi kiteytyä kiinteää tuotetta. Käyttämällä sisäistä standardia määritetään kaasukromatografialla tuotteen saannoksi 97 %.
90977 11 B. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidi
Lisätään tetrahydrofuraania (125 ml) ja N-(1,1-dimetyylietyyli) -3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidia (1 ekvivalentti) ja jäähdytetään -40°C:een typen alla. Sen jälkeen lisätään 40 minuutin aikana 2 ekvivalenttia n-butyylilitiumia. Kun puolet n-butyylilitiumista on lisätty, seos muuttuu purppuran punaiseksi. Lisätään natriumbromidia (1,3 g) ja sen jälkeen 3-fluori-bentsyylibromidia (1,05 ekvivalenttia) tipottain (1:1 liuos tetrahydrofuraanissa) 40-50 minuutin aikana samalla pitäen lämpötila -40°C:ssa. Pidetään vielä 30 minuuttia -40°C: ssa, minkä jälkeen seos laimennetaan vedellä (250 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan. Tämä faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan,jolloin saadaan öljymäistä 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiini-karboksamidia, josta voi kiteytyä kiinteää tuotetta.
C. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-2-pyridiini-karbonitriili 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyri-diinikarboksamidin (36,4 g, 0,121 moolia) liuosta fosforioksi-kloridissa (123 ml, 202,3 g, 1,32 moolia) kuumennetaan 3,5 tuntia 110°C:ssa ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa vielä 15 tuntia. Reaktio sammutetaan jäällä ja vedellä ja liuoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä kaliumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Tuote uutetaan etyylieasetaattiin ja liuos väkevöidään jäännökseksi. Kun tämän jälkeen puhdistetaan sili-kageelikromatografisesti ja hierretään pentaanin kanssa, saadaan 16,2 g (0,072 moolia) tuotetta (saanto 60 %).
D. (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-fluorifenyyli) etyyli/- 2-pyridinyyli/metanoni 3-/2-(3-fluorifenyyli(etyyli/-2-pyridiinikarbonitriilin (28,Og, 0,123 moolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) 12 lisätään 92 ml (1,48 mooli/litra, 0,136 moolia) N-metyylipipe-ridyylimagnesiumkloridia 10 minuutin aikana pitämällä lämpötila 45-50 °C:ssa. Reaktio pidetään 40-50°C:een lämpötilassa vielä 10 minuuttia ja ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktio sammutetaan alle pH-arvon 2 vesipitoisella suolahapolla ja saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti 25°C;ssa. Liuoksen pH säädetään arvoon noin 8, tuote uutetaan etyyliasetaatilla ja liuos väkevöiöään jäännökseksi. Kun tämän jälkeen puhdistetaan silikageelikromatografisesti saadaan 38,3 g tuotetta ruskeana öljynä.
E. 8-Fluori-11 -(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H- bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinl (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanonin (15,0 g, 0,046 moolia) liuosta trifluo-rimetaanisulfonihapossa (74 ml, 125,5 g, 0,837 moolia) sekoitetaan 18 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktio sammutetaan jäävedellä ja liuos tehdään emäksiseksi kaliumhydroksidilla. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla etyyliasetaattiliuos ja suodos väke-voidään jäännökseksi. Kun tämän jälkeen puhdistetaan silikageelikromatograf isesti saadaan 5,4 g (0,0175 moolia) tuotetta (saanto 38 %).
F. 8-Fluori-11(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini 8-Fluori-11-(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinin (10,5 g, 34 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,2 g, 52 mmoolia) sekoitettuun liuokseen kuivassa toleenissa (120 ml) 80°C:ssa argonkaasun alla lisättiin ruiskulla etyyliklooriformaattia (18,5 g, 170 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös hierrettiin pentaanin 90977 13 kanssa, jolloin saatiin 10,1 g (saanto 81 %) otsikkoyhdistet-tä, sulamispiste 116-118°C.
G. 8-Fluori-11-(4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso- /5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini 8-Fluori-11,(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-di-hydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä (3,6 g, 9,8 mmoolia) refluksoitiin kaliumhydroksidiin (4,5 g) kanssa 50 ml:ssa etanoli/vettä (1:1) 66 tuntia argonkaasun alla. Reaktioseos kaadettiin suolaliuokseen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja sen jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 2,76 g (saanto .95 %) otsikkoyhdistet-tä, sulamispiste 133,5-134,5°C.
Esimerkki II
A. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etenyyli/-pikoliiniamidi
Valmistetaan 2-syano-3-pikoliinin (142 g, 1,2 moolia) ja 3-fluoribentsaldehydin (164 g, 1,32 moolia) liuos 750 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF). Tämä liuos lisätään tipottain -15 - -20°C:ssa liuokseen, joka sisältää 162,0 g kalium t-butoksidia (1,44 moolia) ja 750 ml kuivaa tetrahydrofuraania.
Lisäys kestää puoli tuntia ja lämpötila pidetään alle -15°C.
Seosta sekoitetaan 1 tunti -15 - -20°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 0-5°C:ssa.
Seokseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta (400ml) ja sen jälkeen 250 ml vettä. Seosta sekoitetaan puoli tuntia ja vesikerros erotetaan ja uutetaan 300 ml:11a metyleeniklori-dia, joka yhdistetään THF-kerroksen kanssa. Orgaaninen liuos pestään 400 ml:11a kyllästettyä NH^Cl -liuosta, kuivataan natriumsulf aatilla, käsitellään hiilellä ja suodatetaan piimään läpi.
14
Liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 350 ml:aan kiehuvaa tolueenia. Seos suodatetaan kuumana epäpuhtauksien poistamiseksi ja pidetään jäähdytettynä yön yli 0-5°C:ssa. Saostunut likaisenvalkoinen kiinteä aine suodatetaan, pestään kaksi kertaa 100 ml:11a kylmää tolueenia ja kuivataan 6 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 122,1 g (42,1%) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 153-155°C.
B. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-pikoliiniamidi
Valmistetaan liuos liuottamalla 121 g 3-/2-(3—fluorifenyyli)-etenyyli/-pikoliiniamidia (0,5 moolia) 500 ml:aan etikkahappoa. Luokseen lisätään 8,0 g 5 % Pd/C -katalyyttiä ja seosta pidetään Parrin hydrauslaitteessa yön yli. Vetyä adsorboituu teoreettinen määrä. Seos suodatetaan piimään läpi ja kaadetaan 4 litraan vettä. Likaisenvalkoista suspensiota sekoitetaan 2 tuntia ja pidetään jäähdytettynä 0,5°C:ssa 20 tuntia.
Kiinteä 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/pikoliiniamidi suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a vettä ja kuivataan 20 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 108 g (saanto 88,6 %) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 102-104°C.
C. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-pikoliinihappo
Valmistetaan suspensio, joka sisältää 73,2 g 3-/2-(3-fluorifenyyli) etyyli/-pikoliiniamidia (0,3 moolia) 500 ml:ssa etanolia ja 125 g 45 %:sta kaliumhydroksidia (1,0 moolia). Lisätään vettä (200 ml) ja seosta refluksoidaan 20 tuntia. TLC osoittaa täydellisen muuntumisen hapoksi.
Alkoholi poistetaan tislaamalla, kunnes höyryn lämpötila nousee 100°C:een. Suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 100 ml vettä ja liuos säädetään pH-arvoon 4-4,5 12N-suolahapolla (110 ml). Suspensiota sekoitetaan 1 tunti ja jäähdytetään yön yli. Kiinteä aine suodatetaan, pestään kolme kertaa 100 ml:11a vettä ja kuivataan 24 tuntia 65°C:ssa, 90977 15 jolloin saadaan 69,6 g (saanto 94,8 %) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 118-122°C.
D. 8-Fluori-6,11-dihydro-5H-bentso-/5,6/-syklohepta/1,2-b/-pyridin-11-oni
Valmistetaan liuos, joka sisältää 61,3 g 3-/2-(3-fluorifenyy-li)etyyli/-pikoliinihappoa (0,25 moolia) 900 mlrssa tetrakloo-rietaania. Liuoksen läpi johdetaan vedetöntä HCl-kaasua huoneenlämpötilassa puolitoista tuntia. Lisätään varovasti oksa-lyylikloridia (48,3 g, 0,38 moolia) ja sekoitetaan 24-26 tuntia huoneenlämpötilassa (tumman liuoksen saamiseen tarvitaan lievää lämmitystä 35-40°C:ssa 4 tuntia).Liuos jäähdytetään 0-5°C:een ja lisätään hitaasti puolen tunnin aikana 67 g alu-miinikloridia (0,5 moolia). Seosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 18 tuntia. Lisätään vielä 17 g alumiinikloridia (0,125 moolia) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia.
Sen jälkeen lisätään 500 ml 3,5 %:sta suolahappoa ja seosta sekoitetaan neljäsosatuntia ja suodatetaan piimään läpi. Ylimmäinen vesikerros erotetaan ja orgaaninen kerros pestään kaksi kertaa 500 ml :11a 3,7N suolahappoa. Yhdistetty vesikerros pestään kaksi kertaa 500 ml:11a eetteriä.
Lisätään bentseeniä (1 litra). Seos jäähdytetään 5-10°C:een ja säädetään pH-arvoon >9 lisäämällä hitaasti 390 g 50 %:sta natriumhydroksidia. Seosta sekoitetaan puoli tuntia ja suodatetaan piimään läpi. Vesikerros erotetaan ja pestään kaksi kertaa 300 ml :11a bentseeniä ja yhdistetään ensimmäisen bent-seenikerroksen kanssa.
Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 250 ml:11a 5 %;sta nat-riumvetykarbonaattia ja 250 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin jäljelle jää 49,6 g keltaista kiinteätä ainetta. Tämä liuotetaan 100 ml:aan butyyliasetaattia (kuuma) 16 ja jäähdytetään 24-48 tuntia 0-5°C:ssa. Kiintä aine suodatetaan, pestään· kaksi kertaa 30 ml :11a kylmää etyyliasetaattia ja kuivataan 60°C:ssa 20 tuntia, jolloin saadaan 38,8 g (saanto 68,5 %) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 116-119°C.
E. 1-Metyyli-4-/8-fluori-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohep-ta/1,2-b/pyridin-11-yyli/piperidin-11-oli
Valmistetaan suspensio sekoittamalla 22,7 g 11-okso-8-fluori-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä (0,1 moolia) ja 500 ml nestemäistä ammoniakkia ja lisätään 5,1 g natriumia (0,22 moolia). Saatua sinistä seosta sekoitetaan kolmeneljäsosa tuntia. Puolen tunnin aikana lisätään hitaasti liuosta, joka sisältää 15,9 g 4-kloori-N-metyyli-piperidiiniä (0,12 moolia) 400 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 2 tuntia -25°C:ssa.
Lisätään ammoniumkloridia (17,5 g, 0,33 moolia) ja seosta sekoitetaan puoli tuntia kunnes seos lämpöeneen 0°C:een. Lisätään kyllästettyä NH^Cl-liuosta (200 ml) ja sen jälkeen 50 ml vettä ja seosta sekoitetaan yksineljäsosa tuntia.
Vesikerros erotetaan ja uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia ja uute yhdistetään tetrahydrofuraanikerroksen kanssa. Yhdistetty orgaaninen kerros pestään 250 ml:11a kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan, jolloin jäljelle jää 34,7 g öljyä, joka kiteytyy jäähdytettäessä .
Kiinteä aines liuotetaan 65 ml:aan kuumaa n-butyyliasetaattia ja jäähdytetään yön yli. Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään kaksi kertaa 15 ml:11a kylmää etyyliasetaattia ja sen jälkeen kuivataan 75°C:ssa kuuden tunnin ajan, jolloin saadaan 15,8 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 123,5-125°C.
Liuotin poistetaan suodoksesta, jolloin jäljelle jää 11,0 g keltaista kiinteätä ainetta, joka liuotetaan 20 ml:aan 90977 17 kiehuvaa etyyliasetaattia, suodatetaan kuumana ja jäähdytetään neljä tuntia 0-5°C:ssa. Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään kaksi kertaa 5 ml:11a etyyliasetaattia ja kuivataan 5 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 4,3 g tuotetta (kokonaissaanto 61,7 %).
F. 8-Fluori-11-(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-ventso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini
Valmistetaan liuos, joka sisältää 13,1 g 1-metyyli-4-/8-fluo-ri-6,11-dihydro-11-hydroksi-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridin-11-yyli/piperidiiniä (0,04 moolia) 40 ml:ssa 93 %:sta rikkihappoa. Liuosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Lisätään metyleenikloridia (200 ml) ja ulkoa päin jäähdyttäen seos neutraloidaan pH-arvoon > 9 käyttämällä 50 %:sta natrium-hydroksidia samalla pitäen lämpötila alle 30°C. Vesikerros erotetaan ja uutetaan uudelleen kaksi kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia ja uutteet yhdistetään ensimmäisen kerroksen kanssa. Yhdistetty orgaaninen kerros pestään 150 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 150 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivataan natriumsulfaatilla, käsitellään hiellä, ja suodatetaan piimään läpi. Liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa, jolloin jäljelle jää 12,9 g keltaista öljyä, joka seisotettaessa jähmettyy.
öljy liuotetaan 70 ml:aan kuumaa di-isopropyylieetteriä (6 o-saa) ja kaadetaan kuumaan 1 luokseen, joka sisältää 9,5 g male-iinihappoa (0,082 moolia) liuotettuna 60 ml:aan di-isopropyylieetteriä. Liuos jäähdytetään sekoittaen 0-5°C:een, jolloin muodostuu keltainen öljy. Seosta jäähdytetään yön yli 0-5°C: ssa, jolloin muodostuu keltaista kiinteätä ainetta. Tämä erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa 20 ml:11a kylmää di-isopropyylieetteriä ja kuivataan 60°C:ssa 4 tunnin ajan, jolloin saadaan tuotetta 18,2 g.
Tämä kiinteä aine liuotetaan kahteen osaan kiehuvaa di-isopro- 18 pyylieetteriä ja suodatetaan kuumana. Suodosta pidetään jäähdytettynä 0-5°C:ssä yksi tunti samalla sekoittaen, jolloin muodostuu voimakas valkoinen sakka. Suspensiota jäähdytetään 6 tuntia 0-5°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään kolme kertaa 15 ml:11a kylmää di-isopropyylieet-teriä ja kuivataan 48 tuntia 75-80°C:ssa, jolloin saadaan 15,6 g (72,2 %) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 151-152°C.
Edellä olevan vaiheen F tuotetta voidaan sen jälkeen käyttää esimerkissä I.F. ja i.G. kuvatussa menetelmässä, jolloin saadaan vastaavasti 8-fluori-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyli-deeni(-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä ja 8-fluori-11-(4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentsor /5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä.
Esimerkki III
8-Kloori-6,11-dihydro-11 -(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini-etikkahapposuola 12 g:aan natriumhydroksidia 30 ml:ssa etyylialkoholia (70 %) lisätään 6 g 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-etoksi-karbonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä (valmistettu US-pantentissa 4,282,233 kuvatulla tavalla) ja refluksoidaan sekoittaen 24 tuntia. Ensimmäisen noin 6-8 tunnin jälkeen voidaan lisätä vielä 30 ml 70 %:sta etyylialkoholia .
Liuottimesta poistetaan noin 50 % tislaamalla tyhjiössä. Lisätään pieni määrä jäävettä, tehdään happameksi jääetikalla.
Uutetaan kloroformilla (6-8x), koska tuote saostuu etikkahap-poliuoksesta sakeana emulsiona, jota ei voi suodattaa.
Kloroformiuutteet väkevöidään pieneen tilavuuteen ja tuote saostetaan heksaanilla. Puhdistamattoman aineen sulamispiste 197-200°C.
90977 19
Kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista, jolloin saadaan tuotetta, sulamispiste 199-200°C. Saanto 4,0-4,5 g.
Esimerkki IV
A. 3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidi 31,5 g N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboks-amidia liuotetaan 600 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja saatu liuos jäähdytetään -40°C:een. Lisätään 2 ekvivalenttia n-butyylilitiumia heksaanissa pitämällä samalla lämpötila -40°C: ssa. Liuos muuttuu syvän purppuran punaiseksi. Lisätään 1,6 g natriumbromidia ja seosta sekoitetaan. Lisätään liuos, joka sisältää 26,5 g (0,174 moolia) m-klooribentsyylikloridia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania, samalla kun lämpötila pidetään -40°C:ssa. Reaktioseoksesta sekoitetaan, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun ohutlevykromatografiän perusteella. Reaktioon lisätään vettä, kunnes väri häviää. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja väkevöidään jäännökseksi. Kromatografiän perusteella tuotteen saanto on 92 %.
B. 3-/2-(3-Kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridiini-karbonitriili
Liuosta, joka sisältää 3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidia (175 g, 0,554 moolia) ja 525 ml (863 g, 5,63 moolia) fosforioksikloridia, kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Reaktion tapahtuminen loppuun määritetään ohutlevykromatografiän avulla. Ylimääräinen fos-forioksikloridi poistetaan tislaamalla alipaineessa ja jäännös sammutetaan veden ja isopropanolin seoksessa. pH säädetään arvoon 5,7 lisäämällä natriumhydroksidin 50 %:sta vesi-liuosta samalla pitäen lämpötila alle 30°C. Puhdistamattoman tuotteen kiteinen liete suodatetaan ja pestään vedellä. Puh-distamaton tuote puhdistetaan liettämällä märkä kakku kuumaan isopropanoliin ja sen jälkeen jäähdyttämällä 0-5°C:ssa. Tuote 20 suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuivataan alla 50°C:ssa. Saanto: 118 g (HPLC-puhtaus 95,7 %), sulamispiste 72-73°C, 89,4 % teoreettisesta.
C. (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-(3-kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanonihydrokloridi
Edellä olevan vaiheen B tuotteen (118 g, 0,487 moolia) liuokseen 1,2 litrassa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään 395 ml (2,48 mooli/litra, 0,585 moolia, 1,2 ekvivalenttia) N-metyyli-piperidyylimagnesiumkloridia noin 15 minuutin aikana pitäen samalla lämpötila 45-50°C:ssa jäähdyttämällä tarvittaessa vedellä. Reaktioseos pidetään 40-50°C:ssa vielä noin 30 minuuttia. Reaktion tapahtuminen loppuun määritetään ohutlevykroma-tografian avulla. Reaktio sammutetaan pH-arvoon alle 2 2N suolahapolla ja saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti noin 25°C:ssa. Pääosa tetrahydrofuraanista poistetaan tislaamalla ja saatu liuos säädetään pH-arvoon 3,5 lisäämällä vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta. Jäähdytetään 0-5°C:een, minkä jälkeen kiteinen hydrokloridisuola erotetaan suodattamalla, pestään kylmällä jäävedellä ja kuivataan vakiopainoon 60°C:ssa. Saanto: 168,2 g (HALC-puhtaus 94 %), sp. 193-185°C, 89 % teoreettisesta.
D. 8-Kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini
Edellä olevan vaiheen C tuotteen (59 g, 0,15 moolia) liuokseen fluorivetyhapossa (120 ml, 120 g, 6,0 moolia) -35°C:ssa lisätään booritrifluoridiinia (44,3 g, 0,66 moolia). Reaktion tapahtuminen loppuun määritetään ohutlevykromatografien avulla. Reaktio sammutetaan käyttämällä jäätä, vettä ja kaliumhydrok-sidia, loppu pH-arvoon 10. Tuote uutetaan tolueeniin ja tolu-eeniliuos pestään vedellä ja suolaliuoksella. Tolueeniliuos väkevöidään jäännökseksi, joka liuotetaan kuumaan heksaaniin. Liukenemattomat ainekset poistetaansuodattamalla ja suodos väkevöidään likaisenvalkoiseksi jauheeksi. Saanto: 45,7 g (HPLC-puhtaus 96 %), 92 % teoreettisesta.
il 90977 21
Vaihtoehtoinen vaihde D: 8-Kloori-6.11-dihvdro-ll-(1-metyyli-4-pjperidvlideeni)-5H-bentso Γ5.61svklohepta Γ1.2-blpvridiini
Liuosta, jossa on 177 g (0,49 moolia) edellä olevan vaiheen C tuotetta ja 480 ml (814,1 g, 5,31 moolia) trifluorimetaa-nisulfonihappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90-95°C:ssa typen alla. Reaktion tapahtuminen loppuun määritetään ohutlevykro-matografian avulla. Jäähdytetty reaktioseos sammutetaan jää-vedellä ja pH säädetään arvoon 6 bariumkarbonaatilla. Tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka väkevöidään alipaineessa noin 1 litraksi ja pestään vedellä. Tuote uutetaan IN suolahappoon, joka käsitellään 30 g:11a Darcoa ja suodatetaan celiten läpi. Suodoksen pH säädetään arvoon 10 50 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka poistetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kuumaan heksaaniin, joka suodatetaan liukenemattomien ainesten poistamiseksi. Suodos väkevöidään beigen väriseksi jauheeksi. Saanto: 126 g (HPLC-puhtaus 80 %), 65 % teoreettisesta .
Esimerkki V
8-Kloori-6.11-dihvdro-ll-(4-pjperidvlideeni)-5H-bentso Γ5.61 -svklohepta Γ1.2-b)pvridiini
Esimerkissä III valmistettu etikkahapposuola liuotetaan mahdollisimman pieneen vesimäärään ja liuos tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Tällöin erottuu vaaleanpunaista öljyä.
Orgaaninen aines muutetaan kloroformilla, pestään vedellä ja poistetaan liuotin. Jäännös hierretään heksaanin kanssa. Kiteytetään uudelleen suuresta heksaanitilavuudesta hiilen avulla tapahtuneen värin poiston jälkeen, jolloin saadaan tuotetta, sulamispiste 151-152°C.
22
Esimerkki VI
8-Kloori-6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5 , 6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini A. 8-Kloori-6,11-dihydro-11-(1-syano-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/.syklohepta/1,2-b/pyridiini
Liuotetaan 16,2 g (0,05 moolia) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiiniä (valmistettu US-patentissa 3,326,924 kuvatuilla menetelmillä) 300 ml:aan kuivaa bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään hitaasti typen alla syanogeenibromidin (6,4 g) liuos 75 mlrssa bentseeniä. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli (noin 20 tuntia).
Liuos suodatetaan ja väkevöidään suodoa tyhjiössä pieneen tilavuuteen. Tuote seostetaan lisäämällä petroolieetteriä tai heksaania, kunnes saostuminen on täydellinen. Suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saadaan 15 g tuotetta (89 %), sulamispiste 140-142°C.
Anal.lask. C20H18N3C1: C,71,53; H,5,40; N,12,51.
Saatu : C, 71,73, H, 5,43? N, 12,27 B. 8-Kloori-6,1T-dihydro-11 -(4-piperldylldeeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini
Liuosta, joka sisältää 14 g N-syanoyhdistettä osasta A, 60 ml väkevää suolahappoa, 600 ml jääetikkaa ja 400 ml vettä, ref-luksoidaan sekoittaen 20 tuntia. Liuottimet poistetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan ammonium-hydroksidilla. Materiaali uutetaan useita kertoja kloroformilla, kloroformiuutteet pestään vedellä ja väkevöidään kuiviin ja jäännös hierretään petroolieetterin tai heksaanin kanssa, jolloin saadaan tuotetta 11,5 g (93 %), sulamispiste 149-151°C. Heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen tuotteen sulamispiste on 150-151°C.
90977 23
Anal. lask. C^H^I^Cl: 0,73,42; H,6,16; N,9,01.
Saatu : C,73,19; H,6,14; N,8,91
Esimerkki VII
Vaihe A: N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboks-amidi 2-Syano-2-metyylipyridiiniä (400 g) suspendoidaan t-butyylial-koholiin (800 ml) ja seos kuumennetaan 70°C:een. 45 minuutin aikana lisätään tipottain väkevää rikkihappoa (400 ml). Reaktio tapahtuu loppuun vielä 30 minuutin jälkeen 75°C:ssa. Sen jälkeen seos laimennetaan vedellä (400 ml), lisätään tolueenia (600 ml) ja säädetään pH-arvoon 10 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Lämpötila pidetään käsittelyn aikana 50-55°C:ssa. Tolueenifaasi erotetaan, vesikerros uutetaan uudelleen ja yhdistetyt tolueenifaasit pestään vedellä. Poistamalla tolueeni saadaan öljyä, josta voi kiteytyä kiinteää tuotetta. Tuotteen saannoksi määritetään 97 % kaasukromatografisesti käyttämällä sisäistä standardia.
Vaihe B: 3-/2-(fenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyri-diinikarboksamidi
Tetrahydrofuraania (125 ml) N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli- 2-pyridiinikarboksamidia (1 ekvivalentti) ja natriumbromidia (1,3 g) lisätään ja jäähdytetään typen alla -40°C:een. Sen jälkeen lisätään 40 minuutin aikana 2 ekvivalentti n-butyyli-litiumia. Kun puolet n-butyylilitiumista on lisätty seos muuttuu purppuranväriseksi. Tämän jälkeen lisätään tipottain 40-50 minuutin aikana bentsyylikloridia (1,05 ekvivalenttia) (1:1 liuos tetrahydrofuraanissa) samalla kun lämpötila pidetään -40°C:ssa. Kun seosta on pidetty 30 minuuttia -40°C:ssa se laimennetaan vedellä (250 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan. Tämä faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan öljyä, josta voi kiteytyä kiinteätä tuotetta. Tuotteen saannoksi määritetään 94 % kaasukromato- 24 grafisesti käyttämällä sisäistä standardia.
Vaihe C: Syklisointi 5,6-dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta-/1,2-b/pyridin-11-oniksi
Polyfosforihappoa (123,75 g)ja vettä (1,25 ml) kuumennetaan 200°C:een. Sen jälkeen lisätään 3-/2-(fenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidia. Seosta pidetään 30 minuuttia 200°C:ssa, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä. Tämän jälkeen seos laimennetaan vedellä ja lisätään to-lueenia. Seos säädetään pH-arvoon 10 40 %:ssa vesipitoisella natriumhydroksidilla. Kaasukromatografisen määrityksen, jossa on käytetty sisäistä standardia, määrityksen perusteella 5,6-dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridin-1-onin saanto on 58 %. Kiteyttämällä otsikkoyhdiste tolueeni-heksaanista saadaan sulamispisteeksi 118,5-119,7°C.
Esimerkki VIII
Etyyliklooriformaattia (8,5 ml, 9,75 g, 0,089 moolia) lisätään hitaasti 80°C:ssa liuokseen, joka sisältää 8-fluori-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/ 1,2-b/pyridiiniä (5,4 g, 0,0175 moolia) ja trietyylia-miinia (3,6 ml, 2,61 g, 0,026 moolia) 60 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen jälkeen lämpötila pidetään tunnin ajan 80°C:ssa. Reaktioseos käsitellään hiilellä, suodatetaan ja väkevöidään jäännökseksi. Tämän jälkeen puhdistetaan silikageelikromato-grafisesti ja kiteytetään pentaanista, jolloin saadaan 4,10 g (0,011 moolia) 8-fluori-6,11-dihydro-11 -(1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniä 63 % saannolla.
Analogisilla menetelmillä voidaan valmistaa tämän 8-fluori-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni). -yhdisteen 8-kloori-, 8-bromi-, 8,9-dikloori-, 9-kloori- ja 9-fluori-analogit.
90977 25
Esimerkki IX
Liuosta, joka sisältää 8-fluori-6,11-dihydro-11-(1-etoksikar-bonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiiniä (3,6 g, 0,0098 moolia) ja kaliumhydroksidia {4,5 g, 0,094 moolia) 50 mlrssa etanoli:vesi-seosta (1:1), kuumennetaan refluksoiden 66 tuntia. Reaktioseos laimennetaan suolaliuoksella ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Liuos väkevöi-dään kiinteäksi aineeksi, joka pestään asetoni/etyyliasetaa-tilla, jolloin saadaan 2,76 g (0,0094 moolia) 8-fluori-11 -(4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiiniä.
Analogisilla menetelmillä voidaan valmistaa tämän 8-fluori-11-(4-piperidylideeni)-yhdisteen vastaavat 8-kloori-, 8-bromi-, 8,9-dikloori-, 9-kloori- ja 9-fluori-analogit.
Esimerkki X
(1-Etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-kloorifenyyli)-etyyli/-2-pyridinyyli/metanoni-hydrokloridiin (0,5 g, 1,25 mmoolia) (valmistettu saattamalla vastaava 1-metyyli-H-pipe-ridinyyli-yhdiste reagoimaan etyyliklooriformaatin kanssa) liuosta 1,5 mlrssa trifluorimetaanisulfonihappoa sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan jäillä ja vedellä, neutraloidaan bariumkarbonaatilla ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Liuotin poistetaan ja sen jälkeen jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti,jolloin saadaan 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni) -5H-bentso/5 ,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini.
8-Kloori-6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini voidaan valmistaa edellä olevalla menetelmällä korvaamalla (1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni) /3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanoni-hydrokloridi (4-piperidinyyli)/3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/- 2-pyridinyyli/metanonilla.
26
Vaikkakin käsillä olevaa keksintöä on kuvattu edellä esitettyjen spesifisten suoritusmuotojen avulla, alan ammattimiehelle ovat ilmeisiä monet vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnelmat. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnelmat sisältyvät käsillä olevan keksinnön henkeen ja piiriin.
Esimerkki XI
j,6-Dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridin-11-oni
Liuosta, joka sisälsi 0,50 g (1,57 mmoolia) t-butyyliamidia - ml:ssa trifluorimetaanisulfonihappoa, kuumennettiin 3 päivää 45°C:ssa typen alla. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja säädettiin pH-arvoon 10 50 %:lla vesipitoisella natriumhydroksi-dilla. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros väkevöitiin, jolloin saatiin 0,85 g jäännöstä. Silikageeli-oy1väskromatografia tuotti 0,28 g (73 %) atsaketonia vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavan XIII mukaisista yhdisteistä, jotka voidaan saada tämän keksinnön mukaisella menetelmällä ja jotka ovat patenttivaatimusten kohteena, ovat: »n Γ 11 90977 27
Yhdiste no. R^ R^ 1 H Cl 2 H Br 3 Hl 4 H CF 3
5 Br H
6 I H
7 CF3 H
8 F F
9 Br Br
10 I I
11 cf3 cf3 12 F Cl
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ,-r1 c XJrjr ^d X y^R3 i R5 jossa a, b, c ja d on CH tai yksi ryhmistä a, b, c ja d on N ja muut ovat CH; R , R , RJ ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 1-6 hiiliatominen alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, nitro, 1-6 hiiliatominen alkoksi tai trifluorimetyyli; r5 on alempi alkyyli, -H tai -COOR?, jossa R^ on C^-C^ al“ kyyli, substituoitu C2~C12 alkenYYli» substituoitu C2-C12 alkenyyli' fenyyli, substituoitu fenyyli, C^-C^q fe-nyylialkyyli tai C^-C^ fenyylialkyyli, jossa fenyyliosa on sybstituoitu, tai R^ on 2-, 3-, tai 4-piperidyyli tai N-sybstituoitu piperidyyli, jossa suvstituentit mainitussa subs-tituoidussa C^-C^ alkyylissa ja mainitussa substituoidussa C2—C12 alkenyylissä on valittu aminosta tai substituoidusta aminosta ja substituentit mainitussa substituoidussa on valittu C1-Cg alkyylistä, substituentit mainitussa substituoidussa fenyylissä ja C-^-C^q fenyylialkyyli mainitussa substituoidussa fenyyliosassa on valittu C1-C4 alkyylistä ja halogeenista ja substituentti mainitussa N-substituoidussa piperidyylissä on C^-C4 alkyyli; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin yleiskaavan II mukainen yhdiste 90977 29 rY YIr3 i‘° «* Ö 12 3 4 jossa a, b, c, d, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R~*' tarkoittaa samaa kuin R^ edellä tai se on N-suojaryhmä, kondensoidaan molekyylinsisäisesti ja sen jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 5 · a) poistetaan mahdollinen N-suojaryhmä R ; 5 *7 b) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli tai -C00R', yhdisteeksi, jossa R^ on vety; c) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on vety, yhdisteeksi,jossa R^ on -COOR^ tai alempi alkyyli; d) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on alempi alkyyli, yhdisteek- 5 7 si, jossa R on -COOR ; tai e) muunnetaan jonkin edellä olevan vaiheen mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tunnettu siitä, että molekyylin sisäinen kondensointi suoritetaan käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste hapolla, jonka hammetin happamuus on -12 tai alhaisempi. 30
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että hapon hammetin happamuus on -13 tai -14.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on valittu ryhmästä: HF/BF3, CF3SO3H, CH3SO3H/BF3 ja FSO3H.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-suojaryhmä R on alempi alkyy-li, parhaiten metyyli. il 90977 31 Pajtentkrav
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73342885A | 1985-05-13 | 1985-05-13 | |
| US73342885 | 1985-05-13 | ||
| US83897486 | 1986-03-12 | ||
| US06/839,016 US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1986-03-12 | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US83901686 | 1986-03-12 | ||
| US06/838,974 US4659716A (en) | 1984-02-15 | 1986-03-12 | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861987A0 FI861987A0 (fi) | 1986-05-13 |
| FI861987A FI861987A (fi) | 1986-11-14 |
| FI90977B true FI90977B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90977C FI90977C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=27419175
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861987A FI90977C (fi) | 1985-05-13 | 1986-05-13 | Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä |
| FI902315A FI87648C (fi) | 1985-05-13 | 1990-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902315A FI87648C (fi) | 1985-05-13 | 1990-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208855B1 (fi) |
| JP (2) | JP2511412B2 (fi) |
| AR (1) | AR241463A1 (fi) |
| AU (2) | AU600665B2 (fi) |
| CA (1) | CA1272480A (fi) |
| DE (1) | DE3677842D1 (fi) |
| DK (1) | DK173765B1 (fi) |
| ES (1) | ES8800679A1 (fi) |
| FI (2) | FI90977C (fi) |
| HK (1) | HK75993A (fi) |
| HU (1) | HU199138B (fi) |
| IE (1) | IE59110B1 (fi) |
| IL (1) | IL78771A (fi) |
| PT (1) | PT82570B (fi) |
| SG (1) | SG69193G (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| DE68916699T2 (de) * | 1988-04-28 | 1994-12-01 | Schering Corp | Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung. |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| AU620996B2 (en) * | 1989-07-04 | 1992-02-27 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines |
| ES2080699B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmahispania S A | Nuevos derivados de 2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)metil)piridina y un procedimiento para su obtencion. |
| ES2080700B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmihispania S A | Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina. |
| CN1047774C (zh) * | 1996-09-10 | 1999-12-29 | 上海华联制药有限公司 | 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 |
| ES2180976T3 (es) * | 1997-04-25 | 2003-02-16 | Schering Plough Kabushiki Kais | Colirio conteniendo un metabolito de loratidina. |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| DE69919720D1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-09-30 | Russinsky Ltd | Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one |
| US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| CO5150169A1 (es) * | 1998-11-20 | 2002-04-29 | Schering Corp | Sintesis de intermediarios utiles para pareparar compuestos triciclicos |
| ATE249453T1 (de) * | 1998-12-18 | 2003-09-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen mit antihistaminischer wirkung |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP2366381A1 (en) | 2006-06-01 | 2011-09-21 | MSD Consumer Care, Inc. | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption |
| TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (fi) * | 1963-04-24 | |||
| US3717647A (en) * | 1971-04-09 | 1973-02-20 | Schering Corp | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles |
| GB1489332A (en) * | 1973-10-11 | 1977-10-19 | Beecham Group Ltd | Reduced bicyclic pyridone derivatives |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| JPS61501205A (ja) * | 1984-02-15 | 1986-06-19 | シェリング・コ−ポレ−ション | ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
-
1986
- 1986-05-07 DE DE8686106257T patent/DE3677842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-07 EP EP86106257A patent/EP0208855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 DK DK198602209A patent/DK173765B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 FI FI861987A patent/FI90977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 IE IE125986A patent/IE59110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 HU HU861976A patent/HU199138B/hu unknown
- 1986-05-13 AU AU57374/86A patent/AU600665B2/en not_active Expired
- 1986-05-13 CA CA000508985A patent/CA1272480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 JP JP61109366A patent/JP2511412B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 ES ES554898A patent/ES8800679A1/es not_active Expired
- 1986-05-13 IL IL78771A patent/IL78771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 PT PT82570A patent/PT82570B/pt unknown
- 1986-05-13 AR AR86303933A patent/AR241463A1/es active
-
1990
- 1990-05-09 FI FI902315A patent/FI87648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU57026/90A patent/AU638019B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-05-27 SG SG691/93A patent/SG69193G/en unknown
- 1993-07-29 HK HK759/93A patent/HK75993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-29 JP JP7220838A patent/JP2519880B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL78771A0 (en) | 1986-08-31 |
| ES554898A0 (es) | 1987-11-16 |
| FI90977C (fi) | 1994-04-25 |
| DK173765B1 (da) | 2001-09-17 |
| IE861259L (en) | 1986-11-13 |
| HU199138B (en) | 1990-01-29 |
| AR241463A1 (es) | 1992-07-31 |
| EP0208855B1 (en) | 1991-03-06 |
| AU5702690A (en) | 1990-10-04 |
| FI902315A0 (fi) | 1990-05-09 |
| JP2511412B2 (ja) | 1996-06-26 |
| IL78771A (en) | 1990-11-29 |
| DK220986D0 (da) | 1986-05-13 |
| JPH0859657A (ja) | 1996-03-05 |
| FI861987A (fi) | 1986-11-14 |
| PT82570A (en) | 1986-06-01 |
| IE59110B1 (en) | 1994-01-12 |
| DE3677842D1 (de) | 1991-04-11 |
| HK75993A (en) | 1993-08-06 |
| FI87648C (fi) | 1993-02-10 |
| HUT41731A (en) | 1987-05-28 |
| JP2519880B2 (ja) | 1996-07-31 |
| AU5737486A (en) | 1986-12-18 |
| AU600665B2 (en) | 1990-08-23 |
| FI87648B (fi) | 1992-10-30 |
| EP0208855A1 (en) | 1987-01-21 |
| FI861987A0 (fi) | 1986-05-13 |
| DK220986A (da) | 1986-11-14 |
| SG69193G (en) | 1993-08-06 |
| CA1272480A (en) | 1990-08-07 |
| PT82570B (pt) | 1988-11-30 |
| JPS61289087A (ja) | 1986-12-19 |
| AU638019B2 (en) | 1993-06-17 |
| ES8800679A1 (es) | 1987-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90977B (fi) | Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä | |
| US4731447A (en) | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof | |
| US4826853A (en) | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use | |
| US3907808A (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US5700939A (en) | Intermediates useful in camptothecin synthesis | |
| US4332809A (en) | Pyridinecarboxamide derivatives and process for the preparation thereof | |
| SU584770A3 (ru) | Способ получени производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида | |
| US4107167A (en) | Alkyl α-[3-(pyridyl)-anilinomethylene]acetoacetates | |
| US4873335A (en) | 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof | |
| US4560510A (en) | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| EP1780203B1 (en) | Enantioselective alkylation of tricyclic compounds | |
| US6495689B2 (en) | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds | |
| CA1307791C (en) | -6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridine compounds | |
| US4529798A (en) | Process for preparing cyano derivatives of tetrahydroquinolines and related compounds | |
| WO2000030589A2 (en) | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds | |
| US4628100A (en) | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US4783535A (en) | Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| Levillain et al. | New and Facile Synthesis of Mono-and Bifunctional N-Substituted 4-Alkylidenequinolines by an Eschenmoser Approach | |
| US4954632A (en) | Process for preparing intermediates for azatidine | |
| US5220019A (en) | Process for the preparation of diethyl 2-]2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]propandioate | |
| JPS6110576A (ja) | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤 | |
| HU188224B (en) | Process for preparing anthranyloyl-oxy-alkanoates | |
| HUT63406A (en) | Process for producing tetrazolylacryl nitrile derivatives | |
| JPH02138171A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| CH570398A5 (en) | 1-alkyl 1,4-dihydro 4-oxo 3-quinoline carboxylic acids - and esters - antibacterials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SCHERING CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |