DK168423B1 - Stabilt, presset farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf. - Google Patents
Stabilt, presset farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK168423B1 DK168423B1 DK653688A DK653688A DK168423B1 DK 168423 B1 DK168423 B1 DK 168423B1 DK 653688 A DK653688 A DK 653688A DK 653688 A DK653688 A DK 653688A DK 168423 B1 DK168423 B1 DK 168423B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- physiologically acceptable
- ramipril
- coated
- pharmaceutical composition
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i DK 168423 B1
Forbindelser med formlen I 0 11 R1 r5- n/ C'%CH/ 5 # C00R2 (I) r4-QH^ ^j*-ch-ch2-ch2-r 0\0r3
i hvilken 0K
R er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller phenyl,
10 A
Ί /
Rx betegner C^-C^alkyl eller (CH2)m-N, hvor m er 1, 2, 3 \
B
15 eller 4, og A og B er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller Ci“C4-alkyl, R2 er hydrogen, C^-C^alkyl eller benzyl, R3 er hydrogen eller C^-C^alkyl, og R4 og R5 sammen med de atomer, der bærer dem, betyder et 20 heterocyclisk, mono-, bi- eller tricyclisk, hydrogeneret eller delvis hydrogeneret ringsystem med 1 nitrogenatom og 4-15 ringcarbonatomer, som eventuelt er mono- eller dis-ubstitueret med Ci“C4-alkoxy, er værdifulde lægemidler. De er f.eks. hæmningsstoffer for 25 angiotensin-converting-enzym (ACE) og kan anvendes til bekæmpelse af højt blodtryk af forskellig genese. Desuden er en nootrop virkning af disse forbindelser beskrevet (jf.
DE offentliggørelsesskrift nr. 3.610.391, som svarer til EP-A-0243645). Forbindelserne med formlen I er kendt f.eks.
30 fra EP-A-79022 og EP-A-50800; der skal endvidere henvises til de i DE offentliggørelsesskrift nr. 3.610.391 anførte 1itteratursteder.
De aktive forbindelser med formlen I indgives fortrinsvis oralt, og faste anvendelsesformer, f.eks. tablet-35 ter, dragéer eller kapsler, er særligt egnede.
Det har vist sig, at de aktive forbindelser med formlen I, f.eks. 2-[N-[(S)-i-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]--L-alanyl ]-(lS,3S,5S) -2-azabicyclo [3.3.0 ] octan-3 -carboxylsyre 2 DK 168423 B1 (ramipril), i farmaceutiske præparater afhængigt af de tilsatte hjælpestoffer, af fremstillingsmetoden og af opbevaringen, udviser tendenser til instabilitet.
Som hovedsønderdelingsprodukt kan der i farmaceu-5 tiske præparater påvises de ved kondensation dannede diketo-
piperazin-forbindelser med følgende struktur II
o
II
r5-n^C\ HCR1 * (II) in # ^ r4-ch n-ch-ch2-ch2-r COOR2 o
Hovedsønderdelingsproduktet af ramipril er følgelig diketo-piperazinderivatet med formlen Ila 15 /-\ f**?* (/ yCH2- ch2- ch - ^ (Ha) 0 <s> 20 r (S)
H
Det har vist sig, at valget af egnede hjælpestoffer kan påvirke stabiliteten, og at en væsentlig sønderdelingsårsag er det med fremstillingsmetoden forbundne mekaniske 25 stress, fremfor alt, når den aktive forbindelse, f.eks. ramipril, foreligger i blanding med hjælpestoffer.
I den følgende i tabel form sammenfattede undersøgelse er den sønderdelingsinducerende indflydelse af den mekaniske belastning tydeliggjort med ramipril som eksempel.
3 DK 168423 B1
Ramipril-tabletter på 2.5 mq/indflvdelse af mekanisk stress på stabiliteten.
Diketopjperazin-derivat fra ramipril (%) 5
Tid og belast- Tabletter Tabletter Kapsler ningens art 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 10 3 mdr. + 40®C 13,6 7,6 4,0 6 mdr. + 40°C 22,8 12,0 6,4
Fremstillings- Tørgranu- Direkte Påfyldning 15 måde lation presning af pulver blandingen
Mekanisk højt middel lavt stress 20 -
Sammensætningen af de tre sammenlignede præparater er identisk og indeholder følgende hjælpestoffer: mannitol, mikr okryst al linsk cellulose og Na-stearylfumarat. Forskellen 25 består alene i det tilberedningsbetingede pressetryk (mekanisk stress).
Resultaterne viser tydeligt, at det mekaniske stress er en væsentlig sønderdelingsinducerende faktor.
Det har endvidere vist sig, at opbevaringsbetingel-30 serne påvirker stabiliteten af de aktive forbindelser med formlen I. Sønderdelingen begunstiges af stigende temperatur og fugtighed og ved et samspil mellem disse opbevaringspåvirkninger.
Sønderdelingstilbøjeligheden for f.eks. ramipril i 35 præparater, i hvilke alle kendte indflydelsesfaktorer samvirker, fremgår af den følgende sammenligningstest:
Indholdet af aktive forbindelser efter belastning bestemmes i a) den aktive forbindelse selv: upresset 40 b) ramipril-tabletter, som indeholder flere hjælpestoffer og blev udsat for mekanisk belastning (presning): 5 4 DK 168423 B1
Tid og be- Indhold i forhold til udgangsværdien, lastningens art Raraipril-aktivt stof Ramipril-tabletter 6 mdr. + 40eC 99% 56% 6 mdr. + 40®C 96% <20% 10 80% rel. fugtighed.
Tilsatte' tabletteringshiaelpestoffer.
Lactose-monohydrat, majsstivelse, mikrokrystallinsk 15 cellulose, natriumstivelsesglycolat, højdispergeret silicium-dioxid, talkum, magnesiumstearat.
Resultaterne viser tydeligt, at den upressede aktive forbindelse under de valgte prøvningsbetingelser udviser en god stabilitet. Først presningen (mekanisk stress) med al-20 mindelige gængse tabletteringshjælpestoffer fører, efter temperatur- og frem for alt fugtighedsbelastning, til et stærkt fald i indholdet af aktivt stof.
Den foretrukne præparatform for de aktive forbindelser med formlen I er på grund af den individuelle mulighed for 25 doseringsindstilling og bedre patient-forenelighed tabletten. Præparatformerne er, som de ovenstående resultater viser, yderst instabile, især ved samspillet mellem 1. mekanisk stress (pressetryk) 2. tabletteringshj ælpestoffer 30 3. temperatur 4. fugtighed.
Medens der ved fremstilling af præparater i presset form ikke kan undgås mekanisk stress, blev det forsøgt gennem ændring af hjælpestofferne at opnå stabile præparater. Ved 35 f.eks. ramipril kunne man, gennem målrettet valg af hjælpestoffer, optimere deres kompatibilitet med ramipril i recepturen. Dette tydeliggøres i den efterfølgende sammenligning efter stress-belastning.
5 DK 168423 B1
Tid og be- Ramipril-tabletter på 1 mg
lastningens Indhold i forhold til udgangsværdien art Receptur I Receptur II
(optimeret receptur) 5 - 6 mdr. + 40°C 56% 88,5% 10 Hjælpestoffer Lactose-monohydrat, Mannitol,
Majsstivelse, mikro- mikrokrystallinsk krystallinsk cellu- cellulose, lose
Na-stivelsesglycolat, Na-stearylfumarat 15 højdispers siliciumdioxid, talkum, magnes iumstearat 20 Denne foranstaltning alene er dog ikke tilstrækkelig til at stabilisere tabletpræparatet. Det har overraskende vist sig, at et beskyttelsesovertræk af det sønderdelingsudsatte ramipril-stof med polymere filmdannere modvirker den mekaniske deaktivering. Dette var overraskende, fordi 25 allerede en lille overtræksmængde var tilstrækkelig til at afskærme den aktive forbindelse mod mekanisk belastning.
Det er allerede blevet beskrevet, at lægemiddelaktive stoffer kan beskyttes mod oxygen, fugtighed og andre kemiske påvirkninger ved mikroindkapsling med polymere, jf. Hagers 30 Handbuch der pharmazeutischen Praxis, bind 7A, Springer Verlag, Berlin, side 499-502, 1871. Ligeledes er det blevet beskrevet, at tabletter f.eks. til beskyttelse mod ydre påvirkninger, f.eks. fugtighed, kan overtrækkes med polymerfilm, jf. W.A. Ritschel, Die Tablette, 1966, Editio Cautor 35 KG/Aulendorf i. Wurtt., side 46-47, 211-212, 354-357, 366-369 og 371-372. Svarende til angivelserne i EP-A-0288732 kan frigivelsen af en ACE-inhibitor fra småperler modificeres ved overtrækning af disse med en polymerfilm.
Det har desuden vist sig, at man opnår stabile, til 40 den perorale anvendelse egnede tabletter, når man til den aktive forbindelse med formel I sætter en puffer, som sikrer, at der under indvirkning af luftfugtighed i præparatet ind- 6 DK 168423 B1 stiller sig en pH-værdi, som ligger i det svagt sure til svagt alkaliske område (5,5 til 8,0).
Ifølge EP-A-0280999 nedsættes instabiliteten af ACE-inhibitorer i farmaceutiske præparater ved tilsætning af 5 alkali- eller jordalkalimetalcarbonat og sukker. Det i Dictionnaire Vidal 1986, O.V.P. Paris, side 1276-1277 angivne enalapril-præparat indeholder bl.a. natriumhydrogencarbonat og lactose.
Opfindelsen angår således et stabilt, presset far-10 maceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I
o c /r1
r5-n^ '^CH
C00R2 ,ΤΛ $ |
15 R4-QH^ ^JvJ-CH-CH2-CH2-R
o\OR3 i hvilken R er hydrogen, C2-C4-alkyl eller phenyl,
20 A
., / R-1- betegner C1-C4-alkyl eller (CH2)m-N, hvor m er 1, 2, 3 \
B
25 eller 4, og A og B er ens eller forskellige og betecfner hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2 er hydrogen, -alkyl eller benzyl, R3 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og R4 og R5 tilsammen med de atomer, der bærer dem, betyder et 30 heterocyclisk, mono-, bi- eller tricyclisk, hydrogeneret eller delvis hydrogeneret ringsystem med 1 nitrogenatom og 4-15 ringcarbonatomer, som eventuelt er mono- eller disub-stitueret med C1-C4-alkoxy, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, og dette præ-35 parat er ejendommeligt ved, at en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til stabilisering inden presningen a) er overtrukket med et polymert fysiologisk accep- 7 DK 168423 B1 tabelt beskyttelsesovertræk eller b) er blandet med en fysiologisk acceptabel puffer, der sikrer, at der i et farmaceutisk præparat i nærværelse af fugtighed indstiller sig en pH-værdi i det svagt sure 5 til det svagt alkaliske område, idet natriumhydrogencarbonat er udelukket som puffer, eller c) er blandet med en fysiologisk acceptabel puffer, der sikrer, at der i et farmaceutisk præparat i nærværelse af fugtighed indstiller sig en pH-værdi i det svagt sure 10 til det svagt alkaliske område, og er overtrukket med et polymert, fysiologisk acceptabelt beskyttelsesovertræk, idet præparatet i tilfælde af stabilisering ifølge b) med alkali- eller jordalkalimetalcarbonat er frit for sukker.
15 Et foretrukkent præparat ifølge opfindelsen er angivet i krav 2, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af det her omhandlede præparat er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne. Yderligere udførelsesformer for opfindelsen er angivet i krav 4-8.
20 De chiralitetscentrer, som i formlen I markeres med (*) ved carbonatomerne, har fortrinsvis S-konfiguration.
Aktive forbindelser med formlen I, hvor R, R^·, R2 og R3 har følgende betydninger: R: methyl eller phenyl, 25 R1: methyl eller (CH2)4~NH2, R2: hydrogen eller ethyl, R3: hydrogen, og hvori R4 og r5 sammen med de atomer, der bærer dem, fortrinsvis danner følgende ringsystemer 30 -N- --N- v. J-Q-OR3 L J-c-or3 o o 35 Γτ-r πττ Πη L J-c-or3 .J-c-or3 ^ .J-c-or3
II II II
0 0 0 DK 168423 B1 s hvori R3 fortrinsvis er hydrogen, foretrækkes.
Som aktive forbindelser kommer i særdeleshed i be-5 tragtning:
Ramipril med formlen la
H
/-^4--^'\>cooh ( 1 / (Ia> VNf (S) (S) /7-\
10 ^ \c - CH - NH - CH - CH2 “ CH2 _V
ch3 cooc2h5 '—'
Enalapril med formlen Ib 15 ζΛθ03Η CH2ch 2-f\ / - CH - NH - CH' W (a) 0 ch3 C02c2h5
Perindopril med formlen Ic 20 h cp- C02H CH2CH2CH3 (Ic) H c - CH “ NH - CH^ U i 25 C02C2H5
Indolapril med formlen Id H
CXn^C02H CH2CH2-f^ (Id) 30 H C - CH - NH - CH^ \=/ S i i 0 ch3 co2c2h5
Lisinopril med formlen le Y^C02h ΟΗ2οη2-ΡΛ (le)
C - CH - NH - CH'7 \=J
S i i 0 <ch2)4-nh2 co2h 9 DK 168423 B1
Quinapril med formlen If (X = H)
Alacepril med formlen If (X = 3,4-00113)
_ x_ifVVC02H
CH.CH2-0 <If) NC - CH - NH - CH^ « 1 i 0 CH3 C02C2Hs
10 Trandolapril med formlen Ig H
COOH
[ I / (¾) iT'\ (5) (S) _/ΓΛ
15 * \ I
^ CH3 C00C2Hg samt CGS 13928 C med formlen Ih 20 CO>c02H ch2ch2-0> (Ih) X - CH - NH - CH/ f * i ch2 co2c2h5 25 Virksomme er allerede beskyttelsesovertræk i kon centrationer på fra 3 til 25%, fortrinsvis 5 til 15% (vægtprocent, i forhold til den aktive forbindelse, der skal overtrækkes). Det var ikke at forvente, at selv tynde filmlag kunne afskærme indholdet mod høje mekaniske belastninger, 30 således som de er sædvanlige ved tabletteringsprocesser (5 KN til 30 KN).
Yderligere var det overraskende, at de til beskyttelsesovertræk udvalgte polymere kunne anvendes som vandige opløsninger, uden at stabiliteten blev negativt påvirket.
35 10 DK 168423 B1
Eksempler på polymere, som kommer på tale som beskvttelses-overtræk.
Cellulosederivater, f.eks. hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, 5 hydroxypropylmethylcellulosephthalat, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, celluloseacetatphthalat, celluloseacetat, polyvinylacetatphthalat, polyvinylpyrrolidon, kationiske og anioniske polymerisater, copolymerisat med neutral karakter på basis af poly (meth) acrylsyreestere (Eudragit® E, Eudragit® 10 E 30 D), anionisk polymerisat af methacrylsyre og methacryl-syremethylester (Endragit® L eller S, Eudragit® L 30 D), og gelatine. Principielt kommer alle fysiologisk acceptable polymere i betragtning.
Beskyttelsesovertrækningen kan foretages ved dis-15 pergering af den aktive forbindelse i opløsningen eller dispersionen af filmdanneren i en egnet ælter, blander eller blander-granulator. Den ensartet befugtede masse bliver i tilslutning dertil ført igennem en sigte og tørret. Det tørrede granulat bliver endnu en gang ført igennem en sigte og 20 derpå anvendt til fremstilling af kapsler eller tabletter.
Et særligt ensartet overtræk faldt heldigst ud i hvirvellaget. Partiklerne af den aktive forbindelse bliver i en luftstrøm besprøjtet med en opløsning eller dispersion af polymeren og tørret.
25 Det overtrukne granulat af den aktive forbindelse kan efter tørringsprocessen anvendes direkte til påfyldning i kapsler eller til fremstilling af tabletter.
Man kan imidlertid også kombinere begge processer med hinanden, idet man til at begynde med i en ælter, blander 30 eller blander-granulator fugter den aktive forbindelse med den polymere opløsning eller -dispersion og ved påfølgende forarbejdning granulerer til ensartede agglomerater, som derpå i hvirvellaget afsluttende bliver overtrukket med polymeropløsningen eller -dispersionen.
35 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med en be skyttelsesfilm stabiliserede aktive forbindelser kan forar- DK 168423 Bl 11 bejdes til kapsler eller pressede præparatformer. Sådanne præparater er i sammenligning med præparater, som er fremstillet med ubehandlet aktiv forbindelse, stabile. Dette lader sig bedst erkende med tabletter som eksempel, ved 5 hvilke det mekaniske stress ved fremstillingen efter påfølgende temperaturbelastning gør sig bemærket som stabilitetsformindskende .
En stabilitetssammenligning med en standardreceptur uden beskyttelsesovertræk fremgår af den efterfølgende tabel.
12 DK 168423 B1
TABEL I
Ramipril-tabletter på 2,5 mg
Stabilitetssammenligning/stabiliserende indflydelse af et beskyttelsesovertræk 5 Belastningsart: 6 måneder + 40°C
Pakning: Glasrundlegemer med tæt skruelukke
Sammensætning Standardreceptur Ifølge opfindelsen i mg fremstillede tablet- 10 ter efter eks. 5
Ramipril-substans 2,50 uovertrukket 15 -
Ramipril-substans 87%'S * - 2,87 * indeholdende 20 13% HPMC som filmovertræk
Mikrokrystallinsk 47,00 47,00 25 cellulose
Mannitol frit- strømmende 49,50 49,13 30 Na-Stearylfumarat 1,00 1,00
Tabletvægt 100,00 100,00 35
Pressekraft 10 000 N 10 000 N
Sønderdeling til 40 diketopiperazin- 12,72 1,87 nedbrydningsprodukt i % 45 Dokumentationen for, at et tyndt overtræk på ramipril er effektivt, selv efter langtidsbelastning, fremgår af den følgende tabel II.
13 DK 168423 B1
TABEL II
Ramipril-tabletter på 2,5 mg Stabilitetssammenligning Belastningsart: 12 måneder + 40°C 5 Pakning: Glasrundlegemer med tæt skruelukke
Sammensætning Standardreceptur Ifølge opfindelsen i mg fremstillede tablet ter efter eks. 6 10 -
Ramipril-substans 2,50 uovertrukket 15
Ramipril-substans 94%'s * - 2,66 * indeholdende 6% HPMC som 20 filmovertræk
Mikrokrystallinsk 25,00 25,00 cellulose 25
Mannitol frit- strøramende 71,50 71,34
Na-Stearylfumarat 1,00 1,00 30 -
Tabletvægt 100,00 100,00
35 Pressekraft 10 000 N 10 000 N
ved tabletteringen Sønderdeling til 40 diketopiperazin- 25,34 5,97 nedbrydningsprodukt i % 45 Ved stabiliseringen ved tilsætning af en puffer til sættes sidstnævnte enten den aktive forbindelse eller den overtrukne aktive forbindelse, og den aktive forbindelse eller den overtrukne aktive forbindelse bliver herved granuleret med en pufferopløsning eller befinder sig i disper- 14 DK 168423 B1 sionen eller opløsningen af polymersubstansen, når begge stabiliseringsmåder anvendes samtidigt.
I præparaterne, f.eks. tabletter, indstiller der sig i nærværelse af fugtighed, f.eks. luftfugtighed eller 5 vand, en pH-værdi mellem 5,5 og 8,0.
Som puffersubstanser er f.eks. egnet: natriumdihydro-genphosphat-dihydrat, tri-natriumcitrat-dihydrat, natriumcar-bonat, natriumhydrogencarbonat, tris (hydroxymethyl)-amino-methan.
10 Det er fordelagtigt, når puf fer substansen anvendes som vandig opløsning, idet man enten ensartet befugter den aktive forbindelse i en egnet blander, ælter eller blander--granulator og derefter granulerer og tørrer, eller i hvirvellaget besprøjter og på denne måde sprøjtegranulerer. Man 15 kan dog også granulere en blanding af den aktive forbindelse og puffersubstans på den beskrevne måde med vand.
Særlig fordelagtigt har det vist sig at være, når den gennem puffertilsætning indstillede stabiliserende effekt bliver kombineret med et beskyttelsesovertræk af polymere 20 filmdannere på partiklerne af den aktive forbindelse.
Dette sker fordelagtigst på den måde, at puffersubstansen allerede er opløst i det til overtrækning af partiklerne anvendte medium og sammen med den polymere filmdanner anbringes på overfladen af den aktive forbindelse. Herved 25 kommer den til overtrækningen af partiklerne beskrevne lagpåføringsteknik til anvendelse.
Den stabiliserende effekt af puffersubstanser tydeliggøres i den følgende i tabelform angivne sammenligning (tabel III).
15 DK 168423 B1
TABEL III
Ramipril-tabletter på 2,5 mg
Stabilitetssammenligning/stabiliserende indflydelse af puffersubstanser
5 Belastningsart: 3 måneder + 40“C
Pakning: Glasrundlegemer med tæt skruelukke
Sammensætning Standardreceptur Ifølge opfindelsen i mg fremstillede tablet ter efter eks. 7 · 10 -
Ramipril-substans 2,5 2,5 15 Tris-(hydroxy)- methyl)-aminomethan - 2,5
Forgelatineret 51,5 49,0 stivelse 20
Mikrokrystallinsk 45,0 45,0 cellulose
Na-S teary 1 fumarat 1,0 1,0 25 -
Tabletvægt 100,0 100,0
Pressekraft 10 000 N 10 000 N
ved tablettering 30 - pH-værdi efter suspendering med vand 5,4 6,9 35 Sønderdeling til diketopiperaz in- 7,1 0,6 nedbrydningsprodukt i % 40
Anvendelseseksempler Eksempel 1
Fremstilling af stabiliseret ramipril-substans 45 87 vægtdele ramipril-substans granuleres i et hvirvel- lagapparatur med 13 vægtdele hydroxypropylmethylcellulose, i det følgende betegnet HPMC, som 5%'s vandig opløsning.
16 DK 168423 B1
Egnet er f.eks. typerne Pharmacoat® 606 eller Methocel® E5 Premium. Fremgangsmåden forløber i to trin; i det første bliver ramipril-substansen granuleret med halvdelen af HPMC-opløsningen og bliver derpå overtrukket med den anden halv-5 del af den 5%'s vandige HPMC-opløsning.
Tørringstemperaturen er ca. 50° C. Den overtrukne ramipril-substans kan i blanding med hjælpestoffer fyldes i kapsler eller direkte, uden yderligere granulationstrin, presses til tabletter.
10
Eksempel 2
Fremstilling af stabiliseret ramipril-substans 94 vægtdele ramipril-substans dispergeres så længe i en egnet ælter, blander eller ælter-granulator med 6 vægtdele 15 HMPC som 10%'s vandig opløsning, at der opstår en ensartet befugtet masse. Den fugtige masse føres gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og tørres derpå ved ca. 40'C. De tørrede agglomerater føres endnu en gang igennem en sigte med en maskevidde på 0,5 til 1 mm. Det brugsfærdige ramipril-20 -granulat kan anvendes til fremstilling af kapsler eller tabletter.
Eksempel 3
Fremstilling af stabiliseret ramipril-substans 25 1 vægtdel ramipril-substans og 1 vægtdel tris-(hydr oxymethyl)-aminomethan-puffersubstans blandes i en egnet blander eller blander-granulator og fugtes derpå med så meget renset vand, at der opstår en ensartet befugtet masse.
Den fugtige masse granuleres på den i eksempel 2 30 beskrevne måde.
Eksempel 4
Fremstilling af stabiliseret ramipril-substans 94 vægtdele ramipril-substans, 6 vægtdele polyvinyl-35 pyrrolidon (f.eks. Kollidon® K25) og 18,8 vægtdele natrium-carbonat blandes i en egnet blander eller blander-granulator 17 DK 168423 B1 og befugtes med så meget renset vand, at der dannes en ensartet befugtet masse. Den fugtige masse granuleres på den i eksempel 2 beskrevne måde.
5 Eksempel 5
Fremstilling af 10.000-ramipril-tabletter på 2.5 mg 28,7 g ramipril 87%'s (indeholdende 13% HPMC som filmovertræk ifølge eksempel 1), 470 g mikrokrystallinsk cellulose og 491,3 g fritstrømmende mannitol blandes. Denne 10 blanding iblandes i et andet trin 10 g natriumstearylfumarat.
1 kg af den således fremstillede blanding presses direkte, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slut-vægt på 100 mg.
15 Eksempel 6
Fremstilling af 10.000 ramipril-tabletter på 2.5 mg 26,6 g ramipril 94%'s (indeholdende 6% HPMC som filmovertræk ifølge eksempel 2), 250 g mikrokrystallinsk cellulose og 713,4 g fritstrømmende mannitol blandes. Denne 20 blanding iblandes i et andet trin 10 g natriumstearylfumarat.
1 kg af den således fremstillede blanding presses direkte, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slutvægt på 100 mg.
25
Eksempel 7
Fremstilling af 10.000 ramipril-tabletter på 2.5 mg 50 g ramipril 50%'s, fremstillet ifølge eksempel 3, 450 g mikrokrystallinsk cellulose og 490 g forgelatineret 30 stivelse blandes. Denne blanding iblandes i et andet trin 10 g natriumstearylfumarat.
1 kg af den således fremstillede blanding presses direkte, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slutvægt på 100 mg.
18 DK 168423 B1
Eksempel 8
Fremstilling af 10.000 ramipril-tabletter på 5 ma 63 g ramipril stabiliseret ifølge eksempel 4, 250 g mikrokry stal linsk cellulose og 667 g fritstrømmende mannitol 5 blandes. Denne blanding iblandes i et andet trin 20 g na-triumstearylfumarat.
1 kg af denne blanding presses direkte, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slutvægt på 100 mg.
10
Eksempel 9
Fremstilling af stabiliseret enalapril-substans 85 vægtdele enalapril-hydrogenmaleinat granuleres i et hvirvellagsapparatur med 15 vægtdele hydroxypropylmethyl-15 cellulose (HPMC) som 5%'s vandig opløsning på den i eksempel 1 angivne måde. Den overtrukne enalaprilsubstans kan i blanding med hjælpestoffer fyldes i kapsler eller direkte, uden yderligere granulationstrin, presses til tabletter.
20 Eksempel 10
Fremstilling af stabiliseret enalapril-substans 90 vægtdele enalapril-hydrogenmaleinat dispergeres så længe i en egnet ælter, blander eller blander-granulator med 10 vægtdele HPMC som vandig opløsning, at der dannes 25 en ensartet befugtet masse. Den fugtige enalapril-masse granuleres på den i eksempel 2 beskrevne måde. Det brugsfærdige beskyttelsesovertrukne enalapril-granulat kan anvendes til fremstilling af kapsler eller tabletter.
30 Eksempel 11
Fremstilling af 10.000 enalapril-tabletter på 2,5 mg 29,4 g enalapril-hydrogenmaleinat 85%'s (indeholdende 15% HPMC som filmovertræk ifølge eksempel 9), 480 mikrokrys-tallinsk cellulose og 480,6 g modificeret fritstrømmende sti-35 velse blandes. Denne blanding iblandes i et andet trin 10 g natriumstearylfumarat. l kg af denne blanding presses direk- 19 DK 168423 B1 te, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slutvægt på 100 mg.
Eksempel 12 5 Fremstilling af 10.000 enalapril-tabletter på 10 ma 111,1 g enalapril-hydrogenmaleinat 90%'s (indeholdende 10% HPMC som filmovertræk ifølge eksempel 10), 480 g mikro-krystallinsk cellulose og 398,9 g modificeret fritstrømmende stivelse blandes. Denne blanding iblandes i et andet trin 10 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg af denne blanding presses direkte, uden yderligere granulationstrin, til tabletter med en slutvægt på 100 mg.
Claims (8)
1. Stabilt, presset farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I
2. Stabilt, presset farmaceutisk præparat ifølge krav 1 indeholdende ramipril, kendetegnet ved, at ramipril til stabilisering inden presningen er overtrukket 10 med et fysiologisk acceptabelt, polymert beskyttelsesovertræk.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, presset farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man overtrækker en forbindelse med 15 formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf på gængs måde med en fysiologisk acceptabel, polymer beskyttelsesfilm og/eller at man tilblander en fysiologisk acceptabel puffer og derpå sammenpresser.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendete g-20 net ved, at det virksomme stof overtrækkes med en fysiologisk acceptabel, polymer beskyttelsesfilm, hvorpå der, eventuelt under tilsætning af gængse hjælpestoffer, sammenpresses .
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendete g-25 net ved, at man indstiller det virksomme stofs omgivelser, ved tilsætning af pufferstoffer, i et pH-område fra 5,5 til 8, fortrinsvis fra 6,5 til 7.
5 S 1 R5-n^ ^pH COOR2 ,T» * I V-1·/ R4-QH^ ^isJ-CH-CH2-CH2-R cH «I \. 10. hvilken ° or3 R er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller phenyl, A , / R-1- betegner C1-C4-alkyl eller (CH2)m-N, hvor m er 1, 2, 3 15 \ B eller 4, og A og B er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2 er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller benzyl,
20 R3 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og R4 og R5 tilsammen med de atomer, der bærer dem, betyder et heterocyclisk, mono-, bi- eller tricyclisk, hydrogeneret eller delvis hydrogeneret ringsystem med 1 nitrogenatom og 4-15 ringcarbonatomer, som eventuelt er mono- eller disub- 25 stitueret med C1-C4-alkoxy, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til stabilisering inden presningen 30 a) er overtrukket med et polymert fysiologisk accep tabelt beskyttelsesovertræk eller b) er blandet med en fysiologisk acceptabel puffer, der sikrer, at der i et farmaceutisk præparat i nærværelse af fugtighed indstiller sig en pH-værdi i det svagt sure 35 til det svagt alkaliske område, idet natriumhydrogencarbonat er udelukket som puffer, eller c) er blandet med en fysiologisk acceptabel puffer, der sikrer, at der i et farmaceutisk præparat i nærværelse 21 DK 168423 B1 af fugtighed indstiller sig en pH-værdi i det svagt sure til det svagt alkaliske område, og er overtrukket med et polymert, fysiologisk acceptabelt beskyttelsesovertræk, idet præparatet i tilfælde af stabilisering ifølge 5 b) med alkali- eller jordalkalimetalcarbonat er frit for sukker.
6. Ramipril indeholdende præparat, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge lerav 4, kendetegnet 30 ved, at beskyttelsesovertrækkets vægtandel udgør 3-25%, fortrinsvis 5-15%, beregnet på det virksomme stof.
7. Ramipril indeholdende præparat fremstilleligt ved fremgangsmåden ifølge krav 5.
8. Anvendelse af stabiliserede virksomme stoffer 35 ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutiske præparater.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3739690 | 1987-11-24 | ||
| DE19873739690 DE3739690A1 (de) | 1987-11-24 | 1987-11-24 | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK653688D0 DK653688D0 (da) | 1988-11-23 |
| DK653688A DK653688A (da) | 1989-05-25 |
| DK168423B1 true DK168423B1 (da) | 1994-03-28 |
Family
ID=6341084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK653688A DK168423B1 (da) | 1987-11-24 | 1988-11-23 | Stabilt, presset farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5151433A (da) |
| EP (1) | EP0317878B1 (da) |
| JP (1) | JPH0768140B2 (da) |
| KR (1) | KR970004908B1 (da) |
| CN (1) | CN1028962C (da) |
| AT (1) | ATE74513T1 (da) |
| AU (1) | AU615495B2 (da) |
| CA (1) | CA1338344C (da) |
| DE (2) | DE3739690A1 (da) |
| DK (1) | DK168423B1 (da) |
| ES (1) | ES2033400T3 (da) |
| FI (1) | FI93693C (da) |
| GR (1) | GR3004925T3 (da) |
| HU (1) | HU202100B (da) |
| IE (1) | IE61173B1 (da) |
| IL (1) | IL88460A0 (da) |
| NO (1) | NO176550C (da) |
| NZ (1) | NZ227032A (da) |
| PH (1) | PH27416A (da) |
| PT (1) | PT89061B (da) |
| ZA (1) | ZA888734B (da) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| DE69615704T2 (de) * | 1995-12-27 | 2002-07-11 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | Bioadhesive feste arzneimittelform |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| KR20020040795A (ko) * | 1999-08-30 | 2002-05-30 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도 |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| CA2357982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising ramipril |
| EP1467717A1 (en) * | 2002-01-15 | 2004-10-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) |
| US20060177498A1 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-10 | Ramaswami Bharatrajan | Solid pharmaceutical composition comprising ramipril |
| GB0301471D0 (en) * | 2003-01-22 | 2003-02-19 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| US6869963B2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-22 | Sandoz Ag | Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor |
| EP1694308A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-08-30 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
| GB2394660A (en) * | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| GB2411355B (en) * | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| US20060045911A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical formulations |
| ZA200704767B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| EP1809260B1 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-27 | Rubicon Research Private Limited | Aqueous pharmaceutical coating |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| KR100679166B1 (ko) | 2005-10-04 | 2007-02-06 | 신풍제약주식회사 | 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| MX2008012248A (es) * | 2006-03-28 | 2009-02-20 | Gelesis Inc | Uso de materiales polimericos con otras sustancias para rendimiento mejorado. |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| RU2008145115A (ru) * | 2006-04-19 | 2010-05-27 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Стабильные фармацевтические композиции производственных соединений 2-аза-бицикло[3.3.0]-октан-3-карбоновой кислоты |
| BRPI0621739A2 (pt) * | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Teva Pharma | formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação |
| PT1864677E (pt) * | 2006-06-02 | 2008-03-13 | Teva Pharma | Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| AU2007264414A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Alphapharm Pty Ltd | A stabilised composition comprising ACE inhibitors |
| CA2661598A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods of lowering glucose levels |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| PL382311A1 (pl) * | 2007-04-27 | 2008-11-10 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania |
| EP2273985B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-02-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases |
| WO2010030735A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Aethos Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized coating for pharmaceutical formulations |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| CA2864456A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL227900B1 (pl) | 2012-11-15 | 2018-01-31 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| TWI668285B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-08-11 | 長興材料工業股份有限公司 | 可熱聚合之組合物、由此形成之組成液及其用途 |
| EP3275432A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-31 | H e x a l Aktiengesellschaft | Dosage form with ace inhibitor |
| WO2021162562A2 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Adamed Pharma S.A. | Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof |
| CN115068434B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-05-09 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种雷米普利片的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565559A (en) * | 1968-03-11 | 1971-02-23 | Sumitomo Chemical Co | Process for making microcapsules |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3039073A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Umhuelltes acetylsalicylsaeurepraeparat |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| US4425355A (en) * | 1981-02-17 | 1984-01-10 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3586600T2 (de) * | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| AU4104085A (en) * | 1984-04-13 | 1985-10-17 | Macewans Machinery Ltd. | Steam-heated beater |
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| DE3610391A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4898732A (en) * | 1988-05-04 | 1990-02-06 | The Clinipad Corporation | Inhibiting of tumor growth with an antagonist of the renin-angioten-sin system |
-
1987
- 1987-11-24 DE DE19873739690 patent/DE3739690A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-15 DE DE8888119014T patent/DE3869919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 ES ES198888119014T patent/ES2033400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 EP EP88119014A patent/EP0317878B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 AT AT88119014T patent/ATE74513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 ZA ZA888734A patent/ZA888734B/xx unknown
- 1988-11-22 NZ NZ227032A patent/NZ227032A/en unknown
- 1988-11-22 FI FI885398A patent/FI93693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 US US07/274,598 patent/US5151433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 JP JP63293761A patent/JPH0768140B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 HU HU885992A patent/HU202100B/hu unknown
- 1988-11-22 PH PH37849A patent/PH27416A/en unknown
- 1988-11-23 NO NO885213A patent/NO176550C/no unknown
- 1988-11-23 KR KR1019880015400A patent/KR970004908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 IE IE350588A patent/IE61173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 IL IL88460A patent/IL88460A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 CA CA000583952A patent/CA1338344C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 AU AU25818/88A patent/AU615495B2/en not_active Expired
- 1988-11-23 DK DK653688A patent/DK168423B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 CN CN88108057A patent/CN1028962C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 PT PT89061A patent/PT89061B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-17 GR GR920401112T patent/GR3004925T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-10 US US08/194,634 patent/US5442008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168423B1 (da) | Stabilt, presset farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf. | |
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| KR20120064141A (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| EA029890B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и фармацевтическая композиция в пероральной дозированной лекарственной форме на основе ингибитора dpp iv | |
| JP2013063982A (ja) | バルデナフィル塩酸塩三水和物を含む薬剤 | |
| KR102080023B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 | |
| CZ261494A3 (en) | Pharmaceutical preparation for oral application and process for preparing thereof | |
| EA024209B1 (ru) | Лекарственные средства и способы их получения | |
| KR102494141B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2009519985A (ja) | （ｅ）−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−〔メチル（メチルスルホニル）アミノ〕ピリミジン−５−イル〕−（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸を含む医薬組成物 | |
| KR20150115334A (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| KR20080112387A (ko) | 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 약학 조성물 | |
| KR20200018527A (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| BRPI0621739A2 (pt) | formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação | |
| KR102533637B1 (ko) | 화합물과 푸마르산의 결정체, 코로나바이러스 유발 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법 | |
| JP5563371B2 (ja) | クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤 | |
| WO2023128898A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
| KR20230096906A (ko) | 페노피브레이트콜린 및 스타틴계 약물을 함유하는 약제학적 복합제제 | |
| CN111759850A (zh) | 草酸替诺福韦的药物组合物 | |
| KR20200002486A (ko) | 습식과립 조성물, 이를 함유하는 정제 및 정제의 제조 방법 | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |