DK172884B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels Download PDF

Info

Publication number
DK172884B1
DK172884B1 DK198104966A DK496681A DK172884B1 DK 172884 B1 DK172884 B1 DK 172884B1 DK 198104966 A DK198104966 A DK 198104966A DK 496681 A DK496681 A DK 496681A DK 172884 B1 DK172884 B1 DK 172884B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrimidine
diamino
amino
group
formula
Prior art date
Application number
DK198104966A
Other languages
English (en)
Other versions
DK496681A (da
Inventor
Susan Mary Daluge
Paul Marcel Skonezny
Original Assignee
Mallinckrodt Veterinary Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Veterinary Inc filed Critical Mallinckrodt Veterinary Inc
Publication of DK496681A publication Critical patent/DK496681A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172884B1 publication Critical patent/DK172884B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

__ 'W
i DK 172884 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,4-diamino-5- (substituerede)pyrimidiner. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse 5 ved fremgangsmåden.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er egnede til behandling af mikrobielle infektioner.
Det er blevet påvist, at visse 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner er virksomme inhibitorer af dihydro-10 folatreduktase (DHFR), der katalyserer reduktionen af dihydrofolinsyre til tetrahydrofolinsyre (THFA). Det er ofte blevet vist, at denne egenskab resulterer i nyttige pharmaceutiske egenskaber, især ved behandlingen af ;bakterielle infektioner. Således beskrives i UK patent-15 skrift nr. 875,562 blandt andet 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner, hvori benzyldelen er substitueret med tre C^-alkoxy grupper.
Trimethoprim, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzy 1) pyrimidin, er specielt beskrevet i UK patent-20 skrift nr. 875,562 og er det mest aktive generelle antibakterielle middel blandt 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidinerne, der er kendt indtil dato. Som følge af deres virkemåde potenserer disse benzyl pyrimidiner den antibakterielle virkning af sulfonamiderne, og tri-25 methoprim er i de sidste 10 år blevet benyttet i vid udstrækning i humanterapien i kombination med forskellige sulphonamider, og især med sulphamethoxazol, til behandlingen af bakterielle infektioner.
I britisk patentskrift nr. 957.797 omtales 30 blandt andet 2,4-diamino-5-{1-naphthylmethyl)pyrimidin, der er angivet at have værdifuld biologisk virkning, yderligere undersøgelse viste, at denne forbindelse var trimethoprim langt underlegen.
Medens trimethoprim har et udmærket aktivitets-35 niveau over for de fleste aerobobe bakterier, er dets virkning over for anaerobe bakterier desværre mindre 2 DK 172884 B1 slående og dets aktivitet over for visse aerobe bakterier kunne med fordel forbedres. Der er nu blevet fundet en ny gruppe af 2,4-diamino-5-substituerede pyrimidiner, hvoraf mange af forbindelserne har et generelt aktivi-5 tetsniveau over for aerobe bakterier, der kan sammenlignes med trimethoprimets, samtidig med at de har et højere aktivitetsniveau over for anaerobe bakterier.
Nogle af disse forbindelser er også trimethoprimet betydelig overlegne over for grampositive aerobe bak-10 terier, især Staphylycoccus aureus, og nogle forbindelser har en anden pharmacokinetisk profil, f.eks. en ! længere halveringsperiode i blodet, end trimethoprim.
Opfindelsen angår følgelig tilvejebringelse af 5-substituerede 2,4-diaminopyrimidiner med den i krav 1 15 angivne formel (II) hh2 / ?-6 20 e2n-</ \_CH2_^ ^ X ' 25 eller et syreadditionssalt, N-oxid eller eller -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel X er en 6-leddet ring indeholdende tre dobbeltbindinger, i hvilket tilfælde X er -N= eller -CH-, to dobbeltbindinger, i hvilket tilfælde X er -O- stødende op til 30 phenylringens 5-stilling, -N=, -CH=, -CH2- eller -NR5-, eller een dobbeltbinding, i hvilket tilfælde X er -O-stødende op til phenylrinqens 5-stilling, -CH,,- eller ς * ς * -- -—-----^ -NR -, i hvilke tilfælde R er hydrogen, C, .-alkyl eller en gruppe -COR , hvori R er hydrogen, C14-alkyl, C14~ 35 alkoxy eller amino, T 2 R og R er ens eller forskellige og hver især betegner j DK 172884 B1 3 hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, C14-alkylthio eller 4-alkoxy eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C1_2~alkoxy, eller R1 og R2 er knyttet til det samme carbonatom til dannelse af en gruppe C=0, C=S 5 yCH3 eller C , CH,
3 4 J
R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, C2.4-alkenyl, C2_4~alkenyloxy, 10 nitro, cyano, hydroxy, mercapto, en gruppe -OSO-R7 7 7 * eller -S(O) R , hvori R er C, ,-alkyl, og n er 0, 1
“ 8 Q
eller 2, en gruppe -COR , hvori R er methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino eller diethylamino, 15 amino eventuelt substitueret med en eller flere C1_4~ alkyl- eller C^_4-acylgrupper, et aminnitrogen- atom i en pyrrol-, pyrrolidin- eller piperi- dinring, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxy hver eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C, ,,-alkoxy, 5 4 20 eller R og R danner sammen en methylendioxygruppe, 4 12 3 med de forbehold, at R , når R , R og R alle er hydrogen, hverken er hydroxy, når X er -CH-, eller er hydrogen, at R1 og R2 ikke er substituenter på det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling, 25 og at der, når X er -O-, ikke er et halogenatom eller en alkoxygruppe på det carbonatom, der støder op til X.
Det vil være klart, at R1 ikke vil være =0, =S eller gem dimethyl, når er en aromatisk ring. Foretrukne værdier for halogen er chlor og 30 brom.
Særligt egnede forbindelser med formlen (II) omfatter de forbindelser, der har den i krav 2 angivne formel (III) 35 v 5 (II1) 4 DK 172884 B1 SHq r9 1,2—O—ml eller et syreadditionssalt, N-oxid eller C^-^-acyl- i eller aminoacylderivat deraf, i hvilken formel X, R og • 0 2 9 10 R har den ovenfor angivne betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, .-alkenyl, C_4-alkenyloxy, nitro, en gruppe NR13^ , hvori R1* eller R12 er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, methyl eller ethyl, eller NR11R12 danner en pyrrol-, pyrroli- din- eller piperidinring, cyano, hydroxy, en gruppe - S(0)nR7 eller COR® som defineret i krav 1, eller C^_4- alkyl eller C1_4-alkoxy hver især eventuelt substitu- _Λ eret med halogen, hydroxy eller C. -alkoxy, med det ft 1Λ Λ, 4 forbehold at R og R ikke begge er hydrogen eller halogen, at R1 og R2 ikke er substituenter på det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling, og at der, når X er -0-, ikke er en halogen- eller 25 alkoxysubstituent på det carbonatom, der støder op til X.
g R er fordelagtigt C2_3 alkenyl, halogen, en gruppe S{0)nR7 som ovenfor defineret, cyano, amino, mono-C1_3-alkylsubstitueret amino eller C.j_3 30 alkyl eller C.j_3 alkoxy, hver især eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C^_3 alkoxy.
Mest fordelagtigt er R® methoxy, ethoxy,meth- oxyethoxy, methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, propenyl, g halogen, methylthio, ethylthio. R er fortrinsvis 35 methyl, methoxy eller ethoxy, især methoxy.
10 R er fordelagtigt hydrogen, hydroxy, DK 172884 B1 5 amino, mono- eller di-C1 7 alkylsubstitueret amino, ‘ 7 nitro, cyano, pyrrolyl, en gruppe -S(O) R eller 8 10** -COR som ovenfor defineret eller R er C.j_3 alkoxy eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller 5 C. , alkoxy.
~ J 1 0
Mest fordelagtigt er R hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, nitro, amino, methylamino, dimethyl- amino, ethylamino, diethylamino, methylthio, ethylthio eller pyrrolyl. R10 er fortrinsvis methoxy, amino, mono- 10 eller dimethylamino eller methylthio, især methoxy, dimethylamino eller methylthio.
(*) er fordelagtigt en umættet 6-leddet ring, hvori X er -O- stødende op'til phenylringens 5-stilling, -N= eller -CH=.
15 R^ er fordelagtigt hydrogen, gem dimethyl, c-j_3 alkyl eventuelt substitueret med halogen, C.j_3-alkyl-thio eller C.j_3 alkoxy eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller c-j_2 alkoxy· Mest fordelagtigt er R^ hydrogen, methyl, trifluoromethyl eller methoxy
A
20 og R er fortrinsvis hydrogen.
2 R er fordelagtigt hydrogen, Cj_3 alkyl, eventuelt substitueret med halogen, C.j_3 alkylthio eller alkoxy eventuelt substitueret med halogen, hydroxy 2 eller alkoxy. R er mest fordelagtigt hydrogen, 25 methyl, trifluoromethyl eller methoxy og R2 er fortrinsvis hydrogen.
Det foretrækkes, at kun en af grupperne R1 og 2 R har anden betydning end hydrogen, når X er -O-, -N= eller -NR5-.
30 En gruppe af foretrukne forbindelser fremstil let ifølge opfindelsen omfatter forbindelserne med den i krav 3 angivne formel (IV) : 35 v 6 DK 172884 B1 KH2 r9 h2n —^ -ch2 —— r1° 5 <,v> \Wr2
Ni* i eller et syreadditionssalt, N-oxid eller C112-acyl-10 eller aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R1, R2, R9 og R10 har den i krav 3 angivne betydning. R1 er passende hydrogen eller halogen. R1 er passende hydro- \ 19 gen eller methyl og R er fortrinsvis hydrogen. R er = 9 passende .methoxy, ethoxy eller methylthio. R er 2 15 fortrinsvis methoxy eller ethoxy. R er passende hydrogen eller methyl.
R10 er passende hydrogen, methoxy, ethoxy, methylthio eller en gruppe NR^R^4, hvori R13 og R14 er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, 2Π 13 14 methyl eller ethyl, eller NR R danner en pyrrolyl- gruppe. R10 er mest egnet methoxy, ethoxy, dimethyl- amino, diethylamino eller pyrrolyl. R^° er fortrinsvis methoxy eller ethoxy.
En yderligere gruppe af foretrukne forbindelser 25 fremstillet ifølge opfindelsen er gruppen med den i krav 4 angivne formel (V) : NH2 r9 b2x *“ Q," 35 7 DK 172884 B1 eller et syreadditionssalt, N-oxid eller Cj ^-acyl-eller atninoacylderivat deraf, i hvilken formel R9 og R10 har den i krav 4 angivne betydning, 5 og R15 er et hydrogenatom eller en C1-3 alkylgruppe.
9 1 Λ
Egnede værdier for R og R er de i forbindelse med formel (IV) angivne. R1 5 er passende hydrogen eller methyl og er fortrinsvis hydrogen.
En yderligere gruppe foretrukne forbindelser ^ fremstillet ifølge opfindelsen er gruppen med den i krav 5 angivne formel (VI) : NH2 r9 1 5 H2N-~\\-CH2-M- R10 20 eller et syreadditionssalt. N-oxid eller C^j^-acyl-eller -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel (JJ) er en 6-leddet ring indeholdende et nitrogen, og R , R og R10 har den i krav 2 angivne betydning, og R1^ betegner hydrogen, halogen, C13 alkylthio, alkyl eller R*^ 25 er C. , alkoxy, eventuelt substitueret med halogen, *· 9 10
hydroxy eller C1-2 alkoxy, bortset fra at R og R
ikke begge betegner hydrogen eller halogen, og at R^ og R16 ikke er knyttet til det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling. (JJ) er passende en 30 aromatisk 6-leddet ring indeholdende nitrogen.
Egnede forbindelser med formlen (VI) er forbindelser, hvori nitrogenatomet er i a,8- eller a-stilling til phenylringens 5-stilling og mest fordelagtigt de forbindelser, hvori nitrogenatomet er i a- eller i 6- 35 stilling til phenylringens 5-stilling.
2 R er passende hydrogen, methyl, trifluormethyl, methylthio eller methoxy og er mest fordelagtigt v 8 DK 172884 B1 hydrogen eller methyl, fortrinsvis hydrogen.
R^6 er passende hydrogen, methyl, methylthio eller methoxy og er fortrinsvis hydrogen.
o R er passende methoxy, ethoxy, C2_3 alkenyl, 5 halogen C.j_3 alkyl eller methylthio. R9 er fordelagtigt methyl, methoxy, ethoxy eller methylthio og er fortrinsvis methyl, methoxy eller ethoxy.
Ri0 er passende methoxy, ethoxy, methylthio eller en gruppe NR13R14 som ovenfor defineret. R10 er * 10 fortrinsvis methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino eller methylthio.
I En særlig foretrukket gruppe af forbindelser med formel (VI) er de forbindelser, hvori nitrogenatomet er i α-stilling til phenylringens 5-stilling, 15 R2 og R16 er hydrogen, R9 er methyl eller methoxy 10 og R er amino, dimethylamino eller methylthio.
En yderligere gruppe af foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelserne med den i krav 6 angivne formel (VII) 20 ^2 r9 v ——c"2— 30 eller et syreadditionssalt. N-oxid eller Cn ,?-acyl- x aa2 9 eller -aminoacylderivat deraf, i hvxlken formel R , R , R10 og R1$ har den i krav 4 angivne betydning, bortset fra at R10, når R2, R9 og R16 alle er hydrogen, hverken er hydrogen eller hydroxy. R9 er passende hydrogen, 35 methoxy, ethoxy, mono-C^^ alkylamino, C2_3 alkenyl, C1-3 alkyl eller methylthio. R^ er fordelagtigt hydrogen, methoxy, ethoxy eller methylthio og er fortrinsvis hydrogen, methoxy eller ethoxy.
DK 172884 B1 9 R^ er passende hydrogen, methoxy, ethoxy, me- • 13 14 thylthio, eller en gruppe NR R som ovenfor defineret. R10 er fordelagtigt methoxy, ethoxy, amino eller dimethylamino og er fortrinsvis methoxy, ethoxy eller 5 amino.
2 R er passende hydrogen, alkylthio, methoxy, 2 ethoxy eller methoxyethoxy. R er fortrinsvis hydrogen eller methoxy.
R1® er passende hydrogen, methylthio eller 10 methoxy og er fortrinsvis hydrogen eller methoxv.
En sidste gruppe af foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, er gruppen med den i krav 7 angivne formel (VIII): , R17 '5 BjN--“2-*18 <™'> 20 Η50)—ΛΒ1’ eller et syreadditionssalt eller C. acyl- eller “*~17 1 o
-aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R og R
17
sammen danner en methy1endioxy-gruppe, eller hvori R
er hydrogen, halogen, C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy, C24 25 alkenyl, amino, mono- eller di-C. .-alkylsubstitueret amino, tri- 21 · 1-4 21 fluormethyl, en gruppe -CX)R , hvor R er C,9 alkyl eller C. - 27' Δ 22 alkoxy eller en gruppe -0S0oR , hvori R er C.
18 ^ J· ~ J
alkyl; R er halogen, C14 alkyl, C1-4 alkoxy, C2_4 alkenyl, hydroxy, amino, mono- eller di-Cj^ alkyl 30 substitueret amino, mercapto, C, , alkylthio, trifluor- 21 x ~J 22 methyl, en gruppe -COR eller en gruppe -OSO-R ,
21 22 ^ 19 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning; R
er hydrogen =0, =S, (CH3)2, halogen eller C1-4 alkyl; R20 er hydrogen eller methyl, X er oxygen, nitrogen 35 eller en -NH eller -CH gruppe, og de punkterede linier repræsenterer enkeltbindinger eller dobbeltbindinger, v 10 DK 172884 B1 med den undtagelse, at når X er et oxygenatom, kan den punkterede linie, der støder op dertil, ikke repræsentere en dobbeltbinding, og når X er -CH= og R17, R19 og R20 alle er hydrogen, er R18 hverken hydroxy eller 5 hydrogen.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge i opfindelsen omfatter : ' 2,4-diamino-5- (7,8-dimethoxy-2g-l-behzopyrån-5^ylme- 10 thyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2g-l-benzopy-ran-5-ylmethy1)pyrimidin, * 2,4-diamino-5-(8-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(4-methoxy-l-naphthylmethyl)pyrimidin/ 15 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2IJ-l-benzopyran- 5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopy-ran-5-ylmethy1)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-quinolylmethyl)pyrimi- 20 din, 2.4- diamino-5- (7,8-dimethoxy-2-oxo-2ii-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-l-benzopyran -5-ylmethyl)pyrimidin, 25 5-(7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4 -diaminopyrimidin, 5-(7-allyl-8-hydroxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diaminopy-rimidin, 5- (7-allyl-8-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diamino-30 pyrimidin, 2.4- diamino-5- (8-methoxy-7“(1-propenyl)-5-quinolyl-methyl)pyrimidin, 5-(7-allyl-8-methoxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4 -diaminopyrimidin, 35 2,4-diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-quinolylmethyl)- pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-quinolyl-methyl)pyrimidin.
11 DK 172884 B1 2.4- diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- di amino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolylmethyl)-pyrimidln, 5 5-(7-allyl-8-methoxy-5-(1,2, 3,4-tetrahydroquinol}i) - methyl-2,4-diaminopyrimidin, 2.4- diamino-5-(4-amino-3-methoxy-l-naphthylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylme-10 thyl)pyrimidin-1-oxid, 2.4- diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-quinolylmethyl)-pyrimidin/ 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 15 2,4-diamino-5-(7-methyl-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 4- amino-5-(7,8-dimethoxy-2-H-l-benzopyran-5-ylmethyl) -2-glycinamidopyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 20 2,4-diamlno-5- (8-dlméthy lamino-7-methcKy-5-quinoly lmethyl) pyrimidin, 2.4- diamino-5- (8- (1-pyrrolyl) -7-me thyl-5-quinoly lmethyl) pyrimidin, "?74 -diarn 1 no-5 - (8’-amino-7-methy lthio-5-quinoly lmethyl )pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-chloro-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7-methoxy-8-methylthio-5-quinolylme-thyl)pyrimidin, 5- { 7-allyl-8-(2-methoxyethoxy)-5-quinolylmethy])-2,4 -diaminopyrimidin, 2.4- diamino-5-(5-amino-6-methyl-8-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5-(5-amino-6-methoxy-8-quinolylmethyl)-^ pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-isoquinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5- (7,8-dimethoxy-4H-l-benzopyran-5-ylme-thyl)pyrimidin, 12 DK 172884 B1 2.4- diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxy-l-naphthylmethy1)-pyrimidin, 2.4- diamino-5- (3,4-dimethoxy-l-naphthylmethyl)pyrimi-din, 5 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6 -dimethoxy-l-naphthyl- methy 1) pyriinidin, eller et syreadditionssalt eller N-oxid deraf.
Forbindelserne med en af formlerne (II) til (VIII) kan passende fremstilles i form af den fri base eller et i 1U syreadditionssalt deraf.
Nogle forbindelser med formlen (n) eksisterer i isomere former. Den foreliggende opfindelse omfatter tilvejebringelsen af blandinger af de isomere former såvel som de individuelle isomere.
15 Forbindelserne med formlen (u) er baser og danner som sådanne syreadditionssalte med syrer.
Egnede syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (II)omfatter salte dannet såvel med organiske som uorganiske syrer. Sådanne syreadditionssalte vil i alminde- 20 lighed vare pharmaceutisk acceptable. Foretrukne salte omfatter således salte dannet med saltsyre, svovlsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre, mælkesyre, benzoesyre, glutaminsyre, asparag;insyre, pyrodruesyre, eddikesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, oxaloeddikesyre, isethi-25 onsyre, stearinsyre, fumarsyre, methansulphonsyre, toluen-p-sulphonsyre, lactobionsyre og glucuronsyre.
Egnede acyl-derivater er de derivater, hvori en amino-gruppe er substitueret med en gruppe -COM, hvori M er hydrogen eller C.,... alkyl eller 5Λ -· J C2-11 a1**®11}'1' fortrinsvis C.j_4 alkyl eller C2_4 alkenyl.
13 DK 172884 B1 - Visse af forbindelserne med formlen (II) er, alt imedens de har en vis antibakteriel virkning, også værdifulde som mellemprodukter ved fremstillingen af andre forbindelser med formlen (II), der har 5 interessant antibakteriel virkning.
Foretrukne acyl-derivater er de derivater, hvori amino-gruppen i pyrimidinringens 2-stilling er substitueret, isar de forbindelser, hvori aminogruppen er substitueret med acetyl.
10 Egnede N-oxider af forbindelser med formlen (II) omfatter forbindelser dannet ved oxidation af enten det ene eller begge nitrogenatomeme i pyrimidinringen eller ved oxidation af X, når X er et nitrogenatom.
Fremstillingen af syreadditionssalte, acyl- og ^ aminoacylderivater og N-oxider udføres ved konventionelle fremgangsmåder, der er velkendt for fagmanden.
Fremstillingen af pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen (II) er et særligt foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan indgå i et pharmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse med formlen (II) i kombination med en pharmaceutisk acceptabel bærer. Med udtrykkene "pharmaceutisk præparat" og "pharmaceutisk acceptabel bærer" 25 menes præparater og bærere, der er egnet til anvendelse i human og/eller veterinær medicin.
Forbindelserne med formlen (II) kan hensigtsmæssigt foreligge i præparaterne i en effektiv enhedsdosisform, dvs. i en mængde der er tilstrækkelig til at 30 være effektiv imod den bakterielle organisme in vivo.
14 DK 172884 B1
De pharmaceutisk acceptable bærere, der findes i sådanne præparater, er materialer, der anbefales til det formål at administrere lægemidlet, De kan være flydende, faste eller luftformede materialer, der i 5 øvrigt er indifferente eller medicinsk acceptable, og som er forenelige med den aktive bestanddel.
Disse pharmaceutiske præparater kan indgives parenteralt, oralt, som suppositorium, anvendes som øjenopløsning eller anvendes topisk som salve, creme 10 eller pulver.. Imidlertid foretrækkes oral og parenteral indgift af præparaterne til humant brug. Til veterinært brug foretrækkes intramammær såvel som oral og parenteral indgift.
Til oral indgift indeholder præparaterne fine pulve-15 re eller granulat fortyndingsmidler, dispergeringsmidler og/eller overfladeaktive midler, og de kan præsenteres i en drik, i vand eller i en sirup, i kapsler eller oblater i tør tilstand eller i en ikke-vandig suspension, der kan indeholder suspenderingsmidler, eller i 20 en suspension i vand eller sirup. Om ønskeligt eller nødvendigt kan der anvendes aromastoffer, præserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler eller eraulgeringsmidler.
Til parenteral indgift kan forbindelserne præsenteres i sterile vandige injektionsopløsninger, der kan indeholde antioxidanter eller pufferstoffer.
Som angivet ovenfor kan den fri base eller et salt deraf indgives i sin rene form uden nogen additiver, i hvilket'-tilfælde en kapsel eller oblat er den foretrukne bærer.
Andre forbindelser, der kan inkorporeres, er f.eks. medicinsk indifferente bestanddele, f.eks.
faste og flydende fortyndingsmidler, såsom lactose, glucose, stivelse eller calcium-phosphat til tabletter 35 eller kapsler; olivenolie eller ethyl-oleat til bløde kapsler; og vand eller vegetabilsk olie til suspensioner eller emulsioner; smøremidler såsom talcum eller magnesiumstearat; geleringsmidler såsom colloidale 15 DK 172884 B1 lerarter* fortykkelsesmidler såsom gummitragant eller natrium-alginat* og andre therapeutisk acceptable hjælpebestanddele, såsom fugtighedsmidler, præserveringsmidler, pufferstoffer og antioxidanter, der er 5 nyttige som bærere i sådanne formuleringer.
Alternativt kan den aktive forbindelse forelægges i ren form som en effektiv enhedsdosis, f.eks. presset som en tablet eller lignende.
Til veterinært brug fremstilles normalt for-10 skellige intramammære formuleringer til anvendelse i ikke-mælkeydende køer og til anvendelse i malkekøer.
Formuleringer til ikke-mælkeydende køer vil således normalt foreligge i en olie, såsom jordnøddeolie, geleret med et geleringsmiddel, såsom aluminium-mono-15 stearat. Formuleringer til malkekøer vil sædvanligvis indeholde et emulgeringsmiddel (f.eks. Tween^ eller et polysorbat) og en med mælk blandbar bærer, såsom jordnøddeolie eller en mineralolie.
Det kan være fordelagtigt at inkorporere 20 forbindelserne med formel (il) i et pharmaceutisk præparat, der indeholder andre aktive bestanddele, f.eks. p-aminobenzoegyrs-konkurrenter, såsom sulphonamider.
Af kendte p-aminobenzæsyre-konkurrenter er nedenstående sulpbonamid-forbindelser (eller pharma-25 ceutisk acceptable salte deraf) særligt nyttige
Sulfanilamid, sulfadiazin, sulfamethisazol, sulfapyridin, sulfathiazol, sulfamerazin, sulfametha-zin, sulfisoxazol, sulformethoxin, 2-(p-amino-benzen)-sulfonamid-3- methoxypyrazin (kelfizina)sulfaiso-30 dimidin, mafenld,5-sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimi-dln, 4-(N1-acetylsulfanilamido)-5,6-dimethoxy-pyrimi-din, 3-sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol, 4-sulfanilamido- 5-methoxy-6-decyloxypyrimidinsulfamono-methoxin, 4-£-(8-hydroxy quinolinyl-4-azo)-phenylsulfanil-35 amido-5,6-dimethoxypyrimidin, sulfadimethoxin, sulfadimidin, sulfarnethaxazol, sulfamoxol, sulfa-doxin, sulfaguanidin, sulfathlodimethoxin, sulfa- 16 DK 172884 B1 quinoxalin og £-(2-methyl-8-hydroxyquinolinyl-5-azo)-phenylsulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin.
De mest foretrukne præparater omfatter imidlertid de præparater, der indeholder sulfadiazin, 5 sulfamethoxazol, sulfadoxin, sulfamoxol eller sulfa-dimidin. Forholdet mellem forbindelsen med formlen (Il)og sulphonamid vil normalt være fra 3:1 til 1:10, f.eks. 1:1 til 1:5. Et særlig foretrukket præparat indeholder en forbindelse med formelen (II)og et 10 sulphonamid i et forhold på 1:2 til 1:5, fortrinsvis sammen med en pharmaceutisk acceptabel bærer.
Tabletter eller andre lægemiddelformer, der forefindes som adskilte enheder, kan hensigtsmæssigt indeholde en mængde af en forbindelse med formlen ^5 (id som er effektiv i én dosis eller et multiplum deraf, til human brug, f.eks. enheder der indeholder 2,5 til 200 mg, sædvanligvis ca. 30 til 100 mg, og til veterinært brug enheder, der indeholder 30 til 500 mg.
20 De pharmaceutiske præparater kan fremstilles ved blanding af en forbindelse med formlen (II) med en pharmaceutisk acceptabel bærer. Andre aktive bestanddele, såsom et sulfonamid, eller konventionelle pharmaceutiske excipienter, kan om nødvendigt til-25 blandes.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er nyttige til behandling af bakterieinfektioner hos pattedyr fremkaldt af gram negative aerobe, gram positive aerobe eller anaerobe bakterier. De er sær-30 ligt nyttige til behandlingen af staphylococin- . ..
infektioner, f.eks. mastitis i kvæg, Neisseria-infektioner hos mennesker, f.eks. N. gonorrhea, acne hos mennesker og anaerobe infektioner. De fleste forbindelser har også et udmærket niveau af generel 35 antibakteriel aktivitet.
17 DK 172884 B1
Som angivet ovenfor er de omhandlede forbindelser med formlen (u) i almindelighed nyttige til behandling af bakterieinfektioner ved rectal, parenteral, topisk eller oral administrering. Forbindelserne med 5 formlen (I) administreres normalt i en dosis fra 0.1 mg/kg til 30 mg/kg pr. dag og fortrinsvis 1 mg/kg til 10 mg/kg. Dosisområdet for voksne mennesker er i almindelighed fra 25 til 300 mg/kg og fortrinsvis 100-200 mg/dag.
10 Dosisområdet for intramammær administrering af forbindelserne med formlen (tt) er i almindelighed fra 100 til 500 mg, fortrinsvis 200 mg til 400 mg, pr. kvarte yver hos ikke-mælkeydende køer. Malkekøer vil normalt få fire til seks medicinbehandlinger, 15 idet der hensigtsmæssigt indgives en dosis ved malketid (dvs. to gange daglig) til hver af de pågældende yver-fjerdedele. Ikke-mælkeydende køer vil normalt få en medicinbehandling, idet hver fjerdedel af yveret får én dosis.
20 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til frem stilling af forbindelser med formlen (II) som ovenfor defineret er ejendommelig ved: 18 DK 172884 B1
(a) (i) omsætning af et guanidinsalt med en forbindelse med formlen IX eller X
i*23 10 V/ ^ \ \ ' \»33
CN
vJ
^CH-R24 20 hvori X har den ovenfor angivne betydning, og phenyl-og X-ringene hver især eventuelt er substitueret som ovenfor angivet, R23 er en C1_4-alkylgruppe, og R24 er en nucleofil fraspaltelig gruppe, fortrinsvis en 25 alkoxy-, amino-, C1_4~alkylamino-, ben- zylamino-, di-(C1-4)alkylamino-, naphthylamino-, anilino-, morpholino-, piperidino- eller N-methylpi-perazinogruppe og mest foretrukket en anilinogruppe,*
(ii) omsætning af en forbindelse med formlen XI
: e—f- 03 COR23) 2 19 DK 172884 B1 ff 23 hvori X og R har den ovenfor angivne betydning, og Λ phenyl- og X-ringene hver især eventuelt er substitu-eret som ovenfor angivet, og R er en alkoxycarbonyl-eller aldehydgruppe, med kalium- eller natriumhydroxid i en C1_4~alkanol efterfulgt af tilsætning af guanidin;
(iii) omsætning af en forbindelse med formlen XII
. Q v o— —O- “ - J7 15 hvori 7 har den ovenfor angivne betydning, og phenyl- og 'li-ringene hver især eventuelt er substitueret som ovenfor angivet, R2^ er en aminogruppe eller en fraspaltelig 20 gruppe, fortrinsvis en C14-alkylthiogruppe eller et halogenatotn, R27 er et hydrogen- eller halogenatom, 2 fi bortset fra at begge grupper R ikke samtidig kan være aminogrupper, med et amideringsmiddel, fortrinsvis ammoniak, og, når er et halogenatom, 25 efterfølgende fjernelse af dette ved hydrogenolyse;
(iv) omsætning af en forbindelse med formlen XIII
C) 3° \—r
(/ \-CHjZ XIII
35 hvori Z er et halogenatom og X har den ovenfor angivne betydning, og phenyl- og X-ringene hver især eventuelt er substitueret som ovenfor angivet, eller Z er hydroxy 20 DK 172884 B1
eller di-C1_4-alkylsubstitueret amino, og 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C^_4-alkylsubstitueret amino, og phenyl-og ^-ringene hver især eventuelt er substitueret med 5 andre substituenter som ovenfor angivet, med en forbindelse med formlen XIV
Γ2 ! n ^] xiv
! 10 I W
NH T
2 hvori T er en hydroxy- eller C1_4-alkylthiogruppe, og 15 påfølgende omdannelse af gruppen T til hydrogen ved hydrogenolyse, når T er en C1_4-alkylthiogruppe, eller, når T er en hydroxygruppe, ved, at man først omdanner den til mesylat- eller tosylatderivatet eller til thio, alkylthio eller halogen og derpå fjerner dette ved 20 hydrogenolyse; eller (b) når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen (IV), NH2 r9 μ <,v> 30 V—ζ* 35 21 DK 172884 B1 eller et salt, N-oxid eller C112-acyl- eller aminoacyl- derivat, i hvilken formel R1 og R2 har den ovenfor 9 10 angivne betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, C~ .-alkenyl, 11 12 ^ 5 C_ _-alkenyloxy, nitro, en gruppe NR R , der danner en ^ ~ ^ *1 1
pyrrol-, pyrrolidin- eller piperidinring, eller hvori R
og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, methyl eller ethyl, cyano, hydroxy, en gruppe -S(0)nR^ eller COR®, hvor R^ og R® har den ovenfor 10 angivne betydning, C14-alkyl eller C14-alkoxy, hver eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C.
9 10 1 "«i alkoxy, bortset fra at R og R ikke begge samtidig er hydrogen eller halogen, ved 15 (i) fjernelse af gruppen Y fra en forbindelse med formlen (XV) : R1 R2 / \ (XV)
20 0 \-Y
* 25 hvori R1, R2, R® og r'" har den ovenfor angivne betydning og Y er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis hydroxy, substitueret sulphonyloxy, især mesyloxy eller 30 tosyloxy, alkylthio, phenylthio eller halogen; 22 DK 172884 B1 (ii) cyklisering af en forbindelse med formlen (XVI): n28
5 CR—-C CH
0
\-v j-N XVI
r10—(/ y—ch2—(y ^—xh2 i R9 ^ 9 10 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og de to grupper R28 er ens eller forskellige, og hver især 15 er hydrogen eller C1-4 alkyl; eller
(c) når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen II, hvori 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C1_4-alkylsubstitueret amino, omsætning af en forbindelse 20 med formlen XVII
2 3
6>==(5 XVII
25 2 7 V r1 ^ X ^ hvori 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C1_4-alkylsubstitu-30 eret amino, og phenyl- og X-ringene hver især eventuelt er substitueret med andre substituenter som ovenfor angivet, med 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidin, eventuelt efterfulgt af omdannelse af een forbindelse med formlen II fremstillet på en af de ovenfor angivne 35 måder til en anden forbindelse med formlen II.
23 DK 172884 B1
Omdannelsen af én forbindelse med formlen (II) til en anden forbindelse med formlen (II) kan f.eks. foretages ved reduktion eller isomerisation af en eller to dobbeltbindinger, omdannelse af en hydroxy-gruppe 5 til en alkyl C14 thio-gruppe eller en eventuelt substitueret C14 alkoxy-gruppe eller omdannelse af en aminogruppe til en C14 alkyl thio-gruppe eller hydrogen, halogen, hydroxy eller cyano via en diazo-gruppe eller til en substitueret aminogruppe ved fremgangs-10 måder, der er velkendte inden for teknikken. Isomerisationen af en forbindelse med formlen (IV) til en forbindelse med formlen (V) udføres hensigtsmsæssigt i et aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk base, såsom kalium-t-butoxid.
15 Omsætningen af guanidin med en forbindelse med formlen (IX) eller (X) kan udføres under betingelser analoge med de betingelser, der er beskrevet henholdsvis i britisk patent nr. 1.133.766 og nr. 1.261.455, for fremstillingen af .. strukturelt nær beslægtede 20 benzylpyrimidiner. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol.
Forbindelserne med formlen (IX) og (X) kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendt inden for teknikken.
Det foretrækkes at undgå anvendelsen af aprotiske op-25 løsningsmidler ved fremstilling af forbindelser med formlen (IX), når x er oxygen.
Omsætningen af en forbindelse med formlen (XI) med guanidin og fremstillingen af forbindelserne med formlen (XI) kan udføres ved fremgangsmåder analoge *0 med de fremgangsmåder, der er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 855.505.
Når R2® eller R27 i forbindelserne med formlen (XII) er halogenatomer, er disse hensigtsmæssigt chlor- eller bromatomer. Omsætningen kan hensigter ^ mæssigt udføres under de reaktionsbetingelser, der er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 875.562 og nr. 1.132.082. Reduktionen af R27 udføres, når R27 er halogen, hensigtsmæssigt under de betingelser, der er 24 DK 172884 B1 beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2258238.
Dette er dog ikke en foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, hvori R eller 4 R er grupper, der er følsomme over for katalytisk 5 hydrogenering.
Forbindelserne med formlen (XII) kan frem stilles ved fremgangsmåder, der er kendt inden for teknikken, f.eks. som beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 875.562 og 1.132.082 eller tysk offentlig- ^ gørelsesskrift 2258238. De forbindelser med formlen 26 27 (XII), hvori R og/eller R er halogenatomer, kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra de tilsvarende for-bindeiser, hvori R og/eller R er hydroxy. Disse forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er ^ analoge med fremgangsmåder kendt inden for teknikken eller ved omsætning af en forbindelse med formlen (XVII) med 5-dimethylamino-methyluracil. Denne omsætning vil sædvanligvis blive udført i et indifferent, højt kogende polært opløsningsmiddel, f.eks. en højtkogende 2 0 C2_g alkanol, såsom ethylenglycol, ved mellem 100° og 200°C, f.eks. mellem 130° og 160°C. Omsætningen udføres sædvanligvis under basiske betingelser, når 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, f.eks.
i nærværelse af natriummethoxid, og under neutrale be-25 tingelser, når 4-stillingen i phenylringen er substitueret med amino eller substitueret amino.
Visse forbindelser med formlen (XII), hvori 4-stillingen i phenylringen er substitueret med en hy-droxygruppe,kan omdannes til forbindelser med formlen (XII), hvori den er substitueret med an alkoxy- eller alkylthlo-gruppe, og visse forbindelser med formlen (XII), hvori 4-stillingen i phenylringen er substi- 26 tueret med en amino-gruppe, og R er en hydroxyl-gruppe, kan omdannes til forbindelser med formlen (XII) , hvori 4-stillingen i phenylringen er substitueret med C^_4alkyl thio, halogen, en cyanosubstitueret amino-gruppe eller hydrogen ved fremgangsmåder, der er velkendte for fagmanden.
25 DK 172884 B1 Z er hensigtsmæssigt en dialkylaminogruppe eller en cyklisk aminogruppe indeholdende indtil 10 carbonatomer; en dimethylamino-gruppe er specielt hensigtsmæssig. Omsætningen kan udføres under betingel-5 ser, der er velkendte for fagmanden med kendskab til Mannich-reaktioner. Det har vist sig, at reaktionen hensigtsmæssigt kan udføres ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt mellem 100° og 200°C i et opløsningsmiddel med et passende højt kogepunkt, f.eks. en glycol, 10 såsom ethylenglycol. Dethiationen udføres hensigtsmæssigt ved hydrogenolyse i nærværelse af en overgangsmetalkatalysator; Raney-nikkel er særligt egnet til dette formål. Denne omsætning udføres sædvanligvis i et polært opløsningsmiddel, f.eks. en C1-4 alkanol, såsom 15 methanol eller ethanol.
Heller ikke denne fremgangsmåde er foretrukket til fremstilling af sådanne forbindelser med formlen (il) hvori der forefindes grupper, der er følsomme over for katalytisk hydrogenering.
20 Y er fortrinsvis en hydroxy-gruppe, i hvilket tilfælde fjernelsesreaktionen udføres under sure betingelser. Substituerede sulphonyloxy-grupper kan også fjernes under basiske betingelser. Halogenatomer fjernes normalt under basiske betingelser.
25 Dehydratiseringen af en forbindelse med formlen (XV), når Y er en hydroxy-gruppe, finder normalt sted i nærværelse af et opløsningsmiddel. ^2-4 alkanoler er særlig egnede opløsningsmidler til anvendelse ved denne reaktion. De sure betingelser 30 tilvejebringes normalt ved hjælp af en stærk syre, såsom en mineralsyre. Saltsyre har vist sig særlig egnet til dette formål.
Forbindelserne med formlen (XV), hvori R1 og 2 R er hydrogen, og Y er hydroxy, kan fremstilles efter 35 følgende reaktionsskema : 26 DK 172884 B1
KV
| «Λ e{ JL f\ V Y?
5 S
| ^ * « u ·*» nf
O M
\/T
tu _ uf S g u * o
. M
W II
υ 5 -r ^
X 1 I
V ; • s * VSi
V
' 3» 27 DK 172884 B1
Forbindelserne med formlen (XV), hvori Y er hy-droxy og R og R er knyttede til det carbonatom, der støder op til ringoxygenatomet, og er ens eller forskellige, og hver især betegner hydrogen eller methyl, 5 kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema : „ *« °oi V "ΫΤ
i W
I «f* o
Jb u ____ £ g. I 5* B T } \> ii r 'v υ λ «V \ *
\ β o. I
ti to
Jr* jn o cd td cd t> υ — 'Λ V» Ϊ Y "V2 é.
> ί
Reaktionsskemaet er eksemplificeret i eksemplerne. Forbindelser med formlen (XV), hvori Y har en anden 28 DK 172884 B1 betydning end hydroxy, kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (XV), hvori Y er hydroxy, ved konventionelle metoder.
Cykliseringen af en forbindelse med formlen 5 (XVI) udføres under konventionelle betingelser, f.eks. de betingelser, der er beskrevet af Harfenist, J. Org.
Chem., 37., (1972), 841 eller Bohlmann, Liebigs Ann. j Chem., 1980, 185. Det har vist sig, at denne reaktion hensigtsmæssigt udføres i et højt kogende solvatiserende 10 opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel med et kogepunkt mellem 100° og 300°C og hensigtsmæssigt mellem 200° og 300°C. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt under en indifferent atmosfære, såsom nitrogen. Denne reaktion kan også benyttes til fremstilling af bicykli-15 ske ringsystemer under dannelse af mellemprodukter, der er nyttige til fremstillingen af forbindelser med formlen (I) .
Forbindelserne· med formlen (XVI) kan fremstilles ved konventionelle metoder, f.eks. ved omsætning 20 af den tilsvarende phenol med en halogeneret alkyn I nærværelse af en base i et sdvatiserende polært opløsningsmiddel, såsom et dipolært aprotisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt mellem 0° og 50°C, og fortrinsvis mellem 20° og 35°C.
25 Omsætningen af en forbindelse med formlen (XVII) med 2,4-diamino-5-hydroxymethyl-pyrlmidin udføres normalt under de i britisk patentskrift nr. 1.413.471 beskrevne reaktionsbetingelser. Omsætningen udføres således hensigtsmæssigt i et polært ikke-phenolisk 30 opløsningsmiddel, der er i stand til at opløse begge reaktanter ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellem 50°C og 150°C. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af en stærkt sur katalysator, såsom saltsyre, eddikesyre, methansulphonsyre eller toluen-p-sulphon-35 syre.
Det vil være klart for fagmanden, at man, når der er visse ringsubstituenter til stede i slut- ni 29 DK 172884 B1 produkterne med formlen (I), eller når (~) betegner et umættet ringsystem, ikke bør anvende visse metoder til fremstilling af disse forbindelser på grund af muligheden for, at reaktionsbetingelserne skal ændre 5 slutproduktgruppen, f.eks. hydrogenolyse eller addition over dobbeltbindingen, når en dobbeltbinding er til stede._
Mellemprodukterne med formlerne (IX) til (XII), (XV) og (XVI) er hidtil ukendte og udgør således et 10 yderligere aspekt af foreliggende opfindelse, idet de er ejendommelige ved det i kravene 10 til 15 angivne.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (II) anvendes især inden for human-midici-nen og veterinær-medicinen. Den foretrukne human-15 anvendelse af forbindelserne med formlen (II) er behandling eller prophylaxe af bakterieinfektioner.
De følgende eksempler illustrerer fremstil-' lingen af forbindelserne ifølge foreliggende opfindelse og deres pharmakologiske egenskaber. Alle temperaturer 20 er i °C.
Pharmakologiske data
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og sairmen-ligningsforbindelse 41 blev underkastet standardprøver til bestemmelse af den minimale tørnende koncentration i yg/rtil, der 25 kræves til at hæmme en række bakterier in vitro.
Forbindelse TMP 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin 1 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5- ylmethyl)-pyrimidin 30 2 1,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-1- benzopyran-5-yl)-pyrimidin 3 2,4-diamino-5- (4-methoxy-1 -naphthylmethyl)pyrimi-din-hydrochlorid 4 2,4-diamino-5- (8-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimi- 35 din 30 DK 172884 B1 5 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-y linethyl) -pyrimidin-lactat 6 2,4-diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-quinolylmethyl)-pyrimidin-hydrochlorid 5 7 2,4-diamino-5(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-5-ylmethy],'-pyrimidin-lactat 8 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzo-pyran-5-ylmethyl)pyrimidin 9 2,4-diamino-5- (8-amino-7-methoxy-5-quinoly linethyl) 10 -pyrimidin-dihydrochlorid 10 2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-quino-lylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid 11 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin-acetat 15 12 5-(7-allyl-8-hydroxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diami- no-pyrimidin 13 5-(7-allyl-8-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin 14 5-(7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)- 20 2,4-diamlno-pyrimidin - 15 2,4-diamino-5-(8-methoxy-7-(1-propenyl)-5-quino- lylmethyl)pyrimidin 16 2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-quino- lylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid 25 17 5-(7-allyl-8-methoxy-2-methyl-5-quinolylmethyl) -2,4-diaminopyrimidin 18 2,4-diamino-5-(7-methyl-5-quinolylmethyl)-pyrimidin-dihydrochlorid 19 2,4-diamino-5-(8-(1-pyrrolyl)-7-methyl-5-quino- 30 lylmethyl)pyrimidin-acetat 20 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-benzo-pyran-5-ylmethyl)-pyrimidin 21 2,4-diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-quinolylme-thyl)-pyrimidin 35 22 5-{7-allyl-8-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydro-quino- lyl)methyl)-2,4-diaminopyrlmidin tia 31 DK 172884 B1 23 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin 24 2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolyl-methyl)-pyrimidin 5 25 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-quinolylmethyl) -pyrimidin 26 2,4-diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-isoquino-lylmethyl)-pyrimidin-dihydrochlorid 27 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-1-naph- 10 thylmethy1)pyrimidin 28 2,4-diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-quinolyl-methyl)pyrimidin 29 2,4-diamino-5-{4-hydroxy-3-methoxy-1-naphthy1-methyl)pyr imid in 15 30 2,4-diamino-5-(7-allyl-8-(2-methoxyethoxy-5- quinolyl)methyl)pyrimidin 31 2,4-diamino-5-(8-amino-7-chlor-5-quinolylme-thyl)pyrimidin-chlorid 32 2,4-diamino-5-(7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyri- 20 midin 33 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naphthylmethyl) pyrimidin 34 2,4-diamino-5-(8-amino-7-methylthio-5-quino-lylmethy1)pyrimidin-dihydrochlorid 25 35 2,4-diamino-5-(7-methoxy-8-methylthio-5-qui- nolylmethy1)pyrimidin 36 2,4-diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-quinolyl-methy1)pyrimidin 37 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5- 30 ylmethyl)pyrimidin-1-oxid 38 2,4-diamino-5-(4-amino-3-methoxy-1-naphthyl- . methyl)pyrimidin 39 2,4-diamino-5-( 5-amino-6-methyl-8-quinolyl-methy1)pyrimidin 35 40 2,4-diamino-5-(5-amino-6-methoxy-8-quinolyl- methyl)pyrimidin 41 (S) 2,4-diamino-5-a-naphthylmethylJpyrimidin.
DK 172884 B1 - 32 cn " o o o o o I )
r—i v ·- - I I
"T rH rH Π Μ Γη O | | μ o
QJ rH
to m in in
HinOinOOrHO ** Ί· r—I
qj m ^ «. v k v k *» Ό o o o o o in >* n· ro C γη n
•H
Λ μ
O
<μ in mm moinoom rH o r- Φ n v %. v k v «* ·»
4-> O O O O O O »-H <N O
On rH
i—· id £ 3 m m in in m lOOOOOOO rH h vo 1 njooooomnoonj
i—I
e \ u m aoommmr-io oo rH ***** * o o o o o in in in r*
μ CN CN
0) Λ Λ
G
O
•h m -P I Η Η Η O «Η O Is· rH <N) ιϋ σι! · ·· ^ · ·> v v v — μ I o o o o o .-i m h m -μ ih c o> ϋ C rH in m in oo O I O O O O I-H O 00 lo ^ ,¾ ml w ^ h «. w v i. v I o o o o o in <n o 0) Ό
C
o g in m m in m g O O O O O rH o co
^ H ^ I I k N I. V O
& o o o o o in ro o *
i—i rH
0)
rH
J3 -H m rQ COjlHinminooo h o 4J «Η Jgj *. v v k *. k ^ «. *· ro SEHOoooom oo r- ^ Ό H ro m 0) m X o u) m •«t i -p «— •h ^ rH g ή i μ
tr rH rH u (Τι δ G 6 QJ
O 00 I-H σι u O C — BJ w E
h 52 'f £h c μ i C 6 O 'TUSS'Sj'riN d) <D (D C ίο •μ 5s UmMincngc a> -p CQ rH U 0» Hi on ·— g C en tn id tn μ 52 in id <d μ— rH in -μ 3 0 O -μ -μ P tJi <15 o
0) ·μ+)φιμ HUM'-'EWrH
ja μ rH u μ o -w -η o ε -μ i id a> id. ιΰ0ΛΗΛθιη·μίο·μοη η g υ h ia t> o <d υ ϋ-ρ-μ to 0) id O μ O μη urn o>mh u -μ idtT·- h b>«i o oj id h g «wid-cQ-gG υ r~ μ .
S rd ATjJ3 -ri+JOrHlMHJ
tr · · id .3 u · c -μ c -μ
μ p-p-pSltnPtDGQ'w · G
< O C/3WW>WPuStnOGp£lt0 hifl 33 DK 172884 B1 B) MIC Tabel 2 MIC (yg/ml) MIC (pg/ml)
Forbindelse vs Staph, aureus Forbindelse vs Staph. aureus TMP 0,5 2 0,5 29 0,05 3 1,0 30 0,1 4 0,5 31 0,1 6 0,5 32 0,5 7 0,05 34 0,1 8 0,5 36 - 11 0,05 37 - 12 1,0 38 - 13 0,05 14 0,1 39 5,0 15 0,05 40 0,5 16 0,5 17 0,05 18 0,5 19 0,5 20 0,05 21 0,05 22 0,05 23 0,1 24 5,0 25 0,1 27 0,05 28 0,05 C) Toxlcltet
Forbindelse 1: Akut LD5Q i.p. mus = 610 mg/kg p.o. rotte = >1000 mg/kg 9: Akut LD^q i.p. mus =500 mg/kg 34 DK 172884 B1
Eksempel 1.
A. 2,4-djamlno-5-(3-(3,3-dlethoxypropoxy)-4,5-dimethoxy-benzyl)pyrimldin
Til en opløsning af 27,6 g (0,1 mol) 2,4-5 diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (D.E. Schwartz, W. Vetter og G. Englert, Arznelm.-Forsch.
(Drug Res.) 1970, 2Ό, 1867; G. Rey.Bellet og R. Reiner,
Helv. Chlm. Acta 1970, 5JJ, 945) i 400 ml tør dimethyl-sulfoxid sattes 11,22 g (0,10 mol) kalium-t-butoxid.
10 Til den resul'terende suspension sattes dråbevis 17,92 g (0,107 mol) β-chlorpropionaldehyddiethylacetal.
Blandingen blev opvarmet til 65° natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og remanensen blev delt mellem 750 ml methylenchlorid og 750 ml 15 o,IN natriumhydroxid. Det organiske lag blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere 750 ml methylenchlorid. De organiske lag blev forenet, vasket med 750 ml vand, tørret (MgSO^) og renset ved flash søjlekromatografi, hvorved opnåedes 33,38 g 20 (83%) af titelforbindelsen (smeltepunkt 105-106,5°).
Analyse. Beregnet for C20H30N4°5: C' 59,10; H, 7,44; N, 13/78. Fundet : C, 58,71; H, 7,40; N, 13,58.
B. 5-(2,4-diamino-5-pyrimldinylmethyl)-3,4-dihydro- 25 7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-4-ol hydrochlorid
Til en omrørt suspension af finmalet produkt ifølge eksempel 1A (6,00 g, 0,015 mol) i 100 ml vand sattes 44 ml IN saltsyre i én portion. Efter 17 timer ved stuetemperatur samledes det udfældede faste stof 30 på et filter og blev vasket med vand og kold 95%’ig ethanol, hvorved opnåedes 4,27 g (83%) af titelforbindelsen, (smeltepunkt 165-168°). Analyse:
Beregnet for C, 49,68; H, 5,99;
Cl, 9,16; N, 14,48. Fundet: C, 49,71; H, 6,01; Cl, 35 9,27; N, 14,33.
35 DK 172884 B1 C. 2,4-diamlno-S-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin
En blanding af 5,00 g (o,013 mol) af produktet ifølge eksempel 18 og isopropylalkohol (500 ml) blev 5 bragt til tilbagesvaling, hvorpå der blev tilsat koncentreret saltsyre (5,0 ml). Den resulterende klare opløsning blev tilbagesvalet i 2 minutter og derpå hurtigt afkølet og fortyndet med diethylether (1,5 1). Det resulterende hvide bundfald blev fra-10 filtreret og opslæmmet i vand (100 ml)-koncentreret ammoniumhydroxid (2 ml). Det hvide, faste stof blev filtreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af titelforbindelsen (3,18 g, 78%); renheden blev bekræftet ved hjælp af JH-NMR og TLC. Omkrystallisation 15 af en sådan prøve af 95%'ig ethanol gav et hvidt fast stof (smp. 232-234° dec.). Analyse: Beregnet for C16H18N4°3: C' 61'14; h' 5'77? N' 17,82.
Fundet : C, 61,42; H, 5,95; N, 17,92
Eksempel 2 20 A. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethy1)-pyrimidin
En opløsning af 0,40 g (0,0013 mol) af produktet ifølge eksempel 1C i 125 ml 95%'ig ethanol med 3 ml iseddike og 0,03 g platinoxid blev rystet under 25 hydrogen (44 psi) i 16 timer. Katalysatoren blev fjernet, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev delt mellem 30 ml 0,3N natriumhydroxid og 3 x 30 ml methylenchlorid. De organiske lag blev forenet og koncentreret til et fast stof 0,29 g 30 (72%). En omkrystallisation af 95%'ig ethanol gav 0,19 g af titelforbindelsen (smp. 254-255° dek.).
Analyse: Beregnet for cigH20N4O3: C, 60,74; H, 6,37; N, 17,71. Fundet: C, 60,78; H, 6,59; N, 17,38.
35 B. 2,4-dlamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrlraidln
TitelforbindeIsen blev fremstillet i 80%'s ud- 36 DK 172884 B1 bytte ud fra 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2A som hvide krystaller, omkrystalliseret af ethanol-vand, smp. 239-240°. Analyse: 5 Beregnet for 01?Η22Ν403: C, 61,80; H, 6,71; N, 16,96.
Fundet: C, 61,92; H, 6,76; N, 16,88.
| i Eksempel 3 A 8-methoxyquinolln-5-carboxaldehyd
Til en opløsning af 0~,76 g (4,39 mmol) 10 8-hydroxyquinolin-5-carboxaldehyd (G.R. Clemo og R. Howe, J. Chero. Soc., 1955, 3552) i 5 ml dimethyl— sulfoxid blev sat 0,24 g (4,4 mmol) natriummethoxid, medens blandingen blev holdt under nitrogen. Efter omrøring i 5 minutter blev der tilsat 0,56 g (4,4 mmol) 15 dimethylsulfat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time og opløsningsmidlet fjernet under vakuum.
Remanensen blev deli9il9?ilormethan (100 ml) og 0,5 N natriumhydroxid (50 ml). Det organiske lag blev vasket med vand (100 ml), tørret over vandfrit mag-20 nesiumsulfat og koncentreret, hvorved der opnåedes 0,61 g (74%) 8-methoxyquinolin-5-carboxaldeh'yd, smp. 121-122° efter omkrystallisation af ethanol-hexan (2:25). Analyse: Beregnet for C^H^NC^: C, 70,58; H, 4,85; N, 7,48. Fundet: C, 70,55; H, 4,91; N, 7,44.
25 B 3-anilino-2-(8-methoxy-5-gulnolylmethyl)acrylonitril Produktet ifølge eksempel 3A (0,71 g, 3,79 mmol) blev opløst i 2 ml dimethyl sulfoxid sammen med 0,61 g 3-anilino-propionitril. En portion natriummethoxid på 0,21 g (3,89 mmol) blev sat til denne op-30 løsning, der derpå blev opvarmet til 130° i 15 minutter, efterfulgt af afkøling og fortynding med en 8:1 blanding af vand-ethanol. Det resulterende faste stof blev fraskilt, ekstraheret med kogende ethyl-acetat og atter isoleret; vægt 0,28 g (23%) 3-anilino-35 2-(8-methoxy-5-quinolylmethyl)acrylonitril. Der blev 37 DK 172884 B1 opnået yderligere 0,26 g (22%) af filtratet ved kromatografi på silicagel.
C. 2,4-diamino-5- (S-methoxy-S-crdinolvlmethyllpyrlmi-dindihydrochlorjd 5 Til 10 ml af en ethanolisk guanidin-opløsning fremstillet ud fra 0,20 g (2,1 mmol) guanidin hydro-chlorid og 0,12 g (2,2 mmol) natrium methoxid sattes 0,52 g (1,65 mmol) 3-anilino-2-(8-methoxy-5-quinolyl-methyljacrylonitril). Opløsningen blev opvarmet under 10 tilbagesvaling i en halv time, hvorpå der tilsattes 5 ml 2-methoxyethanol. Man lod den indre temperatur stige gradvis til 120° ved afdestillation af ethanolen, hvorefter der blev opvarmet ved denne temperatur i halvanden time. Den varme blanding blev derpå filtre-15 ret og bundfaldet (0,19 g, 41% råprodukt) blev omkrystalliseret af 95%'ig ethanol i nærrørelse af saltsyre, hvorved opnåedes dihydrochloridet af 2,4-diamino-5-(8-methoxy-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 0,19 g, smp.
252-255° (dek.). Analyse: Beregnet for C^H^NjO-2 HC1· 20 1,5 H20: C, 47,26; H, 5,29; N, 18,37; Cl, 18,60.
Fundet: C, 47,19; H, 5,33; N, 18,35; Cl, 18,58.
Eksempel 4 A 4-amino-2-[2-tert.-butoxycarbonylamino)acetamidol]- 5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin 25 Produktet ifølge eksempel 1C (2,10 g, 6,68 mmol), N-tert.-butoxycarbonyl-glycin-p-nitrophenolat (1,98 g, 6,68 mmol) og triethylamin (0,676 g, 6,68 mmol) i chloroform (100 ml) blev tilbagesvalet i 3 timer.
Den resulterende blanding blev adsorberet på en sili-30 cagel-søjle, og titelforbindelsen blev elueret med 5% methanol-ethyl acetat som et hvidt pulver, efter om-krystallisation af ethyl-acetat (1,59 g, 50%); smp.
206-208° (dek.); struktur bekræftet ved 1H-NMR.
Analyse: beregnet for C23H29N5°6: C' 58'59' H' 6»20? i N, 14,85. Fundet: C, 58,66; H, 6,25; N, 14,42.
38 DK 172884 B1 B. 4-amino-5-(7,8-dlmethoxy-2H-1-benzopyran-5-vl- methyl) -2-glycinamldo-pyrimidlndihydrochlorld
Produktet ifølge eksempel 4A (0,408 g, 0,892 mmol) 5 og isopropylalkohol (25 ml) blev opvarmet på dampbad under tilsætning af koncentreret saltsyre (0,40 ml).
Den resulterende klare opløsning blev tilbagesvalet i 30 minutter og derpå afkølet. Titelforbindelsen j blev frafiltreret som et hvidt, fast stof (0,271 g, 10 65%); smp. >230° (dek.); struktur bekræftet ved 1H-NMR. Analyse: Beregnet for aH21^504’2HC1·7/5 H20: * C, 46,04; H, 5,54; N, 14,92; Cl, 15,10. Fundet: C, 46,69; H, 5,34; N, 14,63; Cl, 14,75.
Eksempel 5 15 A 2,4-dlamlno-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin-lactat
En blanding af 3,00 g (9,54 mmol) af produktet ifølge eksempel IC og mælkesyre (1,11 g, 10,5 mmol som 85%) blev opløst i den mindst mulige mængde kogende 20 vand. Ved afkøling bundfældedes hvide krystaller af lactatsaltet (2,50 g, 65%), smp. 195-196,5°.
Analyse: Beregnet for C^gH^N^O^C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85. Fundet: C, 56,43; H, 5,99; N, 13,82.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2ji-1-benzopyran-5-25 ylmethyl)pyrldin-maleat
Til 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzo-pyran-5-ylmethyl)pyrimidin (3,90 g, 12,4 mmol) i 200 ml kogende vand sattes en opløsning af maleinsyre, fremstillet ved opløsning af maleinsyreanhydrid (1,25 g, 12,7 30 mmol) i 50 ml varmt vand. Efter afkøling til 0°, fra-filtreredes det krystallinske salt, det blev vasket med koldt vand og tørret ved 72°C, hvorved opnåedes 5,07 g (94,9%) af titelforbindelsen. Analyse :
Beregnet for C2()H22N407: C, 55,81; H, 5,15; N, 13,02.
I" 4
H
Fundet: C, 55,78; H, 5,18; N, 12,98.
39 DK 172884 B1 C 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl- methyl)pyramldin-citrat
Til 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzo-5 pyran-5-ylmethyl)pyriinidin (5,00 g, 15,9 mmol) i 4 50 ml kogende methanol sattes en opløsning af citronsyre monohydrat (3,34 g, 15,9 mmol) i 50 ml methanol.
Opløsningen blev behandlet med trækul, filtreret og inddampet til tørhed. Ved yderligere tørring ved 40°C 10 i vakuumovn opnåedes 8,01 g (99,5%) af titelforbindelsen. Karl Fisher analyse: 5,3% H20. Analyse: Beregnet for C16H18N403*C6H807-1,5 H20: C, 49,53; H, 5,48; N, 10,50. Fundet: C, 49,54; H, 5,49; N, 10,47.
D 2,4-djamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-15 methyl)pyrimidln-ascorbat'
Til 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (5,00 g, 15,9 mmol) i 450 ml kogende methanol sattes en opløsning af L (+)-ascorbinsyre (2,80 g, 15,9 mmol) i 50 ml methanol.
20 Opløsningen blev behandlet med trækul, filtreret og inddampet til tørhed. Ved yderligere tørring ved 40°C i vakuumovn opnåedes 7,58 g (97,2%) af titelforbindelsen. Analyse: Beregnet for C16H18H4°3*C6H8°6*H20: C, 51,97; H, 5,55; N, 11,02. Fundet: C, 51,95; H, 5,57; 25 N, 11,02.
Eksempel 6 A 2,4-dlamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl- 4-oxo-2H-1-benzo-pyran-5-ylmethyl)pyrlmldln
En blanding af 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4,5-30 dimethoxybenzyl)pyrimidin (2,76 g, 0,01 mol) og croton-syre (0,87 g, 0,01 mol) i polyphosphorsyre (27 g) blev omrørt og opvarmet på dampbad i 4 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 50° og hældt på is (100 g) un- 40 DK 172884 B1 der omrøring. Den resulterende opløsning blev gjort basisk til pH 8,0 med koncentreret ammonium-hydroxid, hvorved opnåedes en suspension, der derpå blev ekstraheret med methylenchlorid (3 x 100 ml). De kombinerede 5 ekstrakter blev vasket med 0,1N natriumhydroxid ( (2 x 100 ml), vand (100 ml) og blev derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes titelforbindelsen (1,0 g, 29%). j Denne blev omkrystalliseret af 95%'ig ethanol, hvorved 10 opnåedes 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-. methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin som hemihydratet, smp. 128-132°. Analyse: Beregnet for H20N4O4'*H2O: C, 57,78; H, 5,99; N, 15,85. Fundet: C, 57,79; H, 6,02; N, 15,86.
15 B 2,4-dlamlno-5-(3,4-dihydro-4-hydroxv-7,8-dlmethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin
Til en suspension under nitrogen af 2,4-dia-mino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin hemihydrat (0,47 g, 20 1,4 mmol) i ethanol (10 ml) ved 5° sattes i én portion en opløsning af natrium-borhydrid (0,55 g, 1,45 mmol) i vand (1 ml). Man lod reaktionsblandingen opvarme til stuetemperatur; der opnåedes fuldstændig opløsning i løbet af 30 minutter. Opløsningen blev afkølet i is 25 under omrøring i 3 timer. Det resulterende bundfald af 2,4-diamino-5- (3,4-dihydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-2-methy1-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinmonohydrat (0,4 g, 83%) blev omkrystalliseret af 95%’ig ethanol, hvorved man opnåede monohydratet, smp. 201-203°.
30 Analyse: Beregnet for C17H22N4°4*H20: C, 56,03; H, 6,64; N, 15,37. Fundet: C, 56,07; H, 6,65; N, 15,38.
41 DK 172884 B1 C 2,4-dlamlno-5- (7,8-dlmethoxy-2-methyl-2H-1-benzo-pyran-5-ylmethyl)-pyrlmldinlactat
Produktet ifølge eksempel 6B blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel IC, hvorved opnåedes 5 den fri base af titelforbindelsen, efter omkrystallisation af ethanol, der var identisk med forbindelsen ifølge eksempel 21 (30% udbytte). Lactatet blev fremstillet i 48% udbytte ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5A. Der opnåedes et hvidt, fast stof, srap. 183-185° 10 (dek.). Analyse; Beregnet for C17H20N4°3*C3H6°3: C, 57,41; H, 6,26; N, 13,39. Fundet; C, 57,41; H, 6,29; N, 13,39.
Eksempel 7 A 2,4 diamlno-5-(3,4-dlhydro-7,8-dimethoxy-2,2-15 dime thy 1-4-ΟΧΟ-2Η-1-benzopyran-5-ylmethy Dpyrlml- din
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 6A med 3,3-dimethylacrylsyre i stedet for crotonsyre fremstillédeh titel forbindelsen med lavt udnytte (9%) .
20 Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektrometri.
B 2,4-diamino-5-(3,4-dlhydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrlmidin Produktet ifølge eksempel 7A (0,33 g, 0,92 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 25 6B, hvorved man opnåede titelforbindeIsen som et hvidt, fast stof (0,15 g, 45%).
C 2,4 diamlno-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben2opyran-5-ylmethyl)-pyrlmldinlactat
Produktet ifølge eksempel 7b (0,15 g, 0,40 30 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 6C, hvorved man opnåede titelforbindelsen som lactat-monohydratet (0,078 g, 42%), smp. 196,5-198°. Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektre.
Analyse; Beregnet for ci8H22N4°3’C3H603*H20; C, 55,99; H, 6,71; N, 12,44. Fundet: C, 55,89; H, 6,70; N, 12,42.
42 DK 172884 B1
Eksempel 8 A 5-(8-amlno-7-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4(1 Η,3H)-pyrlmjdlndion 5 En blanding af 8,36 g (0,0406 mol) 5-[(dimethyl- amino)methylJuracil-hydrochlorid (B. Roth, J.Z. Strelitz og B.S. Rauckman, J. Med. Chem. £3, 379 (1980)) og 6,43 g (0,0406 mol) 8-amino-7-methylquinolin (R.Long og K. Schofield, J. Chem. Soc. 1953, 2350) i 60 ml ethy-10 len-glycol under nitrogen blev opvarmet til 135° i 4 timer. Blandingen blev afkølet, og det bundfældede faste stof blev opsamlet, vasket med ethanol og ether og tør ret. Dette rå produkt blev renset ved suspendering i 550 ml kogende ethanol og opsamling af det uopløselige 15 produkt. Udbytte : 8,90g af titelforbindelsen (78%). Smp. 302-305° (dek.). Analyse: Beregnet for C21H20N4: Cf 76'80' H' 6*14? N, 17,06. Fundet: C, 76,82; H, 6,17; N, 17,04.
B 5-(8-amlno-7-methyl-5-guinolylmethyl)-2,4-dlchloro-20 pyrlmjdin
En blanding af 2,82 g (0,01 mol) 5-(8-amino-7-methyl-5-quinolylmethyl-2,4 (1H, 3H) pyrimidindion i 50 ml phosphorylchlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 3} time. Overskuddet af POCI3 blev fjer-25 net i vakuum, og remanensen blev omrørt med vandigt natriumcarbonat. Det resulterende faste stof blev tørret, hvorved opnåedes 2,66 g (83%) af titelforbindelsen.
En portion blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved opnåedes en analytisk ren prøve, smp. 209-211°.
30 Analyse: Beregnet for C.j ^^C^ J C, 56,44; H, 3,79; N, 17,55; Cl, 22,21. Fundet: C, 56,27; H, 4,09; N, 17,46; Cl, 22,11.
; j 43 DK 172884 B1 C 2,4-diamino-5- (8-arolno-7-methyl-5-quinolylmethyl) pyrimidin-dihydrochlorld
En suspension af 2,00 g (6,26 iranol) 5-(8-amino- 7-methyl-5-quinolyl-methyl-2,4-dichloropyrimidin i 40 5 ml ethanol mættet med ammoniak blev opvarnet i autoklav ved 150° i 9 timer. Faste stoffer, der udfældedes ved afkøling, blev vasket med vand og tørret, hvorved opnåedes 1,28 g råt produkt (73%) som den fri base.
En portion blev omdannet til dihydrochlorid-10 hydratet ved omkrystallisation af 60%1ig vandig ethanol med koncentreret saltsyre, smp. >310° (dek.).
Analyse: Beregnet for C15H16Ng·2Η01*Η20: C, 48,52; H, 5,43; N, 22,64; Cl, 19,10. Fundet: C, 48,52; H, 5,45; N, 22,62; Cl, 19,06.
15 Eksempel 9 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin)
En blanding af 1,38 g (0,005 mol) 2,4-diamino- 5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin og 1,01 g (0,0075 mol) L-(-)-æblesyre i polyphosphorsyre (30 g) blev opvarmet til 90-100° i 4 timer. Den resulterende klare sirup blev hældt ud på isvand (150 ml) og gjort basisk (pH 8) med koncentreret ammonium-hydroxid. Titelforbindelsen blev frafiltreret og vasket med éthanol. Udbytte, 0,26 g (16%); smp. 278-280 (dek.); struktur bekræftet ved C og H NMR og massespektre.
Analyse: Beregnet for ci5HigN4°3!^' 58,53; H, 4,91; N, 17,07. Fundet: C, 58,27; H, 4,99; N, 16,97.
Eksempel 10 30 2,4-dlamlno-5- (7,8-dlmethoxy-2-methyl-4H-1 -benzopyran- 5-ylmethyl)pyrimidin
En opløsning af 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (967 mg, 2,94 mmol) og kalium-t-butoxid (991 mg, 8,83 mmol) i 44 DK 172884 B1 dimethylsulfoxid blev holdt ved 60-70° 1 J time under nitrogen. Opløsningen blev afkølet og fortyndet med vand (50 ml). Det resulterende bundfald (920 mg) blev onkrystalliseret af 95%'ig ethanol, hvorved titelfor-5 bindeisen opnåedes som hvide krystaller (820 mg, 85%), smp. 215-217° (dek.), struktur bekræftet ved NMR spektrum. Analyse; Beregnet for C17H20N4°35 C' 62*18; H, 6,14; N, 17,06. Fundet; C, 61,95; H, 6,20; N, 17,00.
Eksempel 11 10 A 5-(7-allyl-8-hYdroxy-5-quinolvlmethyl)-2,4-diamlno- pyrimidin 7-allyl-8-hydroxyquinolin [H. Fiedler, Arch.
Pharm., 297, 108 (1964)] (33,0 g, 0,227 mol), 2,4-diami-no-5-hydroxymethylpyrimidin (32,7 g, 0,227 mol), iseddi-15 kesyre (300 ml) og koncentreret Hel (31,5 ml) blev tilbagesvalet i 5 timer. Det resulterende bundfald blev frafiltreret og derpå opslæmmet med H20 (250 ml) og tilstrækkeligt NH4OH til at give en pH værdi på 8.
Det uopløste faste stof blev frafiltreret, vasket med 20 vand og tørret, hvorved man opnåede titelforbindelsen -som et gult pulver (19,7 g, 28%), smp. 229-231° (dek.), struktur bekræftet ved NMR. Analyse; Beregnet for C17H1?N50: C, 66,43; H, 5,58; N, 22,79.
Fundet; C, 66,41; H, 5,59; N, 22,78. En yderligere 25 mængde-^rodiikt (5,0 g, 7%) blev opnået ved inddampning af filtrater og chromatografi til fraskillelse af ikke omsatte udgangsmaterialer.
B 5-(7-allyl-8-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diamlno-pyrlmidin 30 - En opløsning af produktet ifølge eksempel 11A (5,00 g, 16,3 mmol), kalium-t-butoxid (1,83 g) og raethyliodid (2,31 g) i dimethyl sulfoxid (25 ml) blev omrørt i $ time og derpå fortyndet med H20 (100 ml).
Det lysebrunt farvede bundfald (4,1 g) blev chromatogra-35 feret på silaca gel. Eluering med 10-15% methanol- 45 DK 172884 B1 methylenchlorid gav titelforbindelsen som et hvidt pulver (3,25 g, 62%), smp. 227-228°. Analyse s Beregnet for Cl8H19!^0: C, 67,27; H, 5,96; N, 21,79.
Fundet ; C, 67,21; H, 6,00; N, 21,75.
5 C 2,4-djamino-5-(8-methoxy-7-(1-propenyl)-5-quinolyl-methy1)pyrlmidln
En opløsning af produktet fra eksempel 11B (1,85 g, 5,76 mmol) og kalium-t-butoxid (65 mg) i dimethylsulfoxid (10 ml) blev opvarmet til 80-90° 10 i ) time. Opløsningen blev fortyndet med vand (25 ml) og afkølet, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med vand. Krystallisation af 95%'ig ethanol gav titelforbindelsen som hvidlige nåle (1,40 g, 76%), smp.
260-262° (dek.)., struktur bekræftet ved NMR.
15 Analyse; Beregnet for 018Η19Ν50·1/4Η20: C, 66,34; H, 6,03; N, 21,49. Fundet; C, 66,26; H, 6,06; N, 21,42.
Eksempel' 12 A 5-(7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-guinolylmethyl)- 2.4- diaminopyrlmidin 20 7-allyl-8-hydroxy-2-methylquinolin [fremstillet som 7-allyl-8-hydroxy-quinolin, Eksempel 11A] blev omdannet til titelforbindelsen med et udbytte p& 61% ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11A; hvidt pulver af 95%'ig ethanol, smp. 236-237°. Analyse: Beregnet 25 for C^qH^NjO: C, 67,27; H, 5,96; N, 21,79. Fundet: C, 67,39; H, 5,97; N, 21,80.
B 5-(7-allyl-8-methoxy-2-methyl-5-qulnolylmethyl)- 2.4- diaminopyrlmldin 5-(7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)-30 2,4-diaminopyrimidin blev methyleret til titelforbin delsen ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11B i et udbytte på 80%; hvidt pulver af ethanol, smp. 219-222°.
46 DK 172884 B1
Analyse; Beregnet for C^I^N^O: C, 68,04; H, 6,31; N, 20,88. Fundet; C, 67,97; H, 6,34; N, 20,83.
Eksempel 13 A 7-methoxy-8-nitroquinolin 5 Til en frisk fremstillet opløsning af natrium (16,5 g, 0,720 mol) i methanol (750 ml) blev sat i 7-chlor-8-nitroquinolin (18,72 g, 0,090 mol) [E. Fourneau, M. og Mme Tréfouel, og A. Wancolle, Bull. Soc. Chim. Fr., 47, 738(1930); A.K. Sen, N.K. Ray, V.P. Basu, J. Sci.
10 Ind. Res., 11B, 322(1952) (C.A. 47, 4339e)]. Denne blanding blev tilbagesvalet i 3 timer og afkølet og derpå filtreret for opsamling af det bundfældede faste stof. Dette faste stof blev opslsmmet i vand, opsamlet på et filter og tørret; udbytte, efter omkrystallisation 15 af toluen, 16,12 g (88%); smp. 178-178,5°:
Analyse: Beregnet for C10HgN2O3: C, 58,82; H, 3,95; N, 13,72. Fundet: C, 58,66; H, 3,87; N, 13,69.
B 8-amino-7-methoxycruinolin
En suspension af produktet fra eksempel 13A 20 (4,83 g, 2,36 mmol) i ethanol (100 ml) med 10% palla dium på carbon (0,10' g) blev hydrogeneret ved 40 psi indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Reaktionsblandingen blev opvarmet for at opløse udfældede faste stoffer, filtreret for at fjerne katalysatoren og derpå koncen-25 treret til et lille volumen, hvorpå titelforbindelsen blev udskilt (3,40 g, 82?); smp. 114-115°.
Analyse: Beregnet for cioH10N2°: C, 68,95; H, 5,79; N, 16,08. Fundet: C, 68,94; H, 5,80; N, 16,01.
C 5-(8-amino-7-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-(1H, 3H) 30 pyrimldindlon
Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksemp 8a med produktet fra eksempel 13B (7,31 g, 41,9 mmol), fremstilledes titelforbindelsen (10,06 g, 80%) smp. >320° (dek.). Analyse: Beregnet for ci5Hi4N4°3! 47 DK 172884 B1 C, 60,40; H, 4,73; N, 18,78. Fundet: C, 60,17; H, 4,76; N, 18,41.
D 5-(8-amino-7-methoxy-5-qulnolylmethy1)-2,4-dichlor-pyrlmidin 5 Produktet ifølge eksempel 13C (3,00 g, 10,0 nunol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, hvorved man opnåede titelforbindelsen (2,49 g, 74%), smp. 149-151° (dek.). Analyse: Beregnet for C15H12N4C120: C, 53,75; H, 3,61; N, 16,71; Cl, 21,15. Fundet: C, 53,76; 10 H, 3,63; N, 16,71; Cl, 21,09.
E 2,4-dlamino-5-(8-amlno-7-methoxy-5-quinolylmethyl) pyrlmldin dlhydrochlorid
Produktet ifølge eksempel 13D (2,49 g, 7,4 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, 15 hvorved man opnåede titelforbindelsen (1,67 g, 61%), smp. 287-289° (dek.). Analyse: Beregnet for C^gH^gNgO* 2HC1: C, 48,79; H, 4,91; N, 22,76; Cl, 19,20.
Fundet: C, 48,65; H, 4,94; N, 22,72; Cl, 19,13.
20 Eksempel 14 A 5-(8-dlmethylamlno-7-methoxy-5-guinolylmethyl)-2,4-(1Η, 3H)pyrimidindion
Til en opløsning af 5-(8-amino-7-methoxy-5-quino-lylmethyl)-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion (3,10 g, 10,0 mmol) 25 i 88%'ig myresyre (40 ml) blev sat 37%'ig formaldehyd (2,5<i. Efter tilbagesvaling i 18 timer blev opløsningen inddampet til et rødt glasagtigt stof, der blev opløst i vand (20 ml). Ved neutralisation af denne opløsning med NaHCOg opnåedes et lysebrunt bundfald (3,1 g). Om-30 krystallisation af 95%'ig ethanol gav titelforbindelsen som gule nåle (1,2 g, 60%), smp. 260-263° (dek.).
Analyse: Beregnet for C^H^gN^O^: C, 62,56; H, 5,56; N, 17,17. Fundet: C, 62,54; H, 5,56; N, 17,17.
48 DK 172884 B1 B 2,4-aiamino-5- (S-dimethylarolno-7-methoxy-5-quinolyl-methyl)pyrimidin-dihvdrochlorid
Produktet ifølge eksempel 16A (1,30 g, 3,98 mmol) blev omdannet til 2,4-dichlorpyrimidlhen ved frem-! 5 t gangsmåden ifølge eksempel 8B. Aminering ved fremgangs måden ifølge eksempel 8C gav 2,4-diamino-5-(8-dimethyl-amino-7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidindihydrochlo-rid (20%), omkrystalliseret af 95%'ig ethanol, smp.
242-244° (dek.). Analyse; Beregnet for C-|7H20N6°*2HC1: 10 C, 51,39; H, 5,58; N, 21,15, Cl, 17,85. Pundet: j C, 51,39; H, 5,60; N, 21,12; Cl, 17,80.
Eksempel 15 A 5-(8-(1-pyrrolyl)-7-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4-(IH, 3H)pyrlmidin-dion
15 En blanding af produktet ifølge eksempel 8A
(5,00 g, 17,7 mmol) og 95%'ig 2,5-dimethoxytetrahydro-furan (2,71 g, 19,5 mmol) i iseddikesyre ("56 ml) ~blev “ opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter og derpå afkølet. Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen 20 blev omrørt med vand. Det faste stof, der udskiltes, blev opsamlet og tritureret med kogende ethanol, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et grønt fast stof (3,73 g, 63%), der var egnet til yderligere omdannelse.
Strukturen blev bekræftet ved NMR.
25 B 2,4-diamino-5-(8-(1-pyrrolyl)-7-methyl-5-quinolyl-methyl)pyrlmidin-acetat
Produktet ifølge eksempel 15A (3,73 g, 11,2 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, hvorved opnåedes 2,4-dichlor-5-(8-(1-pyrrolyl)-7-30 methyl-5-quinolylmethyl)pyrimidin (1,63 g, 39%). En portion af denne (1,44 g, 3,90 mmol) blev uden yderligere rensning benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, hvorved man opnåede den fri base af titelforbindelsen (1,08 g, 84%). Acetatsaltet blev opnået 35 ved lyophilisering af en opløsning af den fri base i 49 DK 172884 B1 eddikesyre-vand. Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektrometri; smp. - skrumper ind til et glas-agtigt stof ved 110°. Analyse; Beregnet for gH^gNg'CjH^j O2-0,4 H20: C, 63,43; H, 5,78; N, 21,13. Fundet: C, 63,35; 5 H, 5,34; N, 21,15.
Eksempel 16 A 5-(8-dimethylamlno-7-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4-{1Η, 3H)pyrimidin-dion
Produktet ifølge eksempel 8A (1,41 g, 5,0 mmol) 10 blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 14A, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof (0,63 g, 41%). Omkrystallisation af ethanol gav en analytisk ren prøve, smp. 267-270° (dek.).
Analyse: Beregnet for C17H18N402: C, 65,79; H, 5,85; N, 15 18,05. Fundet: C, 65,54; H, 5,91; N, 17,98.
B 2,4-diamlno-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-quinolyl-methyl)pyrimldln-dihydrochlorid
Produktet ifølge eksempel 16A (1,33 g, 4,30 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, 20 hvorved opnåedes 2,4-dichlor-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-quinolyl-methyl)pyrimidin (0,79 g, 53%). Denne blev uden yderligere rensning benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof (0,32 g, 37%), smp.
25 250-252° (dek.), efter krystallisation af 95%'ig ethanol indeholdende HC1. Analyse: Beregnet for C^7H2QNg· 2HC1*0,25 H20: C, 52,92; H, 5,88; N, 21,78; Cl, 18,38.
Fundet: C, 52,77; H, 5,90; N, 21,74; Cl, 18,22.
Eksempel 17 30 A 2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-propyl-5-guinolylroethyl) -6-methylthio-pyrimidin
Til en kold (0°) opløsning af 8-hydroxy-7-propylquinolin (5,7 g, 30,4 mmol) og 26%'ig vandig dime-thylamin (15 g, 83 mmol) i 30 ml ethanol sattes dråbe- 50 DK 172884 B1 vis 37%'ig vandig formaldehyd (4,5 g, 55,4 mmol).
Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time blev blandingen tilbagesvalet i 2 timer, afkølet og inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med vand, eks-5 traheret 2 gange med ether, og ekstrakterne blev forenet og tørret (MgSO^). Ved inddampning opnåedes 5-dimethyl-aminomethyl-8-hydroxy-7-propylquinolin som en sirup (7,00 g, 94%), struktur bekræftet ved NMR. En portion af denne sirup (2,44 g, 10 mmol) blev opvarmet under 10 nitrogen med 2,4-diamino-6-methylthiopyrimidin (1,56 g, . j 10 mmol) i ethylenglykol (20 ml) ved 120-160° i 1 time, derpå afkølet. Det faste stof, der udskiltes, blev opsamlet og vasket med ether og hexaner til opnåelse af titelforbindelsen (3,20 g, 90%). Der blev ved 15 omkrystallisation af 95%'ig ethanol opnået en analyseren prøve, snip. 204-206° (dek.) . Analyse; Beregnet for c18H2i^S°: C, 60,82; H, 5,95; N, 19,70; S, 9,02.
Fundet: C, 60,81; H, 5,98; N, 19,67; S, 9,02.
B 2T4-diamino-5- (8-methoxy-7-propyl-5-CTUinolylmethyl) -20 6-methylthio-pyrlmidln
Produktet ifølge eksempel 17A (2,70 g, 7,6 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11B, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et hvidt, fast stof (2,16 g, 77%) smp. 216-218° (dek.), efter omkrystal-25 lisation af 95%'ig ethanol. Analyse: Beregnet for C19H23N5SO: C' 61'76; h' 6'27; n, 18,95; S, 8,68.
Fundet: C, 61,69; H, 6,30; N, 18,92; S, 8,65.
C 2,4-dlamlno-5-(8-methoxy-7-propylquinolylmethyl)pyri-midin 30 Produktet ifølge eksempel 17B (0,86 g, 2,3 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling med W-2 Raney nikkel (10 g) i 95%'ig vandig 2-methoxyethanol i 2 timer.
Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem Celite 51 DK 172884 B1 og blev derpå vasket med varm 2-methoxyethanol.
Filtrat-væsken blev koncentreret, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et hvidt pulver (0,56 g, 75%), smp. 224-228° (dek.), efter omkry-5 stallisation af 95%'ig ethanol. Analyse: Beregnet for C18H21N50: C, 66,85; H, 6,55; N, 21,66.
Fundet: C, 66,80; H, 6,55; N, 21,66, B 2,4-diamlno-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolylmethyl) pyrlmldin 10 Produktet ifølge eksempel 18A (1,00 g, 5,7 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11A, hvorved man opnåede 2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolyl-methyl)pyrimidin (0,18 g, 11%), smp. 243-245° (dek.), efter omkrystallisation af 95%'ig ethanol.
15 Analyse: Beregnet for C15H15N502*0,5H20: C, 58,82; H, 5,26; N, 22,86. Fundet: C, 58,73; H, 5,30; N, 22,79.
Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektrometri.
C 2,4-dlamlno-5-(7,8-dimethoxy-5-ciuinolylmethyl) pyrimidin 20 Produktet ifølge eksempel 18B blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11B, hvorved man opnåede titelforbindelsen (55%), smp. 257-259° (dek.), efter omkrystallisation af 95%'ig ethanol. Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektrometri.
25 Analyse: Beregnet for ClgH1^Ng02*0,25H20: C, 60,84; H, 5,58; N, 22,17. Fundet: C, 60,92; H, 5,50; N, 22,13.
Eksempel 19 A 5-(7-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4-(1H, 3H)pyrlmldin-dion 30 Produktet ifølge eksempel 8A (1,41 g, 5,0 mmol) blev opløst i 50%'ig vandig svovlsyre (10,5 ml), under opvarmning, hvorpå der blev afkølet til 5° til dannelse af en suspension. Der blev tilsat en opløsning af · 52 DK 172884 B1 natriumnitrit (0,36 g, 5,0 mmol) i vand (3,5 ml), idet temperaturen blev holdt under 10°. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev der i én portion tilsat kold 50% phosphorundersyrling (3,3 ml). Man lod 5 blandingen opvarme langsomt til stuetemperatur i løbet af 2 timer, og der blev tilsat yderligere 50%'ig phosphoruhdersyrling (3,3 ml). Efter 5 dages forløb blev blandingen fortyndet med vand, opvarmet for at opløse faste stoffer og omhyggeligt bragt på pH 8 med ^ 10 fast natriumcarbonat. TitelforbindeIsen udskiltes ved afkøling (1,25 g, 93%), smp. 293-296° (dek.), efter omkrystallisation af ethanol. Analyse: Beregnet for C15H13N3°2*0'5 H20: C/ 65'21? h' 5,Hj N, 15,21.
Fundet: C, 65,03? H, 5,29? N, 15,23.
15 B 2,4-dlamlno-5-(7-methyl-5-quinolylmethyl)pyrimldin-dihydrochlorld
Produktet ifølge eksempel 19A (0,51 g, 1,9 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, hvorved opnåedes 2,4-dichlor-5-(7-methyl-5-quinolyl-20 methyl)pyrimidin (0,52 g, 90%). Denne blev uden yderligere rensning benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lyserødt fast stof, smp. 338-340° (dek.).
Analyse: Beregnet for ·2HC1 *H20: C, 50,57; 25 H, 5,38; N, 19,66; Cl, 19,90. Fundet: C, 50,40; H, 5,42: N, 19,59; Cl, 19,83.
Eksempel 20 (Alternativ til fremgangsmåden ifølge eksempel 6) A 2,4-dlamino-5-[3,4-dimethoxy-5-(1-methyl-2-propynyl-30 oxy)benzyl]-pyrimidin
Titelforbindelsen blev fremstillet i et udbytte på 62% ud fra 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin og 3-chlor-1-butyn ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1A. Krystallisation af methanol gav et 35 hvidt, fast stof; smp. 153-155°. Analyse: Beregnet for " 1 53 DK 172884 B1 C17H20N4°3: C' 62'18'* H' 6'14»* 17,06.
Fundet; C, 61,93; H, 6,22; N, 16,98.
B 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzo- pyran-5-ylmethyl)-pyrimidln 5 En opløsning af 2,4-diamino-5-[3,4-dimethoxy- 5-(1-methyl-2-propynyloxy)-benzyl]pyrimidin (4,28 g, 13,0 mmol) i N,N-diethylanilin (200 ml) blev tilbage-svalet under nitrogen i $ time. Den varme opløsning blev filtreret for at fjerne mørkt tjæreagtigt materia-10 le· Filtratet blev afkølet og fortyndet med hexaner (200 ml). Bundfaldet (3,8 g) blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et hvidligt pulver (1,56 g, 37%); smp. 219-221° (dek.).
Analyse; Beregnet for H20N4°3: C' 62'18'· H' 6'14» 15 N, 17,06. Fundet; C, 61,91; H, 6 20; N, 16,93.
Eksempel 21 (Alternativ til fremgangsmåden ifølge eksempel 1) A 2,4-dlamino-5-[3,4-dimethoxy-5-(2-propynyloxy) benzyl]pyrimidin 20 TitelforbindeIsen blev fremstillet ud fra 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin og propargyichlorid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1A. Omkrystallisation af 95%'ig ethanol gav hvidlige nåle (73%); smp. 160-161°. Analyse; Beregnet for C^gH^g 25 N403: C, 61,13; H, 5,77; N, 17,82. Fundet; C, 60,96; H, 5,80; N, 17,75.
B 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyTimldih 30 Titelforbindelsen blev fremstillet i et udbytte på 40% ud fra 2,4-diamino-5-[3,4-dimethoxy-5-(2-propynyloxy) benzyl] pyrimidin ved fremgangsmåden ifølge eksempel 20B. Produktet var ifølge spektralanalyse 54 DK 172884 B1 og analytisk undersøgelse identisk med det ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
!
Eksempel 22 A T-ethoxy-S-nitrogulnolln j 5 En blanding af 7-chlor-8-nitroquinolin (3,00 g, 14,4 mmol), natrium (2,65 g) og absolut j ethanol (100 ml) blev tilbagesvalet i 4J time og afkølet. Det lysebrune bundfald blev frafiltreret, opslæmmet i vand og tørret, hvorved man opnåede titel- 10 forbindelsen som et lysebrunt fast stof (2,72 g, 87%); , smp. 161-164°. Analyse: Beregnet for C, 60,55? H, 4,62; N, 12,84. Fundet: C, 60,34; H, 4,68; N, 12,78.
B 8-amino-7-ethoxyqulnolln 15 7-ethoxy-8-nitroquinolin (2,62 g, 12,0 mmol) i absolut ethanol (200 ml) blev rystet med 10% palladium på carbon (0,10 g) under hydrogen (50 psi) i 3 timer. Katalysatoren blev frafiltreret og filtratet r koncentreret til 10 ml. Titelforbindelsen krystallise- 20 rede som gule nåle (1,86 g, 82%); smp. 94-95°.
Analyse: Beregnet for C^H^^O: C, 70,19; H, 6,43; N, 14,88. Fundet: C, 70,16? H, 6,47? N, 14,87.
C 5-(8-amino-7-ethoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-(1H, 3H)-pyrlmidindlon
25 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 8A
under anvendelse af 8-amino-7-ethoxyquinolin (1,76 g, 9,35 mmol), fremstilledes titelforbindelsen (1,57 g, 54%); smp. >200° (dek.). Analyse: Beregnet for C16H16N4°3: C' 61'53; h' 5,16; N, 17,94. Fundet: C, 30 61,62? H, 5,22; N, 17,85.
D 2,4-dlamino-5-(8-amlno-7-ethoxy-5-qulnolylmethyl)- pyrimidin
Produktet ifølge eksempel 22A (1,50 g, 4,80 mmol) 55 DK 172884 B1 blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, hvorved opnåedes 5-(8-amino-7-ethoxy-5-quinolyl-methyl)-2,4-dichlorpyrimidin som et gult fast stof {1,51 g, 90%). Dette faste stof blev uden yderligere 5 rensning benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et gult fast stof (1,11 g, 75%), omkrystalliserét af ethanol; smp. 218-220° (dek.). Analyse : Beregnet for C16H1gN60: C, 61,92; H, 5,85; N, 27,08. Fundet: C, 61,68; H, 5,88; 10 N, 26,96.
Eksempel 23 .
A 7-methylthlo-8-nitroguinolln
Der blev fremstillet en opløsning af natrium-methylmercaptid ved at boble methyl mercaptan gennem 15 en afkølet (isbad) opløsning af natrium (1,1 g, 48 mequiv.) i methanol (200 ml). Der blev tilsat 7-chlor-$-nitro-quinolin (5,00 g, 24,0 mmol), og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket” med methanol og vand, hvor-20 'v$a opnåe.des 7-methylthio-8-nitroquinolin som et lysegult fast stof (4,72 g, 89%); smp. 163-164°. Analyse:
Beregnet for C10HgN2O2S: C, 54,33; H, 3,66; N, 12,72; S, 14,56. Fundet: C, 54,61; H, 3,68; N, 12,68; S, 14,48.
B 5-(8-Amlno-2-methylthlo-5-quinolylmethyl)-2,4-(IH, 25 3H)pyrimldlndion
En omrørt blanding af 7-methylthio-8-nitroqui-nolin (3,00 g, 13,6 mmol), vand (15 ml) og Iseddike (15 ml) blev holdt ved 110°, medens der i løbet af 1 1/4 time blev tilsat jern (mesh 40, 2,38 g) por-30 tionsvis. Efter yderligere 1/2 times forløb blev biåndingen inddampet til tørhed. Det tilbageværende sorte glasagtige stof blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml) under tilbagesvaling. Ethylacetatekstrakterne blev vasket med 2 N NaOH (50 ml), H20 (50 ml) og mættet 35 NaCl (£θ ml) og tørret (MgS04), Ved fordampning opnåedes 56 DK 172884 B1 8-amino-7-methylthioquinolin som en rød sirup (2,6 g) af tilstrækkelig renhed (TLC, ^H-NMR) til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 A. Man opnåede herved titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof 5 (2,02 g, 47%) ; smp. 308-310° (dek.)f struktur bekræftet ved 1H-NMR. Analyse; Beregnet for ci5Hi4N4S02: c' 57,31? H, 4,49; N, 17,82; S, 10,20. Fundet; C, 57,39; H, 4,50; N, 17,80; S, 10,15.
I C 2,4-Diamino-5- (8-amino-7-methylthlo-5-quinolylme·- 10 thyl)pyrimidindihydrochlorid i I Produktet ifølge eksempel 23B (1,84 g, 5,85 mmol) blev behyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, hvorved opnåedes 5-(8-amino-7-methylthio-5-quino-lylmethyl)-2,4-dichlorpyrimidin som et lysebrunt pul-15 ver (1,93 g). Dette faste stof blev uden yderligere rensning benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8C, hvorved man opnåede den fri base af titelforbindelsen som et gult pulver (1,54 g), efter rensning på en sili-cagelsøjle elueret med methanol-methylenchlorid (1:4).
20 Ved omkrystallisation af ethanol-vand indeholdende saltsyre opnåedes titelforbindelsén som rødorange nåle (1,26 g, 56% beregnet af produktet ifølge eksempel 23b); smp. >300° (dek.). Analyse: Beregnet for C^^HjgNgS*2HCl : C, 46,76; H, 4,71; N, 21,81; S, 8,32; Cl, 18,40. Fundet; 25 C, 46,75; H, 4,75; N, 21,78; S, 8,29; Cl, 18,35.
57 DK 172884 B1
Eksempel 24 2,4-dlaxnlpo-5- (8-amino-7-chlor-5-quinolylmethyl) pyri-midin dlhydrochlorid
En opløsning af 7-chlor-8-aminoquinolin (C.C.
5 Price og D.B. Guthrie, J, Arner. Chem. Soc. 1946, 68, 1592) (3,17 g, 17,7 mmol), 2,4-diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin (2,50 g, 17,7 mmol) og koncentreret saltsyre (2,50 ml) i iseddikesyre (32 ml) blev tilbagesvalet i 5 timer. Det resulterende bundfald blev filtreret 10 fra den'afkølede reaktionsblanding og vasket med kold eddikesyre og ether, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof (5,19 g, 79%); smp. >290° (dek.). Analyse: Beregnet for C^H^ClNg* 2HC1: C, 45,00; H, 4,05; N, 22,49: Cl, 28,46.
15 Fundet: C, 44,89; H, 4,08; N, 22,44; Cl, 28,38.
Eksempel 25 A 5-(8-diazo-7-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-(1H, 3H) pyrimldlndlon-tetrafluorborat
Produktet ifølge eksempel 13C (1,46 g, 4,90 mmol) 20 blev suspenderet i 48%'ig fluorborsyre (15 ml) og afkølet til 0°. Der blev tilsat en opløsning af natriumnitrit (0,37 g, 5,2 mmol) i vand (0,8 ml), idet temperaturen blev holdt under 5°. Der opnåedes fuldstændig opløsning, og der blev omrørt ved 0° i 15 minut-25 ter, hvorpå opløsningen blev hældt ud på iskold methanol (75 ml) under omrøring. Det faste stof, der udskiltes, blev opsamlet, vasket med methanol og ether og lufttørret, hvorved opnåedes 1,93 g (99%) af diazonium-saltet.
30 b 5- (7-methoxy-5-quinolylmethyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidin-dion
Produktet fra eksempel 25A blev tilbagesvalet i methanol (150 ml) i 45 minutter. Den dybt røde opløsning, der dannedes, blev afkølet, neutraliseret med 58 DK 172884 B1 koncentreret ammoniumhydroxid, adsorberet på silica gel og renset ved søjlechromatografi under eluering med methanol-methylen chlorid (1:9), hvorved titelforbindelsen blev opnået (0,97 g, 70%); smp. 302-304° (dek.) 5 efter forudgående mørkfarvning. Analyse: Beregnet for C15H13N303-0.5H20: C, 61,64; H, 4,83; N, 14,38.
Fundet: C, 61,59; H, 4,59; N, 14,43.
C 2,4-dichlor-5-(7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrlmidin f
Produktet ifølge eksempel 25B (0,91 g, 3,2 10 mmol) blev omdannet til titelforbindelsen (0,62 g, a 60%) ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B. Produktet blev karakteriseret ved hjælp af H-NMR og massespek-troskopiog benyttet uden yderligere rensning.
D 2,4-diamino-5-(7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrlmidin 15 Produktet ifølge eksempel 25C (0,60 g, '1,9 mmol) blev omdannet til titelforbindelsen ved fremgangs-- måden ifølge eksempel 8C. Den rå, fri base (0,39 g, 73%) blev orokrystalliseret af 95%'ig ethanol, hvorved opnåedes et hvidligt fast stof; smp. 275° (dek.) efter 20 forudgående mørkfarvning. Analyse: Beregnet for ^15^5^5 O-0,6H2O; C, 61,67; H, 5,59; N, 23,97. Fundet: C, 61,70; H, 5,18; N, 23,98.
Eksempel 26 A 5- 6-knethoxy-8-methylmercapto-5-crulnolylmethyl) -2,4-25 (lH,3H)pyrimidin-dion
Produktet ifølge eksempel 25A (1,89 g, 4,80 mmol) blev portionsvis sat til en varm (80°) opløsning af thiourinstof (0,50 g, 6,6 mmol) i vand (6 ml).
Efter opvarmning i 30 minutter blev reaktionsblandingen 30 afkølet, og det resulterende isothiouroriunrsalt blev opsamlet og tørret (1,53 g, 72%). Saltet blev uden yderligere rensning sat til en opløsning af natrium-bicarbonat (0,58 g, 6,9 mmol) i vand (15 ml) og til-bagesvalet i 30 minutter. Det mørk-violette faste stof, 59 DK 172884 B1 der udskiltes/ blev opsamlet, tørret (1,16 g, 100%) og karakteriseret som 5-(8-mercapto-7-methoxy-5-qui-nolylmethyl)uracil forurenet med^20% disulfid. En portion af dette faste stof (0,78 g, 1,97 mmol) 5 blev alkyleret med methyliodid (0,28 g, 1,97 mmol) i vand (7,5 ml) med 1N natrium-hydroxid (2,0 ml, 2,0 mmol). Uopløselige stoffer'blev frafiltreret, og filtratet blev bragt på pH 6 med eddikesyre, hvorved titelforbindelsen blev udfældet (0,40 g, 61%); 10 smp. 256-258° (dek.); struktur bekræftet ved ^H-NMR.
B 2,4-dlchlor-5-(7-methoxy-8-methylmercapto-5-qulno~ lylmethyl)pyrimidin
Produktet ifølge eksempel 26A (0,27 g, 0,82 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B, 15 hvorved man opnåede titelforbindelsen (0,14 g, 47%).
C 2,4-dlamlno-5-(7-methoxy-8-methylmercapto-5-quino- lylmethyl)pyrimidin
Produktet ifølge eksempel 26C (0,14 g, 0,38 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8c, 20 hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lysegult fast stof (0,05 g, 41%), efter omkrystallisation af 95%'ig ethanol; smp. 252-253,5° (dek.).
Analyse; Beregnet for C^gH^^N^SO: C, 58,70; H, 5,23; N, 21,39; S, 9,79. Pundet C, 58,54; H, 5,28; N, 21,30; 25 S, 9,77.
Eksempel 27 5- [7-allyl-8- (2-niethoxyethoxy) -5-quinolylmethyl]-2,4-dlaminopyrlmidin
Produktet ifølge eksempel 11A (1,54 g, 5,01 mmol) 30 og 2-methoxyethyl-g-toluensulfonat (1,15 g, 4,99 mmol) blev omsat som ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1A, hvorved der opnåedes et råt produkt som et lysebrunt fast stof (1,83 g). Chromatografi på en silica gel 60 DK 172884 B1 søjle elueret med methanol-methylen-chlorid (1:4), efterfulgt af krystallisation af 95% ethanol, gav titelforbindelsen som et hvidt, fast stof (0,77 g, . 42%); snip. 196-199,5°. Analyse: Beregnet for 5 C20H23N5°2: C' 65'74' H' 6'34; N, 19,16. Fundet: C, 65,61; H, 6,42; N, 19,36.
Eksempel 28 2.4- diamino-5-(5-amino-6-methyl-8-quinolylmethyl)pyri-mldln-dihydrochlorid | 10 En blanding af 5-amino-6-methylquinolin (2,16 g, 13,7 mmol), fremstillet ved reduktion af 6-methyl-5-nitroquinolin (R. Long og K. Schofield, J. Chem. Soc.
1953, 2350), 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,91 g, 13,6 mmol), koncentreret saltsyre (1,9 ml) og ~ . 15 iseddikesyre blev tilbagesvalet i 2 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og bundfaldet blev vasket med ether og tørret (4,17 g). Omkrystallisation af vandig ethanol med saltsyre gav titelforbindelsen som et rød-orange fast stof (2,08 g, 40%); smp. >290° 20 (dek.). Analyse: Beregnet for C1 gNg ·2Η(:ΐ·2Η2θ: C, 46,28; H, 5,70; N, 21,59; Cl, 18,21. Fundet: C, 46,13; H, 5,61; N, 21,66; Cl, 18,25.
Eksempel 29 2.4- diamlno-5-(5-amlno-6-methoxy-8-quinolylmethyl)pyrl-25 mldlndihydrochlorld
En blanding af 5-amino-6-methoxyquinolin . (2,50 g, 14,3 mmol), fremstillet ved reduktion af 6-methoxy-5-nitroquinolin (H. Decker og H. Engler, Ber, 1909, 42, 1740; K.N. Campbell, J.F. Kerwin, A.H. Sommers og B.K.
30 Campbell, J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68., 1559; L. Haskel-berg, J, Or g, Chem. 1947, 1_2, 434) blev omdannet til titelforbindeIsen ved fremgangsmåden ifølge eksempel 28. Omkrystallisation af vandig ethanol med saltsyre gav et mørkerødt fast stof (3,34 g, 56%); smp. ca.235° 61 DK 172884 B1 (dek.). Analyse: Beregnet for C15H1gN60-2HCl*2,5H20: C, 43,49; H, 5,60; N, 20,29; Cl, 17,12. Fundet: C, 43,55; H, 5,60; N, 20,26; Cl, 17,08.
Eksempel 30 5 2,4-diamlno-5-(8-amlno-7-methoxv-5-lsoquinolylmethyl) pyrimldin-dihydrochlorld 8-amino-7-methoxyisoquinolin (M. Kulka, J. Amer, Chem. Soc. 1953, T5, 3597 (1 ,53 g, 8,50 mmol) blev omdannet til titelforbindeIsen ved fremgangsmåden 10 ifølge eksempel 28. Qmkrystallisation af vandig ethanol . med saltsyre gav et mørkerødt, fast stof (0,71 g, 21%); smp. >300° (dek.). Analyse: Beregnet for C^H^NgO* 2HCl-0,5H2O: C, 47,63; H, 5,06; N, 22,22; Cl, 18,75.
Fundet: C, 47,68; H, 5,06; N, 22,18; Cl, 18,74 15 Eksempel 31 A 2,4-diamlno-5-(7,8-dlmethoxy-5-quinolylmethyl) -6-methylthiopyrimidln
Til en kold (0°) opløsning af 8-hydroxy-7-methoxyquinolin (0,92g, 5,25 romol) o§ 26%'ig vandig 20 dimethylaroin (3,0 g, 17 mmol) i 10 ml ethanol sattes dråbevis’37% vandig formaldehyd (0,77 g, 9,5 mmol).
Efter omrøring ved stuetemperatur 1 1 time blev blandingen tilbagesvalet i 30 minutter, afkølet og inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med vand, 25 ekstraheret med ether og tørret (MgSO^). Inddampning gav 5-dimethyl-aminomethyl-8-hydroxy-7-methoxyquinolin som en olie (0,85 g, 69%); struktur bekræftet ved NMR.
Denne olie (0,85 g, 3,6'mmol) blev opvarmet under nitrogen med 2,4-diamino-6-methylthiopyrimidin 30 (0,57 g, 3,6 mmol) i ethylenglycol (5 ml) ved 140-165° i 45 minutter og blev derpå afkølet. Det faste stof, der udskiltes, blev opsamlet og vasket med ethanol og ether, hvorved opnåedes 2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolylmethyl)-6-methylthiopyrimidin som 62 DK 172884 B1 et lysebrunt fast stof (0,47 g, 37%), struktur bekræftet ved NMR og massespektroskopi. En portion af dette faste stof (0,38 g, 1,1 mmol) blev benyttet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11B, hvorved titelforbin-5 delsen opnåedes (smp. 245-250° dek.). Analyse; Beregnet for C17H19N5S02-0,5H2'0: C, 55,72; H, 5,50; N, 19,11; S, 8,75. Pundet: C, 55,71; H, 5,51; N, 19,11; S, 8,74.
B. 2.4-Diamino-5- (7.8-dimethoxv-5-cruinolvlmethvl)pvrimi-10 din-dihvdrochlorid
Produktet fra Eksempel 31A blev benyttet i proceduren fra Eksempel 17C til opnåelse af titelforbindelsen som et gult, fast stof efter omkrystallisation fra ^ ethanol og koncentreret saltsyre; smp. 201-206° under opskumning.
Analyse. Beregnet for cigHi7N502' 2 HC1, 2 H20: C, 45,72; H, 5,52; N, 16,66; Cl, 16,87. Fundet: C, 45,64; H, 5,54; N, 16,59; Cl, 16,76.
20
Eksempel 32 A. Methvl 3.4-dimethoxv-5-(2-propvnvloxv)bezoat
Methyl 3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzoat (E. Spåth og 25 H. Roder, Mon, f. Chem. 1922, 43, 93; G.J. Kapadia, Y.N.
Vaishnav, M.B.E. Fayez, J.Pharm.Sci. 1969, 2, 1157) (0,54 g, 2,54 mmol), propargylchlorid (0,23 g, 3,04 mmol), natriumiodid (3 mg, 0,02 mmol) og kaliumcarbonat (0,53 g, 3,81 mmol) blev i 18 timer holdt under tilba- ^ gesvaling i 10 ml acetone, filtreret og koncentreret. Den opnåede olie blev opløst i 20 ml ethylacetat og vasket med 3 x 10 ml vand. Det organiske lag blev tørret over
Na2S04), koncentreret og omkrystalliseret fra alkohol (2,5 ml)/hexan (20 ml) til opnåelse af methyl 3,4-dimet-35 hoxy-5-(2-propynyloxy)benzoat (0,29 g, 49%); smp 72-73,5°. Analyse. Beregnet for ci3Hi4®5: C, 62,39; H, 5,64.
Fundet: C, 62,28; H, 5,68.
63 DK 172884 B1 B Methyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carboxylat
Methyl-3,4-dimethoxy-5-(2-propynyloxy)-benzo-at (390 g, 1,56 mol) 1 N,N~diethylanilin 5 (0,4 1) blev tilbagesvalet 1 40 minutter. Opløsningen blev afkølet og fortyndet med methylenchlorid (2 1).
Den organiske opløsning blev ekstraheret med 1N saltsyre (5 x 1 1), tørret (MgSO^) og koncentreret, hvorved titelforbindelsen opnåedes (390 g, 100%) .
10 En prøve omkrystalllseret af ether/hexan havde smp. 88,5-90°. Analyse: Beregnet for C, 62,39; H, 5,64. Fundet; C, 62,35; H, 5,68.
C 7,8-d ime thoxy-5-formy1-2H-1-ben zopyran 1^ Methyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carboxy- lat (390 g, 1,56 mol) i toluen (1,6 1) blev afkølet til -15°, og der blev i løbet af 45 minutter tilsat en opløsning af natrium-bis (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (908 ml, 3,5M i toluen, 3,18 mol) og morpholin (277 g, 20 3,18 mol) i toluen (900 ml). Efter omrøring i yderligere 30 minutter tilsattes 2N natriumhydroxid-opløsning (2,85 1). Det organiske lag blev fraskilt, vasket med 0,8N saltsyre (3x1 1), 5%'s natrium-;bicarbonat (500 ml) og vand (1 1), tørret (MgSo.) og koncentreret, 25 4 hvorved opnåedes 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (344 g, 86%).
En prøve omkrystalliseret af ether/hexan havde smp. 82-82,5°; Analyse: Beregnet for ci2H12°4: C' 65,44; H, 5,49. Fundet C, 65,42; H, 5,51.
30 35 64 DK 172884 B1 D 2-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-3- morpholino-acrylonitrll 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (362 g, 1,64 mol) i en alkohol/dimethylsulfoxid-opløs-ning (1,5 1) blev sat til en under tilbagesvaling værende opløsning af morpholinopropionitril (299 g, 2,13 mol) og natrium-methoxid (115 g, 2,13 mol) i alkohol/dimethylsulfoxid (800 ml) i løbert af 45 · minutter. Den færdige reaktionsblanding blev fortyndet med vand (100 ml), koncentreret i vakuum til en fjerdedel af sit oprindelige rumfang og atter fortyndet med vand. Den resulterende opløsning blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 2 1), og den organiske fase blev vasket med vand (2 1). Det organiske lag blev koncentreret og tørret ved SD3A azeotrop. Den resulterende olie blev benyttet direkte i det næste trin.
NMR svarer til den angivne struktur. TLC viser blanding af E og Z isomere.
65 DK 172884 B1 E. 2,4-Dlamlno-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5- ylmethyl)pyrlmldln 2-(7,8-Dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)-3-morpholino acrylonitril (562 g, 1,64 mol) og anilinhydro-5 chlorid (234 g, 1,80 mol) blev tilbagesvalet i SD3A (2,4 1) i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og der blev tilsat guanidinhydrochlorid (313 g, 3,28 mol) og natriummethoxid (275 g, 5,08 mol). Efter fortsat til-bageåvaling krystalliserede produktet fra den afkølede 10 reaktionsblanding. Filtrering efterfulgt af vask med vand (2 1) gav 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzo-pyran-5-ylmethyl)pyrimidin (220 g, 42,7%). Krystallisation af ethanol-vand gav titelforbindelsen, smp. 235-238P, identisk med produktet ifølge Eksempel 1C.
15
Eksempel 33 2,4-Dlamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-l-benzopyran-5-ylmethyl) pyrlmldln 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-20 ylmethyl)pyrimidin (3,35 g, 10,6 mmol) og kalium-t-but-oxid (2,5 g) blev opvarmet i dimethylsulfoxid (25 ml) ved 80° i 1½ time. Blandingen blev fortyndet med vand og filtreret. To fraktionerede krystallisationer af 10%'ig iseddikesyre gav 92% ren 2,4-diamino-5-(7,8-dlmethoxy-4H-25 l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinacetat (0,62 g, 18%).
NMR stemte overens med strukturen med 8% urenhed bestående af 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5~ ylmethyl)-pyrimidinacetat. Analyse: Beregnet for C16H18N403*C2H402: C, 57,75? H, 5,92? N, 14,96.
30 Fundet: C, 57,68? H, 5,93? N, 14,96.
Eksempel 34 5-(7-Allyl-8-methoxv-5-(1,2,3,4-tetrahydroguinolyl) methyl) -2,4-diaminopyr imldln 35 Til en opløsning under nitrogen af produktet fra
Eksempel 11B (1,00 g, 3,11 mmol) i iseddikesyre (20 ml) blev sat natriumcyanborhydrid (0,79 g, 12,6 mmol). Efter omrøring ved stuetemperatur i 18 timer blev reaktions- 66 DK 172884 B1 blandingen fortyndet med vand (50 ml) og bragt til pH 13 med 5N natriumhydroxid. Den blev ekstraheret med dichlor-methan ( 2 x 100 ml), vasket med vand, tørret med magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved man opnåede titel-5 forbindelsen som et hvidt faststof (0,80 g, 79%); smp.
163-167° efter omkrystallisation af 95%'ig ethanol.
Analyse: Beregnet for ci8H23N50: C, 66,44; H, 7,12; N, 21,52. Fundet: C, 66,23; H, 7,20; N, 21,47.
10
Eksempel 35 2.4- Piamino-5-(7-methoxy-8-nltro-5-quinolylmethyl)pyri-midln
Til en kold (5°) opløsning af 2,4-diamino-5-(7-me-15 thoxy-5-quinolylmethyl)-pyrimidin (0,28 g, 1,0 mmol) i koncentreret svovlsyre (2 ml) blev dråbevis sat 90%ig salpetersyre (0,10 g, 1,4 mmol). Efter omrøring ved 5° i 30 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud på is, og den resulterende opløsning blev bragt på pH 3 med 20 5N natriumhydroxid. Det lysebrune faste stof, der udskiltes, blev opsamlet, derpå kogt i vand og filtreret til fjernelse af uopløseligt materiale. Filtratet blev bragt på pH 8 med 1M natriumcarbonat til udfældelse af titelforbindelsen (0,14 g, 42%); smp. >270° (dek). Analyse: 25 Beregnet for C15H14N603: C, 55,21; H, 4,32; N, 25,75.
Fundet: C, 55,02; H, 4,10; N, 25,41.
Eksempel 36 2.4- Diamino-5-(7,8-dlmethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl) 30 pyrlmidin-l-oxld
Til en opløsning af 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (0,993 g, 3,16 irmol) i DMF (80 ml) blev sat en opløsning af m-chlorperbenzoe-syre (0,641 g, 3,16 mmol som 85%) i DMF (10 ml) dråbe-35 vis i løbet af 30 minutter. Efter 18 timers forløb blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev chromato-grapheret på silica gel elueret med 10-15% methanol-me-thylenchlorid. Genvundet udgangsmateriale blev først 67 DK 172884 B1 elueret (0,40 g) fulgt af titelforbindelsen som et hvidt pulver (0,47 g). Omkrystallisation af absolut ethanol gav hvide krystaller, smp. 233-234° (dek); påvisning af N-l-oxid baseret på ^C-NMR: C-4 skift fra 154,40 til 5 161,28 ppm efter syrning. Analyse: Beregnet for C16H18N4°4: Cr 58'17» H' 5'49> N, 16,96. Fundet: C, 57,81; H, 6,11; N, 16,84,
Eksempel 37 10 A. 3-(7,8-Dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)-2-methoxy-methylpropennitrll
En blanding af natriummethoxid (7,02 g, 0,13 mol), 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-l-benzopyran (57 g, 0,26 mol) og 3-ethoxypropannitril (28,35 g, 0,286 mol) i methanol 15 (150 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer, blev henstillet til afkøling og fortyndet med vand (150 ml) og ethylether (500 ml). Lagene blev skilt, og etherdelen blev vasket med vand (3 x 250 ml og 1 x 100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Etheropløsningen blev koncen-20 treret, hvorved opnåedes 55 g (73%) af en ravfarvet olie, der blev benyttet uden yderligere rensning.
B. 2,4-Dlamlno-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrlmldln 25 Guanidinhydrochlorid (11,46 g, 0,12 mol) i metha nol (25 ml) blev sat til natriummethoxid (6,55 g, 0,12 mol) i methanol (40 ml), og det resulterende natrium-chlorid blev frafiltreret og vasket med methanol (10 ml). Guanidinopløsningen blev sat til 3-(7,8-dimethoxy-2H-l-30 benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropennitril (11,5 g, .
0,04 mol), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Ved afkøling af blandingen til 3°C opnåedes 5,38 g af et gult fast stof i to udbytter. HPLC gav et udbytte på 28,6%. En prøve omkrystalllseret af 35 alkohol/vand havde smp. 232-234°C.
68 DK 172884 B1
Eksempel 38 A. 3-(7,8-Dlmethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)-2-dlmethoxy-methylpropannitril.
En blanding af natriummethoxid' (8,86 g, 0,164 5 mol) og 3-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)-2-methoxy-methylpropennitril (Eksempel 37A, 23, 1 g, 0,080 mol) i methanol (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, hensat til afkøling og fortyndet med vand (200 ml). Den resulterende blanding blev ekstraheret med to- i 10 luen (1 x 200 ml og 2 x 100 ml). De forenede toluenfraktioner blev ekstraheret med vand (3 x 100 ml) og tørret : over magnesiumsulfat. Toluenopløsningen blev koncentre ret efterladende en brun olie, der blev destilleret under formindsket tryk, hvorved opnåedes 15,9 g (62%) af en 15 gul olie, der blev benyttet uden yderligere rensning.
B. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy- 2H-l-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin.
Guanidinhydrochlorid (11,94 g, 0,125 mol) og na-triummethoxid (6,81 g, 0,126 mol) blev forenet i metha-20 nol (100 ml), og det resulterende natriumchlorid blev fjernet ved filtrering. Den methanoliske guanidinopløs-ning blev sat til 3-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)-2-dimethoxymethylpropannitril (15,9 g, 0,05 mol), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer.
25 En opløsning af guanidin, der var fremstillet ud fra guanidinhydrochlorid (4,78 g, 0,05 mol) og natriummethoxid (2,72 g, 0,05 mol) i methanol (25 ml),blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Efter afkøling udskiltes 2,85 g (18%) 2,4-30 diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)py-dimidin, der blev filtreret og tørret, smp. 233-234°C.
Filtratet blev koncentreret, indtil der var opnået en kartemperatur på 70°C. Opvarmningen blev fortsat i yderligere 2 1/2 time, der blev tilsat methanol (75 ml), og 35 det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering, hvorved opnåedes 10,4 g af et svagt farvet fast stof.
Det totale udbytte opnået ved HPLC var 60,3%. En prøve omkrystalliseret af alkohol/vand havde smp. 236°C.
69 DK 172884 B1
Eksempel 39 A. Ethyl-2-cyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)-propenoat
En blandingen af ethylcyanoacetat (11,3 g, 0,1 5 mol), 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-l-benzopyran (22,0 g, 0,1 mol), piperidin (1,02 g, 0,01 mol) og eddikesyre (0,36 g, 0,006 mol) i benzen (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer under azeotrop fjernelse af vand, hvorefter man lod blandingen afkøle. Opløsnin-10 gen blev successivt ekstraheret med vand (200 ml), 0,5 N saltsyre (200 ml), mættet natriumbicarbonatopløsning (200 ml) og H20 (200 ml) og tørret over magnesiumsulfat.
De flygtige stoffer blev fjernet under formindsket tryk, hvorved opnåedes 21,1 g (66,9%) af et orangefarvet fast 15 stof, smp. 104,5-107,5°.
B. Ethyl-2-cyano-3-(7,8-dlmethoxv-2H-l-benzopvran-5-yl)-propanoat.
En blanding af ethyl-2- cyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yl)propenoat (19,8 g, 0,63 mol) i etha-20 nol (500 ml) under nitrogen blev behandlet med eddikesyre (4 ml) og et spor af frisk bromcresol og opvarmet til tilbagesvaling. Opvarmningen blev afbrudt, og der blev tilsat natriumcyanoborhydrid (4,4 g, 0,07 mol) i ethanol (100 ml) sammen med yderligere eddikesyre (11 ml).
25 Blandingen blev omrørt under nitrogen i 2 timer, der blev tilsat eddikesyre (10 ml), og ethanolen blev fjernet under formindsket tryk. Det resulterende gule faste stof blev optaget i ethylacetat (250 ml) og successivt ekstraheret med vand (125 ml), mættet natriumbicarbonat 30 (3 x 100 ml) og vand (100 ml) og blev derpå tørret over magnesiumsulfat. De flygtige stoffer blev fjernet under formindsket tryk og efterlod en ravfarvet olie, 18,22 g (91,4%) , der blev benyttet uden yderligere rensning.
C. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmeth-35 yl)pyrimldln.
En blanding af ethyl-2- cyano-3-(7,8-dimethoxy-2H- l-benzopyran-5-yl)propanoat (3 g, 0,0095 mol) og dieth- 70 DK 172884 B1 oxymethylacetat (4,86 g, 0,03 mol) blevopvarmet til 130-140° i 20 timer under en kondensator med dampkappe, strippet under højt vakuum, 0,1 mm Hg, til en viskos olie, og der blev atter tilsat diethoxymethylacetat (4 r86 5 g, 0,03 mol). Blandingen blev opvarmet som før i 24 timer og koncentreret til en gummi under højt vakuum (0,1 mm). Gummien blev opløst i ethanolisk kaliumhydroxid (0,66 g [85%], 0,01 mol i 25 ml), og den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer.
10 Guanidin, der var fremstillet ved at forene guanidinhy-drochlorid (3,34 g, 0,035 mol) i absolut ethanol (20 ml) med natriummethoxid (1,9 g, 0,035 mol) i absolut ethanol (30 ml) og frafiltrere det resulterende natriumchlorid, blev derpå sat til den varme ethanoliske kaliumhydroxid-15 opløsning. Ethanol blev kogt ud af blandingen, indtil der var opnået en kartemperatur på 85°. Tilbagesvaling blev opretholdt i 18 timer, og man lod blandingen afkøle.
Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med kold ethanol (20 ml) og tørret under formindsket tryk, 20 hvorved opnåedes 2,42 g af et lysebrunt fast stof. Det ved HPLC bestemte udb ytte var 27%. En prøve omkrystal-liseret af alkohol/vand havde smp. 235°.
Eksempel 40 A. 3-Anilino-2-(4-methoxy-l-naphthylmethyl)acrylonitrll.
25 Til en opløsning af 4-methoxy-1-naphthaldehyd (10,0 g, 53,7 mol) og 3-anilinopropionitril (9,0 g, 61,6 mmol) i dimethylsulfoxid (25 ml) blev sat en opløsning af natriummethoxid (2,9 g, 53,6 mmol) i methanol (25 ml).
Den resulterende blanding blev opvarmet til 133° under 30 afdestillation af methanolen i løbet af 45 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og fortyndet med ethanol/vand, og det dannede bundfald blev opsamlet, vasket med vand, ethanol og hexan, hvorved man opnåede titelforbindelsen (10,28 g,61%); smp. 188-189° efter 35 omkrystallisation af 2-methoxyethanol. Analyse: Beregnet for C2^H1gN20: C 80,23, H 5,77, N 8,91. Fundet: C 79,80, H 5,74, N 8,87.
71 DK 172884 B1 B. 2,4-Diamino-5-(4-methoxy-l-naphthylmethyl)pyrlmidin-hydrochlorld.
Til 65 ml af en ethanolisk guanidinopløsning,fremstillet ud fra 3,42 g (35,8 iranol) guanidinhydrochlorid 5 og 2,00 g (37,0 iranol) natriuiranethoxid, blev sat 9,00 g (28,6 iranol) 3-anilino-2-(4-methoxy-l-naphthylmethyl)acry-lonitril. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling 1 1 1/2 time, hvorpå der blev tilsat 60 ml 2-methoxy-ethanol. Man lod den indvendige temperatur stige gradvis 10 til 108° ved afdestillation af ethanolen, hvorpå reaktionsblandingen blev opvarmet ved denne temperatur i 2 1/2 time. Den varme blanding blev filtreret, og bundfaldet (7,04 g, 87% råt produkt) omkrystalliseret af 30%’ig ethanol i nærværelse af saltsyre, hvorved man op- 15 nåede titelforbindelsen; smp. 312-314° (dek.) Analyse:
Beregnet for C16H16N4O.HCl: C, 60,66; H, 5,41; N, 17,69;
Cl, 11,19. Fundet: C, 60,67; H,5,45; N, 17,70; Cl, 11,19.
Eksempel 41 A. 2,4-Diamlno-5-(4-hydroxy-3-methoxy-l-naphthylmethyl)-20 pyrimldin.
Formiatet af 2-methoxy-l-naphthol (J.E.Oatis, Jr., M.P.Russel, D.R.Knapp og T. Walle, J. Med. Chem. 1981, 24, 309) (7,23 g, 30,3 iranol), 2,4-diamino-5-hydroxymeth-ylpyrimidin (4,35 g, 30,3 mmol) koncentreret saltsyre 25 (4,2 ml) og iseddikesyre (60 ml) blev tilbagesvalet i 2 timer. Den resulterende mørke opløsning blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i vand og neutraliseret med ammoniak. Det resulterende lysebrune bundfald (5,2 g) blev omkrystalliseret af vandig ethanol in-30 deholdende et ringe overskud af saltsyre, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et lysebrunt pulver (2,83 g, 28%); smp. ca. 290-300° (dek.). Analyse: Beregnet for C16H16N4°2 • HC1: C, 57,75; H, 5,15; N, 16,84; Cl, 10,65.
Fundet: 57,62; H, 5,21; N, 16,79; Cl, 10,61.
72 DK 172884 B1 B. 2,4-Piamino-5-(3,4-dimethoxy-l-naphthylmethyl)pyriml-dln.
Til en opløsning af produktet ifølge eksempel 41A (1,37 g, 4,12 mmol) i dimethylsulfoxid (15 ml) blev sat 5 kalium-t-butoxid (0,973 g, 8,24 mmol) efterfulgt af meth-yliodid (620 mg, 4,12 mmol). Efter 30 minutters forløb blev tilsat vand (25 ml), og det resulterende bundfald blev chromatograferet på silicagel, idet der blev elue-ret med methanol-methylenchlorid (1:20). Titelforbindel-10 sen udkrystalliserede af ethanol som hvide granuler I (0,60 g, 47%); smp. 228-230°. Analyse: Beregnet for i : C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05. Fundet: C, 65,70; i H, 5,90; N, 18,04.
Eksempel 42 15 2,4-Dlamlno-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-l-naphthylmethyl)py-rimldln-dihydrochlorid♦
En blanding af l-amino-2,7-dimethoxynaphthalen (2,03 g, 10,00 mmol) [O. Fischer og W. Kern, J. Prakt.
Chem., 9jl, 34(1916)], 2,4-diaroino-5-hydro.xy*nethylpyrimi- 20 din (1,40 g, 10,0 mmol) iseddikesyre (20 ml) og koncen treret saltsyre (1,4 ml) blev tilbagesvalet i 2 timer.
Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet roed acetone, og det resulterende bundfald blev opsamlet og tørret, hvorved man opnåede titelforbindelsen som et gråt fast 25 stof (3,40 g, 78%). Omkrystallisation af vandig ethanol med koncentreret HCl gav en analytisk ren prøve, smp.
>210° (dek.). Analyse: Beregnet for c^^H^gNg02.21101.21^0: C, 47,01; H, 5,80; N, 16,12; Cl, 16,32. Fundet: C, 47,19; H, 5,90; N, 16,05; Cl, 16,37.
30 Eksempel 43 2,4-Piamino-5-(4-amlno-3-methoxv-l-naphthylmethyl)pyri-midindihydrochlprid.
2-Methoxy-l-nitronaphthalen (E. Baltazzi, Compt. rend. 1950, 230. 2207)(7,00 g, 34,4 mmol) blev reduceret 35 til l-amino-2-methoxynaphthalen [10% Pd-C (0,7 g),ethanol (200 ml), H2 (50 psi)] og umiddelbart derefter til- mm 73 DK 172884 B1 bagesvalet med 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (4,82 g, 34,4 nunol) i iseddikesyre (60 ml)-koncentreret saltsyre (5,7 ml). Efter 2 timers forløb blev blandingen afkølet, og et hvidt fast stof (10,2 g) frafiltreret. Om-5 krystallisation af 95%'ig ethanol gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (8,06 g, 62% beregnet af 2-meth-oxy-l-nitronaphthalen); smp. 232-234° (dek.). Analyse:
Beregnet for c16Hi7N50-2HCl-·0,6 H20: C, 50,70; H, 5,37; N, 18,47; Cl, 18,71. Fundet: C, 50,78; H, 537; N, 18,48; 10 Cl, 18,73.
74 DK 172884 B1
Eksempel 44 Tabletter
Bestanddel Mængde pr. tablet (mg)
Een aktiv bestanddel Kombination 2.4- Diamino-5-(7,8-di-5 methoxy-2H-l-benzopy- ran-5-ylmethyl)pyri- midin 100,0 80,0
Sulfamethoxazol - 400,0
Lactose 84,0 100,0 10 Kartoffelstivelse, tørret 14,3 18,0
Magnesiumstearat 0,7 1,0
Polyvinylpyrrolidin 1,0 1,0 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-4-ylmethyDpyrimidin, lactose og kartoffelstivelse (og I 15 sulfamethoxazol i kombinationspræparatet) sammenblandes og granuleres derpå med vandig polyvinylpyrrolidon. Gra-~ nulerne tørres, blandes med magnesiumstearatet og pres ses derpå til fremstilling af tabletter, der hver vejer 200 mg (een aktiv bestanddel) eller 600 mg (kombination).
20 Eksempel 45 Kapsler Mængde pr. kapsel (mg)
Bestanddel_Een aktiv bestanddel Kombination 2.4- Diamino-5-(7— methoxy-8-methylthio- 25 5-quinolylmethyl)- pyrimidin 100,0 80,0
Sulfisoxazol - 160,0
Lactose 149,0 79,0
Majsstivelse 149,0 79,0 30 Stearinsyre 2,0 2,0
Bestanddelene blandes omhyggeligt og fyldes derpå på hårde gelatinekapsler hver indeholdende 400 mg.
75 DK 172884 B1
Eksempel 46 Kapsler
Bestanddel_Mængde pr. ampul_ 2.4- Diamino-5-(8-dimethyl-amino-7-methyl-5-quinolyl- 5 methyl)pyrimidindihydro- chlorid 5,0 mg
Vand til injektion, q.s. til 1,0 ml 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methy1-5-quino-lylmethyUpyrimidindihydrochloridet opløses i vandet, og 10 opløsningen steriliseres ved ultrafiltrering. Den sterile opløsning fyldes i sterile kapsler, og ampullerne tillukkes, idet hele operationen udføres under sterile betingelser.
Eksempel 47 Tabletter 15 Bestanddel Mængde pr. tablet (mg) ____Een aktiv bestanddel (kombination 2.4- Diamino-5-(3,4-di-methoxy-l-naphthyl) py- rimidin 100,0 80,0 20 Sulfamethoxazol - 400,0
Lactose 64,0 100,0
Kartoffelstivelse, tørret 14,3 18,0
Magnesiumstearat 0,7 1,0
Polyvinylpyrrolidon 1,0 1,0 25 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-l-naphthylmethyl)py- rimidin, lactose og kartoffelstivelse (og sulfamethoxazol i kombinationspræparatet) sammenblandes og granuleres derp& med vandig polyvinylpyrrolidon. Granulerne tørres, blandes med magnesiumstearatet og presses derpå 30 til dannelse af tabletter, der hver vejer 200 mg (een aktiv bestanddel) eller 600 mg (kombination).
76 DK 172884 B1
Eksempel 46 Suspension
Bestanddel Mængde pr. 5 ml 2.4- Diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidindihy- 5 drochlorid 40,0 mg
Sulfamethlzol 200,0 mg
Mikrokrystalllnsk cellulose 110,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 10,0 mg
Methylparaben 3,0 mg ! 10 Propylparaben 2,0 mg
Polysorbat 80 5,0 mg j Sucrose : 3,5 g
Smagsstof q.s.
Farve q.s.
15 Alkohol q.s.
Renset vand, q.s. til 5,0 ml
Den mikrokrystallinske cellulose og natriumcarbo-xymethylcellulosen sættes til en del af vandet. Sucrosen tilsættes derpå og opløses deri. Polysorbat 80 (et poly-20 ethylenoxidsorbitanmonooleat) indblandes derpå i suspensionen. En opløsning af methylparabenet, propylparabe-net, smagsstof og farve tilsættes derpå i den mindst mulige mængde alkohol. Derpå tilsættes de fint malede aktive bestanddele (2,4-diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-qui-25 nolylmethyDpyrimidindihydrochlorid og sulfamethlzol) .
Derpå tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at bringe rumfanget op på 5,0 ml, og suspensionen blandes omhyggeligt.
Eksempel 49 Veterinært præparat 30 Sprøjter til intramammær injektion i køer frem stilles ud fra følgende bestanddele: 2.4- Diamino-5-(3,4-dimethoxy-l-naphthyl- methyDpyrimidin 3,75% vægt/vægt
Sulfadiazin 7,50% vægt/vægt 35 Glycerolmonostearat 9,50% vægt/vægt
Tween 65 0,50% vægt/vægt
Arachisolie 78,75% vægt/vægt' 77 DK 172884 B1
Glycerolmonostearatet, Tveen 65 (et polyethylen-oxidsorbitantristearat) og arachisolie blandes sammen og smeltes ved 65°C. De aktive bestanddele (2,4-diamino-5-(3,4-diroethoxy-l-naphthylmethyl}pyrimidin og sulfadia-5 zin) indblandes, og blandingen homogeniseres under anvendelse af en omrører med høj hastighed. Den resulterende blanding afkøles til 50° og fyldes på intramararaære sprøjter under anvendelse af en indfyldningsvagt på 4,0 g + 5%. Fremstillingen og fyldningsoperationen udføres 10 under sterile betingelser.
Potenserinqsstudium; 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (forbindelse 1) og sul-phamethoxazol (SMX).
A. Materialer og metoder.
15 1. Bakteriestammer. De ved dette studium anvendte bakterier er opført i tabel 1.
2. Forbindelse-fremstilling. Forbindelse 1, trimethoprim (TMP) og SMX blev alle behandlet med N,N-dimethylformamid i 30 minutter. Der blev fremstil- 20 let fortyndinger under anvendelse af sterilt de stilleret vand.
3. Prøvemetode. To rtcheckerboard"-raodeller (plader med gradnet og marginer) blev opstillet, nemlig: 1. SMX og TMP-lactat og 2. SMX og forbindelse 1-25 lactat. Der blev fremstillet 13 dobbeltfortyndin ger af forbindelse 1-lactat med endelige koncentrationer varierende fra 6,2 yg/ml til 0,0016 yg/ ml. Der blev fremstillet 22 dobbeltfortyndinger af SMX med endelige pladekoncentrationer varierende 30 fra 31 ug/ml til 0,000016 ug/ml. Et analogt "checkerboard"-skema blev opstillet for kombinationen TMP og SMX. Mikroorganismer blev dyrket på Wellcotest Sensitivity Test Agar indeholdende forskellige koncentrationer og permutationer af for-35 bindeiser.
i·..
Ud fra MIC-værdierne beregnes en fraktionel hæmmende koncentration (FIC). Dette indbefatter bestemmelse 78 DK 172884 B1 af en brøk ved at dividere MIC for et middel i kombination med MIC for midlet alene (1). Hvis resultatet er mindre end een, er interaktionen synergistisk, og hvis resultatet er større end een, er kombinationen antago-5 nistisk.
B. Resultater og diskussiont
Tabel 1 opsummerer resultaterne af to "checkerboard" -eksperimenter, idet der er angivet de laveste FlC-index for hver organisme, der er prøvet, og MIC-10 forholdet for de til FIC-indexet svarende lægemiddelkombinationer. På basis afdisse data, især FlC-in-dexerne, synes SMX at potensere forbindelse 1 såvel som TMP i en in vitro situation. Det skal bemærkes, at Norden et al (2) har vist en manglende overens-15 stemmelse mellem Berenbaum kriterierne (1) og andre metoder til måling af synergisme. Dette gør imidlertid ikke i sig selv denne analytiske metode ugyldig, eftersom der ikke findes nogen absolut standard til fastlæggelse af synergistiske interaktioner (3). Under 20 de ovenfor beskrevne eksperimentelle betingelser og definitioner kan der vises in vitro potensering mellem SMX og forbindelse 1 i tilfælde af fire individuelle gramnegative mikroorganismer og et isolat af S. aureus.
25 C. Referencer; 1. Berenbaum. M.C. 1978. A method for testing for synergy with any number of agents. J. Inf. Dis.
137:122-130.
2. Norden, C.W. et al. 1979. Comparison of 30 techniques for measurement of in vitro antibiotic synergism. J. Inf. Dis. 140:629-633.
3. Young, L.S. 1980. Antimicrobial synergy testing.
Clin. Micro.
79 DK 172884 B1
Tabel 1
Oversigt over forbindelse 1/SMX og TMP/SMX "checkerboard" eksperimenter.
Organisme FIC-INDHX MIC FORHOID FIC-INDEX MIC FORHOLD
Forbindelse Forbindelse ΊΜΡ/SMX TMP/SMX
5 1/SMX 1/SMX
CN31401 °'12 0,0125/2,0 0,18 0,0125/2,0 CN49ieUS °'12 0,0031/1,0 0,12 0,025/1,0 °'12 0 ,05/1,0 0,12 0,1/0,5 P.wlgaris 0 1Q 0,4/0,25 0,16 0,1/1,0 10 p'7^lgarls 0,09 0,1/1,0 0,08 0,2/0,25
Sammenligning mellem trimethoprim (TMP) og 2,4-diaralno-5-(7.8-dimethoxv-2H-l-benzopvran-5-vlmethyl)pyrimidln , forbindelse 1.ved eksperimentel salmonellosis hos kalve.
15 26 3 Uger gamle kalve fik oralt en kultur af Sal monella dublin ved en fremgangsmåde, der tidligere havde vist sig at give symptomer af stor lighed med naturligt forekommende akut salmonellosis hos kalve, med en dødelighed på ca. 90%, White et al 1981 (a) Rs Vet sci 31 20 19-26. Kalvene blev delt op i fire grupper hver på 6 eller 7 kalve, og kalvene i grupperne 1-3 fik hver dag, startende 2 dage efter infektion, og fortsættende i i alt 5 på hinanden følgende dage, injektioner af sulpha-diozin (SDZ) plus enten trimethoprim (TMP) eller forbin-25 delse 1 i de i nedenstående tabel angivne doser. Tabellen viser også de endelige dødelighedsresultater. .
Det er tidligere blevet vist, at SDZ alene, selv ved 40 mg/kg/dag, ikke har nogen virkning på dødeligheden ved denne sygdomsmodel, White et al 1981 (b) Rs Vet 30 sci 31, 19-26, og de lave dødelighedsresultater i grupperne 1-3 må derfor skyldes den samtidige indgift af benzy lpyrimidinen. I denne henseende var forbindelse 1 ved 1 mg/kg (gruppe 2) TMP ved 1 mg/kg (gruppe 1) klart 80 DK 172884 B1 overlegen, hvilket yderligere blev bekræftet ved den langt hurtigere helbredelse af de overlevende dyr i gruppe 2 sammenlignet med dyrene i gruppe 1. Selv 0,5 mg/kg af forbindelse 1 (gruppe 3) bevirkede en nedsættelse af 5 dødeligheden, der kan sammenlignes med nedsættelsen i gruppe 1 (TMP, 1 mg/kg), og det kunne derfor sluttes, at forbindelse 1 var ca. to gange så effektiv som TMP ved dette sygdomssyndrom hos kalve.
Gruppe Antal kalve Dagliq dosis (mg/kg) af Dødelighed 10 Tf'P Forbindelse 1 SDZ
1 7 1 20 2/7 2 6 - 1 20 0/6 3 7 0,5 20 3/7 4 6---6/6 15 Eksempel på veterinært præparat af 2,4-diamlno-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin.
Der blev fremstillet sprøjter til intramammær injektion i køer ud fra følgende bestanddele: 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy- 2H-1-20 benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin 3,75% vægt/vægt
Sulphadiazin 7,50% vægt/vægt
Glycerylmonostearat 9,5 % vægt/vægt
Tween 65 0,5 % vægt/vægt
Arachisolie 78,75% vægt/vægt 25
Glycerylmonostearatet, Tween 65 og arachisolien blev sammenblandet og smeltet ved 65°C. De aktive bestaid-dele (sulphadiazin og 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin) blev rørt ind i blandingen, og denne blev homogeniseret undr annvendelse af en omrører med høj hastighed. Den resulterende blanding blev afkølet til 50° og blev fyldt på intramammære sprøjter under anvendelse af 4 g -5%. Fremstillingen og påfyldningen blev udført under sterile betingelser.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en 5-substitueret 2,4-diaminopyrimidin med formlen II 5 , /** » / BjK-ff \_CBJ_V/ \\_ R* 10. x / eller et syreadditionssalt. N-oxid eller C112-acyl-eller -aminoacyl derivat deraf, i hvilken formel 1? er en 6-leddet ring indeholdende tre dobbeltbindinger, i 15 hvilket tilfælde X er -N= eller -CH=, to dobbeltbindinger, i hvilket tilfælde X er -O- stødende op til phenylringens 5-stilling, -N=, -CH«, -CH2- eller -NR*’-, eller een dobbeltbinding, i hvilket tilfælde X er -O-stødende op til phenylringens 5-stilling, -CH0- eller r c *
20 -NR3-, i hvilke tilfælde R er hydrogen, C,4-alkyl g g ^ * eller en gruppe -COR , hvori R er hydrogen, C1-4- alkyl, C14-alkoxy eller amino, 1 2 ^ R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, C14-alkyl, Cx_4-alkylthio eller 25 4~alkoxy eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C12-alkoxy, eller R1 og R2 er knyttet til det samme carbonatom til dannelse af en gruppe C=0, C-S / CH3 eller C , 30 "^CH,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 15 en forbindelse med formlen III s«**—ί_/—082—\ y—1,10 111 2_lTa.__1 * k J X eller et syreadditionssalt, N-oxid eller C112-acyl- 25 eller aminoacylderivat deraf, i hvilken formel^X, R1 og 2 9 10 R har den ovenfor angivne betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, C,_.-alkenyl, C__4-alkenyloxy, nitro, en gruppe NR13^1 , hvori R1 eller R12 er ens eller 30 forskellige og hver især betegner hydrogen, methyl eller ethyl, eller NR R danner en pyrrol-, pyrroli- din- eller piperidinring, cyano, hydroxy, en gruppe -7 8 S(O)nR eller COR som defineret i krav 1, eller C14-alkyl eller C^^^-alkoxy hver især eventuelt substitu-35 eret med halogen, hydroxy eller C12-alkoxy, med det DK 172884 B1 9 10 forbehold at R og R ikke begge er hydrogen eller halogen, at R og R ikke er substituenter på det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling, og at der, når X er -O-, ikke er en halogen- eller 5 alkoxysubstituent på det carbonatom, der støder op til X.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af j en forbindelse med formlen IV
10 N _/** V eller et syreadditionssalt, N-oxid eller Cn ._-acyl-eller -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R , R , R og R har den i krav 2 angivne betydning.
3. J R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, C24-alkenyl, C24-alkenyloxy, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, en gruppe -OSO-R7 7 7 * eller -S (0) R , hvori R er C- ,-alkyl, og n er 0, 1 ** O “ * g 35 eller 2, en gruppe -COR , hvori R er methyl, ethyl, DK 172884 B1 methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino eller diethylamino, amino eventuelt substitueret med en eller flere C14~alkyl- eller Cj^- acylgrupper, et aminnitrogenatom i en pyrrol-, pyrroli- 5 din- eller piperidinring, C1_4~alkyl eller C1_4-alkoxy hver eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller 3 4 C12~alkoxy, eller R og R danner sammen en methylen-dioxygruppe, med de forbehold, at R4, når R1, R2 og R3 alle er 10 hydrogen, hverken er hydroxy, når X er -CH=, eller er hydrogen, at R og R ikke er substituenter på det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling, og at der, når X er -O-, ikke er et halogenatom eller en alkoxygruppe på det carbonatom, der støder op til X, 15 kendetegnet ved (a) (i) omsætning af et guanidinsalt med en forbindelse med formlen IX eller X **23 20 O
25. X\ \r23 CN O ^CH-R 35 DK 172884 B1 hvori X har den ovenfor angivne betydning, og phenyl- /v og X-ringene hver især eventuelt er substitueret som ovenfor angivet, R23 er en C1_4-alkylgruppe, og R24 er en nucleofil fraspaltelig gruppe, fortrinsvis en C14-5 alkoxy-, amino-, C14-alkylamino-, benzylamino-, di-(Ci_4)alkylamino-, naphthylamino-, anilino-, morpholi-no-, piperidino- eller N-methylpiperazinogruppe og mest foretrukket en anilinogruppe; (ii) omsætning af en forbindelse med formlen XI 10 , χ v ON V J 25 H—32-c —R \ / XI 15 \=/ CH(OR23)2 hvori X og R har den ovenfor angivne betydning, og 20 phenyl- og ^X-ringene hver især eventuelt er substitu-eret som ovenfor angivet, og R er en alkoxycarbonyl-eller aldehydgruppe, med kalium- eller natriumhydroxid i en C^_4-alkanol efterfulgt af tilsætning af guanidin; (iii) omsætning af en forbindelse med formlen XII 25 O v „ O— —p- “ ... J1 hvori X har den ovenfor angivne betydning, og phenyl-35 og 1?-ringene hver især eventuelt er substitueret som DK 172884 B1 2 6 ovenfor angivet, R er en aminogruppe eller en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis en C. .-alkylthiogruppe 27 *** “ ^ eller et halogenatom, R er et hydrogen- eller halo-genatom, bortset fra at begge grupper R ikke samtidig 5 kan være aminogrupper, med et amineringsmiddel, fortrinsvis ammoniak, og, når R27 er et halogenatom, efterfølgende fjernelse af dette ved hydrogenolyse; (iv) omsætning af en forbindelse med formlen XIII
10 X o \-ca2z xiii 15 r*> hvori Z er et halogenatom og X har den ovenfor angivne betydning, og phenyl- og X-ringene hver især eventuelt er substitueret som ovenfor angivet, eller Z er hydroxy 20 eller di-C1_4-alkylsubstitueret amino, og 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C^^-alkylsubstitueret amino, og phenyl-og X-ringene hver især eventuelt er substitueret med andre substituenter som ovenfor angivet, med en for-25 bindelse med formlen XIV F ", o| 30 NH T 2 hvori T er en hydroxy- eller C14-alkylthiogruppe, og påfølgende omdannelse af gruppen T til hydrogen ved 35 hydrogenolyse, når T er en C^_4-alkylthiogruppe, eller, DK 172884 B1 når T er en hydroxygruppe, ved, at man først omdanner den til mesylat- eller tosylatderivatet eller til thio, alkylthio eller halogen og derpå fjerner dette ved hydrogenolyse; eller 5 (b) når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen (IV), A *9 |J —I ^ / H2N-^ \\-_CH2-{/ R1 ° K-' {IV) (\ p 15. v A2 ^R1 eller et salt, N-oxid eller C., ,,-acyl- eller amino- 112 acylderivat, i hvilken formel R og R har den ovenfor 9 10 20 angivne betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, Cod- 11 12 alkenyl, C2_.j-alkenyloxy, nitro, en gruppe NR R , der danner en pyrrol-, pyrrolidin- eller piperidinring, eller hvori R og R er ens eller forskellige og hver 25 især betegner hydrogen, methyl eller ethyl, cyano, hydroxy, en gruppe -S(0)nR7 eller COR8, hvori R7 og R8 har den ovenfor angivne betydning, 4-alkyl eller C, 4-alkoxy, hver eventuelt substitueret med halogen, Q 10 hydroxy eller C13-alkoxy, bortset fra at R og R 30 ikke begge samtidig er hydrogen eller halogen, ved (i) fjernelse af gruppen Y fra en forbindelse med formlen (XV) : DK 172884 B1 R1 R2 / \ (XV) o' \-Y ' R* ·/ * 10 12 9 10 hvori R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning og Y er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis hydroxy, substitueret sulphonyloxy, især mesyloxy eller tosyloxy, alkylthio, phenylthio eller halogen,· 15 (ii) cyklisering af en forbindelse med formlen (XVI): R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 .CrH®-c - CH 20 / R9 ^ ^.<2Τ 2 9 10 3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og 4 de to grupper R er ens eller forskellige, og hver 5 især er hydrogen eller C14 alkyl,· eller 6 (c) når der ønskes fremstillet en forbindelse med 7 formlen II, hvori 4-stillingen i phenylringen er sub 8 stitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C1_4~ 9 alkylsubstitueret amino, omsætning af en forbindelse 10 med formlen XVII 11 DK 172884 B1 -- 87 2_3 O· R2JlY_Ri ^11 R —ή-R 5 hvori 4-stillingen i phenylringen er substitueret med hydroxy, amino eller mono- eller di-C14-alkylsubstitu-eret amino, og phenyl- og X-ringene hver især eventuelt er substitueret med andre substituenter som ovenfor 10 angivet, med 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidin, eventuelt efterfulgt af omdannelse af een forbindelse med formlen II fremstillet på en af de ovenfor angivne måder til en anden forbindelse med formlen II.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af en forbindelse med formlen V NB- R9 _f~ C_ 25 η-N -V / CH2-/— N=/ \-J V ' V5 30 eller et syreadditionssalt, N-oxid eller C112 acyl-eller -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R9 og R10 har den tidligere angivne betydning, og R15 er et hydrogenatom eller en C13-alkylgruppe. 35 DK 172884 B1
5 -C === CH R10-^ ^^
5 O L -Λ /-N . XVI B -y-CH2-^ y-X®2 10 hvori R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og de to grupper R er ens eller forskellige og hver især 15 betegner hydrogen eller C^_4-alkylthio.
9. Fremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af en forbindelse valgt blandt: 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-yltne-thyl)pyrimidin, 20 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-l-ben-zopyran-5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamiho-5-(8-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(4-methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-l-benzopyran-25 5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamipo-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben-zopyran-5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8 - amino-7-methyl- 5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 30 2,4-diamino-5- (7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamiiio-5- (7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin, 5- (7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4-35 diaminopyrimidin, DK 172884 B1 5 - (7-allyl-8-hydroxy-5-quinolylmethyl)-2,4-diaminopyri-, midin, 5- (7-allyl-8-methoxy-5-quinolylmethyl) -2,4-diaminopyri-midin, 5 2,4-diamino-5- (8-methoxy-7- (1-propenyl) -5-quinolylmethyl )pyrimidin, 5-{7-allyl-8-methoxy-2-methyl-5-quinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin, 2.4- diamino-5- (8-amino-7-methoxy-5-quinolylmethyl) -10 pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-quinolylme-thyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-(1-pyrrolyl)-7-methyl-5-quinolylme-thyl)pyrimidin, 15 2,4-diamino-5- (8-dimethylamino-7-methyl-5-quinolylme-thyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5- (8-hydroxy-7-methoxy-5-quinolylmethyl) -20 pyrimidin, 2.4- diamino-5- (7,8-dimethoxy-5-quinolylmethyl) pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7-methyl-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 4-amino-5- (7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyl) -2- 25 glycinamidopyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-methylthio-5-quinolylmethyl)-pyrimidin, 30 2,4-diamino-5- (8-amino-7-chlor-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(7-methoxy-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2,4 - diamino-5- (7-methoxy-8-methylthio-5-quinolylme-thyl)pyrimidin, 35 5- (7-allyl-8- (2-methoxyethoxy) -5-quinolylmethyl) -2,4- i 9 DK 172884 B1 diaminopyrimidin, 2.4- diamino-5-(5-amino-6-methyl-8-quinolylmethyl)-pyrimidin, 2.4- diamino-5-(5-amino-6-methoxy-8-quinolylmethyl) -5 pyrimidin, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-isoquinolylmethyl)-pyrimidin, 5-(7-allyl-8-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolyl)-methyl-2,4-diaminopyrimidin, I 10 2,4-diamino-5-(4-amino-3-methoxy-l-naphthylmethyl) - pyrimidin, 2.4- diamino- (7-methoxy-8-nitro-5-quinolylmethyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5- (7,8-dimethoxy-4H-l-benzopyran-5-ylme-15 thyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5- (4-hydroxy-3-methoxy-l-naphthylmethyl) -pyrimidin, 2,4 - diamino-5 - (3,4-dimethoxy -1 -naphthylmethyl) pyrimidin, 20 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-l-naphthylmethyl) -pyrimidin, eller et syreadditionssalt eller N-oxid deraf.
10. Kemisk mellemprodukt med formlen IX JO*23 25 ' W ^'V " 30 \\ // ^ \ \ \k23 CN . 23 35 hvori X og R er som defineret, og phenyl- og X- DK 172884 B1 ringene hver især eventuelt er substitueret som angivet i krav 1.
11. Kemisk mellemprodukt med formlen X ! O 10 ^CH-R24 hvori ^ er som defineret, og phenyl- og^C-ringene hver især eventuelt er substitueret som angivet i krav 1, og 15 R24 er en nucleofil fraspaltelig gruppe i form af en C1_4-alkoxy-, amino-, -alkylamino-, benzylamino-, di-(C14)-alkylamino-, naphthylamino-, anilino-, morpholino-, piperidino- eller N-methylpiperidinogrup-pe, fortrinsvis en anilinogruppe.
12. Kemisk mellemprodukt med formlen XI (D__Γ_,» /Λ c
25. V XI 23 CH(OR )2 hvori'x, R23 og R25 er som defineret, og phenyl- og X-30 ringene hver især eventuelt er substitueret som angivet i krav 1. DK 172884 B1
13. Kemisk mellemprodukt med formlen XII Jp \ 10 A 2 7 /“s hvori X og R er som defineret, og phenyl- og X- 1 ringene hver især eventuelt er substitueret som angivet 26 i krav 1, og R er en aminogruppe eller en fraspaltelig gruppe i form af en C1 _.-alkylthiogruppe eller et 15 halogenatom, idet dog begge R2 -grupperne ikke samtidig kan være aminogrupper.
14. Kemisk mellemprodukt med formlem XV R1 R2 20 'Sf~ \
0 V-- Y / "\ CH--f/ M-ΝΈ2 r10 / \ 9\U7 ^
25 R* 2 9 10 hvori R , R , R og R er som defineret i krav 1, og Y er en fraspaltelig gruppe i form af en hydroxy-, substitueret sulphonyloxy-, især mesyloxy- eller 30 tosyloxy-, alkylthio- eller phenylthiogruppe eller et halogen. DK 172884 B1
15. Kemisk mellemprodukt med formlen XVI r28
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af en forbindelse med formlen VI r-f vO—“·~Ό—“ v, •-Π—“ N 10 eller et syreadditionssalt, N-oxid eller C1_12-acyl- eller -aminoacylderivat deraf, hvori N er en 6-leddet ring indeholdende et nitrogenatom, og R , R og R har 16 den i krav 2 angivne betydning, og R er hydrogen, 15 halogen, C13-alkylthio, C13-alkoxy, eventuelt substitueret med halogen, hydroxy eller C, ~-alkoxy, med 2 16 a ^ det forbehold, at R og R ikke er substituenter på det carbonatom, der støder op til phenylringens 6-stilling.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af en forbindelse med formlen VII nh2 r9 &.
30 R eller et syreadditionssalt. N-oxid eller C112-acyl-eller -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R1, R2,
35 R9 og R10 har den i krav 4 angivne betydning, bortset DK 172884 B1 10 o fra at R hverken er hydrogen eller hydroxy, når R , g i c R og R alle er hydrogen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen VIII ’ - io / \ *2° > eller et syreadditionssalt eller C,12-acyl- eller 17. o 15 -aminoacylderivat deraf, i hvilken formel R og R 17 tilsammen danner en methylendioxygruppe, eller R er hydrogen, halogen, C14-alkyl, C14~alkoxy, C2-4- alkenyl, amino, mono- eller di-C, .-alkylsubstitueret 21 21 amino, trifluormethyl, en gruppe -COR , hvori R er 22
20 C, 2-alkyl eller C1_2-alkoxy, eller en gruppe -0SO2R , = ^"*^22 Αλ -tg Δ hvori R er C13-alkyl; R er halogen, C14-alkyl, C24-alkenyl, hydroxy, amino, mono- eller di-C14~ alkylsubstitueret amino, mercapto, C^^-alkylthio, trifluormethyl, en 21 22 21 25 gruppe -COR eller en gruppe -0S02R , hvori R og no * i g R har den tidligere angivne betydning; R er hydro- - 20 gen =0,=S,(CH3)2, halogen eller C1_4-alkyl; R er hydrogen eller methyl, X er oxygen, nitrogen eller en -NH- eller -CH=gruppe, og de punkterede linier repræ- 30 senterer enkelte eller dobbelte bindinger, med det forbehold at, når X er et oxygenatom, kan de punkterede linier, der støder op dertil, ikke repræsentere en dobbeltbinding, og at, når X er -CH-, og R17, R19 og 20 18 R alle er hydrogen, kan R hverken være hydroxy 35 eller hydrogen. DK 172884 B1
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse _med formlen XIV 5 \ / XIV
10 R "»2 hvori R1 til R4 har den ovenfor angivne betydning, kendetegnet ved, (i) fjernelse af gruppen Y fra en forbindelse med formlen XV 15 R1 R2 Τλ_. " ,-p— R* NH2 25 hvori R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og Y er en som ovenfor defineret fraspaltelig gruppe, 30 (ii) cyclisering af en forbindelse med formlen XVI R28 DK 172884 B1 CR28-C - CB
9. Wjr R * (XV1) 9 10 28 hvori R , R og de to grupper R , er som defineret i krav 1.
DK198104966A 1980-11-11 1981-11-10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels DK172884B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11
GB8036135 1980-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK496681A DK496681A (da) 1982-05-12
DK172884B1 true DK172884B1 (da) 1999-09-06

Family

ID=10517217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198104966A DK172884B1 (da) 1980-11-11 1981-11-10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (da)
EP (1) EP0051879B1 (da)
JP (1) JPS57114581A (da)
KR (1) KR880001736B1 (da)
AR (1) AR245447A1 (da)
AU (1) AU549449B2 (da)
CA (1) CA1186310A (da)
CS (1) CS273153B2 (da)
CY (1) CY1419A (da)
DD (1) DD201896A5 (da)
DE (1) DE3173752D1 (da)
DK (1) DK172884B1 (da)
EG (1) EG16107A (da)
ES (5) ES8307759A1 (da)
FI (1) FI76333C (da)
GB (1) GB2087881B (da)
GR (1) GR81317B (da)
HK (1) HK23388A (da)
HU (1) HU188762B (da)
IE (1) IE52128B1 (da)
IL (1) IL64256A (da)
IT (1) IT1210589B (da)
MC (1) MC1418A1 (da)
MY (1) MY8600678A (da)
NO (2) NO160137C (da)
NZ (1) NZ198932A (da)
PH (2) PH22654A (da)
PL (4) PL139827B1 (da)
PT (1) PT73960B (da)
RU (1) RU1819264C (da)
SG (1) SG62686G (da)
SU (4) SU1424732A3 (da)
YU (5) YU42444B (da)
ZA (1) ZA817780B (da)
ZM (1) ZM9481A1 (da)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
WO1997020839A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
DE60216281T2 (de) * 2001-06-29 2007-07-05 Ab Science Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen
PT1401416E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
EP1401415B1 (en) * 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
DE60227701D1 (de) * 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
DE60225590T2 (de) * 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen
US20040242601A1 (en) * 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
EP1651639B1 (en) * 2003-07-11 2010-05-26 Arpida AG, Benzofuran derivatives and their use in the treatment of microbial infections
AU2006215785A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Arpida Ag Novel processes for the preparation of a benzofuran
KR101025381B1 (ko) * 2005-09-01 2011-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP5756096B2 (ja) * 2009-06-12 2015-07-29 ソックプラ−シアンセ エ ジェニー エス．ウ．セ． グアニンリボスイッチ結合化合物及び抗生物質としてのその使用
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
EP4320104A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 The Trustees of The University of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
YU42444B (en) 1988-08-31
JPS57114581A (en) 1982-07-16
GR81317B (da) 1984-12-11
YU266381A (en) 1984-04-30
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
ES521202A0 (es) 1984-06-01
ES521201A0 (es) 1984-06-01
US4761475A (en) 1988-08-02
IE52128B1 (en) 1987-06-24
FI76333C (fi) 1988-10-10
IL64256A (en) 1988-01-31
YU144288A (en) 1990-04-30
YU198283A (en) 1984-04-30
CS273153B2 (en) 1991-03-12
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
ES521203A0 (es) 1984-06-01
PL239280A1 (en) 1983-08-01
HU188762B (en) 1986-05-28
YU198183A (en) 1984-04-30
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
NO160137B (no) 1988-12-05
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
MC1418A1 (fr) 1982-10-18
NZ198932A (en) 1985-05-31
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
PH25053A (en) 1991-01-28
JPH0474351B2 (da) 1992-11-26
ZA817780B (en) 1983-06-29
SG62686G (en) 1987-03-27
PT73960B (en) 1983-11-23
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
ES521204A0 (es) 1984-06-01
PL239278A1 (en) 1983-08-01
DK496681A (da) 1982-05-12
CS825781A2 (en) 1990-07-12
CY1419A (en) 1988-04-22
AR245447A1 (es) 1994-01-31
YU46697B (sh) 1994-04-05
AU549449B2 (en) 1986-01-30
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
ES506969A0 (es) 1983-07-01
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
KR830007628A (ko) 1983-11-04
GB2087881A (en) 1982-06-03
PL139427B1 (en) 1987-01-31
FI76333B (fi) 1988-06-30
FI813546L (fi) 1982-05-12
IE812631L (en) 1982-05-11
IT1210589B (it) 1989-09-14
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
PL139828B1 (en) 1987-02-28
NO813804L (no) 1982-05-12
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
YU43551B (en) 1989-08-31
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
DD201896A5 (de) 1983-08-17
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
RU1819264C (ru) 1993-05-30
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
PL139523B1 (en) 1987-01-31
MY8600678A (en) 1986-12-31
PL239279A1 (en) 1983-08-01
IL64256A0 (en) 1982-02-28
NO160137C (no) 1989-03-15
EG16107A (en) 1987-10-30
US4603136A (en) 1986-07-29
YU198383A (en) 1984-04-30
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
HK23388A (en) 1988-04-08
PL233754A1 (en) 1983-08-01
PL139827B1 (en) 1987-02-28
PH22654A (en) 1988-10-28
US4587342A (en) 1986-05-06
SU1318148A3 (ru) 1987-06-15
SU1424732A3 (ru) 1988-09-15
PT73960A (en) 1981-12-01
GB2087881B (en) 1985-05-15
US4438267A (en) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172884B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels
JP2019194235A (ja) ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
KR100256707B1 (ko) 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
RU2485116C2 (ru) Производные 4-пиримидинсульфамида
EP1598343A1 (de) 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
CA1108138A (en) Triazine derivatives
KR940008848B1 (ko) 신규의 9-디아자구아닌
US4503050A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
US5151427A (en) Anthelminitics
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
JP6838045B2 (ja) 化合物
KR910001006B1 (ko) 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법
US4587341A (en) 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
JPH01249757A (ja) 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン
NO782340L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylpyrimidiner
US4565864A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
US4104385A (en) Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
JPH02255687A (ja) 三環式化合物
Barone Trifluoromethyl Compounds Related to Nucleic Acid Bases1, 2
JP2001316376A (ja) アニライド化合物及び除草剤
NO782341L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-pyrimidinyl-imidsyreestere
CA1305142C (en) Therapeutic agent of neurological diseases
KR810001653B1 (ko) 7-(치환된)-7H-피롤로〔3, 2-f〕퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법
JPS5973573A (ja) ジアミノピリミジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2000 00006

Filing date: 20000306

Extension date: 20060927

CTFW Supplementary protection certificate (spc) withdrawn, refused or deemed withdrawn

Spc suppl protection certif: CA 2000 00006

Filing date: 20000306