HU188762B - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines - Google Patents

Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
HU188762B
HU188762B HU813359A HU335981A HU188762B HU 188762 B HU188762 B HU 188762B HU 813359 A HU813359 A HU 813359A HU 335981 A HU335981 A HU 335981A HU 188762 B HU188762 B HU 188762B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diamino
pyrimidine
formula
amino
methyl
Prior art date
Application number
HU813359A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan M Daluge
Paul M Skonezny
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd,Gb filed Critical The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Publication of HU188762B publication Critical patent/HU188762B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2,4 - diamino - 5 (szubsztituált) - pirimidinek, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Bizonyos 2,4 - diamino - 5 - benzil - pirimidinckről már kimutatták, hogy azok hatásosan gátolják a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá történő redukcióját katalizáló dihidrofolát-reduktáz (DHFR) enzim működését. E tulajdonságuk alapján ezeket a vegyületeket eredményesen alkalmazták főként bakteriális fertőzések gyógykezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaiként. így a 875 562 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás egyebek között a benzilcsoporton három
- 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 2,4diamino-5-benzil-pirimidinek előállítását ismertette.
Az idézett szabadalmi leírás különösen kiemeli a
2,4 - diamino - 5 - (3,4,5 - trimetoxi - benzil) - pirimidint (trimetoprim), amely az eddig ismert leghatásosabb baktériumellenes szer a 2,4-diamino-5-benzilpirimidinek körében. Hatásmódjuk következtében ezek a benzil-pirimidinek fokozzák a szulfonamidok baktériumellenes aktivitását; így a trimetoprimet az utóbbi évtizedben széles körben alkalmazták az embergyógyászaiban különféle szulfonamidokkal, különösen szulfametoxazollal (5 - metil - 3 - szulfanilamido - izoxazol) kombináltan, bakteriális fertőzések gyógykezelésére.
A 957 797 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás egyebek között a 2,4 - diamino - 5 - (1 - naftil - metil) - pirimidin előállítását ismerteti és ezt a vegyületet is előnyösen biológiai aktivitású szerként írja le. A további vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy ez a vegyület jóval kevésbé hatásos a trimetoprimnél.
Sajnálatos módon, míg a trimetoprim kiváló aktivitást mutat az aerob baktériumok legtöbb fajtája ellen, addig az anaerob baktériumokkal szembeni aktivitása kevésbé kiemelkedő és bizonyos acrob baktériumokkal szemben is előnyös lenne aktivitásának növelése.
Most a 2,4-diamino-5-(szubsztiíuált)-pirimidinek egy új csoportját sikerült előállítani; e vegyületek legnagyobbrészt a trimetoprimhez hasonló szintű aktivitással rendelkeznek az aerob baktériumokkal szemben, az anaerob baktériumokkal szembeni aktivitásuk pedig határozottan jobb a trimcloprimcncl. Néhány ilyen új vegyület számottevően felülmúlja a trimetoprim hatását Gram-pozitív aerob baktériumokkal, különösen Staphylococcus aureus baktériumokkal szemben cs némelyek az új vegyületek közül a trimetoprimélől eltérő farmakokinclikai proliit mutatnak, igy például hosszabb a felezési idejük, mint trimetoprimé.
A találmány tárgya tehát eljárás a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű vegyületek, sóik, N-oxidjaik és adott esetben aminocsoporttal vagy l — 6 szénatomos alkoxi-kabonil-amino-csoportta! helyettesített 1 - 4 szénatomos alkanoil-csoporttal képezett Nacilszármazékaik előállítására; ebben a képletben X olyan 6-tagú gyűrű, amely 3 kcttőskölcst tartalmaz, amikoris a gyűrű X tagja —N= vagy —CH=, vagy 2 kettőskötést tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag —N=, —CH=, — CHj—, —NH— vagy a fenilgyűrü 5-hclyzctéhez szomszédos —O— atom, vagy pedig 1 keltőskötcst tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag—CH2— vagy—NH—, vagy a fenilgyürü 5-heIyzetével szomszédos —O— atom;
R* l és R2 egyenlő vagy különböző jelentésűek, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, mimellett e csoportok adott esetben 1—3 halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy pedig R' és R2 ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik és a szénatommal együtt egy \ \ -^CH
C=O vagy csoportot képez;
R3 és R4 egyenlő vagy különböző jelentésűek, jelentésük hidrogén- vagy halogcnalom, 2 — 4 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, nilrovagy hidroxilcsoport, adott esetben egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1 -4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport, pirrolilcsoport, adott esetben I - 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
azzal a megszorítással, hogy ha R1, R2 és R3 mindegyike hidrogénatomot képvisel, akkor R4 nem lehet hidroxilcsoport, ha az X gyűrűtag —CH= csoport és nem lehet R4 hidrogénatom sem, továbbá, hogy R1 és/vagy R2 nem kapcsolódik a fenilgyürü 6-hclyzctével szomszédos szénatomhoz, továbbá ha az X gyűrűtag—O—, akkor az X gyűrűtaggal szomszédos szénatomhoz nem kapcsolódik halogénatom vagy alkoxicsoport.
Könnyen belátható, hogy R1 és R2 nem lehet =0 vagy geminális dimetilcsoport, ha X aromás gyűrűt képvisel.
A fenti meghatározásokban szereplő halogénatomok előnyösen klór- vagy brómatomok lehetnek.
Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek körében a szükebb körű (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint ezek sói, Noxidjai és a (II) általános képletnél adott meghatározásnak megfelelő acilszármazékai; ebben a képletben X , R* és R2 jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, míg R9 cs R'°, amelyek egyenlő vagy különböző jclcntcsíick lehetnek, hidrogén- vagy halogénatomot, 2 —4 szénatomos alkenil-, 1 —4 szénatomos alkiltio-hidroxil- vagy nitrocsoportot, vagy —NRR12 általános képletű csoportot és ebben R és R12 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot képvisel vagy NRnR12 együtt egy pirrolilcsoportot képvisel, jelenthet továbbá R9 cs R'° 1 —4 szénatomos alkilvagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot, mimellett ez utóbbi csoportok 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, azzal a megszorítással, hogy R9 és R’° nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot vagy egyidejűleg halogénatomol^továbbá hogy R* és/vagy R2 nem kapcsolódik az fx gyűrűnek a fcnilgyürű
6-hclyzctévcl szomszédos szénatomjához, továbbá hogy ha az X gyűrűtag —O—, akkor az X gyűrűtag, gal szomszédos szénatom nincs halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesítve.
R’ előnyösen 2-3 szénatomos alkenilcsoport, I - 4 szénatomos alkiltio-csoport, halogénatom, amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált amino- vagy pedig adott cselben 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 — 3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport is lehet.
R9 különösen előnyös jelentései: metoxi-, etoxi-, metoxi-etoxi-, metil-, etil-, propil-, vinil-, aliil-, propenilcsoport, halogénatom, mctiltio- vagy ctiltiocsoport; ezek sorában is legelőnyösebbek a metil-, metoxi- vagy etoxicsoport, különösen a metoxiesoport.
R'° előnyösen hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1 — 3 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, nitro-, pirrolil-, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, továbbá adott esetben 1 — 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített I — 3 ' szénatomos alkoxicsoport lehet.
R10 különösen előnyös jelentései: hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, nitro-, amino-, metilamino-, - dimetilamino-, etilamino-, dietilamino-, metiltio-, etiltio- vagy pirrolilcsoport. Ezek sorában is kiemelkedő a metoxi-, amino-, mono- vagy dimetil-amino- és mctiltio-csoport, különösen pedig a metoxi-, dimetilamino- és metiltio-csoport.
S X előnyösen egy telítetlen 6-tagú gyűrű lehet, amelyben az X gyűrűtag a fenilgyűrű 5-helyzetével szomszédos —O— atom, vagy pedig egy —N= vagy —CH= gyűrűtag.
R' előnyösen hidrogénatom, geminális dimetilcsoport (R2-vel együtt), adott esetben halogénatommal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport lehet; Rl különösen előnyös jelentései: hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, ezek közül is kiemelkedő a hidrogénatom.
R2 előnyösen hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített I - 3 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport lehet. R2 különösen előnyös jelentései: hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, ezek közül is legelőnyösebb a hidrogénatom.
Ha az X gyűrűtag helyén —O—, —N= vagy —NH— áll, akkor előnyösen R1 és R2 közül csak az egyik képvisel hidrogénatomtól különböző szubsztituenst.
A (II) általános kcplctű vegyületek egy további előnyös csoportját a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint ezek sói, N-oxidjai és a fenti meghatározásnak megfelelő acilszármazékai képezik; e képletben R‘, R2, R9 és R'° jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, hogy R9 és R10 nem jelenthet egyaránt hidrogénatomot vagy egyaránt halogcnatoniot.
R1 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot képvisel. R2 előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
R9 előnyösen metoxi-, etoxi- vagy metiltiocsoport lehet; R9 különösen előnyös jelentései; metoxi- vagy etoxicsoport.
R10 célszerűen hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, mctiltio- vagy NR'3R14 általános képletű csoport; ez utóbbiban R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot képvisel, vagy pedig NR'3R'4 együtt egy pirrolilcsoportot képez. R'° különösen előnyösen metoxi-, etoxi-, dimetilamino-, dietilamino- vagy pirrolilcsoport lehel; Rln legelőnyösebb jelentései: metoxi- vagy etoxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját a szűkebb körű (V) általános képletnek megfelelő vegyületek valamint ezek sói, N-oxidjai cs a fenti meghatározásnak megfelelő acilszármazékai képezik: c képletben R9 R,u jelentése megegyezik a lenti meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, hogy mind R9, mind R’° nem lehet egyaránt hidrogén- vagy egyaránt halogénatom; R,s hidrogénatomot vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
R9 és R'° előnyös jelentései megegyeznek a (IV) általános képlet alatt megadottakkal. R'5 előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom lehet.
A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját a szűkebb körű (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint sóik, N-oxidjaik cs a fenti meghatározásnak megfelelő acilszármazckaik képezik; c képletben S egy 6-tagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, R2, R9 és R’° jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R16 pedig hidrogénatomot, halogénatomot, 1 - 3 szénatomos akii- vagy adott esetben halogénatomal helyettesített 1 - 3 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mind R9, mind R'° nem lehet egyidejűleg hidrogén- vagy halogénatom, továbbá hogy R2 és R16 nem kapcsolódhat a heterociklusos gyűrűnek a fenilgyűrű 6-helyzetével szomszédos szénatomjához. N előnyösen egy aromás nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrűt képvisel.
A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek sorában azok az előnyösek, amelyekben a nitrogénatom α-, β- vagy γ-helyzetben, különösen azonban avagy β-helyzetben áll a fenilgyűrű 5-helyzetü szénatomjához viszonyítva.
R2 előnyösen hidrogénatom, metil-, trifluormetilvagy metoxicsoport lehet; R2 legelőnyösebb jelentései: hidrogénatom vagy metilcsoport, ezek közül is különösen kiemelendő a hidrogénatom.
R16 előnyösen hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.
188 762
R9 célszerűen metoxi-, etoxi-, 2 — 3 szénatoinos alkcnilcsoport, halogcnatom, 1-3 szcnatomos alkilcsoport vagy metiltio-csoport. R9 legelőnyösebb jelentései : metil-, metoxi-, etoxi-, vagy metiltio-csoport; ezek között is kiemelendő különösen előnyösként a metil-, metoxi- és etoxicsoport.
R'° célszerűen metoxi-, etoxi-, metiltio- vagy egy a Tenti meghatározásnak megfelelő—N R13 R'4 csoport; R'° különösen előnyös jelentései: metoxi-, etoxi-, amino-, dimetilamino- vagy metiltio-csoport.
A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek sorában különösen előnyösek azok, amelyekben a nitrogénatom a fenilgyűrű 5-helyzetéhez a-helyzetben áll, R2 és R'6 hidrogénatomot, R9 metil- vagy metoxicsoportot, R'° pedig amino-, dimetilamino- vagy mctiltio-csoportot képvisel.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy további előnyös csoportját a szükebb körű (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek, sóik, N-oxidjaik és a fenti meghatározás szerinti acilszármazékaik képezik; e képletben R2, R9, R'° és R16 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, ha R2, R9 és R16 egyaránt hidrogénatomot képvisel, akkor R'° nem lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
R9 e vegyületekben hidrogénatomot, metoxi-, etoxi-, I - 3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó rnonoalkilamino-, 2—3 szcnatomos alkenil-, 1 — 3 szcnatomos alkil- vagy metiltiocsoportot képvisel előnyösen; R9 legelőnyösebb jelentései: hidrogénatom, metoxi-, etoxi- vagy metiltiocsoport; ezek sorában is kiemelendő a hidrogénatom, metoxi- és etoxicsoport.
R'° célszerűen hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, metiltio- vagy a fenti meghatározásnak megfelelő NR13R14 csoport lehet. R'° különösen előnyös jelentései: metoxi-, etoxi-, amino- vagy dimetilaminocsoport; ezek közül is kiemelendő a metoxi-, etoxi- és aminocsoport.
R2 célszerűen hidrogénatomot, metoxi-, etoxi- vagy metoxi-etoxi-csoportot képvisel; R2 különösen előnyösen hidrogénatom vagy metoxiesoport lehet.
R’6 célszerűen hidrogénatom vagy metoxiesoport; R16 legelőnyösebb jelentései; hidrogénatom vagy metoxiesoport.
A fentebb meghatározott (II) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját a szükebb körű (Vili) általános képletnek megfelelő vegyületek, ezek sói, valamint a fenti meghatározás szerinti acilszármazékai képezik; e képletben vagy pedig R’7 hidrogén- vagy halogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, amino- vagy di-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot; R’8 halogénatomot, 1 -4 szénatoinos alkilcsoportot, 1 -4 szénatomos alkoxiesoportot, 2 —4 szénatoinos alkenilcsoportot, hidroxil-, amino-, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportot, 1 - 4 szénatomos alkiltiocsoportot, R19 hidrogénatomot; =0, =(CH3)2 csoportot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot; R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot; X oxigén- vagy nitrogénatomot, —NH— vagy —CH= csoportot képvisel; a szaggatott vonalakkal jelölt kötések egyszerű vagy kettőskötést jelentenek, azzal a kivétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, akkor a vele szomszédos szaggatott vonal nem lehel kettőskötes, ha pedig X CH - csoport, R'7,
R'° és R2“ pedig valamennyien hidrogénatomot jelentenek, akkor R18 nem lehet sem hidroxilcsoport, sem hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában az alábbiak emelendők ki előnyösekként:
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pírimidin,
2,4 - diamino -5-(4- metoxi - 1 - naftil - metil) pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 2H
- 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2,2 - dimetil - s 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metil - 5 - kinolil
- metil) - pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - oxo - 2H 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirímidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 4H
- 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pírimidin,
- (7 - allil - 8 - hidroxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil)
- 2,4 - diamino - pírimidin,
- (7 - allil - 8 - hidroxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4
- diamino - pírimidin,
- (7 - allil - 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 diamino - pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - [8 - metoxi - 7 - (I - propenil) 5 - kinolil - metil] - pírimidin,
- (7 - allil - 8 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil)
- 2,4 - diamino - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi 5 - kinolil - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8-(1- pirrolil) - 7 - metil - 5 - kinolil - metil] - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil - 5
- kinolil - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 7 - propil - 5 - kinolil
- metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 5 kinolil - metil) - pírimidin,
- [7 - allil - 8 - metoxi - 5 - (1,2,3,4- tetrahidrokinolil) - metil] - 2,4 - diamino - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(4- amino - 3 - metoxi - 1 - naftil
- metil) - pírimidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzpirán - 5 - il - metil) - pirimidin - 1 - oxid,
2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - nitro - 5 - kinolii
- metil) - pirimidin,
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin,
2,4 - diamino -5-(7- metil - 5 - kinolil - metil) pirimidin,
- amino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H -1 - benzopirán
- 5 - il - metil) - 2 - glicinamido - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - etoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metiltio - 5 kinolin - metil) - pírimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - klór - 5 - kinolin
- metil) - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin,
2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - mctilio - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin,
- [7 - allil -8-(2- metoxi - etoxi) - 5 - kinolil metilj - 2,4 - diamino - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metil - 8 - kinolil
- metil) - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metoxi - 8 - kinolil
- metil) - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5 izokinolil - metil) - pirimidin, j
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 4H -1 - benzopi-1 rán - 5 - il - metil) - pirimidin,
2,4 - diamino -5-(5- hidroxi - 3 - metoxi -1 - naftil . - metil) - pirimidin,
2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil - metil)
- pirimidin,
2,4 - diamino -5-(4- amino - 3,6 - dimetoxi - 1 naftil - metil) - pirimidin, valamint a fent felsorolt vegyületek sói cs N-oxidjai.
A fent ismertetett (II)-(Vili) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy valamely savaddíciós só alakjában lehetnek jelen.
Egyes (II) általános képletű vegyületek izomeralakokban fordulhatnak elő. A találmány köre kiterjed e vegyületek esetében mind az izomerelegyek, mind az egyes izomer-alakok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületek bázisok és igy savakkal addíciós sókat képeznek. Az előállítható savaddíciós sókban a sav-komponens lehet szerves vagy szervetlen sav. Általában gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat állítunk elő. így az előnyös savaddíciós sók például a következő savakkal képezhetők: sósav, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tej' sav, benzoesav, glutaminsav, aszparaginsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, oxál-ecetsav, izetionsav, sztearinsav, metánszulfonsav, toluol-p-szulfonsav, laktobionsav és glukuronsav.
Az olyan (VI) vagy (VII) általános kcplctö vegyületek, amelyek hidroxilcsoportokkal vannak helyettesítve, alkálifémsókat is képezhetnek, az ilyen sók előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Különösen előnyös alkálifémsók a nátrium- és káliumsók.
Λ (II) általános kcplctü vegyületek N-oxidjai képezhetők a pirimidin-gyűrű egyik nitrogénatomjának oxidációja útján, vagy pedig az olyan vegyületek esetében, amelyekben X nitrogénatomot képvisel, ennek a nitrogénatomnak az oxidációja útján is.
A (II) általános képletű vegyületek sóinak a fenti meghatározás szerinti acilszármazékainak és N-oxidjainak az előállítása a szakmabeliek által jól ismert szokásos módszerekkel történhet.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja esetében a (II) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő.
A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket hatóanyagként, valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. „Gyógyszerkészítmény, illetőleg „gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag” alatt olyan készítmények, illetőleg vivőanyagok értendők, amelyek alkalmasak az ember és/vagy állatgyógyászatban történő felhasználásra.
A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületeket az említett gyógyszerkészítményekben olyan adagolási egységekben állíthatjuk elő, amelyek a baktériumellenes hatás in vivő kifejtésére elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Az említett gyógyszerkészítményekben alkalmazható gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok folyékony, szilárd vagy gázalakú, a gyógyszerbeadás céljaira alkalmas anyagok lehetnek, amelyek a maguk részéről közömbös vagy gyógyászatilag elfogadható és a készítményben jelenlevő hatóanyaggal összeférő jellegűek.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális, illetőleg rektális beadásra lehetnek alkalmasak, lehetnek továbbá szcmkczclcsrc alkalmas oldatok, valamint helyi alkalmazásra felhasználható kenőcsök, krémek vagy porok. Az embergyógyászati felhasználásban azonban az orális vagy parenterális alkalmazás tekinthető előnyösnek. Állatgyógyászati alkalmazásban az orális és parenterális beadás mellett előnyös az intramammális beadási mód is.
Az orális beadás céljaira készített finom porok vagy szemcsés készítmények tartalmazhatnak hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szereket, készíthetők az ilyen készítmények folyékony alakban, víz vagy valamely szirup alkalmazásával, továbbá kapszulákban vagy ostyatokokban száraz por vagy szemcse alakjában, valamint nemvizcs szuszpenziók alakjában, amelyek szuszpendálószercket is tartalmazhatnak; készíthetők szuszpenziók vízben vagy szirupban is. Kívánt esetben adhatunk az ilyen készítményekhez ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeáló adalékokat is.
Parenterális beadás céljaira steril vizes injekcióoldatokat készíthetünk, amelyek antioxidánsokat vagy púdereket is tartalmazhatnak.
Amint fentebb már említettük, a találmány szerini előállítható hatóanyagok gyógyászati célra alkalmazhatók szabad bázis vagy só alakjában, tisztán, egyéb adalékok nélkül is; ebben az esetben előnyösen kapszula vagy ostyátok szolgálhat vivöanyngkénl.
A gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb vegyületek példáiként gyógyászati szempontból közömbös anyagok, mint szilárd vagy folyékony hígítószerek, például tejcukor, szőlőcukor, keményítő vagy kálcium-foszfát (tabletták vagy kapszulák előállítása esetén), olívaolaj vagy etil-oleát (lágy kapszulák előállítása esetén), víz vagy növényi olajok (szuszpenziók vagy emulziók előállítása esetén), similószerek, mint talkum vagy niagnczium-sztearát, gelesítö anyagok, mint kolloidos agyagféleségek, sűrítőszerek, mint tragakanta vagy nátrium-alginát, valamint egyéb gyógyászati szempontból elfogadható adalékok, mint ncdvcsitőszcrck, tartósítószerek, púderek cs/vagy antioxidánsok említhetők.
Előállíthatok a gyógyszerkészítmények a hatóanya5
-5188 762 got tiszta állapotukban tartalmazó adagolási egységek, például tablettákká sajtolt hatóanyag alakjában is.
Állatgyógyászati célokra előállíthatok különféle intramammális készítmények is, amelyek tejelő vagy nem tejelő tehenek kezelésére lehetnek alkalmasak. A nem tejelő tehenek kezelésére szolgáló készítmények valamely olaj, például földimogyoró-olaj vivőanyag és valamely gélesítőszer, például alumíniummonosztearát felhasználásával készíthetők. A tejelő tehenek kezelésére szolgáló intramammális készítmények valamely amulgeálószert (például Tween 20-at vagy poliszorbátot) és valamely tejjel elegyíthető vivőanyagot, például földimogyoró-olajat vagy pedig ásványi olajat tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítményekben a (II) általános képletű vegyület mellett adott esetben előnyösen alkalmazhatunk valamely más hatóanyagot, például valamely szulfonamidot is. Erre a célra különösen az alábbi szulfonamid-vegyületek vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói alkalmazhatók előnyösen: szulfanilamid, szulfadiazin, szulfametizazol, szulfapiridin, szulfatiazol, szulfamerazin, szulfamclazin, szullizoxazol, szulfamcloxin, 2 - (p - amino - benzol) - szulfonamid - 3 - metoxi pirazin (Kelfizina), szulfaingldianilin, mafenid, 5 szulfanilamido - 2,4 - dimetil - pirimidin, 4 - (N* acetil - szulfanilamido) - 5,6 - dímetoxi - pirimidin, 3
- szulfanilamido - 4,5 - dimetil - izoxazol, 4 - szulfanilamido - 5 - metoxi - 6 - deciloxi - pirimidin - szulfamono-metoxin, 4 - p - (8 - hidroxi - kinolinil - 4 - azo)
- fenilszulfanilamido - 5,6 - dimetoxi - pirimidin, szulfadimetoxin, szulfadimidin, szulfametoxazol, szulfamoxol, szulfadoxin, szulfaguanidin, szulfatiodimetoxin, szulfakinoxalin és p - (2 - metil - 8 - hidroxi kinolinil - 5 - azo) - fenilszulfanilamido - 5,6 - dimetoxi - pirimidin.
Az ilyen kombinációk sorában a legelőnyösebbek azok, amelyek a (II) általános képletű hatóanyag hatását is fokozó szulfametoxazolt tartalmaznak. A (II) általános képletű hatóanyagnak a szulfonamidhoz viszonyított mennyiségi aránya 3 : 1 és 1 : 10 közölt lehet általában, előnyösen ez az arány például 1 : 1 és 1 : 5 között lehet. Különösen előnyösek azok a találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények, amelyek valamely (II) általános képletű vegyületet és valamely szulfonamidot 1 : 2 és 1 : 5 közötti mennyiségi arányban tartalmaznak, előnyösen valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag kíséretében.
A tabletták cs egyéb adagolási egységek a (II) általános képletű hatóanyagot a hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben vagy e mennyiség többszörösében tartalmazhatják; így például embergyógyászati alkalmazásra 2,5-200 mg, rendszerint 30-100 mg, állatgyógyászati célokra 30-500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységeket készíthetünk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a (II) általános kcpletu vegyületnek valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal való öszszekeverése útján állíthatjuk elő. Keverhetünk az ilyen készítményekhez egyéb hatóanyagokat, például szulfonamidokat, vagy szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat is.
A találmány szerinti eljárással előállítható ható6 anyagok Cram-negatívok aerob, Gram-pozitiv aerob és anaerob baktériumok általi fertőzések gyógykezelésére alkalmazhatók előnyösen, emberek és emlős állatok esetében. Különösen előnyösek ezek a hatóanyagok Slaphylocoeeus-fertőzésck esetében, például szarvasmarhák cinlőgyulladásának, emberek Neisscria-fertőzéseinek gyógykezelésére (például N. gonorrhea fertőzéseknél), emberek szőrtüszőgyulladásának és anaerob bakteriális fertőzéseinek gyógykezelésére. A (11) általános képletü vegyületek legtöbbje kitűnő általános antibakteriális aktivitás-szintet is mutat.
A találmány szerint előállítható hatóanyagok alkalmazhatók emberek és emlős állatok bakteriális fertőzések elleni megelőző kezelésére is, a (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik antibakteriális hatás kifejtésére elegendő, nemtoxikus mennyiségével, illetőleg ilyen mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel való kezelés útján.
Amint fentebb már említettük, az (II) általános képletű vegyületek rektális, parenterális, orális vagy helyi alkalmazásban használhatók bakteriális fertőzések kezelésére. A (II) általános képletű hatóanyagot rendszerint 0,1 mg/kg — 30 mg/kg napi adagokban, előnyösen 1 mg/kg - 10 mg/kg napi adagokban alkalmazhatjuk. Felnőtt személyek esetében az embergyógyászati napi adag általában 25 — 300 mg, előnyösen 100-200 mg lehet. j
Állatgyógyászati alkalmazásban a (II) általános képletű vegyületek adagja intramammális beadás esetén általában a nem tejelő teheneknél egy tőgynegyedre számítva 100 — 500 mg, előnyösen 200 — 400 mg lehet. A tejelő tehenek általában 4-6 kezelést kapnak a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel; a beadás célszerűen a fejési időben, vagyis naponta kétszer történik, a kezelendő tőgynegyedek mindegyikébe. A nem tejelő tehenek általában csak napi egyszeri kezelést kapnak a találmány szerinti készítménnyel; a négy tőgynegyed mindegyikébe beadunk 1-1 adagot.
A (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik az ilyenfajta szerkezeti vegyületek szintézisére ismert módszerekkel állíthatók.
A találmány értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket tehát oly módon állítjuk elő, hogy (a) valamely guanidinsót valamely (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - e képletekben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a renilgyíirií és az X gyűrű adott esetben a fent megadott módon helyettesítve lehelnek, R23 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot és R24 egy nukleofil kicserélhető csoportot, például egy 1 - 4 szénatomos alkoxiesoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkilamino-csoportot, benzilamino-, di-(l- 4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot, naftil-amino-csoportot, adott esetben helyettesített anilinocsoportot, morfolino-, piperidino- vagy N-metil-piperazino-csoportot képvisel, R24 legelőnyösebb jelentése anilinocsoport - reagáltatunk; vagy (b) valamely (XI) általános képletű vegyületet ahol X és R23 jelentése a fentivel egyező, a fenilgyűrií és az X gyűrű adott esetben a fent megadott módon helyettesítve lehel, R2S pedig alkoxikarbonilvagy aldehidcsoportot képvisel — valamely 1—4
-611 szénatomos alkanolban kálium- vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, majd a reakciótermékre guanidinl addicionálunk; vagy (c) valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R26 aminocsoportot vagy egy kicserélhető csoportot, mint 1 —4 szénatomos alkiltio-csoportot vagy halogénatomot, R27 pedig hidrogén- vagy halogénatomot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindkét R26 szubsztituens nem lehet egyidejűleg amicsoport;
X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a fenilgyűrű és az X gyűrű adott esetben a fentebb megadott módon helyettesítve is lehet — valamely aminálószerrel, célszerűen amóniával reagáltatunk, majd amennyiben a termékben R27 halogénatomot képvisel, ezt hidrogenolízis útján eltávolítjuk; vagy (d) valamely (XIII) általános képletű vegyületet - e képletben Z halogénatomot képvisel és X jelentése a fentivel egyező, mimellett a fenilgyűrű és az { x gyűrű adott esetben a fent megadott módon helyettesítve is lehet; vagy pedig Z hidroxilcsoportot vagy di-(l - 4 szénatomos)-alkil-aminocsoportot képvisel és a fenilgyűrű a 4-helyzetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di-( 1 - 4 alkíl)-amino-csoporttal van helyettesítve; a fenilgyűrű és az X gyűrű adott esetben még egyéb fent megadott szubsztituensekkel is lehet helyettesítve — valamely (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol T hidroxil- vagy 1 - 4 szénatomos alkiltio-csoportot képvisel - reagáltatunk, majd amennyiben a termékben T helyén 1-4 szénatomos alkiltio-csoport áll, ezt hidrogenolízis útján hidrogénatomra cseréljük ki, vagy amennyiben T helyén hidroxilcsoport áll, ezt először a megfelelő mezilát- vagy tozilát-származékká alakítjuk vagy tio- vagy alkiltiocsoportra vagy halogénatomra cseréljük ki, majd ezeket hidrogenolízis útján eltávolítjuk; vagy (e) a fenilgyűrű 4-helyzetében hidroxil-, aminovagy helyettesített aminocsoporttal helyettesített (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2, valamint R3 és X a fenti jelentésüek, R41 pedig hidroxil-, amino- vagy szubsztituált aminocsoportot képvisel - 2,4-diamino-5-hidroximetil-pirimidinnel reagáltatunk, vagy (Γ) (IVB) általános képletű vegyületek előállítása esetén (1) valamely (XV) általános képletű vegyületből 8 ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig egy kicserélhető csoportot, célszerűen hidroxil- vagy helyettesített szulfoniloxi-, különösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot, alkiltio- vagy feniltio-csoportot vagy halogénatomot képvisel - az Y szubsztituenst β-alimináció útján eltávolítjuk; vagy (g) valamely (XVI) általános képletű vegyületet — ahol R3 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ciklizálunk.
Valamely a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyűletté alakítunk át, például a kettőskötések egyikét redukáljuk vagy izomerizáljuk, egy hidroxilcsoportot (1—4 szénatomos)-alkil-tio-csoporttá vagy adott esetben helyettesített 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttá alakítunk át, vagy egy aminocsoportot I —4 szénato12 mos alkiltio-csoportra, hidrogén- vagy halogcnatomra, hidroxil- vagy cianocsoportra cserélünk ki diazocsoporton keresztül vagy helyettesített aminocsoporttá alakítunk át.
A (IV) általános kcplctű vegyületeknek a megfelelő (V) általános képletű vcgyülctekké való izomerizálása célszerűen valamely aprotikus oldószerben, erős bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében folytatható le.
A (IX) vagy (X) általános képletű vegyületek guanidinnel történő reagáltatása hasonló reakciókörülmények között folytatható le, mint amilyeneket az 1 133 766 és 1 261 455 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerkezetileg hasonló bcnzil-pirimidinck előállítása esetében ismertet. A reakciót célszerűen valamely — 4 szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban folytatjuk le. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítása során célszerű kerülni az aprotikus oldószerek alkalmazását.
A (XI) általános képletű vegyületek guanidinnel való reagáltatása, valamint a (XI) általános képletű vegyületek előállítása a 855 505 sz. belga szabadalmi leírásban leírtakhoz hasonló módszerekkel történhet.
Amenyiben a (XII) általános képletű vegyületekben R26 vagy R27 helyén halogénatom áll, ez előnyösen klór- vagy brómatom lehet. A reakciót célszerűen a 875 562 és 1 132 082 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között folytatjuk le. Amennyiben R27 helyén halogénatom áll, ennek redukciója célszerűen a 2 258 238 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban leírt reakciókörülmények között történhet. Ez a módszer nem tekinthető előnyösnek olyan vegyületek előállítása esetén, amelyek R3 vagy R4 helyén a katalitikus hidrogénezéssel szemben érzékeny szubsztituenseket tartalmaznak.
A (XII) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel, például a 875 562 és 1 132 082 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban vagy a
258 238 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő. Az R26 és/vagy R27 helyén halogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyülclekct előnyösen a megfelelő, de R26 és/vagy R27 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket pedig az irodalomban leírt módszerekkel, vagy valamely (XVII) általános képletű vegyület 5-dimctiIamino-metil-uracillal való reagáltatása útján állíthatjuk elő. Ez utóbbi reakciót általában valamely magas forráspontú, a reakció szempontjából közömbös, poláris oldószerben, például valamely magas forráspontú 2-6 szénatomos alkanolban, mint etilén-glikolban, 100 ’C és 200 ’C közötti, előnyösen 130°C és 160 ’C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reaciót általában bázisos körülmények között folytatjuk le olyan esetekben, amikor a fenilgyűrű a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal van helyettesítve; bázisként ilyen esetekben például nátrium-metilátot alkalmazhatunk. Ha viszont a fenilgyűrű a 4-helyzetben amino- vagy szubsztituált aminocsoporttal van helyettesítve, akkor semleges közegben folytatjuk le a reakciót.
-713
188 762
Egyes olyan (XII) általános kcpletű vegyületek, amelyek a fcnilgyürü 4-helyzetében hidroxilcsoporttal vannak helyettesítve, önmagukban ismert módszerekkel olyan (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyek az említett helyzetben alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot tartalmaznak; egyes olyan (XII) általános képletű vegyületek pedig, amelyek a fenílgyűrű 4-helyzetében aminocsoporttal vannak helyettesítve és R26 helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, olyan (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben a fenílgyűrű 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal, halogénatommal, ciano- vagy szubsztituált aminocsoporttal van helyettesítve vagy hidrogénatomot tartalmaz; ezek az átalakítási reakciók is a szakmabeliek számára jól ismert módszerekkel valósíthatók meg.
A (XIII) általános képletű vegyületekben a Z szubsztituens célszerűen legfeljebb 10 szénatomos dialkil-amino- vagy gyűrűs aminocsoportot képvisel; különösen előnyös szubsztituens a dimelil-aminocsoport. A (XIV) általános képletű vegyülettel való reakciót a Mannich-reakció szokásos ismert reakciókörülményei között folytathatjuk le. Azt találtuk, hogy ez a reakció előnyösen megy végbe felemelt, célszerűen 100 ’C és 200 °c közötti hőmérsékleten, megfelelően magas forráspontú oldószerben, például valamely glikolban, különösen etilén-glikolban. A tiocsoport eltávolítása célszerűen hidrogenolízis útján történik valamely átmeneti fém katalizátorként való alkalmazásával; különösen alkalmas katalizátor erre a célra a Raney-nikkel. A reakciót általában poláris oldószerbe, például valamely 1 —4 szénatomos alkanolban, elsősorban metanolban vagy etanolban folytatjuk le.
Ez a módszer azonban szintén nem tekinthető előnyösnek olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a katalitikus hidrogénezéssel szemben érzékeny szubsztituenseket tartalmaznak.
Y előnyösen hidroxilcsoportot képvisel; ilyen esetben az eliminációs reakciót savas közegben folytatjuk le. A szusztituált szulfoniloxi-csoportok bázisos körülmények között bázisos közegben történhet.
A (XV) általános képletű vegyületelet, amennyiben azok Y helyén hidroxilcsoportot tartamaznak, általában valamely oldószer jelenlétében dehidratálhatjuk. Erre a célra oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk 2-4 szénatomos alkanolokat. Általában savas közegben dolgozunk, valamely erős sav, például ásványi sav alkalmazásával. Különösen előnyösnek mutatkozott a sósav ilyen célra való alkalmazása.
Az R1 és R2 helyén hidrogénatomot, Y helyén pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek a csatolt rajz szerinti (A) reakci ó-vázlaton szemléltetett reakciólépések útján állíthatók elő. (A képletekben szereplő szubsztituensek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel, R29 jelentése — OCH2CH2CH(OC2HS)2 csoport.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyek Y helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, az R1 és R2 szubsztituensek pedig a gyürűbcli oxigénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot képviselnek, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlaton szemléltetett módon állíthatók elő. A reakcióvázlaton ábrázolt reakciók közelebbi részleteit a példákban ismertetjük.
Az Y helyén hidroxilcsoporttól különböző szubsztituenst tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő a megfelelő, Y helyen hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános kcpletű vegyületekből.
A (XVI) általános képletű vegyületek ciklizálása az ilyen reakciók esetében szokásos körülmények között, például a Harfenist [J. Org. Chem., 37, 841 (1972)] vagy Bohlman (Liebigs Ann. Chem., 1980, 185) által leírt módon hajtható végre. Azt tapasztaltuk, hogy ezt a reakciót előnyösen valamely magas forráspontú, szolvatáló oldószerben, vagyis 100 ’C és 300 ’C közötti, különösen 200 ’C és 300 ’C közötti forráspontú oldószerben folytathatjuk le. A reakció lefolytatása célszerűen valamely közömbös gázlégkörben, például nitrogén-gázlégkörben történhet. Ezt a reakciót felhasználhatjuk olyan biciklusos gyíirűrendszerek előállítására is, amelyek előnyös közbenső termékek a (II) általános képletű vegyületek előállítására.
A (XVI) általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő, például valamely megfelelő fenolnak egy halogénezett alkinnal, valamely bázisjelenlétében, szolvatáló poláris oldószerben, például valamely dipoláris aprotikus oldószerben történő reagáltatása útján. Ezt a reakciót célszerűen 0 ’C és 50 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 35 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (XVII) általános képletű vegyületek 2,4-diamino5-hidroximetil-piridinnel való reagáltatása általában az I 413 471 sz. nay-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között folytatható le. Célszerűen tehát valamely mindkét reagáló anyag oldására képes poláris, nem fenolos oldószerben, nem túlságosan magas például 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót előnyösen valamely erősen savas katalizátor, például sósav, ecetsav, metánszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében folytatjuk le.
A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy olyan esetekben, amikor a végtermékben bizonyos gyűrűbeli szubsztituensek vagy maga az x telítetlen gyűrűrendszert képeznek, nem ajánlalose termékek előállítására oly módszereket alkalmazni, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között nem kívánatos változásokat idézhetnek elő a végtermékben, mint például hidrogenolízis vagy a jelenlevő kettőskötésre történő addíció esetében.
A találmány szerinti eljárás (IX)-(XII), (XV) és (XVI) általános képletű közbenső termékei új vegyületek.
A találmány az ember- és állatgyógyászatban is új lehetőséget teremt az eddig nem ismert (II) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazásának lehetővé tétele révén. Az embergyógyászatban a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen bakteriális fertőzések gyógykezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint az új vegyületek farmakológiái tulajdonságait az alábbi példák szemléltetik közelebbről.
-815
Farniakológiai adatok
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a szokásos standard vizsgálati módszereknek vetettük alá annak a minimális gátló koncentrációnak (pg/ml) a meghatározása céljából, amely szükséges ahhoz, hogy különféle baktériumok fejlődését in vitro gátolja. Az alábbi vegyületeket vizsgáltuk:
TMP 2,4 - diamino - 5 - (3,4,5 - trimetoxi - benzil)
- pirimidin
1. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxí - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
2. 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimctoxi
- 2H - I - benzopirán - 5 - il) - pirimidin,
3. 2,4 - diamino -5-(4- metoxi - 1 - naftil - metil)
- pirimidin - hidroklorid
4. 2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin
5. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 2H
- 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - laktat
6. 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metil - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin - hidroklorid
7. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2,2 - dimetil
- 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - laktát
8. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - oxo - 2H
- I - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
9. 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 -metoxi - 5 kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
10. 2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
11. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 4H - I benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - acetát
12. 5 - (7 - allil - 8 - hidroxi - 5 - kinolil - metil) 2,4 - diamino - pirimidin
13. 5 - (7 - allil - 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4
- diamino - pirimidin
14. 5 - (7 - allil - 8 - hidroxi - 2 - metil - 5 - kinolil
- metil) - 2,4 - diamino - pirimidin
15. 2,4 - diamino - 5 - [8 - metoxi - 7 - (1 - propenil)
- 5 - kinolil - metil] - pirimidin
16. 2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
17. 5 - (7 - allil - 8 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil
- metil) - 2,4 - diamino - pirimidin
18. 2,4 - diamino -5-(7- metil - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin - dihidroklorid
19. 2,4 - diamino - 5 - ]8 - (1 - pirrolil) - 7 - metil
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - acetát
20. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil 4H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
21. 2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 7 - propil - 5 kinolil - metil) - pirimidin
22. 5 - [7 - allil - 8 - metoxi - 5 - (1,2,3,4 - tetrahidrokinolil) - metil] - 2,4 - diamino - pirimidin
23. 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 2 - metil - 7,8
- dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin
24. 2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - hidroxi - 5
- kinolil - metil) - pirimidin
25. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil
- metil) * pirimidin
26. 2,4 - diamino - (8 - amino - 7 - metoxi - 5 izokinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
27. 2.4 - diamino -5-(4- amino - 3,6 - dimetoxi
- 1 - naftil - metil) - pirimidin
28. 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - etoxi - 5 kinolil - metil) - pirimidin
29. 2,4 - diamino -5-(4- hidroxi - 3 - metoxi - 1
- naftil - metil) - pirimidin
30.2,4 - diamino - 5 - [7 - allil -8-(2- metoxi - etoxi)
- 5 - kinolil - metil] - pirimidin
31. 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - klór - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin - dihidroklorid
32. 2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin
33. 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil rnclii) - pirimidin
34. 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metiltio - 5
- kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
35. 2,4 - diamino -5-(8- metiltio - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metil) - pirimidin
36. 2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - nitro - 5 kinolil - metil) - pirimidin
37. 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - I - oxid
38. 2,4 - diamino -5-(4- amino - 3 - metoxi - 1
- naftil - metil) - pirimidin
39. 2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metil - 8 kinolil - metil) - pirimidin
40. 2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metoxi - 8
- kinolil - metil) - pirimidin
/. példa
A) 2,4 - Diamino - 5 - [3 - (3,3 - dietoxi - propoxi)
- 4,5 - dimetoxi - benzil] - pirimidin
27,6 g (0,1 mól) 2,4 - diamino -5-(3- hidroxi - 4,5
- dimetoxi - benzil) - pirimidin [D. E. Schwartz, W, Vetter és G. Englert, Arzneim.-Forsch. 20, 1867 (1970); G. Rey-Bellett és R. Reiner, Helv. Chim. Acta 53, 945 (1970)] 400 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 11,22 g (0,10 mól) kálium-lercbuloxidot adunk. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 17,92 g (0,107 mól) β-klór-propionaldehid-dietilacetált. Az elegyet éjjelen át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Másnap az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 750 ml diklór-metán és 750 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük és a vizes réteget további 750 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldószeres rétegeket egyesítjük, 750 ml vízzel mossuk, vízmentesmagnézium-szulfáttal szárítjuk, majd oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 33,38 g 2,4 - diamino - 5 - [3
- (3,3 - dietoxi - propoxi) - 4,5 - dimetoxi - benzil] pirimidint (az elméleti hozam 83 %-a) kapunk, amely 105- 106,5 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C20H20N4O5 képlet alapján: számított értékek: C 59,10 %, H 7,44 %,
N 13,78 %;
talált értékek: C 58,71 %, H 7,40 %,
N 13,58 %.
-917
Β) 5 - (2,4 - Diamino - 5 - pirimidiníl - metil) - 3,4
- dihidro - 7,8 - dimcloxi - 2H - 1 - benzopirán - 4 ol - hidroklorid
6,00 g (0,015 mól) fenti módon előállított és finomra őrölt 2,4 - diamino - 5 - [3 - (3,3 - dietoxi - propoxi)
- 4,5 - dimetoxi - benzil] - pirimidin 100 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben, egyszerre hozzáadunk 44 ml n sósavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd hideg 95 %-os etanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,72 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 83 %-a) kapunk, amely 165-168 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C16H20N4O4 . HC1. H2O képlet
alapján
számított értékek : C 49,68 %, H 5,99 %,
Cl 9,16 %, N 14,48 %;
talált értékek: C 49,71 %, H 6,01 %,
Cl 9,27 %, N 14,33 %,
C) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
5,00 g (0,013 mól) fenti módon előállított 5 - (2,4
- diamino - 5 - pirimidiníl -.metil) - 3,4 - dihidro - 7,8
- dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 4 - ol - hidroklorid és 500 ml izopropil-alkohol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és 5,0 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kapott tiszta oldatot további 2 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd gyorsan lehűljük és 1,5 liter dietil-éterrel hígítjuk, A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 100 ml víz és 2 mi tömény ammóníum-hidroxid-oldat elegyében szuszpendáljuk. A fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 3,18 g 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint (az elméleti hozam 78 %-a) kapunk; a termék tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiával és a magmágneses rezonancia-színkép (’H-NMR) alapján ellenőrizzük.
A termék egy mintáját 95 %-os etanolból átkristályosítva, 232 — 234 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd terméket kapunk.
Elemzési adatok: a CleH18N4O3 alapján számított értékek: C 61,14 %, H 5,77 %,
N 17,82%;
talált értékek: C 61,42 %, H 5,95 %,
N 17,92 %.
2. példa
A) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi
- 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
0,40 g (0,0013 mól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin 10 előállítva az I. példa C) szakaszában leírt módon — 125 ml 95 %-os etanollal készített oldalához 3 ml jégecetet és 0,03 g platina-oxidot adunk, majd az elegyet hidrogén-gázlégkörben (3.10s Pa nyomás alatt) 16 óra hosszat rázzuk, majd a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml 0,3 n nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml diklór-metán közötti megosztásnak vetjük alá, majd ezt a müveidet újabb 30— 30 ml diklór-metánnal még kétszer megismételjük. A szerves oldószeres rétegeket egyesítjük és bepároljuk. 0,29 g szilárd terméket kapunk (az elméleti hozam 72 %-a). 95 %-os etanolból történő egyszeri átkristályosítás után 0,19 g 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint kapunk, amely 254 — 255 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemzési adatok: a C16H20N4O3 képlet alapján számított értékek: C 60,74 %, H 6,37 %,
N 17,71 %;
talált értékek: C 60,78 %, H 6,59 %,
N 17,38 %.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi
- 2 - metil - 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin
Ezt a vegyületet a 2. példa A) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi
- 2 - metil - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidinből. A 80 % hozammal kapott fehér kristályos termék etanol és víz elegyéből átkristályosítva 239-240 ’C-on olvad.
Elemzési adatok: a C17H22N4O3 képlet alapján számított értékek: C 61,80 %, H 6,71 %
N 16,96 %;
talált értékek: C 61,92 %, H 6,76 %,
N 16,88 %.
3. példa
A) 8-Metoxi-kinolin-5-karbaldehid
0,76 g (4,39 mmól) 8-hidroxi-kinoIin-5-karbaldehid [G. R. Clemo és R. Howe, J. Chem. Soc., 1955, 3552] 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 0,24 g (4,4 mmól) nátrium-metilátot adunk; e művelet közben az elegyet nitrogén-gázlégkörben tartjuk. 5 perc keverés után 0,56 g (4,4 mmól) dimetil-szulfátot adunk az elegyhez, 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml diklór-metán és 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxidoldat közötti megoszlásnak vetjük alá, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,61 g 8-metoxi-kinolin-5-karbaldehi-1020 det (az elméleti hozam 74 %-a) kapunk, amely etanol és hexán 2 : 25 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 121-122 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C,,H9NO2 képlet alapján számított értékek: C 70,58 %, H 4,85 %,
N 7,48 %;
talált értékek: C 70,55 %, H 4,91 %,
N 7,44 %.
B) 3 - Anilino -2-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- akrilnitril
0,71 g (3,79 mmól) fenti módon előállított 8-metoxi-kinolin-5-karbaldehidet 2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 0,61 g 3-anilino-propionitril hozzáadásával. A kapott oldathoz 0,21 g (3,89 mmól) nátrium-metilátot adunk, majd az elegyet 15 percig melegítjük 130 °C hőmérsékleten, azután lehűtjük, majd etanol és víz I : 8 arányú elegyével hígítjuk. A leváló szilárd terméket elkülönítjük, forrásban levő etil-acetáttal extraháljuk, majd újból elkülönítjük. Ily módon 0,28 g 3
- anilino -2-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil) akrilnitrilt (az elméleti hozam 23 %-a) kapunk. A termék elkülönítése során kapott szőriéiből szilikagélen történő kroinatografálás útján további 0,26 g terméket (az elméleti hozam 22 %-a) kapunk.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin - dihidroklorid ml etanolos guanidin-oldathoz - amelyet 0,20 g (2,1 mmól) guanidin-hidrokloridból és 0,12 g (2,2 mmól) nátrium-metilátból állítottunk elő - 0,52 g (1,65 mmól) 3 - anilino -2-(8- metoxi - 5 - kinolil
- metil) - akrilnitrilt adunk. A kapott oldatot 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 5 ml 2-metoxi-etanolt adunk hozzá. Az elegyből az etanolt az elegy hőmérsékletének 120 ’C-ig történő fokozatos emelése útján ledesztilláljuk, majd a maradékot ezen a hőmérsékleten további 1,5 óra hoszat melegítjük, forrón leszűrjük és a csapadékként kapott 0,19 g nyers terméket (az elméleti hozam 41 %-a) 95 %-os etanolból, sósav hozzáadásával átkristályositjuk. Ily módon 0,19 g 2,4 - diamino -5-(8- metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidint kapunk, amely 252—255 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemzési adatok : a C,jH,5N5O . 2 Hcl. 1,5 H2O képlet alapján számított értékek: C 47,26 %, H 5,29 %,
N 18,37 %, Cl 18,60 %;
talált értékek: C 74,19 %, H 5,33 %,
N 18,35 %, Cl 18,58 %.
4. példa
A) 4 - Amino - 2 - [2 - (tere - butoxikarbonil amino) - acetamido] - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
2,10 g (6,68 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi
- 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin amelyet az I. példa C) szakaszában leírt módon állítottunk elő —, 1,98 g (6,68 mmól) N - tere - butoxikarbonil - glicin - p - nitroíenolészter és 0,676 g (6,68 mmól) trietil-amin elegyét 100 ml kloroformban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután egy szilikagél-oszlopra viszszük és a cím szerinti terméket 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumból fehér por alakjában kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon 1,59 g 4 - amino - 2 - [2 - (tere butoxikarbonil - amino) - acetamido] - 5 - (7,8 dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidint (az elméleti hozam 50 %-a) kapunk, amely 206-208 °C-on olvad. A termék Ή-NMR színképe igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet.
Elemzési adatok: a C23H29N5O6 képlet alapján számított értékek: C 58,59 %, H 6,20 %,
N 14,85 %;
talált értékek: C 58,66 %, H 6,25 %,
N 14,42 %.
B) 4 - Amino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - 2 - glicinamido - pirimidin
- dihidroklorid
0,408 g (0,982 mmól) fenti módon kapott terméket 25 ml izopropil-alkoholban vízfürdőn melegítünk és eközben 0,40 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a fehér szilárd termék alakjában levált cím szerinti vegyiddel szüléssel elkülönítjük. Ily módon 0,271 g 4 - amino - 5 - (7,8
- dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - 2 glicinamido - pirimidin - dihidrokloridot (az elméleti hozam 65 %-a) kapunk, amely 230 ’C felett bomlás közben olvad. A termék Ή-NMR színképe igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet:
’H-NMR (DMSO-d6): 8,9-8,2 (széles m, — NH2, —NH—, 2 HCI), 7,19 (s, 1, pirimidin H-6), 6,54 (s. 1, H-6’), részlegesen átlapoló 6,5-6,3 (in, I, —CH=),
5,8 - 5,4 (m, 1, — CH=), 4,74 - 4,70 (m, 2, — OCH2), 3,97-3 (m, 2 CH2), átlapoló 3,75 (s3, —OCH3), 3,68 (s3, -OCH3).
5. példa
A) 3,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - laktat
3,00 g (9,54 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin amelyet az 1. példa C) szakaszában leírt módon állítottunk elő - és 1,11 g (10,5 mmól 85 %-os termék) tejsav elegyét az éppen szükséges mennyiségű vízben
-1121
188 762 forralás közben oldjuk. Lehűlés közben a laktát-só fehér kristályok alakjában kiválik. 2,50 g laktátot (az elméleti hozam 65 %-a) kapunk, amely 195—196,5 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C,6H1BN4O,. C3HéO, képlet
alapján
számított
értékek: C 56,43 %, H 5,98 %,
N 13,95 %;
talált
értékek: C 56,43 %, H 5,99 %,
N 13,82 %.
B) 2,4 - Diainino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - maleát
3,90 g 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - I
- benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidinhez 200 ml forrásban levő vízben hozzáadunk egy 1,25 g (12,7 mmól) maleinsavanhidrid 50 ml forró vízben történő oldása útján előállított malcinsavoklutot. Λζ. elegyet azután 0 ’C hőmérsékletre hütjük, a kristályos alakban kivált maleát-sót szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és 72 °C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 5,07 g cím szerinti maleátot (az elméleti hozam 94,9 %-a) kapunk.
Ή-NMR (DMS0-d6): 3,55 (s, 2, Ar—CH—), 3,54 (s, 3, —OCH3), 3,70 (s, .3, — OCH3), 4,68 (m, 2, —CH2—O—), 5,80 (m, I, vinil 3—H), 5,99 (s, 2, maleát vinil H), 6,35 (d, 1-9 Hz, 1, vinil 4—H), 6,92 (s, 1, Ar—H), 6,85 (s, 1, pirimidin 6—H), 7,45 (széles s, 2, —NH2), 8,02 (széles s, 2, — NH2).
Elemzési adatok a C20H22N4O7 képlet alapján számított értékek: C 55,81 %, H 5,15 %,
N 13,02 %:
talált , értékek: C 55,78 %, H 5,18 %,
N 12,98 %.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - citrát
5,00 g 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1
- benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidinhez (15,9 mmól) 450 ml metanollal történő forralás közben hozzáadjuk 3,34 g (15,9 mmól) cítrpmsav-monohidrát 50 ml metanollal készített oldatát. A kapott oldatot aktívszénnel derítjük, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vákuum-szárítószekrényben 40 ’C hőmérsékleten tovább szárítjuk és így 8,1 g cím szerinti citrátot (az elméleti hozam 99,5 %-a) kapunk.
A termék Kari Fisher szerinti analízise: 5,3 % H2O.
Elemzési adatok a CÍeH,gN4O3. C6HgO7.1,5 H2O képlet alapján számítolt értékek: C 49,53 %, H 5,48 %,
N 10,50 %;
talált értékek: C 49,54 %, H 5,49 %,
N 10,47 %.
D) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 211 - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - aszkorbát
5,00 g (15,9 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidinhez 450 ml metanollal történő forralás közben hozzáadjuk 2,80 g (15,9 mmól) L( + )-aszkorbinsav 50 ml metanollal készített oldatát. A kapott oldatot aktívszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Vákuum-szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten történő további szárítás után 7,58 g cím szerinti aszkorbátot kapunk (az elméleti hozam 97,2 %-a).
Elemzési adatok a Ci6H,gN4O3. C6HgO6 . H2O képlet alapján: számított értékek: C 51,97 %, H 5,55 %,
N 11.02 %:
talált értékek: C 51,95 %, H 5,57 %,
N 11,02 %.
6. példa
A) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi
- 2 - metil - 4 - oxo - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil)
- pirimidin
2,76 g (0,01 mól) 2,4 - diamino -5-(3- hidroxi 4,5 - dimetoxi - benzil) - pirimidin és 0,87 g (0,01 mól) krotonsav elegyét 27 g polifoszforsavban keverés közben 4 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Ezután a reakcióelegyet 50 ’C-ra hütjük és keverés közben 100 g jégre öntjük. A kapott oldatot tömény ammóniumhidroxiddal 8,0 pH-értékre lúgosítjuk, amikoris egy szuszpenziót kapunk, amelyet 100—100 ml diklórmetánnal háromszor cxtrahálunk. A szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, 100- 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd 100 ml vízzel egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként 1,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 29 %-a) kapunk; ezt 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 128- 132 ’C-on olvadó hemihidrát alakjában kapjuk a 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 4 - oxo - 2H 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint.
Elemzési adatok a C17H20N4O4. 1/2 H2O képlet
alapján:
számított értékek: C 57,78 %, H 5,99 % 15,85%;
talált értékek: C 57,79 %, H 6,02 %, 15,86 %.
-1223
188 762
Β) 2,4 - Diamíno - 5 - (3,4 - dihidro - 4 - hidroxi 7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 2H - l - benzopirán - 5 ii - metil) - pirimidin
0,47 g (1,4 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 4 - oxo - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - hemihidrát 10 ml etanollal készített szuszpenziójához nitrogéngázlégkörben, 5 ’C hőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 0,55 g (1,45 mmól) nátrium-bór-hidrid I ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni; 30 perc alatt teljes oldódás következik be. Az oldatot jéggel való hűtés közben 3 óra hosszat keverjük. A kapott csapadékot (0,4 g, 83 %) 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, az így kapott 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 4 - hidroxi 7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 2H - 1 - benzopirán - 5 il - metil) - pirimidin - monohidrát 201 -203 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C,7H22N4O4. H2O képlet alap-
ján:
számított értékek: C 56,03 %, H 6,64 %, N 15,37 %;
talált értékek: C 56,07 %, H 6,65 %, N 15,38 %.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - laktat
A 6. példa B) szakaszában leirt módon kapott termékből az I. példa C) szakaszában leírt módon felszabadítjuk a bázist; etanolból való átkristályosítás után 30 %-os hozammal kapjuk a 21. példa szerintivel azonos terméket. Ebből a laktatót az 5. példa A) szakaszában leírt eljárással kapjuk; a 48 %-os hozammal kapott laktát 183— 185 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a CI7H20N4O3. C3H6O3 képlet
alapján:
számított értékek: C 57,41 %, H 6,26 %, N 13,39 %;
talált értekek: C 57,41 %, H 6,29 %, N 13,39 %.
7. példa
A) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi
- 2,2 - dimetil - 4 - oxo - 2H - I - benzopirán - 5 - il
- metil) - pirimidin
A 6. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 3,3;dimetil-akrilsavat alkalmazunk krotonsav helyett. így alacsony, 9 %-os hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet. A vegyüld kémiai szerkezetét magmágneses rezonancia-spektrográfiával és tömegspektrometriával ellenőriztük.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 4 - hidroxi 2,2 - dimetil - 7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán 5 - il - metil) - pirimidin
A 6. példa B) szakaszában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 7. példa A) szakaszában leírt módon kapott vegyületet alkalmaztuk 0,33 g (0,92 mmól) mennyiségben. 0,15 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 45 %-a) kapunk.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (2,2 - dimetil - 7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - laktat
A 6. példa C) szakaszában leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként a 7. példa B) szakaszában kapott terméket alkalmazzuk 0,15 g (0,40 mmól) mennyiségben. így a cím szerinti laktát monohidrátját kapjuk (0,078 g, 42 %), amely 196,5- 198 'C-on olvad. A termék kémiai szerkezetét a magmágnesesrezonancia-színkép és a tömegszinkép alapján ellenőriztük.
Elemzési adatok a C,8H22N4O3. C3H6O3 . H2O képlet alapján: számított értékek: C 55,99 %, H 6,71 %,
N 12,44 %;
talált értékek: C 55,89 %, H 6,70 %,
N 12,42 %.
8. példa
A) 5 - (8 - Amino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) 2,4(1 H,3H) - pirimidin - dión
8,36 g (0,0406 mól) 5 - [(dimetil - amino) - metil] uracil - hidroklorid [B. Roth, J. Z. Strelitz és B. S. Rauckman, J. Med. Chem. 23, 379 (1980)] és 6,43 g (0,0406 mól) 8 - amino - 7 - metil - kinolin (R. Lonp és K. Schofield, J. Chem. Soc. 1953, 2350) elegyét 6G ml etilén-glikolban, nitrogén-gázlégkörbcn 4 óra hosszat melegítjük 135 ’C hőmérsékleten. Az elegyet azután lehűtjük, a csapadékot elkülönítjük, etanollal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk. Ezt a nyers terméket tisztítás céljából 550 ml forrásban levő etanolban szuszpendáljuk, majd a nem oldódó terméket elkülönítjük. Ily módon 8,90 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78 %-a) kapunk, amely 302-305 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C21H20N4 képlet alapján:
számított értékek: C 76,80 %. H 6,14 %,
N 17,06 %;
talált értékek: C 76,82 %, H 6,17 %,
N 17,04 %.
-1325
188 762
Β) 5-(8- Amino - 7 - rnelil - 5 - kinolil - metil) 2,4 - diklór - pirimidin
2,82 g (0,01 mól) 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion és 50 ml foszforil-klorid elegyét 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyaló hütő alkalmazásával. A foszforilklorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. A kapott szilárd terméket elkülönítjük és megszárítjuk; ily módon 2,66 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 83 %-a) kapunk.
A fenti termék egy mintáját analitikai célra etanolból átkristályosítjuk; a termék 209—211 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C^H^N^C^ képlet alapján számított értékek: C 56,44 %, H 3,79%,
N 17,55 %, Cl 22,21 %;
talált értékek; C 56,27 %, H 4,09 %,
N 17,46 %, Cl 22,11 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - metil - 5 kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
2,00 g (6,26 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 kinolil - metil - 2,4 - diklór - pirimidin 40 ml etanollal készített és ammóniával telített szuszpenzióját autoklávban, 150 ’C hőmérsékleten melegítjük 9 óra hoszszat. A reakcióelegy lehűlése után a levált szilárd terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 1,28 g nyers terméket (az elméleti hozam 73 %-a) kapunk szabad bázis alakjába.
számítolt
értékek: talált C 48,52 %, H 5,43 %, N 22,64 %, Cl 19,10%;
értékek: C 48,52 %, H 5,45 %, N 22,62 %, Cl 19,06 %.
9. példa
2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - oxo - 2H 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
1,38 g (0,005 mól) 2,4 - diamino -5-(3- hidroxi - 4,5 - dimetoxi - benzil) - pirimidin és I,öl g (0,0075 mól) L-(-)-almasav elegyét 30 g polifoszforsavban 4 óra hosszat melegítjük 90- 100 ’C hőmérsékleten. A kapott tiszta szirupot 150 ml jeges vízbe öntjük, majd tömény ainmónium-hidroxid-oldattal 8 pHértékre lúgosítjuk. A levált terméket szűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk; ily módon 0,26 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 16 %-a) kapunk, amely 278-280 ’C-on olvad bomlás közben. A termék kémiai szerkezetét a nC- és ’H-NMR színkép és a tömegspektrum alapján ellenőriztük.
Elemzési adatok a Γ|ήΗ,ΒΝ4ΟΛ képlet alapján;
számított
értékek: C 58,53 %, H 4,91 %,
N 17,07 %;
talált
értékek: C 58,27 %, H 4,99 %,
N 16,97 %.
UV-színkép adatok;
Oldószer ε ^mm ε váll ε
0,1 n HCI 205 49 I0C 248 15 200 221,5 37 300
267 29 I0C 315 2 160 305 2 750
319 2 680 339 700
0,1 n NaOH 251 35 500 227,5 24 600
288,5 8 540 277,5 7 950
345,5 3 880 317,5 3 150
Ή-NMR (DMSO-d6); 7,08 (s, 1, H-6), 7,26 (2, 11, H-6’), 7,75-7,59 (m, 4, H-3’ átlapolva —NHrvel), 7,97 (széles s, —NH—), 8,35 (széles s, —NH—), 8,46, 8,47, 8,56, 8,58 (1, H-4’), 8,91, 8,92, 8,96, 8,98 (1,
H-2’).
E termék egy részét 60 %-os vizes etanolból, tömény sósav hozzáadásával történő átkristályosítás útján dihidroklorid-hidráttá alakítjuk, amely 310 ’C feletti hőmérsékleten bomlik.
Elemzési adatok a C1SH16N6.2 HC1. H2O képlet alapján 14
10. példa
2,4 - Diamino -5-(2- metil - 7,8 - dimetoxi - 4H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin θθ 967 mg (2,94 mmól) 2,4 - diamino -5-(2- metil 7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin és 991 mg (8,83 mmól) kálium-terc-butoxid dimetil-szulfoxiddal készített oldatát nitrogén-gázlégkörben 30 percig melegítjük 60-70 ’C hőmérsékle65 ten. A kapott oldatot lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk.
-1427 1
Λ kapóit csapadékot (920 mg) 95 %-os etanolból álkristályositjuk. Ily módon 820 ingeim szerinti vegyülctet (az elméleti hozam 85 %-a)kapunk, 215-217 ’Con bomlás közben olvadó fehér kristályok alakjában.
A termék kémiai szerkezetét a magmágneses rezonanciaszínkcp alapján igazoltuk:
Elemzési adatok a CnH20N4O3 képlet alapján számított értékek: C 62,18 %, H 6,14 %,
N 17,06%;
talált értékek: C 61,95 %, H 6,20 %,
N 17,00 %.
77. példa
A) 5 - (7 - Allil - 8 - hidroxi - 5 - kinolil - metil) 2,4 - diamino - pirimidin
33,0 g (0,227 mól) 7-allil-8-hidroxi-kinolin [H. Fiedler, Arch, Pharm., 297, 108 (1064)], 32,7 g (0,227 mól) 2,4 - diamino - 5 - hidroxi - metil - pirimidin, 300 ml jégecet és 31,5 ml tömény sósav elegyét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 250 ml vízben szuszpendáljuk, annyi ammónium-hidroxid hozzáadásával, hogy az elegy pH-értéke 8 legyen. A nem oldódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. Ily módon 19,7 g cím szerinti vegyűletet (az elméleti hozam 28 %-a) kapunk, 229-231 ’C-on bomlás közben olvadó sárga por alakjában. A termék kémiai szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép igazolta.
Elemzési adatok a CnH,7N5O képlet alapján: számított értékek: C 66,43 %, H 5,58 %,
N 22,79 %;
talált értékek: C 66,41 %, H 5,59 %,
N 22,78 %.
A fenti termek elkülönítése során kapott szürlet bepárlása és a reagálatlan kiindulási anyagok kromatográfiai úton történő elkülönítése útján további 5,0 g terméket (7 %) kapunk.
B) 5 - (7 - Allil - 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidin
A 11. példa A) szakasza szerint kapott 5,00 g (16,3 mmól) termék, 1,83 g kálium-terc-butoxid és 2,31 g metil-jodid 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 30 percig keverjük, mad az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk. A kapott 4,1 g eserszínű csapadékot szilikagélen kromatografáljuk. 10-11 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kapjuk a cím szerinti vegyűletet, 3,25 g fehér por (az elméleti hozam 62 %a) alakjában; op.: 227 — 228 ’C.
Elemzési adatok a CI(111,„N5O képlet alapján: számított értékek: C 67,27 %, H 5,96 %
N 21,79%;
talált értékek: C 67,21 %, H 6,00 %,
N 21,75 %.
I
C) 2,4 - Diamino -5-(8- metoxi - 7 - (I - propenil)
- 5 - kinolil - metil] - pirimidin
1,85 g (5,76 mmól) fenti módon kapott 5 - (7 - allil
- 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diamino pirimidin és 64 mg kálium-terc-butoxid 10 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 30 percig melegítjük 80 — 90 ’C hőmérsékleten. A kapott oldatot 25 mi vízzel hígítjuk, lehűtjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. 95 %-os elállóiból történő átkristályosítás után 1,40 g cím szerinti vegyűletet (az elméleti hozam 76 %-a) kapunk 260-262 ’C-on bomlás közben olvadó élénkfeher tükristályok alakjában; a termék kémiai szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép igazolta.
Elemzési adatok a C,aH|9N5O . 1/4 H2O képlet
alapján:
számított értékek: C 66,34 %, H 6,03 %, N 21,49 %;
talált értékek: C 66,26 %, H 6,06 %, N 21,42 %.
72. példa
A) 5 - (7 - Allil - 8 - hidroxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidin
A 11. példa A) szakaszában leírthoz hasonló módon előállított 7-allil-8-hidroxi-2-metil-kinolint all. példa A) szakaszában leírt eljárással alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 236 — 237 ’C-on olvadó fehér por alakjában kapjuk a terméket; hozam: 65 %.
Elemzést adatok a C,gHI9N5O képlet alapján: számított értékek: C 26,27 %, H 5,96 %,
N 21,79 %;
talált értékek: C 67,39 %, H 5,97 %,
N 21,80 %.
B) 5 - (7 - Allil - 8 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil
- metil) - 2,4 - diamino - pirimidin
A fenti módon kapott 5 - (7 - allil - 8 - hidroxi - 2
- metil - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidint all. példa B) szakaszában leírt eljárással metilezzük; a 80 %-os hozammal kapott termék fehér por, amely etanolból átkristályosítva 219-222 ’C-on olvad.
-1529
188 762
Elemzési adatok a C„H21N5O képlet alapján: számított értékek: C 68,04 %, H 6,31 %,
N 20,88 %;
talált értékek: C 67,97 %, H 6,34 %,
N 20,83 %.
13, példa
H) 7-Meroxi-8-nitro-kinoiin
16,5 g {0,720 mól) nátrium 750 ml metanollal frissen készített oldatához 18,72. g (0,090 mól) 7-klór-8-íltro-kinolint [E. Fourneau, M. és Mme. Tréfouel és A. Wancolle, Bull. Soc. Chim. Fr., 47, 738 (1930); A. K. Sen, Ν. K. Ray és V. P. Basu, J. Sci. Ind. Rés., 11B 322 (1952), (C, A, 47, 4339e)] adunk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a levált szilárd terméket szűréssel elkülönitjiik. Ez! a sziláid terméket vízben szuszpcndáljuk, újból leszűrjük és megszáritjuk; loluolból lőrénél átkristályosiiás után 16,12 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 88 %-a) kapunk, amely ?78- (78,5 C-on olvad.
Elemzési adatok a C|0H„N2O3 képlet alapján: számított értékek: C 58,82 %, H 3,95 %,
N 13,72 %;
talált értékek: C 58,66 %, H 3,87 %,
N 13,69 %.
B) 3-Ámino 7-metoxi-kinolin
4,33 g(7,36 mmól) fenti módon kapott 7-metcxi-8nitro-kinoiiní 109 mi etanolban, 0,10 g 10 %-os palláditsn os dktívszen katalizátor hozzáadásával 3 · IOJ Pa nyomáson hidrogénezzük, a hidrogénfelvétei befejeződéséig. A rekcióelegyet ezután a levált szilárd anyagok feloldása céljából melegítjük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk kis térfogatra, amikoris a cím szerinti vegyület kiválik. 3,40 g (82 %) 114—115 ’C-on olvadó 8-amino-7metoxi kinoiint kapunk.
Elemzési adatok a C10H10N2O képlet alapján:
i számított értékek: C 68,95 %, H 5,79 %,
N 16,08 %;
talált értékek: C 68,94 %, H 5,80 %,
N 16,01 %.
C) 5 - (8 - Amino - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - ptrimidin - dión
7,31 g (41,9 mmól) fenti módon kapott 8-amino-7metoxi-kinolint a 8. példa A) szakaszában leírt eljá16 rással tovább reagállatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 320 C feletti hőmérsékleten bomlik; hozam: 10,06 g (80 %).
Elemzést adatok a C|5H14N4O3 képlet alapján: számított értékek: C 60,40 %, H 4,73 %,
N 18,78 %;
talált értékek: C 60,17 %, H 4,76 %,
N 18,41 %.
D) 5 - (8 - Amino - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil)
- 2,4 - diklór - pirimidin
3,00 g (10,0 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metil) - 2,4(1H,3H) - pirímidiniont a 8. példa
B) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább és így 2,49 g cím szerinti vegyületet (74 %) kapunk, amely 149-151 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C15H|2N4C12O képlet alapján: számított értékek: C 53,75 %, H 3,61 %,
N 16,71 %, Cl 21,15 %;
talált értékek: C 53,76 %, H 6,63 %,
N 16,71 %, Cl 21,09 %.
E) 2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metii) - pirimidin - dihidroklorid
2,49 g (7,4 mmól) fenti módon kapott terméket a 8. példa C) szakaszában leírt módon tovább feldolgozva kapjuk a cím szerinti , vegyületet, amely 287-289 ’C-on olvad bomlás közben; hozam: 1,67 g (61 %).
Elemzési adatok a C,sH,eNeO . 2 HCI képlet alap-
ján:
számított
értékek: C 48,79 %, H 4,91 %,
talált N 22,76 %, Cl 19,20 %;
értékek: C 48,65 %, H 4,94 %,
N 22,72 %, Cl 19,13 %.
14. példa
A) 5 - (7 - Metoxi - 8 - dimetilamino - 5 - kinolil metil) - 2,4(1H,3H) - pirimidindion
3,10 g (10,0 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion 40 ml 88 %-os hangyasawal készített oldatához 2,5 g 37 %os formaldehidoldatot adunk. Az elegyet 18 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott oldatot bepároljuk cs a vörös iivegszcrü maradékot 20 ml vízben oldjuk. Az oldatot nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, amikoris cserbarna színű csapadék (3,1 g) válik le. Ezt a terméket
-1632 %-os etanolból átkrístályosítjuk, így 1,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 60 %-a) kapunk, 260 - 263 ’C-on bomlás közben olvadó sárga tűkristályok alakjában.
Elemzési adatok a C17H.8N4O3 képlet alapján számított értékek: C 62,56 %, H 5,56 %,
N 17,17%;
talált értékek: C 62,54 %, H 5,56 %,
N 17,17%.
B) 2,4 - Diamino -5-(7- metoxi - 8 - dimetilamino
- 5. - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
1,30 g (3,98 mmól) fenti módon kapott terméket a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással alakítunk át a 2,4-diklór-pirimidin-származékká. Ez utóbbit a 8. példa C) szakaszában leírt módon amináljuk, amikoris 20 %-os hozammal kapjuk a 2,4 - diamino - 5 - (7
- metoxi - 8 - dimetilamino - 5 - kinolil - metil) pirimidin - dihidrokloridot, amely 95 %-os etanolból átkristályosítva 242-244 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C17H20N6O . 2 HCI képlet alapján:
számított értékek: C 51,39 %, H 5,58%,
N 21,15 %, Cl 17,85 %;
talált értékek: C 51,39 %, H 5,60 %,
N 21,12 %, Cl 17,80 %.
15. példa
A) 5 - [8 - (1 - Pirrolil) - 7 - metil - 5 - kinolil - metil]
- 2,4(1 H,3H) - pirimidindion
5,00 g (17,7 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion — amelyet a 8. példa A) szakaszában leírt módon állítottunk elő - és 2,71 g (19,5 mmól) 95 %-os 2,5-dimetoxitetrahidrofurán elegyét 50 ml jégecetben 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízzel keverjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és forrásban levő etanollal eldörzsöljük; így 3,73 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 63 %-a) kapunk zöld szilárd termék alakjában, amely közvetlenül felhasználható a következő reakciólépésben. A tennék kémiai szerkezetét magmágneses rezonancia színképe alapján igazoltuk.
B) 2,4 - Diamino -5-(8-(1 - pirrolil) - 7 - metil
- 5 - kinolil - metil] - pirimidin - acetát
3,73 g (11,2 mmól) fenti módon kapott terméket a 8. példa B) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább és így 1,63 g 2,4 - diklór -5-(8-(1- pirrolil) - 7 - metil - 5 - kinolil - metil] - pirímidinl (az elméleti hozam 39 %-a) kapunk. 1,44 g (3,90 mmól) terméket használunk fel a 8. példa C) szakaszában leirt eljárással történő további művelethez ily módon 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakjában (az elméleti hozam 84 %a). Ebből a termékből az acetátsót oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist ecetsav cs víz clcgycbcn liofilizáljuk. A kapott só kémiai szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép és tömeg-spektrometria alapján igazoltuk; a termék melegítéskor 110 °C-on üvegszerűvé zsugorodik.
Elemzési adatok a CioH|HN6 . C2H„O2.0,4 ll2O képlet alapján számított értékek: C 63,43 %, Η 5,78 %n
N 21,13 %;
talált értékek: C 63,35 %, Η 5,34 %,
N 21,15 %.
16. példa
A) 5 - (7 - Metil - 8 - dimetilamino - 5 - kinolil metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion
1,41 g (5,0 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindiont — amelyet a 8. példa A) szakaszában leírt eljárással állítottunk elő — a 14. példa A) szakaszában leirt módon reagáltatunk tovább; 0,63 g cserbarna színű termék (az elméleti hozam 41 %-a) alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék egy mintáját analitikai célból etanolból átkrístályosítjuk; a termék 267-270 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C17H18N4O2 képlet alapján számított értékek: C 65,79 %, H 5,85 %,
N 18,05%;
talált értékek: C 65,54 %, H 5,91 %,
N 17,98 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(7- metil - 8 - dimetilamino
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
1,33 g (4,30 mmól) 5 - (7 - metil - 8 - dimetilamino
- 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindiont amelyet a 16. példa A) szakaszában leírt módon állítottunk elő - a 8. példa B) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább és így 0,79 g 2,4 - diklór - 5 - (7
- metil - 8 - dimetilamino - 5 - kinolil - metil) pirimidint (az elméleti hozam 53 %-a) kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a 8. példa C) szakaszában leírt eljárás kiindulási anyagaként; így 0,32 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 37 %-a) kapunk cserbarna színű szilárd anyag alakjában. Sósavat tartalmazó 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után a termék 250-252 ’C-on olvad bomlás közben.
-1733
188 762
Elemzési adatok a C„H20N6.2 HCl. 0,25 H2O képlet alapján: számított értékek: C 52,92 %, H 5,88 %,
N 21,78 %, Cl 18,38 %;
talált értékek: C 52,77 %, H 5,90 %,
N 21,74 %, Cl 18,22 %.
77. példa
A) 2,4 - Diamino -5-(8- hidroxi - 7 - propil - 5 - kinolil - metil) - 6 - metiltio - pirimidin
5,7 g (30,4 mmól) 8-hidroxi-7-propil-kinolin és 15 g (83 mmól) 26 %-os vizes dimetil-amin 30 ml etanollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 4,5 g (55,4 mmól) 37 %-os vizes formaldehidoldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával,, azután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradckol vízzel hígítjuk, éterrel kétszer extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 7,00 g 5 - (dimetilamino - metil) - 8 - hidroxi 7 - propil - kinolint (az elméleti hozam 94 %-a) kapunk szirupszeríi termék alakjában; a termék kémiai szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképe alapján igazoltuk. A szirupszerű termék 2,44 g-nyi részét (10 mmól) nitrogén-gázlcgkörbcn 1,56 g (10 mmól) 2,4diamino-6-metiltio-pirimidinnel, 20 ml etilcn-glikolban 1 óra hosszat melegítjük 120- 160 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük az elegyet. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel, majd hexánnal mossuk és megszárítjuk; 3,20 gcím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk. A termék analitikai célból 95 %-os etanolból átkristályosított mintája 204—206 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C,eH2iN5SO képlet alapján számított értékek: C 60,82 %, H 5,95 %,
N 19,70 %, S 9,02 %;
talált értékek: C 60,81 %, H 5,98 %,
N 19,67 %, S 9,02 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(8- metoxi - 7 - propil - 5 kinolil - metil) - 6 - metiltio - pirimidin
2,70 g (7,6 mmól) A) szakasz szerint kapott vegyületet all. példa B) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább; ily módon 2,16 gcím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 77 %-a kapunk fehér szilárd termek alakjában, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 216-218 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C19H23N5SO képlet alapján: számított értékek: C 61,76 %, H 6,27 %,
N 18,95 %, S 8,68 %;
talált értékek: C 61,69 %, H 6,30 %,
N 18,92 %, S 8,65 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- metoxi - 7 - propil - kinolil
- metil) - pirimidin
A fenti B) szakaszban leírt módon kapott 0,86 g (2,3 mmól) terméket 95 %-os vizes 2-mctoxi-ctanolban, 10 g W-2 Raney-nikkel hozzáadásával 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A katalizátort azután „Celite” szűrőanyagrétegen át történő szűréssel eltávolítjuk és forró 2-metoxietanollal utánamosunk. A mosófolyadékka' egyesített szürletet bepároljuk; maradékként 0,56 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 75 %-a) kapunk fehér por alakjában, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 224—228 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C18H21NSO képlet alapján számított értékek: C 66,85 %, H 6,55 %,
N 21,66 %;
talált értékek: C 66,80 %, H 6,55 %,
N 21,66 %.
A fenti vegyületet előállíthatjuk all. példa B) szakaszában leírt módon kapott 260 mg (0,84 mmól) 5
- (7 - allil - 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 diamino - piridinből is; ezt a vegyületet 25 ml 95 %-os etanolban, 10 %-ospalládiumosaktívszén-katalizátor hozzáadásával 3,4 atm nyomás alatt hidrogénezzük 2 óra hosszat. A katalizátor kiszűrése és a szürlet bepárlása után 0,25 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk.
18. példa
A) 8-Hidroxi-7-metoxi-kinolin
1,00 g (4,3 mmól) linómra őrölt 7,8-dimctoxi-kinolin-2-karbonsavat [W. Ried, A. Berg és G. Schmidt, Chem. Bér., 85, 204 (1952)] egy 185 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merített lombikban, nitrogén-gázlégkörben melegítünk, az olvadékból történő gázfejlődés megszűnéséig. Λ reakcióelegyet azután lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 8,1 ml 75 %-os vizes kénsavat. A kapott oldatot 2 óra hosszat melegítjük 105- 125 °C hőmérsékleten, majd jégre öntjük és az elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 5 pH-értékre állítjuk be. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet 50 — 50 ml diklórmetánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároijuk. Ily módon 0,40 g 8-hidroxi-7-mcloxi-kinolint (az elméleti hozam 53 %-a) kapunk, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 113-115 °C-on olvad.
-1835
188 762
Elemzési adatok a C,0H,NO2 képlet alapján: számított értékek: C 68,56 %, H 5,18 %,
N 8,00 %;
talált értékek: C 68,33 %, H 5,17 %,
N 7,97 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metil) - pirimidin
A fenti A) szakasz szerint kapott 1,00 g 8-hidroxi-7metoxi-kinolint (5,7 mmól) all. példa A) szakaszában leírt eljárással reagáltatunk tovább és így 0,18 g
2,4 - diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidint (az elméleti hozam 11 %-a) kapunk, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 243 - 245 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C15H15N5O2.0,5 H2O képlet
alapján
számított értékek: C 58,82 %, H 5,26 %, N 22,86 %;
talált értékek: C 58,73 %, H 5,30 %, N 22,79 %.
A fenti termék kémiai szerkezetét magmágneses rezonancia-színképe és tömeg-spektrometria alapján igazoltuk.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
A fenti B) szakasz szerint kapott terméket all. példa B) szakaszában leírt módon reagáltatjuk tovább; így 55 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 257-259 °C-on olvad bomlás közben. A tennék kémiai szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép és tömeg-spektrometriai vizsgálat igazolta.
Elemzési adatok a C16Hi7N5O2.0,25 H2O képlet
alapján
számított értékek: C 60,84 %, H 5,58 %, N 22,17 %;
talált értékek: C 60,92 %, H 5,50 %, N 22,13 %.
19. példa
A) 5 - (7 - metil - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H)
- pirimidindion
1,41 g (5,0 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 kinolil - metil) - 2,4(IH,3H) - piriinidindíont — amely a 8. példa A) szakaszában leírt módon állítottunk elő
- 10,5 ml 50 %-os vizes kénsavban melegítéssel oldunk, majd az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, amikoris szuszpenzió képződik. Ehhez 0,36 g (5,0 minői) nátrium-nitrit 3,5 ml vízzel készített oldatát adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 ’C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után 3,3 ml hideg 50 %-os hipofoszforossavat adunk hozzá egy adagban. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (2 óra alatt), majd további 3,3 ml 50 %-os hipofoszforossavat adunk hozzá. Az elegyet 5 napig állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, a szilárd rész oldódásáig melegítjük, majd szilárd nátriumkarbonáttal óvatosan 8 pH-értékre állítjuk be. A lehűlés közben kiváló szilárd terméket elkülönítjük; ily módon 1,25 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 93 %-a) kapunk, amely etanolból történő átkristályosílás után 293 - 296 °C-on olvad bomlás közben. Elemzési adatok a . 0,5 H2O képlet
alapján
számított értékek: C 65,21 %, H 5,11 %, N 15,21 %;
talált értékek: C 65,03 %. 11 5,29 % N 15,23 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(7- metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidrokloiid
A fenti A) szakasz szerint kapott 0,51 g vegyületet (1,9 mmól) a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással reagáltatjuk tovább; ily módon 0,52 g 2,4 - diklór 5 - (7 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidint (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább a 8. példa
C) szakaszában leírt módon és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, 338 — 340 ’C-on bomlás közben olvadó rózsaszín szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a €,5Η,5Ν5.2 HCl. H2O képlet alapján számított értékek: C 50,57 %, H 5,38%,
N 19,66%, Cl 19,90%;
talált értékek: C 50,40 %, H 5,42 %,
N 18,59 %, Cl 19,83 %.
20. példa
Alternatív eljárás a 6. példa termékének előállítására
A) 2,4 - Diamino - 5 - [3,4 - dimetoxi - 5 - (I - metil
- 2 - propiniloxi) - benzil] - pirimidin
Ezt a vegyületet 2,4 - diamino -5-(3- hidroxi - 4,5
- dimetoxi - benzil) - pirimidinből és 3-klór-1 -butinból állítjuk elő az 1. példa A) szakaszában leírt eljárással. A 62 %-os hozammal kapott termék metanolból történő átkristályosítás után 153- 155 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag.
-1937
188 762
Elemzési adatok a C,7H20N4O3 képlet alapján:
számított értékek: C 62,18 %, H 6,14 %,
N 17,06 %;
talált értékek: C 61,93 %, H 6,22 %,
N 16,98 %.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
4,28 g (13,0 mmól) 2,4 - diamino - 5 - [3,4 - dimetoxí - 5 - (1 - metil - 2 - propiniloxi) - benzil] - pirimidin 200 ml Ν,Ν-dietil-anilinnel készített oldatát 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-légkörben. Az oldatot azután még forrón leszűrjük a sötét kátrányos anyag eltávolítása céljából. A szürletet lehűtjük cs 200 ml hexánnal hígítjuk. A kapott 3,8 g csapadékot etanolból átkristályosítjuk; ily módon 1,56 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 37 %-a) kapunk, 219-221 °C-on bomlás közben olvadó élénkfehér por alakjában.
Elemzési adatok a Cl7H20N4O3 képlet alapján: számított értékek: C 62,18 %, H 6,14 %,
N 17,06 %;
talált értékek: C 61,91 %, H 6,20 %,
N 16,93 %.
21. példa (Alternatív eljárás az 1. példa termékeinek előállítására)
A) 2,4 - Diamino - 5 - [3,4 - dimetoxí -5-(2propiniloxí) - benzil] - pirimidin
A cím szerinti vegyületet 2,4 - diamino -5-(3hidroxi - 4,5 - dimetoxí - benzil) - pirimidinböl és propargil-kloridból állítjuk elő az 1. példa A) szakaszában leírt eljárással. A 73 %-os hozammal kapott termék 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 160-161 °C-on olvadó élénkfehér tűkristályokat képez.
Elemzési adatok a C16H,8N4O3 képlet alapján számított értékek: C 61,13 %, H 5,77 %,
N 17,82 %;
talált értékek: C 60,96 %, H 5,80 %,
N 15,75 %.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxí - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
Ezt a vegyületet 2,4 - diamino - 5 - [3,4 - dimetoxi -5-(2- propiniloxi) - benzil] - pirimidinböl állítjuk elő a 20. példa B) szakaszában leírt eljárással. A 40 %-os hozammal kapott termék spektrális és analitikai adatai azonosak az 1. példa szerinti termékeivel.
22. példa
A) 7-Etoxi-8-nitro-kinolin
3,00 g (14,4 mmól) 7-klór-8-nitro-kinolin, 2,65 g nátrium és 100 ml vízmentes etanol elegyét 4,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a képzödölt cserbarna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízben szuszpendáljuk, majd újból elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 2,72 g 7-etoxi-8-nitro-kinolint (az elméleti hozam 87 %-a) kapunk, amely 161 — 164 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C,,H,oN2O3 képlet alapján: számított értékek: C 60,55 %, H 4,62 %,
N 12,84 %;
talált értékek: C 60,34 %, H 4,68 %,
N 12,78 %.
B) 8-Amino-7-etoxi-kinolin
2,62 g 7-etoxi-8-nitro-kinolint (12,0 mmól) 20 ml abszolút etanolban, 0,10 g 10 %-os palládiumosaktívszén-katalizátor hozzáadásával, 3,45 . 10’ Pa hidrogén-nyomáson 3 óra hosszat rázunk. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szürletet 10 m! térfogatra bepároljuk. A termék sárga tűkristályok alakjában válik ki; ily módon 1,86 g 8-amino-7-etoxikinolint (az elméleti hozam 82 %-a) kapunk, amely 94 95 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C,,H12N2O képlet alapján:
70,19 %, H 6,43 %,
N 14,88 %;
talált értékek: C 70,16 %, H 6,47 %,
N 14,87 %.
C) 5 - (8 - Amino - 7 - etoxi - 5 - kinolil - metil) 2,4(1 H,3H) - pirimidindion
A 8. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk, de 1,76 g (9,35 mmól) 8-amino-7-etoxi-kinolint alkalmazunk kiindulási anyagként. Ily módon 1,57 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 54 %-a) kapunk, amely 200 °C felett bomlás közben olvad.
Elemzési adatok a Clt)lll(1N4O3 képlet alapján:
számított értékek: C 61,53 %, H 5,16 %,
N 17,94 %;
talált értékek: C 61,62 %, H 5,22 %,
N 17,85 %.
-2039
188 762
D) 2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - etoxi - 5 kinolil - metil) - pirimidin
1,50 g (4,80 mmól) fenti módon kapott pirimidindiont a 8. példa B) szakaszában leírt módon rcagállaljuk tovább és így 1,51 g 5 - (8 - amino - 7 - etoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diklór - pirimidint (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk sárga színű szilárd termék alakjában. Ezt a szilárd terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a 8. példa C) szakaszában leírt módon történő további reagálta tűshöz, amikoris 1,11 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 75 %-a) kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 218-220 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C16H18N6O képlet alapján számított értékek: C 61,92 %, H 5,85 %,
N 27,08 %;
talált értékek; C 61,68 %, H 5,88 %,
N 26,96 %.
23. példa
A) 7-Metiltio-8-nitro-kinoIin
1,1 g (48 milliekv.) nátrium 200 ml metanollal készített és jegfürdöben hűtött oldatán keresztül metilmerkaptánt buborékoltatunk cs így nátrium-mctilmerkaptid-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz 5,00 g (24,0 mmól) 7-klór-8-nitro-kinolint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, metanollal, majd vízzel mossuk és megszáritjuk; ily módon 4,72 g 7-metiltio-8-nilro-kinolint (az elméleti hozam 89 %-a) kapunk halványsárga színű szilárd termék alakjában, amely 163- 164 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C10H8N2O2S képlet alapján számított értékek: C 54,33 %, H 3,66 %,
N 12,72 %, S 14,56 %;
talált értékek: C 54,61 %, H 3,68 %,
N 12,68 %, S 14,48 %.
,B) 5 - (8 - Amino - 7 - metiltio - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion
3,00 g (13,6 mmól) 7-metiltio-8-nitro-kinolin, 15 ml víz és 15 ml jégecet elegyét keverés közben 110 °C-on melegítjük és eközben 2,38 g 40-es szitafinomságú vasreszeléket adagolunk hozzá részletekben, 1,25 óra alatt. Ezután az elegyet meg 30 percig tovább keverjük, majd bepároljuk szárazra. A kapott fekete üvegszerű maradékot 100 — 100 ml etil-acetáttal, visszafolyató hűtő alatti forralás útján háromszor extraháljuk, az egyesített etil-acetátos kivonatot 50 ml 2 n nálriuni-hídroxid-oklattal, majd 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 2,6 g 8-amino-7-meliltio-kinolint kapunk vörös szirup alakjában. Ez a termék a vékonyré15 teg-kromatográfiai vizsgálat és az Ή-NMR színkép alapján elegendő tisztaságúnak bizonyul ahhoz, hogy kiindulási anyagként alkalmazzuk a 8. példa A) szakaszában leírt eljárásban, amikoris termékként 2,02 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 47 %-a) kapunk, cserbarna színű, 308-310 °C-on bomlás közben olvadó szilárd termék alakjában. A kémiai szerkezetet az Ή-NMR színkép alapján igazoltuk.
Elemzési adatok a C|SH14N4SO2 képlet alapján:
25 számított
értékek; C 57,31 %, H 4,49 %, N 17,82 %, S 10,20 %; talált
30 értékek: C 57,39 %, H 4,50 %,
N 17,80 %, S 10,15 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - metiltio - 5
- kinolil - metil) - pirimidin - hidroklorid
1,84 g (5,85 mmól) fenti módon kapott piramidindiont kiindulási anyagként alkalmazunk a 8. pclda B) szakaszában leírt eljárásban; ily módon 1,93 g 5 - (8
- amino - 7 - metiltio - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - diklór
- pirimidint kapunk cserbarna színű por alakjában. Ezt a szilárd terméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább a 8. példa C) szakaszában leírt eljárás szerint és így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk, 1,54 g sárga por alakjában. Ezt a terméket tisztítás céljából szilikagél-oszlopra viszszük, amdj metanol és diklór-metán 1 : 4 arányú elegyével eluáljuk a terméket. Az így kapott bázist sósavat tartalmazó etanol - víz-elegyből átkristályosítjuk és így 1,26 g cím szerinti termeket (a 23. pclda B) szakaszában leírt termékre számítva, az elméleti hozam 56 %-a) kapunk narancsvörös tűkristályok alakjában; ez a termék 300 °C felett olvad bomlás közben.
UV-színkép adatok:
Oldószer λ™,, ε λ„,!η ε váll ε
0,1 n HCI 294 18 457 365 1 387 337 2774
268 18419 281,5 16415
231 29 247 251 15 721
203 41 153 222 27 590
-2141
188 762
Ή-NMR (DMSO-de): 8,86, 8,84, 8,81,8,79 (dd, I, H-2'), 8,39 (m,-NH2), átlapoló 8,31,8,29, 8,20, 8,18 (dd, I, H-4’), 8,0 (m, —NH2), 7,63-7,35 (m, H-3’, átlapoló H-6), 6,9 (m, —NH2), 2,55 (s, — S—CH3).
Elemzési adatok a C,5HI6N6S . 2 HCI képlet alap-
járt
számított
értékek; C 46,76 %, H 4,71 %,
N 21,81 %, S 8,32 %,
Cl 18,40 >
talált
értékek: c 46,75 %, H 4,75 %,
N 21,78 %, S 8,29 %,
Cl 18,35 %.
24. példa
2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - klór - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin - díhidroklorid
3,17 g (17,7 mmól) 7-klór-8-amino-kinolin [C. C. Price és D. B. Cuthrie, J. Am. Chem. Soc., 68, 1592 (1946)3, 2,50 g (17,7 mmól) 2,4 - diamino - 5 - hidroxi
- metil - pirimidin, 2,50 ml tömény sósav és 32 ml jégccct elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Λ reakcióelegyet azután lehűtjük, a képződött csapadékot szüléssel elkülönítjük, hideg ecetsavval, majd éterrel mossuk; ily módon 5,19 gcím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 79 %-a) kapunk, amely 290 °C felett bomlás közben olvad.
UV-színkép adatok;
25. példa
A) 5 - (8 - Diazo - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil)
- 2,4(1H,3H) - pirimidindion - tetrafluoroborát 5 1,46 g (4,90 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindiont — amelyet a 13. példa C) bekezdésében leírt módon állítottunk elő — 15 ml 48 %-os fi uoro bórsav bán
Ιθ szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 0,37 g (5,2 mmól) nátrium-nitrit 0,8 ml vízzel készített oldatát és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 ’C alatt tartjuk. Teljes oldódást érünk cl, az oldatot 0 ’C <g hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd keverés közben beleöntjük 75 ml jéghideg metanolba. A kivált szilárd terméket elkülönítjük, metanollal és éterrel mossuk, majd levegőn megszárítjuk. Ily módon 1,93 g cím szerinti diazóniumsót (az elméleti hozam 99 %20 a)kapunk.
B) 5 - (7 - Metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4(1 H,3H)
- pirimidindion
A 25. példa A) szakasza szerint kapott terméket 150 ml metanolban 45 percig forraljuk visszafolyató hűlő alkalmazásával. Mélyvörös oldatot kapunk, czl lehűtjük, tömény ammónium-hidroxid-oldatta! semlcgesít3Q jük, majd egy szilikagél-oszlopra visszük és 1 :9 arányú metanol-diklórmetán-eleggyel eluáljuk. Ily módon 0,97 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 70 %-a) kapunk, amely előzetes sötétedés után 302 — 304 ’C-on bomlás közben olvad.
Oldószer ^max ε ^min ε váll ε
0,1 n HCI 205 44 700 248 14 700 232 26 900
269 35 500 303 1 500
321,5 I 670 339 1 100
0,1 n NaOH 253 28 600 231 21 000
288 7 540 277,5 6 870
338 3 640 316,5 3 240
Ή-NMR (DMSO-d6): 3,97 (széles s, 2, —CH2—), 7,08 (s, I, H-6), 7,25 (s, 1, H-6’), 7,57 (q, átlapoló széles s, 3, H-3’ és —NH2), 8,0 (széles m, —NH *), 8,4 (széles m, —NH + ), átlapoló 8,30-8,00 (dd, H-4’), 8,85 (dd, 1, H-2’), 11,7 (széles, H+).
Elemzési adatok a C14HI3CIN6.2 HCI képlet alapján: ' számított értékek: C 45,00 %, H 4,05 %,
N 22,49 %, Cl 28,46 %;
talált értékek: C 44,89 %, H 4,08%,
N 22,44 %, Cl 28,38 %.
Elemzési adalok a C15H,3N3O3.0,5 H2O képlet
50 alapján
számított értékek; C 61,64 %, H 4,83 %, N 14,38 %;
55 talált értékek: C 61,59 %, H 4,59 %,
N 14,43 %.
60 C) 2,4 - Diklór -5-(7- metoxi - 5 - kinolil - metil)
- pirimidin
0,91 g fenti módon kapott terméket (3,2 mmól) a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással reagáltatunk tovább; ily módon 0,62 g cím szerinti vegyületet (az
-2243
188 762 elméleti hozam 60 %-a) kapunk. Λ termék kémiai szerkezetet az Ή-NMR színkép és tömeg-spektroszkópiai vizsgálat alapján igazoltuk; ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
D) 2,4 - Diamino -5-(7- metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
A fenti C) szakasz szerint kapott 0,60 g (1,9 mmól) terméket a 8. példa C) szakaszában leírt eljárással alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. 0,39 g nyers szabad bázist (az elméleti hozam 73 %-a) kapunk, ezt 95 %-os etanolból átkristályosítjuk és igy élénk fehér színű szilárd terméket kapunk, amely előzetes megsötétedés után 275 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemzési adatok a C|5II|SN5O . 0,6 H2O képlet
alapján
számított értékek: C 61,67 %, H 5,59 %, N 23,97 %;
talált
értékek: C 61,70 %, H 5,18 %, N 23,98 %.
26. példa
A) 5 - (7 - Metoxi - 8 - metilmerkapto - 5 - kinolil
- metil) - 2,4(1 H,3H) - pirimidindion
1,89 g (4,80 mmól 25. példa A) szakasz szerinti terméket részletekben beadagolunk 0,50 g (6,6 mmól) tiokárbarmid 6 ml vízzel készített és 80 ’C hőmérsékletre melegített oldatába. Az elegyet további 30 percig ,melegítjük, majd lehűtjük, a levált izotiouroniumsót szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ezt az 1,53 g mennyiségben (az elméleti hozam 72 %-a) kapott közbenső termékei további tisztítás nélkül hozzáadjuk 0,58 g (6,9 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml vízzel készített oldatához és az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Sötét bíborvörös szilárd termék válik ki, ezt elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott 1,16 g szilárd termék (az elméleti hozam 100 %-a) körülbelül 20 % diszulfiddal szennyezett 5 - (8 - merkapto - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - uracil. E szilárd termék 0,78 g-nyi (1,97 mmól) részét 7,5 ml vízben, 2,0 ml (2,0 mmól) 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, 0,28 g (1,97 mmól) metil-jodiddal alkilezzük. A reakcióelegyből a szilárd részt kiszűrjük, a szürletet ccetsavval 6 pHértékre savanyítjuk és a kivált szilárd terméket elkülönítjük. Ily módon 0,40 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 61 %-a) kapunk, amely 256-258 ’Con olvad bomlás közben. A termék kémiai szerkezetét az Ή-NMR színkép alapján igazoltuk.
0,27 g (0,82 mmól) fenti vegyületet a 8. példa B) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább; 0,14 g cím szerinti vegyületet (47 %) kapunk.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- metilmerkapto - 7 metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
Az előző szakasz szerint kapott 0,14 g (0,38 mmól) terméket a 8. példa C) szakaszában eírt módon dolgozunk fel tovább és igy 0,05 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 41 %-a) kapunk világossárga szilárd tennék alakjában, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 252 — 253,5 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a CieH17N5SO képlet alapján; számított értekek: C 58,70 %, 11 5,23 %,
N 21,39 %, S 9,79 %;
talált értékek; C 58,54 %, H 5,28 %,
N 21,30 %, S 9,77 %.
27. példa
- [7 - Allil -8-(2- metoxi - etoxi) - 5 - kinolil metil] - 2,4 - diamino - pirimidin
1,54 g (5,01 mmól) 5 - (7 - allil - 8 - hidroxi - 5 kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidin — amelyet all. pclda A) szakaszában leírt módon állítottunk elő - és 1,15 g (4,99 mmól) 2-meloxietil-p-toluolszulfonát elegyét az I. példa A) szakaszában leirt módon reagáltatjuk és így 1,83 g nyers, cserbarna színű cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt szilikagél-oszlopra visszük, majd metanol és diklór-metán 1 :4 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból kapott terméket 95 %-os etanolból kristályosítjuk; igy 0,77 g cint szerinti vegyületet (az elméleti hozam 42 %-a) kapunk 196— 199,5 ’C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C20H21N5O2 képlet alapján: számított értékek: C 65,74 %, H 6,34 %,
N 19,16%;
talált értékek: C 65,61 %, H 6,42 %,
N 19,36 %.
28. példa
2,4 - Diamino -5-(5- amino - 6 - metil - 8 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
B) 2,4 - Diklor -5-(8- metilmerkapto - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
2,lóg(13,7mmól)5-amino-6-metíl-kinolin - amelyet 6-metil-5-nitro-kinolin redukciója útján állítottunk elő (vő.: R. Longés K. Schofield, J. Chem. Soc., 1953, 2350), 1,91 g (13,6 mmól) 2,4-diamino-5-hidroximetil-pirimidin, 1,9 ml tömény sósav és jégecet ele23
-2345 gyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt reakcióelegyet azután leszűrjük, a csapadékot éterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott 0,17 g nyers terméket vizes etanolból, sósav hozzáadásával átkristályositjuk; így 2,08 g narancsvörös színű termék (az elméleti hozam 40 %-a) alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 290 °C fölött olvad bomlás közben.
UV-színkép adatok:
(1946); L. Haskelberg, J. Org. Chem. 12, 434(1947)] - a 28. példában leírt eljárással alakítunk át a cím szerinti termékké; vizes etanolból, sósav hozzáadásával történő átkristályosítás után 3,34 g sötétvörös szilárd terméket (az elméleti hozam 56 %-a) kapunk, amely 235 °C körül olvad bomlás közben.
Oldószer ε ÁmSn ε váll ε
0,1 n HC1 203,5 44 100 251 15 300 220 28 800
270,5 32 400 304,5 1 290 236 25 600
320 1 590
0,1 n NaOH
251,5 35 400 228 22 500
288 7 880 276 7010
349,5 3 450 318 2 430
’H-NMR (DMSO-de): 2,30 (s, 3, - CHj), 7,26 (s, 25
I, H-6), 7,50 (s, 1, H-6), 7,62 (széles s, 2, —NH2), Elemzési adatok a C.JLJsLO . 2 HCI. 2.5 H,0
átlapoló 7,80 (q, 1, H-3’), 8,03 (széles s, 1,—NH + ), képlet alapján:
8,30 (széles s, I, — NH ), 8,96 (széles d, 1, H-4’), 9,33 S7JÍrrntntt
(széles d, 1, H-2’), 12,3 (széles, H ). 30 értékek: C 43,49 %, H 5,60 %,
Elemzési adatok a C|5H,eNa . 2 HCI . 2 H2O képlet N 20,29 %, Cl 17,12 %;
alapján: talált
számított értékek: C 43,55 %, H 5,60 %,
értékek: C 46,28 %, H 5,70, 35 N 20,26 %m Cl 17,08 %.
talált értékek:
N 21,59 %, Cl 18,21 %;
C 46,13 %,H 5,61 N 21,66 %, Cl 18,25
30. példa
2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5 izokinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
29. példa
2,4 - Diamino -5-(5- amino - 6 - metoxi - 8 - kinolil metil)pirimidin - dihidroklorid
2,50 g (14,3 mmól) 5 - amino - 6 - metoxi - kinolint — amelyet 6-metoxi-5-nitro-kinolin redukciója útján állítottunk elő [H. Decker és II. Englcr, Bér. 42. 1740 (1909); K. N. Campbell, J. F. Kerwin, A. H. Sommers és Β. K. Campbell, J. Am. Chem. Soc., 68, 1559
1,53 g (8,80 mmól) 8 - amino - 7 - metoxi - izokinolint [M. Kulku, J. Am. Chem. Soc., 75, 3597 (1953)] a 28. példában leírt eljárással alakítunk át a cím szerinti termékké. Vizes etanolból, sósav hozzáadásával történő átkristályosítás után 0,71 g sötétvörös szilárd terméket (az elméleti hozam 21 %-a) kapunk, amely 300 °C felett olvad bomlás közben.
UV-színkép adatok:
Oldószer váll ε
0,1 n HC1 364
270 242 217,5
4 900 309 750
9 440 267 9 380
43 600 227 33 700
36 700 210
300
-2447
Ή-NMR (DMSÖ-d6): 3,89 (s, 3, —OCH2), 4,01 (széles s, 2, — CHj—), 5,69 (széles s, 2, —NH2), 6,28 (széles s, 2, —NH2), 7,21 (s, I, pirimidin H-6), 7,46 (s, 1, 6-H’), 7,69 (d, l, H-3’, J- 5,9 Hz), 9,58 (s, 1, H-l’).
Elemzési adatok a Ci5H,6N6O . 2 HCl. 0,5 H2O képlet alapján: számított értékek: C 47,63 %, H 5,06%,
N 22,22 %, Cl 18,75 %;
talált értékek: C 47,68 %, H 5,06 %,
N 22,18 %, Cl 18,74 %.
31. példa
A) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil
- metil) - 6 - metiltio - pirimidin
0,92 g (5,25 mmól) 8-hidroxi-7-metoxi-kinolin és 3,0 g (17 mmól) 26 %-os vizes dimetil-amin 10 ml etanollal készített és 0 ’C hőmérsékletre hütött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,77 g (9,5 mmól) 37 %os vizes formaldehidoldatot. Az elegyet.szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 30 percig forraljuk visszafolyató hűlő alkalmazásával, azután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk és az elkülönített éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldat bepárlása útján maradékként 0,85 g 5 - (dimetilamino
- metil) - 8 - hidroxi - 7 - metoxi - kinolint (az elméleti hozam 69 %-a) kapunk olaj alakjában; a termék kémiai szerkezetét NMR színkép alapján igazoltuk. Ezt a 0,85 g (3,6 mmól) olajszerű terméket 0,57 g (3,6 minői) 2,4-diamino-6-metiltio-pirimidin hozzáadásával, 5 ml etilén-glikolban, nitrogén-gázlégkörben 45 percig melegítjük 140-165 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük a reakcióelegyet. A levált szilárd terméket elkülönítjük, etanollal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk; ily módon 0,47 g 2,4 - diamino -5-(8hidroxi - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 6 - metiltio
- pirimidint (az elméleti hozam 37 %-a) kapunk, cserbarna színű szilárd termék alakjában, amelynek kémiai szerkezetét magmágneses rezonancia-színképe és tömegspektruma alapján igazoltuk. E szilárd termék 0,38 g-nyi részét (1,1 mmól) reagáltatjuk tovább all.
B) példában leírt módon és így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 245 — 250 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C,- ,h19n5so2 .0,
alapján:
számított
értékek: C 55,72 %, H 5,50 %,
N 19,11 %, S 8,75 %;
talált
értékek: C 55,71 %, H 5,51 %,
N 19,11 %, S 8,74 %.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
A 31. példa A) szakasza szerint kapott terméket a
17. példa C) szakaszában leírt módon reagáltatjuk tovább és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely etanolból és tömény sósavból történő átkristályosítás után 201 - 206 ’C-on felhabzás közben olvadó sárga színű szilárd termék.
Elemzési adatok a C,6HI7N5O2.2 H2O képlet alapján: számított értékek: C 45,72 %, H 5,52 %,
N 16,66 %, Cl 16,87 %;
talált értékek: C 45,64 %, H 5,54 %,
N 16,59 %, Cl 16,76 %.
32. példa
A) 3,4 - Dimetoxi -5-(2- propiniloxi) - benzoesav - metilészter
0,54 g (2,54 mmól) 3,4 - dimetoxi - 5 - hidroxi benzoesav - metilészter (E. Spiith és 11. Rödcr, Mon. f. Chem. 43, 93 (1922); G. J. Kapadia, Y. N. Vaishnav, Μ. Β. E. Fayez, J. Pharm. Sci. 9, 1157 (1969)], 0,23 g propargil-klorid (3,04 mmól), 3 mg (0,02 mmól) nátrium-jodid és 0,53 g (3,81 mmól) kálium-karbonát elegyét 10 ml acetonban 18 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott olajat 20 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 10- 10 ml vízzel háromszor kirázzuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 2,5 ml etanol és 20 ml hexán elegyéből átkristályosí'juk. Ily módon 0,29 g 3,4 - dimetoxi -5-(2- propiniloxi) benzoesav - metilésztert (az elméleti hozam 49 %-a) kapunk, amely 72-73,5 °C-on olvad.
Elemzési adatok a CnH14O5 képlet alapján számított értékek: C 62,39 %, H 5,64 %;
talált értékek: C 62,28 %, H 5,68 %.
B) 7,8 - Dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 karbonsav - metilészter
390 g (1,56 mól) 3,4 - dimetoxi -5-(2- propiniloxi) - benzoesav - metilésztert 0,4 liter Ν,Ν-dietil-anilinben 40 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot azután lehűtjük és 2 liter diklórmetánnal hígítjuk. Ezt a szerves oldószeres oldatot l-l liter n sósavoldattal ötször extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 390 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 100 %-a) kapunk. E termék éter és hexán elegycből átkristályosított mintája 88,5 — 90 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C|3H405 képlet alapján:
-2549 számított értékek: C 62,39 %, H 5,64 %;
talált értékek: C 62,35 %, H 5,68 %.
C) 7,8-Dimctoxi-5-lörmil-2H-1 -benzopirán
390 g (1,56 mól) 7,8 - dimetil - 2H - 1 - benzopirán
- 5 - karbonsav - metilésztert 1,6 liter toluolban lehűtünk - 15 °C-ra, majd lassan, 45 perc alatt hozzáadjuk 908 ml (3,18 mól) toluolos 3,5 mólos nátriumbisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldat és 277 g (3,18 mól) morfolin 900 ml toluollal készített oldalát. Λζ elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,85 liter 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 1-1 liter 0,8 n sósavoldattal háromszor, majd 500 ml 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig 1 liter vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bcpároljuk. Ily módon 344 g 7,8 - dimeloxi - 5 - formil - 2H
- 1 - benzopiránt (az elméleti hozam 86 %-a) kapunk. E termék éter és hexán elegyéből átkristályosított mintája 82-82,5 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C12H,2O4 képlet alapján: számítolt értekek: C 65,44 %, H 5,49 %;
talált értékek: C 65,42 %, H 5,51 %.
D) 2 - (7,8 - Dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 il - metil) - 3 - morfolino - akrilnitril
299 g (2,13 mól) 3-morfolino-propionitril és 115 g (2,13 mól) nátrium-metilát 800 ml etanol-dimetilszulfoxid eleggyel készített és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 45 perc alatt hozzáadjuk 362 g (1,64 mól) 7,8 - dimetoxi - 5 - formil - 2H - 1 - benzopirán
1,5 liter etanol-dimetilszulfoxid eleggyel készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd vákuumban eredeti térfogatának egynegyedére bepároljuk és újból vízzel hígít. - vz így kapott oldatot azután 2-2 liter diklórmetánnal kétszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 2 liter vízzel mossuk, majd bepároljuk és SD3A alkalmazásával azeotroposan szárítjuk. A kapott olajszerü terméket közvetlenül felhasználjuk kiindulási anyagként a következő reakciólépésben. A termék magmágneses rezonancia-színképe összhangban áll a feltételezett kémiai szerkezettel. A vékonyréteg-kromatogram ázt mutatja, hogy a termék az E- és Z-izomerek elegye.
E) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
562 g (1,64 mól) 2 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - 3 - morfolino - akrilnitril és 234 g (1,80 mól) anilin-lűdroklorid elegyét 2,4 liter SD3A-ban I óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezutána reakcióelegyet lehűtjük, 313 g (3,28 mól) guanidint és 275 g (5,08 mól) nálriummctilálol adunk hozzá. Vísszafolyató hűtő alkalmazásával történő további forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, amikoris a termék kikristályosodik. A kapott terméket szűréssel elkülönítjük, majd 2 liter vízzel mossuk: ily módon 220 g 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2(1 - I - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidint (az elméleti hozam 42,7 %-a) kapunk. Etanol cs víz elegyéből történő átkristályosítás után a termék 235-238 °C-on olvad; ez a termék azonos az
1. példa C) szakasza szerint kapott vegyülettel.
33. példa
2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 4H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
3,35 g (10,6 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi
- 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin cs 2,5 g kálium-terc-butilát elegyét 25 ml dimetil-szulfoxidban 1,5 óra hosszat melegítjük 80 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután vízzel hígítjuk és leszűrjük. A kapott terméket 10 %-os ecetsavból kétszer frakcionáltan kristályosítjuk és így 0,62 g 92 %-os tisztaságú
2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 4H - 1 - benzopirán
- 5 - il - metil) - pirimidin - acetátot (az elméleti hozam 18 %-a) kapunk. A termék mugmágneses rezonanciaszínképe összhangban áll a vegyület feltételezett kémiai szerkezetével, 8 % 2,4 - diamino - 5 - (7,8 dimeloxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin - acetát szennyezéssel.
UV-színkép adatok:
Oldószer ε \nin ε
0,1 n HCl 269 7410 258 7020
OJnNaOH 287 10 530 262 5850
pH 7,00
puffer 276 4 875 256 6630
Elemzési adatok a < -λήΙ1,«Ν4()., . C2H2O 2 képlet
alapján számítolt értékek: C 57,75 %, H 5,92 %,
N 14,96 %;
talált értékek: C 57,68 %, H 5,93 %,
N 14,96 %.
34. példa
5- [7 - Allil - 8 - metoxi - 5 - (1,2,3,4- tetrahidrikinolin) - metil] - 2,4 - diamino - pirimidin
1,00 g (3,11 mmól) 5 - (7 - allil - 8 - metoxi - 5 kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidin — amelyet all. példa B) szakaszában leírt módon állítottunk elő - 20 ml jégecettel készített oldatához 0,79 g (12,6 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az elegyet
-2651
188 762 [szobahőmérsékleten I8 óra hosszat keverjük, majd 50 mi vízzel hígítjuk és pH-értékét 5 n nátrium-hidroxidoldattal 13-ra állítjuk be. Ezután az elegyet 100 — 100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,80 g cím szerinti vegyűletet (az elméleti hozam 79 %-a) kapunk fehér színű szilárd termék alakjában, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 163- 167 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a ClgH2JNsO képlet alapján számított értékek: C 66,44 %, H 7,12 %,
N 21,52 %;
talált értékek: C 66,23 %, H 7,20 %,
N 21,47 %.
35. példa
2,4 - Diamino -5-(7- metoxi - 8 - nitro - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
0,28 g (1,0 mmól) 2,4 - diamino -5-(7- metoxi 5 - kinolil - metil) - pirimidin 2 ml tömény kénsavval készített és 5 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,10 g (1,4 mmól) 90 %-os salétromsavat. Az elegyet 5 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jégre öntjük és a kapott oldat pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált cserbarna színű szilárd terméket elkülönítjük, majd vízben forraljuk és a kapott oldatot az oldhatatlan szennyezések eltávolítása céljából leszűrjük, A szűrlet pH-érlckct 1 mólos nátrium-karbonátoldattal 8-ra állítjuk be, amikoris a kívánt termék kiválik. Ily módon 0,14 g cím szerinti vegyűletet (az elméleti hozam 42 %-a) kapunk, amely 270 ’C felett olvad bomlás közben.
UV-színkép adatok:
számított
értékek: C 55,21 %, H 4,32 %, N 25,75 %;
talált
értékek: C 55,02 %, H 4,10 %, N 25,41 %.
1Q 36. példa
1,3 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - 1 - oxid
0,993 g (3,16 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (7,8 dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 0,641 g (85 %-os tisztaságban 3,16 mmól) m-klór-pctbcnzoc20 sav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 18 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; 10—15% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk. Először 0,40 g reagálatlan kiindulási vegyület eluálódik, majd ezt követi a cím szerinti vegyület. 0,47 g cím szerinti terméket kapunk fehér por alakjában, amely abszolút etanolból történő átkristályosítás után fehér kristályokat képez; op.: 233 — 234 ’C (bomlik).
A l3C-NMR színkép alapján N-l oxid: C-4eltoló30 dás savanyítás hatására 154,40-ről 161,28 ppm-re.
Elemzési adatok a C,6H|8N4O4 képlet alapján: számított értékek: C 58,17 %, H 5,49 %, n 16,96 %;
talált értékek: C 57,81 %, 11 6,11 %,
N 16,84%.
Oldószer 'tiwi ε Amh ε váll
0,1 n HC1
207,5 44 700 222,5 37 300 341 7150
234,5 41 600 262 6 930
277 7 980 308 5 530
353 7 270
0,1 n NaOH 233 55 100 258,5 4 590
287 10 600 313 4 840
332 6 040
Ή-NMR (DMSO-d6): 4,01 (s, 3, —OCH,), 4,19 (s, 2, —CH2—), 5,54 (széles s, 2, —NH,), 6,09 (széles s, 2, —NH2), 7,35 (s, 1, H-6), 7,50 (s,‘ H-6’), átlapoló
7,54 (q, H-3’), 8,50 (dd, 1, H-4’), 8,91 (dd, 1, H-2’).
Elemzési adatok a C,5H,4NftO3 képlet alapján
37. példa
A) 3 - (7,8 - Dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - 2 - meloximetil - propén - nitril
7,02 g (0,13 mól) nátrium-médiát, 57 g (0,26 mól) 65 7,8 - dimetoxi - 5 - formil - 2H -1 - benzopirán és 28,35
-2753
188 762 g (0,286 mól) 3-etoxi-propán-nilril elegyét 150 ml metanolban 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, azután 150 ml vízzel és 500 ml dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist 250-250 ml vízzel háromszor, majd 100 ml vízzel egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az éteres oldat bepárlása után 55 g cím szerinti termeket (az elméleti hozam 73 %-a) kapunk borostyanszínü olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
H) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
6,55 g (0,12 mól) nátrium-metilát 40 ml metanollal készített oldatához 11,46 g (0,12 mól) guanidinhidroklorid 25 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből és 10 ml metanollal utánamosunk. Az így kapott guanidin-oldatot hozzáadjuk 11,5 g (0,04 mól) 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - 2 metoxi - metil - propén - nitrilhez és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 3 °C hőmérsékletre hűtjük, amikoris két generációban összesen 5,38 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék alakjában. A nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott hoZam 28,6 %. A termék etanol és víz elegyéből átkristályosított mintája 232 - 234 ’C-on olvad.
38. példa
A) 3 - (7,8 - Dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il)
- 2 - dimetoximetil - propán - nitril
8,86 g (0,164 mól) nátrium-metilát és 8,86 g (0,164 mól) 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 - il)
- 2 - metoximetil - propén - nitril - amelyet a 37. példa A) szakaszában leírt módon állítottunk elő elegyét 60 ml metanolban 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és 200 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot 200 ml toluollal egyszer, majd 100— 100 ml toluollal kétszer extraháljuk; az egyesített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként barna színű olajat kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk. Ily módon 15,9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 62 %-a) kapunk sárga színű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 · dimetoxi - 2H - l benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin
1194 g (0,125 mól) guanidirt-hidroklorid és 6,81 g (0,126 mól) nátrium-metilát 100 ml metanolban történő elegyítése után akivált nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből. A szőriéiként kapott metanolos guanidin-oldatot hozzáadjuk 15,9 g (0,05 mól) 3 - (7,8
- dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán -5 -il -.)-2dimetoximetil - propán - nitrilhez és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután egy 4,78 g (0,05 mól guanidin-hidrokloridból és 2,72 g (0,05 mól) nátrium-metilátból 25 ml metanollal készíteti guanidin-oldatot adunk a reakcióelegyhez és ezt további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyaló hűlő alkalmazásával. A reakcióelegy lehűlése során a kívánt termék kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 2,85 g 2,4 - diamino
- 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H -1 - benzopirán - 5 - il - metil)
- pirimidint (az elméleti hozam 18 %-a) kapunk, amely 233-234 °C-on olvad. A fentiek során kapott szürletet forralással betöményítjük, míg az oldat hőmérséklete nem éri el a 70 ’C-ot; további 2,5 órai melegítés után 75 ml metanolt adunk hozzá és a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon további 10,4 g terméket kapunk gyengén színezett szilárd anyag alakjában. A nagynyomású folyadékkromatográfiával meghatározott összhozam 60,3 %. A termek etanol cs víz elegyéből átkristályosított mintája 236 ’C-on olvad.
39. példa
A) 2 - Ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propénsav - ctilcszlcr
11,3 g (0,1 mól) cianoecetsav-etilészter, 22,0 g (0,1 mól) 7,8 - dimetoxi - 5 - formil - 2H - 1 - benzopirán, 1,02 g (0,01 mól) piperidin és 0,36 g (0,006 mól) ecetsav elegyét 100 ml benzolban 5 óra hosszat forraljuk, miközben a vizet azeotropos úton eltávolítjuk a reakcióelegyből, azután lehűlni hagyjuk a reakcióelegyet. A kapott oldatot először 200 ml vízzel, majd 200 ml 0,5 n sósavoldattal, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 200 ml vízzel extraháljuk, azután pedig vízmentesmagnézium-szulfáttal szárítjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eilávolíljuk és így 21,1 gciin szerinti vegyületet (az elméleti hozam 66,9 %-a) kapunk narancsszínű szilárd termék alakjában, amely 104,5- 107,5 °C-on olvad.
B) 2 - Ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propánsav - etilészter
19,9 g (0,63 mól) 2 - ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propénsav - etilészter és 500 ml etanol elegyéhez nitrogén-gázlégkörben 4 ml ecetsavat adunk, majd nyomnyi mennyiségű brómkrczolzöld hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. A melegítés megszüntetése után 4,4 g (0,07 mól) nátrium-ciano-bórhidrid 100 ml etanollal készített oldatát és ugyanakkor 11 ml ecetsavat adunk az elegyhez. Az elegyet nitrogén-gázlégkörben 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml ecetsavat adunk hozzá és az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Sárga színű szilárd terméket kapunk, ezt 250 ml etil-acetátban oldjuk, 125 ml vízzel, majd háromszor 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-2855 karbonát-oldattal és vcgül 100 nil vízzel extraháljuk, azután az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk; maradékként 18,22 g borostyánszínű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 91,4 %-a), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
C) 2,4-Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin g (0,0095 mól) 2 - ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propánsav - etilészter és 4,86 g (0,03 mól) ecetsav - dietoximetilészter elegyét 20 óra hosszat melegítjük egy gőzköpenyes kondenzátor alatt, 130 — 140 ’C hőmérsékleten, majd 13,3 Pa nyomáson ledesztilláljuk és így egy viszkózus olajat kapunk, amelyhez újabb 4,86 g (0,03 mól) ecetsav-dietoximetilésztert adunk. Az elegyet az előbbihöz hasonló módon 24 óra hosszat melegítjük, majd 13,3 Pa nyomáson betöményítjük. A maradékként kapott gyantát 0,66 g 85 %-os kálium-hidroxid (0,01 mól) 25 ml etanollal készített oldatában oldjuk és az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával.
3,34 g (0,035 mól) guanidin-hidroklorid 20 ml abszolút etanollal készített oldatához 1,9 g (0,035 mól) nátrium-metilát 30 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk, a levált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletként kapott guanidin-oldatot hozzáadjuk a fenti forró etanolos kálium-hidroxidos oldathoz. Az etanolt forralás útján kiűzzük az elegyből, majd amikor az így visszamaradó elegy hőmérséklete eléri a 85 ’C-ot, akkor az elegyet 18 óra hosszat forraljuk tovább visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlni hagyjuk. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 ml hideg etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszáritjuk. 2,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, világosbarna szilárd termék alakjában. A nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott hozam 27 %. A termék etanol és víz elegyéből átkristályosított mintája 235 °C-on olvad.
40. példa
A) 3 - Anilino -2-(4- metoxi - 1 - naftil - metil) - akrilnitril
10,0 g (53,7 mmól) 4-metoxi-l-naftaldehid és 9,0 g (61,6 mmól) 3-anilino-propionitril 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadjuk 2,9 g (53,6 mmól) nátrium-metilát 25 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 133 °C-on melegítjük 45 percig, miközben a metanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet azután lehűtjük, etanol és víz elegyével hígítjuk, a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel, etanollal, majd hexánnal mossuk és megszárítjuk, Ily módon 10,28 g cim szerinti vegyületet (az elméleti hozam 61 %-a) kapunk, amely 2-metoxi-etanolból történő átkristályosítás után 188- 189 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C2,H18N2O képlet alapján számított értékek: C 80,23 %, H 5,77 %,
N 8,91 %;
talált értékek: C 79,80 %, H 5,74 %,
N 8,87 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(4- metoxi - 1 - naftil - metil)
- pirimidin - hidroklorid
9,00 g (28,6 mmól) 3 - anilino -2-(4- metoxi - 1
- naftil - metil) - akrilnitrilhez hozzáadjuk a 3,42 g (35,8 minői) guanidin-hidrokloridból 2,00 g (37,0 mmól) nátrium-metilát-oldaltal készített 65 ml clanolos guanidin-oldatot. A kapott oldatot azután 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 60 ml 2-metoxi-etanolt adunk hozzá. Az elegyet az etanol ledesztillálása közben melegítjük, míg annak hőmérséklete fokozatosan 108 °C-ig nem emelkedik, ezután ezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat tovább forraljuk az elegyet visszafolyató hütő alatt. A reacióelegyet forrón leszűrjük és az így kapott csapadékot (7,04 g nyers termék, az elméleti hozam 87 %-a) 30 %os etanolból, sósav hozzáadásával átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 312 — 314 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C16HI6N4O . HCl képlet alap-
ján: számított értékek: talált értékek: C 60,66 %, H N 17,69 %, Cl C 60,67 %, H N 17,70 %, Cl
41. példa
a) 2,4 - Diamino -5-(4- hidroxi - 3 - metoxi - 1
- naftil - metil) - pirimidin
7,23 g (30,3 mmól) 2-metoxi-l-naftil-formiát [J. E. Oatis. Jr., Μ. P. Russcl, D. R. Knapp cs T. Wallc, J. Med. Chem. 24, 309 (1981)], 4,35 g 2,4 - diamino - 5
- hidroximetil - pirimidin, 4,2 ml tömény sósav és 60 ml jégecet elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott sötét színű oldatot szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. 5,2 g cserbarna színű csapadékot kapunk, ezt csekély feleslegben alkalmazott sósavat tartalmazó vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,83 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 28 %-a) kapunk cserbarna színű por alakjában, amely 290-300 ’C körüli hőmérsékleten olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C,6H,6N4O2. HCl képlet alapján számított értékek: C 57,75 %, H 5,15%,
N 16,84%, Cl 10,65 %;
-2957
188 762 talált értékek: C 57,62 %, H 5,21 %,
N 16,79 %, Cl 10,61 %.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - I - naftil metil) - pirimidin
1,37 g (4,12 mmól) Fenti módon kapott 2,4 - diamino - 5 - (4 - hidroxi - 3 - metoxi - 1 - naftil - metil) pirimidin 15 ml dimclil-szulfoxiddal készített oldatához 0,973 g (8,24 mmól) kálium-terc-butilátot, majd ezt követően 620 mg (4,12 mmól) metil-jodidot adunk. 30 perc múlva 25 ml vizet adunk az elegyhez és a képződött csapadékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1 : 20 arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumból kapott cím szerinti vegyület etanolból fehér szemcsék alakjában kristályosodik; hozam: 0,60 g (47 %); op.: 228 — 230 ’C.
Elemzési adatok a C17H,8N4O2 képlet alapján: számítolt értékek: C 65,79 %, H 5,85 %,
N 18,05 %;
talált értékek: C 65,70 %, H 5,90 %,
N 18,04 %.
42. példa
2,4 - Diamino -5-(4- amino - 3,6 - dimetoxi - 1 - naftil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
2,03 g (10,00 mmól) l-amino-2,7-dimctoxi-naflalin [O. Fischer és W. Kern, J. Prakt. Chem., 94. 34 (1916)], 1,40 g (10,0 mmól) 2,4-űiatnino-5-hidroximetil-pirímidin, 20 ml jégecet és 1,4 ml tömény sósav elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük, acetonnal hígítjuk, a képződött csapadékot elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 3,40 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78 %-a) kapunk, szürke szilárd termék alakjában. A termék analitikai célból 45 vizes etanolból, tömény sósav hozzáadásával átkristályosított mintája 210 ’C felett olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C,7H„N5O2.2 HCI. 2 H2O képlet alapján: számított értékek: C 47,01 %. H 5,80%,
N 16,12 %, Cl 16,32 %;
talált értékek: C 47,19 %, H 5,90 %,
N 16,05 %, Cl 16,37 %.
43. példa
2,4 - Diamino -5-(4- amino - 3 - metoxi -1 - naftil
- metil) - pirimidin - dihidroklorid
7,00 g (34,4 mmól) 2-metoxi- 1-nitro-naftaint [E. Baltazzi, Compt. rend. 230, 2207)] 200 ml etanolban, 0,7 g 10 %-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával 3,4 § 105 Pa nyomáson hidrogénnel redukálunk, majd az így kapott 1 -amino-2-metoxi-naftalinhoz közvetlenül hozzáadunk 60 mi jégecet és 5,7 ml tömény sósav elegyében oldott 4.82 g (34.4 mmól) 2,4
- diamino - 5 - hidroximetil - pirimidint és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és a fehér szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott 10,2 g nyers terméket 95 %-os etanolból átkristályosítjuk; ily módon 8,06 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában (a 2-meloxi-lnilíO-naftalinra számítolt elméleti hozam 62 %-a); op.: 232-234 ’C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6): 3,97 (s, —OCH3), 3,93 (s, 35 — OCH J, 4,08 (m. 2, —CH2—), 6,86 (s, I, H-6),
7,03-7.18 (dd, J5, 7 = 2,5,J7. « = 9,2, l.H-7), 7,31 (s,
1, H-2), 7,57 (d, J5i 7 = 2,5, H-5’), átlapoló 7,6 (széles s,-NH2), 7,77 (d, J7 8 = 9,2, 1, H-8’), 8,11 (széles s,
2, —NH2), 8,42 (széles s, 2, —NH2).
Elemzési adatok a CI6H17N5O . HCI. 0,6 H2O képlet alapján: számított értékek: C 50,70 %, H 5,37%,
N 18,47 %, Cl 18,71 %;
talált értékek: C 50,78 %, H 5,37%,
N 18,48 %, Cl 18,73 %.
UV-színkép adatok:
Oldószer ^max ε λ-mÍnE váll ε
0,1 n HCI 238 75 300 261,5 8000 208 39 500
277 9 550 314 3840 286 8610
317 4000 327 2860 301 5630
332 4 160
0,1 n NaOH 221 41 800 275 7960 231 40 900
290,5 10 200 250 39 700
330 5 630
-3059
188 762
44. példa
A) 2,7-Dimetoxi-l-naftil-formiát
3,56 g (16,5 mmól) 2,7 - dimetoxi - 1 - naftalin karbaldehid [vő.: Ν. P. Buu-Hoi és D. Lavit, J. Chem. Soc., 1955, 2776] 45 ml diklór-metánnal készített oldatához I adagban hozzáadjuk 3,35 g (16,5 mmól) 85 %-os m-klór-pcrbcnzocsav 60 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, leszűrjük és a'szűrletet egy szilikagéllel töltött oszlopon folyatjuk keresztül. Diklór-metánnal eluálunk és az eluátumból 0,94 g (25 % cím szerinti vegyületet, továbbá 1,34 g reagálatlan kiindulási anyagot (38 %-os visszanyerés) nyerünk ki. A kapott terméket 95 %-os etanolból átkristályosítva, 78 — 78,5 ’C-on olvadó analitikai mintát kapunk.
Elemzési adatok a Cl3H,204 képlet alapján számított értékek: C 67,23 %, H 5,21 %;
talált értékek: C 67,27 %, H 5,21 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(4- hidroxi - 3,6 - dimetoxi - I - naftil - metil) - pirimidin
1,74 g (7,5 mmól) 2,7-dimetoxi-l-naftii-formiát és 1,08 g (7,5 mmól) 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil pirimidin 15 ml jégecettel készített oldatához 0,75 ml tömény sósavat adunk és az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és az oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Ezt az oldatot azután szilikagéllel töltött oszlopra visszük; diklór-metán és metanol 7 : 1 arányú elegyével aluálunk, amikoris 0,88 g (36 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket forrásban levő 95 %-os etanollal eldörzsölve, 262 °C-on bomlás közben olvadó analitikai tisztaságú mintát kapunk.
Elemzési adatok a C17H18N403.3/4 H2O képlet
C) 2.4 - Diamino - 5 - (3,4,6 - trimetoxi - I - naftil
- metil) - pirimidin
0,25 g (0,76 mmól) 2,4 - diamino -5-(4- hidroxi
- 3,6 - dimetoxi - 1 - naftil - metil) - pirimidin 3 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 0,09 g (0,80 mmól) kálium-terc-butoxidot, majd 0,05 ml (0,08 mmól) metil-jodidot adunk. Az elegyet 1,5 óra hoszszat állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot először diklór-metánnal, azután vízzel eldörzsöljük. Ily módon 0,177 g cím szerinti vegyületet (68 %) kapunk, amely bomlás közben 230 — 232 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C,hH20N4O3.0,6 II2O képlet
alapján:
számított értékek: C 61,56 %, H 6,08 %, N 15,95 %;
talált értékek: C 61,36 %, H 5,89 %, N 16,02 %.
45. példa
2,4 - Diamino -5-(8- bróm - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin
0,84 g (2,98 mmól) 2,4 - diamino -5-(7- metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin 85 ml ecetsavval készített oldatához 0,48 g (3,0 mmól) bróm 15 ml ecetsavval készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 80 ’C hőmérsékleten, majd lehűtjük, a kivált szilárd anyagot elkülönítjük, 25 ml vízben szuszpendáljuk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldaltal 8 pH-értékre állítjuk be. A kivált sötétbarna szilárd terméket elkülönítjük és forrásban levő 95 %-os etanollal eldörzsöljük. Ily módon 0,48 g cím szerinti vegyületet (45 %) kapunk, amely megsötétedés közben 300 °C felelt olvad.
alapján
számított értékek: C 60,08 %, H 5,78 %, N 16,48 %;
talált értékek: C 60,03 %, H 5,71 %, N 16,71 %.
Ή-NMR (DMSO-d6): 3,97 (s, 3, — OCH3), 4,09 (széles s, 2, —CH2—·), 5,65 (széles s, 2, —NH2), 6,25 (széles s, 2, — NH2), 7,19 (s, 1, H-6), 7,43 (s, H-6’), átlapoló 7,3-7,5 (m, H-3’), 8,29-8,4 (dd, I, H-4'), 8,90-8,97 (dd, 1, H-2’) megsötcledcs közben 300 ’C felelt olvad.
UV-színkép adatok:
Oldószer ε ''’min e váll ε
0,1 n HCI 207,5 44 500 241 21 300 233 22 900
257 38 900 298 1 910 277 5 290
320,5 3 710 332 2 280
372 5 430
-3161
Elemzési adatok a C|SH14N5BrO képlet alapján: számított értékek: C 50,02 %, H 3,92 %,
N 19,44 %, Br 22,18 %;
talált értékek: C 50,16 %, H 3,99 %,
N 19,42 %, Br 22,13 %.
46. példa
- (8 - Acetamido - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil)
- 2,4 - diamino - pirimidin
0,83 g (5,8 mmól) 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil
- pirimidin és 1,00 g (5,7 mmól) 8-amino-7-metoxikinolin 11,5 ml jégecettel készített etegyéhez 0,58 ml tömény sósavat adunk cs ezt az elegyet 1,5 óra hosszal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8 pH-értékre lúgosítjuk és a kivált gyantás szilárd anyagot elkülönítjük. Ezt a szilárd terméket szilikagél-oszlopra visszük és először diklór-metán és metanol 4 : I arányú elegyével, majd diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 40 : 10 : I arányú elegyével eluálunk. így először 0,47 g (32 %) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5 kinolil - metil) - 2,4 - diamino - pirimidint, majd 0,20 g (29 %) cím szerinti vegyületet kapunk: ez utóbbi 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 277 — 280 ’C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C17H18N6O2. H2O képlet alap-
ján:
számított értékek: C 57,29 %, H 5,66 %, N 23,58 %;
talált értékek: C 57,46 %, H 5,36 %, N 23,61 %.
47. példa
2,4 - Diamino -5-(8- etoxi - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin
0,23 g (0,77 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (8 - hidroxi
- 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidint 0,06 ml (0,75 mmól) etil-jodiddal alkilezünk, majd a terméket all. példa B) szakaszában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 0,20 g (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után 255 - 257 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a C,7H|qNjO2 képlet alapján:
számított értékek: C 62,76 %, H 5,89 %, N 21,52 %;
talált értékek: C 62,58 %, H 5,91 %, N 21,38%.
32
48. pékla
A) 5 - (8 - Amino - 7 - metoxi - 5 - izokinolil - metil) - uracil
1,80 g (10,3 mmól) R-amino-7-mctoxi-izokinolÍnt [M. Kulka, J. Amer. Chem. Soc. 75, 3597 (1953)] a 8. példa A) szakaszában leírt módon alakítunk át a cím szerinti vegyületté; 1,90 g (62 % cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű por alakjában, amely bomlás közben 240 ’C-on. olvad.
Elemzési adatok a C15H(4N4O3. 5/4 H2O képlet
alapján:
számított
értékek: C 56,16 %, H 5,18 %,
N 17,46 %;
talált
értékek: C 56,03 %, H 5,16 %,
N 17,47 %.
B) 5 - (8 - Dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - izokinolil - metil) - uracil
3,20 g 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5 - izokinolil metil) - uracilt — amelyet az előző A) szakaszban leírt módon állítottunk elő - a 14. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. 10 % metanol és diklór-metán elegyével ehiálva, 2,64 g (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga porlakjában, amely bomlás közben 222 — 224 °C-on olvad.
Elemzési adatok a Ci7Hi8N4O3 képlet alapján: számított értékek: C 62,56 %, H 5,56 %,
N 17,17 %;
talált értékek: C 62,40 %, H 5,61 %,
N 17,08 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - izokinolil - metil) - pirimidin
A 48. példa B) szakaszában leírt módon előállított 5 - (8 - dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - izokinolil - metil)
- uracilt a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással a megfelelő 2,4-diklór-pirimidin-származékká alakítjuk át. Ebből a 8. példa C) szakaszában leírt módon történő aminálási művelettel kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; 15 % metanolt és diklór-metán elegyével el uálva és a kapott terméket víz és etanol elegyéből átkristályosítva sárga kristályok alakjában kapjuk a terméket; hozam 37 %; op.: 274-276 °C (boml.).
Elemzési adatok a Ci7H20N6O . 1/4 H2O képlet alapján:
-3263 1 számított értékek: C 62,08 %, H 6,28 %,
N 25,55 %;
talált értékek: C 61,99 %, H 6,32 %,
N 25,35 %.
49. példa
A) 2,4 - Diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 5 - izokinolil - metil) - pirimidin
1,14 g (6,50 mmól) 8-hidroxi-7-metoxi-izokinolin (vö.: M. J. Bevis és munkatársai: Tetrahedron 1971, 1253), 0,935 g (6,50 mmól) 2,4-diamino-5-hidroximetil-pirimidin, 13 ml jégecet és 0,65 ml tömény sósav elegyét 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott vörös színű tiszta oldatot szárazra pároljuk és az üvegszerű maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot a reagálatlan 8-hidroxi-7metoxi-izokinolin eltávolítása céljából kétszer extraháljuk 50—50 ml diklór-metánnal. Ezután a vizes réteg pH-érlékél nátrium-hidroxiddal 7-rc állítjuk és a képződött csapadékot elkülönítjük, majd vízzel mossuk. Ily módon 1,60 g vörös poralakú terméket kapunk; ezt forró abszolút etanolban szuszpendáljuk, amikoris kromatográfiailag tiszta terméket kapunk (szilikagélen, metanol és diklór-metán 1 :4 arányú elegyével). Az így kapott 668 mg (35 %) cserszínű poralakú terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk; sötétsárga tűalakú kristályokat kapunk, op.: 250 ’C (boml.)
Elemzési adatok a C^H^b^CL képlet alapján: számított értékek: C 60,59 %, H 5,10 %,
N 23,55 %;
talált értékek: C 60,51 %, H 5,15 %,
N 23,53 %.
Az etanolos szűrlet és az anyalúg szilikagélen történő kromatografálása, majd 15 % metanol és diklórmetán clegyével történő eluálás útján még további 158 mg (8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - izokinolil
- metil) - pirimidin
362 mg (1,18 mmól) 2,4 - diamino - 5 - (8 - hidroxi
- 7 - metoxi - 5 - izokinolil - metil) - pirimidint, amelyet az előző A) szakaszban leírt módon állítottunk elő, a II. példa B) szakaszában leírt eljárással metilezünk. Ily módon 160 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely szilikagélen történő kromatografálás, majd 15 % metanol és diklór-metán elegyévet történő eluálás és 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után bomlás közben 300 °C-on olvadó fehér kristályokat képez
Elemzési adatok a C,ftH ,,14,02 képlet alapján számított értékek: C 61,72 %, H 5,50 %,
N 22,50;
talált értekek: C 61,76 %, II 5,58 %.
N 22,53 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- etoxi - 7 - metoxi - 5 izokinolil - metil - pirimidin
A jelen példa A) szakaszában leírt módon kapott 300 mg (0,979 mmól) terméket a 11 példa B) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább; 160 mg (50 %) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok alakjában. Szilikagélen történő kromatografálás, 15 % metanol és diklór-metán elegyével történő eluálás, majd 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után a termék 283—285’C-on olvad.
Elemzési adatok a Ci,H19N5O2 képlet alapján: számított értékek: C 62,75 %, II 5,89 %
N 21,53 %;
talált értékek: C62,76 %, H 5,89 %,
N 21,49 %.
50. példa
A) 2-Benziloxi-1 -naftalin-karbaldehid
23,4 g (0,100 mól) 2-benziloxi-naftalin és 10,8 ml (0.140 mól) dimetil-formamid 20 ml toluollal készített oldatához 16,9 g (0,110 mól) foszforil-kloridol adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyaló hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és lassan hozzáadjuk 50 g nátrium-acetát 100 ml vízzel készített oldatát, majd további 250 ml vizet adunk az elegyhez. A kapott oldatot háromszor extraháljuk 200 - 200 ml etilacetáttal. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 25,2 g sárga olajszerü terméket kapunk; ezt szilikagélcn kromatografáljuk és diklór-metánnal eluálunk, amikoris 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Abszolút etanolból történő átkristályosítás után a termék 116,5- 118 ’C-on olvadó fehér prizmás kristályokat képez.
Elemzési adatok a C18HI4O2 képlet alapján: számított értékek: C 82,42 %, H 5,38 %;
talált értékek: C 82,37 %, H 5,39 %.
B) 2-Benziloxi-l-naftil-formiát
6,09 g (23,2 mmól) 2 - benziloxi - 1 - naftalin karbaldchid 30 ml diklór-metánnal készíteti oldatához 5,00 g (23,2 mmól 80 %-os tisztaságú vegyüld) m-klór-pci benzocsav 60 ml diklót-mctánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten éjjelen
-3365
188 762 át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és a szín idet egy szilikagél-rctcgcn folyatjuk ál. 5,61 gcím szerinti vegyületet (87 %) kapunk halványsárga üvegszerü termék alakjában. 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után a fehér szemcsés termék 68 — 78 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C|RII|4O3 képlet alapján: számított értékek: C 77,68 %, H 5,07 %;
talált értékek: C 77,46 %, H 5,11 %.
I
I
C) 2,4 - Diamino -5-(3- henziloxi - 4 - hidroxi I - naftil - metil) - pirimidin - hidroklorid
2,50 g (8,98 mmól) 2-benziloxi-l-naftil-formiát, 1,29 g (8,98 mmól) 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil pirimidin, 0,90 ml tömény sósav és 18 ml jégecet elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Az oldatot azután szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot tömény atnmőnium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. 1,83 g barna színű csapadékot kapunk, ézt szilikagélen kromatografáljuk; diklór-metán és metanol 9 : 1 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 1,20 g (28 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por alakjában; op.: 172- 176 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C22H20N4O2. HC1. H2O képlet
alapján:
számított
értékek: C 61,95 %, H 5,44 %
N 13,14 %, Cl 8,31 %;
talált
értékek: C 62,02 %, H 5,44 %,
N 13,09%, Cl 8,37%.
51. példa
2,4 - Diamino -5-(5- amino - 6 - metoxi - 8 izokinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
1,00 g (5,74 mmól) 5 - amino - 6 - metoxi - izokinolint - amelyet 6 - metoxi - 5 - nitro - izokinolinböl (2 020 280 sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés, bej.: 1979. 04. 20.) állítottunk elő, etanolos oldatban, 10 %-os palládiumos aktivszén-katalizátor jelenlétében, hidrogénnel 3,45 · 105 Pa nyomáson történő redukció útján — 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil - pirimidinnel kondenzálunk a 49. példa A) szakaszában leírt eljárással. A kapott reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk; így narancsszínű üvegszerü szabad bázis alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A metanol és kloroform 1 :4 arányú elegyével készített eluátumböl bepárlás útján kapott termék mennyisége 0,50 g (az elméleti hozam 29 %-a); a termék feltételezett kémiai szerkezetét az Ή-NMR színkép adatai igazoljak. A fenti módon kapott terméket etanol és víz elegyéből, cserkély feleslegben alkalmazott tömény sósav hozzáadásával kristályosítjuk; így a cím szerinti hidrokloridot kapjuk 280 ’C felett olvadó sárga kristályok alakjában.
Elemzési adatok a C„H,ANftO . 2 HCI. 2 II2O képlet alapján: számított értékek: C 44,45 %, H 5,47%,
N 20,74 %, Cl 17,50 %;
talált értékek: C 44,50 %, H 5,58%,
N 20,75 %, Cl 17,23 %.
UV-szinkcp adatok:
Oldószer ^max ε \nin ε
0,1 n 338 5 740 301,5 3 130
HCI 271,5 16 600 264 14 900
247 35 700 238,5 33 500
223 38 800 216,5 38 500
209,5 39 500
0,1 n 338,5 7 500 312 4 540
NaOH 290 8 140 275 6 700
248 34 800 231 3 000
Elemzési adatok a C15Hi6NeO . 2 HCI. 2 H2O képlet alapján: számított értékek: C 44,45 %, H 5,47%,
N 20,74 %, Cl 17,50 %;
talált értékek: C 44,50 %, H 5,58%,
N 20,75 %, Cl 17,23.
52. példa
A) 5 - (8 - Dimetilamino - 7 - etoxi - 5 - kinolil metil) - uracil
9,12 g (29,2 mmól) 22. példa C) szakasz szerint előállított vegyületet a 14. példa Á) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább; így 4,91 g (47 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por alakjában; op.: 254-257 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C,8H20N4O3.4/5 H2O képlet
alapján:
számított
értékek: C 60,93 %, H 6,14%,
N 15,79 %;
talált
értékek: C 60,93 %, H 6,09 %,
N 15,72 %.
2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - etoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
A fenti A) szakasz szerint kapott terméket a 8. példa B) szakaszában leírt módszerrel a megfelelő 2,4-diklór-pirimidin származékká alakítjuk át; hozam: 89 %. Az így kapott terméket a 8. példa C) szakaszában leírt módon amínáljuk; 82 %-os hozammal sárga por alakjában kapjuk a cím szerinti szabad
-3467
188 762 bázist; az eluálást a sziiikagél-oszlopról metanol és diklór-metán I : 5 arányú elegyével végezzük.
A fenti módon kapott bázist etanolos oldatban tömény sósavval reagáltatjuk; a hidroklorid élénkfehér szilárd alakban kristályosodik ki 71 % hozammal; op.: 220 — 222 °C (boml,).
Elemzési adatok a C18H22N60 . H2O képlet alapján számított értékek: C 50,53 %, H 6,10 %,
N 19,57 %, Cl 16,52 %;
talált értekek: C 50,20 %, H 6,13%,
N 19,59 %, Cl 16,61 %.
53. példa
A) 7-Hidroxi-8-mctoxi-2-mctil-kinolin 1 2,3-Dimetoxi-anilínból (G. J. Kapadia és munkatársai: Tetrahedron 1980, 36, 2441) 7,8-dimetoxi-2metil-kinolint állítunk elő a C. M. Leír: J. Org. Chem. 42, 911 (1977) által leírt eljárással.
21,42 g (0,105 mól) 7,8-dimetoxi-2-metil-kinolint 400 ml 47 %-os hidiogén-bromidban 15 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 6 pH értékre állítjuk be. Az így kapott elegyet négyszer extraháljuk 250-250 ml diklór-metánnal. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, maradékként 16,9 g sötétvörös üvcgszcrű nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen, diklór-metánnal kromatografáljuk és így 7,67 g cím szerinti vegyületet (39 %) kapunk, halványsárga szilárd termék alakjában; op.: 75-76 ’C.
Elemzési adatok a C,,HnNO2 képlet alapján: számított értékek: C 69,83 %, H 5,86 %,
N 7,40%;
talált értékek: C 69,66 %, H 5,91 %,
N 7,37 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 2
- metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
7,66 g (40,5 mmól) 8 - hidroxi - 7 - metoxi - 2 - metil
- kinolint, amelyet a fenti A) szakasz szerint állítottunk elő, a 11. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább. 0,63 g (5 %) cím szerinti vegyületet kapunk élénkfehér por alakjában; op.: 272 — 274 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C,6H!7N5O2,0,3 H2O képlet
alapján:
számított értékek: C 60,67 %, H 5,60 %, N 22,11 %;
talált értékek: C 60,64 %, H 5,64 %, N 22,14 %.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil 5 - kinolil - metil) - pirimidin
342 mg (1,06 mmól) 2,4 - diamino -5-(8- hidroxi
- 7 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidint — amelyet a fenti B) szakasz szerint állítottunk elő — all. példa B) szakasza szerint reagáltatunk tovább;
118 mg (34 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely, szilikagél-oszlopon történő kromatografálás és metanol és diklór-metán 1 :9 arányú elegyével történő eluálás után, majd 95 %-os etanolból átkristályosítva 263—264 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési adatok a CI7II1()Nj02 képlet alapján: számított értékek: C 62,75 %, H 5,89 %,
N 21,64%;
talált értékek: C 62,79 %, H 5,90 %,
N 21,48%.
54. példa
A) 5 - (4 - Amino - 3 - metil - 1 - naftil - metil) uracil
10,00 g (53,4 mmól) 2-metil-l-nitro-naftalint 0,15 g 10 %-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 200 ml abszolút etanolban 18 óra hosszat hidrogénezünk 3,3 atm nyomáson. A reakcióelegyet azután leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 8,28 g l-amino-2-metil-naftalint kapunk sötét színű olaj alakjában. Ehhez az olajszerü termékhez 13,75 g (53,4 mmól) 5 - [(dimetil - amino) - metil] uracil - hidrokloridot adunk és az elegyet 100 ml etilén-glikolban, nitrogén-gázlégkörben 4 óra hosszat melegítjük 135— 145 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűljük cs a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolban szuszpendáljuk és újból leszűrjük. Ily módon 10,90 g (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk cserbarna színű por alakjában; op.: 295 — 298 °C (boml.).
Elemzési adatok a Cl6H,,N,02 képlet alapján: számítolt értékek: C 68,31 %, H 5,37 %,
N 14,94 %;
talált értékek: C 68,33 %, H 5,40 %,
N 14,96 %.
B) 5 - (4 - Dimetilamino - 3 - metil -1 - naftil - metil)
- uracil
10,45 g (37,1 mmól) fenti módon előállított 5 - (4
- amino - 3 - metil - I - naftil - metil) - uracil, 9,02 g (111 mmól) 37 %-os formaldehid és 130 ml 88 %-os hangyasav elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot azután bepároljuk és a barna olajszerű maradékot 75 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és a kapott csapadékot
-3569
188 762 szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 11,3 g (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 258-261 °C (boml.).
Elemzési adatok a C,8HlqN,O2. 1/2 H2O képlet
alapján:
számított
értékek: C 67,91 %, H 6,33 %,
N 13,20 %;
talált
értékek: C 67,88 %, H 6,37 %,
N 13,19 %.
C) 2,4 - Diklór -5-(4- dimetilamino - 3 - metil 1 - naftil - metil) - pirimidin
10,85 g (34,1 mmól) fenti módon előállított 5 - (4 - dimetilamino - 3 - metil - 1 - naftil - metil) - uracilt 160 ml foszforil-kloriddal 2,5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük, majd élénk keverés közben 1500 g jeges vízbe öntjük. Az így képződött, cserbarna színű szilárd anyagot is tartalmazó elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az elkülönített diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szilikagél-rétegen keresztül leszűrjük; 9,30 g (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd termék alakjában. Abszolút etanolból történő álkristályosítás után a termék halványsárga lemezes kristályokat képez; op.: 121-123 °C.
Elemzési adatok a C,BHI7C12N3 képlet alapján: számított értékek: C 62,44 %, H 4,95 %,
N 12,14 %, Cl 20,48 %;
talált értékek: C 62,27 %, H 4,99 %,
N 12,09 %, Cl 20,45 %.
D) 2,4 - diamino -5-(4- dimetilamino - 3 - metil - I - naftil - metil) - pirimidin
7,00 g (20,2 mmól) fenti módon előállított 2,4 diklór -5-(4- dimetilamino - 3 - metil - 1 - naftil metil) - pirimidint 215 ml 0 °C-on ammóniával telített etanolban, Parr-féle bombában 12 óra hosszat melegítünk 150 ’C hőméi sékleten. Λ bombát azután lehűtjük; a reakcióelegyből a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal, majd vízzel mossuk és így
3,58 g (58 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely szilikagél-oszlopon kromatografálva és metanol és diklór-metán 1 : 9 arányú elegyével eluálva, majd az eluátumból a szokásos módon elkülönítve 214-217 °C-on bomlás közben olvad.
Elemzési adatok a Ct8H21N5 képlet alapján számított értékek: C 70,33 %, H 6,89 %,
N 22,78 %;
talált értékek: C 70,26 %, H 6,91 %,
N 22,81 %.
55. példa
2,4 - Diamino -5-(4- amino - 3 - metil - 1 - naftil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
2,81 g (17,9 mmól) l-amino-2-metil-naftalin és 2,54 g (17,9 mmól) 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil - pirimidin elegyét 36 ml jégecetben, 1,8 ml tömény sósav hozzáadásával 1,5 óra hosszal forraljuk visszafolyaló hűtő alkalmazásával. Lehűlés közben szilárd termék válik ki a reakcióelegyből, ezt elkülönítjük és 70 %-os etanolból, feleslegben levő sósav hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 2,68 g (41 %) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 271 -275 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C16H,7N5.2 HC1. 5 H2O képlet alapján: számított értékek: C 53,19 %, H 5,58 %,
N 19,38 %, Cl 19,60 %;
talált értékek: C 53,10 %, II 5,61%,
N 19,41 %, Cl 19,56 %.
56. példa
A) 5 - (4 - Amino - 3 - metoxi - I - naftil - metil) - uracil
8,40 g (48,5 mmól) l-amino-2-metoxi-naftalint és 11,13 g (54,1 mmól) 5 - [(dimetil - amino) - metil] uracil - hidrokloridot 100 ml etilén-glikolban, nitrogén-gázlégkörben 5 óra hosszat melegítünk 140-160 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűlése közben képződött csapadékot elkülönítjük, majd 100 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk forralás közben. A szilárd terméket elkülönítjük és megszárítjuk; 10,03 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk cserbarna színű por alakjában; op.: 261-264,5 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C|6H|SN3O3 képlet alapján: számított értékek: C 64,64 %, H 5,09 %,
N 14,13 %;
talált értékek: C 64,59 %, H 5,12 %,
N 14,08 %.
B) 5 - (4 - Dimetilamino - 3 - metoxi - 1 - naftil metil) - uracil
5,00 g (16,8 mmól) fenti módon előállított 5 - (4 amino - 3 - metoxi - 1 - naftil - metil) - uracil, 4,10 g (50,4 mmól) 37 %-os formaldehid és 88 %-os hangyasav elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. A képződött csapadekot elkülönítjük, vízzel mossuk és mcgszárítjuk; 5,28 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában; op.: 270-273 ’C (boml.).
-3671
188 762
Elemzési adatok a C|RH,QN3O3 képlet alapján: , számított értékek: C 66,45 %, H 5,89 %,
N 12,91 %;
talált értékek: C 66,62 %, H 5,96 %,
N 12,82 %.
C) 2,4 - Diamino - 5 - (4 - dimetilamino - 3 - metoxi
- 1 - naftil - metil) - pirimidin
4,98 g (15,3 mmól) fenti módon előállított 5 - (4 dimetilamino - 3 - metoxi - I - naftil - metil) - uracilt az 54. pclda C) szakaszában leírt módon alakítunk át a megfelelő 2,4-diklór-pirimidin-származékká, amelyet 390 g (70 %) hozammal kapunk 112-113 °C-on olvadó sárga szilárd termék alakjában; a termék feltételezett kémiai szerkezetét Ή-NMR színkép és tömegspektrum alapján igazoltuk.
3,50 g (9,66 mmól) fenti módon kapott 2,4 - diklór
- 5 - (4 - dimetilamino - 3 - metoxi - I - naftil - metil)
- pirimidint az 54. példa D) szakaszában leírt módon aminálunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet etanolból kétszer átkristályosítunk. így 0,55 g (18%) tiszta termeket kapunk, amely 23.3 — 234,5 °C-on bomlás közben olvad.
Elemzési adatok a C,gH21NsO képlet alapján: számított értékek; C 66,85 %, H 6,55 %,
N 21,66%;
talált értékek: C 66,84 %, H 6,60 %,
N 21,59 %.
57. példa
A) 7-Mctil-izokinolin
60,1 g (0,500 mól) m-tolualdehid, 52,6 g (0,500 mól) ainino-acetaldehid-dimetilacetál és 350 ml benzo! elegyét visszafolyató hütő alatt addig forralunk, míg a hűtőre felszerelt Dean - Stark-féle csapdában az elméleti mennyiségű víz nem gyűlik össze (ehhez körülbelül I órai reakcióidő szükséges). A reakcióelegyből ezután a benzolt elpárologtatjuk; maradékként 104,8 g m-metíl-benzál-aminoacetált kapunk halványsárga folyadék alakjában. Ebből 57,6 g (0,278 mól) mennyiséget 135 ml trifluor-ecetsavanhidridben oldunk nitrogcn-gázlcgkörben, 0 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 100 ml BF3. CH3CO2H 135 ml trifluor-ecetsavanhidriddel készített oldatához; e művelet során mind az oldat elkészítését, mind az elegyítést 0 ’C hőmérsékleten végezzük.
A fenti módon kapott mélykék színű oldatot 10 °C hőmérsékleten 2,5 napig állni hagyjuk, majd 800 g jégre öntjük. Az így kapott elegyet 20 percig keverjük, majd Celite szűrési segédanyag hozzáadásával leszűrjük a képződött sötét kátrányos anyag eltávolítása céljából. A tiszta zöld szűrletet tömény ammónium72 hidroxid-oldattal 8 — 9 pH-crtckrc állítjuk, majd 800-800 ml diklór-metánnal kétszer exlraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 10,3 g vörösesbarna olajszerü maradékot kapunk. Ezt szilikagéloszlopra visszük, majd etil-acetát és hexán-izomerelegy 1 ; I arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból
6,59 g (17 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű viaszos szilárd tennék alakjában: a termék NMR színképe azonos a hcxán-izomcrclcgyből kristályosított tiszta vegyületével; op.: 65-68 ’C.
Elemzési adatok a C,0H,N .1/10 H2O képlet alapján számított értékek; C 82,84 %, H 6,40 %,
N 9,66%;
talált értékek: C 82,98 %, H 6,38 %,
N 9,58%.
B) 7-Mclil-8-nilro-izokinolin
2,50 g (17,5 mmól) 7-metil-Ízokinolin 6,7 ml tömény kénsavval készített oldatához 1,85 ml füstölgő salétromsavat adunk, miközben az elegy hőmérsékletei 0 ’C és 10 ’C között tartjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten még 0,5 óra hosszat folytatjuk a keverést. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük és a kapott oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositjuk. Ilymódon 1,60 g (49 %)
7-inetil-8-nitro-izokinoIint kapunk 134- 136 ’C-on olvadó barnás narancsszínű tűkristályok alakjában.
Elemzési adatok a CWH8N2O2 képlet alapján számított értékek: C 63,83 %, H 4,29 %,
N 4,89 %;
talált értékek: C 63,71 %, H 4,29 %,
N 14,75 %.
C) 8-Amino-7-metÍl-izokinolin
3,59 g (19,1 mmól) 7-metil-8-nitro-izokinolint 250 ml metanolban, 300 mg 10 %-os palládiuinos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, hidrogén-gázlégkörben, 3,45. 105 Pa nyomáson 1 óra hosszat rázunk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; maradékként 2,96 g (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna sziláid termék alakjában; op.: 154- 157 ’C.
Elemzési adatok a Ci0H30N2.1/10 H2O képlet alapján: számított értékek: C 75,07 %, H 6,43 %,
N 17,51 %;
talált értékek: C 74,91 %, H 6,46 %,
N 17,54 %.
-3773
188 762
D) 5 - (8 - Amino - 7 - mclil - 5 - izokinolil - metil)
- uracil
2,94 g (I8,4 mmól) fenti módon kapott 8 - amino
- 7 - metil - izokinolint a 8. példa A) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább. 3,87 g (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk, 300 °C felett olvadó sárga szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C15H,4N4O2.3/10 H2O képlet
alapján:
számított értékek: C 62,62 %, H 5,11 %, N 19,47 %;
talált értékek: C 62,77 %, H 5,10 %, N 19,48 %.
E) 5 - (8 - Dimetilamino - 7 - metil - 5 - izokinolil - metil) - uracil
3,77 g (13,1 mmól) fenti módon kapott 5 - (8 amino - 7 - metil - 5 - izokinolil - metil) - uracilt a 14. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább. 3,75 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk, cserbarna színű szilárd termék alakjában; e termék ’H-NMR színképe azonos a szilikagélen kromatografálással tisztított mintáéval. A kromatografálás során metanol és diklór-metán 1 : 9 arányú elegyével eluálunk; sárga poralakú terméket kapunk; op.: 174- 179 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C17H18N4O2.2/5 H2O képlet
alapján:
számított értékek: C 64,30 %, H 5,97 %, N 17,64 %;
talált értékek: C 64,44 %, H 5,92 %, N 17,30%.
F) 2,4 Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil - 5 - izokinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
3,65 g (11,5 mmól) 57. példa A) szakasz szerint kapott vegyületet a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással alakítunk át a megfelelő 2,4-diklór-pirimidinszármazékká. Ezt a vegyületet a 8. példa C) szakaszában leírt módon amináljuk; a nyers termék szilikagéloszlopon történő kromatografálása és metanol és diklór-metán 1 : 9 arányú elegyével történő eluálás után szabad bázis alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd termékként (hozam: 72 %). A szabad bázist 95 %-os etanolban oldjuk és feleslegben levő tömény sósav hozzáadásával kristályosítjuk. így 51 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti dihidrokloridot narancssárga színű szemcsés termék alakjában; op.: 272-275 ’C (boml.).
Elemzési adatok a CI7H2ON6.2 HCl. H2O képlet alapján számított értékek: C 51,13 %, H 6,06 %,
N 21,05%;
talált értékek; C 51,11 %, H 6,09 %,
21,00 %.
58. példa
A) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metiltio
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin
14,40 g (45,8 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metiltio 5 - kinolil - metil) - 2,4 - (1H.3H) - pirimidin - diont a 14. példa A) szakaszában leírt eljárással 5 - (8 dimetilamino - 7 - metiltio - 5 - kinolil - metil) - 2,4
- (IH,3H) - pirimidin - dionná alakítunk át; a nyers terméket szilikagcl-rétcgrc visszük, majd metanol és diklór-nielán 1 : 9arányú clegyével ehiálunk, amikoris 9,90 g (63 %) cserbarna színű szilárd terméket kapunk, amelynek kémiai szerkezetét az ’H-NMR színkép alapján igazoltuk.
A 2,4-diklór-ptrimidin-származékot a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő; szilikagélen történő kromatografálás, majd metanol és diklórmetán 2 : 98 arányú elegyével történő eluálás után 3,14 g (29 %) kromatográfiailag homogén sárga szilárd terméket kapunk.
A diklór-pirimidin-származékot a 8. példa C) szakaszában leírt eljárással amináljuk; szilikagél-oszlopon kromatografálunk, majd metanol és diklórmetán I : 9 arányú clcgycvcl ehiálunk és így 2.04 g (72 %) cím szerinti vegyületet kapunk élénksárga színű szilárd termék alakjában; op.: 219 — 221 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C,7H20N6S képlet alapján: számított értékek: C 59,97 %, H 5,92 %,
N 24,69 %, S 9,42 %;
talált értékek: C 59,70 %, H 5,97 %,
N 24,53 %, S 9,32 %.
B) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metiltio
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
Az A) szakaszban leírt módon kapott 2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metiltio - 5 - kinolil - metil)
- pirimidint 95 %-os etanolban okijuk cs tömény sósav feleslegének hozzáadásával kristályosítjuk. így a cím szerinti dihidrokloridot kapjuk halványsárga kristályok alakjában; hozam: 2,01 g (78%); op.: 212-214’C (boml.).
Elemzési adatok a CI7H20N6S . 2 HCl. H2O képlet alapján számított értekek: C 47,33 %, H 5,61 %,
N 19,48 %, Cl 16,44 %,
S 7,43 %;
talált értékek: C 47,34 %, H 5,53%,
N 19,49 %, Cl 16,53 %,
S 7,44.
-3875
59. példa
A) 5 - (8 - Amino - 2,7 - dimetil - 5 - kinolil - metil)
- uracil
4,67 g (23,1 mmól) 2,7-dimctil-8-nilro-kinolint — vö.: D. M. Bowen és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 75, 4307 (1953) - 250 ml etanolba, 0,50 g 10 %-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 3,35 atm hidrogénnyomáson 0,5 óra hosszat rázunk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük cs a szürletet bepároljuk; 3,85 g sárgászöld olajszerű maradékot kapunk. Ezt szilikagél-rétegre visszük, majd etil-acetát és diklór-metán I : 1 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból 3,72 g (93 %) 2,7-dimetil-8-amino-kÍnolint kapunk narancssárga színű olaj alakjában; a termék feltételezett kémiai szerkezetét Ή-NMR színkép és tömegspektrum alapján igazoltuk.
3,70 g (21,5 mmól) 2,7-dimctil-8-amino-kinolint a 8. példa A) szakaszában leirt módon reagáltatunk tovább és így 3,86 g (61 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por alakjában; op,: 276-278 °C (boml.).
Elemzési adatok a C|eH,6N4O2 képlet alapján: számított értékek: C 64,85 %, H 5,44 %,
N 18,91 %;
talált értékek: C 64,65 %, H 5,48 %,
N 18,80 %.
- (8 - Dimetilamino - 2,7 - dimetil - 5 - kinolil metil) - uracil
3,68 g (12,4 mmól) fenti módon előállított 5 - (8 amino - 2,7 - dimetil - 5 - kinolil - metil) - uracilt a 14. példa A) szakaszában leírt eljárással alakítunk át a cím szerinti termékké; 2,88 g (74 %) cserbarna színű por alakjában kapjuk a vegyületet, amelynek feltételezett kémiai szerkezetét az Ή-NMR színkép és a tömegspektrum alapján igazoltuk.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 2,7 dimetil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
2,63 g (8,42 mmól) fenti módon előállított 5 - (8 dimetilamino - 2,7 - dimetil - 5 - kinolil - metil) uracilt a 8. példa B) szakaszában leírt eljárással alakítunk át a megfelelő 2,4-diklór-pirimidin-származékká; 2,10 g (72 %) sárga üvegszerű termék alakjában kapjuk a vegyületet, amelynek feltételezett kémiai szerkezetét az 1 H-NMR színkép és a tömegspektrum alapján igazoltuk.
2,05 g (5,87 mmól) fenti módon kapott 2,4-diklórpiridin-származékot a 8. példa C) szakaszában leírt eljárással animálunk. A nyers terméket sziltkagéloszlopra visszük, majd metanol és diklór-metán 15 : 85 arányú elegyével eluálunk; az eluátumból 1,83 g (55 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd szabad bázis alakjában. Ezt etanolból, feleslegben levő tömény sósav jelenlétében kristályosiijuk, ami75 kőris 0,80 gcím szerinti dihidrokloridot kapunk cserbarna színű szilárd termék alakjában; op.: 227-229 ’C (boml.).
Elemzési adatok a C,„l 122ΝΛ . 2 IICI. 2 I l2O képlet alapján számított értékek: C 50,12 %, H 6,54%,
N 19,48 %, Cl 16,44 %;
talált értékek: C 50,17 %,H 6,55%,
N 19,47 %, Cl 16,35 %.
60. példa
2,4 - Diamino -5-(8- formamido - 7 - metoxi - 5
- kinolil - metil) - pirimidin
300 mg (1,02 mmól) 2,4 - diamino -5-(8- amino
- 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidrokloridot - amelyet a 13. példa E) szakaszában leírt módon állítottunk elő — 97 %-os hangyasavban 1,25 óra hosszat forralunk visszafolyaló hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből a hangyasavat elpárologtatjuk, a visszamaradó barná olajszerü terméket vízben oldjuk és az oldatot ammónium-hidroxid-oidattal meglúgositjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 178 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 274-276 ’C (boml.).
Elemzési adatok: számított értékek: C 58,44 %, H 5,06 %,
N 25,56 %;
talált értékek: C 58,46 %, H 5,10 %,
25,61 %.
61. példa
A) 7-Mctoxi-2-inclil-8-nitro-kinolin
105 ml tömény kénsavhoz hűtés közben, 15 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadagolunk 48,3 g (0,272 mól) 7-klór-2-mctil-kinolint [C. M. Leír: J. Org. Chem. 42, 911 (1977)] a kapott szuszpenzióhoz 90 %os salétromsavat csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet továbbra is 15 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten további 1/2 óra hosszat, majd 25 ’C-on 1 óra hosszat keverjük és azután jeges vízbe öntjük. 55,4 g krémszínű csapadékot kapunk, ezt szí likagél-rétegre visszük és etil-acetáttal eluálunk. 47,1 g (78 %) sárga szilárd terméket kapunk, amely kromalográíiailag egyezik a 95 %-os etanolból átkristályosított tiszta 7 - klór - 2 - metil - 8 - nitro - kinolinnal; a termék kémiai szerkezetét Ή-NMR színkép alapján is igazoltuk.
Elemzési adatok a C,0H7CIN2O2 képlet alapján:
-3977
188 762 számított értékek: C 53,95 %, H 3,17%,
N 12,58 %, Cl 15,92 %;
talált értékek: C 54,09 %, Ή 3,23%,
N 12,55 %, Cl 15,90 %.
35,0 g (0,157 mól) fenti módon előállított 7 - klór - 2 - metil - 8 - nitro - kinolint a 13. példa A) szakaszában leírt eljárással alakítunk át a cím szerinti vegyüleltc; 34,0 g (99 %) cserbarna színű szilárd terméket kapunk. Ezt 95 %-os etanolból átkristályositjuk és így 132— 133 °C-on olvadó halványsárga tűkristályok alakjában kapjuk a vegyületet.
Elemzési adatok a C,|Hl0N2O3 képlet alapján számított értékek: C 60,55 %, H 4,62 %,
N 12,84%;
talált értékek: C 60,47 %, H 4,66 %,
N 12,81 %.
B) 8-Amino-7-metoxi-2-metiI-kinolin
33,75 g (0,155 mól) fenti módon kapott 8 - amino - 7 - metoxi - 2 - metil - kinolint 675 ml etanolban, 1,7 g 10 %-os palládiumos aktívszcn-katalizátor hozzáadásával, 3,35 atm hidrogén-nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig rázunk; ez körülbelül 2 órát vesz igénybe. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékot szilikagél-rétegre visszük, majd metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból 25,2 g (86 %) sárga szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 64,5 — 66 °C.
Elemzési adatok a C,,H,2N2O2 képlet alapján: számított értékek: C 70,19 %, H 6,43 %,
N 14,88 %;
talált értékek: C 70,15 %, H 6,47 %,
N 14,84 %,
C) 5 - (8 - Amino - 7 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil
- metil) - uracil
20,0 g (0,106 mól) fenti módon előállított 8 - amino
- 7 - metoxi - 2 - metil - kinolint a 8. példa A) szakaszában leírt eljárással dolgozunk fel tovább; 26,5 g (80 %) cserbarna színű szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 287-290 ”C (boml.).
Elemzési adatok a C16H,eN4O3 képlet alapján: számított értékek: C 61,53 %, H 5,16 %,
N 17,94%;
talált értékek: C 61,60 %, H 5,17 %,
N 17,89 %.
15) 2,4 - Diamino -5-(8- dimctilamino - 7 - metoxi
- 2 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
21,1 g (67,6 mmól) fenti módon előállított 5 - (8 amino - 7 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil - inetil) uracilt a 14. példa A) szakaszában leírt eljárással alakítunk át 5 - (8 - dimctilamino - 7 - metoxi - 2 metil - 5 - kinolil - metil) - tiracillá. A nyers terméket a 8. példa B) szakaszában leírt módon foszl'orilkloriddal reagáltatjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyéveí eluálunk. Az eluátumból 18,25 g sárga szilárd 2,4-diklór-pirimidin-származékot [az 5 (8 - amino - 7 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil)
- uracilra számított elméleti hozam 72 %-a] kapunk.
Ezt a 18,25 g (48,4 mmól) 2,4-diklór-pirimidin-származékot a 8. példa C) szakaszában leírt eljárással amináljuk; 22,23 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk, metanol és diklór-metán 1 : 3 arányú elegyével eluálunk és az eluátumból 12,44 g (76 %) sárga szilárd termek alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist.
Ezt a terméket vizes etanolból, feleslegben levő tömény sósav hozzáadásával kristályosítjuk; ily módon 9,93 g (47 %) cím szerinti dihidrokloridot kapunk sárga színű szilárd termék alakjában; op.: 215 ’C körül (clhabzik.
Elemzési adatok a C18H22N6O . 2 HCI. 1,5 H2O képlet alapján: számított értékek: C 49,32 %, H 6,21%,
N 19,17 %, Cl 16,18 %;
talált értékek: C 49,30 %, H 6,16%,
N 19,30 %, Cl 16,31 %.
62. példa
A) 4 - Hidroxi - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - kinolin
18,41 g (0,100 mól) etil-trifluoraceto-acetát és 100 ml polifoszforsav 100 ’C hőmérsékletre melegített elegyéhez keverés közben 12,32 g (0,100 mól) m-anizidint csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét 1,5 óra hosszat 150 ’C-on tartjuk. Lehűlés után szobahőmérsékleten 300 g jeges vizet adunk óvatosan, élénk keverés közben a reakcióelegyhez. Az így kapott elegy pH-értékét hideg 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 1-re állítjuk be, majd a képződött csapadékot elkülönítjük. A kapott szilárd terméket hideg 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk; a visszamaradó kevés sötétbarna színű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk az oldatból. A szűrlet pH-értékét jégecettel 5-re állítjuk be és a kivált 13,91 g cserbarna színű szilárd terméket elkülönítjük. Ezt a terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, metanol és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyével eluálunk. A kezdeti frakciókból 6,28 g (27 %) 4 - hidroxi - 5 - metoxi - 2 - trifluor - kinolint kapunk, amely 125— 127 ’C-on olvad; kémiai szerkezetét a l3C-NMR színkép alapján igazoltuk.
-4079
188 762
Elemzési adutok a C,|HHNO2F, képlet alapján: számított értékek: C 54,33 %, H 3,32 %,
N 5,76 %, F 23,44 %;
talált értékek: C 54,30 %, H 3,34 %,
N 5,74 %, F 23,34 %.
A szilikagél-oszlop további eluálása során kilépő frakciókból 5,86 g (24 %) 4 - hidroxi - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - kinciint kapunk élénkfehér szilárd termék alakjában; op.; 253 - 256 °C; a termék kémiai szerkezetét a '-’C-NMR színkép alapján igazoltuk.
Elemzési adatok a CHHgNO2E3.0,2 H2O képlet alapján: számított értékek: C 53,54 %, H 3,43%,
N 5,68 %, F 23,09 %;
talált értékek; C 53,69 %, H 3,59 %,
N 5,62 %, F 22,81 %.
B) 4 - Klór - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - kinolin
12,16 g (50,0 mmól) 4 - hidroxi - 7 - metoxi - 2 trifluor - metil - kinolin és 120 ml foszforil-klorid elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A foszforil-klorid elpárologtatása után visszamaradt sötét olajszerű terméket jéghideg vízben oldjuk, és az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200 — 200 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; 12,34 g (94 %) éiénkfehér szilárd maradékot kapunk. Ezt 26,6 Pa nyomáson, 70 - 85 C hőmérsékleten szublimáljuk és így fehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 86-87 °C-on olvad.
Elemzési adatok a CnH/NOCIFj képlet alapján: számított értékek: C 50,50 %, H 2,70%,
N 5,35 %, Cl 13,55 %,
F 21,78 %;
talált értékek: C 50,57 %, H 2,75%,
N 5,36 %, Cl 13,45 %,
F 21,90%.
C) 7-Metoxi-2-trifluormetil-kinolin
7,93 g (30,3 mmól) 4 - klór - 7 - metoxi - 2 trifluormetil - kinolin, 4,0 g 85 %-os kálium-hidroxid, 0,50 g 10 %-os palládiumos aktívszén és 200 ml etanol elegyét hidrogén-gázlégkörben, 3,35 atn. nyomáson 1 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között megoszlatjuk. A vizes réteget elkülönítjük és további 150-150 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bépároljuk; maradékként 6,21 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd termék alakjában. Ezt 26,6 Pa nyomáson, 70 — 80 °C hőmérsékleten szublimáljuk, amikoris 65 - 66,5 °C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
Elemzési adatok a Ct|HeNOF3 képlet alapján számított értékek: C 58,16 %, H 3,55%,
N 6,17 %, F 25,09 %;
talált értékek: C 58,08 %, H 3,55 %,
N 6,17 %, F 24,99 %.
D) 7 - Metoxi - 8 - nitro - 2 - trifluormetil - kinolin
5,92 g (26,1 inmól) 7-!neloxi-2-trifluormctil-kinolin 14 ml tömény sósavval készített cs hűtött oldatához cseppenként 20 perc alatt 2,8 ml 90 %-os salétromsavat adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét nem engedjük 10 °C fölé emelkedni. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 30 percig, majd 25 °C-on további 1 óra hosszat keverjük, azután az oldatot jégre öntjük. Az elegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Cserbarna színű szilárd terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán-izomerelegy I : 1 arányú elegvéve! eluálunk. Az eluátumból 6,31 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk, 160-161 °C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C,,H7N2O3F3 képlet alapján számított értékek: C 48,54 %, H 2,59 %,
N 10,29 %, F 20,94 %;
talált értékek: C 48,47 %, H 2,61%,
N 10,29 %, F 20,68 %.
E) 8 - Amino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - kinolin
6,3í g (23,2 mmól) 7 - metoxi - 8 - nitro - 2 trifluormetil - kinolint 0,50 g 10 %-os palládiumos aktívszén hozzáadásával, 200 ml etanolban, hidrogéngázlégkörben, 3,35 atm nyomáson 100 percig rázunk. A rekcióelegyet azután leszűrjük és bepároljuk; maradékként 5,56 g (99 %) sötétzöld olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek kémiai szerkezetét az Ή-NMR színkép alapján igazoltuk.
F) 2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - kinolil - metil) - pirimidin
1,00 g (4,13 mmól) 8 - amino - 7 - metoxi - 2 trifluormetil - kinolin és 590 mg (4,10 mmól) 2,4 diamino - 5 - hídroximetil - pirimidin 8,25 ml jégeccttel készített oldatát 0,52 ml tömény sósav hozzáadásával 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután semlegesítjük,
-4181
188 762 szilikagél-oszlopra visszük, majd metanol és diklórmetán 1 : 9 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból
230 mg (15 %) cím szerinti vegyűletet kapunk narancssárga szilárd termék alakjában; op.: 282-284 °C (boml.).
Elemzési adatok a CI6H15NOF3 képlet alapján számított értékek: C 52,75 %, H 4,15%,
N 23,07 %, F 15,64 %;
talált értékek: C 52,51 %, H 4,19 %,
N 22,93 %, F 15,32 %.
63. példa
A) 5 - (8 - Amino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil 5 - kinolil - metil) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidin - dión
5,53 g (22,8 mmól) 8 - amino - 7 - metoxi - 2 trifluormetil - kinolint, amelyet a 62. példa E) szakaszában leírt módon állítottunk elő, a 8. példa Λ) szakaszában leírt módon dolgozunk fel tovább; ily módon 6,20 g (74 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, bomlás közben 300 °C felett olvadó narancsszínű por alakjában.
Elemzési adatok a C|ÓH,3N4O3F3 képlet alapján: számított értékek: C 52,48 %, H 3,58%,
N 15,30 %, F 15,56 %;
talált értékek: C 52,59 %, H 3,88 %,
N 15,34 %, F 15,39 %.
B) 5 - (8 - Dimetilamino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - 5 - kinolil - metil) - 2,4 - (IH, 3H) pirimidin - dión
A fenti módon előállított 7,70 g (21,0 mmól) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - 5 - kinolil metil) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidin - diont a 14. példa A) szakaszában leírt módon reagáltatunk tovább; ily módon 6,85 g (79 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, bomlás közben 224 — 228 °C-on olvadó sárga por
alakjában.
Elemzési alapján: adatok a CirH„N4O3F,
számított
értékek: C 52,43 %, H 4,64 %,
talált N 13,59 %;
értékek: C 52,44 %, H 4,45 %,
N 13,31 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 2 - trifluormetil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
6,71 g (16,3 mmól) fenti módon előállított 5 - (8 dimetilamino - 7 - metoxi - 2 - trifluormetil - 5 - kinolil
- metil) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidin - diont a 8. példa
B) szakaszában leírt módon alakítunk át a megfelelő 2,4-diklór-piriniidin-származékká. A nyers termek szilikagélen történő kromatografálása és etil-acetáttal való eluálás után 6,72 g (96 %) 2,4-diklór-pirimidinszármazékot kapunk, amelynek feltételezett kémiai szerkezetét az Ή-NMR színkép és a tömegspektrum alapján igazoltuk.
6,70 g (15,5 mmól) 2,4 - diklór-pirimidin-származékot a 8. példa C) szakaszában leírt módon aminálunk; a nyers termék szilikagélen történő kromatografálása és metanol és diklór-metán 1 :9 arányú elegyével történő eluálás után 4,07 g (67 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por alakjában. E termék egy mintáját 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, amikoris bomlás közben 230-231,5 °C-on olvadó sárga szemcsék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyűletet.
Elemzési adatok a C,8H„N6OF3 képlet alapján: számítolt értékek: C 55,10 %, H 4,88 %,
N 21,42 %, F 14,53 %;
talált értékek: C 55,03 %, H 4,91 %,
N 21,37 %, F 14,42 %.
64. példa
A) 2,4 - Dikiór -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin
36,3 g (0,122 mól) 5 - (8 - amino - 7 - metoxi - 5 kinolil - metil) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidin - dión amelyet a 13. példa C) szakaszában leírt módon állítottunk elő — és 29,4 g (0,366 mól) 37 %-os formaldehid elegyét 88 %-os hangyasavban (600 ml) éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután
10,2 ml tömény sósavat adunk a reakcióelegyhez, majd ezt az elegyet szirupsürűségűre bepároljuk, 500 ml vízben oldjuk és újból bepároljuk. Az így maradékként kapott vörös szirupot az éppen szükséges minimális mennyiségű vízben újból feloldjuk és 24,4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szárazra pároljuk, a maradékot abszolút etanol hozzáadásával történő többszöri bepárlás, majd végül kloroform hozzáadásával történő bepárlás útján szárítjuk. Az így kapott sárga poralakú termékhez 600 ml foszforil-kloridol adunk cs 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékként kapott sötét szirupot toluollal rázzuk, majd ismét bepároljuk. Az üvegszerű maradékhoz 500 ml diklór-metánt és 300 ml jeges vizet adunk és ezt az elegyet keverjük, miközben annyi 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-értéke 10 legyen. Eközben jeget adunk az oldathoz, hogy annak hőmérsékletét 20 °C körül tartsuk. A diklór-metános réteget ezután elkülönítjük és a vizes réteget 250-250 ml diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk cs bcpároljuk; maradékként sötét üvegszerű terméket kapunk. Ezt 200 g „EM 9385 szilikagéllel (230 400 szitafinomság) töltött oszlopon kromatografáljuk és diklór-metánnal eluálunk. Az eluátumból 34,3 g
-4283 1 (77 %) cím szerinti terméket kapunk csomós tűkristályokká szilárduló sárga szirup alakjában; a kristályos termék 93 - 95 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C17H,eCI2N4O képlet alapján: számított értékek: C 56,21 %, H 4,44 %,
N 15,42 %, Cl 19,52 %;
talált értékek: C 56,08 %, H 4,48 %,
N 15,40 %, Cl 19,46 %.'
B) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin
34,3 g (94,5 mmól) fenti módon előállított 2,4 diklór -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidin, 900 ml abszolút etanol és 200 g ammónia elegyét egy keverővei felszerelt kétliteres Parr-féle bombában oly módon melegítünk, hogy az elegy hőmérsékletét 8 óra hosszal 135—150 °C-on tartjuk (3- I04—3,6- 104 Pa nyomáson). Λ bombát ezután lehűtjük, a reakcióelegyből a halványsárga csapadékot elkülönítjük, 250 ml nátrium-hidroxiddal meglúgosított vízben szuszpendáljuk, majd leszűrjük és 100 ml hideg etanollal mossuk. Ily módon 24,0 g (78 %)cím szerinti vegyületet kapunk, bomlás közben 218-220 ”C-on olvadó finom sárga tükristályok alakjában.
Elemzési adatok a Ci7H20N6O képlet alapján:
számított értékek: C 62,94 %, H 6,21 %,
N 25,91 %;
talált értékek: C 62,94 %,H 6,25 %,
N 25,90 %.
C) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidroklorid
34,4 g (0,105 mól) fenti módon előállított 2,4 diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolil
- metil) - pirimidint 1 liter 95 %-os etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk, miközben tömény sósavat adunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet tovább forraljuk cs eközben eseppenként vizet adunk hozzá, míg tiszta oldatot nem kapunk (kb. 20 ml). Az elegy lehűlése után 33,1 g (76 %) élénkfehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 239-241 °C (boml.).
Elemzési adatok a Ci7H20N„O . 2 HCI. H2O képlet alapján: számított értékek: C 49,16 %, H 5,82 %,
N 20,24 %, Cl 17,07 %;
talált értékek: C 49,22 %, H 5,82%,
N 20,21 %, Cl 17,14 %.
Az anyalúg bepárlása útján egy hasonló tisztaságú második kristálygenerációt kapunk 4,84 g mennyiségben; így az összhozam: 87 %.
65. példa
A) 8-Amino-5-bróm-7-metoxi-kinolin
5,9! g (33,9 mmól) 8-amino-7-nietoxi-kinolin 100 ml 80 %-os ccclsavval készített oldatához cscppcnként, 15 perc alatt hozzáadjuk 1,75 ml bróm 80 %-os ecetsavval készített oldatát. Az elegyet azután bepároljuk, a kapott üvegszerű maradékot 100 ml vízben oldjuk és az oldatot tömény ammónium-hidroxidoldattal semlegesítjük. A kapott elegyet 250 — 250 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd egy szilikagél-rétegen átfolyatjuk. 4,20 g (49 %) cím szerinti vegyületet kapunk, 106- 107,5 °C-on olvadó sárga szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C,o! !„Bi'N2ü képlet alapján:
számított értékek: C 47,45 %, H 3,58 %,
N 11,07 %, Br 31,57 %;
talált értékek: C 47.31 %., H 3,59%,
N 11,03 %, Br 31,59 %.
B) 5 - Bróm - 8 - dimetilamino - 7 - metoxi - kinolin
6,72 g (26,5 mmói) 8-amino-5-bróm-7-metoxi-kinolin és 6,5 g (79 mmól) 37 %-osformaldehid 250 ml 88 %-os hangyasavval készített oldatát 18 óra hosszal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldathoz 2,2 ml tömény sósavat adunk és az oldatot bepároljuk. Az üvegszerű maradékot 50 ml vízben oldjuk, 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 10 pHertekre lúgosítjuk, majd 50-50 ml diklór-metánnal négyszer exlraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároijuk; 8,0 g barna szirupszerű maradékot kapunk. Ezt szilikagéi-oszlopra visszük, majd diklórmetán és hexán-izomerelegy 1 : 1 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból 4,95 g (66 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 79 — 81 °C.
Elemzési adatok a C12H13BrN2O képlet alapján: számított értékek: C 51,26 %, H 4,66 %,
N 9,96 %, Br 28,42 %;
talált értékek: C 51,41 %, H 4,71%,
N 9,89 %, Br 28,36 %.
C) 8 - Dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolin karbaldehid
1,00 g (3,56 mmól) 5 - bróm - 8 - dimetilamino - 7 - metoxi - kinolin 25 ml vízmentes tetrahidrofurán és 25 ml dietil-éter elegyével készített és — 78 °C hömér43
-4385
188 762 sékleten tartott oldatához cseppenként, 3 perc alatt
2,4 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (3,6 mmól) adunk. További 3 perc múlva 0,33 ml (4,3 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez. Az elegyet további 10 percig —78 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml etanolt adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -75 ’C alatt tartjuk. Az elegyhez ezután 10 ml n sósavoldatot adunk és az elegy hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk felemelkedni. Ezután az elegyet 3 ml 5 n nátrium-hiroxid-oldattal meglúgosítjuk és 50-50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga üvegszerű maradékot szilikagél-oszlopra visszük és diklór-metánnal eluálunk; 437 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga tűkristályok alakjában. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után a termék 83-84 ’C-on olvad.
Elemzési adatok a C13HUN2O2 képlet alapján: számított értékek: C 67,81 %Ή 6,13 %,
- N 12,17%;
talált értékek: C 67,70 %, H 6,18 %,
N 12,13 %.
D) 2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - kinolil - metil) - pirimidin
A fenti módon kapott 8 - dimetilamino - 7 - metoxi
- 5 - kinolin - karbaldehiet a 3. példa B) és C) szakaszaiban leírt módon dolgozzuk fel tovább; így 68 %os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja és Ή-NMR színképe azonos a 64. példa B) szakasza szerint előállított vegyületével.
66. példa
2,4 - Diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil 5 - kinolil - metil) - pirimidin
A) 0,85 g β-morfolino-propionitril, l ml dimetilszulfoxid és 40 mg száraz nátrium-metoxid elegyét nitrogén-gázlégkörben 65 ’C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. Az elegyhez 1 g 8 - dimetilamino
- 7 - kinolin - 5 - karbaldehid.2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk és az elegyet 75 ’C-ra melegítjük. 2,5 perc múlva a reakcióelegy mintájának gáz-folyadék-kromatográfiai elemzése (3 % ov 210 + 2 % ov 101, 152 cm-es oszlop, 200 ’C) azt mutatja, hogy az aldehid teljes mennyisége elreagált. A terméket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres Tázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Maradékként 1,3 g 2 - (8 - dimetil - amino
- 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - akril - nitrilt kapunk világosbarna szilárd termék alakjában, amelyet azután izopropanolból kristályosítunk.
ΜΗ, Ή-NMR (deuterokloroformban) δ:
2,55 (3H, s, —CH3), 3,1 (6H, s, —N(CH3)2),
3,1 - 3,35 (4H, m, —
3,48-3,7 (411, m, O
3,9 (JH, széles s, —CH2—),
6,71 (IH, s, alkénes proton),
7,16-7,44 (IH, m, H-4),
7,35 (IH, s, H-6),
8,03-8,23 (IH, m, H-3),
8,8-9,0 (IH, m, H-2).
ÍR (nujol mull) ,9m„cm-1: 2185, 1660, 1240, 1120.
B) 0,3 g fenti módon kapott 2 - (8 - dimetilamino - 7 -metil - 5 - kinolil - metil) - akril - nitril, 0,313 g guanidin-karbonát és 0,6 ml dimetil-szulfodix elegyét olajfürdöben 1 óra hosszal melegítjük 180 ’C hőmérsékleten. Az elegyet azután lehűtjük, majd viz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott poralakú terméket szilikagél-oszlopra visszük és kloroformmal, majd 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk, 181 mg (68,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga szilárd termék alakjában.
MH3 Ή-NMR (deuterokloroformban) δ:
2,48 (3H, s, — CH3),
3,08 (6H, s, —N(CH3)2),
4,03 (2H, széles s, —CH2—,
5,74 (2H*, széles s, —NH2),
6,23 (2H*, széles s, —NH2),
7,07-7,6 (3H, m, H-4’, 6’ γ H-6),
8,2-8,5 (IH, m, H-3’),
8,74-8,92 (IH, m, H-2’).
* Deuterium-oxid hozzáadására a szignál eltűnik.
A fenti terméket sósavat tartalmazó 95 %-os etanolból átkristályosítjuk; ily módon a fenti vegyület dihidrokloridját kapjuk; op.: 250-252 °C (boml.).
Elemzési adatok a C,7H20N6.2 HCl. 0,25 H2O képlet alapján: számítón értékek: C 52,92 %, H 5,88 %,
N 21,78 %, Cl 18,38 %;
talált értékek : C 52,77 %, H 5,90 %,
N 21,74 %, Cl 18,22 %.
67. példa
A találmány szerinti eljárással előállított különböző vegyületek (amelyeket az alábbi táblázatokban a példák előtti vegyületfclsorolás sorszámával jelöltünk meg) biológiai tulajdonságait (különféle mikroorganizmusok ellen hatásos minimális gátló koncentrációit) az alábbi I. és II. táblázatban foglaltuk össze, összehasonlításul megadtuk a trimetoprim [TMP, 2,4 - diamino - 5 - (3,4,5 - trimetoxi - benzil) - pirimidin] megfelelő adatait is.
-4487
188 j 32
I. tábláz U
Minimá is gátló koncentráció, pg/ml
Mikroorganizmus Vegyü- let: TMP 1. 5. 9. 10. 26. 33. 35. 41.
St. faecalis CN478 0,1 0,05 0,01 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 1,0
St. agalactiae CNI143 0,5 0,05 0,05 0,1 0,5 0,05 0,5 0,5 1,0
Staph. aureus CN491 Vibrio cholerae 0,5 0,05 0,05 0,1 0,5 0,05 0,05 0,05 3,0
ATCC14035 0,5 0,05 0,05 0,05 0,5 0,05 0,05 0,05 3,0
Esch. coli CN3I4 0,05 0,05 0,1 OJ 0,1 0,05 0,5 0,1 3,0
Pr. mirabilis S2409 Meningococcus törzsek 5,0 5 5,0 1,0 5,0 5,0 10 5,0 100
(5 törzs átlaga) Gonococcus törzsek (17 18,0 3,1 2,8 3,7 >25 3,1 1,1 14,4 —
törzs átlaga) B. fragilis törzsek 37,1 10,0 4,6 11,1 >25 8,1 2,0 34,4 —
(3-10 törzs átlaga) 4,0 1,08 0,48 5,2 7,8 2,6 0,7 3,1 —
II. táblázat
Minimális gátló koncentrációk (MIC) Staphylococcus aureus mikroorganizmussal szemben
Vegyüld sorsz. MIC (Pg/ml) Vegyület sorsz. MIC (pg/ml)
TMP 0,5 21. 0,05
2. 0,5 22. 0,05
3. 1,0 23. 0,1
4. 0,5 24. 5,0
6. 0,5 25. 0,1
7. 0,05 27. 0,05
8. 0,5 28. 0,05
11. 0,05 29. 0,05
12. 1,0 30. 0,1
13. 0,05 31. 0,1
14. 0,1 32. 0,5
15. 0,05 34. 0,1
16. 0,5 36.
17. 0,05 37. -
18. 0,5 38. -
19. 0,5 39. 5,0
20. 0,05 40. 0,5
68. példa
Tabletták előállítása
Tablettázott gyógyszerkészítményeket az alábbi 30 tablettánként! anyagmennyiségek felhasználásával állítottunk elő:
Alkotórész
Mennyiség (mg) tablettánként
Egyedüli hatóanyag
Kombináció
2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán -
5 - il - metil) - pirimidin 5 - metil - 3 - sulfanilamido - 100,0 80,0
izoxazol (szulfametoxazol) - 400,0
Tejcukor 84,0 100,0
Burgonyakeményítő, szárított 14,3 18,0
Magnézium-sztearát 0,7 1,0
Polivinil-pirrolidon 1,0 1,0
A 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1
Toxikussági adatok:
1. sz. vegyület: akut LDS0
i.p. egéren: 610 mg/kg,
p.o. patkányon: 1000 mg/kg,
9. sz. vegyület: akut LDS0
i.p. egéren: 500 mg/kg.
benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint, tejcukrot és burgonyakeményítőt (illetőleg a kombinált készítmény esetében a szulfametoxazolt is) összekeverjük egymással és a keveréket vizes polivinil-pirrolidonoldaítal granuláljuk. Az így kapott szemcséket mcgszárítjuk, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, majd a találmány szerinti hatóanyagot egyedül tartalmazó készítmény esetében 200 mg, a kombinált készítmény esetében pedig 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.
-4589
188 762
69. pékki
7!. pékki
Kapszulázott készítmények előállítása
Kapszulázott gyógyszerkészítményeket az alábbi kapszulánként! anyagmennyiségek felhasználásával állítottunk elő:
Tabletták előállítása
Tablettázott gyógyszerkészítményeket az alábbi tablettánként! anyagmennyiségek felhasználásával állítottunk elő:
Mennyiség mg kapszulánként 10
Alkotórész Efy dÜ!i Kombihato- , ., nacto anyag Alkotórész T5
Mennyiség (mg) tablettánként
Egyedüli hatóanyag
Kombináció
2,4 - Diamino -5-(7- metoxi - 8 - metiltio - 5 - kinolil -
metil) - pirimidin 100,0 80,0
3,4 - dimetil - 5 - szulfanilami-
do - izoxazol (szuiftzoxazol) - 160,0
Tejcukor 149,0 79,0
Kukoricakeményítő 149,0 79,0
Sztearinsav 2,0 2,0
2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil - metil) -
pirimidin 100,0 80,0
5 - metil - 3 - sulfanilamido -
izoxazol (szulfametoxazol) - 400,0
Tejcukor 84,0 100,0
Burgonyakeményítő, szárított 14,3 18,0
Magnézium-sztearát 0,7 1,0
Polivinil-pirrolidon 1,0 1,0
_______25
A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük, majd kemény zselatin-kapszulákba töltjük, kapszulánként 400 mg mennyiségben.
70. példa
Injekciós készítmények előállítása 35
Ampulíázott injekciós gyógyszerkészítményeket az alábbi ampullánként)' anyagmennyiségek felhasználásával állítottunk elő:
A 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxí - 1 - naftil metil) - pirimidint, tejcukrot és burgonyakeményítöt (illetőleg a kombinált készítmény esetében a szulfametoxazolt is) összekeverjük egymással és a keveréket vizes polivinil-pirrolidon-oldaltal granuláljuk. Az így kapott szemcséket megszárítjuk, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, majd a találmány szerinti hatóanyagot egyedül tartalmazó készítmény esetében 200 mg, a kombinált készítmény esetében pedig 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.
Alkotórész
Mennyiség (mg) ampullánként
2,4 - Diamino - 5 - (8 - dimetilamino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) pirimidin - dihidroklorid 5,0
Injekció céljaira alkalmas vízzel feltöltve 1,0 ml-re
4C 72. példa
Szuszpenzió előállítása >
Szuszpenzió alakjában előállított gyógyszerkészít45 ményt az alábbi anyagmennyiségek felhasználásával állítunk elő:
Alkotórész
Mennyiség (mg) 5 ml szuszpenzióra
A 2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidrokloridot a vízben feloldjuk, majd az oldatot ultraszűréssel sterilizáljuk. A steril oldatot steril ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk; az egész műveletet steril körülmények között folytatjuk le.
2,4 - Diamino -5-(8- amino - 7 metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimi-
din - dihidroklorid 40,0
2 - szulfanilamido - 5 - metil - 1,3,4 -
tiadiazol (szulfamelizol) 200,0
Mikrokristályos cellulóz 110,0
Karboximetil-cellulóz-nátrium 10,0
Metil-paraben 3,0
Propil-paraben 2,0
Políszorbát 80 5,0
Szacharóz 3500,0
-4691
188 762 ι
Alkotórész Mennyiség (mg) 5 ml szuszpenzióra
ízesítőszer q.s.
Színezék q.s.
Alkohol q.s
Tisztított vízzel feltöltve, q.s. 5,0 ml-i
A mikrokristályos cellulózt és a karboximetil-ccllulóz-nálriumot hozzáadjuk a víz egy részéhez. Ezután hozzáadjuk cs feloldjuk az elegyben a szacharózt. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzákeverjük a poliszorbát 80-at (polietilén-oxid-szorbitán-monooleátot). Az , így kapott elegyhez azután hozzáadjuk a metil-paraben (p-hidroxi-benzoesav-metil-észter), propil-paraben (p - hidroxi - benzoesav - propilcszter), ízesítőszer és színezék minimális mennyiségű alkohollal készített oldatát. A finomra őrölt hatóanyagokat [a 2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidrokloridot és a szulfametizolt] adjuk ezután hozzá és ehhez az elegyhez annyi vizet adunk, amennyi elegendő a térfogat 5,0 ml-re való kiegészítéséhez. Az így kapott szuszpenziót végül alaposan öszszekeverjük.
73. példa
Állatgyógyászati készítmény előállítása
Intramammális injekciók beadására alkalmas fecskendőkbe kiszerelt gyógyszerkészítményt állítottunk elő az alábbi anyagokból:
2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 3,75
- naftil - metil) - pirimidin vagy 2,4 tömeg %
- diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H
- 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidin
G licerin-monosztearát 9,50
tömeg %
Tween 65 0,50
tömeg %
Földimogyoróolaj 78,75
tömeg %
A glicerin-monoszlearát, Tween 65 (polietilén oxid - szorbitán - trisztearát) és földimogyoróolaj alaposan összekevert elegyét 65 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. Azután hozzákeverjük a hatóanyagokat - a 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil
- metil) - pirimidint, illetőleg 2,4 - diamino - 5 - (7,8
- dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) pirimidint és a szulfadiazint - és a keveréket nagysebességű keverőkészülék segítségével homogenizáljuk. Az így kapott elegyel 50 °C hőmérsékletre hűljük és intramammális injekció beadására alkalmas fecskendőbe töltjük, fecskendőnként 4,0 g±5 % mennyiségben. A fenti gyártási és töltési műveleteket steril körülmények között folytatjuk le.
A hatóanyag-kombinációk /'okozott hatásának vizsgálata
2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin („1. sz. vegyület”) cs szulfamcloxazol (a továbbiakban: SMX) kombinációját vizsgáltuk ebből a szempontból.
A) Anyagok és módszerek
1. Baktériumtörzsek: a III. táblázatban felsorolt balériumtörzseket alkalmaztuk ezekhez a vizsgálatokhoz.
2. A hatóanyagok előkészítése: az I. sz. vegyület, továbbá trimetoprim (TMP) és SMX hatóanyagok mindegyikét 30 percig kezeltük N,N-dimetíl-formamiddal. Steril desztillált vízzel hígításokat készítettünk a kapott okiatokból.
3. Vizsgálati módszer: Két sakktábla-rendszerű kísérleti elrendezést készítettünk elő, mégpedig I. SMX és TMP-laktát, 2. SMX és az 1. sz. vegyület laktálja hatóanyagként való felhasználásával. 13 — 13 hígításból álló két párhuzamos hígítás-sorozatot készítettünk az 1. sz. vegyület laktátjából; a koncentrációk 6,2 pg/ml-től 0,0016 pg/ml-ig terjedtek. 22 — 22 hígításból álló két párhuzamos hígitássorozalol készítettünk az SMX hatóanyagból; a koncentrációk 31 pg/ ml-től 0,000016 pg/ml-ig terjedtek. Hasonló sakktábla-rendszerű kísérleti elrendezést készítettünk a TMP és SMX hatóanyagok kombinációjának vizsgálatára is. A vizsgálat során alkalmazott mikroorganizmusokat „Wellcotest Sensitivity Test Agár” agar készítményen szaporítottuk; az agar a vizsgálandó hatóanyagokat, illetőleg azok permutációit az említett különböző koncentrációkban tartalmazta.
A kísérletek során talált minimális gátló koncentrációk (MIC) alapján kiszámítottuk a Trakcionális gátló koncentrációkat (FIC). Ez oly módon történt, hogy a valamely hatóanyagnak a kombinációban talált MIC-értckét osztottuk az illető hatóanyag egymagában történő felhasználásakor talált MIC-értékkel (M. C. Berenbaum: A method fór testing fór synergy with any number of agents, J. Inf. Dis. 137, 122- 130, 1978), Ha az így kapott hányados értéke l-nél kisebb, akkor a két hatóanyag kölcsönhatása szincrgclikusnak tekinthető; ha az érték l-nél nagyobb, akkor a hatóanyag-kombináció antagonisztikusnak minősül.
B) Eredmények és azok értékelése
A fent ismertetett módon lefolytatott két sakktábla-rendszerű kísérletsorozat eredményeit az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban megadtuk minden egyes alkalmazott mikroorganizmus esetében a legalacsonyabb FIC-értéket és a hatóanyag-kombinációknak a FIC-értéknek megfelelő MIC-arányát. Ezeknek az adatoknak, különösen a FJC-crtékcknck az alapján megállapítható, hogy az SMX (szulfamctoxazin) növelni látszik az 1. sz. vegyület hatását; ugyanilyen halásnövekedés látható a TMP esetében is ezekben az in vitro kísérletekben. Meg kell jegyezni
-4793
183 762
IV. táblázat azonban, hogy Norden és munkatársai (Comparison of techniques fór measurement of in vitro antibiotic synergism. J. Inf. Dis. 140. 629-633, 1979) kimutatták, hogy nincsen korreláció a fent idézett Bcrenbaum-fcle kritérium és a szincrgizmus meghatározására szolgáló más módszerek között. Ez önmagában nem rontja le a fenti analitikus vizsgálati módszer érvényességét, minthogy nem áll rendelkezésre abszolút standard a szinergetikus kölcsönhatások megállapítására (vö.: L. S. Young, Antimicrobial synergy testing, Clin. Micro. 1980). A lent vázolt kísérleti körülmények között, a megadott fogalom-meghatározások szerint in vitro hatásfokozás mutatható ki az SMX hatóanyag és az 1. sz. vegyület kombinációja esetében egyes Gram-negatív mikroorganizmusokra és egy S. aureus törzsre nézve.
Napi adag
Cső- Borjak (mg/kg) Morla port száma . litás
TMP sz' SDZ vegy.
1. 7 1 20 2/7
2. 6 - 1 20 0/6
3. 7 - 0,5 20 3/7
4. 6 - - - 6/6
Hl. táblázat
Mikroorganizmus FIC-érték 1. sz. vegy./SMX MIC-arány 1. sz. vegy./SMX FIC-érték TMP/SMX MIC-arány TMP/SMX
E. coli CN3I4 0,12 0,0125/2,0 0,18 0,0125/2,0
S. aureus CN491 0,12 0,0031/1,0 0,12 0,025/1,0
P. vulgáris CN329 0,12 0,05/1,0 0,12 0,1/0,5
P. vulgáris P69 0,18 0,4/0,25 0,16 0,1/1,0
P. vulgáris P70 0,09 0,1/1,0 0,08 0,2/0,25
Trimetoprim (TMP és 2,4 - diamino - 5 - (7.8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil)
- pirimidin (I. sz. vegyület) összehasonlítása borjak kísérleti szalmonellózisa esetében

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    26 darab háromhetes korú borjakat orálisan fertőztünk egy Salmonclla dublin kultúrával, oly módszerrel, amelyről már kimutatták, hogy a borjak természetes előfordulású akut szalmonellózisához hasonló tüneteket váh ki, 90 % körüli mortalitási aránnyal [White cs munkatársai, Rs. Wet. Sci. 31, 19—26, 1981 (a)}. A borjakat 4, egyenként 6 vagy 7 állatból álló csoportba osztottuk és kél nappal a fertőzés után elkezdve 5 napon keresztül az I -3. csoportbeli borjakat naponta szulfadiazinnal (SDZ) és vagy trimeloprtminal vagy 1. sz. vegyülettel kezeltük az alábbi IV. táblázatban megadott adagolás szerint; a táblázatban megadtuk a talált végső mortalitási adatokat is.
    Korábban már kimutatták, hogy a szulfadiazin egymagában, még 40 mg/kg napi adagokban sem gyakorol hatást e megbetegedés mortalitására (White és mtsai, / rA és ezért az 1-3. csoportbeli borjak alacsony nuT'Álitási aránya a benzil-pirimidin-származék egyidejű beadásának tulajdonítható. Ebben a vonatkozásban az 1. sz. vegyület 1 mg/kg adagban (2. csoport) határozottan felülmúlta a TMP 1 mg/kg adagjai (1. csoport) által elért hatást; további bizonyíték az I. sz. vegyület jobb hatására a 2. csoportbeli túlélő borjaknak az 1. csoportbeliekhez viszonyított gyorsabb gyógyulása. Még az 1. sz. vegyület 0,5 mg/ kg adagban (3. csoport) is a mortalitás hasonló mértékű csökkenését eredményezték, mint I mg/kg TMP (I . csoport). így megállapítható, hogy az 1. sz. vegyület körülbelül kétszer olyan hatásos borjak e betegségszindrómája esetében, mint a TMP.
    1. Eljárás a (II) általános képletű 2,4 - diamino - 5
    - szubsztituált-pirimidinek — e képletben χ egy 6-tagú gyűrű, amely három kettöskötést tartalmaz, amikoris a gyűrű X tagja —N - vagy CH —, vagy két kettőskötést tartalmaz, amikoris az X gyürűtag —N=, —CH=, —CHj—, —NH— vagy a fenilgyürű 5-helyzetével szomszédos —O— atom, vagy pedig egy kettőskötést tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag —CHj— vagy —NH— csoport vagy a fenilgyűrű 5 helyzetével szomszédos —O—- atom;
    R1 és R2 egyenlő vagy különböző jclcntcsüek, jelentésük hidrogén- vagy halogénalom, I -4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, mimellett e csoportok adott esetben 1 - 3 halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy pedig R’ és R2 ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik és azzal együtt egy />C—Ό vagy /C (^3 csoportot képez
    R3 vagy R4 egyenlő vagy különböző jelentésűek, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, 2-4 halogénatomos alkenil-, I -4 szénatomos alkiltio-, nitro- vagy hidroxi lesöpört, adott esetben egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, pirrolilcsoport, adott esetben egy 1 - 3 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    azzal a megszorítással, hogy ha R’, R2 cs R3 mindegyike hidrogénatomot képvisel, akkor R4 nem lehet hidroxilcsoport, ha az X gyűrűtag —CH= csoport
    -4896 és nem lehet R4 hidrogénatom sem, továbbá, hogy R' és/vagy R2 nem kapcsolódik a íenilgyűríí 6-helyzelével szomszédos szénatomhoz, továbbá ha az X gyűrűtag—O—, akkor az X gyűrűtaggal szomszédos szénatomhoz nem kapcsolódik halogénatom vagy alkoxicsoport - valamint sóik, N-oxidjaik és adott esetben aminocsoporttal vagy egy 1 - 6 szénatomos alkoxikarbonil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal képezett N-acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely guanidinsót valamely (IX) vagy (X) általános képletü vegyülettel — e képletben χ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a fenilgyürü és az *X gyűrű a fenti megadott módon helyettesítve lehetnek, R23 I —4 szénatomos alkilcsoportot és R24 egy nukleofil kicserélhető csoportot, előnyösen 1 — 4 szénatomos alkoxiesoportot, amino- csoportot, 1—4 szénatomos alkilamino-csoportot, benzilamino-, di-(l—4 szénatomos) alkilamino-í csoportot, naftil-amino-csoportot, adott esetben helyettesített anilino-, morfolino-, piperidino- vagy N-! metil-piperazino-csoportot, különösen előnyösen anilinocsoportot képvisel — reagáltatunk, vagy
    b) valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol x Jis R23 jelentése a fentivel egyező, a fenilgyürű és az X gyűrű a fent megadott módon helyettesítve lehet, R25 pedig alkoxikarbonil- vagy aldehidcsoportot képvisel — valamely 1 - 4 szénatomos alkanolban kálium- vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, majd a reakciótermékre guanidint addicionálunk; vagy
    c) valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet ahol R2e aminocsoportot vagy egy kicserélhető csoportot, előnyösen 1 — 4 szénatomos alkiltio-csoportot vagy halogénatomot, R27 pedig hidrogén- vagy halogénatomot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindkét R26 szubsztituens egyidejűleg nem lehet aminocsoport, X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, mimellett a fenilgyürü és az X gyűrű adott esetben a fent megadott módon helyettesítve lehet - valamely aminálószerrel, célszerűen ammóniával reagáltatunk, majd amennyiben a termékben R27 halogénatomot képvisel, ezt hidrogenolízis útján eltávolítjuk; vagy
    d) valamely (XIII) általános képletü vegyületet e képletben - Z halogénatomot képvisel és χ jelentése megegyezik fenti meghatározás szerintivel, mimellett a fenilgyürü és az x gyűrű adott esetben a fent megadott módon helyettesítve lehet, vagy pedig Z hidroxilcsoportot vagy di- (1,4- szénatomos) - alkil
    - amino - csoportot képvisel, a fenilgyürü pedig a 4-helyzetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino csoporttal van helyettesítve, mimellett a fenilgyürü és az x gyűrű a fenti meghatározásnak megfelelő egyéb helyettesítőket is hordozhat - valamely (XIV) általános képletü vegyülettel — ahol T hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot képvisel — reagáltatunk, majd ha a termékben T helyén 1 - 4 szénatomos alkiltio-csoport áll, ezt hidrogenolízis útján hidrogénatomra cseréljük ki, illetőleg amennyiben T helyén hidroxilcsoport áll, ezt előszóra megfelelő mezilát- vagy tozilát-származékká alakítjuk vagy tio- vagy alkiltio-csoport ra vagy halogénatomra cseréljük ki, majd ezt hidrogenolízis útján eltávolítjuk; vagy
    e) a fenilgyürü 4-hclyzetébcn hidroxil-, amino- vagy a tárgyi kör szerint helyettesített aminocsoporttal helyettesített (II) általános kcpletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVII) általános képletü vegyületet — ahol R’ és R2, valamint R3 és x a fent megadott jelentésűek, R41 pedig hidroxil-, amino- vagy a tárgyi kör szerint helyettesített aminocsoportot képvisel 2,4 - diamino - 5 - hidroximetil - pii imidinncl reagáltatunk ; vagy
    f) a (II) általános képlet szűkebb körű esetét képező (IVB) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — előállítása cselén valamely (XV) általános képletü vegyületből — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig egy kicserélhető csoportot, célszerűen hidroxil- vagy helyettesített szulfoniloxi-, különösen meziloxi- vagy toziloxi-csoportot, alkiltiovagy feniltio-csoportot vagy halogénatomot képvisel — az Y szubsztítucnst β-alimináció útján eltávolítjuk; vagy
    g) az R' cs R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IVB) általános képletű vegyületek - ahol R3 és R4 a fenti jelentésűek - előállítása esetén valamely (XVI) általános képletű vegyületet - ahol R3 cs R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ciklizálunk;
    és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (II) általános képletü vegyületet alkilezés, halogénezés, nitrálás, redukálás vagy izomerizálás útján más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletü vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletü vegyületet sóvá. N-oxiddá vagy adott esetben aminocsoporttal vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-csoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoporttal képezett N-acilszármazékká alakítjuk.
    (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  2. 2. Eljárás a (II) általános képlet szűkebb körű esetet képező (HA) általános képletnek megfelelő 2,4 - diamino - 5 - szubsztituált - pirimidinek — e képletben R4® hidrogén-vagy halogénatomot, I — 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil-, amino- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot,
    R5 halogcnafomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil-, hidroxil-, amino- vagy di-(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoportot,
    R6a hidrogénatomot, =0 atomot, = (CH3)2 csoportot, halogcnatomot vagy I -4 szénatomos alkilcsoportot,
    R7“ és R8° egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel,
    X oxigén- vagy nitrogénatomot, vagy pedig —NH— vagy —CH= csoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy Re“, R7° és Rs“ közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel, ha pedig R6 helyén oxigénatom vagy (CH,), csoport áll, akkor R7* és R8· jelentése egyaránt hidrogénatom,
    -4997 továbbá ha R4a, R6a, R7aés R8“ mindegyike hidrogénatomot képvisel, akkor R5a nem lehet hidroxilcsoport, ha az X gyíírűtag helyén —CH= csoport áll, és nem lehet R5a hidrogénatom sem; ha pedig X helyén oxigénatom áll, akor R6 jelentése nem lehet halogénatom, a szaggatott vonallal jelölt kötések egyszerű vagy kettőskötési jelenthetnek, de ha X helyén oxigénatom vagy —NH— csoport áll, akkor az ezzel szomszédos szaggatott vonal csak egyszerű kötést jelenthet — valamint sóik és adott esetben aminocsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoporttal helyettesített 1 —4 szénatomos alkanoilcsoporttal képezett N-acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (IIIA) vagy (IVA) általános képletű vegyületet - e képletekben R4a, R5a, R6a, R7a és R8a jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R'2“ 1-4 szénatomos alkilcsoport, R13 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, benzil-amino-, di-( l - 4 szénatomos alkil)-amino-, naftil-amino-, adott esetben helyettesített anilino-, morfolino-, piperidino- vagy N-metil-pipcrazinocsoport, de különösen előnyösen anilinocsoportot képvisel — guanidinnal vagy valamely guanidinsóval reagáltatunk, vagy
    b) valamely (VA) általános képletű vegyületet - e képletben R4a, RSa, R6a, R7a, RSa és Rl2a jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R14a pedig alkoxi-karbonil- vagy.aldehidcsoportot képvisel — valamely 1-4 szénatomos alkanolban káliumvagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket guanidinnal hozzuk addíciós reakcióba, vagy
    c) a szaggatott vonalak helyén egyszerű kötést, R4a, R5a és R6a helyén halogénatomtól különböző, de egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (II A) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VIA) általános képletű vegyületet - e képletben R4a, R5a és R6a jelentése halogénatom kivételével megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R7a és R8a jelentése a fent megadottal egyező, R15a aminocsoportot vagy egy lehasadó csoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot vagy halogénatoinot képvisel, de mindkét R15a szubsztituens nem lehet egyidejűleg aminocsoport, R16a hidrogén- vagy halogénatomot képvisel valamely aminálószerrel, célszerűen ammóniával reagáltatunk és ha a reakciótermék R16a helyén halogénatomot tartalmaz, akkor ezt hidrogcnolízis útján távolítjuk, vagy
    d) a szaggatott vonalak helyén egyszerű kötést, R4a és R5a helyén halogénatomtól különböző, de egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenst tartalmazó (IIA) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VIIA) általános képletű vegyületet - c képletben R4, R5a, R6a, R7 és R8a jelentése megegyezik a fenti c) bekezdésben adott meghatározás szerintivel és Z halogénatomot képvisel, vagy pedig R4a, R6a, R7aés R8 jelentése megegyezik a fenti c) eljárásban adott meghatározás szerintivel, R5a hidroxil-, amino-, vagy di-( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporto( cs Z hidroxil- vagy di-(l— 4 szénatomos alkilj-amino-csoportot képvisel — vala50 mely (XIV) általános képletű vegyülettel - e képletben T hidroxil- vagy 1 - 4 szénatomos alkiltio-csoportot képvisel - reagáltatunk, majd a kapott reakciótermékben, amennyiben az T helyén 1 — 4 szénatomos alkiltio-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot hidrogcnolízis útján hidrogénatomra cseréljük ki, vagy amennyiben a kapott rcakciólerék T helyén hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt előbb mezilát- vagy tozilátszármazékká vagy tio- vagy alkiltio-csoportra cseréljük ki, majd ezt hidrogenolízis útján eltávolítjuk, vagy
    e) R8” helyén hidrogénatomot, X helyén oxigénatomot, az ez utóbbival szomszédos szaggatott vonal helyén egyszerű kötést, a másik szaggatott vonal helyén pedig ketlöskötést tartalmazó (11) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (IXA) általános képletű vegyületből — e képletben R4a, R5’, R6’ és R7a jelentése megegyezik a (IIA) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - a hidroxilcsoportot savas közegben lefolytatott β-cliininácÍó útján eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (HA) általános képletű vegyületet alkilezés, halogcnezés, nitrálás, redukálás vagy izomerizálás útján más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő (HA) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/ vagy kívánt esetben a kapott (IIA) általános képletű vegyületet sóvá vagy adott esetben aminocsoporttal vagy 1 - 6 szénatomos aikoxi-karbonil-aminocsoporttal helyettesített I — 4 szénatomos alkanoilcsoporttal képezett N-acilszármazékká alakítjuk át.
    (Elsőbbség: 1980. 11. II.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képező (III) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben X , R1 és R2 jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, míg R9 és R'° egyenlő vagy különböző jelentésűek lehetnek, éspedig hidrogén- vagy halogénatomot, 2-4 szénatomos alkenil-, . nitro- vagy —NRHR12 általános képletű csoportot (ahol R” és R'2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, vagy —NRnR12 együtt egy pirrolilcsoportot képvisel), hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkillio-, adott esetben egy I -3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxiesoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy R9 és R’° nem lehet egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt halogénatom, továbbá, hogy R1 és/vagy R2 nem kapcsolódik az
    X gyűrűnek a fcnilgyfirű 6-hclyzctével szomszédos szénatomjához, valamint, hogy ha az X gyürűtag —O—, akkor az X gyűrűtaggal szomszédos szénatom nincs halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesítve - valamint sóik, N-oxidjaik vagy az előző igénypontokban adott meghatározásnak megfelelő acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztitucnseknek megfelelő kiindulási vegyületeket illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  4. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képező (IV) általános kép-5099
    188 762
    100 lelnek megfelelő vegyületek - ebben a képletben R'< R2, R9 és R'° jelentése megegyezik a fentebb adott, meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, hogy! R9 és R” nem lehet egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt lialogcnatom — valamint sóik, N-oxidjaik vagy a lenti meghatározásnak megfelelő acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános, képlet fenti meghatározásában szereplő szusztituenseknek megfelelő kiindulási vegyületeket, illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: 1981. II. 10.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képező (V) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R9 és R'° jelentése . a fentivel egyező, azzal a megszorítással, hogy mindkettő nem lehet egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt halogénatom, R'5 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamint sóik, Noxidjaik és a fenti meghatározásnak megfelelő acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituenseknek megfelelő kiindulási vegyületeket illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képező (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben N egy 6-tagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, R2, R9 és R10 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R,e pedig hidrogénatomot, halogénatomot, 1 —3 szénatomos alkil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxiesoportot képvisel, azzal a megszo, rítással, hogy mind R9, mind R’° nem lehet egyaránt hidrogén- vagy egyaránt halogénatom, továbbá hogy R2 és R16 nem kapcsolódhat a heterociklusos gyűrűnek a fenilgyürű 6-helyzetével szomszédos szénatomjához — valamint sóik, N-oxidjaik vagy a fenti meghatározás szerinti acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituenseknek megfelelő kiindulási vegyületeket, illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  7. 7. Az I. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képező (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben R2, R9, R10 és R16 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, ha R2, R9 és R16 egyaránt hidrogénatomot képvisel, akkor R'° nem lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — valamint sóik, N-oxidjaik vagy a fenti meghatározás szerinti acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituenseknek megfelelő kiindulási vegyüíeteket, ill. eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: (981. II. 10.)
  8. 8. Az I. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet szükebb körű esetét képző (Vili) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben R17 hidrogén- vagy halogénatomot, 1 -4 szénatomos alkilcsoportol, I -4 szénatomos alkoxiesoportot, 2-4 szénatomos alkeniles’oporlot, amino-, di( I - 4 szénatomos)-alkil-amino-csoporlot; R18 halogénatomot,
    1 —4 szénatomos alkilcsoportot, 1 —4 szénatomos alkoxiesoportot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, hidroxil-, amino-, di-(l — 4 szénatomosj-alkil-amino-csoportot, 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot; R*9 hidrogénatomot, =0, —(CH3)2 csoportot, halogénatomot, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot; R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, X oxigén- vagy nitrogénatomot, —NH— vagy —CH= csoportot képvisel; a szaggatott vonalakkal jelölt kötések egyszerű vagy kettőskötést jelentenek, azzal a kivétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom vagy NII csoporlol, akkor a vele szomszédos szaggatott vonal nem lehet kettőskötés, ha pedig X —CH= csoportot, R17, R'9 és R20 pedig valamenynyien hidrogénatomot jelentenek, akkor R18 nem lehet sem hidroxilcsoport, sem hidrogénatom, és ha R'9 oxigénatomot vagy (CH3)2 csoportot jelent, akkor R20 helyén hidrogénatom áll - valamint sóik vagy a fenti meghatározásnak megfelelő acilszármazékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Vili) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituenseknek megfelelő kiindulási vegyületeket, illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletnek megfelelő, alább felsorolt vegyületek:
    2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dihidro - 7,8 - dimetoxi 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 5 - kinolil - metil)
    - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(4- metoxi - I - naftil - metil) pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 2H
    - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2,2 - dimetil 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metil - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - oxo - 2H I - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2 - metil - 4H
    - ! - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    5 - (7 - ailil - 8 - hidroxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil)
    - 2,4 - diamino - pirimidin,
    5(7 - ailil - 8 - hidroxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 diamino - pirimidin,
    5 - (7 - ailil - 8 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - 2,4 diamino - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 7 - (I - propcnil) 5 - kinolil - metil] - pirimidin,
    5 - (7 - ailil - 8 - metoxi - 2 - metil - 5 - kinolil - metil)
    - 2,4 - diamino - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    -51101
    188 762
    102
    2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metoxi 5 - kinolil - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8-(1- pirrolil) - 7 - metil - 5 kinolil - metil] - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- dimetilamino - 7 - metil - 5
    - kinolil - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- metoxi - 7 - propil - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- hidroxi - 7 - metoxi - 5 kinolil - metil) - pirimidin,
    5 - [7 - allil - 8 - metoxi - 5 - (1,2,3,4 - tetrahidrokinolil) - metil] - 2,4 - diamino - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(4- amino - 3 - metoxi - l - naftil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin - 1 - oxid,
    2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - nitro - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 5 - kinolil - metil)
    - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(7- metil - 5 - kinolil - metil) pirimidin,
    4 - amino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán
    - 5 - il - metil) - 2 - glicinamido - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - etoxi - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metiltio - 5 kinolil - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - klór - 5 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7 metoxi - 5 - kinolil - metil)
    - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(7- metoxi - 8 - metiltio - 5 kinolil - metil) - pirimidin,
    5 - [7 - allil -8-(2- metoxi - etoxi) - 5 - kinolil metil] - 2,4 - diamino - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metil - 8 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(5- amino - 6 - metoxi - 8 - kinolil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(8- amino - 7 - metoxi - 5 izokinotil - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 4H -1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(4- hidroxi - 3 - metoxi - I - naftil
    - metil) - pirimidin,
    2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil - metil)
    - pirimidin,
    2,4 - diamino -5-(4- amino - 3,6 - dimetoxi - 1 naftil - metil) - pirimidin, valamint sóik cs N-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítani kívánt fenti vegyületben szereplő szubsztituenseknek megfelelő kiindulási vegyületeket, illetőleg eljárási műveleteket alkalmazunk g az 1. igénypont szerinti eljárásban.
    (Elsőbbség: 1981. II. 10.)
  10. 10. Eljárás bakteriális fertőzések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,
    10 hogy valamely az 1. igénypont szerinti előállított (II) általános képletű 2,4 - diamino - 5 - (szubsztituált) pirimidint - ahol X, R', R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az I. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy ennek gyógyászati szempontból elfo10 gadható sóját vagy N-oxidját vagy az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő acilszármazékát, adott esetben valamely - a (II) általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató — szulfonninid-lipusii hatóanyag, vagy a (II) általános képletű 20 vegyületek hatását fokozó szulfametoxazol hozzáadásával, szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbség: 1981. 11. 10.)
  11. 11. Eljárás bakteriális fertőzések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,
    30 hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (IIA) általános képletű 2,4 - diamino - 5 - (szubsztituált) pirimidint - ahol R4, R5, R6”, R7, R8 és X jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy ennek gyógyászati szempontból
    35 elfogadható sóját vagy a 2. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő acilszármazékát, adott esetben valamely - a (HA) általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató — szulfonamid-típusú hatóanyag, vagy a (IIA) általános képletű vegyüle40 tek hatását fokozó szulfametoxazol hozzáadásával, szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható készítménnyé alakítunk.
HU813359A 1980-11-11 1981-11-10 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines HU188762B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188762B true HU188762B (en) 1986-05-28

Family

ID=10517217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813359A HU188762B (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (hu)
EP (1) EP0051879B1 (hu)
JP (1) JPS57114581A (hu)
KR (1) KR880001736B1 (hu)
AR (1) AR245447A1 (hu)
AU (1) AU549449B2 (hu)
CA (1) CA1186310A (hu)
CS (1) CS273153B2 (hu)
CY (1) CY1419A (hu)
DD (1) DD201896A5 (hu)
DE (1) DE3173752D1 (hu)
DK (1) DK172884B1 (hu)
EG (1) EG16107A (hu)
ES (5) ES8307759A1 (hu)
FI (1) FI76333C (hu)
GB (1) GB2087881B (hu)
GR (1) GR81317B (hu)
HK (1) HK23388A (hu)
HU (1) HU188762B (hu)
IE (1) IE52128B1 (hu)
IL (1) IL64256A (hu)
IT (1) IT1210589B (hu)
MC (1) MC1418A1 (hu)
MY (1) MY8600678A (hu)
NO (2) NO160137C (hu)
NZ (1) NZ198932A (hu)
PH (2) PH22654A (hu)
PL (4) PL139827B1 (hu)
PT (1) PT73960B (hu)
RU (1) RU1819264C (hu)
SG (1) SG62686G (hu)
SU (4) SU1424732A3 (hu)
YU (5) YU42444B (hu)
ZA (1) ZA817780B (hu)
ZM (1) ZM9481A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
WO1997020839A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
DE60216281T2 (de) * 2001-06-29 2007-07-05 Ab Science Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen
PT1401416E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
EP1401415B1 (en) * 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
DE60227701D1 (de) * 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
DE60225590T2 (de) * 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen
US20040242601A1 (en) * 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
EP1651639B1 (en) * 2003-07-11 2010-05-26 Arpida AG, Benzofuran derivatives and their use in the treatment of microbial infections
AU2006215785A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Arpida Ag Novel processes for the preparation of a benzofuran
KR101025381B1 (ko) * 2005-09-01 2011-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP5756096B2 (ja) * 2009-06-12 2015-07-29 ソックプラ−シアンセ エ ジェニー エス．ウ．セ． グアニンリボスイッチ結合化合物及び抗生物質としてのその使用
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
EP4320104A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 The Trustees of The University of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
YU42444B (en) 1988-08-31
JPS57114581A (en) 1982-07-16
GR81317B (hu) 1984-12-11
YU266381A (en) 1984-04-30
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
ES521202A0 (es) 1984-06-01
ES521201A0 (es) 1984-06-01
US4761475A (en) 1988-08-02
IE52128B1 (en) 1987-06-24
FI76333C (fi) 1988-10-10
IL64256A (en) 1988-01-31
YU144288A (en) 1990-04-30
YU198283A (en) 1984-04-30
CS273153B2 (en) 1991-03-12
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
ES521203A0 (es) 1984-06-01
PL239280A1 (en) 1983-08-01
YU198183A (en) 1984-04-30
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
NO160137B (no) 1988-12-05
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
MC1418A1 (fr) 1982-10-18
NZ198932A (en) 1985-05-31
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
PH25053A (en) 1991-01-28
JPH0474351B2 (hu) 1992-11-26
ZA817780B (en) 1983-06-29
SG62686G (en) 1987-03-27
PT73960B (en) 1983-11-23
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
ES521204A0 (es) 1984-06-01
PL239278A1 (en) 1983-08-01
DK496681A (da) 1982-05-12
CS825781A2 (en) 1990-07-12
CY1419A (en) 1988-04-22
AR245447A1 (es) 1994-01-31
YU46697B (sh) 1994-04-05
AU549449B2 (en) 1986-01-30
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
ES506969A0 (es) 1983-07-01
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
DK172884B1 (da) 1999-09-06
KR830007628A (ko) 1983-11-04
GB2087881A (en) 1982-06-03
PL139427B1 (en) 1987-01-31
FI76333B (fi) 1988-06-30
FI813546L (fi) 1982-05-12
IE812631L (en) 1982-05-11
IT1210589B (it) 1989-09-14
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
PL139828B1 (en) 1987-02-28
NO813804L (no) 1982-05-12
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
YU43551B (en) 1989-08-31
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
DD201896A5 (de) 1983-08-17
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
RU1819264C (ru) 1993-05-30
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
PL139523B1 (en) 1987-01-31
MY8600678A (en) 1986-12-31
PL239279A1 (en) 1983-08-01
IL64256A0 (en) 1982-02-28
NO160137C (no) 1989-03-15
EG16107A (en) 1987-10-30
US4603136A (en) 1986-07-29
YU198383A (en) 1984-04-30
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
HK23388A (en) 1988-04-08
PL233754A1 (en) 1983-08-01
PL139827B1 (en) 1987-02-28
PH22654A (en) 1988-10-28
US4587342A (en) 1986-05-06
SU1318148A3 (ru) 1987-06-15
SU1424732A3 (ru) 1988-09-15
PT73960A (en) 1981-12-01
GB2087881B (en) 1985-05-15
US4438267A (en) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188762B (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines
AU594983B2 (en) Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
JPH09506363A (ja) ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途
US4766142A (en) Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives and their use as antiuiral or antitumor agents
US6030983A (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
IE56148B1 (en) Diaminopyrimidines
US4258045A (en) Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
FI79708B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner.
US4587341A (en) 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4279899A (en) Benzylpyrimidines, processes for their manufacture, and drugs containing the said compounds
EP0054756B1 (en) Antibacterial benzylpyrimidines
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
US4156725A (en) Bacteriostatic biologically active compositions
EP0006987A1 (en) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines, especially for the treatment of microbial infections, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing these compounds
US4042589A (en) Pteridine compounds
JPS5973573A (ja) ジアミノピリミジン化合物
US3933820A (en) 5-Nitropyrimidines
Al-Neyadi et al. Synthesis and Antimicrobial Studies of New Trifluoromethylpyrimidine Analogues

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HALLINCKROD VETERINARY INC., US