SU1318148A3 - Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов - Google Patents

Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов Download PDF

Info

Publication number
SU1318148A3
SU1318148A3 SU833543245A SU3543245A SU1318148A3 SU 1318148 A3 SU1318148 A3 SU 1318148A3 SU 833543245 A SU833543245 A SU 833543245A SU 3543245 A SU3543245 A SU 3543245A SU 1318148 A3 SU1318148 A3 SU 1318148A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
diamino
pyrimidine
formula
quinolylmethyl
amino
Prior art date
Application number
SU833543245A
Other languages
English (en)
Inventor
Мэри Далюг Сюзан
Марсель Сконези Пол
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1318148A3 publication Critical patent/SU1318148A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

сн
11:
Изобретение относитс  к способу получени  2,4--диамино-5-(31амещенкьп :) пиримидинов - новых биологически ав:- тивных соединений, которые т-югут найти применение в медицине.
Цбшь изобретени  - получение ко- вых производных 2,4-диамино-5- пирики ДИКОЕ 5 обладающих высокой антибактериальной активностью низв;ой токсичностью и более продолжит ел ьньпч временем полураспада в живом организме.
Способ осуществл ют следующим образом .
,П р и м е р t. А. 2,4-Диамино--5- (8- окси-7-пропил-5-хинолилметил/-6-ме тйлтиопиримиди.
. К холодному раствору 8-окси-7- пропилхинолина (5,7 г, 30 ., 4 ммоль) и 26%-ного водного димети гамина ( 5 г 83 ммоль) в 30 мл этанола добавл  от по капл м 37%-ный водный формальдегид (4,5 г, 55,4 ммоль). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и упаривают досуха . Полученный остаток разбавл ют водой, дважды экстраг-ируют и полученные экстракты объедин ют и высушивают над сульфатом магни , После выпаривани  получают Ь-,циметил- аминометил-8-оксп-7- 1ропи:л кино, в виде сиропа ( г, 94%),. с;трук- туру которого подтверждают по данным ЯМР. Часть этог о сиропа (2,44 г, 10 ммоль) нагревают в атмосфере азота с 2,4-диамино-б-метилтиопиримиди- ном (1,56 г, 10 ммоль) в этиленгли- коле (20 мл) при 120-160 С ;ч -TeneHi-ie 1 ч, а затем охлаждают, Тзердь;й осадок вьщел ют и собирают 5 затем ггро- мывают эфиром и 1 ексаном /ю получени 2,4-диамино-5- (8-окс,и-7-г--ропи-л-5-хи- нолилметил) -6 -мети,пт ио 1ирр ми;1ина (3,20 I , 90%). Лналитичесхчй образец получают перекриста.и,ггазацией из 95% - ного этанола. Т,пл,, 204-2С6 (: (с раз ложением).
Рассчитано, % ( 60,82; Н 5,95; Н 19,70; S 9,02,,
С .N.SO
Найдено, %: С 60,81 ; Н 5,98; N 19,67; S 9,02,,
В „ 2, 4-Диамино-5-(8-метокси-7- пропил-5-хино- 1Илметил) -6-кети:ггиопи- римидин „
Продукт примера 1А (2,70 г, 7,6 ммоль), третбутипат натри  и метилиодид в ;;имети; сульфоксиде
8г
(25 мл) перемеигивают в течение О, 5 ч, а затем разбавл ю водой (100 мл). Желтовато-коричневый остаток хрома- гаграфируют на силикагеле ПоСле
элюировани  смесььэ 10-15% метанол - метилеихлориг; получают целевое соединение в виде белого твердого веп1;е- ства (2,16 г, 77%) Т. пл, ZIG-ZIS C U разложением) псзсле перекристаллизации из 95%-ного этанолаt
Рассчитано, %: С 61,76; Н 6,27; :N- 18,95; S Я, 68. С,5 Н г-N5 SO Найдено5 %: С fi1s&9.; К 6,30;
N 18,92; S 8,65
С,. 2,4-Диамино-5-(8-метокси-7- ;lpoпил 5-x п oлиJIM(тил) пиримидин,
Продукт примера 1В (0,86- г, ,3 ммоль) КИПЯТЯ - с обратным холод .ильником с никелем Рене  W-2 (10 г) и водном 2-метс;кси-атаноле в течение 2 :, Катализатор удал ют фильтрованием через целит, затем промывают гор чим /--меток.сиэтанолом,
Фильтрат и промывки концентрируют до :1С1лучени  2,, -диамино-5-(8-мет окси- -пропил-5-х;--1Ноли.пметил) пиримидрша 3 виде белого порошка (0,56 г, 75%). Т. пл. 224-228(; (с разложением) пос .If перекрис;г 1л:1из;1иии из 95%-ного гганола „
Рассчитан-, I: С 66,85j Н 6,55; N 2i,66. {:,gH,,N,0
Найдено,,. / : (; 66,, 80; li 6,55; М 21,66.
В другом вариа11те продукт примера 1В ( 260 мг, 0584 ммоль) встр хивают : 10%-ным п;.(ла, ;иг М на угле в 95%чом этаноле (25 мл) в атмос лЬере во- /города (50 пси 5 j 5 кг/см) в течение 2 ч, После фильтро1 ани  от ката- чр затора и хонцентрировлни  получают Уг:азанное с;оедине ие,
П р и м и р 2. 2,ч-Лиамино-5-(7,
3-диметэкси-5-х гнп. nuiMBTHJi) пиримидин,
/-метокси- 5-хинолилметил) ,)имидик используют Н процедуре iniHMeiia IB дс получени 
50 ;еле 5ого с-оеглп е1 ч  (55%)., Т. пл,
;57-259 С (с разложением) после перекристаллизации из 95%-ч()1 о Э1 анола, Структуру п:1цтнер:- слают то данным ЯМР и масс-спек 1 раь о
«5Рассчитг но, А: ( 60,, 84; Н з,58;
313
П р и м е р 3 А. 2,4-Диамино-5- (7,8-диметокси 5-хинолилметил)-6-ме- тилтиопиримидин.
В холодный раствор () 0,92 г (5,25 ммоль) 8-окси-7-метоксихиноли- на и 3,0 г (17 ммоль) 26%-ного водного раствора диметиламина по к&пл м добавл ют 0,77 г (9,5 ммоль) 37%- ного водного раствора формальдегида. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч смесь кип т т с обратным холодильником в те- чение 30 мин, охлаждают и упаривают досуха. Остаток разбавл ют водой, экстрагируют диэтиловым эфирок и сушат над сульфатом магни . В результате вьшаривани  в виде маслоподоб- ного продукта получают 0,85 г (69%) 5-диметиламинометил-8-окси-7-метокси- хинолина, структуру которого подтверждают данные ЯМР-спектрального анализа . 0,85 г (3,6 ммоль) этого масло- подобного продукта вьщерживают в токе азота совместно с О, 57 г (3,6 ммоль) 2,4-диамино-6-метаптиопиримидина в 5 мл этиленгликол  при 140-165 С в течение 45 мин, после чего охлаждают . Отделившеес  твердое веп1ество собирают, промывают этанолом и диэтиловым эфиром с получением в виде твердого рыжевато-коричневого продукта 0,47 г (37%-ньгй выход) 2,4-диами- но-5-(8-окси-7-метокси-5-хинолилме- тил)-6-метилтиопиримидина, структура которого бьша подтверждена ЯМР-спект- ральным и масс-спектральным анализами . Часть этого твердого продукта (0,38 г 1,1 ммоль) используют аналогично описанному в процедуре примера 1В, в результате чего получают 2,4-диамино- 5-(7,8-диметокси-5-хинолилметил)пиримидин с т, пл. 245-250°С (с разложением ) .
Вычислено, %: С 55,72; Н 5,50; N 19,11; S 8,75.
,NjSO.O,5 Н,0
Найдено, %: С 55,71; Н 5,51; N 19,11; S 8,74.
В. 2,4-Диамино-5-(7,8-димeтoкcи- 5-xинoлилмeтил)-пиpимидиндигидpoxлo- pид.
Продукт примера ЗА используют при осуществлении процедуры примера 1C с получением после перекристаллизации из этанола и концентрированной сол ной кислоты в виде желтого твердого продукта указанного соединени , Т. пл. 201-206°(с вспениванием)о
84
Вычислено, %: С 45,72; Н 5,52; N 16,66; С1 16,87. ,,NjO. 2НС1-2Н,0 Найдено, %: С 45,64; Н 5,54;
N 16,59; С1 16,76.
Пример4.с() 2,4-nHa.NmHO-5- (8--амино-7-метил-5-хинолилметил)-6- меркаптопиримидин.
2,4- Диамино-6-меркаптопиримидина
гемисульфата (0,57 г, 0,003 моль), 5-N,Ы-диметиламинометил-7-метил-8- аминохинолин (0,65 г, 0,003 ..моль) и моногидрат пара-толуолсульфокисло- ты (0,095 г, 0,0005 моль) перемешивают в диметилформамиде (20 мл) при 90°С в атмосфере азота в течение 90 мин. После охлаждени  отфильтровывают небольшое количество твердого вещества и фильтрат упаривают под
пониженным давлением до получени  остатка в виде коричневой смолы. Остаток перетирают с водой (20 мл) и добавл ют несколько капель концентрированного аммиака до рН 9. После
сильного охлажд.ени  в течение нескольких часов отфильтровывают бледно-желтое твердое вещество (0,73 г, 77,4%). I Весь сырой продукт суспендируют
в гор чей воде (80 мп) и затем обрабатывают несколькими капл ми концентрированной сол ной кислоты с получением раствора гидрохлоридной соли. Выпаривание до остатка и последующа 
перекристаллизаци  из воды (50 мл) приводит к получению дигидрата гидро - хлоридной соли в виде оранжевого твердого порошка (0,34 г, 29,4%). Т. пл. (с разложением).
Структура была подтверждена элементным анализом и ПРМ-спектроско- пией.
в) 2,4-Дамино-5-(8-диметиламино- 7-метил-5-хинолилметил)-6-метилтиопиримидин .
2,4-Диамино-5-(8-амино-7-метш1-5- хинолилметил)-6-меркаптопиримидин (0,47 г, 0,0015 моль), метилиодид (0,85, г, 0,006 моль) и бикарбонат
натри  (0,05 г, 0,006 моль) перемешивают в течение 20 ч в диметилформа ми- де (15 мл) при комнатной reNmeparype. Растворитель упаривают при понижен- ном давлении и остаток встр хивают с водой (15 мл), содержащей несколько капель концентрированной гидро- окиси аммони . После сильного охлаждени  в течение нескольких часов от5i3i
фильтровьгоают желтое твердое вещес7 во (0,47 г, 88,1%). Весь сырой продукт раствор ют в смеси 1:1 этанола и ме- тиленхлорида (приблизительно 25 ь:л) к получающийс  раствор вливают в KCI- лонку с флорисиоюм (10 г,, 60--100 меш) „ Колонку еще раз элшфуют смесью растворителей (прибли штельно 150 мл) и элюент упаривают до получени  бледно-желтого твердого вегдества (0,34 г, 63,7%); которое иерекристал-- лизовывают из этанола (приблизител:ь- но 20 мл) с получением желтого кристаллического твердого вещества (О, 15 г, 28,1%), Т. пл. 217-200°С. Рассчитано, %: С 60,99;, Н 6,26; N 23„71; S 9,05, .г.З
Найдено, %: С 60,56; Н 6,31; N 23,53| S 9,36.
с) 2,4-Диамино-5--(.етштамино- 7-метил-5-хинолилметнл)пиримидин,
2,4-Диамино-5-(8--диметиламино--7- метил-5-хинолилметил)-6-метилтиопири- мидин (0,5 г, 0,00141 моль) и никель Рене  W 4 (приблизительно 5 г) кип т т с обратным холодильником в смеси концентрированной гидроокиср; аммони  (10 мл) и 2 метоксиэтанола (20 мл) в течение 3 ч при энергичном перемешивании . Никель Рене  отЛильтровь - вают и промывают обильно енльЕч ди- метилформамидом. Выпари в алие йильт ла- та при пониженном давлени:- приводит к получению остатка,, который криста: - лизуют из этанола (прибли;:ите:1ьно 8 мл) с получением желтого кристаллического твердого вес1;естБа (0,10 г, 23%). Т, нл. 221-224 С,
Пример 5, а) 2,4-Лиамино--5- (8-амино-7-метил-5 хино1 И1 ;метил) -6- метилтиопиримидин„
2, 4-Диамино-5(8-амино-- 7-метил- )- хинолилметил)-6-меркаптопкримидин (3,12 r,0s01 моль) иметилиодид (5 „68 г 0,04 моль) перемешиЕ:ают в смеси ди- етилформамида (100 мл) и пиридина (20 мл) при комнатной темг ературе в течение 18 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток стр хивают с водой (100 мл) и добав ют несколько капель кон1: ;ентрирован- ой гидроокиси аммони  до рН 9., Посе сдельного охлаждени  в :: ече1 ие не- кол1)КИх часов отфильтровывают бледо-коричневое BeinecTBO (2,, 17 г ,, 3,0%), Весь сьфой продукт раствс р -- т в гор чей смеси 1:1 этанола и лороформа (п рнбли ительно 400 мл) и
36
пслу1:|аю1чийс : раствор вливают в колонку с Ф.ПОРИСИЛОМ (35 г, 60-100 меш). Колонку второй порцией сме- С.И растворителей (приблизительно
400 мл) и злюент коннектрируют (до ЗС MJf) при пониженном давлении. После сильного с-хлаж чени  в течение ке- 1:кольких часов отфильтровь вают желтое 1;ристаллическое твердое вещество
;Ь61 Г; 49,,3%)о Т.-. пл. вьзпе 230 С, Часть этого вег, раствор ют i 0,,80 г) в 0,5 М сол ной кислоте 25 мл) и pai:TBop упаривают досуха -Остаток перекрис:тг1ллизо5ьшают из воды (гфиблйзи гельно 15 мл) с получе- лу. ем оранжевого тгоердого вещества 0,50 г, 47,,3%)р Tt пл;: приблизитель-
п г с у
лс 255 С.
Рассчитано %: С 45.,07; Н 5,44; N 19,71; S 7,52- С1 16,63
а ll.N, 2НС1 -1 7 И, О ib 18 о/г
Найдено, %: С -5,32;: Н 4,97; 19,73; S 7,42; Cl 16,59.
в) 2 3 4-Днамино-5-(8-амино-7-метил5-XHHOHHJiMeTi-iH ) -пиримидин.
2 5 4-Диамино 5-- (. 8-амино-7 метил 5- хинолилмети.п} -6-метилткопиримидин С ,65 г, 0,002 моу(ъ} и никель Рене  Ч 4 (приблизительно 4 г) кип т т с
Обратным холоди. в смеси кон- дентрированной гидроокиси аммони  .0 мл) и 2-метоксизтанола (40 ш) знepгичнo 5 перемешивании Пос-- .le 4,5 ч ,тобавл ю вторую порцию кон:де 1трирован ,ной ги,1;роокиси ак1-4они  (10 мл) и кип чение с обратным холо- ,1,ильником продолжг-ют eine дополнительно 2 ч Добавл ют вторую порцию ни- х ел  Рене  Х 4 (прибтплзительно 4 г)
вместе с дополнительны - количеством кондэнтриронанной гидроокиси ам {они  (10 мл,) и 2-метоксиэтано- ч  (20 мл). После дополнительного .П1 чени  с холодильни ком в течег ме часа нике:ль Рене  отфильтровывают к оГп-гльно промывают renjjbRvi диг-5етилфор1 1ам1адом. Выпаривание оастворител  при пониженном давление приводит к бледно-же ггого
твердого вещества (0,47 г ), ырой продух раствор ют т воде (20 мл). с;)дор ;ащей несколько капель концентрированной сол ной кислоть, Зс1тем раствор ф Ил.ътруют и фильтрат
:1одщелачивают конп.ентрированной гидроокисью аммони  :1л  осаждени  блед™ ого гвердо: о вещества (0,22 г.
74
Рассчитано, %: С 62,46j Н 5,75; N 29,98,
S3«r.N,
Найдено, %: С 64,41; Н 5,72; N ., . . . Масс-спектр - .
П р и м е р 6. 2,4-Диамино-5-(8- амино-7-метил 5-хинолилметил)-6-ме- тилтиопиримидин.
2,4-Диамино-6-метилтиопиримидин гидрохлорид (0,85 г, 0,0044 моль) 5-Н,Н-диметиламинометил-7-метил-8- аминохинолин (О.,86 г, 0,0040 моль) и пара-толуолсульфокислоты моногидрат (0,19 г, 0,0010 моль) перемешивают при 10СГ°С в диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота в течение 1 ч. Удаление диметилформамида при пониженном давлении приводит к получению смолистого осадка, который растирают со смесью воды (20 мл) и концентрированной гидроокиси аммони  (5 мл). После сильного охлаждени  в течение нескольких часов отфильтровывают бледно-коричневое твердое вещество (1,05 г). Суха  колоночна  хроматографи  этого материала (сили- кагель, 70-230 меш, 65 г) с использованием Е качестве элюента смеси толуол - этиладетат (1:1) с последующим элюированием этилацетатом приводит к получению желтого порошка (0,28 г, 21,4%), который идентифицируют как целевое соединение с помощью спектра. ПМР.
Пример 7 о 2,4-Диамино-5-(8- .. амино-7-метил-5-хинолилметил) пиримидин .
2,4-Диамино-5-(8-амино-7-метил-5- хинолилметил)-6-меркаптопиримидин (1,0 г, 0,0032 моль) и никель Рене  W 4 (приблизительно 10 г) перемешивают при кип чении с обратным холодильником в смеси концентрированной гидроокиси аммони  (30 ълл) и 2-меток сиэтанола (60 мл). Через 2 ч тонкослойной хроматографией (силикагель) в смеси хлороформ - этанол - концентрированна  гидроокись аммони  70:28: провер ют полноту детионировани . Дл  завершени  процесса добавл ют вторую порцию никел  Рене  (приблизительно 5 г), после чего ввод т концентрированную гидроокись аммони  (10 мл) и 2-метоксиэтанол (20 мл). После кип чени  с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч реакционную смесь фильтруют через
88
hyflo и отфильтрованный пек промывают гор чим диметилформамидом (Зх х50 мл). Вьтаривание фильтрата при пониженном давлении приводит к получению твердого веп,ества, которое растирают с холодной водой (приблизительно 20 мл). Отфильтровывают бледно-коричневое твердое веществ.о (0,47 г, 52-4%) и идентифицируют как
целевое соединение с помощью спектров ПНР.
Проведены биологические испытани  производных 2,4-диамино-5-(замещенных ) пиримидинов , полученных согласно
предлагаемому способу,
С использованием стандартных тестов определена минимальна  ингибитор- на  концентраци  в мкг/мл, необходима  дл  ингибировани  бактериальных
микроорганизмов.
Относительна  минимальна  концентраци  ингибитора /MUG - 35.
MUG соединени 
Относительна  MUG rr:- п р;г
ШС триметоприма (ТМР)
MUG дл  ТМР от Staphylocoecus, aureus 0,3 мкг/мл; МОК дл  ТМР от vibrio choleral 0,3 мкг/мл; MUC дл  ТМР от Escheriscia coli 0,1 мкг/мл.Как видно из табл.1, соединени  1 и 2 более активны,чем триметоприм в отношении S.aureus,H V.choleral, соединение 4 - в отношении E.coli, соединени  3 и 5 в отношении всех трех штаммов: S.aureus, v.choleral. и E.coli обладают той же активностью, что и триметоприм,
В опытах на мьшах определена остра  токсичность, при внутрибрю шнном введении ЛД мг/кг, при введении крысам через рот 1000 мг/кг. Соединени , полученные согласно предлагаемому способу, обладают той же активностью, что и триметоприм, а некоторые из них превосход т триметоприм в отношении штаммов sraphylo- COCCUS aureus и Escheriscia coli и при этом относ тс  к категории малотоксичных . Кроме того, они обладают более продолжительным периодом полураспада в организме животных в сравнении с триметопримом,
В табл,2 приведены данные о полураспаде (в часах) этих соединений в живом организме.
Из табл.2 следует, что соединени , полученные согласно предотагаемому
913
способу участвуют в обмене веществ и выдел ютс  из организма с гораздо меньшей скоростью, чем триметоприм, что означает более продолжительный терапевтический эффект этю(; соедине- НИИ и дает возможность вводить их животным реже, чем триметогрим,,
Формула и 3 о б р е: т е н и Я1
Способ получени  2,А-диамино-5- (замес1енньгк) пиримидинов общей формулы
г ,
HgN -{ ; 2 V- -
V:(
сн, Х
жг А
XL-J/HI -( V-
где R, - ,-алкил, С,-С,,-алкокси,5 0 ,
R - амино,.С,-С4-алкокси,С,-Сд-амкнс-SCHg .
I диалкил (/
отличающий с   тем, чтоподвергают 1-идроге олизу.
Таблица 1
соединение
:g-CHj..
5
10
где F и R имеют указанные значени ;
Z - галоген или дкметиламиногруппа 1К: Лвергагат взаимодействию с соединением формулы
Е
Н.Ж Н SCHs
и пoJтyчeнный продукт формулы
КН.
сн, Х
- пп
Соединглше
Относительна  ЬШС от V, cho- leral
2,4-Лиамнно-5-(8- метокси-7-пропил- 5-хинолилмстил)- пиримидин
2 , 4-Диаминэ-5--( 7 J 8-диметокси--5--хи- ноли.мметил) пиримидин (В)
2,4-,: иамино-5-(8- диметил-амино-7- метокси-5--хино.;н1л- метил)пиримидин (D)
2 , 4-Диамино--5- (8- а ми н о-7-м е т ил-5- хинолилме тил) пиримидин (С)
2,4-диамино-5-(8- диметил-амино-7- метил-5-хинолил- метил:) пир1имидин (А)
0,33
0,7-1,0 2-2,42-40,70,75
8-13 8,4-1015122,4
- -2,9-2 ,3 - -8 ,0 - --Редактор А.Лежнина
Составитель В.Волкова
Техред Н.Глутценко Корректор В,Бут га
Заказ 2439/57Тираж 372 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4

Claims (3)

  1. Формула изобретения
    Способ получения 2,4-диамино-5(замещенных)пиримидинов общей формулы где R - С1-С4-алкил, / -С.,-алкокси;
    R - амино,Г^-С^алкокси,С(-С„-аминоι диалкил, отличающий с я тем, что 'соединение формулы где R1 и R. имеют указанные значения;
    Z - галоген или диметиламиногруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы и полученный продукт формулы подвергают гидрогенолизу.
    — — - ----—.------------------------ -------------------— — --- *----------— 0тноси- Относи- Относ и пп Соединение тельная 'Гб К о т S., aureus тельная MU С от v , choleral тельна MIJG от Е , с о 1 ί —--------------------------------- ____________________ --------------------------- 1 2,4-Диамино-5-- (8метокси-7-пропил5-хинолилметил)пиримидин 0,1 1 10 2 2,4-Диаминэ--5-( 7, 8-диметокси-5-хинол илме тил ) пиримидин (В) 0,33 1 3 2,4-Днами н о-5-(8- циметил-амино--7- 1 1 1
    м е т о к с и - 5 - х и н о л и л метил)пиримидин (D)
  2. 4 2,4-Диамино--5~ (8- а ми н о-7-м е т ил- 5хин оj:ι илм е т ил ) п и ри мидия: (С)
  3. 5 2,4-Диамино-5-(8- диметип-амин0-7м е т ил-5-х и нопилметил)пиримидин (А)
    Таблица2
    Испытуемое соединение Время полураспада, ч Корова Лошадь Собака Овца Кошка ТМП 0,7-1,0 2-2,4 2-4 0,7 0,75 А 8-13 8,4-10 15 12 2,4 В - - 2,9 - - С 2,3 - - - - D 8,0 - - - -
SU833543245A 1980-11-11 1983-01-27 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов SU1318148A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1318148A3 true SU1318148A3 (ru) 1987-06-15

Family

ID=10517217

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813358051A SU1424732A3 (ru) 1980-11-11 1981-11-10 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
SU833543245A SU1318148A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-27 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов
SU833547444A SU1306473A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-31 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
SU874028793A SU1535379A3 (ru) 1980-11-11 1987-01-14 Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813358051A SU1424732A3 (ru) 1980-11-11 1981-11-10 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833547444A SU1306473A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-31 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
SU874028793A SU1535379A3 (ru) 1980-11-11 1987-01-14 Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (ru)
EP (1) EP0051879B1 (ru)
JP (1) JPS57114581A (ru)
KR (1) KR880001736B1 (ru)
AR (1) AR245447A1 (ru)
AU (1) AU549449B2 (ru)
CA (1) CA1186310A (ru)
CS (1) CS273153B2 (ru)
CY (1) CY1419A (ru)
DD (1) DD201896A5 (ru)
DE (1) DE3173752D1 (ru)
DK (1) DK172884B1 (ru)
EG (1) EG16107A (ru)
ES (5) ES8307759A1 (ru)
FI (1) FI76333C (ru)
GB (1) GB2087881B (ru)
GR (1) GR81317B (ru)
HK (1) HK23388A (ru)
HU (1) HU188762B (ru)
IE (1) IE52128B1 (ru)
IL (1) IL64256A (ru)
IT (1) IT1210589B (ru)
MC (1) MC1418A1 (ru)
MY (1) MY8600678A (ru)
NO (2) NO160137C (ru)
NZ (1) NZ198932A (ru)
PH (2) PH22654A (ru)
PL (4) PL139827B1 (ru)
PT (1) PT73960B (ru)
RU (1) RU1819264C (ru)
SG (1) SG62686G (ru)
SU (4) SU1424732A3 (ru)
YU (5) YU42444B (ru)
ZA (1) ZA817780B (ru)
ZM (1) ZM9481A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
WO1997020839A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
DE60216281T2 (de) * 2001-06-29 2007-07-05 Ab Science Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen
PT1401416E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
EP1401415B1 (en) * 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
DE60227701D1 (de) * 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
DE60225590T2 (de) * 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen
US20040242601A1 (en) * 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
EP1651639B1 (en) * 2003-07-11 2010-05-26 Arpida AG, Benzofuran derivatives and their use in the treatment of microbial infections
AU2006215785A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Arpida Ag Novel processes for the preparation of a benzofuran
KR101025381B1 (ko) * 2005-09-01 2011-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP5756096B2 (ja) * 2009-06-12 2015-07-29 ソックプラ−シアンセ エ ジェニー エス．ウ．セ． グアニンリボスイッチ結合化合物及び抗生物質としてのその使用
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
EP4320104A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 The Trustees of The University of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы экспе- :римента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 754. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU42444B (en) 1988-08-31
JPS57114581A (en) 1982-07-16
GR81317B (ru) 1984-12-11
YU266381A (en) 1984-04-30
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
ES521202A0 (es) 1984-06-01
ES521201A0 (es) 1984-06-01
US4761475A (en) 1988-08-02
IE52128B1 (en) 1987-06-24
FI76333C (fi) 1988-10-10
IL64256A (en) 1988-01-31
YU144288A (en) 1990-04-30
YU198283A (en) 1984-04-30
CS273153B2 (en) 1991-03-12
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
ES521203A0 (es) 1984-06-01
PL239280A1 (en) 1983-08-01
HU188762B (en) 1986-05-28
YU198183A (en) 1984-04-30
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
NO160137B (no) 1988-12-05
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
MC1418A1 (fr) 1982-10-18
NZ198932A (en) 1985-05-31
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
PH25053A (en) 1991-01-28
JPH0474351B2 (ru) 1992-11-26
ZA817780B (en) 1983-06-29
SG62686G (en) 1987-03-27
PT73960B (en) 1983-11-23
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
ES521204A0 (es) 1984-06-01
PL239278A1 (en) 1983-08-01
DK496681A (da) 1982-05-12
CS825781A2 (en) 1990-07-12
CY1419A (en) 1988-04-22
AR245447A1 (es) 1994-01-31
YU46697B (sh) 1994-04-05
AU549449B2 (en) 1986-01-30
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
ES506969A0 (es) 1983-07-01
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
DK172884B1 (da) 1999-09-06
KR830007628A (ko) 1983-11-04
GB2087881A (en) 1982-06-03
PL139427B1 (en) 1987-01-31
FI76333B (fi) 1988-06-30
FI813546L (fi) 1982-05-12
IE812631L (en) 1982-05-11
IT1210589B (it) 1989-09-14
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
PL139828B1 (en) 1987-02-28
NO813804L (no) 1982-05-12
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
YU43551B (en) 1989-08-31
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
DD201896A5 (de) 1983-08-17
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
RU1819264C (ru) 1993-05-30
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
PL139523B1 (en) 1987-01-31
MY8600678A (en) 1986-12-31
PL239279A1 (en) 1983-08-01
IL64256A0 (en) 1982-02-28
NO160137C (no) 1989-03-15
EG16107A (en) 1987-10-30
US4603136A (en) 1986-07-29
YU198383A (en) 1984-04-30
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
HK23388A (en) 1988-04-08
PL233754A1 (en) 1983-08-01
PL139827B1 (en) 1987-02-28
PH22654A (en) 1988-10-28
US4587342A (en) 1986-05-06
SU1424732A3 (ru) 1988-09-15
PT73960A (en) 1981-12-01
GB2087881B (en) 1985-05-15
US4438267A (en) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1318148A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов
US5324854A (en) Intermediate isocyana to benzenesulfonamide compounds
EP0142152B1 (en) Novel substituted 1,2,4-triazolo- [1,5-a] pyrimidine-2-sulfonamides and compositions and methods of controlling undesired vegetation and suppressing the nitrification of ammonium nitrogen in soil
EP2504334B1 (de) Verfahren zur reinigung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
Zanatta et al. Haloacetylated enol ethers. 9. Synthesis of 4‐trifluoromethyl‐2‐methyl [phenyl] pyrimidines and tetrahydro derivatives
Revankar et al. Synthesis and antimicrobial activity of certain imidazo [1, 2-a] pyrimidines
DD211555A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate
DE1595946A1 (de) Nucleoside und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU203725B (en) Process for producing pyridyl-ethyl-amine derivatives and compositions containing them for improving productivity of animals
US4661489A (en) Benzazepines, and their use as anthelminthics
US4650892A (en) Process for the preparation of herbicidal sulfonamides
USRE31429E (en) Process for preparation of 9-(dihalobenzyl)adenines
US4886785A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same
CS268834B2 (en) Agent for animals' utility increase and method of effective substances production
US4450160A (en) 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same
DE2643384A1 (de) Neue 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoff in pharmazeutischen praeparaten
RU2069660C1 (ru) Способ получения производных 4-аминопиридина
Peters et al. Synthesis and tumor-inhibitory properties of 2-methylthio-4-(substituted-anilino)-5-carbethoxypyrimidines
JPH02255687A (ja) 三環式化合物
CN110679602B (zh) 生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用
Russell et al. The Reaction of Aromatic Nitriles with Guanidine1
SU1205765A3 (ru) Способ получени производных метилхиноксалин-1,4-диоксида
Elnagdi et al. Pyrimidine Derivatives and Related Compounds, IX/Preparation of 5-Aminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidines and of Oxazino [4, 5: 5, 6] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines, a New Ring System
EP1430052A2 (de) SUBSTITUIERTE IMIDAZO 1, 2−A −5&comm a; 6, 7, 8− TETRAHYDROPYRIDIN−8−ONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON IMIDAZO 1, 2−A PY RIDINEN
US4098787A (en) Process for preparation of 9-(dihalobenzyl) adenines